CN114031535B - 一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法，本发明所述的方法包括在(1R,2R)‑2‑(3,4‑二甲氧基苯乙氧基)环己基‑1‑胺或其盐酸盐即中间体C与酸酐氨解的过程中，添加有机碱作为催化剂，并采用适宜的反应温度，可以使原料化合物C完全转化成过渡态，且能够使化合物D粗品的纯度≥98.0％且能够将化合物D的RRS异构体杂质降低至0.2％及以下。

Description

一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种盐酸维纳卡兰的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术
维纳卡兰是一种新型的心房选择性Ⅲ类抗心律失常药物。由加拿大CardionmePharma制药公司与美国Astellas Pharma制药公司共同研发，作用机制是在心房颤动的发作期选择性的阻滞心房的钠和钾(IKur)离子通道，抑制IKur电流能延长心房的动做电位时程，降低发生心律失常的危险。盐酸维纳卡兰的结构如下：
从现有的临床数据看，在转复新近发生的心房颤动上其显示良好的有效性与安全性，疗效好于胺碘酮，临床上由于治疗心房纤维性颤动，显示了良好的药用前景。但是，目前关于维纳卡兰及中间体的合成路线的报道较少，其主要采用的合成路线如下：
首先形成中间体(R)-(+)-2-乙酰氧基丁二酸酐B：
原料C再经过酰基化、还原、成盐反应，得到盐酸维纳卡兰原料药，如下反应路线所示：
上述反应路线中，STEP2实际包含两步反应，如下反应式所示：STEP2-1酸酐B进攻中间体C的氨基，生成过渡态I和II；STEP2-2：在化合物C全部转化为I和II后，加入酰氯，关环生成化合物D：
经试验发现，在上述反应中，如未添加催化剂，则化合物C即使长时间加热，亦难以反应完全，影响反应的收率及纯化；更重要的是：由于化合物D中存在多个手性杂质，同时化合物D为油状物，无法通过重结晶提纯，尤其RRS异构体，化学性质与主成分相近，通过工艺中的成盐、重结晶等步骤很难降至参比制剂的水平(参比制剂中RRS异构体含量≤0.12％)，故在合成中通过优化反应条件，降低RRS异构体含量显得至关重要，本专利申请的发明人在研发过程中，采用专利CN105294530B中的反应条件，发现原料化合物C有7.5％的残余，即使提高温度，原料C仍然有残余；所得的化合物D纯度也只有90～94％，且化合物D的RRS异构体偏多为0.4-0.5％。
化合物D及其异构体(RRS)异构体的结构如下所示：
作为活性药物化合物维纳卡兰或者其中间体，通常期望药物分子是单一构型。研究发现，即使是商购的原研公司的维纳卡兰参比制剂，仍然含有高达0.12％的维纳卡兰RRS异构体。如在反应中不对异构体(RRS)的生成加以抑制，则成盐并多次重结晶后，产品中的异构体(RRS)占比依然高于参比制剂。且由于化合物C的价格昂贵，提高其转化率则意味着成本的降低；提高产品的市场竞争力。因此，本领域需要开发新的合成工艺以提高化合物C的转化率并降低维纳卡兰中间体D的异构体(RRS)的比例。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成盐酸维纳卡兰的改进方法，该方法可以使原料化合物C完全转化成过渡态(残余≤0.50％)，且使化合物D的异构体(RRS)比例降低至0.2％及以下。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
一种改进的维纳卡兰的合成方法，包括以下步骤：
STEP2-1：将化合物C溶于有机溶剂，溶清后降温至第一温度，加入有机碱和化合物B，保持第一温度下反应直至化合物C反应完全；
其中，化合物C为：或其盐酸盐；
化合物B为：
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷；
和/或，所述的第一温度为-10±5℃，优选地，为-5±5℃；
和/或，所述的有机碱为选自三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种；
和/或，化合物B的加入方法为分批加入。
和/或，当所述化合物C为游离态时，所述三乙胺与化合物C的质量比为0.05～0.06:1；二异丙基乙胺与化合物C的质量比为0.06～0.07:1。
和/或，当所述化合物C为盐酸盐时，所述三乙胺与化合物C的质量比为0.35～0.38:1；二异丙基乙胺与化合物C的质量比为0.40～0.43:1。
