RO121028B1 - Compuşi aminociclohexil eteri şi utilizările acestora - Google Patents

Compuşi aminociclohexil eteri şi utilizările acestora Download PDF

Info

Publication number
RO121028B1
RO121028B1 ROA200000939A RO200000939A RO121028B1 RO 121028 B1 RO121028 B1 RO 121028B1 RO A200000939 A ROA200000939 A RO A200000939A RO 200000939 A RO200000939 A RO 200000939A RO 121028 B1 RO121028 B1 RO 121028B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
warm
compound
blooded animal
composition
treating
Prior art date
Application number
ROA200000939A
Other languages
English (en)
Inventor
Allen I. Bain
N. Beatch Gregory
J. Longley Cindy
M. C. Plouvier Bertrand
Tao Sheng
J. A. Walker Michael
A. Wall Richard
L. Yong Sandro
Jiqun Zhu
B. Zolotoy Alexander
Original Assignee
Nortran Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nortran Pharmaceuticals Inc. filed Critical Nortran Pharmaceuticals Inc.
Publication of RO121028B1 publication Critical patent/RO121028B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la compuşi aminociclohexil eteri şi la utilizările acestora, în tratamentul aritmiei şi producerea analgeziei şi anesteziei locale. Compuşii conform invenţiei auformula generală structurală XV:în care R1 şiR2 au semnificaţiile din descriere.

Description

Prezenta invenție se referă la compuși ai eterului aminociclohexilic, la compoziții farmaceutice și la truse conținând compuși ai eterului aminociclohexilic, precum și la utilizările terapeutice ale acestora.
Aritmia este o variație de la ritmul normal sistolic și reprezintă în general produsul final al structurii, numărului sau funcției canalului ionic. Sunt cunoscute atât aritmii atriale, cât și aritmii ventriculare. Cauza majoră a cazurilor mortale, datorită aritmiilor cardiace, o reprezintă subtipul de aritmii ventriculare, cunoscute ca fibrilație ventriculară (VF). Estimări ample indică faptul că, numai în Statele Unite, în fiecare an, mai mult de un milion de americani prezintă un atac coronarian nou sau recurent (definit ca infarct miocardic sau maladie coronariană fatală a inimii). Aproximativ 650.000 dintre aceștia prezintă atacuri primare ale inimii și 450.000 sunt atacuri recurente. Aproximativ o treime dintre persoanele care prezintă asemenea atacuri, mor datorită acestora. Cel puțin 250.000 de persoane mor anual de boala coronariană, în decurs de o oră de la apariția simptomelor și înainte de a ajunge la spital. Acestea sunt decese imediate, provocate de stop cardiac, datorat în mod obișnuit fibrilației ventriculare.
Fibrilația atrială (AF) este cea mai obișnuită aritmie întâlnită în practica clinică și reprezintă cauza morbidității la mulți indivizi (Pritchett E. L., N. Engl. J. Med. 327(14): 1031 oct. 1,1992, discuția 1031-2; Kannel și Wolf, Am. HeartJ. 123(1): 264-7 ian. 1992). Prevalența acesteia tinde, după toate probabilitățile, să crească pe măsură ce populația îmbătrânește și se estimează că 3...5% dintre pacienți, având vârsta de peste 60 de ani, prezintă fibrilație atrială (Kannel W. B., Abbot R. D., Savage D. D., McNamura P. Μ., N. Engl. J. Med. 306(17): 1018-22,1982; Wolf P. A., Abbot R.D., Kannel W. B., Slroke 22(8): 983-8, 1991). Cu toate că fibrilația atrială este rareori fatală, aceasta poate slăbi funcția cardiacă și reprezintă cauza majoră a bătăilor neregulate ale inimii (Hinton R. C., Kistier J. P., Fallon J. T., Friedlich A. L., Fisher C. M., American Journal of Cardiolog 40 (4): 509-13, 1977; Wolf P. A., Abbot R. D., Kannel W. B., Archives of Internai Mediane 147(9): 1561-45,1987; Wolf P. A, Abbot R. D., Kannel W. B. Stroke. 22 (8); 983-8, 1991; Cabin H. S. Clubb K. S„ Hali C, Perlmutter R. A., American Journal of Cardiologa 65 (16): 1112-6, 1990).
Au fost dezvoltați agenți antiaritmici, pentru a preveni sau pentrua ușura aritmia cardiacă. De exemplu, compușii antiaritmici din Clasa I au fost utilizați pentru a trata aritmiile supraventriculare și aritmiile ventriculare. Tratamentul aritmiei ventriculare este foarte important întrucât o asemenea aritmie poate fi fatală. Aritmii ventriculare serioase (tahicardia ventriculară și fibrilația ventriculară) apar cel mai des în prezența ischemiei miocardice și/sau infarctului. Fibrilația ventriculară apare adeseori la instalarea ischemiei miocardice acute, înainte de a se dezvolta în întregime infarctul.
în prezent, nu există o farmacoterapie satisfăcătoare, pentru tratamentul și/sau prevenirea fibrilației ventriculare, în timpul ischemiei acute. De fapt, mulți dintre compușii antiaritmici pot, chiar să crească mortalitatea la pacienții care au avut un infarct miocardic.
Medicamentele antiaritmice, din Clasa la, Ic și III, au fost utilizate pentru a converti apariția recentă a fibrilației atriale la ritmul sinus și pentru a preveni recurența aritmiei (Fuch și Podrid, 1992; Natell S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48 (3): 345-71, 1994. Cu toate acestea, terapia cu medicamente este adeseori limitată, de efecte adverse, incluzând posibilitatea de creștere a mortalității și o eficacitate inadecvată (Feld G. K, Circulation 83 (6): 2248-50, 1990; Coplen S. E., Antman E. M., Berlin J. A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83 (2): 714 și Circulation 82(4): 1106-16,1990; Flaker G. C., Blackshear J. L., McBride R., Kronmal R. A., Halperin J. L., Hart R. G., Journal of the American Colkge of Cardiolog 20(3): 527-32,1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321: 406, 1989; Nattel S, Cardiovascular Research, 37(3): 567-77, 1998). Vitezele de conversie, pentru medicamentele antiaritmice din Clasa I, variază între 50 și 90% (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48 (3): 345-71; Steinbeck G., RempT., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electophysiology 9 (Supl.8): S 104-8, 1998).
RO 121028 Β1
Clasa a lll-a de compuși antiaritmici pare a fi mai eficientă, pentru a pune capăt bătăilor atriale neregulate, decât pentru fibrilație atrială și este considerată ca fiind mai puțin eficace decât medicamentele din Clasa I, pentru a pune capăt fibrilației atriale (Nattel S., HadjisT.,TalajicM., Drugs. 48(3): 345-71,1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G. K., Drugs and Aging 13(1): 51-70, 1998). Exemple de asemenea medicamente includ ibutilida, dofetilida și sotalol. Vitezele de conversie, pentru aceste medicamente, variază în domeniul de la 30 la 50%, pentru un atac recent de fibrilație atrială (Capucci A., Aschieri D., Villani G. Q., Drugs and Aging 13(1): 51-70,1998), și acestea sunt asociate, de asemenea, cu riscul inducției tahiaritmiei ventriculare Torsades de Pointes. Pentru ibutilida, riscul proaritmiei ventriculare este estimat la aproximativ 4,4%, 1,7% dintre pacienți necesitând cardio versiunea pentru aritmiile ventriculare refractare (KoweyP. R., VanderLugt J.T., Ludere J. R. American Journal of Cardiolog), 78 (8A): 46-52, 1996). Asemenea evenimente sunt tragice, în mod deosebit, în cazul fibrilației atriale, deși această aritmie este, ea însăși rareori fatală.
WO 95/08544 descrie o clasă de compuși aminociclo eteri, folositori în tratamentul aritmiilor.
WO 93/19056 descrie o clasă de compuși aminociclohexil eteri, folositori în tratamentul aritmiei și pentru inducerea anesteziei locale.
Există prin urmare o cerință, în domeniu, de a identifica noi tratamente antiaritmice, atât pentru aritmiile ventriculare, cât și pentru aritmiile atriale. Prezenta invenție realizează această nevoie și asigură în plus și alte avantaje înrudite.
Prezenta invenție se referă la compuși aminociclohexil eteri, reprezentați prin formula XV, sau a solvatului sau a sărurilor acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic:
în care
R1 și R2, atunci când sunt luați împreună cu atomul de azot la care sunt atașați direct în formula XV, formează un inel reprezentat prin formula II:
(Π) în care inelul reprezentat prin formula II este format din azot, așa cum este arătat, precum și sub formă de trei până la nouă atomi adiționali ai inelului, în mod independent, selectați dintre carbon, azot, oxigen și sulf; în care oricare doi atomi adiacenți ai inelului pot fi uniți împreună, prin legături simple sau duble, și în care oricare unul sau mai mulți atomi de carbon adiționali ai inelului pot fi substituiți cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre
RO 121028 Β1 hidrogen, hidroxi, 0,-03 hidroxialchil, oxo, C2-C4 acil, 0,-03 alchil, C2-C4alchilcarboxi, C,-C3 alcoxi, C,-C20 alcanoiloxi, sau pot fi substituiți pentru a forma un inel heterociclic spiro cu cinci- sau șase-membri conținând unul sau doi heteroatomi selectați dintre oxigen și sulf; și oricare doi atomi de carbon adiționali ai inelului pot fuziona într-un inel C3-C8 carbociclic, și oricare unul sau mai mulți dintre atomii de azot adiționali ai inelului pot fi substituiți, cu substituenți selectați dintre hidrogen, C,-C6 alchil, C2-C4 acil, C2-C4 hidroxialchil și C3-C8 alcoxialchil; sau
R, și R2, atunci când sunt luați împreună cu atomul de azot la care ei sunt atașați direct în formula I, pot forma un sistem de inel biciclic, selectat dintre 3azabiciclo[3,2,2]nonan-3-il, 2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il, 3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il și 3azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il;
A este selectat dintre formulele III, IV, V, VI:
(ΠΙ)
(IV)
(V)
CVI) în care R7, R,o, R,, și R12 sunt hidrogen, R8 și R9 sunt, în mod independent, selectați dintre hidrogen, hidroxi, fluor, clor, brom, metansulfonamido, metanoiloxi, metoxicarbonil, nitro, sulfamil, tiometil, trifluormetil, metil, etil, metoxi, etoxi și NH2, cu condiția ca cel puțin unul dintre R8 și R9 să nu fie hidrogen; și Z este selectat dintre O și S;
incluzând izomerii enantiomerici, diastereomerici și geometrici izolați ai acestuia și amestecuri ale acestora.
RO 121028 Β1
Prezenta invenție are ca obiect o compoziție sau un medicament care include un 1 compus în conformitate cu formula I, în combinație cu un agent purtător, diluant sau excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic, și asigură suplimentar o metodă pentru produ- 3 cerea compoziției sau medicamentului care conține compusul în conformitate cu formula I.
în alte moduri de realizare, prezenta invenție asigură compoziții farmaceutice care 5 conțin cel puțin un compus reprezentat prin formula I, într-o cantitate eficientă, pentru a trata maladia sau condiția, la un animal cu sânge cald, suferind de aceasta sau având maladia 7 sau condiția respectivă, și/sau a preveni o maladie sau o condiție, la un animal cu sânge cald, la care aceasta ar putea să apară, și conține suplimentar cel puțin un agent purtător, 9 un diluant sau un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Invenția se referă, de asemenea, la utilizarea compușilor sau a compozițiilor, conform 11 invenției, metode de tratare a unor maladii sau stări de boală respective, la un animal cu sânge cald, suferind de acesta boală sau având maladia sau starea de boală respectivă, 13 și/sau de prevenire a maladiei sau stării de boală respective, la un animal cu sânge cald.
Bolile și stările de boală, pentru care compușii, compozițiile și utilizările din prezenta 15 invenție au aplicabilitate, sunt cele enumerate în continuare: aritmie, maladii ale sistemului nervos central, convulsii, spasme epileptice, stări depresive, anxietate, schizofrenie, maladia 17 Parkinson, tulburări respiratorii, fibroze cistice, astm, tuse, inflamații, artrită, alergii, tulburări gastrointestinale, incontinență urinară, sindromul intestinului iritabil, maladii cardiovasculare, 19 ischemii cerebrale sau miocardice, hipertensiune, sindromul long-QT, bătăi neregulate ale inimii, migrene, boli oftalmice, diabet zaharat, miopatii, miotonia Becker, miastenia gravă, 21 paramiotonia congenitală, hipertermie malignă, paralizie hiperkalemică periodică, miotonia Thomsen, tulburări autoimune, respingere de grefă în transplanturi de organe sau în 23 transplanturi de măduvă osoasă, boli de inimă, hipotensiune, maladia Alzheimer sau alte tulburări mentale, precum și alopecia. 25 în alte moduri de realizare, prezenta invenție furnizează o compoziție farmaceutică, conținând o cantitate din compusul reprezentat prin formula I, eficientă pentru a produce 27 analgezia sau anestezia locală, la un animal cu sânge cald, care are nevoie de aceasta, și un agent purtător, diluant sau un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic. 29 Invenția se referă la utilizarea unui compus farmaceutic, conform invenției, într-o metodă, pentru a produce analgezia sau anestezia locală, la un animal cu sânge cald, care are 31 nevoie de aceasta, într-o cantitate eficientă dintr-un compus reprezentat prin formula I sau o compoziție farmaceutică conținând un compus reprezentat prin formula I. Aceste compoziții 33 și utilizări pot fi folosite pentru a îndepărta sau a împiedica senzația de durere, la un animal cu sânge cald. 35 în alte moduri de realizare, prezenta invenție furnizează o compoziție farmaceutică, conținând o cantitate de compus reprezentat prin formula I, eficientă pentru a accelera 37 libidoul la un animal cu sânge cald, care are nevoie de aceasta, și un agent purtător, un diluant sau un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Invenția mai asigură 39 suplimentaro metodă pentru accelerarea libido-ului la un animal cu sânge cald, care include administrarea, la un animal cu sânge cald, care are nevoie de aceasta, a unei cantități 41 eficiente din compusul reprezentat prin formula I sau a unei compoziții farmaceutice conținând un compus reprezentat prin formula I. 43
Aceste compoziții și metode pot fi utilizate, de exemplu, într-o metodă de tratare a unei disfuncții sexuale, de exemplu, impotența la bărbați, și/sau pentru a accelera dorința 45 sexuală a unui pacient care nu are o disfuncție sexuală. Ca un alt exemplu, cantitatea eficientă din punct de vedere terapeutic poate fi administrată unui taur (sau unui alt animal 47 de reproducere) pentru a iniția o ejaculare crescută de spermă, în care sperma ejaculată este colectată pentru a fi utilizată atunci când este necesar a fertiliza vacile, în cadrul unui 49 program de reproducere.
RO 121028 Β1 într-un alt mod de realizare, prezenta invenție asigură un compus reprezentat prin formula I sau o compoziție conținând un compus reprezentat prin formula I, pentru a fi utilizat în metode fie pentru modularea activității canalului ionic la un animal cu sânge cald, fie pentru modularea activității canalului ionic in vitro.
Aceste și alte moduri de realizare a prezentei invenții devin evidente dacă se face referire și la figurile care însoțesc descrierea, precum și la descrierea detaliată care urmează.
în continuare, se face o scurtă prezentare a fig. 1 ...4, care reprezintă:
-fig. 1 ilustrează secvența de reacție descrisă mai departe în exemplul 1, pentru prepararea unui compus al aminociclohexil eterului din prezenta invenție;
- fig. 2 ilustrează o procedură în care pot fi preparați fie compuși c/s-, fie compuși trans-ai aminociclohexil eterului din prezenta invenție;
- fig. 3 ilustrează metodologia de sinteză care poate fi folosită pentru a prepara fie stereoizomerii c/s-, fie stereoizomerii trans- din prezenta invenție;
- fig. 4A și 4B ilustrează metodologia de sinteză descrisă în exemplul 15.
Așa cum s-a menționat, prezenta invenție se referă la compuși ai aminociclohexil eterului, la compoziții farmaceutice conținând compuși ai aminociclohexil eterului, și la diferite utilizări pentru compus și compoziții. Astfel de utilizări includ blocajul canalelor ionice in vitro sau in vivo, tratamentul aritmiilor, producerea anesteziei, precum și alte utilizări descrise în invenție. O înțelegere a prezentei invenții poate fi ajutată făcând referire la următoarele definiții și explicarea convențiilor utilizate aici.
Definiții și convenții
Compușii aminociclohexil eterului din prezenta invenție au un atom de oxigen eteric, la poziția 1 a inelului ciclohexanic, și un atom de azot aminic, la poziția 2 a inelului ciclohexanic, cu celelalte poziții numerotate în ordinea corespunzătoare, așa cum se arată mai jos, în formula structurală A:
(A)
Legăturile de la inelul ciclohexanic la atomii 1-oxigen și 2-azot, în formula de mai sus, pot fi dispuse fie în poziție de c/s-, fie în poziție trans-. în modul preferat de realizare a prezentei invenții, stereochimismul substituențiloramină și eter, ale inelului ciclohexanic, este fie (R,R)-trans, fie (S, S)-trans. într-un alt mod preferat de realizare a invenției, stereochimismul este fie (R,S)-c/s, fie (S,R)-c/s.
în formula arătată aici, o legătură la un substituent și/sau o legătură care leagă un fragment molecularde restul compusului, poate fi arătată ca intersectând una sau mai multe legături în structura inelului. Aceasta indică faptul că legătura poate fi atașată la oricare dintre atomii care constituie structura inelului, câtă vreme atomul de hidrogen ar putea fi prin alte mijloace prezent la acel atom. Acolo unde un alt substituent sau alți substituenți speciali
RO 121028 Β1 nu au fost identificați pentru o anumită poziție din structură, atunci este considerat prezent 1 un atom de hidrogen sau atomi de hidrogen, la acea poziție. De exemplu, compușii din prezenta invenție conținând gruparea A-X-CH(R5)-în care A este corespunzător formulei III: 3
intenționează a cuprinde compușii având gruparea B:
(B) în care gruparea B intenționează să cuprindă grupările în care oricare atom care poate fi substituit, prin alte mijloace, cu hidrogen, poate fi substituit, în locul acestuia, fie cu R7, Re sau R9, cu condiția ca fiecare dintre R7, R8 și R9 să apară o dată și numai o dată pe inel. Atomii inelului, care nu sunt substituiți cu oricare dintre R7, R8 sau Rg, sunt substituiți cu hidrogen. în acele circumstanțe, în care invenția specifică faptul că un inel nearomatic este substituit cu mai mult de o grupare R, și acele grupări R sunt arătate ca fiind legate la inelul nearomatic, prin legături care taie în jumătate legăturile inelului, atunci grupările R pot fi prezente la diferiți atomi ai inelului sau la același atom al inelului, atâta vreme, cât acel atom poate fi prin alte mijloace substituit cu un atom de hidrogen.
în mod asemănător, acolo unde invenția specifică compuși conținând gruparea A-XCH(R5)- în care A este corespunzător grupării arii VI:
invenția intenționează să cuprindă compuși în care -X-CH(R5)- este unită prin X la gruparea 41 arii VI, la oricare atom care formează gruparea arii VI, atâta vreme, cât atomul grupării VI ar putea fi prin alte mijloace substituit cu un atom de hidrogen. Astfel, există șapte poziții (iden- 43 tificate cu literele “a” până la “g”) în structura VI, în care gruparea -X-CH(R5)- ar putea fi atașată la una dintre acele șapte poziții. Gruparea R12ar putea ocupa una și numai una dintre 45 cele șase poziții rămase, iar atomii de hidrogen ar fi prezenți în fiecare dintre cele cinci poziții rămase. Trebuie înțeles că atunci când Z reprezintă un atom bivalent, de exemplu, oxigen 47 sau sulf, atunci Z nu poate fi legat direct la gruparea -X-CH(R5)-.
RO 121028 Β1
Atunci când invenția specifică localizarea unui radical asimetric bivalent, atunci radicalul bivalent poate fi poziționat în orice manieră posibilă care asigură o structură chimică stabilă. De exemplu, pentru compușii conținând gruparea A-X-CH(R5)-, în care X este
C(R14,R6)-Y-, invenția asigură compuși având ambele grupări A-C(R14,R6)-Y-CH(R5)- și A-YC(R14,R6)-CH(R5). '
O legătură variabilă de la un substituent la inelul ciclohexanic central indică faptul că acea grupare poate fi localizată pe oricare parte a planului inelului central.
Compușii din prezenta invenție conțin cel puțin doi atomi de carbon asimetrici și ca urmare există sub formă de enantiomeri și diastereomeri. Atâta vreme cât nu se specifică altfel, prezenta invenție include toate formele enantiomerice și diastereomerice ale compușilor aminociclohexil eterului din invenție. Stereoizomeri puri, amestecuri de enantiomeri și/sau diastereomeri și amestecuri de diferiți compuși ai invenției sunt incluși în prezenta invenție. Astfel, compușii din prezenta invenție pot aparea ca racemați, amestecuri racemice și ca diastereomeri individuali, sau enantiomeri cu toate formele izomerice incluse în prezenta invenție. Un amestec de racemați sau amestecuri racemice nu implică un amestec de 50:50 de stereoizomeri.
Fraza “în mod independent la fiecare apariție” se intenționează a avea semnificația (i) atunci când oricare variabilă apare mai mult de o singură dată într-un compus din invenție, definirea acelei variabile, la fiecare apariție, este independentă de definirea sa, la fiecare altă apariție; și (ii) identitatea oricărei una sau două variabile diferite (de exemplu, R, din setul de R1 și R2) este selectată, fără a lua în considerare identitatea altor membri ai setului. Cu toate acestea, combinațiile de substituenti și/sau variabile sunt permisibile, numai dacă astfel de combinații conduc la compuși stabili.
în conformitate cu prezenta invenție și așa cum sunt folosiți aici, termenii care urmează sunt definiți ca având următoarele semnificații, în afară de cazul în care, în mod explicit, se menționează altfel:
“Săruri de adiție la acizi” se referă la acele săruri care rețin eficiența biologică și proprietățile bazelor libere și care nu sunt indezirabile din punct de vedere biologioc sau alt fel spus, formate cu acizi anorganici, cum sunt acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic și alții asemenea, sau cu acizi organici, cum sunt acidul acetic, acidul propionic, acidul glicolic, acidul piruvic, acidul oxalic, acidul maleic, acidul malonic, acidul succinic, acidul fumărie, acidul tartric, acidul citric, acidul benzoic, acidul cinamic, acidul mandelic, acidul metansulfonic, acidul etansulfonic, acidul p-toluensulfonic, acidul salicilic și alții asemenea.
Termenul “acil” se referă la fragmente de hidrocarburi ramificate sau neramificate, terminate cu gruparea carbonil (C= O) conținând un număr specific de atomi de carbon. Exemple includ acetil [CH3C=O-, un acil C2] și propionil [CH3CH2C=O-, un acil C3)J.
Termenul “alcanoiloxi” se referă la un substituent ester, în care oxigenul eteric este punctul de atașare la moleculă. Exemple includ propanoiloxi [(CH3CH2C=O-O-, un alcanoiloxi C3] și etanoiloxi [CH3C=O-O-, un alcanoiloxi CJ.
Termenul de “alcoxi” se referă la un atom de O substituit de o grupare alchil, de exemplu, metoxi [-OCH3, un alcoxi CJ.
Termenul de “alcoxialchil” se referă la o grupare alchilen substituită cu o grupare alcoxi. De exemplu, metoxietil [CH3OCH2CH2-J și etoximetil [CH3CH2OCH2-], ambele grupări C3 alcoxialchil.
Termenul de “alcoxicarbonil se referă la un substituent ester în care carbonul carbonilului este punctul de atașare la moleculă. Exemple includ etoxicarbonil [CH3CH2OC-O-, un alcoxicarbonil C3] și metoxicarbonil [CH3OC=O-, un alcoxicarbonil C2].
RO 121028 Β1 “Alchil” se referă la un fragment de hidrocarbură ramificat sau neramificat, conținând 1 un număr specific de atomi de carbon și având un punct de atașare. Exemple includ n-propil (un alchil C3), izopropil (de asemenea, un alchil C3) și fert-butil (un alchil C4). 3 “Alchilen” se referă la un radical bivalent, care este un fragment de hidrocarbură ramificat sau neramificat, conținând un număr specific de atomi de carbon și având două puncte 5 de atașare. Un exemplu este propilen [-CH2CH2CH2-, un alchilen C3).
“Alchilcarboxi” se referă la un fragment de hidrocarbură ramificat sau neramificat, ter- 7 minat cu o grupare de acid carboxilic [-COOH]. Exemple includ carboximetil [HOOC-CH2-, un C2 alchilcarboxi] și carboxietil [COOH-CH2CH2-, un C3 alchilcarboxi]. 9 “Arii” se referă la grupări aromatice, care au cel puțin un inel având un sistem electronic π și include grupări arii carbociclic, arii heterociclic (cunoscute, de asemenea, ca gru- 11 pări heteroaril) și grupări biaril, fiecare dintre acestea fiind opțional substituite. Grupări arii carbociclice sunt în general preferate în compușii din prezenta invenție, în care grupările fenil 13 și naftil sunt grupări arii carbociclice preferate.
“Aralchil11 se referă la o grupare alchilen, în care unul din punctele de atașare este 15 destinat unei grupări arii. Un exemplu de grupare aralchil este gruparea benzii [C6H5-CH2-] o grupare C7 aralchil], 17 “Cicloalchir se referă la un inel, care poate fi saturat sau nesaturat și monociclic, biciclic sau triciclic, format în întregime din atomi de carbon. Un exemplu de grupare cicloalchil 19 este gruparea ciclopentenil (CSH7-), care este o grupare cicloalchil nesaturată cu cinci atomi (C5). 21 “Carbociclic11 se referă la un inel care poate fi fie un inel arii, fie un inel cicloalchil, ambele definite mai sus.23 “Arii carbociclic se referă la grupări aromatice în care atomii care formează inelul aromatic sunt atomi de carbon. Grupări arii carbociclice includ grupări arii carbociclice mono-25 ciclice cum este fenil, și grupări arii carbociclice biciclice, cum este naftilul, fiecare putând fi în mod opțional substituite.27 “Heteroatom11 se referă la un alt atom decât atomul de carbon, în care heteroatomii preferați sunt bor, azot, oxigen, sulf și fosfor, azotul, oxigenul și sulful fiind heteroatomii, în 29 mod deosebit, preferați, în compușii din prezenta invenție.
“Heteroaril” se referă la grupări arii, având de la 1 până la 9 atomi de carbon, restul 31 atomilor fiind heteroatomi, și include acele sisteme heterociclice descrise în Handbook of Chemistry and Physics, Ediția 49, 1968, editor R. C. Weast, The Chemical Rubber Co., 33 Cleveland, OH. Vezi, în special, secțiunea C, Reguli pentru denumirea compușilor organici, B. Sisteme heterociclice fundamentale. Heteroarili adecvați includ furanil, tienil, piridil, pirolil, 35 pirimidil, pirazinil, imidazolil și alții asemenea.
“Hidroxialchil” se referă la fragmente de hidrocarburi ramificate sau neramificate, 37 purtând o grupare hidroxi (OH). Exemple includ hidroximetil (-CH2 OH, un hidroxialchil CJ și 1-hidroxietil (-CHOH-CH3, un hidroxialchil C2). 39 “Tioalchil” se referă la un atom de sulf substituit cu o grupare alchil, de exemplu, tiometil (CH3S-, un tioalchil CJ. 41 “Modulare” în conexiune cu activitatea unui canal ionic arată că activitatea canalului ionic poate fi fie crescută, fie scăzută, ca răspuns la administrarea unui compus sau 43 compoziții sau utilizări, din prezenta invenție. Astfel, canalul ionic poate fi activat, astfel încât să transporte mai mulți ioni, sau poate fi blocat, astfel încât mai puțini ioni sau niciunul să nu 45 fie transportați de canal.
RO 121028 Β1 “Agenți purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic, pentru uz terapeutic, sunt bine cunoscuți în domeniul farmaceutic, și sunt descriși, de exemplu, în Remingstons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro, ediția 1985). De exemplu, pot fi utilizate soluții saline și soluții saline tamponate cu fosfat la pH fiziologic. Agenți de conservare, stabilizatori, coloranți și arome pot fi prevăzuți în compoziția farmaceutică. De exemplu, benzoat de sodiu, acid sorbic și esteri ai acidului p-hidroxibenzoic pot fi adăugați drept agenți de conservare. Id. la 1449. Suplimentar, pot fi utilizați antioxidanți și agenți de suspendare. Id.
“Sare acceptabilă farmaceutic se referă la săruri ale compușilor din prezenta invenție, derivate din combinația unor astfel de compuși și un acid organic sau anorganic (săruri de adiție de acizi) sau o bază organică sau anorganică (săruri de adiție de baze). Compușii din prezenta invenție pot fi utilizați fie ca baze libere, fie sub formă de sare, ambele forme fiind considerate ca incluse în domeniul prezentei invenții.
“Cantitatea eficientă din punct de vedere terapeutic” dintr-un compus al prezentei invenții depinde de calea de administrare, de tipul animalului cu sânge cald, ce urmează a fi tratat, și de caracteristicile fizice ale animalului cu sânge cald, luat în considerare. Acești factori și raportul dintre aceștia, pentru a determina această cantitate, sunt bine cunoscuți specialiștilor cu practică în domeniul medical. Această cantitate și metoda de administrare pot fi alese, astfel încât să se obțină eficiență optimă, dar aceasta depinde de astfel de factori, cum este greutatea, dieta, modificarea concurentă, și de alți factori pe care specialiștii cu practică în domeniu le vor recunoaște.
Compoziții descrise aici, ca “conținând un compus reprezentat prin formula I”, cuprind compoziții care conțin mai mult de un compus reprezentat prin formula I.
Compuși din prezenta invenție
Compușii din prezenta invenție sunt amine care pot fi reprezentate prin formula I:
Compușii reprezentați prin formula I sunt aminociclohexil eteri. Mai specific, acești aminociclohexil eteri sunt substituiți la poziția -2 a inelului ciclohexil, cu o grupare amină NR1R2. Inelul ciclohexil poate fi de asemenea substituit cu substituenți suplimentari (denumiți ca fiind R3 și R4), așa cum se descrie în detaliu, mai jos. Exemple de moduri specifice de realizare a compușilor reprezentați prin formula I sunt descrise în continuare.
în funcție de selectarea substituenților R4 și R2, compușii reprezentați prin formula I pot fi amine primare, secundare sau terțiare (respectiv, atât R4 cât și R2 reprezintă hidrogen, sau respectiv, niciunul dintre R4 și R2 nu reprezintă hidrogen). Atunci când amina este terțiară, aceasta poate fi o amină ciclică. Substituenții amine, R, și R2, pot fi în mod independent selectați dintre substituenții care includ hidrogen, grupări alchil conținând de la unul
RO 121028 Β1 până la opt atomi de carbon (respectiv, Ο,-Οθ alchil), grupări alcoxialchil conținând de la trei 1 până la opt atomi de carbon (respectiv, C3-C8 alcoxialchil), grupări alchil conținând de la unul până la opt atomi de carbon, în care unul dintre atomii de carbon este substituit cu o grupare 3 hidroxil (respectiv, C7-C12 aralchil).
Ca o alternativă, R, și R2, atunci când sunt luați împreună cu atomul de azot de care 5 aceștia sunt atașați direct, în conformitate cu formula I, pot forma un inel reprezentat prin formula II: 7
(Π) 13 în care inelul din formula I este format din azot, așa cum este arătat, precum și cu trei până la nouă atomi adiționali ai inelului, în mod independent, selectați dintre carbon, azot, oxigen, 15 și sulf; în care oricare doi atomi adiacenți ai inelului potfi legați împreună, prin legături simple sau duble, și în care oricare unul sau mai mulți dintre atomii de carbon adiționali ai inelului 17 pot fi substituiți cu unul sau doi substituenți selectați dintre hidrogen, hidroxi, C,-C3 hidroxialchil, oxo, C2-C4 acil, alchil, C2-C4 alchilcarboxi, alcoxi, alcanoiloxi, sau 19 pot fi substituiți, pentru a forma un inel heterociclic spiro, având cinci- sau șase- membri conținând unul sau doi heteroatomi selectați dintre oxigen și sulf (de exemplu, o grupare 21 acetal, tioacetal, cetal sau tiocetal); și oricare doi atomi de carbon adiacenți adiționali ai inelului pot fi fuzionați într-un inel C3-C8carbociclic, și oricare unul sau mai mulți dintre atomii 23 de azot adiționali ai inelului pot fi substituiți cu substituenți selectați dintre hidrogen, 0,-Cg alchil, C2-C4 acil, C2-C4 hidroxialchil și C3-C8 alcoxialchil. Exemple de substituenți conținând 25 un sistem de inel fuzionat, includ grupări perhidroindolil și 1,2,3,4- tetrahidroizochinolinil.
în legătură cu inelul reprezentat în formula II, oricare doi atomi adiacenți ai inelului 27 pot fi legați împreună, prin legături simple sau duble. Astfel, inelul reprezentat în formula II poate fi saturat sau nesaturat, și un inel nesaturat poate conține unul sau mai mult de unul, 29 loc de nesaturare. Cu alte cuvinte, inelul din formula II poate conține una sau mai multe duble legături, înțelegându-se totuși, că inelul nesaturat din formula II este stabil din punct 31 de vedere chimic.
Ca o alternativă, R, și R2, atunci când sunt luați împreună cu 2-amino azot din for- 33 mula I, pot completa un inel biciclic. Inelele biciclice includ, de exemplu, 3-azabiciclo [3,2,2]nonan, 2-azabiciclo[2,2,2]octan, 3-azabiciclo[3,1,0]hexan, și 3-azabiciclo[3,2,0]heptan. 35 Pentru acești derivați, substituenții-2 ai ciclohexil eterilor din formula I sunt următoarele grupări: 3-azabiciclo[3,2,2]nonan-3-il, 2-azabiciclo[2,2,2]octan-2-il, 3-azabiciclo [3,1,0]hexan- 37 3-il și 3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il.
Este preferabil ca R, și R2, atunci când sunt luați împreună, să conțină doar un singur 39 heteroatom. Heteroatomii preferați includ azot, oxigen și sulf. Un exemplu de inel în care R, și R2 includ împreună un heteroatom de oxigen este gruparea morfolinil. Un exemplu de inel 41 în care și R2 includ împreună un al doilea heteroatom azot este gruparea piperazinil.
Substituenții ciclohexanului R3 și R4 pot fi în mod independent atașați în pozițiile 3, 43
4, 5 sau 6 ale inelului (respectiv, atât R3 cât și R4 pot fi atașați la aceeași poziție a inelului sau fiecare poate fi atașat în poziții diferite din inel). R3 și R4 sunt în mod independent selec- 45 tați dintre hidrogen, hidroxi, C^Cgalchil, și C^Cg alcoxi, și, atunci când atât R3, cât și R4sunt atașați la același atom al inelului ciclohexanic, pot forma împreună un inel heterociclic spiro 47 având cinci-sau șase-membri, conținând unul sau doi heteroatomi selectați dintre oxigen și sulf. Substituenții heterociclici preferați conțin fie un singur atom de oxigen, fie un singur 49 atom de sulf în inel.
RO 121028 Β1 în funcție de identitatea lui X, catena laterală eterică, CH(R5)-X-A, din formula I, poate lua mai multe forme. De exemplu, un compus reprezentat prin formula I poate avea X ca o grupare -C(R6,R14)-Y-, în care Y poate fi oricare dintre o legătură directă, un atom de oxigen (O), un atom de sulf (S) sau o grupare CrC4 alchilen. R6 și R14 sunt în mod independent selectați dintre hidrogen, C^-Οθ alchil, arii și benzii, sau R6 și R14, atunci când sunt luați împreună cu atomul de carbon de care aceștia sunt atașați, pot forma un C3-C5 cicloalchil spiro. Astfel, compușii din prezenta invenție includ compuși reprezentați prin formula I, în care R6 și R14 sunt hidrogen și Y este o legătură directă, astfel încât X poate fi CH2.
Ca o alternativă, X poate fi un miez alchenilenic, de exemplu, un miez cis- sau transalchenilenic, C(R13)=CH, în care R13 poate fi oricare dintre hidrogen, Ο,-Cg alchil, C3-C8 cicloalchil, arii sau benzii. Pentru compușii reprezentați prin formula I, în care X este un miez alchenilenic, X este preferabil un miez frans-alchenilenic.
Ca o alternativă, X poate fi o legătură directă. Independent de selecțiile pentru A, X și alte variabile, R5 este selectat dintre hidrogen, Ο,-Cg alchil, arii și benzii.
Componenta A a catenei laterale eterice este în general un miez hidrofob. în mod obișnuit, un miez hidrofob este format din grupări chimice nepolare, cum sunt hidrocarburile sau hidrocarburile substituite cu halogeni sau eteri sau grupări heterociclice conținând atomi de azot, oxigen sau sulf. Hidrocarburi adecvate sunt C5-C12 alchil și inele C3-C13 carbociclice. Hidrocarburile ciclice, preferate, în mod deosebit, includ grupări aromatice selectate, cum sunt fenil, 1 -naftil, 2-naftil, indenil, acenaftil și fluorenil și sunt reprezentate prin formulele III, IV, V, VI, VII sau respectiv VIII.
O grupare “A adecvată din compușii prezentei invenții este un inel fenil reprezentat prin formula III:
<nr>
în care R7, R8 și R9 sunt în mod independent selectați dintre brom, clor, fluor, carboxi, hidrogen, hidroxi, hidroximetil, metansulfonamido, nitro, sulfamil, trifluorometil, C2-C7 alcanoiloxi, C,-C6 alchil, C^Cg alcoxi, C2-C7 alcoxicarbonil, C,-C6 tioalchil, arii și N (R15, R16), în care R15 și R16 sunt, în mod independent, selectați dintre hidrogen, acetil, metansulfonil și Ο,-Cg alchil.
Pentru compușii reprezentați prin formula I, în care X este o legătură directă sau CH2, cel puțin unul dintre R7, Rs și R9 este preferabil a fi selectat dintre amine (-NR,5R18, în care R15 și R16 reprezintă în mod independent hidrogen, acetil, metansulfonil și C,-C6 alchil), brom, clor, fluor, carboxi, hidrogen, hidroxi, hidroximetil, nitro, trifluorometil, C2-C7 alcanoiloxi, C^-Cg alchil, Cf- C6 alcoxi, C2-C7 alchilcarbonil, C^Cg tioalchil sau grupări arii. Pentru compușii reprezentați prin formula I, atunci când X este CH=CH, și R3 și R4 reprezintă hidrogen, cel puțin unul dintre R7, R8 și R9 este preferabil a fi un alt substituent decât hidrogen.
RO 121028 Β1
Alte grupări A” adecvate, din compușii prezentei invenții, sunt grupări 1-naftil 1 reprezentate prin formula IV:
în care R10 și R„ sunt, în mod independent, selectați dintre brom, clor, fluor, carboxi, 13 hidrogen, hidroxi, hidroximetil, metansulfonamidă, nitro, sulfamil, trifluorometil, C2-C7 alcanoiloxi, CrC6 alchil, Ο,-Cg alcoxi, C2-C7 alcoxicarbonil, Ο,-Cg tioalchil și N (R15, R16), în 15 care R15 și R16 sunt în mod independent selectați dintre hidrogen, acetil, metansulfonil și
C^Cg alchil. 17
Alte grupări “A“ adecvate, în compușii din prezenta invenție, sunt gruparea 2-naftil reprezentată prin formula V: 19
în care R1o și R71 sunt, în mod independent, selectați dintre brom, clor, fluor, carboxi, hidrogen, hidroxi, hidroximetil, metansulfonamidă, nitro, sulfamil, trifluorometil, C2-C7 alcanoiloxi, Cj-Cg alchil, CrC6 alcoxi, C2-C7 alcoxicarbonil, Ο,-Οθ tioalchil, și N(R15,R16), în care R15 și R16 sunt, în mod independent, selectați dintre hidrogen, acetil, metansulfonil și C^ C6 alchil, așa cum s-a definit mai înainte.
Alte grupări “A” adecvate, în compușii din prezenta invenție, sunt grupări aromatice reprezentate prin formula VI:
în care R12 este selectat dintre brom, clor, fluor, carboxi, hidrogen, hidroxi, hidroximetil, metansulfonamido, nitro, sulfamil, trifluorometil, C2-C7 alcanoiloxi, CȚ-Cg alchil, (Τ-Οθ alcoxi, C2-C7 alcoxicarbonil, C^Cg tioalchil, și N(R15,R16), în care R15și R16 sunt, în mod independent, selectați dintre hidrogen, acetil, metansulfonil, și C^Cg alchil; iar Z este selectat dintre CH, CH2, O, N și S, în care Z poate fi legat direct la “X”, așa cum este arătat în formula I, atunci când Z este CH sau N, sau Z poate fi legat direct la R17, atunci când Z este N, și R17 este selectat dintre hidrogen, C^Cg alchil, C3-C8 cicloalchil, arii și benzii.
RO 121028 Β1
Grupările arii din formula VI sunt derivați ai indenului, indolului, benzofuranului și tianaftenei, atunci când Z este metilen, azot, oxigen, și respectiv sulf. Grupările heterociclice preferate din formula VI includ indoli, atunci când Z este NH, benzofuran, atunci când Z este O și tianaften atunci când Z este S. Așa cum se descrie mai jos, într-un mod de realizare preferat al invenției, Z este O, S sau N-R17 și într-un mod de realizare în mod deosebit preferat Z este O sau S.
O altă grupare “A” adecvată, în compușii din prezenta invenție, este gruparea acenaftil, așa cum este reprezentată de formula VII:
încă o altă grupare “A adecvată, în compușii din prezenta invenție, este gruparea fluorenil, reprezentată de formula VIII:
Este preferabil ca componeta A din catena laterală eterică să fie o grupare acenaftil sau fluorenil, numai atunci când X este o legătură directă sau CH2. în alte moduri preferate de realizare a invenției, gruparea acenaftil este o grupare 1-acenaftil, iar gruparea fluorenil este o grupare 9-fluorenil.
Așa cum s-a menționat mai sus, prezenta invenție asigură eteri aminociclohexil, reprezentați prin formula I. într-un mod de realizare preferat al invenției, X este (CH2)-Y. Pentru aceste moduri de realizare, Y este preferabil o legătură directă, un atom de oxigen sau un atom de sulf. într-un mod de realizare, în mod deosebit preferat, Y este o legătură directă sau un atom de oxigen. într-un alt mod preferat de realizare a invenției, Y este o legătură directă și X este C(R6,R14), în care R6 și R14sunt așa cum au fost definiți mai înainte, într-un alt mod preferat de realizare a invenției, atunci când X este C(R13)-CH, R13 este un atom de hidrogen. Pentru aceste moduri de realizare, R3 și R4 sunt preferabil atașați, în mod independent, de inelul ciclohexanic la pozițiile 4- sau 5-.
RO 121028 Β1 într-un mod de realizare preferat, invenția asigură compuși având formula IX, sau un 1 solvat sau o sare a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic:
în care, în mod independent, la fiecare apariție,
X este selectat dintr-o legătură directă, -CH=CH- și -C(R6,RU)-Y-; 17
Y este selectat dintr-o legătură directă, O și S; și
R, R2, R3, R4i Re, R7, R8, Rg, R10, R11( R12, R14, A și X sunt așa cum au fost definiți mai 19 înainte, pentru compușii reprezentați prin formula I.
într-un alt mod preferat de realizare, invenția asigură un compus având formula X, 21 sau un solvat sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic:
în care, în mod independent, la fiecare apariție,37
X este selectat dintre o legătură directă, -CH=CH- și -C(R6,R14)-Y-;
Y este selectat dintre o legătură directă, O și S;39
R,, R2, R6 și R14 sunt așa cum au fost definiți mai înainte, pentru compușii reprezentați prin formula I;41
R3 și R4 sunt, în mod independent, atașați la inelul ciclohexanic, la pozițiile -4 sau -5, și sunt, în mod independent, selectați dintre hidrogen și ΟΓΟ6 alcoxi; și43
A este selectat dintre C5-C12 alchil, C3-C8 cicloalchil, și oricare dintre formulele III, IV,
V și VI ca mai sus. Pentru compușii reprezentați prin formula I, în care Z, R7, R8, Rg, R10, Rn 45 și R12 sunt definiți ca mai sus, pentru compușii reprezentați prin formula I.
RO 121028 Β1 într-un alt mod preferat de realizare, invenția asigură compuși având formula XI, sau un solvat sau o sare a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic:
în care, în mod independent, la fiecare apariție,
R, și R2 sunt așa cum au fost definiți mai înainte, pentru compușii reprezentați prin formula I;
R3 și R4 sunt în mod independent atașați la inelul ciclohexanic, la pozițiile -4 sau -5, și sunt, în mod independent, selectați dintre hidrogen și metoxi; și
A este selectat dintre C5-C12 alchil, C3-C8 cicloalchil și oricare dintre formulele III, IV, V și VI, ca mai sus, pentru compușii reprezentați prin formula I, în care Z, R7, Re, Rg, R10, Rn și R12 sunt așa cum au fost definiți mai înainte, pentru compușii reprezentați prin formula I.
într-un alt mod preferat de realizare, prezenta invenție asigură compuși reprezentați prin formula XII, sau un solvat sau o sare a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic:
(XII)
în care, în mod independent, la fiecare apariție,
R-i și R2 sunt așa cum au fost definiți mai sus, pentru compușii reprezentați prin formula I;
R3 și R4 sunt, în mod independent, atașați la inelul ciclohexanic, la pozițiile -4 sau -5, și sunt, în mod independent, selectați dintre hidrogen și metoxi; și
A este selectat dintre C5-C12 alchil, C3-C8cicloalchil, și oricare dintre formulele III, IV, V și VI, ca mai sus, pentru compușii reprezentați prin formula I, în care Z, R7, R8, R9, R10, Rr și R12 sunt așa cum au fost definiți mai sus, pentru compușii reprezentați prin formula I.
RO 121028 Β1 într-un alt mod preferat de realizare, prezenta invenție asigură compuși reprezentați 1 prin formula XIII, sau un solvat sau o sare a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic: 3
în care, în mod independent, la fiecare apariție,
X este selectat dintre o legătură directă și -CH=CH-;17
R, și R2 sunt așa cum au fost definiți mai sus, pentru compușii reprezentați prin formula I;19
R3 și R4 sunt, în mod independent, atașați la inelul ciclohexanic la pozițiile -4 sau -5, și sunt, în mod independent, selectați dintre hidrogen și metoxi; și21
A este selectat dintre C3-C8 cicloalchil și oricare dintre formulele III, IV, V, VI, VII și
VIII, ca mai sus, pentru compușii reprezentați prin formula I, în care RB și R9 sunt așa cum 23 au fost definiți mai înainte, pentru compușii reprezentați prin formula I; R7, R1o, Rn și R12 reprezintă hidrogen, iar Z este selectat dintre O, S și N-R17, în care R17 este selectat dintre 25 hidrogen și metil; cu condiția ca A să poată fi selectat dintre formulele VII și VIII, doar atunci când X este o legătură directă. 27 într-un alt mod preferat de realizare, prezenta invenție asigură compuși reprezentați prin formula XIV, sau un solvat sau o sare a acestora, acceptabilă din punct de vedere 29 farmaceutic:
(XIV)
în care, în mod independent, la fiecare apariție,
Rd și R2 sunt așa cum au fost definiți mai înainte, pentru compușii reprezentați prin 41 formula I;
A este selectat dintre oricare din formulele III, IV, V și VI, ca mai sus, pentru compușii 43 reprezentați prin formula I, în care R7, R10, Rn și R12 reprezintă hidrogen, R8 și R9 sunt, în mod independent, selectați dintre hidrogen, hidroxi, fluor, clor, brom, metansulfonamido, 45 metanoiloxi, metoxicarbonil, nitro, sulfamil, tiometil, trifluorometil, metil, etil, metoxi, etoxi și NH2, cu condiția ca cel puțin unul dintre Ra și R9 să nu fie hidrogen; și Z este selectat dintre 47 O și S.
RO 121028 Β1 într-un alt mod de realizare, prezenta invenție asigură compuși reprezentați prin formula XV, sau un solvat sau o sare a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic:
în care, în mod independent, la fiecare apariție,
R, și R2 sunt așa cum au fost definiți mai înainte, pentru compușii repreztentați prin formula I; și
A este selectat dintre oricare din formulele III, IV, V, și VI, așa cum s-a definit mai sus, pentru compușii reprezentați prin formula I, în care R7, R10, Rn și R12 reprezintă hidrogen, R8 și R9 sunt, în mod independent, selectați dintre hidrogen, hidroxi, fluor, clor, brom, metansulfonamido, metanoiloxi, nitro, sulfamil, tiometil, trifluorometil, metil, etil, metoxi, etoxi și NH2, cu condiția ca cel puțin unul dintre R8 și Rg să nu fie hidrogen; iar Z este selectat dintre O și S.
într-un alt mod de realizare preferat, prezenta invenție asigură compuși reprezentați prin formula XVI, sau un solvat sau o sare a acestora, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic:
în care, în mod independent, la fiecare apariție,
X este selectat dintre o legătură directă, trans-CH=CH-, -CH2- și -CH2-O-;
R1 și R2 ambii reprezintă metoxietil sau, atunci când sunt luați împreună cu atomul de azot la care aceștia sunt atașați, completează un inel selectat dintre pirolidinil, cetopirolidinil, acetoxipirolidinil, hidroxipirolidinil, tiazolidinil, piperidinil, cetopiperidinil, acetil piperazinil, 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il, hexahidroazepinil, morfolinil, N-metilpiperazinil și
3- azabiciclo[3,2,2]nonanil; și
A este selectat dintre ciclohexil, nonoclorofenil, 2,6-diclorofenil, 3,4-diclorofenil, 2bromofenil, 2,4-dibromofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 1-naftil, 2-naftil, 3-benzob)tiofenil,
4- benzo(b)tiofenil, (2-trifluorometil)fenil, 2,4-di(trifluorometil)fenil și (4-trifluorometil)fenil.
RO 121028 Β1
Alți compuși din prezenta invenție, preferați suplimentar, sunt, după cum urmează: 1 (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1-(2-naftenetoxi)]ciclohexan ccw : o
(1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1-(1 -naftenetoxi)]ciclohexan 11
era o 13 15 17 19
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1-(4-bromfenetoxi)]ciclohexan 21
CCOL O 23 25 27 29
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1-[2-(2 naftoxi)etoxi]ciclohexan 31
Q 33 35 37
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1-[2-(4 bromfenoxi)etoxi]]ciclohexan 41
n.^rr' o 43 45 47
RO 121028 Β1 (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)]ciclohexan
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(1-pirolidinil)-1-(1-naftenetoxi)]ciclohexan
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1-(2-benzo[b]tiofen-3-il)]ciclohexan rV—rO
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1-(2-benzo[b]tiofen-4-il]ciclohexan
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinÎI)-1-(3-bromofenetoxi)]ciclohexan
RO 121028 Β1 (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1-(2-bromfenetoxi)]ciclohexan
(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-morfolinil)-1-(3-(3,4-dimetoxifenil)propoxi)]ciclohexan
(1 R,2R)/(1 S,2S)-[2-[bis(2-metoxietil)aminil]-1 (2-naftenetoxi)] ciclohexan
COOO
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinil)-1-(3,4-diclorfenetoxi)ciclohexan
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirolidinil)-1-(1-naftenetoxÎ)cilohexan
RO 121028 Β1 (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetilpiperazinil)-1-(2-naftenetoxi)ciclohexan:
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirolidinil)-1-(2,6-diclorfenetoxi)ciclohexan
ΤΛ=ο HC| (1R,2R(/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il]-1-(1-naftenetoxi)ciclohexan
Monoclorhidrat de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinil)-1-[(2-trifluormetil) fenetoxijciclohexan
Monoclorhidrat de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirolidinil)-1-[3-(ciclohexil)propoxi]ciclohexan:
RO 121028 Β1
Monoclorhidrat de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-acetoxipirolidinil)-1-(1 naftenetoxi)ciclohexan
Monoclorhidrat de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinil)-1 -[(2,6-diclorofen i I) metoxi] ciclo13 hexan
Monoclorhidrat de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-cetopirolidi nil)-1 -(2,6-diclorofenil)metoxi]ciclo25 hexan
(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hidroxipirodinil)-1-(2,6-diclorfenetoxi)ciclohexan
RO 121028 Β1
Monoclorhidratde(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopitolidinil)-1-(2,2-difeniletoxi)ciclohexan
Monoclorhidratde(1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidinil)-1-(2,6-diclorfenetoxi)ciclohexan
Monoclorhidrat de (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-cetopirolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexan
Schema metodei de preparare a compușilor invenției
Compușii aminociclohexit eterului din prezenta invenție conțin catene laterale amino și eter, dispuse într-un aranjament 1,2, pe inelul de ciclohexan. în mod corespunzător, catenele laterale amino și eter pot fi dispuse fie într-un raport cis, fie într-un rasport trans, relativ una față de cealaltă și de planul inelului ciclohexanic. Prezenta invenție prevede o metodologie de sinteză în care pot fi preparați compușii cis sau trans.
Compușii trans din prezenta invenție pot fi preparați prin analogie cu metoda de sinteză cunoscută (vezi, de exemplu, Shanklin, Jr. et al., brevetul Statelor Unite No. 5.130.309). Fig. 1 schițează prepararea unui compus trans din invenție, această preparare fiind descrisă detaliat în exemplul 1. Așa cum este schițat în fig. 1, prepararea unui compus trans din invenție poate fi obținută printr-o procedură cu patru faze.
în prima fază (notată ca fiind “ i“ în fig. 1), epoxidul ciclohexenei este supus unei reacții de deschidere a inelului cu o amină. Vezi, de exemplu, Szmuszkovicz, brevetul Statelor Unite No. 4.145.435. Cu toate că reacția poate decurge la temperatura camerei, în mod obișnuit, o temperatură ridicată este preferată, în scopul de a conduce reacția până la terminare, într-un interval de timp comercial dezirabil. Reacția este în mod obișnuit condusă
RO 121028 Β1 într-un solvent, cum este apa, și temperatura de refluxare a solventului asigură o tempe- 1 ratură adecvată. Cantități molare egale de amină și epoxidul ciclohexenei conduc, în mod obișnuit, la rezultate satisfăcătoare. Azotul aminei reacționează cu gruparea epoxidică, 3 pentru a forma 1-hidroxi-2-amino ciclohexan, în care grupările hidroxi și amină sunt dispuse, în mod obișnuit, într-un raport trans. 5
O largă varietate de compuși amine și oxizi ai ciclohexenei substituite poate fi folosită în această reacție generală, și fig. 1 ilustrează această reacție în cazul în care amina este 7 morfolină și oxidul ciclohexenei este nesubstituit. Pentru alte amine sau epoxizi ai ciclohexenei substituite, care pot conține alte grupări funcționale reactive, grupări de protecție adec- 9 vate sunt introduse înaintea ca faza i) să aibă loc. Grupările de protecție adecvate sunt menționate, de exemplu, de Greene, Proiective Groups in Organic Chemistry (Grupe protectoare 11 în chimia organică), John Wileyand Sons, New Zork, NZ (1991).
într-o a doua fază (denumită ca fiind “ii) în fig. 1), gruparea hidroxi care a fost deri- 13 vată din epoxid, este convertită într-o formă activată. O “ formă activată”, așa cum este utilizată aici, semnifică faptul că gruparea hidroxi este convertită într-o grupare scindabilă din 15 moleculă. Gruparea care scindează din molecula ilustrată în fig. 1, este o grupare mesilat, și aceasta constituie o grupare preferată de părăsire. Totuși, gruparea hidroxi ar putea fi con- 17 vertită în alte grupări de scindare din moleculă, în conformitate cu procedurile bine cunoscute în domeniu. într-o reacție tipică, compusul aminociclohexanol este tratat cu clorură de 19 metansulfonil în prezența unei baze, cum este trietilamină, așa cum este arătat în fig. 1.
Reacția este în mod satisfăcător condusă la temperatura de aproximativ 0°C. Un 21 exces de clorură de metansulfonil, în raport cu aminociclohexanol, este în mod obișnuit preferată, în scopul de a converti într-o măsură maximă arninociclohexanolul mai valoros în 23 forma activată. Pentru unii dintre alți compuși aminociclohexanol, ar putea fi necesar a introduce grupări de protecție adecvate înainte ca faza ii) să fie efectuată. Grupările de protecție 25 adecvate sunt menționate, de exemplu, de Greene, în Proiective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, New York, NY (1991). 27 într-o a treia fază (notată ca fiind “iii”) în fig. 1). un alcool este pus să reacționeze cu o bază puternică, pentru a obține o sare alcoxidică. Conversia unui alcool într-un alcoxid 29 (cunoscut, de asemenea, ca alcoolat), folosind o bază tare este o reacție generală și poate fi efectuată cu un număr mare de compuși conținând hidroxi diferiți. în unele cazuri, compu- 31 sul alcool poate avea alte grupări funcționale reactive, care sunt de dorit a fi protejate înainte de a contacta alcoolul cu baza tare. Grupările de protecție adecvate sunt menționate, de 33 exemplu, de Greene în Proiective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, New York, NY (1991). 35
Astfel de alcooli sunt fie alcooli obtenabili comercial, fie obținuți prin procedurile descrise în domeniu sau adaptate la acestea, când proceduri adecvate potfi identificate prin 37 Chemical Abstracts și Indicele acestuia, așa cum este redactat și publicat de American Chemical Society. 39 în a patra fază (denumită ca fiind “iv”) în fig. 1), alcoolatul din faza “ iii”) este reactiv cu aminocicohexanul activat din faza “ii). Astfel, cum s-a stabilit, în general, compușii din 41 prezenta invenție pot fi preparați prin reacția formei activate a 1,2-aminociclohexanolului adecvat (1 mol) cu un alcoolat (1,25 mol), preparat prin tratarea alcoolului selectat (1,25 mol) 43 cu, de exemplu, hidrură de sodiu (1,3 mol).
1,2-Aminociclohexanolul (1 mol) poate fi activat prin formarea mesilatului corespun- 45 zător, în prezența clorurii de metansulfonil (1,25 mol) și trietilaminei (1,5 mol). Mesilatul este adăugat imediat la alcoolat, într-un solvent adecvat, cum este dimetilformamida. Tempera- 47 tura de reacție este monitorizată cu grijă, în scopul de a evita reacțiile secundare nedorite,
RO 121028 Β1 cum arfi eliminarea compusului β. în general, temperatura de reacție de 8O...9O°C, la un timp de 2 h, este în mod obișnuit adecvată, pentru a obține compușii din prezenta invenție. Atunci când reacția este continuată până la completare substanțială, produsul dorit este recuperat din amestecul de reacție prin tehnici convenționale ale chimiei organice, și este în general purificat pe o coloană cromatografică, operație urmată de recristalizare. Grupările protectoare potfi îndepărtate într-o fază adecvată, din secvența de reacții. Metode adecvate sunt menționate, de exemplu, de Greene în Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, New York, NY (1991).
Secvența de reacții, descrisă mai sus (și arătată în fig. 1), generează aminociclohexil eterul drept bază liberă. Formele enantiomere pot fi obținute cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță (HPLC), preparativă, chirală. Baza liberă poate fi convertită, în cazul în care se dorește, în sare monoclorhidrat prin metodologii cunoscute, și ulterior, dacă se dorește, în alte săruri de adiție de acid, în urma reacției cu săruri anorganice sau organice. Săruri de adiție de acizi potfi de asemenea preparate în urma reacție unei sări de adiție la acid cu un acid care este mai tare decât cel al anionului sării inițiale.
Compușii cis sau trans din invenție pot fi preparați în conformitate cu chimismul schițat în fig. 2. Așa cum este arătat în fig. 2,1,2-amitiociclohexanonele pot fi preparate prin oxidarea Swern a compușilor trans-1,2-aminocxiclohexanol corespunzători (care potfi preparați așa cum s-a descris mai înainte), folosind clorură de oxalil/dimetil sulfoxid (vezi, de exemplu, Synthesis 1980,165). Reducerea ulterioară a aminociclohexanonei cu hidrură de litiu și aluminiu sau cu borohidrură de sodiu asigură un amestec de cis- și trans- aminociclohexanoli. Amestecul de aminoalcooli poate fi esterificat cu un acid carboxilic adecvat, prin distilare azeotropică în toluen, în prezența unei cantități catalitice de acid p-toluensulfonic, pentru a asigura un amestec diastereomeric de esteri cis- și trans-. Amestecul de esteri diastereomerici poate fi separat cu ajutorul cromatografiei preparative, de către un specialist în domeniu. Preparatul esterilor racemici cis- sau trans- poate fi apoi redus cu borohidrură de sodiu în prezența unui acid Lewis, în eterul racemic tis- sau trans- corespunzător (vezi, de exemplu, J. Org. Chem. 25, 875,1960 și Tetrahedron 18, 953,1962). Eterul racemic c/spoate fi rezolvat cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță (HPLC) chirală preparativă, așa cum s-a discutat mai sus pentru compusul trans-.