一种改进的维纳卡兰的合成方法，还包括以下步骤：
STEP2-2：在所述SETP2-1反应完成后的反应液中，加入乙酰氯，升温至25±5℃。
一种改进的维纳卡兰的合成方法，包括以下步骤：
(1)STEP1：将乙酰氯与化合物A(D-苹果酸)反应，生成中间体B；
(2)STEP2-1：将化合物C溶于有机溶剂，溶清后降温至第一温度，加入有机碱和化合物B，保持第一温度下反应直至化合物C反应完全；
STEP2-2：在所述SETP2-1反应完成后的反应液中，加入乙酰氯，升温至25±5℃。
(3)将化合物D与还原剂加入到溶剂中，于-5～65℃下进行还原反应16～24小时，得到化合物E；优选地，所述的还原剂为硼烷四氢呋喃溶液；优选地，所述的溶剂为四氢呋喃；
(4)将化合物E加入到盐酸/甲醇溶液中，成盐反应3～36小时，得到化合物F的盐酸盐，即维纳卡兰盐酸盐；
优选的，在STEP2-1中，所述有机溶剂为二氯甲烷；
和/或，所述的第一温度为-10±5℃，优选地，为-5±5℃；
和/或，所述的有机碱为选自三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种；
和/或，化合物B的加入方法为分批加入；
和/或，当所述化合物C为游离态时，所述三乙胺与化合物C的质量比为0.05～0.06:1；二异丙基乙胺与化合物C的质量比为0.06～0.07:1；
和/或，当所述化合物C为盐酸盐时，所述三乙胺与化合物C的质量比为0.35～0.38:1；二异丙基乙胺与化合物C的质量比为0.40～0.43:1。
本发明的有益效果如下：
(1)在STEP2-1中，选用有机碱作为催化剂，能够使原料(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基-1-胺或其盐酸盐即化合物C得到彻底转化，提高了反应转化率。
(2)STEP2-2的关环温度为25±5℃，操作简单，条件温和；能够使中间态完全转化成化合物D，且使化合物D的RRS构型的异构体杂质降低至0.2％以下，有利于API的纯化并提高产品质量。
附图说明：
图1为实施例2的色谱图；
图2为实施例3的色谱图；
图3为实施例6的色谱图；
图4为实施例11-2的色谱图；
图5为实施例11-3经过成盐反应后的HPLC色谱图；
图6为实施例11-3经过成盐反应后盐酸维纳卡兰的RRS异构体比例色谱图；
图7为实施例11-4的HPLC色谱图；
图8为对比例1的反应物D的纯度HPLC色谱图；
图9为对比例1产物纯度的HPLC色谱图；
图10为对比例2产物纯度的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点会随着描述而更加清楚。但实施例仅仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节与小试进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围。
本发明中，HPLC色谱可采用本领域技术人员熟知的常规方法进行检测分析，以能够检测出主产品和杂质为目的。
STEP2-1中，有无催化剂有机碱对反应的影响：
实施例1：无有机碱催化的反应
在100mL三口瓶中加入DCM(30mL)，化合物C(3.00g,游离态)，化合物B(2.21g)，先在10℃～20℃下反应3小时，HPLC显示有大量化合物C剩余；后升温至40℃，继续反应24小时，HPLC显示：化合物C残余7.51％。
实施例2：加入有机碱三乙胺作为催化剂
在1L三口瓶中加入二氯甲烷(500mL)，化合物C(50.00g,盐酸盐)，搅拌至溶清后降温至-5℃，加入三乙胺(18.40g),-5±5℃下搅拌0.5小时。分批加入化合物B(31.30g)，保持-5±5℃，反应4小时，如图1所示，HPLC显示化合物C残余0.19％。
实施例3：加入有机碱二异丙基乙胺作为催化剂
在1L三口瓶中加入二氯甲烷(500mL)，化合物C(50.00g,游离态)，搅拌至溶清后降温至-5℃，加入二异丙基乙胺(3.25g),-5±5℃下搅拌0.5小时。分批加入化合物B(35.40g)，保持-5±5℃，反应4小时，如图2所示，HPLC显示无化合物C残余。
STEP2-1中，反应温度对中间体C与酸酐B发生氨解的影响
实施例4反应温度为25℃～30℃的反应
在250mL三口瓶中加入二氯甲烷(91mL)，化合物C(8.66g,盐酸盐)，搅拌至溶清后降温至-5℃，加入三乙胺(3.18g)，-5±5℃下搅拌0.5小时。分批加入化合物B(5.64g)，升温至25～30℃，反应3小时后HPLC显示无化合物C残余，两个中间态(Ⅰ，Ⅱ)合计94.88％。