Ca o alternativă, compușii cis- și trans- din prezenta invenție pot fi preparați în conformitate cu schema din fig. 3. Așa cum s-a arătat în fig. 3, oxidul ciclohexenei poate să reacționeze cu un alcool (ROH) în prezență de Mg (CIO4)2 (vezi, de exemplu, M. Chini et al., Synlett, 673-676,1992), pentru a obține eterii 1,2-hidroxiciclohexilului. Oxidarea cu bicromat de piridiniu (vezi, de exemplu, R. Oshima et al., J. Org. Chem., 50, 2613-2621, 1985) conduce la 1,2-alcoxiciclohexanonă corespunzătoare.
Aminarea reductivă ulterioară (R. F. Borch et al., J. Chem. Soc., 93(12), 2897-2904, 1971) asigură un amestec de eteri cis- și trans- aminociclohexil. Amestecul de eteri diastereomerici poate fi separat cu ajutorul cromatografiei, de către un specialist în domeniu. Eterul racemic cis- sau trans-, astfel preparat, poate fi apoi rezolvat cu ajutorul metodelor clasice de recristalizare, bine cunoscute celor ce activează în domeniu, sau cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță (HPLC) chirală preparativă, pentru a se obține enantiomerul individual; frans-(1R,2R), trans-(1 S,2S), c/s-(1R,2S) sau c/s-(1S,2R) aminoeteri.
Procedurile de sinteză descrise aici, în special, atunci când sunt realizate cu cunoștințele generale din domeniu, asigură un ghid suficient celor care sunt specializați în domeniu, în vederea efectuării sintezei, separării și purificării compușilor din prezenta invenție.
RO 121028 Β1
Compoziții și moduri de administrare 1 într-un alt mod de realizare, prezenta invenție asigură compoziții care includ un compus al ciclohexilaminei, așa cum s-a discutat mai sus, în amestec sau alt mod în asociere, 3 cu unul sau mai mulți agenți purtători inerți, excipienți și diluanți, precum și ca ingredienți opționali, în cazul în care se dorește aceasta. 5
Aceste compoziții sunt utilizabile ca, de exemplu, probe standard, mijloace convenabile de a realiza expedierea în vrac, sau compoziții farmaceutice. O cantitate ce poate 7 constitui o probă dintr-un compus din prezenta invenție, este acea cantitate care este ușor măsurabilă prin proceduri și tehnici de testare standard, cum este bine cunoscut și apreciat 9 de către cei care activează în domeniu.
Cantități testabile din compusul prezentei invenții variază în general de la aproximativ 11 0,001 până la aproximativ 75% din întreaga greutate a compoziției. Agenții purtători inerți includ orice material care nu se degradează sau care nu reacționează covalent într-un alt 13 mod cu compusul din prezenta invenție.
Exemple de agenți purtători inerți adecvați sunt apa; soluții tampon apoase, așa cum 15 sunt cele care sunt în general utilizabile în analizele cromatografiei de lichid de înaltă performanță (HPLC); solvenți organici cum suntacetonitril, acetat de etil, hexan și alții asemănători 17 (care sunt adecvați pentru a fi utilizați în diagnostice sau testări in vitro, dar în mod obișnuit nu sunt adecvați pentru administrare la un animal cu sânge cald); și agenți purtători accepta- 19 bili din punct de vedere farmaceutic, cum este soluția salină fiziologică.
Astfel, prezenta invenție asigură o compoziție farmaceutică sau veterinară (în conți- 21 nuare, se face simplă referire la o compoziție farmaceutică), conținând un compus ciclohexiIamină așa cum este descris mai sus, în amestec cu un agent purtător, excipient sau diluant 23 acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Invenția mai asigură suplimentar o compoziție farmaceutică conținând o cantitate eficientă dintr-un compus ciclohexilamină, așa cum este 25 descris mai înainte, în asociere cu un agent purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic. 27
Compozițiile farmaceutice din prezenta invenție pot fi în orice formă care permite compoziției de a fi administrată unui pacient. De exemplu, compoziția poate fi sub forma unui 29 solid, lichid sau gaz (aerosol). Căile tipice de administrare includ, fără a fi limitative, o administrare orală, topicală, parenterală, sublinguală, rectală, vaginală și intranazală. 31
Termenul de parenterală, așa cum este utilizat aici, include injecții subcutanate, injecții intravenoase, intramusculare, epidurale, injecții intrasternale sau tehnici de infuzie. Corn- 33 pozițiile farmaceutice din prezenta invenție sunt formulate astfel încât să permită ingredientelor active, conținute aici, să fie biodisponibile după administrarea compoziției la un pacient. 35 Compozițiile care sunt administrate unui pacient, iau forma uneia sau mai multor unități de dozare, în care o tabletă, capsulă sau cașetă poate reprezenta o singură unitate de dozare, 37 iar un container de compus ciclohexilamină sub formă de aerosol poate conține o multitudine de unități de dozare. 39
Materialele utilizate la prepararea compozițiilor farmaceutice trebuie să fie pure din punct de vedere farmaceutic și netoxice în cantitățile în care sunt utilizate. Compozițiile din 41 invenție pot include unul sau mai mulți compuși (ingrediente active) cunoscuți în ceea ce privește un anumit efect dorit. De exemplu, epinefrinele pot fi combinate cu un compus 43 aminociclohexil eter din invenție, pentru a asigura o compoziție utilizabilă în vederea inducerii anesteziei locale. 45
Este evident specialiștilor care activează în domeniu că un dozaj optim de ingredient activ sau de ingrediente active în compoziția farmaceutică este în funcție de o multitudine 47 de factori diferiți. Factori relevanți includ, fără limitări, tipul de subiecți (de exemplu, oameni), forma particulară de ingredient activ, modul de administrare și compoziția utilizată. 49
RO 121028 Β1 în general, compoziția farmaceutică include un compus ciclohexilamină, așa cum este descris aici, în amestec cu unul sau mai mulți agenți purtători. Agentul sau agenții purtători pot fi specifici, astfel încât compozițiile sunt, de exemplu, sub formă de tablete sau pulbere. Agentul sau agenții purtători pot fi lichizi, corn poziții le fiind, de exemplu, un sirop pentru administrare orală sau un lichid injectabil. Suplimentar, agentul sau agenții purtători pot fi gazoși, astfel încât să asigure o compoziție aerosol utilizabilă, de exemplu, în administrare pentru inhalare.
Atunci când se intenționează o administrare orală, compoziția este preferabil fie sub formă solidă, fie sub formă lichidă, în care sunt incluse forme de geluri sau suspensii semisolide, semilichide printre formele considerate aici fie ca solide, fie ca lichide.
Drept compoziție solidă pentru administrare orală, compoziția poate fi formulată sub formă de pulbere, granule, tablete comprimate, pilule, capsule, cașete, gumă de mestecat, vafe, tablete, sau alte forme asemănătoare. O asemenea compoziție solidă conține în mod obișnuit unul sau mai mulți diluanți inerți sau agenți purtători comestibili. Suplimentar, unul sau mai mulți dintre următorii adjuvanți poate fi prezent: agenți de legare cum sunt siropuri, acacia, sorbitol, polivinilpirolidonă, carboximetilceluloză, etil celuloză, celuloză microcristalină, rășină tragacant sau gelatină, precum și amestecuri ale acestora; excipienți cum ar fi amidon, lactoză sau dextrină, agenți de dezintegrare cum ar fi acid alginic, alginat de sodiu, Primogel, amidon de porumb și alții asemănători; agenți de lubrifiere cum ar fi stearat de magneziu sau Sterotex; agenți de umplere cum sunt lactoză, manitol, amidon, fosfat de calciu, sorbitol, metilceluloză, și amestecuri ale acestora; lubrifianțil cum este stearatul de magneziu, polimeri cu greutate moleculară mare, cum este polietilenglicolul, acizi grași cu greutate moleculară mare, cum este acidul stearic, silice; agenți de umectare, cum este laurii sulfatul de sodiu; agenți de alunecare, cum este bioxidul siliconic coloidal; agenți de îndulcire, cum este sucroză sau zaharina; un agent pentru aromă, cum arfi menta, metil salicilatul sau arome de portocală, precum și un agent de colorare.
Atunci când compoziția este sub formă de capsulă, de exemplu, o capsulă de gelatină, aceasta poate conține, suplimentar față de materialele de tipul de mai sus, un agent purtător lichid, cum este polietilenglicolul sau un ulei gras.
Compoziția poate fi sub forma unui lichid, de exemplu, un elixir, sirop, soluție, emulsie sau suspensie apoasă sau uleioasă, sau chiar pulberi uscate care pot fi reconstituite cu apă și/sau alte medii lichide înainte de utilizare. Lichidul poate fi pentru o administrare orală sau pentru administrare prin injecții, considerate drept două exemple. Atunci când se intenționează o administrare orală, compozițiile preferate conțin, suplimentar față de compușii prezenți, unul sau mai mulți agenți de îndulcire, agent de îngroșare, agenți de conservare (de exemplu, alchil p-hidroxibenzoat), coloranți și agenți de intensificare a aromei. într-o compoziție ce se intenționează a fi administrată prin injectare, pot fi incluși unul sau mai mulți agenți activi de suprafață, agenți de conservare (de exemplu, alchil p-hidroxibenzoat), agenți de umectare, agenți de dispersare, agenți de suspendare, de exemplu, sorbitol, glucoză sau un alt sirop zaharat), substanțe tampon, stabilizatori și agenți izotonici. Agentul de emulsionare poate fi selectat dintre lecitină sau monooleat de sorbitol.
Compoziții farmaceutice lichide ale prezentei invenții, indiferent dacă sunt sub formă de soluții, suspensii sau altă formă, pot include unul sau mai mulți dintre următorii adjuvanți: diluanți sterili, cum ar fi apa pentru injecții, soluție salină, preferabil, soluție salină fiziologică, soluție Ringer, clorură de sodiu izotonică, uleiuri stabilizate, cum sunt mono sau digliceride care pot servi ca solvent sau ca mediu de suspendare, polietilenglicoli, glicerina, propilen glicol sau alți solvenți; agenți antibacterieni, cum sunt alcoolul benzilic sau metil paraben; antioxidanți, cum sunt acidul ascorbic sau bisulfitul de sodiu, agenți chelatici, cum este acidul
RO 121028 Β1 etilendiaminotetraacetic; substanțe tampon, cum sunt acetații, citrații sau fosfații, și agenți 1 pentru ajustarea tonicității, cum este clorură de sodiu sau dextroza. Preparatul parenteral poate fi inclus în ampule, seringi de unică folosință sau fiole cu doze multiple, confecționate 3 din sticlă sau material plastic. Soluția salină fiziologică este un adjuvant preferat. O compoziție farmaceutică injectabilă este preferabil sterilă. 5
O compoziție lichidă, prevăzută fie pentru o administrare parenterală, fie pentru administrare orală, trebuie să conțină o cantitate din compusul prezentei invenții, astfel încât să 7 se obțină o doză adecvată. în mod obișnuit, această cantitate este de cel puțin 0,01% de compus din invenție în compoziție. Atunci când se intenționează o administrare orală, 9 această cantitate poate fi variată între 0,1 și aproximativ 70% din greutatea compoziției. Compozițiile orale preferate conțin între aproximativ 4 și aproximativ 50% de compus ciclo- 11 hexilamină activă. Compozițiile și preparatele preferate, în conformitate cu prezenta invenție, se prepară astfel încât o unitate de dozare perenterală să conțină între 0,01 până la 10% în 13 greutate față de compusul activ.
Compoziția farmaceutică poate fi prevăzută pentru o administrare topică, caz în care 15 agentul purtător poate cuprinde în mod adecvat o soluție, emulsie, unguent, cremă sau o bază sub formă de gel. Baza, de exemplu, poate cuprinde una sau mai multe dintre urmă- 17 toarele: petrolatum, lanolină, polietilenglicol, ceară de albine, ulei mineral, diluanți, cum sunt apa și alcoolul, și emulgatori și stabilizatori. Agenți de îngroșare pot fi prezenți în compoziția 19 farmaceutică pentru administrare topică. în cazul în care se intenționează o administrare transdermală, compoziția poate include un plasture transdermal sau un element de ionto- 21 foreză. Formulările topice pot conține o concentrație de compus din invenție de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 25% g/v (greutate pe unitate de volum). 23
Compoziția poate fi prevăzută a fi administrată rectal, de exemplu, sub forma unui supozitor care se topește în rect și eliberează medicamentul. Compoziția pentru administrare 25 rectală poate conține o bază oleaginoasă drept excipient neiritant adecvat. Asemenea baze includ, fără a fi limitative, lanolină, ulei de cacao și polietilenglicol. Cerurile cu punct de topire 27 scăzut sunt preferate pentru prepararea supozitoarelor, amestecurile de gliceride ale acizilor grași și/sau unt de cacao sunt cerurile preferate. Cerurile pot fi topite și compusul ciclohexil- 29 amină este dispersat în mod omogen, prin agitare. Amestecul omogen topit este apoi turnat într-o matriță dimensionată, convenabil, lăsată să se răcească și astfel să se solidifice. 31
Compoziția poate include diferite materiale care modifică forma fizică a unei unități de dozare solidă sau lichidă. De exemplu, compoziția poate include materiale care formează 33 un înveliș sub formă de coajă în jurul ingredientului activ. Materialele care pot forma un înveliș sub formă de coajă sunt în general inerte și pot fi selectate dintre, de exemplu, zahăr, 35 șelac, și alți agenți de acoperire enterici. Ca o alternativă, ingredientele active pot fi cuprinse într-o capsulă sau cașetă de gelatină. 37
Compoziția sub formă solidă sau lichidă poate include un agent care leagă compusul ciclohexilamină și astfel ajută la eliberarea componentelor active. Agenți adecvați care pot 39 acționa în această calitate includ un anticorp monoclonal sau policlonal, o proteină sau un lipozom. 41
Compoziția farmaceutică din prezenta invenție poate consta din unități de dozare sub formă de gaz, de exemplu, acestea pot fi sub formă de aerosoli. Termenul de aerosol este 43 utilizat pentru a semnifica o varietate de sisteme cuprinse de la cele de natură coloidală, la sisteme constând din elemente presurizate. Eliberarea poate fi făcută cu ajutorul unui gaz 45 lichefiat sau al unui gaz comprimat, sau cu ajutorul unui sistem de pompă adecvat, care eliberează ingredientele active. Aerosoli ai compușilor din prezenta invenție pot fi livrați în 47 sisteme cu o singură fază, bifazice sau trifazice, în scopul eliberării ingredientului sau
RO 121028 Β1 ingredientelor active. Livrarea aerosolilor include în mod necesar un container, activatori, valve, subcontainere, și altele asemenea, care împreună formează un set. Aerosolii preferați pot fi determinați de către un specialist în domeniu, fără a efectua experimentări avansate.
Indiferent de forma solidă, lichidă sau gazoasă, compoziția farmaceutică din prezenta invenție poate conține unul sau mai mulți agenți farmacologici cunoscuți, utilizați în metode fie de modulare a activității canalului ionic la un animal cu sânge cald, fie pentru modularea canalului ionic in vitro, sau utilizați în tratamentul aritmiei, maladiilor sistemului nervos central, convulsiilor, spasmelor epileptice, stărilor depresive, anxietății, schizofreniei, maladiei Parkinson, tulburărilor respiratorii, fibrozelor cistice, astmului, tusei, inflamațiilor, artritei, alergiilor, tulburărilor gastrointestinale, incontinenței urinare, sindromului intestinului iritabil, tulburărilor cardiovasculare, ischemiei cerebrale sau miocardice, hipertensiunii, sindromului long-QT, bătăilor neregulate ale inimii, migrenei, maladiilor oftalmice, diabetului zaharat, miopatiilor, miotoniei Becker, miasteniei gravis, paramiotoniei congentia, hipertermiei maligne, paraliziei hipercalemice periodice, miotoniei Thomsen, tulburărilor autoimunologice, rejecției grefelor în transplantul de organe sau transplantul de măduvă osoasă, insuficienței cardiace, hipotensiunii, bolii Alzheimer și altor maladii mentale, precum și alopeciei. Alți agenți cunoscuți a provoca intensificarea libidoului, analgezia sau anestezia locală pot fi combinate cu compuși din prezenta invenție.
Compozițiile farmaceutice pot fi preparate prin metodologii bine cunoscute în domeniul farmaceutic. Compușii aminociclohexil din prezenta invenție pot fi sub forma unui solvat într-un solvent acceptabil din punct de vedere farmaceutic, cum este apa sau soluția salină fiziologică. Ca o alternativă, compușii pot fi sub forma unor baze libere sau sub forma unei sări acceptabile din punct de vedere farmaceutic precum clorhidrat, sulfat, fosfat, citrat, fumarat, metansulfonat, acetat, tartrat, maleat, lactat, mandelat, salicilat, succinat și alte săruri cunoscute în domeniu. Sarea adecvată este selectată pentru intensificarea biodisponibilității sau stabilității compusului, în funcție de modul de folosire adecvat (de exemplu, căi de administrare orală sau parenterală).
O compoziție prevăzută a fi administrată prin injectare poate fi preparată prin combinarea compusului ciclohexilamină cu apă, și preferabil cu agenți tampon, astfel încât să se formeze o soluție. Apa este preferabil să fie apă fără pirogen, sterilă. Un agent activ de suprafață poate fi adăugat pentru a facilita formarea unei soluții sau suspensii omogene. Agenții activi de suprafață sunt compuși care interacționează necovalent cu compusul ciclohexilamină, astfel încât să faciliteze dizolvarea sau omogenitatea suspensiei compusului ciclohexilamină în sistemul de livrare apos. Agenții activi de suprafață sunt de dorit a fi prezenți în compozițiile apoase ale invenției, întrucât compușii ciclohexilamină din prezenta invenție sunt tipic hidrofobi. Alți agenți purtători pentru administrarea prin injectare includ, fără a fi limitativi, etil oleat steril, liber de peroxid, alcooli deshidratați, propilen glicol, precum și amestecuri ale acestora.
Adjuvanți farmaceutici adecvați pentru soluții injectabile includ agenți stabilizatori, agenți de solubilizare, substanțe tampon și regulatori de viscozitate. Exemple de astfel de adjuvanți includ etanol, acid etilendiaminotetraacetic (EDTA), tartrat ca substanță tampon, și polietilenoxid cu greutate moleculară mare ca regulatori de viscozitate. Aceste formulări farmaceutice pot fi injectate pe cale intramusculară, epidurală, intraperitoneală sau intravenoasă.
Testare farmacologică
Așa cum s-a menționat mai înainte, prezenta invenție prevede, pentru utilizare, compuși descriși mai sus, în metode in vitro și in vivo. într-unul din modurile de realizare, canalele ionice, cum sunt canalele cardiace de sodiu, sunt blocate in vitro sau in vivo.
RO 121028 Β1
Canalele ionice sau de ioni sunt proteine din membrane omniprezente în celulele 1 animalelor cu sânge cald, cum sunt mamiferele. Rolurile lor fiziologice critice includ controlul potențialului electric prin membrană, medierea balanței ionice și de fluid, facilitarea 3 transmisiei neuromusculare și neuronale, conversia rapidă a semnalului transmembranic și reglarea secreției și contractilității. 5 în mod corespunzător, compușii care sunt capabili să moduleze activitatea sau funcția canalelor de ioni adecvate sunt utilizabili în tratarea sau prevenirea unei multitudini 7 de boli sau tulburări diferite, provocate de funcția deficientă sau inadecvată a canalelor de ioni. S-a găsit că compușii din prezenta invenție prezintă o acțiune semnificativă în modu- 9 larea activității canalului de ioni atât in vivo, cât și in vitro.
Astfel, prezenta invenție asigură metode de tratare a maladiei sau stării de boală la 11 un animal cu sânge cald, care suferă de aceasta sau prezintă maladia sau starea de boală respectivă, și/sau de a preveni ca maladia sau starea de boală să apară la un animal cu 13 sânge cald, metode în care o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic dintr-un compus reprezentat prin formula I, sau dintr-o compoziție conținând un compus reprezentat prin 15 formula I, este administrat la un animal cu sânge cald, care are nevoie de aceasta.
Maladiile și stările de boală, în care compușii, compozițiile și metodele din prezenta 17 invenție pot fi aplicate, sunt următoarele: aritmie, maladii ale sistemului nervos central, convulsii, spasme epileptice, stări depresive, anxietate, schizofrenie, maladia Parkinson, tulbu- 19 rări respiratorii, fibroză cistică, astm, tuse, inflamații, artrită, alergii, tulburări gastro intestinale, incontinență urinară, sindrom al intestinului iritabil, maladii cardiovasculare, ischemii 21 cerebrale sau miocardice, hipertensiune, Sindrom long-QT, bătăi neregulate ale inimii, migrene, maladii oftalmice, diabet melitus, miopatii, miotonia Becker, miastenia gravă, paramio- 23 tonia congentia, hipertermie tnalignizantă, paralitie hipercalemică periodică, miotonie Thomsen, tulburări autoimune, rejecția grefelor în transplantul de organe sau în transplantul 25 de măduvă a spinării, insuficiență cardiacă, hipotensiune, maladia Alzheimer sau alte tulburări mentale, și alopecie. 27
Mai mult decât atât, prezenta invenție asigură o metodă pentru producerea analgeziei sau anesteziei locale, la un animal cu sânge cald, care include administrarea la un animal 29 cu sânge cald, care are nevoie de aceasta, a unei cantități eficiente dintr-un compus reprezentat prin formula I, sau dintr-o compoziție conținând un compus reprezentat prin formula 31 I. Aceste metode pot fi utilizate pentru a îndepărta sau a împiedica senzația de durere la un animal cu sânge cald. 33
Mai mult decât atât, prezenta invenție asigură o metodă în care un preparat care conține canale de ioni este contactat cu, sau unui animal cu sânge cald (de exemplu, un 35 mamifer, cum este omul) i se administrează o cantitate eficientă din compusul aminociclohexil eter din invenție. Preparate adecvate conținând canale cardiace de sodiu, includ celule 37 izolate din țesutul cardiac, precum și linii celulare cultivate. Faza de contactare include, de exemplu, incubația canalelor ionice cu un compus, în condiții și o durată de timp suficientă, 39 pentru a permite modularea activității canalelor de către compusul respectiv.
într-un alt mod de realizare, compușii descriși mai înainte sunt prevăzuți pentru a 41 trata aritmia. Așa cum este utilizat aici, termenul de “tratare a aritmiei se referă atât la terapia pentru aritmie, cât și la prevenirea aritmiilor care apar într-un corp care este suscep- 43 tibil la aritmie. O cantitate eficientă dintr-o compoziție a prezentei invenții este utilizată pentru a trata aritmia la un animal cu sânge cald, cum este omul. Metode de administrare a unor 45 cantități eficiente de agenți antiaritmici sunt binecunoscute în domeniu și includ administrarea unei forme de dozare orală sau parenterală. Asemenea forme de dozare includ, dar nu 47 se limitează la forma de dozare parenterală. Asemenea forme de dozare includ, dar nu se
RO 121028 Β1 limiterază la soluții parenterale, tablete, capsule, implanturi cu eliberare susținută și sisteme de eliberare transdermale. în general, administrarea pe cale orală sau intravenoasă este preferată. Cantitatea de dozare și frecvența sunt selectate pentru a crea un nivel eficient al agentului, fără efecte dăunătoare. Aceasta variază, în general, de la un dozaj de aproximativ 0,1 până la aproximativ 100 mg/kg /zi și, în mod obișnuit, de la aproximativ 0,1 până la 10 mg/kg/zi, atunci când este administrată pe cale orală sau intravenoasă, în vederea obținerii unui efect antiaritmic.
Administrarea compozițiilor din prezenta invenție poate fi efectuată în combinație cu administrarea de alți agenți. De exemplu, s-ar putea să se dorească a administra un antagonist opioid, cum este naloxonă, dacă un compus prezintă o activitate opioidă, acolo unde o asemenea activitate nu ar fi de dorit. Naloxona poate antagoniza activitatea opioidă a compusului administrat, fără a provoca o interferență adversă cu activitatea antiaritmică. Drept un alt exemplu, un compus aminociclohexil eter din prezenta invenție poate fi coadministrat cu epinefrină, în scopul de a include anestezia locală.
Cu scopul de a evalua dacă un compus prezintă activitatea farmacologică dorită de prezenta invenție, acesta este supus la o serie de teste. Testul precis, ce urmează a fi folosit, depinde de răspunsul fiziologic care interesează. Literatura publicată conține numeroase protocoale privind testarea eficacității unui agent terapeutic potențial, și aceste protocoale pot fi utilizate la compușii și compozițiile din prezenta invenție.
De exemplu, legat de tratamentul sau prevenirea aritmiei, pot fi efectuate o serie de patru teste. în primul dintre aceste teste, un compus din prezenta invenție este dat ca conducând la creșterea (dublare cu fiecare doză) bolus-ului intravenos la fiecare opt minute, la un șobolan anesteziat cu pentobarbital. Efectele compusului asupra tensiunii arteriale, ritmului inimii și ECG-ul sunt măsurate la 30 s, 1,2,4 și 8 min, după fiecare doză. Sunt administrate doze crescute, până ce animalul moare. Cauza morții este identificată ca fiind fie de origine respiratorie, fie cardiacă. Acest test dă o indicație asupra faptului dacă compusul modulează activitatea canalelor de sodiu și/sau a canalelor de potasiu și, suplimentar, dă informații asupra toxicității acute. Indicii blocadei canalului de sodiu constau în creșterea intervalului P-R și lărgirea QRS a ECG-ului. Blocarea canalului de potasiu conduce la prelungirea intervalului Q-T a ECG-ului.
Un al doilea test implică administrarea unui compus sub formă de infuzie, la șobolani anesteziați cu pentobarbital, la care ventriculul stâng este supus unei stimulări electrice cu undă pătratică, efectuată în conformitate cu un protocol prestabilit, descris în detaliu aici, în continuare. Protocolul include determinarea pragurilor pentru inducerea extrasistolelor și fibrilației ventriculare. Suplimentar, sunt evaluate efectele asupra caracterului refractar electric printr-o tehnică cu o singură extrapuisație. Suplimentar, sunt înregistrate efectele asupra presiunii sanguine, ritmului inimii și ECG-ului. în acest test, blocările canalului de sodiu produc modificările ECG așteptate, de la primul test. Suplimentar, blocările canalului de sodiu conduc de asemenea la creșterea pragurilor privind inducerea de extrasistole și fibrilație ventriculară. Blocarea canalului de potasiu este pusă în evidență prin creșterea caracterului refractar și lărgirea intervalelor Q-T ale ECG-ului.
Un al treilea test implică expunerea de inimi de șobolan izolate la concentrații tot mai ridicate ale compusului. Presiunile ventriculare, ritmul inimii, viteza de propagare și ECG-ul sunt înregistrate la inima izolată, în prezența unor concentrații variabile ale compusului. Testul asigură evidența privind efectele toxice directe asupra miocardului. Suplimentar, pot fi constatate selectivitatea, potența și eficacitatea acțiunii compusului, în condiții care simulează ischemia. Concentrațiile găsite a fi eficiente se așteaptă a fi eficace în studiile electrofiziologice.
RO 121028 Β1
Un al patrulea test constă în estimarea activității antiaritmice a compusului asupra 1 aritmiei induse de ocluzia arterei coronariene la șobolani anesteziați. Este de așteptat că un compus antiaritmic bun va avea o activitate antiaritmică la doze care produc efecte minime 3 fie asupra ECG-ului, presiunii sanguine, fie asupra ritmului inimii în condiții normale.
Toate testele de mai sus sunt efectuate folosind țesuturi de șobolan. în scopul de a 5 ne asigura că un compus nu are efecte care arfi specifice doar în cazul țesutului de șobolan, experimentele ulterioare sunt efectuate pe câini și maimuțe. în scopul de a evalua acțiunea 7 de blocare posibilă a canalului de sodiu și a canalului de potasiu in vivo la câini, un compus este testat privind efectele asupra ECG-ului, vitezei de propagare epicardiale ventriculare 9 și răspunsurile la stimularea electrică. Un câine anesteziat este supus unei proceduri de deschidere a pieptului, pentru a expune epicardul ventricular stâng. După ce pericardul este 11 îndepărtat din inimă, un electrod de înregistrare/stimulare este inserat pe suprafața epicardică a ventriculului stâng. Utilizând acest sistem și protocoalele de stimulare adecvate 13 pot fi evaluate viteza de propagare prin epicard, precum și răspunsul la stimularea electrică. Această informație cuplată cu măsurătoruile ECG permite evaluarea blocării canalului de 15 sodiu și/sau a canalului de potasiu. Ca și în cazul primului test la șobolani, un compus este administrat sub formă de serie de boluri crescătoare. în același timp, se evaluează efectele 17 toxice, posibile, ale unui compus, asupra sistemului cardiovascular al câinelui.
Efectele unui compus asupra ECG-ului și răspunsurile la stimularea electrică sunt 19 evaluate la babuini (Papio anubis) intacți, anesteziați cu halotan. în acest preparat, o canulă de presiune sanguină și electrozi de ECG sunt plasați în mod adecvat la un babuin 21 anesteziat. Suplimentar, un electrod de stimulare este plasat în ventriculul drept, împreună cu un electrod cu potențial de acțiune monofazic. Ca și în cazul testelor descrise mai înainte, 23 ECG-ul și răspunsul stimulării electrice la un compus au scos în evidență prezența posibilă a blocadei canalului de sodiu și/sau a canalului de potasiu. Potențialul de acțiune monofazic 25 a scos de asemenea în evidență dacă un compus lărgește potențialul de acțiune, o acțiune așteptată la o blocare a canalului de potasiu. 27
Drept un alt exemplu, legat de diminuarea sau prevenirea senzației de durere, următorul test poate fi efectuat. Pentru a determina efectele compusului din prezenta invenție 29 asupra răspunsului animalului la o senzație de durere acută, sunt evaluate efectele unei împunsături slabe, de la o seringă cântărind 7,5 g, echipată cu un ac 23 G, aplicată asupra 31 spatelui ras al unui cobai (Cavia porcellus), ca urmare a administrării subcutanate cu suficientă soluție de sare (50 pl, 10 mg/ml), pentru a crește o pustulă vizibilă pe piele. Fiecare 33 test a fost efectuat pe suprafața centrală a pustulei și, de asemenea, la periferia acesteia, pentru a controla difuzia soluției de testare de la punctul de administrare. Dacă animalul 35 supus testării produce o tresărire ca răspuns la stimul, aceasta demonstrează absența blocadei senzației de durere. Testarea a fost efectuată la intervale de până la patru ore după 37 administrare. Locurile de formare a pustulei au fost examinate după 24 h și nu au arătat anormalități ale pielii ca urmare a administrării locale a substanțelor testate sau a soluției 39 saline, vehiculul utilizat pentru prepararea soluțiilor de testare.
Alte compoziții 41
Prezenta invenție asigură de asemenea o trusă care conține o compoziție farmaceutică ce include unul sau mai mulți compuși reprezentați prin formulele de mai sus. Trusa 43 include de asemenea instrucțiuni pentru utilizarea compoziției farmaceutice la modularea activității canalelor de ioni, în vederea tratamentului aritmiei sau în vederea producerii 45 analgeziei și/sau anesteziei locale și în vederea altor utilități descrise aici. Este preferabil ca pachetul comercial să conțină una sau mai multe unități de dozare de compoziție farma- 47 ceutică. De exemplu, o asemenea unitate de dozare poate reprezenta o cantitate suficientă
RO 121028 Β1 pentru prepararea unei injecții intravenoase. Este evident pentru persoanele care activează în domeniu, faptul că, compușii care sunt sensibili la lumină și/sau la aer pot necesita un pachet și/sau o formulare specială. De exemplu, pachetul care poate fi utilizat este opac la lumină și/sau etanșat față de contactul cu aerul ambiant și/sau formulat cu învelișuri sau excipienți adecvați.
Următoarele exemple sunt oferite cu titlul de ilustrare și nu ca fiind limitative. în exemplele care urmează, și în afară de cazul în care se specifică altfel, materiile prime au fost obținute de la companii comerciale de livrare, bine cunoscute, de exemplu, Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wl) și au fost de calitate și puritate standard.
“Eter și “etil eter se referă fiecare la dietileter; “h” se referă la ore; “min“ se referă la minute; “GC” se referă la gaz cromatografie; “v/v’’ se referă la volum per volum; iar rapoartele sunt rapoarte în greutate, în afară de cazul în care se specifică alt fel.
Exemplul 1. Monohidrochidratde (+/-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-naftenetoxi)] ciclohexan (Compusul 1) (i) morfolină (5 ml, 57 mmol), oxid de ciclohexenă (5,8 ml, 57 mmol) și apă (3 ml) au fost refluxate, timp de 1,5 h. Analiza cu ajutorul gaz cromatografiei a arătat că reacția este completă. Amestecul răcit a fost repartizat între o soluție saturată de hidroxid de sodiu (50 ml) și eter (75 ml). Stratul apos a fost spălat cu eter (30 ml) și straturile de eter unite au fost uscate pe sulfat de sodiu. Eterul a fost îndepărtat în vid, rezultând un produs uleios de culoare galbenă (9,83 g). Produsul brut, (+/-)trans-[2-(4-morfolino)]ciclohexanol, a fost purificat prin distilare în vid (punct de fierbere 75...80’C la vid total), pentru a se obține un lichid limpede (8,7 g). Randamentul obținut 82,5%.
(ii) La o soluție răcită (0°C) de (+/-)-trans-[2-(4-morfolino)]ciclohexanol (6,0 g, 32, 4 mmol) și trietilamină (6,8 ml, 48 mmol) în diclormetan (100 ml), s-a adăugat, prin intermediul canulei, o soluție de clorură de metansulfonil (3,10 ml, 40 mmol) în diclormetan (50 ml). Adiția a fost terminată în 10 min, amestecul de reacție a fost agitat, timp de încă o oră, la temperatura de 0°C și apoi la temperatura camerei, timp de 4 h. Amestecul de diclormetan a fost spălat cu apă (2 x 50 ml) și apele de spălare unite au fost extrase cu diclormetan (50 ml). Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu si concentrate în vid, pentru a se obține 8,5 g (randament 100%) de mesilat brut.
(iii) La hidrură de sodiu, 80% ulei de dispersie spălată în prealabil cu hexan (3 x 20 ml), (1,24 g, 51,6 mmol) în dimetilformamidă (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul unei canule, o soluție de 2-naftenetanol (6,8 g, 40 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml). Adiția a fost urmată de generare de gaz și, atunci când amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, a început formarea unui gel. Mesilatul, așa cum a fost preparat în faza (ii) de mai sus, a fost dizolvat în dimetilformamidă (50 ml) și soluția rezultată a fost adăugată imediat, prin intermediul unei canule, la șlamul de alcoolat. Amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura de 80’C și apoi temperatura a fost redusă la 40°C. Soluția de culoare galbenă, rezultată, a fost turnată într-un amestec de apă cu gheață (1500 ml) și extrasă cu acetat de etil (3 x 300 ml). Extractele organice unite au fost spălate cu o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (500 ml) și uscată pe sulfat de sodiu.
Evaporarea solventului în vid a condus la 13,4 g de ulei de culoarea chihlimbarului, care a fost dizolvat în apă (150 ml) și pH-ul soluției a fost ajustat la valoarea de pH = 2, cu o soluție apoasă de acid clorhidric 1 M. Soluția acidă apoasă a fost extrasă cu etil eter (2 x 100 ml) și apoi bazeificată până la o valoare a pH-ului de 10, cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50%. Soluția apoasă bazică a fost extrasă cu etil eter (2 x 100 ml), straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, pentru a se obține 7,16 g de aminoeter brut liber.
RO 121028 Β1
Produsul brut a fost purificat cu ajutorul cromatografiei pe coloană de silicagel 60 1 (70...230 mesh), folosind drept eluent un amestec de acetat de etil/cloroform în raport de 1:1 (v/v), pentru a obține 4,37 g de bază liberă pură. Produsul a fost dizolvat în etil eter (80 ml) 3 și convertit în sarea monoclorhidrat, prin adăugarea de soluție saturată de acid clorhidric în etil eter (80 ml). S-a obținut din soluție un ulei, solventul a fost evaporat în vid, iar reziduul 5 dizolvat într-o cantitate minimă de alcool etilic fierbinte, adiția unui volum mare de etil eter declanșând cristalizarea. Cristalele au fost colectate, pentru a se obține 3,83 g (randament 7 31%) de compus din titlu, cu punct de topire 158...160°C, având analiza elementară indicată în tabelul 1. 9
Exemplul 2. Monoclorhidrat de (+/-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(1-naftenetoxi)] ciclohexan 11 (Compusul 2) (i) Trans-aminociclohexanol, produsul de pornire, este preparat în conformitate cu 13 exemplul 1.
(ii) La o soluție răcită la temperatura de 0°C de (+/-)-fra/?s-[2-(4-morfolinil)]ciclo- 15 hexanol (6,0 g, 32 mmol) și trietilammă (6,8 ml, 48 mmol) în diclormetan (100 ml), s-a adăugat, cu ajutorul unei canule, o soluție de clorură de metansulfonil (3,10 ml, 40 mmol) în 17 diclormetan (50 ml). Adiția a fost terminată în 10 min, amestecul de reacție a fost agitat timp de încă o oră la temperatura de 0°C și apoi la temperatura camerei, timp de 4 h. Amestecul19 de diclormetan a fost spălat cu apă (2 x 50 ml) și apele de spălare unite au fost extrase cu diclormetan (50 ml). Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate21 în vid, pentru a se obține 9,0 g de mesilat brut.
(iii) La hidrura de sodiu, dispersie de ulei 80%, spălată în prealabil cu hexan (3 x 2023 ml) (1,30 g, 51,6 mmol), în dimetilformamidă anhidră (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul unei canule, o soluție de 1-naftenetanol (6,8 g, 40 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml). 25 Adiția a fost urmată de generare de gaz și amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 4 h. Mesilatul, așa cum a fost preparat în faza (ii) de mai sus, a fost dizolvat 27 în dimetilformamidă anhidră (50 ml) și soluția rezultată a fost adăugată imediat (3 min), cu ajutorul unei canule la șlamul de alcoolat. 29
Amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura de 80°C, timp de 3 h, apoi temperatura a fost redusă la 35°C și amestecul a fost agitat peste noapte. Amestecul de 31 reacție a fost turnat în apă cu gheață (1500 ml) și extras cu acetat de etil (3 x 300 ml). Extractele organice unite au fost spălate cu o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu 33 (500 ml) și uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului în vid a condus la 12,0 g dintrun ulei care a fost dizolvat în eter (80 ml) și tratat cu o soluție saturată de acid clorhidric în 35 eter. A rezultat din soluție un produs vâscos, solventul a fost evaporat în vid și sarea clorhidrat brută rezultată a fost dizolvată în apă (200 ml). 37
Soluția acidă apoasă a fost extrasă cu etil eter (2 x 100 ml) și apoi alcalinizată până la o valoare a pH-ului de 10, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50%. Soluția apoasă 39 bazică a fost extrasă cu etil eter (2 x 100 ml), straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, pentru a se obține 7,20 g de aminoeter liber brut. Produsul 41 brut a fost purificat cu ajutorul cromatografiei pe silicagel 60 (70...230 mesh), eluția făcându-se cu un amestec de acetat de etil: diclormetan, în raport de 1:1 (v/v), pentru a 43 obține baza liberă pură.
Produsul a fost dizolvat în etil eter (80 ml) și convertit în sarea monoclorhidrat prin 45 adăugarea unei soluții saturate de acid clorhidric în etil eter (80 ml). A precipitat un produs de culoare albă și acest solid a fost colectat și dizolvat într-o cantitate minimă de alcool etilic 47 fierbinte; adiția unui volum mare de etil eter a declanșat cristalizarea. Cristalele au fost colectate, pentru a se obține 2,30 g de compus din titlu, cu un punct de topire de 49
198...200°C, având analiza elementară indicată în tabelul 1.
RO 121028 Β1
Exemplul 3. (+/-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(4-bromfenetoxi)]ciclohexan monoclorhidrat (Compusul 3) (i) Trans-aminociclohexanol, produs de pornire, este preparat în conformitate cu exemplul 1.
(ii) La o soluție răcită la temperatura de 0°C de (+/-)-trans-[2-morfolinil)]ciclohexanol (3,0 g, 16,2 mmol) și trietilamină (3,4 ml, 24 mmol) în diclormetan (25 ml), s-a adăugat, cu ajutorul unei canule, o soluție de clorură de metansulfonil (1,55 ml, 20,0 mmol) în diclormetan (25 ml). Adiția a fost terminată în 5 min, amestecul de reacție a fost agitat, timp de încă o oră, la temperatura de 0°C și apoi la temperatura camerei, timp de 2 h.
Amestecul de reacție a fost diluat cu diclormetan (50 ml) și spălat cu apă (2 x 50 ml) și apele de spălare unite au fost extrase cu diclormetan (25 ml). Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, pentru a se obține 4,7 g de mesilat brut.
(iii) La hidrura de sodiu, suspensie de ulei 80%, spălată în prealabil cu hexani (3 x 10 ml), (0,62 g, 25,8 mmol) în dimetilformamidă anhidră (25 ml), s-a adăugat, cu ajutorul unei canule, o soluție de 4-bromfenetilalcool (4,0 g, 20 mmol) în dimetilformamidă (50 ml). Adiția a fost urmată de generare de gaz și amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 4 h. Mesilatul așa cum este preparat în faza (ii) de mai sus, a fost dizolvat în dimetilformamidă anhidră (50 ml) și soluția rezultată a fost adăugată imediat (3 min), cu ajutorul unei canule, la șlamul de alcoolat.
Amestecul de reacție a fost turnat în apă cu gheață (800 ml) și extras cu acetat de etil (3 x 200 ml). Extractele organice unite au fost spălate cu o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (150 ml) și uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului în vid a condus la 7,4 g dintr-un ulei, care a fost dizolvat în eter (80 ml) și tratat cu o soluție saturată de acid clorhidric în eter. A rezultat din soluție un ulei, solventul a fost evaporat în vid și reziduul a fost dizolvat în apă (100 ml). Soluția apoasă acidă a fost extrasă cu etil eter (2 x 50 ml) și apoi alcalinizată până la o valoare a pH-ului de 10, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50%. Soluția apoasă bazică a fost extrasă cu etil eter (2 x 50 ml), straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, pentru a se obține 3,67 g de amino eter liber brut.
Produsul brut a fost purificat cu ajutorul cromatografiei pe silicagel 60 (70...230 mesh), eluția făcându-se cu un amestec de acetat de etil: diclormetan, în raport de 1:1 (v/v), pentru a obține baza liberă pură. Produsul a fost dizolvat în etil eter (30 ml) și convertit într-o sare monoclorhidrat prin adăugare de soluție saturată de acid clorhidric în etil eter (30 ml). Solventul a fost evaporat și reziduul dizolvat într-o cantitate minimă de alcool etilic, adiția unui volum mare de etil eter declanșând cristalizarea. Cristalele au fost colectate pentru a se obține 1,31 g de compus din titlu, cu punct de topire de 148...151°C, având analiza elementară indicată în tabelul 1.
Exemplul 4. Monoclorhidrat de (+/-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-[2-(2-naftoxi)etoxi)]ciclohexan (Compusul 4) (i) Trans-aminociclohexanol, produsul de pornire, este preparat în conformitate cu exemplul 1.
(ii) La o soluție răcită la temperatura de 0'C, de (+/-)-trans-[-2-(4-morfolinil)]ciclohexanol (3,0 g, 16,2 mmol) și trietilamină (3,4 ml, 24 mmol) în diclormetan (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul unei canule, o soluție de clorură de metansulfonil (1,55 ml, 20,0 mmol) în diclormetan (50 ml). Adiția a fost terminată în 10 min, amestecul de reacție a fost agitat timp de încă o oră la temperatura de 0°C și apoi la temperatura camerei, timp de 4 h. Amestecul de diclormetan a fost spălat cu apă (2 x 50 ml) și apele de spălare unite au fost extrase cu diclormetan (50 ml). Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, pentru a se obține 4,3 g (randament 100%) de mesilat brut.
RO 121028 Β1 (iii) La hidrura de sodiu, dispersie de ulei 80%, spălată în prealabil cu hexani (3 x 1 10 ml), (0,7 g, 29 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul unei canule, o soluție de 2-(2-naftoxi) etanol (3,76 g, 20,0 mmol) în dimetilformamidă anhidră 3 (50 ml). Adiția a fost urmată de o generare de gaz și amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 90 de min. Mesilatul, așa cum a fost preparat în faza (ii) de mai 5 sus, a fost dizolvat în dimetilformamidă anhidră (50 ml) și soluția rezultată a fost adăugată rapid (3 min), cu ajutorul unei canule, la amestecul de reacție. 7
Amestecul de reacție rezultat a fost încălzit peste noapte la temperatura de 90°C și apoi răcit la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost turnat în apă cu gheață (800 9 ml) și extras cu acetat de etil (3 x 200 ml). Extractele organice unite au fost spălate cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu (300 ml), și uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea 11 solventului în vid a condus la 7,8 g dintr-un ulei de culoare galbenă, care a fost dizolvat în eter (100 ml) și tratat cu o soluție saturată de acid clorhidric în eter (100 ml). Precipitatul 13 rezultat a fost colectat, parțial solubilizat în apă (200 ml) și soluția apoasă eterogenă a fost extrasă cu eter (2 x 100 ml). Materialul insolubil rămas a fost colectat și recristalizatîn etanol 15 la fierbere (75 ml), pentru a asigura o primă porție din produsul dorit.
Soluția apoasă acidă a fost alcalinizată până la un pH de 10, cu o soluție apoasă de 17 hidroxid de sodiu 50% și extrasă cu eter (2 x 50 ml). Extractele organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, pentru a se obține 1,5 g de amino eter liber brut. 19 Produsul a fost purificat cu ajutorul cromatografiei pe silicagel 60 (70...230 mesh), eluția făcându-se cu un amestec de acetat de etil: diclormetan, pentru a se obține 0,73 g 21 dintr-un ulei de culoare galben pal. Baza liberă pură a fost apoi dizolvată în eter (50 ml) și convertită în sare monoclorhidrat prin adăugarea unei soluții saturate de acid clorhidric în 23 eter (50 ml). Precipitatul de culoare albă a fost colectat și recristalizat în alcool etilic la fierbere (40 ml), pentru a obține a doua porție de produs. Combinarea celor două porții a 25 condus la 1,03 g de compus din titlu, cu punct de topire de 235...237°C, având analiza elementară indicată în tabelul 1. 27
Exemplul 5. Monoclorhidratde (+/-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-[2-(4-bromfenoxi) etoxi] ciclohexan 29 (Compusul 5) (i) Trans-aminociclohexanol, ca material de pornire, a fost preparat în conformitate 31 cu exemplul 1.
(ii) La o soluție răcită la temperatura de 0°C, de irans-(2-(4-morfolinil)] ciclohexanol 33 (3,0 g, 16,2 mmol) și trietilamină (3,4 ml, 24 mmol) în diclormetan (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul unei canule, o soluție de clorură de metansulfonil (1,55 ml, 20,0 mmol) în diclormetan 35 (50 ml). Adiția a fost efectuată în 10 min, amestecul de reacție a fost agitat timp de încă o oră la temperatura de 0°C și apoi la temperatura camerei, timp de 4 h. Amestecul diclor- 37 metan a fost spălat cu apă (2 x 50 ml) și apele de spălare unite au fost extrase cu diclormetan (50 ml). Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în 39 vid, pentru a se obține 3,95 g (randament 92%) de mesitilat brut.
(iii) La hidrura de sodiu, suspensie uleioasă 80%, spălată în prealabil cu hexani 41 (3 x 10 ml), (0,63 g, 26 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul unei canule, o soluție de 2-(4-bromofenoxi) etanol (4,34 g, 20,0 mmol) în dimetilformamidă 43 anhidră (50 ml). Adiția a fost urmată de generare de gaz și amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 90 de min. Mesilatul, așa cum a fost preparat în faza (ii) de 45 mai sus, a fost dizolvat în dimetilformamidă anhidră (50 ml) și soluția rezultată a fost adăugată rapid (3 min), cu ajutorul unei canule, la amestecul de reacție. 47
RO 121028 Β1
Amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura de 90°C, timp de 90 de min, și apoi temperatura a fost redusă la 40°C și amestecul a fost agitat peste noapte. Amestecul de reacție a fost turnat în apă cu gheață (800 ml) și extras cu acetat de etil (3 x 200 ml). Extractele organice unite au fost spălate cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu (300 ml) și uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului în vid a condus la 8,55 g dintrun ulei de culoare galbenă, care a fost dizolvat în eter (100 ml) și tratat cu o soluție saturată de acid clorhidric în eter (100 ml).
Solidul de culoare albă, rezultat, a fost colectat și recristalizat în alcool etilic la fierbere (150 ml), obținându-se 3,7 g (randament 54%) de compus din titlu pur, cu punct de topire 228...230°C, având analiza elementară indicată în tabelul 1.
Exemplul 6. Monoclorhidratde (+/-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)J ciclohexan (Compusul 6) (i) 77ans-aminociclohexanolul, ca material de pornire, este preparat în conformitate cu exemplul 1.
(ii) La o soluție răcită la temperatura de 0°C de (+/-)-trans[2-(4-morfolinil)]ciclohexanol (3,0 g, 16,2 mmol) și trietilamină (3,4 ml, 24 mmol) în diclormetan (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul unei canule, o soluție de clorură de metansulfonil (1,65 ml, 20 mmol) în diclormetan (50 ml). Adiția a fost efectuată în 10 min, amestecul de reacție a fost agitat timp de încă o oră la temperatura de 0’0 și apoi la temperatura camerei, timp de 4 h. Amestecul de diclormetan a fost spălat cu apă (2 x 50 ml) și apele de spălare unite au fost extrase cu diclormetan (50 ml). Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, pentru a se obține 4,18 g de mesilat brut.
(iii) La hidrura de sodiu, dispersie uleioasă 80%, spălată în prealabil cu hexani (3 x 10 ml), (0,64 g, 27 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul unei canule, o soluție de 3,4-dimetoxifenetil alcool (3,64 g, 20,0 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml). Adiția a fost urmată de generare de gaz și amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 90 de min.
Mesilatul, așa cum a fost preparat în faza (ii) de mai sus, a fost dizolvat în dimetilformamidă anhidră (50 ml) și soluția rezultată a fost adăugată imediat (3 min), cu ajutorul unei canule, la amestecul de reacție. Amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura de 80°C, timp de 90 de min, apoi temperatura a fost redusă la 40°C și amestecul a fost agitat continuu, peste noapte.
Amestecul de reacție a fost turnat în apă cu gheață (800 ml) și extras cu acetat de etil (3 x 200 ml). Extractele organice unite au fost spălate cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu (300 ml), și uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului în vid a condus la 7,18 g de produs brut, care a fost dizolvat în eter (100 ml) și tratat cu o soluție saturată de acid clorhidric în eter (100 ml). Solventul a fost evaporat în vid, iar uleiul rezidual a fost preluat cu apă (100 ml) și extras cu eter (2 x 50 ml). Stratul apos a fost aIcalinizat până la o valoare a pH-ului de 10 cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50% și extras cu eter (2 x 50 ml). Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid.
Produsul brut a fost purificat cu ajutorul cromatografiei pe silicagel 60 (70...230 mesh), eluția făcându-se cu un amestec de acetat de etil și diclormetan în raport de 1:1 (v/v), obținându-se 2,8 g de produs uleios de culoare galben pal. Baza liberă a fost dizolvată în eter (80 ml) și convertită în sare monoclorhidrat prin adăugarea unei soluții saturate de acid clorhidric în eter (80 ml). Precipitatul cleios a fost colectat, dizolvat într-o cantitate minimă de alcool etilic și s-a adăugat un exces mare de eter, pentru a declanșa cristalizarea a 2,24 g (randament 36%) de compus din titlu, cu punct de topire 148...150°C, având o analiză elementară indicată în tabelul 1.
RO 121028 Β1
Exemplul 7. Monoclorhidrat de (+/-)-trans-[2-(1-pirolidinil)-1-(1-naftenetoxi)] ciclo- 1 hexan (Compusul 7) 3 (i) Pirolidină (25 ml, 300 mmol), oxid de ciclohexenă (30 ml, 297 mmol) și apă (10 ml) au fost refluxate, timp de 3 h. Analiza cromatografică a arătat că reacția este completă. 5 Amestecul răcit a fost repartizat între o soluție saturată de hidroxid de sodiu (10 ml) și eter (150 ml). Stratul apos a fost spălat cu eter (2 x 100 ml) și straturile de eter unite au fost 7 uscate pe sulfat de sodiu. Eterul a fost îndepărtat în vid, obținându-se un produs uleios de culoare galbenă. Produsul brut a fost purificat prin distilare în vid (punctde fierbere 66...69°C 9 la vid total), obținându-se un lichid limpede (43,9 g) cu un randament de 87%.
(ii) La o soluție răcită la temperatura de 0°C, de (+/-)-trans-[2-8-pirolidinil)]ciclo- 11 hexanol (2,74 g, 16,2 mmol) și trietilamină (3,4 ml, 24 mmol) în diclormetan (50 ml) s-a adăugat, cu ajutorul unei canule, o soluție de clorură de metansulfonil (1,55 ml, 20,0 mmol) 13 în diclormetan 850 ml. Adiția a fost efectuată în 10 min, amestecul de reacție a fost spălat cu apă (2 x 50 ml) și apele de spălare unite au fost extrase cu diclormetan (50 ml). Straturile 15 organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, obținându-se 3,24 g de mesilat brut. 17 (iii) La hidrura de sodiu, dispersie uleioasă 80%, spălată în prealabil cu hexani (3 x ml), (0,64 g, 27 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul unei 19 canule, o soluție de 1-naftenetanol (3,64 g, 20,0 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml). Adiția a fost urmată de generare de gaz și amestecul de reacție a fost agitat la temperatura 21 camerei, timp de 90 de min.
Mesilatul, așa cum a fost preparat în faza (ii) de mai sus, a fost dizolvat în dimetil- 23 formamidă anhidră (50 ml) și soluția rezultată a fost adăugată imediat (3 min), cu ajutorul unei canule, la amestecul de reacție. Amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura de 25 80°C, timp de 90 de min și apoi temperatura a fost redusă la 40°C și amestecul a fost agitat continuu, peste noapte. Amestecul de reacție a fostturnatîn apă cu gheață (800 ml) și extras 27 cu acetat de etil (3 x 200 ml). Extractele organice unite au fost spălate cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu (300 ml), și uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului 29 în vid a condus la 9,0 g de produs brut, care a fost dizolvat în eter (50 ml) și tratat cu o soluție saturată de acid clorhidric în eter (50 ml). Solventul a fost evaporat în vid, iar uleiul re- 31 zidual a fost preluat cu apă (100 ml) și extras (2 x 50 ml). Stratul apos a fost alcalinizat până la o valoare a pH-ului de 10, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50% și extras cu eter 33 (2 x 50 ml). Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid.
Produsul brut a fost purificat cu ajutorul cromatografiei pe silicagel 60 (70...230 35 mesh), folosind drept eluent un amestec de etil metanol și cloroform în raport de 2:8 (v/v). Amino eterul liber a fost parțial dizolvat în eter (80 ml), materialele insolubile au fost filtrate 37 și apoi s-a adăugat la filtrat o soluție saturată de acid clorhidric în eter (80 ml). Solventul a fost evaporat în vid, reziduul a fost dizolvat în acetonă și adiția unor părți alicote de eter a 39 declanșat o cristalizare lentă. Au fost colectate două porții de compus din titlu (0,88 g), cu punct de topire 103...105° C, având analiza elementară indicată în tabelul 1. 41
Exemplul 8. Monoclorhidrat de (+/-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-(benzo[b]tiofen-3il)etoxi)]ciclohexan43 (Compusul 8) (i) Trans-aminociclohexanolul, ca material de pornire, este preparat în conformitate 45 cu exemplul 1.
(ii) La o soluție răcită la temperatura de 0°C, de (+/-)-frans-[2-(4-morfolinil)] ciclohexa-47 noi (3,0 g, 16,2 mmol) și trietilamină (3,4 ml, 24 mmol) în diclormetan (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul canulei, o soluție de clorură de metansulfonil (1,55 ml, 20,0 mmol) în diclormetan49 (50 ml). Adiția a fost efectuată în 5 min, amestecul de reacție a fost agitat timp de încă o oră,
RO 121028 Β1 la temperatura de 0°C și apoi la temperatura camerei, timp de 3 h. Amestecul de reacție a fost spălat cu apă (3 x 30 ml) și apele de spălare unite au fost extrase cu diclormetan (50 ml). Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, obținându-se 5,25 g de mesilat brut.
(iii) La hidrura de sodiu, dispersie uleioasă 80%, în prealabil spălată cu hexani (3 x10 ml), (0,60 g, 25 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul canulei, o soluție de 2-(benzo[b]tiofen-3-il)etanol (3,56 g, 20,0 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml). Adiția a fost urmată de generare de gaz și amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 3 h. Mesilatul, așa cum a fost preparat în faza (ii) de mai sus, a fost dizolvat în dimetilformamidă anhidră (50 ml) și soluția rezultată a fost adăugată rapid (2 min), cu ajutorul unei canule, la amestecul de reacție.
Amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura de 75°C, timp de 2 h, apoi temperatura a fost redusă la 65°C și agitarea a continuat peste noapte. Amestecul de reacție a fost turnat în apă cu gheață (800 ml) și extras cu acetat de etil (3 x200 ml). Extractele organice unite au fost spălate cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu (300 ml), și uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului în vid a condus la 7,7 g de produs uleios, care a fost dizolvat în eter (100 ml) și tratat cu o soluție saturată de acid clorhidric în eter (100 ml). Din soluție, a precipitat un ulei, solventul a fost evaporat în vid și sarea clorhidrat brută obținută a fost dizolvată în apă (200 ml). Soluția apoasă acidă a fost extrasă cu etil eter (2 x 100 ml) și apoi alcalinizată până la o valoare a pH-ului de 10, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50%. Soluția apoasă bazică a fost extrasă cu etil eter (3 x 100 ml), straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, obținându-se
3,3 g din aminoeterul liber brut.
Produsul brut a fost purificat cu ajutorul cromatografiei pe silicagel 60 (70...230 mesh), folosind drept eluent un amestec de acetat de etil și diclormetan, în raport de 1:1 (v/v), pentru a se obține baza liberă. Produsul a fost dizolvat în etil eter (100 ml) și convertit în sarea monoclorhidrat prin adăugarea unei soluții saturate de acid clorhidric în etil eter (100 ml). Solventul a fost evaporat în vid, iar reziduul a fost dizolvat într-o cantitate minimă de metanol la fierbere, obținându-se, la răcire, o primă porție (0,7 g) de produs cristalin. Adiția de dietil eter la metanolul filtrat a condus la o a doua porție (0,55 g) de produs. Cele două porții au fost unite, rezultând 1,25 g de compus din titlu, cu punct de topire 158...160°C, având analiza elementară indicată în tabelul 1.
Exemplul 9. Monoclorhidrat de (+/-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-(benzo[b]tiofen-4il)etoxi)Jciclohexan (Compusul 9) (i) Trans-aminociclohexanolul, drept material de pornire, se prepară în conformitate cu exemplul 1.
(ii) La o soluție răcită la temperatura de 0°C, de (+/-)-trans-[2-(4-morfolinil)]ciclohexanol (3,0 g, 16,2 mmol) și trietilamină (3,4 ml, 24,0 mmol) în diclormetan (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul canulei, o soluție de clorură de metansulfonil (1,55 ml, 20,0 mmol) în diclormetan (50 ml). Adiția a fost efectuată în 5 min, amestecul de reacție a fost agitat timp de încă o oră, la temperatura de 0°C și apoi la temperatura camerei, timp de 3 h. Amestecul de reacție a fost spălat cu apă (2 x 30 ml) și apele de spălare unite au fost extrase cu diclormetan (50 ml). Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, obținându-se 4,24 g de mesilat brut.
(iii) La hidrura de sodiu, dispersie uleioasă 80%, spălată în prealabil cu hexani (3 x 10 ml), (0,60 g, 25 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul canulei, o soluției de 2-(benzo[b]tiofen-4-il)-etanol (3,56 g, 20,0 mmol) în dimetilformamidă
RO 121028 Β1 anhidră (50 ml). Adiția a fost urmată de generarea unui gaz și amestecul de reacție a fost 1 agitat la temperatura camerei, timp de 3 h. Mesilatul, așa cum a fost preparat în faza (ii) de mai sus, a fost dizolvat în dimetilformamidă (50 ml) și soluția rezultată a fost adăugată rapid 3 (2 min), cu ajutorul canulei, la amestecul de reacție. Amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura de 85°C, timp de 2 h, apoi temperatura a fost redusă la 40°C și amestecul a fost 5 lăsat sub agitare, peste noapte.
Amestecul de reacție a fost turnat în apă cu gheață (800 ml) și extras cu acetat de 7 etil (3 x 200 ml). Extractele organice unite au fost spălate cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu (300 ml), și uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului în vid a 9 condus la 8,2 g dintr-un ulei care a fost dizolvat în eter (100 ml) și tratat cu o soluție saturată de acid clorhidric în eter (100 ml). A precipitat un ulei și solventul a fost evaporat în vid, și 11 sarea clorhidrat brută obținută a fost dizolvată în apă (200 ml). Soluția apoasă acidă a fost extrasă cu etil eter (2 x 100 ml) și apoi alcalinizată până la o valoare a pH-ului de 10, cu o 13 soluție apoasă de hidroxid de sodiu (50% g/v). Soluția apoasă bazică a fost extrasă cu etil eter (3 x 100 ml), straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în 15 vid, obținându-se 3,0 g de amino eter liber brut.