实施例5：反应温度为10℃～15℃的反应
在500mL三口瓶中加入二氯甲烷(300mL)，化合物C(30.00g,盐酸盐)，搅拌至溶清后降温至-5℃，加入三乙胺(11.0g),-5±5℃下搅拌0.5小时。分批加入化合物B(18.77g)，10～15℃，反应1小时，HPLC显示化合物C残余9.09％；反应2.5小时，HPLC显示化合物C残余5.55％；反应4小时，HPLC显示无化合物C残余，两个中间态(Ⅰ，Ⅱ)合计97.65％。
实施例6反应温度为-5±5℃的反应
在250mL三口瓶中加入二氯甲烷(103mL)，化合物C(10.30g,盐酸盐)，搅拌至溶清后降温至-5±5℃，加入三乙胺(3.79g)，搅拌0.5小时。分批加入化合物B(6.44g)，继续保持这一温度，反应4小时，如图3所示，HPLC显示化合物C残余0.42％，两个中间态(Ⅰ，Ⅱ)合计98.28％。
实施例7反应温度为-17℃～-13℃的反应
在250mL三口瓶中加入二氯甲烷(100mL)，化合物C(10.10g,盐酸盐)，搅拌至溶清后降温至-17℃～-13℃，加入三乙胺(3.72g)，搅拌0.5小时。分批加入化合物B(6.32g)，继续保持这一温度，反应5小时，HPLC显示无化合物C残余，两个中间态(Ⅰ，Ⅱ)合计94.74％。
STEP2-2中，反应温度对酰氯关环反应的影响
实施例8制备一批两个中间态(Ⅰ，Ⅱ)化合物的溶液后均分为两份供关环实验用。
在250mL三口瓶中加入二氯甲烷(50mL)，化合物C(5.00g,盐酸盐)，搅拌至溶清后降温至-5℃，加入三乙胺(1.89g),-5±5℃下搅拌0.5小时。分批加入化合物B(3.13g)，升温至18℃，反应4小时，HPLC显示无化合物C残余，两个中间态(Ⅰ，Ⅱ)合计95.40％。
将反应液均分为两份，用于实施例9和10
实施例9关环反应温度为40℃～45℃
将实施例8的反应液冷却至-5±5℃，加入乙酰氯(3.72g)，升温至40℃～45℃，反应2小时后取样送HPLC，显示：中间态(Ⅰ，Ⅱ)占比2.1％，化合物D占比94.23％，RRS构型异构体占比0.33％。
继续加热3小时，取样送HPLC，显示：中间态(Ⅰ，Ⅱ)未检出，化合物D占比94.13％，RRS构型异构体占比0.42％。
实施例10关环反应温度为25±5℃
将实施例8的反应液冷却至-5±5℃，加入乙酰氯(3.72g)，升温至25±5℃，反应17小时后取样送HPLC，显示：中间态(Ⅰ，Ⅱ)未检出，化合物D占比97.25％，RRS构型异构体占比0.17％。
实施例11盐酸维纳卡兰的制备
实施例11-1(R)-(+)-2-乙酰氧基丁二酸酐(化合物B)的合成
在3L三口瓶中加入二氯甲烷(660mL)，化合物A(D-苹果酸、220g)，室温下搅拌。缓慢加入乙酰氯(585.5mL)，继续室温搅拌，加料完毕后升温至≥40℃，保持这一温度搅拌7-8小时，直至反应液中的固体全部溶清后再继续反应1-2小时。冷却到室温，真空浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物。搅拌浓缩物，待其冷却到室温后，向其中加入甲基叔丁基醚(1470mL)，并加入化合物A的晶种(200mg)后，继续搅拌1小时，再加正庚烷(737mL)，继续室温(25℃～30℃)搅拌2小时。过滤，用正庚烷(100mL)洗涤滤饼。滤饼在真空烘箱中，25℃抽干8h，得白色固体228.0g，收率86.00％，纯度99.69％，异构体0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.54(dd,1H),3.40(dd,1H),3.05(dd,1H),2.20(s,3H)。
实施例11-2(R)-N-(1R,2R)-3,4-二甲氧基苯乙氧基-3-乙酰氧基吡咯-2,5-二酮(化合物D)的合成