Produsul brut a fost purificat cu ajutorul cromatografiei pe silicagel 60 (70...230 17 mesh), folosind, drept eluent, un amestec de acetat de etil și diclormetan, în raport de 1:1 (v/v), pentru a se obține baza liberă pură. Produsul a fost dizolvat în etil eter (50 ml) și con- 19 vertit în sarea monoclorhidrat prin adăugarea unei soluții saturate de acid clorhidric în etil eter (50 ml). Solventul a fost evaporat în vid, reziduul a fost dizolvat într-o cantitate minimă 21 de etanol rece și adiția de eter a declanșat formarea cristalelor (1,17 g) cu punct de topire
178...180’C, având analiza elementară indicată în tabelul 1. 23
Exemplul 10. Monocloihidratde (+/-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(3-bromofenetoxi)]ciclohexan 25 (Compusul 10) (i) Trans-aminociclohexanolul, drept material de pornire, este preparat în conformitate 27 cu exemplul 1.
(ii) La o soluție răcită la temperatura de 0°C, de (+/-)-trans-[2-(4-morfolinil) cixclo- 29 hexanol (3,0 g, 16,2 mmol) și trietilamină (3,4 ml, 24 mmol) în diclormetan (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul canulei, o soluție de clorură de metansulfonil (1, 55 ml, 20,0 mml) în diclor- 31 metan (50 ml). Adiția a fost efectuată în 5 min, amestecul de reacție a fost agitat, timp de încă o oră, la temperatura de 0’C și apoi la temperatura camerei, timp de 3 h. Amestecul de 33 reacție a fost spălat cu apă (2 x 30 ml) și apele de spălare unite au dost extrase cu diclormetan (50 ml). Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în 35 vid, obținându-se 5,4 g de mesilat brut.
(iii) La hidrura de sodiu, dispersie uleioasă, spălată în prealabil cu hexani (3x10 ml), 37 (0,60 g, 25 mmol) în dimetilformamidă anhidră, s-a adăugat, cu ajutorul canulei, o soluție de 3-bromfenetil alcool (4,0 g, 20 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml). Adiția a fost 39 urmată de generarea unui gaz și amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 3 h. Mesilatul, așa cum a fost preparat în faza (ii) de mai sus, a fost dizolvat în 41 dimetilformamidă anhidră (50 ml) și soluția rezultată a fost adăugată imediat (2 min), cu ajutorul unei canule, la amestecul de reacție. 43
Amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura de 85°C, timp de 2 h, apoi temperatura a fost redusă la 45°C și amestecul a fost lăsat sub agitare, peste noapte. Amestecul 45 de reacție a fost turnat în apă cu gheață (800 ml) și extras cu acetat de etil (3 x 200 ml). Extractele organice unite au fost spălate cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu 47 (300 ml), și uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului în vid a condus la 8,0 g dintr-un
RO 121028 Β1 ulei care a fost dizolvat în eter (100 ml) și tratat cu o soluție saturată de acid clorhidric în eter (100 ml). A precipitat un ulei și solventul a fost evaporat în vid și sarea clorhidrat brută rezultată a fost dizolvată în apă (200 ml). Soluția apoasă acidă a fost extrasă cu etil eter (2x100 ml) și apoi alcalinizată până la o valoare a pH-ului de 10, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu (50% g/v). Soluția apoasă bazică a fost extrasă cu etil eter (3x10 ml), straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, obținându-se 2, 9 g de aminoeter liber brut.
Produl brut a fost purificat cu ajutorul cromatografiei pe silicagel 60 (70...230 mesh), folosind, drept eluant, un amestec de acetat de etil și diclormetan, în raport de 1: 1 (v/v), pentru a se obține baza liberă pură. Produsul a fost dizolvat în etil eter (50 ml) și convertit în sarea monoclorhidrat prin adăugarea unei soluții saturate de acid clorhidric în etil eter (50ml). Solventul a fost evaporat în vid, reziduul a fost dizolvat într-o cantitate minimă de etanol rece și adiția de eter a declanșat formarea unor cristale (0,53 g) cu punct de topire
145...148^0, având analiza elementară indicată în tabelul 1.
Exemplul 11. Monoclorhidrat de (+/-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-bromofenetoxi)]ciclohexan (Compusul 11) (i) 7rans-aminociclohexanolul, ca material de pornire, se prepară în conformitate cu exemplul 1.
(ii) La o soluție răcită la temperatura de 0°C, de (+/-)-frans-[2-(4-morfolinil)] ciclohexanol (3,0 g, 16,2 mmol) și trietilamină (3,4 ml, 24,0 mmol) în diclormetan (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul canulei, o soluție de clorură de metansulfonil (1, 55 ml, 20,0 mmol) în diclormetan (50 ml). Adiția a fost efectuată în 5 min, amestecul de reacție a fost agitat timp de încă o oră, la temperatura de 0’C și apoi la temperatura camerei, timp de 3 h. Amestecul de reacție a fost spălat cu apă (2 x 30 ml) și apele de spălare unite au fost extrase cu diclormetan (50 ml). Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, obținându-se 5,9 g de mesilat brut.
(iii) La hidrura de sodiu, dispersie uleioasă 80%, în prealabil spălată cu hexani (3 x 10 ml), (0,60 g, 25 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml) s-a adăugat cu ajutorul canulei o soluție de 2-bromfenetil alcool (4,0 g, 20 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml). Adiția a fost urmată de generarea unui gaz și amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 h. Mesilatul, așa cum a fost preparat în faza (ii) de mai sus, a fost dizolvat în dimetilformamidă anhidră (50 ml) și soluția rezultată a fost adăugată rapid (2 min) cu ajutorul unei canule la amestecul de reacție. Amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura de 85°C timp de 2 h, apoi temperatura a fost scăzută la 45°C și amestecul a fost lăsat sub agitare peste noapte.
Amestecul de reacție a fost turnat în apă cu gheață (800 ml) și extras cu acetat de etil (3 x 200 ml). Extractele organice unite au fost spălate cu o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu (300 ml) și uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului în vid a condus la 8,4 g dintr-un ulei care a fost dizolvat în soluție apoasă de acid clorhidric 1,0 M (50 ml), volumul a fost ajustat la 200 ml cu apă și pH-ul ajustat la o valoare de 2 cu soluție apoasă de acid clorhidric 1,0 M. Soluția apoasă acidă a fost extrasă cu etil eter (3 x 100 ml) și apoi alcalinizată până la un pH de 10 cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50%. Soluția apoasă bazică a fost extrasă cu etil eter (3 x 100 ml), straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, obținându-se 2,8 g de aminoeter liber brut.
Produsul brut a fost purificat cu ajutorul cromatografiei pe silicagel 60 (70/230 mesh) folosind drept eluent un amestec de acetat de etil și diclormetan în raport de 1:1 (v/v) pentru a obține baza liberă pură. Produsul a fost dizolvat în etil eter (50 ml) și convertit în sarea monoclorhidrat prin adăugarea unei soluții saturate de acid clorhidric în etil eter (50 ml).
RO 121028 Β1
Solventul a fost evaporat în vid, reziduul a fost dizolvat într-o cantitate minimă de etanol rece 1 și adăugarea de eter a declanșat formarea de cristale care au fost colectate în două porții (0,74 g) cu punct de topire 140-142°C, având analiza elementară indicată în Tabelul 1. 3
Exemplul 12. Monoclorhidratde (+/-)-trans-[2-(4-dimetoxifenil)-1-propoxi)]ciclohexan (Compusul 12) 5 (i) trans-Aminociclohexanol ca material de pornire este preparat în conformitate cu
Exemplul 1. 7 (ii) La o soluție răcită la temperatura de 0°C de (+/-)-trans-[2-(4-morfolinil)]ciclohexanol (3,0 g, 16,2 mmol) și trietilamină (3,4 ml, 24 mmol) în diclormetan (50 ml) s-a adău- 9 gat cu ajutorul canulei o soluție de clorură de metansul fonii (1,55 ml, 20,0 mmol) în diclormetan (50 ml). Adiția a fost efectuată în 10 min, amestecul de reacție a fost agitat timp de 11 încă o oră la temperatura de O’C și apoi la temperatura camerei timp de 4 h. Amestecul de diclormetan a fost spălat cu apă (2 x 50 ml) și apele de spălare unite au fost extrase cu 13 diclormetan (50 ml). Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid pentru a obține mesilatul brut. 15 (iii) La hidrura de sodiu, dispersie uleioasă 80%, spălată în prealabil cu hexani (3 x ml), (0,6 g, 27 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul unei 17 canule, o soluție de 3-(3,4-dimetoxifenil)-1 -propanol (3,93 g, 20,0 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml). Adiția a fost urmată de generarea unui gaz și amestecul de reacție a fost 19 agitat la temperatura camerei, timp de 90 de min. Mesilatul, așa cum a fost preparat în faza (ii) de mai sus, a fost dizolvat în dimetilformamidă anhidră (50 ml) și soluția rezultată a fost 21 adăugată rapid (3 min), cu ajutorul unei canule, la amestecul de reacție. Amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura de 90°C, timp de 90 de min și apoi temperatura a fost 23 redusă la 45°C și agitarea a fost continuată peste noapte.
Amestecul de reacție a fost turnat în apă cu gheață (800 ml) și extras cu acetat de 25 etil (3 x 200 ml). Extractele organice unite au fost spălate cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu (300 ml), și uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului în vid a 27 condus la 8,5 g de produs brut, care a fost dizolvat într-o soluție apoasă (200 ml) de acid clorhidric 15% și extras cu eter (2 x 100 ml). Stratul apos a fost alcalinizat până la o valoare29 a pH-ului de 10, cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50% și extras cu eter (200ml).
Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid.31
Produsul brut a fost purificat cu ajutorul cromatografiei pe silicagel 60 (70...230 mesh), folosind, drept eluent, un amestec de acetat de etil și diclormetan, în raport de 1:133 (v/v), pentru a obține baza liberă, care a fost dizolvată în eter (80 ml) și convertită în sare monoclorhidrat, prin adăugarea unei soluții saturate de acid clorhidric în eter (80 ml). 35 Precipitatul cleios a fost colectat, dizolvat într-o cantitate minimă de etanol fierbinte și a fost adăugat un mare exces de eter, pentru a declanșa cristalizarea compusului din titlu, cu punct 37 de topire de 175...177°C, având analiza elementară indicată în tabelul 1.
Exemplul 13. Monoclorhidratde (+/-)-trans-[2-[bis(2-metoxietil)amino]-1-(2-naften- 39 etoxi)Jciclohexan (Compusul 13) 41 (i) B/s-(2-metoxietil) amină (25 ml, 169 mmol) și oxid de ciclohexenă (17,2 ml, 170 mmol) au fost amestecate în apă (5 ml) și amestecul rezultat a fost refluxat timp de 30 h. 43 Amestecul de reacție răcit a fost repartizat între o soluție apoasă (200 ml) de hidroxid de sodiu 10% și dietil eter (200 ml). Stratul apos a fost extras de două ori, cu mai mult dietil eter 45 (2 x 100 ml), straturile organice unite au fost spălate cu apă (8 ml) și uscate pe sulfat de sodiu. Solventul a fost evaporat în vid, pentru a obține produsul brut, care a fost distilat în vid, 47 obținându-se 26,4 g dintr-un ulei pur incolor.
RO 121028 Β1 (ii) La o soluție răcită la temperatura de 0°C, de (+/-)-Zrar?s-2-[bis (2-metoxietil) amino] ciclohexanol (4,63 g, 20,0 mmol) și trietilamină (3,4 ml, 24,0 mmol) în diclormetan (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul unei canule, o soluție de clorură de metansulfonil (1,55 ml, 20,0 mmol) în diclormetan (50 ml). Adiția a fost efectuată în 5 min, amestecul de reacție a fost agitat timp de încă o oră, la temperatura de 0°C și apoi la temperatura camerei, timp de 4 h. Amestecul de reacție a fost spălat cu apă (2 x 30 ml) și apele de spălare unite au fost extrase cu diclormetan (50 ml). Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, obținându-se 4,87 g de mesilat brut.
(iii) La hidrură de sodiu, dispersie uleioasă 80%, spălată în prealabil cu hexani (3 x 10 ml), (0,60 g, 25,0 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml), s-a adăugat, cu ajutorul unei canule, o soluție de 2-naftenetanol (3,4 g, 20,0 mmol) în dimetilformamidă anhidră (50 ml). Adiția a fost urmată de generare de hidrogen și amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 90 de min. Mesilatul, așa cum a fost preparat în faza (ii) de mai sus, a fost dizolvat în dimetilformamidă anhidră (50 ml) și soluția rezultată a fost adăugată rapid (3 min), cu ajutorul unei canule, la amestecul de reacție. Amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura de 90’C, în 2 h, apoi temperatura a fost redusă la 40°C și amestecul a continuat să fie agitat peste noapte.
Amestecul de reacție a fost turnat în apă cu gheață (800 ml) și extras cu acetat de etil (3 x 200 ml). Extractele organice unite au fost spălate cu o soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu (300 ml), și uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului în vid a condus la 8,1 g dintr-un ulei care a fost dizolvat într-o soluție apoasă (50 ml) de acid clorhidric 1 M și volumul a fost completat până la 200 ml cu apă. Soluția apoasă acidă a fost extrasă cu dietil eter (2 x 100 ml) și apoi alcalinizată până la o valoare a pH-ului de 10, cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50%. Soluția apoasă bazică a fost extrasă cu etil eter (2 x 100 ml), straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, pentru a se obține 3,58 g de aminoeter liber brut. Produsul brut a fost purificat cu ajutorul cromatografiei, pe coloană de silicagel 60 (70...230 mesh) de la BDH Inc., folosind, drept eluent, un amestec de metanol și diclormetan, în raport de 2:8 (v/v), pentru a obține baza liberă pură. Produsul a fost dizolvat în dietil eter (50 ml) și convertit în sarea monoclorhidrat, prin adăugare de soluție de acid clorhidric în eter (50 ml). Solventul a fost evaporat în vid, obținându-se 0,75 g de compus din titlu (necristalizat).
Exemplul 14. Monoclorhidrat de (1 R,2R)/(1 S, 2S)-2-(4-morfolinil)-1-(3,4-diclorfenetoxi)ciclohexan (Compusul 14)
Schema generală de bază, utilizată pentru a sintetiza acest compus, este analoagă celei arătate în fig. 1.
(i) (1R, 2R)/( 1S, 2S)-2-(4-morfolinil)ciclohexanol
Un amestec de oxid de ciclohexenă (206,5 ml,2 mol, 98%) și morfolină (175 ml, 2 mol) în apă (60 ml) a fost refluxat timp de 3,5 h. Morfolină (5,3 ml) a fost adăugată la amestecul de reacție, care a fost apoi refluxat suplimentar, timp de 1,5 h, în scopul de a obține reacția completă.
Amestecul de reacție, răcit, a fost apoi repartizat între o soluție apoasă (100 ml) de hidroxid de sodiu 40% și dietil eter (200 ml). Stratul apos a fost separat de stratul organic și extras cu de două ori mai mult dietil eter (2 x 100 ml). Extractele organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost evaporat în vid. Distilarea în vid a condus la
342,3 g (randament 92,4%) de compus din titlu.
RO 121028 Β1 (ii) La o soluție răcită la temperatura de O'C, de (1 R,2R)/1S,2S)-2-(4-morfolinil)ciclo- 1 hexanol (40,76 g, 0,22 mol) și trietilamină (36,6 ml, 0,26 mol) în diclormetan (400 ml), s-a adăugat, prin picurare, o soluție de clorură de metansulfonil (20,53 ml, 0,26 mol) în diclor-3 metan (50 ml). Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura de 0°C, timp de 45 de min și apoi la temperatura camerei, timp de 3 h. Amestecul de reacție a fost apoi spălat cu apă5 (2 x 100 ml); apele de spălare unite au fost extrase cu diclormetan (100 ml). Extractele organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost evaporat în vid, pentru a se 7 obține mesilatul brut, adecvat pentru faza următoare, fără o altă purificare ulterioară.
(iii) 3,4-diclorofenetil alcool9
La o soluție de hidrură de litiu aluminiu (7,79 g, 195 mmol) în dietil eter anhidru (435 ml), s-a adăugat treptat, sub formă de pulbere, cu ajutorul unui pâlnii de picurare pentru 11 solide, acid 3,4-diclorofenil acetic (27,20 g, 130 mmol). Atunci când reacția a devenit completă, amestecul de reacție a fost refluxat, timp de 12 h. Reacția a fost stopată brusc, prin 13 adăugarea cu grijă a unei soluții apoase saturate de sulfat de sodiu (20 ml); insolubilele rezultate au fost apoi filtrate și filtratul a fost concentrat în vid, obținându-se 25,09 g de alcool 15 dorit.
(iv) La hidrura de sodiu (6,00 g, 0,2 mol, dispersie 80% în ulei) în etilenglicol dimetil 17 eter anhidru (200 ml), s-a adăugat o soluție de 3,4-diclorofenetil alcool (38,87 g, 0,2 mol) în etilenglicol dimetil eter anhidru (100 ml). Amestecul rezultat a fost agitat timp de 3 h, la 19 temperatura ambiantă, sub atmosferă de argon.
(v) Mesilatul din faza (ii) în etilenglicol dimetil eter anhidru (100 ml) a fost adăugat 21 rapid la alcoxidul din faza (iv) și amestecul de reacție rezultat a fost refluxat, timp de 16 h.
La amestecul de reacție răcit, s-a adăugat apă (200 ml) și solventul organic a fost evaporat 23 în vid. Soluția apoasă rezultată a fost diluată ulterior cu apă (200 ml) și pH-ul a fost ajustat la valoarea de 1,5, cu o soluție apoasă de acid clorhidric 10%. Stratul apos acid a fost extras 25 cu dietil eter (500 ml), pentru a elimina 3,4-diclorfenetil alcoolul nereacționat. Alcalinizarea ulterioară a stratului apos, cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5 M, până la o valoare a 27 pH-ului de 5,7, urmată de extracție cu eter, a condus la compusul brut din titlu, contaminat cu ceva mesilat din faza (ii), rămas. Solventul extractului organic la pH de 5,7 a fost evaporat 29 în vid, reziduul a fost apoi refluxat într-un amestec etanol-apă, în raport de 1:1 (v/v, 200 ml), în prezență de hidrură de sodiu (4,12 g, 0,1 mol), timp de 2 h, în scopul de a hidroliza 31 mesilatul rămas.
Amestecul de reacție răcit a fost diluat cu apă (300 ml) și solventul organic a fost eva- 33 porat în vid. pH-ul soluției apoase reziduale a fost ajustat la valoarea de 5,7, cu soluție apoasă de acid clorhidric 6 M, urmată de extracție cu dietileter (700 ml). Extractul organic 35 a fost concentrat în vid, pentru a obține aminoeterul pur. Produsul rezidual a fost apoi repartizat între o soluție apoasă de acid clorhidric 1M (300 ml) și diclormetan (300 ml). 37
Soluția apoasă acidă a fost extrasă cu de două ori mai mult diclormetan (2 x 300 ml).
Straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu, solventul a fost evaporat în vid și 39 reziduul a fost recristalizat dintr-un amestec de etanol și hexan, în raport de 3: 7 (v/v, 700 ml), pentru a se obține 49,3 g de compus din titlu, având analiza elementară indicată în 41 tabelul 1.
Exemplul 15. (1 R,2S)/(1 S,2S)-2-(3-cetopirolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexan mono-43 clorhidrat (Compusul 15)45
Sinteza compusului 15 urmărește secvența de reacții arătată în fig. 4A și 4B, și este descrisă în detaliu, în continuare.47 (i) N-benziloxicarbonil-3-pirolidinil
La o soluție răcită la temperatura de -60°C, de (R)-(+)-3-pirolidinil (20,0 g, 98%, 224,949 mmol) și trietilamină (79,2 ml, 99%, 562 mmol) în diclormetan (200 ml), s-a adăugat, prin picurare, o soluție cloroformiat de benzii (33,8 ml, 95%, 224,9 mmol) în diclormetan (80 ml). 51
RO 121028 Β1
După ce adiția a fost terminată în decurs de 45 de min, amestecul de reacție (o suspensie de culoare galbenă) a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei și a fost agitat sub argon la temperatura camerei, peste noapte.
Amestecul de reacție a fost apoi tratat brusc, cu o soluție apoasă de acid clorhidric (350 ml), pentru a opri reacția, și stratul organic a fost colectat. Stratul apos acid a fost extras cu diclormetan (2 x 150 ml) și straturile organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea în vid a solventului a condus la 59,62 g dintr-un ulei de culoare galben pal, care a fost ulterior supus la vid avansat, timp de 15 min, pentru a obține 58,23 g (17% din randamentul teoretic) de compus brut din titlu, adecvat pentru faza următoare, fără a fi necesară o purificare ulterioară.
(ii) N-benziloxicarbonil-3-pirolidinonă
La o soluție răcită la temperatura de -60'C, de clorură de oxalil (23 ml, 98%, 258,6 mmol) în diclormetan (400 ml), s-a adăugat, prin picurare, o soluție de dimetil sulfoxid anhidru (36,7 ml, 517,3 mmol) în diclormetan (20 ml), într-un asemenea ritm, încât să se mențină temperatura sub -40°C. Amestecul de reacție a fost apoi agitat la temperatura de -60°C, timp de 15 min. Apoi s-a adăugat, prin picurare, o soluție de N-benziloxicarbonil-3-pirolidinol (58,22 g, din faza (i), nu mai mult de 1,125 mol) în diclormetan (80 ml), menținând amestecul de reacție la o temperatură de -50’C.
Amestecul de reacție a fost apoi agitat la temperatura de -60°C, timp de 30 de min, înainte de a se adăuga trietilamină (158,3 ml, 99%, 1,125 mol). Amestecul rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei și apoi a fost spălat cu apă (600 ml), cu o soluție apoasă de acid clorhidric (580 ml) și cu apă (400 ml).
Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu și concentrat în vid, pentru a obține
54.5 g de ulei de culoarea chihlimbarului, care a fost ulterior supus la vid avansat, cu agitare la temperatura camerei, timp de 25 de min, pentru a obține 52,08 g (5,6% din randamentul teoretic) de compus brut din titlu, adecvat a fi folosit în faza următoare, fără a fi necesară purificare ulterioară.
(iii) 7-benziloxicarbonil-1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan
Un amestec de N-benziloxicarbonil-3-pirolidinonă (51,98 g, din faza (ii), nu mai mult de 224,9 mmol) și etilenglicol (18,8 ml, randament 99%, 337,4 mmol) în toluen (180 ml) cu o cantitate catalitică de acid p-toluensulfonic monohidrat (1,04 g, 5,4 mmol), a fost refluxat într-un aparat Dean & Stark, timp de 16 h. Amestecul de reacție a fost apoi diluat cu mai mult toluen (250 ml) și spălat cu soluție apoasă, saturată, de bicarbonat de sodiu (150 ml) și cu soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu (2 x 150 ml).
Straturile apoase, unite, au fost extrase cu toluen (100 ml). Straturile organice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, pentru a obține 79,6 g dintr-un ulei de culoare închisă. Produsul brut a fost dizolvat în etanol (500 ml) și trecerea acestuia peste un strat de cărbune activ (80 g) a condus la o soluție decolorată. Stratul de cărbunele a fost spălat cu mai mult etanol (1000 ml) și toluen (500 ml). Filtratul a fost concentrat în vid și ulterior supus la vid avansat, timp de 1 h, pentru a obține 63,25 g (6,8% față de randamentul teoretic) de compus din titlu brut, adecvat a fi folosit în faza următoare, fără a fi necesară o purificare ulterioară.
(iv) 1,4-dioxa- 7-azaspiro[4,4]nonan
Un amestecde 7-benziloxicarbonil-1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan (34,79 g, din faza (iii), nu mai mult de 123,7 mmol) și 10% Pd-C (13,9 g)în etanol (90 ml), a fost hidrogenat (la presiunea de 60 psi) într-un aparat cu agitare de tip Parr, la temperatura camerei, timp de
1.5 h. Catalizatorul a fost filtrat, solventul evaporat în vid și reziduul a fost supus la vid avansat, timp de 20 min, pentru a obține 15,86 g de compus din titlu (randament 99,3%).
RO 121028 Β1 (v) (1R, 2R)/( 1S, 2S)-2-( 1,4-dioxa- 7-azaspiro[4,4]non-7-il)ciclohexanol: 1
Un amestec de 1,4- dioxa-7-azaspiro(4,4]nonan (23,54 g, din faza (iv), nu mai mult de 182 mmol), oxid de ciclohexenă (22,6 ml, 98%, 219 mmol) și apă (7,8 ml), a fost încălzit 3 la temperatura de 80’C, timp de 2 h. Amestecul de reacție a fost apoi repartizat între o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 40% (60 ml) și dietil eter (120 ml). Stratul apos, bazic, 5 a fost extras de două ori mai mult, cu dietil eter (2 x 120 ml). Extractele organice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid. Reziduul a fost apoi supus la vid avansat, 7 la temperatura de 50°C, timp de o oră sub agitare (pentru a îndepărta excesul de oxid de ciclohexenă), în vederea obținerii a 32,79 g de compus brut din titlu (randament 79,3%). 9 (vi) La o soluție răcită (0°C), de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il) ciclohexanol (27,47 g, 120 mmol, din faza (v)) și trietilaminâ (15,86 g, 156 mmol) în diclor- 11 metan (240 ml), s-a adăugat, prin picurare, clorură de metansulfonil (18,23 g,156 mmol).
Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura de 0°C, timp de 45 de min și apoi 13 la temperatura camerei, timp de 3 h. Amestecul de reacție a fost apoi spălat cu un amestec de apă și soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, în raport de 1:1 (v/v, 120 ml). Apele 15 de spălare au fost colectate și extrase cu diclormetan (120 ml). Extractele organice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu, solventul a fost evaporat în vid și reziduul a fost supus la 17 vid avansat, timp de 4 h, pentru a obține mesilatul brut, adecvat a fi folosit în faza următoare, fără a fi necesară o purificare ulterioară. 19 (vii) La hidrura de sodiu (4,32 g,144 mmol) suspendată în etilenglicol dimetil eter anhidru (80 ml), s-a adăugat o soluție de 1-naftenetanol (25,31 g,144 mmol) în etilenglicol 21 dimetileter anhidru (80 ml). Amestecul rezultat a fost apoi agitat la temperatura camerei, timp de 4 h. 23 (viii) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il]-1-naftenetoxi)ciclohexan
O soluție de mesilat din faza (vi) în etilenglicol dimetil eter anhidru (80 ml) s-a 25 adăugat rapid la alcoxidul din faza (vii) și amestecul rezultat a fost încălzit rapid, până la temperatura de reflu.x sub atmosferă de argon, timp de 66 h. Amestecul de reacție, răcit, a 27 fost tratat cu apă (200 ml), pentru a stopa reacția, și solventul organic a fost evaporat în vid. Soluția apoasă, rămasă, a fost diluată cu apă (500 ml) și acidulată cu o soluție apoasă de 29 acid clorhidnc 10%, până la un pH de 0,5. Stratul acid apos a fost extras cu dietil eter (2 x 500 ml), în scopul de a extrage 1-naftenetanolul nereacționat. pH-ul soluției apoase a fost 31 ajustat la valoarea 4,8, cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5 M și apoi extrasă cu dietil eter (600 ml). Soluția apoasă a fost în continuare alcalinizată, până la o valoare a pH-ului de 33 5,7 și extrasă cu dietil eter (600 ml). Aceeași procedură a fost repetată la valori ale pH-ului de 6,5 și 12,1. Analizele efectuate cu ajutorul cromatografiei de gaz, la diferite extracte de 35 eter, au arătat că extractele la pH= 4,8, 5,7 și 6,5 au conținut compusul din titlu, în timp ce extractul de eter la pH=12,1 a conținut doar impurități necunoscute. Extractele organice la 37 pH= 4,8, 5,7 și 6,5 au fost unite și uscate pe sulfat de sodiu. Solventul a fost evaporat în vid și reziduul a fost supus la vid avansat, timp de 3,5 h, pentru a obține 35,82 g (randament de 39
75%) de compus din titlu, adecvat pentru a fi folosit în faza următoare, fără a fi necesară o purificare ulterioară. 41 (ix) Monoclorhidrat de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirolidinil)-1-(1-naftenetoxi) ciclohexan 43
O soluție de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il]-1 -(1 - naftenetoxi) ciclohexan (13,73 g, 36,0 mmol, din faza (vi)) cu soluție apoasă de acid clorhidric 6 M (50 ml) 45 în 2-butanonă (200 ml) a fost refluxată, timp de 12 h. Butanona a fost evaporată în vid și soluția apoasă reziduală a fost diluată la 250 ml cu apă. Soluția apoasă a fost extrasă cu 47 dietil eter (2 x 200 ml) și apoi cu diclormetan (2 x 200 ml). Extractele de diclormetan unite au
RO 121028 Β1 fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost evaporat în vid. Uleiul rezidual a fost uscat azeotropic cu toluen. Produsul cleios, rezultat, a fost agitat viguros peste noapte, în dietil eter (500 ml), răzuind ocazional, pentru a declanșa cristalizarea produsului de reacție. Solidul rezultat a fost colectat și solubilizat într-o cantitate mică de diclormetan (aproximativ 10 ml), adiția unei cantități mari de dietil eter (aproximativ 400 ml) a declanșat cristalizarea. Solidul a fost colectat, uscat sub vid avansat, timp de 3 h, pentru a obține 9,3 g (randament de 76%) de compus din titlu, având analiza elementară indicată în tabelul 1.
Exemplul 17. Monoclorhidratde (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1-acetilpiperazinil)-1-(2-naftenetoxi)ciclohexan (Compusul 16)
Compusul 16 a fost preparat în conformitate cu o procedură similară cu cea arătată în fig. 1 și descrisă în mod detaliat în exemplul 14.
(i) (1R, 2R)/( 1S, 2S)-2-( 1 -acetilpiperazinil)-1-ciclohexanol
Un amestec de 1-acetilpiperazină (5 g, 39 mmol) și oxid de ciclohexenă (3,95 ml, 39 mmol) în apă (1,2 ml) a fost refluxat, timp de 16 h. Amestecul de reacție răcit a fost repartizat între o soluție aposă de hidroxid de sodiu 40% (20 ml) și dietil eter (2 x 20 ml). Straturile organice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu, iar solventul a fost evaporat în vid, pentru a obține 7,63 g de compus din titlu, sub forma unor cristale de culoare albă (randament 87%).
(ii) La o soluție răcită (0°C)de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetilpiperazinil)-1-ciclohexanol (3,65 g, 16,2 mmol) și trietilamină (3,4 ml, 24 mmol) în diclormetan (50 ml), s-a adăugat, prin picurare, o soluție de clorură de metansulfonil (1,55 ml, 20 mmol) în diclormetan (50 ml). Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura de 0°C, timp de 1 oră, și apoi lăsat să se încălzească până la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție a fost apoi spălat cu apă (2 x 50 ml) și apele de spălare unite au fost extrase cu diclormetan (50 ml). Straturile organice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost evaporat în vid, pentru a obține mesitil brut, adecvat a fi folosit în faza următoare, fără a fi necesară o purificare ulterioară.
(iii) La o suspensie de hidrură de sodiu (0,8 g, 24 mmol, spălată în prealabil cu hexani (2x15 ml)) în dimetilformamidă anhidră (50 ml), s-a adăugat o soluție de 2-naftenetanol în dimetilformamidă anhidră (50 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 30 de min.
(iv) Monoclorhidratde (1R,2R)/(1S,2S)-2-( 1-acetilpiperazinil)-1-(2-naftenetoxi) ciclohexan
Mesilatul din faza (ii) în soluție în dimetilformamidă anhidră (50 ml) a fost adăugat rapid la amestecul alcoxid din faza (iii) și amestecul rezultat a fost încălzit la temperatura de 80’C, timp de 16 h. Amestecul de reacție răcit a fost turnat în apă cu gheață (800 ml) și extras cu acetat de etil (3 x 200 ml). Extractele organice, unite, au fost spălate cu soluție salină (200 ml) și solventul a fost evaporat în vid. Uleiul rezidual a fost preluat cu apă (80 ml) și soluția apoasă rezultată a fost acidulată până la o valoare a pH-ului de 2, cu o soluție apoasă de acid clorhidric 6 M.
Soluția apoasă acidă a fost extrasă cu dietil eter (3 x 40 ml), în scopul de a extrage 2-naftenetanolul nereacționat. pH-ul stratului apos a fost ajustat la valoarea de 10, cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50% și acesta a fost extras cu dietil eter (3 x 40 ml). Extractele organice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost evaporat în vid, pentru a obține aminoeter brut.
RO 121028 Β1
Purificarea cu ajutorul cromatografiei pe coloană de silicagel, folosind, drept eluent, 1 un amestec de acetat de etil și diclormetan, în raport de 1:1 (v/v), a condus la baza liberă pură. Conversia în sarea clorhidrat a fost efectuată cu soluție eterică de acid clorhidric, ur- 3 mată de recristalizare într-un amestec de etanol-dietil eter și a condus la compusul din titlu, având analiza elementară indicată în tabelul 1. 5
Exemplul 17. Monoclorhidrat( 1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-cetopirolidinil)-1-(2,6-diclorfenetoxi)ciclohexan 7 (Compusul 17)
Compusul 17 a fost preparat în 10 faze, în conformitate cu procedura descrisă în 9 exemplul 16. Fazele (i) până la (v) sunt identice cu cele descrise în exemplul 16.
(vi) La o soluție răcită (0°C) de (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il) 11 ciclohexanol (27,77 g, 120 mmol) și trietilamină (22 ml, 156 mmol) în diclormetan (240 ml), s-a adăugat clorură de metansulfonil (12,32 ml, 156 mmol). Amestecul de reacție a fost agitat 13 la temperatura de 0°C, timp de 45 de min și apoi la temperatura camerei, timp de 3 h. Amestecul de reacție a fost spălat cu apă (2 x 100 ml) și apele de spălare, unite, au fost 15 extrase cu diclormetan (120 ml). Extractele organice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost evaporat în vid, pentru a obține mesilat brut, care a fost ulterior supus la 17 vid avansat, timp de 4 h, înainte de a fi utilizat în faza (ix).
(vii) 2,6-diclorofenetil alcool 19
O suspensie de hidrură de litiu aluminiu (13,75 g, 365,75 mmol) în dietil eter anhidru (500 ml) a fost adăugatăm cu ajutorul unei pâlnii de adiție de pulbere, la acidul 2,6- diclor- 21 fenilacetic (50 g, 243,75 mmol).
Amestecul de reacție rezultat a fost refluxat timp de 16 h și apoi reacția stopată prin 23 adăugare de soluție apoasă, saturată, de sulfat de sodiu (25 ml). Șlamul rezultat a fost agitat timp de 3 h și apoi filtrat, insolubilele fiind spălate cu grijă cu dietil eter (2 x 100 ml). Filtratele 25 eterice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost evaporat în vid, pentru a obține 38,6 g (randament 85%) de compus din titlu. 27 (viii) La hidrura de sodiu (144 mmol, 4,32 g, dispersie în ulei 80%) în etilenglicol dimetileter anhidru (80 ml), s-a adăugat o soluție de 2,6-diclorfenetil alcool (27,65 g, 14429 mmol) în etilenglicol dimetil eter anhidru (80 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, sub atmosferă de argon, timp de 4 h.31 (ix) (1R, 2R)/(1S, 2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il]-1-(2,6-diclorofenetoxi) ciclo- hexan33
Mesilatul din faza (vi), în etilenglicol dimetileter anhidru (80 ml), a fost adăugat rapid, la amestecul alcoxid din faza (viii) și amestecul rezultat a fost imediat refluxat, timp de 66 h. 35 Amestecul de reacție răcit a fost turnat în apă (200 ml) și solventul organic a fost evaporat în vid. Soluția apoasă, reziduală, a fost diluată cu mai multă apă, până la un volum de 37 750 ml, acidulată până la o valoare a pH-ului de 0,5, cu soluție apoasă de acid clorhidric 6M și extrasă cu dietil eter (2 x 600 ml). pH-ul stratului apos a fost ajustat la o valoare de 5,9 și 39 apoi soluția apoasă a fost extrasă cu dietil eter (700 ml). Extractul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, iar solventul a fost evaporat în vid, pentru a obține 34,0 g de compus din titlu 41 (randament 70%).
(x) Monoclorhidrat de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirolidinil)-1-(2,6-diclorofenetoxi) 43 ciclohexan
Un amestec de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il]-1 -(2,6-dicloro- 45 fenetoxi)ciclohexan (15,85 g, 38,9 mmol, din faza (ix)) și soluție apoasă de acid clorhidric 6 M (100 ml) în butanonă (400 ml) a fost refluxat, timp de 16 h. Amestecul de reacție răcit a 47 fost diluat cu apă (100 ml) și solventul organic a fost evaporat în vid. Stratul organic a fost
RO 121028 Β1 diluat în continuare cu apă (400 ml), extras cu dietil eter (500 ml) și cu diclormetan (2 x 600 ml). Extractele de diclormetan, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost evaporat în vid. Distilarea azeotropică cu toluen a condus la compusul din titlu, care a fost ulterior uscat sub vid avansat, timp de 15 min.
Sarea clorhidrat a fost cristalizată prin triturare în dietil eter, cristalele au fost colectate și recristalizate dintr-un amestec de etanol-dietileter, pentru a obține 11,85 g de produs pur (cu un randament 77%), având analiza elementară indicată în tabelul 1.
Exem piui 18. Monoclorhidrat de (1R, 2R)/( 1S, 2S)-2-[ 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7il]-1-(1 -naftenetoxi) ciclohexan (Compusul 18) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il]-1-(1-naftenetoxi)ciclohexan (1,2 g, 3,14 mmol, din exemplul 15 faza (viii)) în dietileter (80 ml) a fost tratat cu soluție eterică de acid clorhidric. Solventul a fost evaporat în vid și reziduul a fost preluat cu dietil eter; triturarea a condus la un solid, care a fost colectat și precipitat dintr-un amestec de diclormetan-dietil eter, pentru a obține 0,85 g de compus din titlu, având analiza elementară indicată în tabelul 1 care urmează.
Exemplul 19. Monoclorhidrat de (1R,2R)/( 1S, 2S)-2-(4-morfolino,)-1-[(2-trifluorometil) fenetoxijciclohexan (Compusul 19) (i) 2-(4-morfolinil)ciclohexanonă;
La o soluție răcită (O’C) de clorură de oxalil (20 ml, 0,23 mmol) în diclormetan (500 ml), s-a adăugat, prin picurare, o soluție dimetilsulfoxid anhidru (34 ml, 0,48 mol) în diclormetan (50 ml) și amestecul rezultat a fost agitat timp de 5 min, la o temperatură sub 60’C. Apoi, s-a adăugat, prin picurare, o soluție de (1R,2R)/(1S, 2S)-2-(4-morfolinil) ciclohexanol (37,05 g, 0,2 mmol) în diclormetan (50 ml), pentru a menție temperatura de reacție sub -60’C și amestecul de reacție a fost agitat timp de 15 min. S-a adăugat prin picurare trietilamină (140 ml) la amestecul de reacție, menținând temperatura de reacție sub -50°C, și apoi amestecul de reacție a fost lăsat să se încălzească până la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost turnat în apă (600 ml) și stratul apos a fost separat și extras cu diclormetan (2 x 500 ml). Straturile organice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul evaporat în vid. Distilarea în vid a condus la 35,1 g (randament 96%) de compus din titlu.
(ii) 2-(4-morfolinil)ciclohexanol;
La o suspensie răcită (O’C) de borohidrură de sodiu (2,14 g, 56 mmol) în izopropanol (120 ml), s-a adăugat o soluție de 2-(4-morfolinil)ciclohexanol (24,7 g, 135 mmol, din faza (i)) în izopropanol (80 ml). Amestecul de reacție rezultat a fost agitat la temperatura de O’C, timp de 10 min și apoi 30 min, la temperatura ambiantă. S-a adăugat apă (200 ml) la amestecul de reacție și solventul organic a fost evaporat sub vid. Soluția apoasă, reziduală, a fost apoi extrasă cu acetat de etil (4 x 50 ml), extractele organice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost evaporat în vid, pentru a obține 22,48 g de compus din titlu, adecvat pentru a fi folosit în faza următoare, fără a fi necesară o purificare ulterioară.
(iii) (1R, 2R)/(1S, 2S)-2-(4-morfolinil)ciclohexil
Un amestec de 2-(4-morfolinil) ciclohexanol (7,41 g, 40 mmol, din faza (ii)), acid 2(trifluormetil) fenilacetic (10,21 g, 49 mmol) și acid p-toluen sulfonic monohidrat (40 mg) în toluen (60 ml) a fost refluxat într-un aparat Dean & Stark, timp de 48 h. La amestecul de reacție, răcit, s-a adăugat o soluție apoasă, saturată, de bicarbonat de sodiu (40 ml), stratul apos a fost separat și extras cu acetat de etil (3 x 50 ml). Straturile organice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost evaporat în vid, pentru a obține un amestec de (1S,2R)/(1R,2S)-2-(4-morfolinil)ciclohexil2-(trifluormetil)fenilacetatși(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4morfolinil)ciclohexil 2-(trifluormetil)fenilacetat.
RO 121028 Β1
Cromatografia pe coloană în fază uscată a amestecului cis/trans, folosind, ca eluent, 1 amestecuri de acetat de etil-hexani (+ 0,5% izopropilamină v/v), a condus la 3,19 g de compus din titlu brut, contaminat cu materia primă 2-(4-morfolinil)ciclohexanol. Produsul brut a 3 fost repartizat între diclormetan (30 ml) și o soluție apoasă de acid clorhidric 0,5 M (7 ml). Stratul apos a fost separat și extras în continuare cu diclormetan (2 x 18 ml). Straturile orga- 5 nice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost evaporat în vid. Recristalizarea dintr-un amestec de etanol-hexani a condus la obținerea a 2,78 g de compus din titlu. 7 (iv) Monoclorhidrat de (1S,2R)/(1R,2S)-2-(4-morfolinil)-1-[(2-trifluorornetil) fenetoxijciclohexan 9
La un amestec de (1S,2R)/(1 R,2S)-2-(4-morfolinil)ciclohexil 2-(trifluorometil)fenacetat (1,64 g, 4,28 mmol, din faza (iii)) și borohidrură de sodiu (332 mg, 8,70 mmol) în tetrahidro- 11 furan anhidru (35 ml) sub reflux, s-a adăugat o soluție de trifluorură de bor dietil eterat (8,2 ml, 65 mmol), într-un interval timp de peste 1,5 h. Amestecului de reacție i s-a adăugat apă 13 (aproximativ 70 ml), pentru a stopa reacția, solventul organic a fost evaporat în vid și pH-ul soluției apoase reziduale a fost ajustat la valoarea de 9,6. Stratul apos a fost extras cu dietd 15 eter (2 x 70 ml), extractele organice au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost evaporat în vid. Reziduul a fost apoi repartizat între o soluție apoasă de acid clorhidric 0,5 M 17 (50 ml) și dietil eter (2 x 50 ml). Soluția apoasă a fost alcalinizată până la o valoare a pH-ului egală cu 5,9 și apoi extrasă cu dietileter (50 ml). 19
Stratul organic a fost colectat, uscat pe sulfat de sodiu, iar solventul a fost evaporat în vid, pentru a obține aminoeterul liber brut. Baza liberă a fost convertită în sarea clorhidrat 21 prin repartizare între o soluție apoasă de acid clorhidric 0,5 M (10 ml) și diclormetan (10 ml). Soluția apoasă acidă a fost extrasă odată mai mult cu diclormetan (10 ml), extractele 23 organice unite au fost uscate pe sulfat de sodiu, iar solventul a fost evaporat în vid. Recristalizarea dintr-un amestec de etanol-hexani a condus la 636 mg (randament de 38%)25 de compus din titlu, având analiza elementară indicată în tabelul 1.
Exemplul 20. Monoclorhidrat de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirolidinil)-1-[3-ciclohexil)27 propoxijciclohexan (Compusul 20)29 (i) 3-ciclohexil-1 -propilbromură
La 3-ciclohexil-1 -propanol (5 g, 35,15 mmol) răcit la temperatura de 0°C, s-a adăugat31 treptat o soluție de tribromură de fosfor (1,1 ml,17,6 mmol) în diclormetan (2 ml). După efectuarea adiției, amestecul de reacție a fost lăsat să se încălzească la temperatura ca- 33 merei și a fost agitat timp de 4 h. Reacția a fost stopată prin adăugarea unei soluții apoase, saturate, de bicarbonat (5 ml) și a unei soluții de hidroxid de sodiu 10% (10 ml). Amestecul 35 rezultat a fost extras cu dietil eter (3 x 50 ml), extractele organice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu, iar solventul a fost evaporat în vid, pentru a obține un produs uleios. Distila- 37 rea în vid a condus la 3,4 g (randament 47%) de compus din titlu.
(ii) (1 R,2R)/1 S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il)ciclohexil)propoxi]ciclohexan 39
La o suspensie de hidrură de sodiu (200 mg, 8,33 mmol) în dimetilformamidă anhidră (20 ml), s-a adăugat o soluție de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il)ciclo- 41 hexanol (1,5 g, 6,6 mmol) în dimetilformamidă anhidră (10 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 30 min și apoi s-a adăugat rapid soluția de 3-ciclo- 43 hexil)propilbromură (1,67 g, 8,15 mmol) în dimetilformamidă anhidră. Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul de reacție a fost turnat în apă 45 (200 ml) și apoi extras cu acetat de etil (3 x 50 ml). Extractele organice, unite, au fost spălate cu soluție apoasă de clorură de sodiu (50 ml), iar solventul a fost evaporat în vid. Reziduul 47 a fost preluat cu apă (50 ml) și pH-ul a fost ajustat la valoarea de 1,0, cu soluție apoasă de
RO 121028 Β1 acid clorhidric 6M. Soluția apoasă acidă a fost extrasă cu dietileter (2 x 50 ml), apoi alcalinizată până la o valoare a pH-ului de 5,0...5,5, cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5 M și extrasă cu dietil eter (3 x 50 ml). Extractele organice, unite, la un pH-de 5,0...5,5, sunt concentrate în vid, pentru a obține compusul brut din titlu, adecvat pentru faza următoare, fără a fi necesară o purificare ulterioară.
(iii) Monoclorhidrat de (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-cetopirolidinil)-1-[3-(ciciohexil) propoxi] ciclohexan (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il-1 -[3-(ciclohexil)propoxi]ciclohexan din faza (ii) într-un amestec de soluție apoasă, de acid clorhidric 6 M-butanonă, în raport de 1:4 (v/v, 100 ml), a fost refluxat timp de 16 h. Amestecul de reacție răcit a fost concentrat în vid și soluția apoasă reziduală a fost diluată cu apă (aproximativ 50 ml).
Soluția apoasă acidă a fost extrasă cu dietil eter (50 ml) și apoi cu diclormetan (3 x 50 ml).
Extractele de diclormetan au fost uscate pe sulfat de sodiu, iar solventul a fost evaporat în vid, pentru a obține compusul brut din titlu. Sarea clorhidrat a fost cristalizată prin triturare într-un amestec de dietil eter-hexani, în raport de 1:1 (v/v, aproximativ 200 ml) și apoi precipitată dintr-un amestec de diclormetan-dietileter-hexani, pentru a se obține 0,8 g de compus din titlu, având analiza elementară indicată în tabelul 1.
Exemplul 21. Monoclorhidrat de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-acetoxipirolidinil)-1 -naftenetoxi)ciclohexan (Compusul 21) (i) Monoclorhidrat de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hidroxipiroiidinil)-1-(1-naftenetoxi) ciclohexan
La o soluție răcită (0°C) de borohidrură de sodiu în izopropanol (20 ml), s-a adăugat o soluție de (1 R,2R)/1 S,2S)-2-(3-cetopiroltdiniI)-1 -(1-naftenetoxi) ciclohexan monoclorhidrat (1,4 g, 3,75 mmol) în izopropanol (30 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura de 0°C, timp de 15 min și apoi 30 min la temperatura camerei. Reacția a fost stopată prin adăugare de apă, amestecul de reacție a fost evaporat până la sec și reziduul a fost spălat cu diclormetan (2 x 20 ml). Diclormetanul de la spălări a fost uscat pe sulfat de sodiu, iar solventul a fost evaporat în vid, pentru a obține compusul din titlu.
(ii) Monoclorhidrat de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-acetoxipirolidinil-9-1-(1-naftenetoxi-9ciclohexan
Alcoolul intermediar (i) a fost apoi refluxat în anhidridă acetică (15 ml), timp de 2 h. Excesul de anhidridă acetică a fost îndepărtat in vacuo; reziduul a fost solubilizat cu apă (100 ml) și extras cu dietil eter (2 x 30 ml). Soluția apoasă a fost bazeificată la pH= 8,0 și extrasă cu dietil eter. Extractele organice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate in vacuo. Produsul rezidual sub formă de ulei a fost dizolvat într-o mică cantitate de diclormetan și apoi s-a adăugat o cantitate mare de dietil eter, în scopul de a declanșa cristalizarea a 1,0 g (randament 65%) din compusul din titlu, având analiza elementară indicată în tabelul 1.
Exemplul 22. Monoclorhidrat de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinil)-1 -[(2,6-diclorofenil) metoxijciclohexan (Compusul 22)
Compusul 22 a fost preparat în conformitate cu sinteza de eter a lui Williamson. La o suspensie de hidrură de sodiu, 80% dispersie uleioasă (337 mg, 11 mmol) în etilenglicol dimetil eter (20 ml), s-a adăugat o soluție de (1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-(4-morfolinil)-1 -ciclohexanol (2,0 g, 10,8 mmol) în etilenglicol dimetil eter (10 ml). Amestecul de reacție rezultat a fost agitat la temperatura camerei sub atmosferă de argon, timp de 3 h, apoi s-a adăugat o soluție de bromură de 2,6-diclorbenzil în etilenglicol dimetil eter (10 ml) și amestecul de reacție a fost refluxat, timp de 16 h.
RO 121028 Β1
Amestecul de reacție răcit a fost turnat în apă (40 ml), iar solventul organic a fost 1 evaporat în vid. Soluția apoasă reziduală a fost diluată cu mai multă apă (60 ml) și acidulată până la o valoare a pH-ului de 0,5, cu o soluție apoasă de acid clorhidric 6 M. Soluția apoasă 3 acidă a fost extrasă cu dietil eter (2 x 40 ml) și apoi pH-ul a fost ajustat la o valoare de 5,5. Extracția cu dietileter (3 x 50 ml), urmată de uscare pe sulfat de sodiu și concentrare în vid, 5 a condus la aminoeter pur. Sarea clorhidrat a fost precipitată prin tratarea bazei libere cu soluție eterică de acid clorhidric. Recristalizarea dintr-un amestec de acetonă-metanol-dietil 7 eter a condus la 2,6 g (un randament 68%) de compus din titlu, având analiza elementară indicată în tabelul 1. 9
Exemplul 23. Monoclorhidratde (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirolidinil)-1-[(2,6-diclorfenil)metoxi]ciclohexan 11 (Compusul 23)
Compusul 23 a fost preparat în 7 faze, în conformitate cu procedura detaliată în 13 exemplul 15. Fazele (i) până la(v) au fost identice cu cele descrise în exemplul 15. Sinteza eterului (faza vi) a fost efectuată în conformitate cu sinteza de eter Williamson, așa cum este 15 indicat în exemplul 22.
(vi) (1R, 2R)/( 1S, 2S)-2-[1,4-Dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il]-1 -[(2,6-diclorfenil) metoxi] 17 ciclohexan
La o suspensie de hidrura de sodiu, dispersie în ulei 80% (222 mg, 7,25 mmol) în 19 etilenglicol dimetil eter (20 ml), s-a adăugat o soluție de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7azaspiro[4,4]non-7-il)ciclohexanol (1,5 g, 6,60 mmol, faza (v) din exemplul 15) în etilenglicol 21 dimetil eter (10 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 2 h și apoi s-a adăugat o soluție de bromură de 2,6-diclorbenzil (1,9 g, 7,9 mmol) în etilenglicol 23 dimetileter (10 ml). Amestecul de reacție a fost refluxat, timp de 16 h, sub atmosferă de argon, solventul a fost evaporat în vid și reziduul a fost preluat cu apă (70 ml). 25
Soluția apoasă a fost acidulată până la o valoare a pH-ului de 0,5, cu soluție apoasă de acid clorhidric 6 M și apoi extrasă cu dietileter (2 x 40 ml). Alcalinizarea soluției apoase 27 până la o valoare a pH-ului de 4,5...5,5, urmată de extracție cu dietil eter (4x40 ml), uscarea extractelor organice, unite, pe sulfat de sodiu și evaporarea solventului în vid a condus la 29 compusul intermediar din titlu.
(vii) Monoclorhidrat de(1R, 2R)/(1 S,2S)-2-(3-cetopirolidinil)-1 -[(2,6-diclorfenil) metoxi] 31 ciclohexan
La compusul intermediar cetal din faza (vi), în amestec cu soluție de acid clorhidric 33 6 M-butanonă în raport de 1:4 (v/v, 100 ml), a fost refluxat, timp de 16 h. Butanona a fost evaporată în vid și stratul apos rezidual a fost diluat cu mai multă apă (100 ml). Stratul apos 35 acid a fost extras cu dietil eter (2 x 40 ml) și apoi cu diclormetan (3 x 40 ml). Extractele de diclormetan, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost evaporat în vid, pentru 37 a obține compusul brut din titlu. Produsul a fost cristalizat prin triturare în dietil eter și reprecipitat dintr-un amestec de diclormetan-dietileter, obținându-se o cantitate de 1,8 g (cu 39 un randament de 72%) de compus din titlu, având analiza elementară indicată în tabelul 1.
Exemplul 24. Monoclorhidrat de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hidroxipirolidinil)-1-(2,6-41 diclorofenetoxi)ciclohexan (Compusul 24)43
La o soluție de compus 24 (5,0 g, 12,7 mmol) în izopropanol (120 ml), s-a adăugat o soluție de borohidrură de sodiu (2,0 g, 52,8 mmol) sub formă de pulbere și amestecul45 rezultat a fost agitat la temperatura camerei până la completarea reacției. Reacția a fost stopată prin introducere de apă (40 ml) și amestecul a fost concentrat până la sec. Reziduul 47 a fost spălat cu diclormetan (50 ml); filtratul a fost uscat pe sulfat de sodiu, concentrat în vid, pentru a obține compusul din titlu, care a cristalizat după 3 h, sub un vid avansat. Analiza 49 elementară a produsului rezultat este indicată în tabelul 1.
RO 121028 Β1
Exemplul 25. Monoclorhidrat de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-cetopirolidinil)-1-(2,2-difeniletoxi)ciclohexan (Compusul 25)
Compusul 25 a fost preparat în 10 faze, în conformitate cu o procedură identică cu cea descrisă în exemplele 15 și 17. Fazele (i) până la (v) au fost identice cu cele din exemplul 15.
(vi) La o soluție răcită la temperatura de 0°C, de (1R, 2R) /(1 S,2S)-2-(1,4- dioxa-7azaspiro[4,4]non-7-il)ciclohexanol (2,0 g, 8,4 mmol) și trietilamină (2,1 ml, 15 mmol) în diclormetan (30 ml), s-a adăugat clorură de metansulfonil (0,9 ml, 11,44 mmol). Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura de 0°C, timp de 45 min și apoi la temperatura camerei, timp de 3 h. Amestecul de reacție a fost diluat cu diclormetan (25 ml), spălat cu apă (2 x 25 ml) și apele de spălare unite au fost extrase cu diclormetan (25 ml). Extractele organice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost evaporat în vid, pentru a obține mesilatul brut, care a fost în continuare supus la vid avansat, timp de 30 min, înainte de a fi utilizat în faza (ix).
(vii) (2,2-Difenil) etil alcool:
La hidrură de litiu și aluminiu (2, 85 g, 23,56 mmol) în dietileter anhidru (150 ml), s-a adăugat, sub formă de pulbere, acid difenilacetic (5,0 g, 56 mmol). Amestecul de reacție rezultat a fost refluxat în condiții normale, timp de o oră. Reacția a fost stopată prin adăugarea unei soluții apoase, saturate, de sulfat de sodiu, și precipitatul rezultat a fost filtrat. Filtratul a fost concentrat în vid, pentru a obține 4,0 g (randament de 86%) de compus din titlu.
(viii) La hidrura de sodiu, spălată în prealabil cu hexani (253 mg, 10,56 mol) în suspensie în etilenglicol dimetileter (15 ml), s-a adăugat o soluție de 2,2-difeniletil alcool (2,09 g, 10,56 mmol, din faza (vii)) în etilenglicol dimetileter (15 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, sub atmosferă de argon, timp de 30 min.
(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il)-1-(2,2- difeniletoxi) ciclohexan
Mesilatul din faza (vi) în etilenglicol dimetil eter (20 ml) a fost adăgat rapid la compusul alcoxid din faza (viii) și amestecul de reacție a fost refluxat, timp de 5 zile. Amestecul de reacție răcit a fost concentrat în vid, reziduul a fost preluat cu apă (50 ml) și pH-ul a fost ajustat la o valoare de 1,0, cu soluție apoasă de acid clorhidric 6 M. Soluția apoasă acidă a fost extrasă cu dietil eter (2 x 50 ml), stratul apos a fost colectat și alcalinizat până la o valoare a pH-ului de 6,0. Extracția cu dietil eter (2 x 50 ml), urmată de uscare pe sulfat de sodiu și evaporarea solventului în vid a condus la 1,55 g (randament 43%) de compus din titlu.
(x) Monoclorhidrat de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirolidinil)-1-(2,2-difeni!etoxi) ciclohexan
Un amestec de (1R, 2 R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,3]non-7-il)-1-(2,2-difeniletoxi)ciclohexan (1,55 g, 3,8 mmol) în soluție de acid clorhidric 6 M-butanonă în raport de 1 ;4 (v/v), 50 ml) a fost refluxat, timp de 2 h. Butanona a fost evaporată în vid și reziduul a fost preluat cu apă (50 ml). Soluția apoasă a fost extrasă cu dietil eter (2 x 50 ml); stratul apos a fost colectat și extras cu diclormetan (2 x 50 ml).
Extractele de diclormetan, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și concentrate în vid, pentru a obține compusul brut din titlu. Produsul a fost cristalizat prin triturare în dietil eter și reprecipitat dintr-un amestec de diclormetan-dietileter, pentru a se obține 1,21 g (randament 80%) de compus din titlu, având analiza elementară indicată în tabelul 1.
RO 121028 Β1
Exemplul 26. Monoclorhidratde (1R,2R)/(1S,1S)-2-(3-tiazolidinil)-1-(2,6-diclorfenet-1 oxi)ciclohexan (Compusul 26)3 (i) (1R, 2R)/( 1S, 2S)-2-(3-tiazolidinil)ciclohexanol
La percloratul de magneziu anhidru (12,93 g, 53,3 mmol), s-a adăugat o soluție de5 oxid de ciclohexenă (6,1 ml, 58,6 mmol) în acetonitril anhidru (25 ml) și amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 20 min. Apoi, s-a adăugat o soluție de tiazoli- 7 dină (5,16 g, 55,0 mmol) în acetonitril anhidru și amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura de 35°C, timp de 16 h. Amestecul de reacție a fost concentrat în vid și reziduul a fost 9 repartizat între apă (350 ml) și dietileter (350 ml). Stratul apos a fost separat și extras încă o dată cu dietileter (350 ml). Extractele organice, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și 11 concentrate în vid, pentru a obține produsul brut. Aminoalcoolul brut a fost purificat cu ajutorul cromatografiei pe coloană uscată, folosind, drept eluent, un amestec de acetat de etil- 13 hexan, în raport de 1:1 (v/v), pentru a se obține 4,83 g (randament de 47%) de compus din titlu. 15 (ii) La o soluție răcită la temperatura de O’C, de (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-tiazolidmil)ciclohexanol (3,17 g, 16,9 mmol) și trietilamină (3,08 ml, 22,0 mmol) în diclormetan 30 ml), s-a 17 adăugat, prin picurare, clorură de metansulfonil (1,74 ml, 22,0 mmol). Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura de O’C, timp de o oră și apoi la temperatura ambiantă, timp de 19 3 h. Amestecul de reacție a fost diluat cu diclormetan (20 ml) și spălat cu apă (2 x 30 ml). Apele de spălare, unite, au fost extrase cu diclormetan (25 ml) și extractele organice, unite, 21 au fost uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului în vid a condus la compusul mesilat, corespunzător pentru faza următoare, fără a fi necesară o purificare ulterioară. 23 (iii) La hidrura de sodiu, dispersie în ulei 80%, (608 mg, 20, 28 mmol) în etilenglicol dimetil eter (30 ml), s-a adăugat o soluție de 2,6-diclorfenetil alcool (3,87 g, 20,28 mmol, faza 25 (vii) din exemplul 4) în etilenglicol dimetil eter (15 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, sub atmosferă de argon, timp de 2 h. 27 (iv) Monoclorhidrat de (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidinil)-1-(2,6-diclorfenetoxi)ciclo- hexan 29
Compusul mesilat din faza (ii) în etilenglicol dimetil eter (15 ml) a fost adăugat rapid la compusul alcoxid din faza (iii) și amestecul de reacție a fost refluxat, timp de 40 h. 31 Amestecul de reacție, răcit, a fost turnat în apă (100 ml) și solventul organic a fost evaporat în vid. Soluția apoasă, reziduală, a fost diluată cu mai multă apă (100 ml) și pH-ul a fost 33 ajustat la valoarea de 1,5.