在250mL三口瓶中加入化合物C(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基-1-胺盐酸盐(10.30g)，二氯甲烷(103mL)，在氮气保护下搅拌至溶清。降温至-10±5℃，加入三乙胺(3.79g)，搅拌均匀。分批加入化合物B((R)-(+)-2-乙酰氧基丁二酸酐，6.44g),控制内温-10±5℃。缓慢升温至-5±5℃，并搅拌6小时。将内温降低至-5±5℃，加入乙酰氯(25.60g)，自然升温至25±5℃后搅拌16小时。在30±5℃下减压浓缩，冷却至室温。加入甲基叔丁基醚(100mL)，搅拌均匀，加入饱和碳酸钠水溶液至pH＝9，过滤，分液。水相用甲基叔丁基醚(50mL)再萃取一次，有机相合并后，饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，在30±5℃下减压浓缩，得化合物D：淡黄色油状物，(R)-N-(1R,2R)-3,4-二甲氧基苯乙氧基环己基-3-乙酰氧基吡咯-2,5-二酮(14.02g，收率100％)，HPLC纯度：97.17％，异构体(RRS)0.16％，如图4所示。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(dd,1H)，6.70(m,2H)，4.74(s,1H)，3.87(s,6H)，3.95-3.80(m,3H)，3.35(td,1H)，2.80-2.62(m,3H)，2.37(dd,1H)，2.22(dd,1H)，2.05-1.95(m,1H)，1.79-1.65(m,3H)，1.36-1.14(m,3H)。
实施例11-3(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐(化合物F)的制备
按照实施例11-2的方法制得的((R))-N-(1R,2R)-3,4-二甲氧基苯乙氧基环己基-3-乙酰氧基吡咯-2,5-二酮(化合物D，20g，47.05mmol)，四氢呋喃(100mL)投入500mL三口瓶中，降温至-5±5℃，滴加硼烷四氢呋喃络合物(200mL，200mmol，1M四氢呋喃溶液)，1小时内加完，自然升温至室温后，搅拌22小时。冷却到0±5℃后加甲醇淬灭除去多余的硼烷，减压浓缩至不再出液，加入四氢呋喃(50mL)与稀盐酸(4M，85mL)，室温下搅拌19小时，35±5℃下减压浓缩至不再出液，检测PH值为1；水相冷却到0±5℃，加入饱和碳酸钠水溶液至pH＝9～10，搅拌，用甲基叔丁基醚萃取三次(150mL+70mL+30mL)，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，35±5℃下减压浓缩至不再出液，得到化合物E，即游离态维纳卡兰，淡黄色油状物13.14g，HPLC显示目标分子占比92.85％，RRS异构体：0.14％，收率79.17％。
将上步所得到的油状物，加入甲醇(110mL)，室温下搅拌均匀，形成维纳卡兰的甲醇溶液，将浓盐酸(36-38％，wt/wt，3.60g)加入到甲醇(50mL)中混合均匀形成盐酸/甲醇溶液，室温下，将盐酸/甲醇溶液滴加到上述维纳卡兰甲醇溶液中，滴加完毕后继续搅拌2小时，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤后，真空干燥，得到，(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐，(11.85g，收率：81.70％)，HPLC显示目标分子占比99.33％(见图5)；化合物F即盐酸维纳卡兰的RRS异构体：比例0.09％(见图6)。
实施例11-4(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐(化合物F)的精制
将实施例11-3所得盐酸盐10g，加乙醇50mL与乙酸异丙酯150mL，氮气保护下加热至65℃，搅拌至全部溶清，冷却至室温后搅拌2小时。过滤。所得固体在真空烘箱内-0.10～-0.095MPa，55±5℃烘干2～3小时，重9.0g，收率：90％，HPLC显示目标分子占比100％，RRS异构体：0.07％(见图7)。
从实施例11-3和11-4可以看出，化合物D的RRS异构体≤0.20％时，还原产物经过成盐，重结晶，可以得到HPLC及手性纯度均优于参比制剂的产品(RRS异构体杂质≤0.10％)。
对比例1(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐(化合物F)的制备
将(R)-N-(1R,2R)-(3,4-二甲氧基苯乙氧基环己基)-3-乙酰氧基吡咯-2,5-二酮粗品(化合物D，20.55g，47.49mmol,化学纯度95.37％，RRS异构体：0.44％，见图8所示)，四氢呋喃(100mL)投入500mL三口瓶中，降温至0℃，滴加硼烷四氢呋喃(200mL，200mmol，1M四氢呋喃溶液)，2小时内滴完，自然升温至室温后，搅拌24小时后，向反应液中加入甲醇淬灭反应，得到化合物E，减压浓缩至不再出液，加入四氢呋喃(50mL)与稀盐酸(4M，85mL)，室温下搅拌20小时，35±5℃下减压浓缩至不再出液，检测PH值为1；水相冷却到0±5℃，加入饱和碳酸钠水溶液至pH＝9～10，搅拌，用甲基叔丁基醚萃取三次(150mL+70mL+30mL)，有机相合并后用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，35±5℃下减压浓缩至不再出液，呈淡黄色油状物13.24g，HPLC显示，得到化合物占比90.83％，RRS异构体0.34％，收率79.27％。
将上步所得到的油状物，加入甲醇(110mL)，室温下搅拌均匀，形成维纳卡兰的甲醇溶液，将浓盐酸(36-38％，wt/wt，3.60g)加入到甲醇(50mL)中混合均匀形成盐酸/甲醇溶液，室温下，将盐酸/甲醇溶液滴加到上述维纳卡兰甲醇溶液中，滴加完毕后继续搅拌2小时，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤后，真空干燥，得到(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐纯品：质量14.67g，收率80％，HPLC纯度96.82％，RRS异构体0.29％(见图9所示)。
对比例2(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐(化合物F)的精制
将对比例1所得盐酸盐10g，加乙醇50mL与乙酸异丙酯150mL，氮气保护下加热至65℃，搅拌至全部溶清，冷却至室温后搅拌2小时。过滤。所得固体在真空烘箱内-0.10至-0.095MPa，55±5℃烘干2～3小时，重9.0g，收率：90％，所得固体HPLC纯度97.42％，RRS异构体0.26％。
将所得滤饼加乙醇45mL与乙酸异丙酯135mL，氮气保护下加热至65℃，搅拌至全部溶清，冷却至室温后搅拌2小时。过滤。所得固体在真空烘箱内-0.10至-0.095MPa，55±5℃烘干2～3小时，重8.1g，所得固体HPLC纯度98.37％，RRS异构体0.23％，(见图10)
从对比例1和对比例2可以看出，在化合物D中异构体(RRS)≥0.40％时，还原产物经成盐与多次重结晶，异构体(RRS)依然≥0.20％。

Claims (6)

1.一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法，包括以下步骤：
STEP2-1：将化合物C溶于有机溶剂，溶清后降温至第一温度，加入有机碱和化合物B，保持第一温度或在10～15℃或25～30℃反应直至化合物C反应完全，生成中间态I及中间态II化合物；所述第一温度为-17℃～-13℃或-10±5℃；
其中，化合物C为：或其盐酸盐；
化合物B为：所述有机碱为三乙胺和/或二异丙基乙胺；
STEP2-2：在所述SETP2-1反应完成后的反应液中，加入乙酰氯，升温至25±5℃，得到化合物D；
SETP2-1及STEP2-2反应式如下：
(3)将化合物D与还原剂加入到溶剂中，于-5～65℃下进行还原反应16～24小时，得到化合物E，其中，所述还原剂为硼烷四氢呋喃溶液；
(4)将步骤(3)的反应液加入到盐酸/甲醇溶液中，得到化合物F的盐酸盐，即盐酸维纳卡兰；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述第一温度为-5±5℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤STEP2-1中，所述化合物B的加入方法为分批加入。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤STEP2-1中，所述化合物C为游离态，所述三乙胺与化合物C的质量比为0.05～0.06:1；或所述二异丙基乙胺与化合物C的质量比为0.06～0.07:1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤STEP2-1中，所述化合物C为盐酸盐，所述三乙胺与化合物C的质量比为0.35～0.38:1；或所述二异丙基乙胺与化合物C的质量比为0.40～0.43:1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：
(1)STEP1：将乙酰氯与D-苹果酸反应，生成中间体B；
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