Soluția apoasă, acidă, a fost extrasă cu dietil eter (3 x 100 ml), extractele organice, 35 unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost îndepărtat în vid, pentru a obține baza liberă, brută. Produsul a fost purificat cu ajutorul cromatografiei pe coloană uscată, folo- 37 sind, drept eluent, un amestec de acetat de etil-hexani, în raport de 1: 10 (v/v), pentru a obține 2,4 g de aminoeter liber brut. Produsul pur (1,0g) a fost convertit în sarea clorhidrat, 39 prin tratare cu soluție eterică de acid clorhidric și sarea rezultată a fost recristalizată dintr-un amestec de acetonă-dietileter, obținându-se 0,69 g de compus din titlu, având analiza 41 elementară indicată în tabelul 1.
Exemplul 27. Monoclorhidratde (1R,2S)/( 1S,2R)-(3-cetopirolidinil)-1-(1-naftenetoxi)43 ciclohexan (Compusul 27)45
Compusul 27 a fost preparat în opt faze, în conformitate cu schema de sinteză indicată în fig. 3. Fazele (i) până la (iv) au fost identice cu cele descrise în exemplul 15.47
RO 121028 Β1 (v) (1R, 2R)/( 1S, 2S)-1 -(1-naftenetoxi)-2-ciclohexanol
La percloratul de magneziu anhidru (270 mg, 1,2 mmol)în acetonitril anhidru (1,7 ml), s-a adăugat ciclohexen oxid (0,12g, 1,2 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 15 min, și apoi s-a adăugat 1-naftenetanol (2,7 g, 10, 15 mmol). Amestecul de reacție a fost refluxat și mai mult oxid de ciclohexenă (2,0 ml, 2,0 g, 20 mmol) s-a adăugat la amestecul de reacție, sub refluxare, cu o viteză de 0,4 ml/h. Refluxul a fost stopat după 16 h și amestecul de reacție, răcit, a fost repartizat între dietil eter (50 ml) și o soluție apoasă, saturată, de bicarbonat de sodiu (30 ml). Stratul apos a fost separat și extras de încă două ori cu diefileter (2 x 40 ml). Extractele organice, unite, au fost spălate cu apă, (15 ml), cu soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu (15 ml), și uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului în vid a condus la compusul din titlu brut, adecvat pentru faza următoare, fără a fi necesară o purificare ulterioară.
(vi) 1 -(1-naftenetoxi)-2-ciclohexanonă
La o soluție de (1R,2 R)/(1S,2S)-2-(1-naftenetoxi)-1-ciclohexanol (1,0 g) din faza (v) în dimetilformamidă (20 ml), s-a adăugat dicromat de piridiniu (5,0 g, 13,2 mmol) în porțiuni mici și amestecul de reacție, rezultat, a fost agitat la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul de reacție a fost turnat în apă (100 ml) și șlamul rezultat a fost extras cu dietil eter (3 x 50 ml). Extractele organice, unite, au fost spălate cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1N (30 ml), cu soluție apoasă, saturată, de clorură de sodiu (30 ml), și uscate pe sulfat de sodiu. Evaporarea solventului a condus la 1,0 g de compus din titlu brut, adecvat pentru faza următoare, fără a fi necesară o purificare ulterioară.
(vii) (1R,2S)/( 1S,2R)-2-( 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il)-1-( 1 - naftenetoxi)ciclohexan
La o soluție de 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan (5,17 g, 40 mmol) și 1-(1 - naftenetoxi)2-ciclohexanonă (1,79 g, 6,58 mmol), din faza (vi), 77% puritate) în metanol anhidru (10 ml), s-a adăugat o soluție metanolică de acid clorhidnc 5M (2,7 ml) și apoi cianoborohidrură de sodiu (397 mg, 6 mmol). Amestecul de reacție a fost în continuare diluat cu metanol anhidru (7 ml) și agitat la temperatura camerei, timp de 16 h. La amestecul de reacție, s-a adăugat pentru stoparea reacției o soluție apoasă de acid clorhidric 6 M (40 ml), solventul organic a fost evaporat în vid, soluția apoasă, reziduală, a fost diluată la 100 ml cu apă și pH-ul a fost ajustat la valoarea de 0,5, cu soluție apoasă de acid clorhidric 6 M. Stratul apos acid a fost extras cu dietil eter (100 ml); stratul apos a fost separat și alcalinizat până la o valoare a pHului de 6,7, cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5 M.
Extracția cu dietileter (100 ml), urmată de uscare pe sulfat de sodiu și evaporarea solventului în vid a condus, după purificare cu ajutorul cromatografiei pe coloană în fază uscată, folosind, drept eluenți, amestecuri de acetat de etil-hexani, în raporturi de 1:9 până la 1:6 (v/v), +0,5% v/v izopropilamină), 1,28 g de compus brut (1R,2S)/( 1 S,2R)-2-(1,4-dioxa-
7-azaspiro[4,4]non-7-il-1-(1-naftenetoxi)ciclohexan și (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexan.
Separarea (1 R,2S)/(1S,2R)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il)-1-(1-naftenetoxi) ciclohexanului de (1R, 2 R)/(1S, 2 S)-2-(1, 4-dioxa-7-azaspiro[4,4] non-7-il)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexan a fost efectuată cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță (HPLC) preparativă Waters Delta Prep 4000, cartuș PrePak 40 x 100 mm, eluent amestec izopropanol-hexani, la raport de 2:98 (v/v, + 0,05% v/vdietilamină), obținându-se 590 mg de compus din titlu.
RO 121028 Β1 (viii) Monoclorhidrat de (1R,2S)/(1S,2R)-2-(3-cetopirolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclo- 1 hexan
Un amestec de (1R,2S)/(1S,2R)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il)-1-(1-naftenet- 3 oxi)ciclohexan (480 mg, 1,23 mmol, din faza (vii)) în soluție apoasă de acid clorhidric 6 Mbutanonă în raport de 1:4 (v/v, 40 ml) a fost refluxat, timp de 2 h. Solventul organic a fost 5 evaporat în vid, soluția apoasă, reziduală, a fost diluată cu până la 50 ml cu apă și extrasă de 2 ori cu dietil eter (2 x 50 ml) și apoi de 2 ori cu diclormetan (3 x 50 ml). 7
Extractele de diclormetan, unite, au fost uscate pe sulfat de sodiu și solventul a fost evaporat în vid, uleiul rezidual a fost în continuare uscat, prin distilarea azeotropă cu toluen. 9 Compusul din titlu a fost cristalizat prin triturare în hexani (430 mg, randament 93%) și a avut analiza elementară indicată în tabelul 1, care urmează. 11
Tabelul 1 13
Compus Formula Calculat Găsit
#1 C22H30NO2CI C 70,29, H 8,04, N 3,73% C 69,36, H 8,17, N 3,73%
#2 C22H30NO2CI C 70,29, H 8,04, N 3,73% C 69,78, H 8,06, N 3,56%
#3 C18H27NO2BrCI C 53,41,11 6,72, N 3,46% C 53,16, H 6,77, N 3,35%
#4 θ22Η3θΝ03ΰΙ C 67,42, H 7,72, N 3,57% C 67,31, H 7,75, N 3,59%
#5 C22H30NO3BrCI C 51,38, H 6,47, N 3,33% C 51,38, H 6,21, N 3,28%
#6 CjqH^NO^I C 62,24, H 8,36, N 3,63% C 61,69, H 8,64, N 3,63%
#7 C^HaoNOCI C 73,41, H 8,40, N 3,89% C 73,26, H 8,64, N 3,94%
#8 C20H24NO2SCI C 62,89, H 7,39, N 3,67% C 61,94, H 7,42, N 3,70%
#9 c20h28no2sci C 62,89, H 7,39, N 3,67% C 62,53, H 7,56, N 3,64%
#10 C18H27NO2BrCI C 53,41, H 6,72, N 3,46% C 53,29, H 6,94, N 3,57%
#11 C18H27NO2BrCI C 53,41, H 6,72, N 3,46% C 52,61, H 7,46, N 4,01%
#12 C2oH24N04CI C 63,06, H 8,57, N 3,50% C 62,45, H 8,41, N 3,45%
#14 C18H26NO2CI C 54,77, H 6,64, N 3,55% C 58,80, H 6,85, N 3,51%
#15 C^H^NOjCI C 70,67, H 7,55, N 3,75% C 70,12, H 7,55, N 3,73%
#16 C24H33NO2CI.H2O C 63,63, H 8,23, N 6,18% C 62,93, H 8,56, N 6,05%
#17 c18h24no2ci2 C 55,05, H 6,16, N 3,57% C 54,39, H 6,30, N 3,49%
#18 c24h32no3ci C 68,97, H 7,72, N 3,35% C 68,49, H 7,64, N 3,31%
#19 C19H27NO2CIF3 C 57,94, H 6,91, N 3,56% C 57,75, H 6,91, N 3,56%
#20 Ο19ΗΜΝΟ2α C 66,35, H 9,96, N 4,07% C 66,22, H 9,72, N 4,12%
#21 θ24^32^θ3θΙ C 68,97, H 7,72, N 3,35% C 67,52, H 7,99, N 3,17%
#22 C17H24NO2CI2.H2 C 51,21, H 6,57, N 3,51% C 51,03, H 6,57, N 3,36%
#23 C17H22NO2CI2 C 53,91, H 5,86, N 3,70% C 53,88, H 5,79, N 3,59%
#24 C13H26NO2CI3.H2 C 52,38, H 6,84, N 3,39% C 53,98, H 7,24, N 3,33%
#25 c24h30no2ci C 72,07, H 7,56, N 3,50% C 71,87, H 7,57, N 3,51%
#26 c17h24noci3s C 51,46, H 6,10, N 3,53% C 51,48, H 5,86, N 3,44%
#27 C22H28NO2CI C 70,67, H 7,55, N 3,75% C 70,63, H 7,53, N 3,65%
RO 121028 Β1
Exemplul 28. Evaluarea eficienței antiaritmice
Eficiența antiaritmică a fost evaluată prin investigarea efectului unui compus asupra incidenței aritmiilor cardiace la șobolani în stare conștientă, supuși ocluziei arterei coronariene. Șobolani, cântărind 200...300 g, au fost supuși intervenției chirurgicale și delimitați în grupe după un model aleatoriu, în bloc. în fiecare caz, animalul a fost anesteziat în timpul pregătirii intervenției chirurgicale. Artera femurală stângă a fost canulatăîn vederea măsurării tensiunii arteriale medii și prelevării de probe de sânge. Vena femurală stângă a fost de asemenea canulată, în vederea injectării medicamentelor. Cavitatea toracică a fost deschisă și un ocluder din polietilenă a fost introdus liber în jurul arterei coronare descendente anterioare stângi. Cavitatea toracică a fost apoi închisă. Electrocardiograma (ECG) a fost înregistrată prin inserție de electrozi plasați de-a lungul axei anatomice a inimii. Toate canulele și electrozii de plumb au fost scoase în exterior, în regiunea scapulară mijlocie. într-o manieră aleatoare și dublu-oarbă, la aproximativ 0,5 până la 2 h după operație, s-a administrat o infuzie de vehicul sau de compus ce urmează a fi testat.
După 15 min de administrare a infuziei, ocluderul a fost tras, astfel încât să producă ocluzia arterei coronare. Electrocardiogramele (ECG), aritmiile, tensiunea arterială, ritmul cardiac și mortalitatea au fost monitorizate timp de 30 de min, după ocluzie. Aritmiile au fost înregistrate ca tahicardie ventriculară (VT) și ca fibrilație ventriculară (VF), și au fost estimate în conformitate cu metoda lui Curtis, M. J. și Walker, MJ. A., Cardiovasc. Res., 22: 656 (1988) (vezi, tabelul 2, care urmează).
Tabelul 2
Scorul Descrierea
0 0-49 VPB
1 50-499 VPB
2 > 499 VPB și/sau un episod de revenire spontană
3 > un episod de VT sau VF sau ambele (> 60 s durată totală combinată)
4 VT sau VF sau ambele (60...119 s durată totală combinată)
5 VT sau VF sau ambele (< 119 s durată totală combinată)
6 VF fatal, pornind de la >15 min, după ocluzie
7 VF fatal, pornind de la 4 min și până la 14 min 59 s, după ocluzie
8 VF fatal, pornind de la 1 min și până la 3 min 59 s, după ocluzie
9 VF fatal, pornind de la < 1 min, după ocluzie
în care: VPB = bătăi ventriculare premature
VT = tahicardie ventriculară
VF = fibrilație ventriculară
Șobolanii au fost excluși din studiu, dacă nu au prezentat concentrații de potasiu în ser înainte de ocluzie în domeniul cuprins între 2,9 și 3,9 mM. Ocluzia este asociată cu creșterea înălțimii undei - R și creșterii segmentului S-T”; și o zonă ocluzionată (măsurată după moarte prin perfuzie cu colorant cardiogreen) în domeniul de la 25...50% din greutatea ventriculară stângă totală.
RO 121028 Β1
Tabelul 3 descrie rezultatul testelor cu compușii descriși aici, ca valori ale ratei de infuzie administrată în micromol/kg/min (ED50AA), care vor reduce scorul aritmiei, la animale tratate, până la 50% din cea arătată de animale tratate numai cu vehiculul în care medicamentul(tele) testat(e) este(sunt) dizolvat(e).
Tabelul 3
Compusul ed50aa
1 0,8
2 1,0
3 2,1
4 2,0
5 3,0
6 4,0
7 4,0
8 1,0
9 1,0
10 2,0
11 1,0
14 1,5
15 0,43
17 1,3
19 1,4
21 1,4
22 1,8
23 2,1
24 0,6
25 2,5
26 6,5
Exemplul 29. Măsurarea parametrilor ECG 29
Șobolani, cântărind 200...250 g, au fost utilizați în acest exemplu. Animalele au fost anesteziate cu 60 mg/kg pentobarbital, intraperitoneal. Artera carotidă și vena jugulară au 31 fost canulate, în vederea măsurării tensiunii arteriale și, respectiv, a injectării medicamentului. ECG a fost înregistrată prin inserția electrozilor plasați de-a lungul axei anatomice a 33 inimii. Toți compușii au fost administrați ca injecții bol.
Au fost măsurați diferiți parametri ai ECG. Tabelul 4 descrie rezultatele testului ca 35 valori ED25 (micromol/kg), care reprezintă dozele necesare pentru a produce o creștere de 25% a parametrilor măsurați (NE = neestimate). Creșterile intervaluIului P-R și ale intervalului 37
QRS indică blocajul canalului de sodiu cardiac, în timp ce creșterea intervalului Q-T indică blocajul canalului de potasiu cardiac auxiliar, care este proprietatea tipului antiaritmic 1a. 39
RO 121028 Β1
Tabelul 4
Ί
Compusul PR QRS QT
1 NE NE 2,5
2 5,6 8,0 2,0
3 32 16 3,0
6 NE NE NE
7 1,1 1,5 0,9
14 - 21,5 1,4
15 15,8 7,8 3,4
17 30 26 4,2
21 1,7 2,3 1,6
23 - 17,2 2,7
24 1,4 1,6 1,0
26 2,3 - 10
Exemplul 30. Evaluarea blocajului canalului de sodiu
Șobolanii au fost pregătiți în conformitate cu procedura anterioară. Doi electrozi de stimulare din argint au fost înserați prin peretele pieptului și implantați în ventriculul stâng. A fost utilizată stimularea cu undă rectangulară, pentru a determina curentul de prag pentru captare, curentul de prag la fibrilație ventriculară, și perioada refractară eficientă (Howard, P.G. și Walker, M.J.A., Proc. West. Pharmacol. Soc. 33:123-127 (1990)). Tabelul 5 conține valorile ED 25 pentru acești indici ai blocajului canalului de sodiu cardiac, în care ED25 este rata de infuzie, în micromol/kg/min, de compus necesar, pentru a provoca o creștere de 25% față de cea de control. Creșterile în ceea ce privește caracterul refractar indică blocajul auxiliar al canalelor de potasiu. Pragul de curent pentru captare este reprezentat prin “lt”. Pragul de curent la fibrilație este reprezentat prin “VFT”. Perioada refractară eficientă este reprezentată prin “ERP“.
Tabelul 5
Compusul lt VFT ERP
1 2,8 1,4 1,5
2 0,9 0,7 1,3
3 5,8 NE 4,0
7 0,7 0,2 0,4
14 6,4 - 1,7
15 5 1,2 1,6
17 6 7,3 7,1
23 7,6 6,2 5
24 1,7 1,2 1,1
26 10,5 9 5,4
RO 121028 Β1
Exemplul 31. Modelul canin Vagal-AF 1
Metode generale
Câini Mongrel de orice sex, cântărind 15...49 kg, au fost anesteziați cu morfină 3 (2 mg/kg intramuscular inițial, urmată de 0,5 mg/kg intravenos, la fiecare 2 h) și a cloraloză (120 mg/kg intravenos, urmată de infuzie de 29,25 mg/kg/h; St. Georges și colab., 1997). 5
Câinii au fost ventilați mecanic cu aerul din cameră, suplimentat cu oxigen, prin intermediul unui tub endotraheal, la 20 până la 25 respirații/min, cu un volum respirator obți- 7 nut dintr-o nomogramă. Gazele din sângele arterial au fost măsurate și menținute în domeniul fiziologic (SAC)2 > 90%, pH=7,30...7,45). Cateterele au fost inserate într-o arteră femu- 9 rală, în vederea înregistrării tensiunii arteriale și măsurărilor de gaz din sânge, și în venele femurale, în vederea administrării medicamentelor și prelevării de probe din vene. Cateterele 11 au fost păstrate deschise, cu soluție salină heparinizată 0,9%. Temperatura corpului a fost menținută la 37...40°C, cu o pătură pentru încălzire. 13
Inima a fost expusă prin intermediul unei toracotomii mediane și a fost creată o furcă pericadică. Trei electrozi bipolari din oțel inoxidabil, căptușiți cu Teflon (marcă înregistrată), 15 au fost inserați în atriul drept, în vederea înregistrării și stimulării, și unul a fost inserat în apendicele atrial stâng, pentru înregistrare. A fost utilizat un stimulator programabil (Digital 17 Cardiovascular Instruments, Berkeley, CA), pentru a stimula atriul drept cu pulsații de prag diastolic, repetate 2 ms. Doi electrozi din oțel inoxidabil, căptușiți cu Teflon (marcă înregis- 19 trată), au fost inserați în ventriculul stâng, unul pentru înregistrare și celălalt pentru stimulare. Un aparat care imprimă ritmul ventricular (GBM 5880, Medtronics, Minneapolis, MN) a fost 21 utilizat pentru a stimula ventriculele la 90 pulsații/min, atunci când (în special, în timpul VAGALAF) ritmul ventricular a devenit excesiv de lent. Un traductor P23 ID, amplificator electrofizio- 23 logic (Bloom Associates, Flying Hills, PA) și înregistrator pe hârtie (Astromed MT-95000, Toronto, ON, Canada) au fost utilizate pentru a înregistra conductorii II și III ai ECG, electro- 25 gramele atriale și ventriculare, tensiunea arterială și artefactele de stimulare. Nervii vagi au fost izolați la gât, dublu-ligați și separați, și electrozii inserați în fiecare nerv (vezi, mai jos). 27 Pentru a bloca schimbările în ceea ce privește efectele β-adrenergice asupra inimii, s-a administrat nadol 0,5 mg/kg intravenos, ca doză inițială, urmată de 0,25 mg/kg intravenos 29 la fiecare 2 h.
Modelul fibrilației atriale 31
Au fost evaluate efectele medicamentelor, pentru a termina fibrilația atrială (AF) susținută, menținută în timpul stimulării continue a nervului vag. Electrozi de tip cârlig (din 33 oțel inoxidabil, izolați cu Teflon (marcă înregistrată), căptușiți, cu excepția celui plasat la distanța de 1...2 cm), au fost inserați prin intermediul unui ac măsura 21, în interior și paralel 35 cu axul fiecărui nerv. în majoritatea experimentelor, stimulii unipolari au fost aplicați cu un stimulator (model DS-9F, Grass Instruments, Quincy, MA) stabilit pentru a transmite pulsații 37 de undă rectangulară 0,1 ms la 10 Hz și un voltaj de 60% din cel necesar pentru a produce extrasistole. în unele experimente, a fost utilizată stimularea bipolară. Voltajul necesar pentru 39 a produce asistole a fost cuprins în domeniul 3...20 V. în condiții controlate, a fost transmis un șoc scurt al pulsației atriale rapide (10 Hz, de patru ori pragul diastolic), pentru a induce 41 fibrilație atrială (AF), care a fost susținută, în mod obișnuit, un timp mai lung de 20 min). Voltajul stimulării vagale a fost ajustat în condiții controlate, și apoi reajustat după fiecare trata- 43 ment, pentru a menține același efect bradicardic. Fibrilația atrială (AF) a fost definită ca fiind rapidă (>500 min în condiții controlate), ritm atrial neregulat cu morfologie electrogram 45 variabilă.
RO 121028 Β1
Măsurarea variabilelor electrofiziologice și răspunsul vagal
Pragul de curent diastolic a fost determinat la o lungime a ciclului de bază de 300 ms, prin creșterea curentului 0,1 mA, care crește până s-a obținut o captare stabilă. Pentru protocoalele ulterioare, curentul a fost stabilit la o valoare dublă față de pragul diastolic. ERP artrial și ventricular a fost măsurat prin metoda cu extrastimuli, într-un domeniu de intervale S^s, la o lungime a ciclului de bază de 300 ms. Un extrastimul S2 a fost introdus la fiecare 15 stimuli de bază. Intervalul a fost mărit în 5 ms creșteri, până când a avut loc captarea, cu intervalul cel mai lung, scăzând în mod consistent, pentru a produce un răspuns propagat care definește ERP. Pragul diastolic și ERP au fost determinate în duplicat și aduse la valoarea medie, pentru a obține o singură valoare. Aceste valori s-au situat în general în interiorul a 5 ms. Intervalul dintre artefactul stimulului și maximul electrogramei locale a fost măsurat ca un indice al vitezei de conducție. Lungimea ciclului fibrilației atriale (AFCL) a fost măsurat în timpul AF-vagal, prin contorizarea numărului de cicluri (numărul debătăi-1) într-un interval de timp de 2 s, la fiecare dintre locurile de înregistrare atrială. Cele trei măsurători ale lungimii ciclului fibrilației atriale (AFCL) au fost aduse la valoarea medie, pentru a obține o valoare medie generală (AFCL) pentru fiecare condiție experimentală.
Relația dintre voltajul stimulului-ritmul inimii pentru stimularea nervului vag a fost determinată în condiții controlate, în majoritatea experimentelor. Nervii vagali au fost stimulați așa cum s-a descris mai sus, la diferite voltaje, pentru a determina voltajul care a provocat asistola (definită ca o pauză sinus mai mare de 3 s). Răspunsul la stimularea nervului vag a fost confirmat pentru fiecare condiție experimentală și voltajul ajustat pentru a menține răspunsul ritmului inimii la o stimulare a nervului vag, constantă. în cazurile în care nu a fost posibil să se producă asistole, stimularea nervului vag a fost ajustată la un voltaj care permite ca 2 episoade de 20 min de AF-vagal să fie menținute în condiții controlate (vezi, mai jos).
Protocoale experimentale
Grupele experimentale studiate sunt redatate în tabelul 5. Fiecare câine a primit doar un singur medicament la dozele indicate în tabelul 5. Primele serii de e xperimente au fost studii privind domeniul dozei, urmat de un studiu orb în care au fost administrate 1 ...3 doze. Toate medicamentele au fost administrate intravenos, prin intermediul unei pompe de infuzie, cu soluții de medicamente proaspăt preparate în containere de material plastic, în ziua experimentului. Parametrii de stimulare vagală au fost definiți în condițiile testului de control, așa cum s-a descris mai înainte, și a fost verificată menținerea fibrilației atriale în timpul a 20 de min de stimulare a nervului vag în condiții de control. După încetarea fibrilației atriale (AF), au fost determinate pragul diastolic și ERP al atriului și ventriculului. Ulterior, aceste variabile au fost reevaluate în atriu, în condițiile stimulării nervului vag. Testarea electrofiziologică a durat în mod obișnuit 15...20 min. Răspunsul ritmului inimii la stimularea nervului vagal a fost confirmată și protocolul de testare AF-vagal/test electrofiziologic a fost repetat.
Afost prelevată o probă de sânge înainte de administrarea medicamentelor și reinstituită AF-vagal. 5 min mai târziu, unul dintre tratamente a fost administrat în doze arătate în tabelul 5. Doza totală a fost infuzată timp de peste 5 min și s-a prelevat o probă de sânge imediat după aceasta. Nu s-a administrat nici o infuzie de întreținere. Dacă fibrilația atrială (AF) s-a terminat în decurs de 15 min, măsurătorile electrofiziologice obținute în condiții de control au fost repetate și s-a prelevat o probă de sânge. Dacă fibrilația atrială nu a început după prima doză (în decurs de 15 min), s-a prelevat o probă de sânge și stimularea vagală a fost întreruptă, pentru a permite o reîntoarcere la ritmul sinus. Măsurătorile electrofiziologice au fost repetate și s-a obținut o a treia probă și finală, de sânge, pentru această doză. Fibrilația atrială a fost reinițiată și protocolul AF-vagal/infuzie de medicament/testare electrofiziologică a fost repetat până când fibrilația atrială a încetat ca urmare a administrării medicamentului.
RO 121028 Β1
Analiza statistică 1
Datele de grup sunt exprimate ca valoare medie +/- semn. Analiza statistică a fost efectuată pentru doze eficiente pentru AFCL și ERP, folosind un test-t cu corecție Bonferroini 3 pentru comparații multiple. Efectele medicamentului asupra tensiunii arteriale, ritmului inimii, pragului diastolic și intervalelor ECG au fost evaluate la o doză medie pentru încetarea 5 fibrilației atriale (AF). Două teste urmărite îndeaproape au fost utilizate și a fost luat un p <0,05 pentru a indica semnificația satistică. 7
Tabelul 6 9
Grupe experimentale și doze de medicamente
Medicament Domeniul dozei testate (pmol /kg) Doze eficiente pentru încetarea AF (pmol /kg) Doza medie necesară pentru încetarea AF (pmol /kg) Doza mediană necesară pentru încetarea AF (pmol /kg)
Flecainidă 1,25...10 4...2,5:1...10 4+2 2,5
Un singur medicament a fost administrat fiecărui câine peste domeniul dozei 17 specificate până ce fibrilația atrială a fost oprită. Este indicat numărul de câini la care fibrilația atrială a fost oprită la fiecare doză (număr de doză-câini în pmol/kg). Este arătată valoarea 19 medie +/- semn, precum și doza medie necesară pentru a opri fibrilația atrială. Fiecărui câine, i s-a a dministrat doar un medicament. 21
Un număr de compuși din prezenta invenție au fost evaluați cu această metodă. Rezultatele au arătat că toți compușii testați sunt eficienți în terminarea fibrilației atriale (AF) 23 în modelul canin AF-vagal. Vitezele de conversie sunt similare celor raportate pentru o varietate de alte medicamente clasa I și III, în acest model. Eficiența flecainidei, drept probă 25 de control, în prezentul studiu, a fost comparabilă cu cea raportată anterior. Toți câinii au prelungit AFCL înainte de încetarea fibrilației atriale; efectele care sunt în general concordante 27 cu lungimea undei modelului de reintrare pentru oprirea fibrilației atriale. Compușii testați din prezenta invenție nu au redus tensiunea arterială sau ritmul inimii la doza mediană pentru 29 terminarea AF-vagal. Răspunsul ritmului inimii la stimularea nervului vag a fost similar în toate grupele și nu a fost influențată de nici unul dintre compușii testați. Stimularea nervului 31 vag la 60% din voltajul necesar pentru a produce asistole (10±1 V) o a doua pauză (1,3± 0,1).
Exemplul 32. Modelul canin de pericardită sterilă 33
Acest model a fost utilizat pentru a caracteriza mecanismul fibrilației atriale (AF) și a palpitațiilor atriale (AFL). Waldo și colaboratori au găsit că (AF) depinde de reinstalare și 35 faptul că situsul terminației este în mod obișnuit o zonă de conducție lentă. Acest model canin este preparat prin împrăștierea pe atriul expus, de pulbere de talc, urmată de o 37 “explozie” a ritmului atriului, într-o perioadă de zile după recuperare. AF este indusă două zile după operația chirurgicală, dar a patra zi după pregătirea operației; palpitația atrială 39 susținută reprezintă ritmul inductibil predominant. Neductibilitatea AF în ziua a 2-a este întrucâtva variabilă, astfel încât doar 50% dintre câini ar putea avea fibrilația atrială susținută 41 (în general < de 60 min) pentru un necesar de 30 min. Totuși, palpitația atrială susținută, care apare în ziua a patra, este inductibilă în majoritatea preparatelor. Palpitația atrială este 43 mai ușor reprezentată pentru scopuri de determinare a mecanismelor medicamentului. Inductibilitatea fibrilației atriale descrește după a patra zi postoperatorie, similar cu fibrilația 45 atrială care se dezvoltă adeseori ca urmare a unei intervenții chirurgicale cardiace, care imită modelul pericardită sterilă. Poate exista o componentă inflamatorie implicată în etiologia 47 fibrilației atriale postoperatorii, care ar asigura un grad de selectivitate la o ischemie sau un medicament selectiv acid. 49
RO 121028 Β1 în mod similar, deși operația chirurgicală de grefare a by-pass-ului arterei coronariene (CABG-coronary artery by pass graft) este efectuată pentru a ușura ischemia ventriculară, asemenea pacienți pot avea de asemenea riscul unei ischemii atriale blânde, datorită bolii arterei coronariene (CAD). Deși infarcturile atriale sunt rare, a existat o asociație între stenoza arterei nodale AV și riscul unei fibrilații atriale, ca urmare a operației chirurgicale de grefare a by-pass-ului arterei coronariene (CABG). Scindarea chirurgicală a excitației nervoase a atriului poate juca de asemenea un rol în fibrilația atrială, datorită CABG.
Metode
Studiile au fost efectuate pe un model canin de pericardită sterilă, pentru a determina potența și eficacitatea compusului 1 în oprirea fibrilațiilor/palpitațiilor atriale. Bătaia atrială sau fibrilația au fost induse 2 până la 4 zile, după crearea pericarditei sterile, la câini Mongrel adulți, cântărind 19 până la 25 kg. în toate cazurile, fibrilația sau palpitația atrială a durat mai mult de 10 min. Toate studiile au fost efectuate în conformitate cu prevederile specificate de Comitetul instituțional pentru grija și utilizarea animalelor (Instituțional Animal Care and Use Committee), politica Asociației americane de cardiologie asupra utilizării animalelor experimentale (American Heart Association Policy on Research Animal Use) și politica Serviciului de sănătate publică privind utilizarea animalelor în laboratoare (Public Health Service Policy on Use of Laboratory Animals).
Crearea modelului pericarditei sterile fibrilație/bătaie atrială
Modelul canin al pericarditei sterile a fost creat așa cum s-a descris anterior. în timpul operației chirurgicale, o pereche de electrozi de sârmă din oțel inoxidabil, căptușiți cu polimer FEP, cu excepția tipului O Flexon, Davis și Geck, au fost suturați pe apendicele atrial drept, mănunchiul Bachman și atriul stâng postero-inferior, imediat lângă porțiunea sinusului coronarian. Distanța dintre fiecare electrod din fiecare pereche a fost de aproximativ 5 mm. Acești electrozi de sârmă au fost scoși în exterior prin peretele pieptului și exteriorizați posterior, în regiunea interscapulară, pentru utilizare ulterioară. La terminarea operației chirurgicale, câinilor li s-au administrat antibiotice și analgezice, și apoi au fost lăsați pentru recuperare. îngrijirea postoperatorie include administrarea de antibiotice și analgezice.
La toți câinii, începând cu ziua a doua postoperatorie, s-a experimentat inducerea fibrilației/palpitației atriale stabile în stare conștientă, nesedativă, pentru a confirma inductibilitatea și stabilitatea fibrilației/palpitațiilor neregulate atriale și pentru a testa eficiența medicamentelor. Ritmul atrial a fost efectuat prin intermediul electrozilor suturați în timpul operației chirurgicale inițiale. în a patra zi postoperatorie, atunci când au fost induse palpitații neregulate atriale stabile, a fost efectuat studiul pieptului deschis.
Pentru studiul pieptului deschis, fiecare câine a fost anesteziat cu pentobarbital (30 mg/ kg intravenos) și aerisit mecanic cu 100% oxigen, prin utilizarea unei mașini de anesteziere model Boyle 50 (Harris-Lake, Inc.). Temperatura corpului fiecărui câine a fost menținută în domeniul fiziologic normal, pe toată durata studiului, cu o pătură pentru încălzire. Cu câinele anesteziat, dar înainte ca pieptul să fie deschis, a fost efectuată extirparea cu radiofrecvență a mănunchiului His, pentru a crea bloc atrio ventricular (AV) complet, prin tehnici cu cateter cu electrod standard. Aceasta s-a făcut pentru a minimiza superstabilirea complexelor atriale și ventriculare, în timpul înregistrărilor ulterioare a electrogramelor atriale unipolare după inducerea palpitațiilor neregulate atriale. După ce blocul AV complet a fost creat, un ritm ventricular eficient a fost menținut prin imprimarea ventriculelor cu un ritm de 60 până la 80 palpitații pe minut, cu un Medtronic 5375 Puise Generator (Medtronic Inc.), pentru a trimite stimuli prin intermediul electrozilor suturați la ventricolul drept, în timpul operației chirurgicale inițiale.
RO 121028 Β1
Determinarea pragurilor stimulilor și a perioadei refractare în timpul imprimării ritmului 1
Pentru inducerea AF/AFL, au fost utilizată una dintre metodele descrise anterior (1) introducerea unei sau a două palpitații atriale premature după un tren de opt bătăi atriale, 3 imprimate, la o lungime a ciclului de 400, 300, 200 sau 150 ms, sau (2) imprimarea ritmului atrial rapid, pentru perioade de 1 până la 10 s, la ritmuri crescute, mai puternice cu 10 până 5 la 50 bătăi per minut decât ritmul sinus spontan, până când palpitațiile neregulate atriale au fost induse sau a existat o pierdere de captare atrială de 1:1. Imprimarea ritmului atrial a fost 7 efectuată fie de la electrozii apendicelui atrial drept, fie de la electrozii atriului stâng posteroinferior. Toate imprimările de ritm au fost efectuate folosind stimuli cu pragul dublu, pentru 9 fiecare tren de acționare bazic, cu un Medtronic 5325 programabil, modificat, stimulator acționat de baterii, cu o profunzime a pulsului de 1,8 ms. După inducerea fibrilației/bătăilor 11 nerergulate atriale stabile (care durează mai mult de 10 min), a fost măsurată lungimea ciclului fibrilației/palpitațiilor neregulate atriale și reprezentarea șl analiza inițială au fost 13 efectuate pentru a determina locul circuitului reinstalat al fibrilației/palpitațiilor neregulate atriale. Bătăile neregulate atriale au fost definite ca un ritm atrial rapid (ritm > de 240 15 bătăi/min), caracterizat printr-o lungime a ciclului bătaie -la bătaie, polaritate, morfologie, și amplitudine a electrogramelor bipolare, înregistrate constant.17
Protocol de testare a eficienței medicamentului
1. Perioadele refractere eficiente (ERP) au fost măsurate de la 3 locații: apendicele 19 atrial drept (RAA), atriul stâng posterior (PLA) și mănunchiul Bachman (BB), la două lungimi de bază ale ciclului de 200 și 400 ms.21
2. Imprimarea ritmului induce A-Fib sau AFR. Acesta a fost experimentat timp de o oră. Dacă aritmia nu a fost indusă, nici un studiu ulterior nu a fost efectuat în acea zi.23
Dacă este indusă, fibrilația atrială trebuie să fie susținută timp de 10 min. Apoi a fost permisă o perioadă de așteptare pentru oprire spontană sau de 20 de min, care dintre 25 acestea intervine prima.
Fibrilația atrială a fost apoi reindusă și au fost permise 5 min înainte de pornirea 27 infuziei de medicamente.
Medicamentul a fost apoi infuzat într-un bol, timp de 5 min.29
Dacă fibrilația arterială s-a terminat cu prima doză, atunci a fost prelevată o probă de sânge și au fost repetate măsurătorile ERP.31
Au fost admise 5 min pentru medicament pentru oprire. Dacă nu a avut loc oprirea, atunci s-a administrat o a doua doză, timp de 5 min.33
După oprire și măsurarea ERP, o a doua încercare de a reinduce fibrilația atrială a fost încercată într-o perioadă de 10 min.35
Dacă a fost reindusă și susținută timp de 10 min, s-a prelevat o probă de sânge și studiul a fost repetat de la punctul 3 în sus.37
Dacă nu a existat reinducție, atunci studiul a fost terminat.
Exemplul 33. Evaluarea blocajului de durere39
Cobaii au fost bărbieriți (doar spatele) și au fost injectate 6 părți alicote (50 ml) de soluție a compusului (10 mg/ml), imediat sub piele, pentru a forma 6 pustule, care au fost 41 delimitate cu un indicator permanent. Răspunsurile de durere au fost evaluate ca mai sus, pe fiecare pustulă, la intervale regulate, de până la 2 h după injectare și durata blocajului de 43 durere a fost înregistrat pentru 3 animale, pentru fiecare soluție testată.
RO 121028 Β1
Tabelul 7
Compusul Durata blocajului (ore)
1 2,5
2 3,0
3 2,5
11 3,0
Soluție salină 0
Un număr de compuși din prezenta invenție au fost evaluați cu această metodă. Rezultatele au arătat că toți compușii testați sunt eficienți în episoadele de oprirea a fibrilației/bătăilor atriale, în acest model. Nu au existat evenimente de proaritmie sau cardiovasculare adverse, observabile în timpul tratamentului cu medicamente.

Claims (50)

  1. Revendicări
    1. Compus având formula XV, sau un solvat sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestuia:
    (XV) în care, în mod independent, la fiecare apariție,
    Rd și R2, când sunt luați împreună cu atomul de azot la care sunt atașați direct în formula XV, formează un inel definit prin formula II:
    /-R, N (Π) în care, inelul cu formula II este format din azot, așa cum s-a arătat, precum și din trei la nouă atomi suplimentari în inel, selectați, în mod independent, dintre carbon, azot, oxigen, și sulf; unde oricare doi atomi adiacenți în inel pot fi legați împreună, prin legături simple sau duble, și unde unul sau mai mulți dintre atomii de carbon suplimentari ai inelului pot fi substituiți cu unul sau mai mulți substituenți selectați dintre hidrogen, hidroxi, hidroxialchil Ci-C3, oxo, acil C2-C4, alchil C^Cj, alchil C2-C4 carboxi, alcoxi C,-C3, alcanoiloxi sau pot fi substituiți pentru a forma un inel spiro heterociclic cu cinci sau șase membri, conținând unul
    RO 121028 Β1 sau doi heteroatomi selectați dintre oxigen și sulf; și oricare doi atomi de carbon din ciclu, adiacenți, suplimentari, pot fi condensați la un inel carbociclic C3-C8, și oricare unul sau mai mulți atomi de azot suplimentari din inel pot fi substituiți cu substituenți selectați dintre hidrogen, alchil C^Cg, acil C2-C4, hidroxialchil C2-C4 și alcoxialchil C3-C8; sau
    R, și R2, când sunt luați împreună cu atomul de azot la care sunt atașați direct în formula XV, pot forma un inel biciclic, selectat dintre 3-azabiciclo[3,2,2]nonan-3-il, 2azabiciclo[2,2,2]octan-2-il, 3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il și 3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il;
    A este selectat dintre oricare din formulele III, IV, V și VI:
    și 41 în care R7, R10, Rn și R12 sunt hidrogen, R8 și Rg sunt, în mod independent, selectați dintre hidrogen, hidroxi, fluor, clor, brom, metansulfonamido, metanoiloxi, metoxicarbonil, nitro, 43 sulfamil, tiometil, trifluormetil, metil, etil, metoxi, etoxi și NH2, cu condiția ca cel puțin unul dintre R8 și R9 să nu fie hidrogen; și Z este selectat dintre O și S; 45 incluzând izomerii enantiomerici, diastereomerici și geometrici, izolați, ai acestuia, și amestecuri ale acestora. 47
    RO 121028 Β1
  2. 2. Compus sau amestec cuprinzând compușii selectați din grupa constând din (+)trans-[2-(4-morfoli n ii )-1 -(2-naftenetoxi)]ciclohexan;
    (+)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(4-bromfenetoxi)]ciclohexan; (-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(4-bromfenetoxi)]ciclohexan; (+)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)]ciclohexan; (-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(3,4-dimetoxifenetoxi)]ciclohexan; (+)-trans-[2-(1-pirolidinil)-1-(1-naftenetoxi)]ciclohexan;
    (-)-trans-[2-(1 -pi rol id i nil)-1 -(1 -naftenetoxi)]ciclohexan; (+)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)etoxi)]ciclohexan; (-)-trans-[2-(4-nnorfolinil)-1-(2-(benzo[b]tiofen-3-il)etoxi)]ciclohexan;
    (+)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-(benzo[b]tiofen-4-il)etoxi)]ciclohexan; (-)-frans-[2-(4-morfol ini l)-1 -(2-(benzo[b]tiofen-4-i I )etoxi)]ciclohexan; (+)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(3-bromfenetoxi)]ciclohexan; (-)-frans-[2-(4-morfolinil)-1-(3-bromfenetoxi)]ciclohexan; (+)-trans-(2-(4-morfolinil)-1-(2-bromfenetoxi)]ciclohexan; (-)-trans-[2-(4-morfolinil)-1-(2-bromfenetoxi)]ciclohexan; (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-morfolinil)-1-(3,4-diclorfenetoxi)ciclohexan; (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexan;
    (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-acetilpiperazinil)-1-(2-naftenetoxi)ciclohexan; (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-cetopirolidinil)-1-(2,6-diclorfenetoxi)ciclohexan; (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-il]-1-(1-naftenetoxi) ciclohexan; (1R,2S)/(1S,2R)-2-(4-morfolinil)-1-[(2-trifluormetil)fenetoxi]ciclohexan;
    (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-acetoxipirolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexan; (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-hidroxipirolidinil)-1-(2,6-diclorfenetoxi)ciclohexan; (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-tiazolidinil)-1-(2,6-diclorfenetoxi)ciclohexan; și (1R,2S)/(1S,2R)~2-(3-cetopirolidinil)-1-(1-naftenetoxi)ciclohexan;
    și săruri acceptabile farmaceutic ale acestora
  3. 3. Compoziție cuprinzând un compus conform revendicării 1 sau 2, în combinație cu un purtător, un excipient sau un diluent, acceptabili farmaceutic.
  4. 4. Utilizare a unui compus conform revendicării 1 sau 2, la fabricarea unui medicament.
  5. 5. Compus sau compoziție conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea aritmiei la un animal cu sânge cald.
  6. 6. Compus sau compoziție conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3, pentru utilizare într-o metodă pentru modularea activității canalului de ioni, la un animal cu sânge cald.
  7. 7. Compus sau compoziție conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3, pentru utilizare într-o metodă pentru modularea activității canalului de ioni in vitro.
  8. 8. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea bolilor sistemului nervos central la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  9. 9. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea convulsiilor la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald, care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  10. 10. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea spasmelor epileptice la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
    RO 121028 Β1
  11. 11. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, 1 pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea depresiei, anxietății sau schizofreniei, la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald 3 care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată. 5
  12. 12. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea bolii Parkinson la un animal cu 7 sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.9
  13. 13. Compus conform revendicărilor 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării
    3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea bolilor respiratorii la un animal11 cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.13
  14. 14. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea fibrozei chistice la un animal cu 15 sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.17
  15. 15. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea astmului la un animal cu sânge 19 cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată. 21
  16. 16. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea tusei la un animal cu sânge 23 cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată. 25
  17. 17. Compus conform revendicării 1 la 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea inflamației la un animal cu 27 sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată. 29
  18. 18. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea artritei la un animal cu sânge 31 cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată. 33
  19. 19. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea alergiilor la un animal cu sânge 35 cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată. 37
  20. 20. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea tulburărilor gastrointestinale la 39 un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată. 41
  21. 21. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea incontinenței urinare la un 43 animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată. 45
  22. 22. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea sindromului de colon iritabil la 47 un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată. 49
    RO 121028 Β1
  23. 23. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea bolilor cardiovasculare la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  24. 24. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea ischemiilor cerebrale sau miocardice la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  25. 25. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea hipertensiunii la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  26. 26. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea sindromului long-QT la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  27. 27. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea atacului cerebral la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  28. 28. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea migrenei la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge caid care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  29. 29. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea bolilor oftalmice la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  30. 30. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea diabetului zaharat la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  31. 31. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea miopatiilor la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  32. 32. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea miotoniei Becker la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  33. 33. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea miasteniei gravis la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  34. 34. Compus conform revendicărilor 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea paramiotoniei congenitale la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
    RO 121028 Β1
  35. 35. Compus conform revendicărilor 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, 1 pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea hipertermiei maligne la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită 3 aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  36. 36. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, 5 pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea paraliziei hiperkalemice periodice la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald, care 7 necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată. 9
  37. 37. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea miotoniei Thomsen la un animal 11 cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată. 13
  38. 38. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea tulburărilor autoimune la un 15 animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată. 17
  39. 39. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea respingerii grefei în transplantul 19 de organe sau în transplantul măduvei spinării la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei cantități eficiente tera- 21 peutic din compusul sau compoziția menționată.
  40. 40. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3,23 pentru utilizare într-o metodă pentru producerea analgeziei sau anesteziei locale la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald, 25 a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  41. 41. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3,27 pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea insuficienței cardiace la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită 29 aceasta, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  42. 42. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3,31 pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea hipotensiunii la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a 33 unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  43. 43. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3,35 pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea bolii Alzheimer la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a 37 unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  44. 44. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3,39 pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a demenței la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei 41 cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
  45. 45. Compus conform revendicării 1 sau 2 sau o compoziție conform revendicării 3,43 pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea alopeciei la un animal cu sânge cald, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald care necesită aceasta, a unei 45 cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
    RO 121028 Β1
    1
  46. 46. Compus conform revendicării 1 la 2 sau o compoziție conform revendicării 3, pentru utilizare într-o metodă de îmbunătățire a libidoului la un animal cu sânge cald care
    3 necesită aceasta, cuprinzând administrarea, la un animal cu sânge cald, a unei cantități eficiente terapeutic din compusul sau compoziția menționată.
    5
  47. 47. Compus sau compoziție conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea aritmiei atriale la un animal cu sânge cald.
    7
  48. 48. Compus sau compoziție conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea aritmiei ventriculare la un animal cu
    9 sânge cald.
  49. 49. Compus sau compoziție conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3, pentru utili-
    11 zare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea fibrilației atriale la un animal cu sânge cald.
  50. 50. Compus sau compoziție conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3, pentru
    13 utilizare într-o metodă pentru tratarea sau prevenirea fibrilației ventriculare, la un animal cu sânge cald.
ROA200000939A 1998-04-01 1999-04-01 Compuşi aminociclohexil eteri şi utilizările acestora RO121028B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8034798P 1998-04-01 1998-04-01
US11895499P 1999-02-05 1999-02-05
PCT/CA1999/000280 WO1999050225A1 (en) 1998-04-01 1999-04-01 Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121028B1 true RO121028B1 (ro) 2006-11-30

Family

ID=26763394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200000939A RO121028B1 (ro) 1998-04-01 1999-04-01 Compuşi aminociclohexil eteri şi utilizările acestora

Country Status (33)

Country Link
US (5) US7101877B2 (ro)
EP (2) EP1087934B1 (ro)
JP (2) JP4334766B2 (ro)
KR (1) KR100631299B1 (ro)
CN (1) CN1217918C (ro)
AT (1) ATE260240T1 (ro)
AU (1) AU751772C (ro)
BE (1) BE2011C002I2 (ro)
BR (1) BRPI9909282B8 (ro)
CA (1) CA2326777C (ro)
CY (1) CY2010018I1 (ro)
CZ (1) CZ302147B6 (ro)
DE (2) DE69915063T2 (ro)
DK (1) DK1087934T3 (ro)
EE (1) EE04548B1 (ro)
ES (1) ES2217742T3 (ro)
FR (1) FR10C0057I2 (ro)
HK (1) HK1038345A1 (ro)
HU (1) HU229993B1 (ro)
ID (1) ID27178A (ro)
IL (1) IL138719A0 (ro)
IS (1) IS2648B (ro)
LU (1) LU91761I2 (ro)
MX (1) MXPA00009593A (ro)
NO (2) NO321130B1 (ro)
NZ (1) NZ507169A (ro)
PL (1) PL197293B1 (ro)
PT (1) PT1087934E (ro)
RO (1) RO121028B1 (ro)
RU (1) RU2252933C2 (ro)
SK (1) SK285908B6 (ro)
TR (1) TR200002796T2 (ro)
WO (1) WO1999050225A1 (ro)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2217742T3 (es) 1998-04-01 2004-11-01 Cardiome Pharma Corp. Compuestos de amino ciclohexil eter y usos del mismo.
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
DE10049481A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
US7524879B2 (en) 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
WO2003105756A2 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
US20090041841A1 (en) * 2003-05-02 2009-02-12 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
ES2264776T3 (es) * 2003-05-02 2007-01-16 Cardiome Pharma Corp. Compuestos de aminociclohexil eter y sus usos.
US7345086B2 (en) 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
US20080063707A1 (en) * 2003-05-02 2008-03-13 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
CN100441568C (zh) * 2003-05-02 2008-12-10 卡迪欧梅制药公司 氨基环己基醚化合物和它们的用途
WO2005016242A2 (en) * 2003-06-04 2005-02-24 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
US7674820B2 (en) 2003-08-07 2010-03-09 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity I
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
WO2005097087A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
US7786119B2 (en) 2004-04-01 2010-08-31 Cardiome Pharma Corp. Drug conjugates of ion channel modulating compounds
WO2005097203A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Serum protein conjugates of ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005097869A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Polymers comprising ion channel modulating compounds and uses thereof
EP1729815A2 (en) 2004-04-01 2006-12-13 Cardiome Pharma Corp. Pegylated ion channel modulating compounds
US7705036B2 (en) 2004-04-01 2010-04-27 Cardiome Pharma Corp. Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same
US8263638B2 (en) * 2004-11-08 2012-09-11 Cardiome Pharma Corp. Dosing regimens for ion channel modulating compounds
CA2586925C (en) * 2004-11-18 2016-06-07 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for aminocyclohexyl ether compounds
AR053710A1 (es) * 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR056968A1 (es) 2005-04-11 2007-11-07 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas
GB0510164D0 (en) * 2005-04-28 2005-06-22 Paradigm Therapeutics Ltd Ion channel
MX2007016248A (es) 2005-06-15 2008-03-07 Cardiome Pharma Corp Procedimiento sintetico para la preparacion de compuestos de eter aminociclohexilico.
JPWO2007055180A1 (ja) * 2005-11-09 2009-04-30 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性トランス−２−アミノシクロヘキサノールおよびその誘導体の製造方法
MX2009003876A (es) 2006-10-12 2009-05-11 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos de espiro-oxindol como agentes terapeuticos.
WO2008046087A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their uses as therapeutic agents
EP2468278A1 (en) * 2007-05-04 2012-06-27 Cardiome Pharma Corp. Controlled release oral formulations of ion channel modulating compounds and related methods for preventing arrhythmia
KR101286323B1 (ko) 2008-10-17 2013-07-15 제논 파마슈티칼스 인크. 스피로-옥스인돌 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
CA2741024A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
MY165579A (en) 2009-10-14 2018-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
CN105726531A (zh) 2010-02-26 2016-07-06 泽农医药公司 用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途
EP2605772B1 (en) 2010-08-16 2016-06-22 Cardiome International AG Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds
US9681836B2 (en) 2012-04-23 2017-06-20 Cyberonics, Inc. Methods, systems and apparatuses for detecting seizure and non-seizure states
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
US12084461B2 (en) 2018-09-03 2024-09-10 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives
CN114031535B (zh) * 2021-11-30 2023-08-25 上海旭东海普药业有限公司 一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2954380A (en) * 1958-11-26 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp Piperazinocyclohexyl esters
US3218328A (en) * 1963-02-18 1965-11-16 U S Vitamin & Pharmacentical C Heterocyclic amino phenoxyacetic acids, acid addition salts and quaternary ammonium salts thereof
DE2259260A1 (de) 1972-12-04 1974-06-06 Merck Patent Gmbh Neue amine
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4179501A (en) * 1976-11-12 1979-12-18 The Upjohn Company Analgesic N-(2-aminocycloaliphatic)azidobenzamides
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4656182A (en) * 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4598087A (en) * 1983-12-06 1986-07-01 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
FR2564464B1 (fr) * 1984-05-18 1988-09-02 Glaxo Group Ltd Ethers aminocyclopentyliques, leur procede de fabrication et composition pharmaceutique en resultant
US4663343A (en) * 1985-07-19 1987-05-05 Warner-Lambert Company Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
EP0222533A1 (en) 1985-10-25 1987-05-20 The Upjohn Company Cis-N-[(2-aminocycloaliphatic)benzene acetamide and -benzamide anticonvulsants
US5059620A (en) * 1985-12-27 1991-10-22 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives
US4855316A (en) * 1988-02-18 1989-08-08 Warner-Lambert Company 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
AU626949B2 (en) 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US5051428A (en) * 1988-12-06 1991-09-24 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4906655A (en) * 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
JPH02270864A (ja) 1989-04-12 1990-11-05 Asahi Glass Co Ltd フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法
ZA929008B (en) 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
CA2058502A1 (en) 1991-12-27 1993-06-28 David C. Horwell 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
EP0552386A1 (en) 1992-01-13 1993-07-28 Warner-Lambert Company 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
US5506257A (en) * 1992-03-26 1996-04-09 University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
ATE154934T1 (de) 1992-03-26 1997-07-15 Univ British Columbia Aminocyclohexylamide für antiarrhythmische und anästhetische verwendungen
GB9220286D0 (en) 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5451596A (en) * 1992-12-29 1995-09-19 Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors
US5747278A (en) * 1993-05-21 1998-05-05 California Institute Of Technology DNA encoding inward rectifier, G-protein activated, mammalian, potassium KGA channel and uses thereof
US5492825A (en) * 1993-08-06 1996-02-20 The Regents Of The University Of California Mammalian inward rectifier potassium channel cDNA, IRK1, corresponding vectors, and transformed cells
WO1995008544A1 (en) * 1993-09-24 1995-03-30 The University Of British Columbia Aminocyclohexylesters and uses thereof
GB9406043D0 (en) * 1994-03-26 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5441946A (en) 1994-04-14 1995-08-15 Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate derivatives of lipophilic amines
US5750537A (en) * 1994-09-19 1998-05-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of 5HT3 antagonist to treat impotence
US5556990A (en) 1994-12-16 1996-09-17 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids
PT801683E (pt) 1995-02-03 2002-09-30 Basf Ag Separacao de racematos de animais primarias e secundarias substituidas por heteroatomos por acilacao catalisada por enzimas
KR100505772B1 (ko) 1996-01-25 2005-10-25 쉐링 악티엔게젤샤프트 개선된정맥투여용농축주사액및주입액
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
TR199802694T2 (xx) 1996-06-27 1999-03-22 Smithkline Beecham Corporation IL-8 resept�r kar��tlar�
US5935945A (en) * 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
TW536401B (en) 1997-09-03 2003-06-11 Cardiome Pharma Corp A pharmaceutical composition of N,N-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammomum chloride and derivatives for the treatment of pain
BR9814048A (pt) 1997-09-26 2000-10-03 Nortran Pharmaceuticals Inc "misturas de enantiÈmetros de aminociclohexil amidas para produzir de modo simultâneo analgesia com anestesia local ou antiarritmia "
JP3773644B2 (ja) * 1998-01-06 2006-05-10 芝府エンジニアリング株式会社 接点材料
US6013830A (en) 1998-03-30 2000-01-11 Sepracor Inc. Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols
ES2217742T3 (es) * 1998-04-01 2004-11-01 Cardiome Pharma Corp. Compuestos de amino ciclohexil eter y usos del mismo.
GB9819466D0 (en) * 1998-09-08 1998-10-28 Boudriau Pierre Automated turning module for rudderless for personal watercraft
US6979685B1 (en) 1999-02-12 2005-12-27 Cardiome Pharma Corp. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
WO2000047547A2 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Nortran Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
AU2899400A (en) 1999-03-04 2000-09-21 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US7507545B2 (en) * 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
CA2268590A1 (en) 1999-04-12 2000-10-12 Nortran Pharmaceuticals Inc. Ion channel modulating compounds and uses thereof
MXPA02010261A (es) * 2000-04-20 2003-04-25 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolidina y piperidina y su uso para el tratamiento de transtornos neurodegenerativos.
CA2311483A1 (en) 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
US6521619B2 (en) * 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
US6498170B2 (en) * 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2003105756A2 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
GB2407093A (en) 2002-07-12 2005-04-20 Cardiome Inc Mutations of voltage-gated potassium channels
US7345086B2 (en) * 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
CA2524034A1 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
ES2264776T3 (es) 2003-05-02 2007-01-16 Cardiome Pharma Corp. Compuestos de aminociclohexil eter y sus usos.
WO2005016242A2 (en) * 2003-06-04 2005-02-24 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
US7674820B2 (en) * 2003-08-07 2010-03-09 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity I
US20070197632A1 (en) 2003-10-31 2007-08-23 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7789873B2 (en) * 2004-08-02 2010-09-07 Coloplast A/S Urinary catheter assembly

Also Published As

Publication number Publication date
LU91761I2 (fr) 2011-01-31
US7534790B2 (en) 2009-05-19
US20080070911A1 (en) 2008-03-20
CY2010018I2 (el) 2012-01-25
NO321130B1 (no) 2006-03-20
ID27178A (id) 2001-03-08
ES2217742T3 (es) 2004-11-01
CA2326777C (en) 2011-12-20
AU751772B2 (en) 2002-08-29
EP1087934A1 (en) 2001-04-04
WO1999050225A1 (en) 1999-10-07
HU229993B1 (en) 2015-04-28
US20100029639A1 (en) 2010-02-04
CY2010018I1 (el) 2012-01-25
IS5632A (is) 2000-09-20
SK14372000A3 (sk) 2001-07-10
NO2010023I2 (no) 2011-10-17
IL138719A0 (en) 2001-10-31
TR200002796T2 (tr) 2000-12-21
JP4334766B2 (ja) 2009-09-30
FR10C0057I1 (ro) 2011-02-18
PL197293B1 (pl) 2008-03-31
CN1303364A (zh) 2001-07-11
NO20004897L (no) 2000-11-13
US20050020481A1 (en) 2005-01-27
SK285908B6 (sk) 2007-10-04
US20070004718A1 (en) 2007-01-04
AU751772C (en) 2006-09-07
FR10C0057I2 (ro) 2011-11-25
CA2326777A1 (en) 1999-10-07
EP1422217A3 (en) 2004-06-16
DE69915063D1 (de) 2004-04-01
EE04548B1 (et) 2005-10-17
HUP0102613A2 (hu) 2002-04-29
BE2011C002I2 (en) 2018-08-24
US20050192208A2 (en) 2005-09-01
BRPI9909282B1 (pt) 2011-07-26
KR20010042334A (ko) 2001-05-25
KR100631299B1 (ko) 2006-10-09
IS2648B (is) 2010-08-15
DE122010000052I1 (de) 2011-05-05
CZ302147B6 (cs) 2010-11-18
NO20004897D0 (no) 2000-09-29
CN1217918C (zh) 2005-09-07
ATE260240T1 (de) 2004-03-15
HK1038345A1 (en) 2002-03-15
JP2002509908A (ja) 2002-04-02
EE200000583A (et) 2002-02-15
EP1087934B1 (en) 2004-02-25
PL343425A1 (en) 2001-08-13
US20110207730A1 (en) 2011-08-25
RU2252933C2 (ru) 2005-05-27
DK1087934T3 (da) 2004-06-28
PT1087934E (pt) 2004-07-30
US7875611B2 (en) 2011-01-25
BRPI9909282A (pt) 2001-10-16
NZ507169A (en) 2004-02-27
JP2006306878A (ja) 2006-11-09
NO2010023I1 (no) 2010-12-14
MXPA00009593A (es) 2004-03-10
HUP0102613A3 (en) 2002-05-28
DE69915063T2 (de) 2004-10-14
CZ20003485A3 (cs) 2001-03-14
AU3021599A (en) 1999-10-18
US7101877B2 (en) 2006-09-05
EP1422217A2 (en) 2004-05-26
BRPI9909282B8 (pt) 2021-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121028B1 (ro) Compuşi aminociclohexil eteri şi utilizările acestora
US7687536B2 (en) Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US7259184B2 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7105534B2 (en) Imidazo[1,2-α]pyridine ether compounds as ion channel modulators
US7524879B2 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
CA2268590A1 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof