SK285908B6 - Aminocyklohexyléterová zlúčenina, kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny pri výrobe liečiva a pri liečbe - Google Patents

Aminocyklohexyléterová zlúčenina, kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny pri výrobe liečiva a pri liečbe Download PDF

Info

Publication number
SK285908B6
SK285908B6 SK1437-2000A SK14372000A SK285908B6 SK 285908 B6 SK285908 B6 SK 285908B6 SK 14372000 A SK14372000 A SK 14372000A SK 285908 B6 SK285908 B6 SK 285908B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
warm
blooded animal
treating
composition
Prior art date
Application number
SK1437-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK14372000A3 (sk
Inventor
Allen I. Bain
Gregory N. Beatch
Cindy J. Longley
Bertrand M. C. Plouvier
Tao Sheng
Michael J. A. Walker
Richard A. Wall
Sandro L. Yong
Jiqun Zhu
Alexander B. Zolotoy
Original Assignee
Nortran Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nortran Pharmaceuticals Inc. filed Critical Nortran Pharmaceuticals Inc.
Publication of SK14372000A3 publication Critical patent/SK14372000A3/sk
Publication of SK285908B6 publication Critical patent/SK285908B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Opisujú sa antiarytmicky účinné aminocyklohexyléterové zlúčeniny vzorca (XV), ich použitie na výrobu liečiv a farmaceutické kompozície s ich obsahom.

Description

Predkladaný vynález sa týka aminocyklohexyléterových zlúčenín, farmaceutických prostriedkov a komplexov, ktoré ich obsahujú, a ich terapeutického použitia.
Doterajší stav techniky
Arytmia je odchýlka od normálneho rytmu srdcového tepu a všeobecne je konečným výsledkom zmeny štruktúry, počtu alebo funkcie iónových kanálov. Sú známe komorové aj predsieňové arytmie. Hlavnou príčinou smrti následkom srdcovej arytmie je určitý druh komorovej arytmie známy ako komorová (ventrikuláma) fíbrilácia (VF). Konzervatívne odhady uvádzajú, že len v USA má každý rok viac ako jeden milión pacientov koronárnu príhodu (definovanú ako infarkt myokardu alebo fatálna koronárna srdcová porucha). Z tohto počtu je 650000 prvou srdcovou príhodou a 450000 opakovanou príhodou. Asi jedna tretina ľudí na uvedenú príhodu zomrie. Cez 250000 ľudí ročne umiera na srdcovú príhodu do 1 hodiny po začiatku príznakov a pred tým, ako sa dostanú do nemocnice. Ide o náhle úmrtia následkom zástavy srdca obvykle po komorovej fibrilácii.
Predsieňová (atriálna) fíbrilácia (AF) je najbežnejšia arytmia pozorovaná v klinickej praxi a je príčinou úmrtia mnohých ľudí (Pritchett E. L., M. Engl. J. Med. 327(14): 1031. 1. 10. 1992. diskusia 1031-2; Kannel a Wolf, Am. Heart J. 123(1): 264-7, január 1992). Predsieňových fíbrilácií pribúda so starnutím populácie a odhaduje sa, že 3 - 5 % pacientov nad 60 rokov trpí AF (Karinl W. B., Abbot R. D., Savage D, D., McNamara P. M., M. Engl. Med. 306(17): 1018-22. 1982; Wolf P. A., Abbot R. D., Kannel W. B., Stroke, 22(8): 983 - 8, 1991). Aj keď je predsieňová fíbrilácia zriedkakedy smrteľná, môže poškodiť funkciu srdca a je hlavnou príčinou srdcovej mŕtvice (Hinton R. C., Kistler J. P., Fallon J. T., Friedlich A, L,, Fisher CM., Američan Joumal of Cardiology 40(4): 509 - 13, 1977: Wolf P. A., Abbot R. D., Kannel W. B., Archives of Inlemal Medicín (147(9): 1561 - 4, 1987; Wolf P. A., Abboz R. D., Kannet W. B. Stroke. 22(8): 983 - 8, 1991: Cabin H. S., Clubb K. S., Halí C., Perlmutter R- A., Fienstein A.R., Američan Joumal of Cardiology 65(16): 1112-6, 1990).
S cieľom prevencie a zmiernenia srdcovej arytmie boli vyvinuté antiarytmické činidlá. Napríklad antiarytmické zlúčeniny triedy I boli používané na liečenie supraventrikulámych arytmií a ventrikulámych arytmií. Liečenie ventrikulámej arytmie je veľmi dôležité, pretože táto arytmia môže byť smrteľná. Vážne ventrikuláme arytmie (ventrikuláme tachykardie a ventrikuláme fíbrilácie) sa najčastejšie objavujú pri ischémii a/alebo infarkte myokardu. Ventrikuláma fíbrilácia sa často objavuje na začiatku akútnej ischémie myokardu, než sa úplne vyvinie infarkt. V súčasnosti neexistuje účinná farmakoterapia na liečenie a/alebo prevenciu ventrikulámej fíbrilácie počas akútnej íschémie. Navyše mnoho antiarytmických zlúčenín triedy 1 môže v skutočnosti zvýšiť úmrtnosť pacientov, ktorí už mali infarkt myokardu.
Antiarytmické liečivá triedy la, lc a III boli používané na konverziu začiatočného ataku AF na sínusový rytmus a prevenciu opakovania arytmie (Fuch a Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3): 345 - 71, 1994). Farmakoterapia je ale často obmedzená protichodnými účinkami, vrátane možnosti zvýšenia úmrtnosti a nezodpovedajúcej účinnosti (Feld G1K., Circulation 83(6): 2248-50, 1990; Copien S. E., Antman E. M., Berlín J.A.., Hewitt P., Chalmers T. C, Circulation 1991: 83(2):714 a Circulation
82(4): 1106 - 16, 1990: Fiaker G. C., Blackshear J. L., McBrid R., Kronmal R. A., Halperin J. L., Hart R. G., Journal of the Američan College of Cardiogology 20(3): 527 až 32, 1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321: 406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research 37(3): 567-77, 1998). Stupeň konverzie v prípade antiarytmík tried I je 50 - 90 % (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3): 345-71, 1994: Steinbeck G., Remp T., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Elektrofysiology 9(8 Suppl): 104 - 8, 1998). Antiarytmiká triedy III sú účinnejšie na ukončenie predsieňového chvenia ako pre AF a všeobecne menej účinné ako liečivá triedy I na ukončenie AF (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3): 345 - 71, 1994: Capucci A., Aschieri D., Villani G. Q., Drugs & Aging 13(1): 51 - 70, 1998). Príklady takýchto liečiv zahrnujú ibutilid, dofetilid a sotalol. Stupeň konverzie v prípade týchto liečiv je 30-50 % pre začínajúcu AF (Capucii A., Aschieri D., Villani G. Q., Drugs & Aging 13(1): 51-70, 1998) a tiež s nimi súvisí riziko vyvolania „Torsades de Pointes“ ventrikulámej tachyarytmie. V prípade ibutilidu sa riziko ventrikulámej proarytmie odhaduje na 4,4 % a 1,7 % u pacientov vyžadujúcich kardioverziu pre neustupujúce ventrikuláme arytmie (Kowey P. R., VanderLugt J. T., Luderer J. R., Američan Journal of Cardiology 78(8A): 46-52, 1996). Tieto prípady sú mimoriadne tragické, pretože AF sama osebe je zriedkavo smrteľná.
Preto existuje potreba nového spôsobu antiarytmického liečenie ventrikulámej arytmie aj arteriálnej arytmie. Predkladaný vynález uspokojuje túto potrebu a ďalej poskytuje ďalšie spojené výhody.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je aminocyklohexyléterová zlúčenina všeobecného vzorca (XV) alebo jej solvát, alebo farmaceutický prijateľná soľ:
kde, nezávisle pre každý výskyt,
Ri a R2, pokiaľ sa berú spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú priamo naviazané vo všeobecnom vzorci (XV), tvoria kruh označený všeobecným vzorcom (II):
(II), kde kruh všeobecného vzorca (II) je tvorený atómom dusíka a súčasne tromi až deviatimi ďalšími atómami kruhu nezávisle zvolenými z atómu uhlíka, atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry; pričom ľubovoľné dva susediace atómy kruhu môžu byť vzájomne spojené jednoduchou alebo dvojnou väzbou, a ktorýkoľvek jeden alebo viacej ďalších kruhových atómov uhlíka môže byť substituovaných jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými z atómu vodíka, hydroxyskupiny, C|-C3hydroxyalkylovcj skupiny, oxoskupiny, C2-C4acylovej skupiny, CrCjaIkylovej skupiny, C2-C4alkylkarboxyskupiny, C|-C3alkoxyskupiny, C|-C20-alkanoyl-oxyskupiny, alebo môže byť substituovaných za vzniku spiro päťčlenného alebo šesťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden alebo dva heteroatómy zvolené z atómu kyslíka a atómu síry; a ľubovoľné dva su sediace ďalšie kruhové atómy uhlíka môžu byť kondenzované na C3-Cgkarbocyklický kruh, a ľubovoľný jeden alebo viacej ďalších kruhových atómov dusíka môže byť substituovaných substituentmi zvolenými z atómu vodíka, Cj-Ce-alkylovej skupiny, C2-C4acylovej skupiny, C2-C4hydroxyalkylovej skupiny a Cj-C8alkoxyalkylovej skupiny; alebo R, a R2, pokiaľ sa berú spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú priamo naviazané vo všeobecnom vzorci (XV), potom môžu tvoriť bicyklický kruhový systém zvolený z 3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-ylovej skupiny, 2-azabicyklo[2.2.2]-oktan-2-ylovej skupiny, 3-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-ylovej skupiny a 3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-ylovej skupiny;
A sa zvolí z ktoréhokolvek zo všeobecných vzorcov (III), (IV), (V) a (VI):
kde R7, R1o, R, j a R12 znamenajú atóm vodíka, R8 a R9 sú nezávisle zvolené z atómu vodíka, hydroxyskupiny, atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, metansulfonamidoskupiny, metanoyloxyskupiny, metoxykarbonylovej skupiny, nitroskupiny, sulfamylovej skupiny, tiometylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxyskupiny, etoxyskupiny a NH2, pod podmienkou, že aspoň jeden z Rg a R9 neznamená atóm vodíka; a Z sa zvolí z atómu kyslíka a atómu síry;
vrátane ich izolovaných enantiomérnych, diastereomémych a geometrických izomérov a zmesí.
Výhodná je zlúčenina vybraná z množiny pozostávajúcej z: (+)-/ra«j-[2-(4-morfolinyl)-1 -(2-naftenetoxy)]cyklohexánu; (-)-ŕrans-[2-(4-morfolinyl)-l-(2-naftenetoxy)]cyklohexánu; (+)-ŕríMs-[2-(4-rnorfolinyl)-1 -(-naftenetoxy)Jcyklohexánu; (-)-tra/M-[2-(4-morfolinyl)-l-(l-naftenetoxy)]cyklohexánu; (+)-/rans-[2-(4-morfolinyl)-l-(4-brómfenetoxy)]cyklohexánu;
(-)-/raíi5-[2-(4-morfolinyl)-l-(4-brómfenetoxy)]cyklohexánu;
(+)-/ra«s-[2-(4-morfolinyl)-l-(3,4-dimetoxyfenetoxy)]cyklohexánu;
(-)-frans-[2-(4-morfolinyl)-1 -(3,4-dimetoxyfenetoxy)]cyklohexánu;
(+)-ŕrans-[2-(l -pyrrolidinyl)-1 -(1 -naftenetoxy)]cyklohexánu;
(-)-ŕrans-[2-( 1 -pyrrolidinyl)-1 -(I -naflenetoxy)]cyklohexánu; (+)-/rans-[2-(4-morfolinyl)-1 -(2-(benzo[b]tiofen-3 -yl)-etoxy)]cyklohexánu;
(-)-/rQn.?-[2-(4-morfolinyl)-l-(2-(benzo[b]tiofen-3-yl)ctoxy)]cyklohcxánu;
(+)-tra«s-[2-(4-morfolinyl)-1 -(2-(benzo[b]tiofén-4-yl)etoxy)]cyklohexánu;
(-l-/ra».s’[2-í4-morfoIiny[)-I-(2-(benzo[b]tíofén-4-yl)etoxy)]cyklohexánu;
(+)-íranx-[2-(4-morfolinyl)-l-(3-brómfenetoxy)]cyklohexánu;
(-)-írans-[2-(4-morfolinyl)-1 -(3-brómfenetoxy)]cyklohexánu;
(+)-Zra«5-(2-(4-morfolinyl)-l-(2-brómfenetoxy)]cyklohexánu;
(-)-írans-[2-(4-morfolinyl)-1 -(2-brómfenetoxy)]cyklohexánu;
(1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-(4-morfolinyl)-1 -(3,4-dichlórfen etoxy)cyklohexánu;
(lR,2R)/(lS,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-l-(l-naftenetoxy)cyklohexánu;
(1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-( 1 -acetylpiperazinyl)-1 -(2-naftenetoxy)cyklohexánu;
(1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -(2,6-dichlórfenetoxy)cyklohexánu;
(1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-[ 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylj-1 -(1 -naftenetoxýjcyklohexánu;
(1 R,2S)/(1 S,2R)-2-(4-morfblinyl)-l-[(2-trifluórmetyl)fenetoxyjcyklohexánu;
(1 R, 2 R)/( 1 S,2S)-2-(3 -acetoxypyrrolidinyl)-1 -(1 -naftenetoxyjcyklohexánu;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-hydroxypyrrolidinyl)-l-(2,6-dichlórfcnctoxy)cyklohcxánu;
(1 R,2 R)/(l S ,2 S)-2-(3-ti azolidinyl)-1 -(2,6-dichlórfenetoxy)cyklohexánu; a (1 R,2S)/( 1S ,2R)-2-( 3 -ketopyrrolidinyl)-1 -(1 -naftenetoxy)cyklohexánu;
a ich farmaceutický prijateľných solí, vrátane ich zmesí.
Predmetom vynálezu je rovnako kompozícia obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca (XV) v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, excipientom alebo riedidlom.
Predmetom vynálezu je ďalej použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) pri výrobe liečiva.
Predmetom vynálezu je rovnako zlúčenina všeobecného vzorca (XV) alebo kompozícia túto zlúčeninu obsahujúca na použitie pri liečbe alebo prevencii arytmie teplokrvného živočícha;
na použitie pri modulácii aktivity iónových kanálikov teplokrvného živočícha;
na použitie pri modulácii aktivity iónových kanálikov in vilro;
na použitie pri liečbe alebo prevencii ochorenia centrálnej nervovej sústavy teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii kŕčov teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii epileptických kŕčov teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii depresie, úzkosti alebo schizofrénie teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii Parkinsonovej choroby teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii respiračných chorôb teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii cystickej fibrózy teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii astmy teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii kašľa teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii zápalu teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii artritídy teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii alergii teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii gastrointestinálnych ochorení teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii urinámej inkontinencie teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii syndrómu dráždenia výstupnej časti hrubého čreva teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii kardiovaskulárnych ochorení teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii mozgovej alebo srdcovej ischémie teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii hypertenzie teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii syndrómu dlhého-QT teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii mŕtvice teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii migrény teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii očných ochorení teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii diabetu mellitus teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii myopatií teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii Beckerovej myotónie teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii myasthenia gravis teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii paramyotonia congentia teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii malígnej hypertermie teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii hyperkalemickej periodickej paralýzy teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii Thomsenovej myotonie teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii autoimunitných ochorení teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii odhojenia štepu pri transplantácii orgánu alebo pri transplantácii kostnej drene teplokrvného živočícha;
na použitie pri produkcii lokálnej analgézie alebo anestézie teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii srdcového zlyhania teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii hypotenzie teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii Alzheimerovej choroby teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii demencie teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii alopécie teplokrvného živočícha;
na použitie pri zvyšovaní libida teplokrvného živočícha; na použitie pri liečbe alebo prevencii arytmie predsiení teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii arytmie komôr teplokrvného živočícha;
na použitie pri liečbe alebo prevencii fybrilácie predsieni teplokrvného živočícha a na použitie pri liečbe alebo prevencii fibrilácie komôr teplokrvného živočícha.
Ak je podľa vynálezu prítomný asymetrický dvojväzbový zvyšok, potom môže byť tento dvojväzbový zvyšok umiestený akýmkoľvek možným spôsobom, ktorý poskytuje stabilnú chemickú štruktúru. Napríklad pre zlúčeniny obsahujúce skupinu A-X-CH(R5)-, kde X je C(R]4,R6)-Y, vynález zahrnuje zlúčeniny obsahujúce tak skupiny
A-C(R14,R6)-Y-CH(R5)-, ako aj skupiny A-Y-C(RI4,R(,)-CH(R5)-.
Vlnkovitá väzba od substituentu k stredu cyklohexánového kruhu naznačuje, že táto skupina môže byť umiestená na ktorejkoľvek strane roviny centrálneho kruhu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu obsahujú aspoň dva asymetrické atómy uhlíka a môžu teda existovať vo forme enantiomérov alebo diastereoizomérov. Ak nie je uvedené niečo iné, predkladaný vynález zahrnuje všetky enantioméme a diastereoizoméme formy aminocyklohexyléterových zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Vynález tiež zahrnuje čisté stereoizoméry, zmesi enantiomérov a/alebo diastereoizomérov a zmesi rôznych zlúčenín podľa vynálezu. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa teda môžu vyskytovať vo forme racemátov, racemických zmesi a jednotlivých diastereoizomérov alebo enantiomérov, pričom predkladaný vynález zahrnuje všetky izoméme formy. Racemát alebo racemická zmes nezahrnuje nutne zmes stereoizomérov 50 : 50.
Toto a ďalšie realizácie predkladaného vynálezu budú zrejmé s odkazom na nasledujúce obrázky a podrobný opis.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ilustruje reakčnú sekvenciu ďalej opísanú v príklade 1, na prípravu aminocyklohexyléterovej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Obr. 2 ilustruje postup, pomocou ktorého sa môžu pripraviť buď cis- alebo trans-aminocyklohexyléterové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Obr. 3 ilustruje syntetický prístup, pomocou ktorého sa môžu pripraviť buď cis- alebo trans-steicoizoméi y zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Obr. 4A a 4B ilustrujú syntetický prístup opísaný v príklade 15.
Prehľad spôsobov prípravy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu
Aminocyklohexyléterové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu obsahujú amfnové a éterové bočné reťazce v polohe 1,2-cyklohcxánového kruhu. Preto môžu byť tieto amfnové a éterové bočné reťazce buď v cis, alebo trans postavení vzhľadom na rovinu cyklohexánového kruhu. Predkladaný vynález poskytuje syntetickú metodológiu, ktorá umožňuje prípravu cis alebo trans zlúčenín.
Trans zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je možné pripraviť analogickými postupmi, ako sú známe syntetické metódy (pozri napr. Shanklin Jr. a ďalší, U.S. Patent 5.130,309). Obrázok 1 uvádza prípravu trans zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ktorá je podrobne opísaná v príklade 1. Ako je opísané na obrázku 1, je možné prípravu trans zlúčenín uskutočniť nasledujúcimi štyrmi krokmi.
V prvom kroku označenom „i)“ na obrázku podlieha cyklohexánový epoxid otvoreniu kruhu amínom. Pozri napríklad Szmuszkovicz, U.S. Patent 4,145,435. Reakcia môže prebiehať pri teplote miestnosti, ale typicky je výhodná zvýšená teplota, aby reakcia skončila v komerčne prijateľnom čase. Reakcia sa typicky uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je voda, pričom teplota varu rozpúšťadla je pre reakciu dostatočná. Uspokojivé výsledky typicky poskytuje ekvimolárne množstvo amínu a cyklohexénepoxidu. V každom prípade reaguje aminový dusík s epoxidovou skupinou za vzniku l-hydroxy-2-aminocyklohexánu, pričom sú hydroxylová a amínová skupina typicky v trans postavení. Túto všeobecnú reakciu môžu podstúpiť rôzne aminové zlúčeni ny a substituované cyklohexénoxidy. Obrázok 1 ukazuje túto reakciu v prípade, kedy je amínom morfolín a cyklohexénoxid je nesubstituovaný.
V prípade iných amínov alebo substituovaných cyklohexénepoxidov, ktoré môžu obsahovať ďalšie reaktívne skupiny, sa pred krokom i) zavádzajú vhodné chrániace skupiny. Vhodné chrániace skupiny sú uvedené napríklad v práci Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry“, John Wiley & Sons, New York, NY (1991).
V druhom kroku označenom na obrázku 1 symbolom „ii)“ sa prevedie hydroxylová skupina, ktorá vznikla z epoxidu, na aktivovanú formu. „Aktivovaná forma“ znamená, že sa hydroxylová skupina prevedie na ľahko odstupujúcu skupinu. Odstupujúca skupina uvedená ako príklad na obrázku 1 je mesylátová skupina, čo je výhodná odstupujúca skupina. Ale hydroxylová skupina môže byť prevedená aj na iné odstupujúce skupiny, ktoré sú v tomto odbore dobre známe. Pri typickej reakcii reaguje aminocyklohexanolová zlúčeniny s metánsulfonylchloridom v prítomnosti bázy, ako je trietylamín (ako uvádza obrázok 1). Reakcia sa úspešne uskutočňuje pri teplote okolo 0 °C. S cieľom maximálnej konverzie hodnotnejšieho aminocyklohexanolu na aktivovanú formu sa typicky používa prebytok metánsulfonylchloridu (vzhľadom na aminocyklohexanol). V prípade niektorých iných aminocyklohexanolov môže byť nutné pred krokom ii) zaviesť vhodné chrániace skupiny. Vhodné chrániace skupiny sú uvedené napríklad v práci Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry“, John Wiley & Sons, New York, NY (1991).
V treťom kroku označenom na obrázku 1 symbolom „iii)“ alkohol reaguje so silnou bázou za získania alkoxidovej soli. Konverzia alkoholu na alkoxid (tiež označovaný ako alkoholát) pri použití silnej bázy je všeobecná reakcia a prebieha s mnohými zlúčeninami obsahujúcimi hydroxylovú skupinu. V niektorých prípadoch môže alkohol obsahovať ďalšie reaktívne skupiny, ktoré je pred kontaktom alkoholu so silnou bázou vhodné chrániť. Vhodné chrániace skupiny sú uvedené napríklad v práci Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry“, John Wiley & Sons, New York, NY (1991). Uvedené alkoholy sú buď komerčne dostupné, alebo je možné ich získať postupmi opísanými v literatúre alebo postupmi odvodenými, pričom tieto vhodné postupy je možné nájsť v Chemical Abstracts a ich registroch publikovaných spoločnosťou Američan Chemical Society.
V štvrtom kroku označenom na obrázku symbolom „iv)“ reaguje alkoholát z kroku „iii)“ s aktivovaným aminocyklohexanolom z kroku „ii)“. Všeobecne povedané, zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu je možné pripraviť reakciou aktivovanej formy vhodného 1,2-amino-cyklohexanolu (1 mol) s alkoholátom (1,25 mol) pripraveným reakciou vybraného alkoholu (1,25 mol) s napríklad hydridom sodným (1,3 mol). 1,2-Aminocyklohexanol (1 mol) je možné aktivovať tvorbou príslušného mesylátu z metánsulfonylchloridu (1,25 mol) a trietylaminu (1,5 mol). Mesylát sa rýchlo pridá k alkoholátu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid. Reakčná teplota sa starostlivo sleduje s cieľom eliminácie nežiaducej bočnej reakcie, ako je /3-eliminácia. Všeobecne je pre tvorbu zlúčenín vhodná teplota 80 - 90 °C počas 2 hodín. Po prebehnutí reakcie sa požadovaný produkt izoluje z reakčnej zmesi konvenčnými technikami organickej chémie a čisti všeobecne kolónovou chromatografiou a následnou rekryštalizáciou. V príslušnom kroku reakčnej sekvencie je možné odstrániť chrániace skupiny. Vhodné postupy sú uvedené napríklad v práci Greene, „Protective Groups in Organic Chemistry“, John Wiley & Sons, New York, NY (1991).
Opísaná reakčná sekvencia (uvedená na obrázku 1) generuje aminocyklohexyléter ako voľnú bázu. Čisté enantioméry je možné získať preparatívnou chirálnou HPLC. Voľnú bázu je možné previesť v prípade potreby na monohydrochlorid a to známymi technikami a následne (v prípade potreby) na ďalšie kyslé adičné soli reakciou s anorganickými alebo organickými soľami. Kyslé adične soli jc možné tiež pripraviť výmennou reakciou kyslej adičnej soli s kyselinou, ktorá je silnejšia než kyselina aniónu pôvodnej soli.
Cis alebo trans zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je možné pripraviť postupom podľa obrázku 2. Ako uvádza obrázok 2, jc možné pripraviť 1,2-aminocyklohexanóny Swemovou oxidáciou príslušného trans-1,2-aminocyklohexanolu (ktorý je možné pripraviť tak, ako je to uvedené) pri použití zmesi oxalylchloridu a dimetylsulfoxidu (pozri napríklad Synthesis 1980, 165). Následná redukcia aminocyklohexanónu lítiumaluminium-hydridom alebo nátriumbórhydridom poskytne zmes cis a trans aminocyklohexanolu. Zmes aminoalkoholov je možné esterifikovať vhodnou karboxylovou kyselinou za azeotropickej destilácie v toluéne v prítomnosti katalytického množstva p-toluénsulfónovej kyseliny za získania diasteroizomémej zmesi cis a trans esterov. Zmes diastereoizomémych esterov môže odborník v tejto oblasti rozdeliť preparatívnou chromatografiou. Racemický cis alebo trans ester je možné potom redukovať nátriumbórhydridom v prítomnosti Lewisovej kyseliny na príslušný racemický cis alebo trans éter (pozri napríklad J. Org. Chem. 25, 875, 1960 a Tetrahedron 18, 953, 1962). Racemický cis-éter je možné rozdeliť preparatívnou chirálnou HPLC, ako je uvedené pre transzlúčeniny.
Alternatívne je možné cis a trans zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pripraviť postupom z obrázka 3. Ako uvádza obrázok 3, môže cyklohexénoxid reagovať s alkoholom (ROH) v prítomnosti Mg (C 104) z (pozri napríklad M. Chini a ďalší, Snylett 673-676, 1992) za získania 1,2-hydroxycyklohexyléteru. Oxidácia pyridíniumehromátom (pozri napríklad R. Oshima a ďalší, J. Org. Chem. 50, 2613-2621, 1985) poskytne príslušný 1,2-alkoxycyklohexanón. Následná reduktívna aminácia (R.F. Borch a ďalší, J. Am. Chem. Soc. 93(12), 2987 2904, 1971) poskytne zmes cis a trans aminocyklohexyléteru. Zmes diastereoizomémych éterov môže odborník chromatograficky rozdeliť. Pripravený racemický cis alebo trans éter je možné rozdeliť klasickou rekryštalizáciou, ktorá je dobre známa alebo preparatívnou chirálnou HPLC za získania jednotlivých enantiomérov: trans-(lR,2R), trans-(lS,2S), cis-(lR,2S) alebo cis-(lS,2R)aminoéteru.
Tu uvedené postupy, predovšetkým ak sa kombinujú so všeobecnou znalosťou tohto kroku, poskytujú odborníkom dostatočný návod na uskutočnenie syntézy, izolácie a čistenia zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Prostriedky a spôsoby podávania
V inej realizácii poskytuje predkladaný vynález prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeniny opísané v zmesi alebo inom spojení s jedným alebo niekoľkými inertnými nosičmi, pomocnými látkami a riedidlami a pripadne ďalšími voliteľnými prísadami. Tieto prostriedky sú vhodné napríklad ako testovacie štandardy, vhodný spôsob prenosu veľkého množstva alebo ako farmaceutické prostriedky. Testované množstvo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je množstvo, ktoré sa ľahko meria štandardnými testovacími technikami, ktoré sú odborníkom dobre známe. Testované množstvo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je vše obecne od 0,001 % hmotnostných do 75 % hmotnostných celkovej hmotnosti prostriedku.
Inertné látky zahrnujú všetky materiály, ktoré nepodliehajú rozkladu alebo inej kovalentnej reakcii so zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu. Príklady vhodných inertných nosičov sú voda, vodné pufre (ako napríklad pufre, ktoré sa používajú pri HPLC); organické rozpúšťadlá, ako napríklad acetonitril, etylacetát, hexán a pod. (ktoré sú vhodné pri in Wlro diagnóze alebo teste, ale typicky nie sú vhodné na podávanie teplokrvným organizmom); farmaceutický upotrebiteľné nosiče, ako je fyziologický roztok salinu.
Predkladaný vynález tak poskytuje farmaceutické alebo prostriedky (tu označované jednotne ako farmaceutické prostriedky) obsahujúce cyklohexylamínové zlúčeniny opísané v zmesi s farmaceutický upotrebiteľným nosičom, prísadou alebo riedidlom. Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci účinné množstvo opísanej cyklohexylamínovej zlúčeniny v spojení s farmaceutický upotrebiteľným nosičom.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť vo všetkých formách, ktoré prostriedku umožňujú podávanie pacientom. Prostriedky môžu byť napríklad v pevnej, kvapalnej alebo plynnej forme (aerosól). Typické spôsoby podávania zahrnujú (bez obmedzenia) perorálne, topické, parenterálne, podkožné, rektálne, vaginálne a intranazálne podávanie. Tu použitý termín parenterálne zahrnuje podkožné injekcie, intravenózne, intramuskuláme, epidurálne a intrastemálne injekčné alebo infúzne techniky. Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú v takej forme, aby umožnili obsiahnutej aktívnej zložke byť, po podaní prostriedku pacientovi, biologicky dostupnou. Prostriedky, ktoré sa podávajú pacientom, majú formu jednorazovej alebo niekoľkonásobnej dávkovacej jednotky, kedy môže byť napríklad tableta, kapsulka alebo oblátka jednotkou dávky, a zásobník cyklohexylamínovej zlúčeniny v aerosólovej forme môže obsahovať mnoho jednotiek dávky.
Látky použité pri príprave farmaceutických prostriedkov musia byť farmaceutický čisté a v použitom množstve netoxické. Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať jednu alebo niekoľko zlúčenín (aktívnych zložiek) známych svojím konkrétnym požadovaným účinkom. Napríklad je možné kombinovať epinefrín a aminocyklohexyléterovú zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu za získania prostriedku vhodného na indukciu lokálnej anestézie. Odborníkom je zrejmé, že optimálna dávka aktívnej zložky vo farmaceutickom prostriedku závisí od mnohých faktorov. Relevantné faktory zahrnujú (bez obmedzenia) typ pacienta (napr. človek), konkrétnu formu aktívnej zložky, spôsob podávania a použitú zlúčeninu.
Farmaceutický prostriedok všeobecne obsahuje tu opísané cyklohexylamínové zlúčeniny v zmesi s jedným alebo niekoľkými nosičmi. Nosič môže tvoriť častice, takže prostriedok je napríklad vo forme tabliet alebo prášku. Nosič môže byť aj kvapalný, takže prostriedok je vo forme napríklad sirupu alebo roztoku pre injekcie. Okrem toho môže byť nosič plynný, čím sa získa aerosólový prostriedok vhodný napríklad na inhalačné podávanie.
Ak je prostriedok určený na perorálne podávanie, je výhodne v pevnej alebo kvapalnej forme, medzi ktoré patria aj polopevné a polokvapalné zmesi, suspenzie a gély.
Pevné prostriedky na perorálne podávanie môžu byť vo forme prášku, granuliek, lisovaných tabliet, piluliek, kapsuliek, oblátok, žuvačiek, karamelu a pod. Tieto pevné prostriedky typicky obsahujú jedno alebo niekoľko inertných riedidiel alebo jedlých nosičov. Navyše môžu byť obsiah nuté jedna alebo niekoľko z nasledujúcich prísad: spojivá ako napríklad sirupy, agát, sorbitol, polyvinylpyrolidón, karboxymetylcelulóza, etylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, tragantová guma alebo želatína a ich zmesi, prísady, ako napríklad škrob, laktóza alebo dextríny, rozkladné činidlá, ako je alginová kyselina, alginát sodný, Primogel, kukuričný škrob a pod.; lubrikanty, ako napríklad stearan horečnatý alebo Sterotex: plnidlá, ako napríklad laktóza, mannitol, škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol, metylcelulóza a ich zmesi, vysokomolekulárne polyméry, ako napríklad polyetylénglykol, vysokomolekulárne mastné kyseliny, ako je kyselina stearová, silikagél, navlhčovadlá, ako napríklad laurylsulfát sodný, mastencové múčky, ako napríklad kremelinu; sladidlá, ako napríklad sacharózu alebo sacharín, príchute, ako napríklad pepermint, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť a farbivá.
Ak jc prostriedok vo forme napríklad želatínových kapsuliek, môže obsahovať okrem uvedených látok tekutý nosič, ako napríklad polyetylénglykol alebo olej.
Prostriedok môže byť vo forme kvapaliny, napríklad nápoja, sirupu, roztoku, vodnej alebo olejovej emulzie alebo suspenzie, alebo vo forme suchého prášku, ktorý sa pred podávaním rozpustí vo vode alebo inej tekutine. Tekutina môže byť napríklad na podávanie perorálne alebo injekciami. Ak sa má prostriedok podávať perorálne, obsahuje vhodne okrem uvedených zlúčenín jedno alebo niekoľko sladidiel, plnidiel, konzervačných látok (napríklad alkyl-p-hydroxybenzoát), farbív a príchutí. Prostriedok pre injekcie môže obsahovať jednu alebo niekoľko povrchovo aktívnych látok, konzervačných látok (napríklad alkyl-p-hydroxybenzoát), navlhčovadiel, dispergujúcich látok, suspendujúcich látok (napríklad sorbitol, glukóza alebo iný sladký sirup), puftov, stabilizátorov a izotonických činidiel. Emulgujúce činidlá môžu byť vybrané z látok ako je lecitin alebo sorbitolmonooleát.
Tekuté farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu (ak to majú byť roztoky, suspenzie a pod.) môžu obsahovať jednu alebo niekoľko z nasledujúcich prísad: sterilné riedidlá pre injekcie, ako je voda, salin, vhodne fyziologický salin, Ringerov roztok, izotonický chlorid sodný, stabilizované oleje, ako napríklad syntetické monoalebo diglyceridy, ktoré môžu slúžiť ako rozpúšťadlo alebo suspendujúce médium, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo ďalšie rozpúšťadlá; antibakteriálne činidlá, ako napríklad benzylalkohol alebo metylparabcn; antioxidanty, ako napríklad kyselinu askorbovú alebo bisulfit sodný; chelatujúce činidlá, ako napríklad etyléndiamíntetraoctová kyselinu; pufre, ako napríklad acetáty, citráty alebo fosfáty a činidlá na úpravu tonicity, ako napríklad chlorid sodný alebo dextrózu. Parenterálne prostriedky môžu byť uzatvorené v ampuliach, striekačkách na jedno použitie alebo liekovkách na niekoľko dávok zo skla alebo plastu. Výhodnou prísadou je fyziologický salin. Injektovateľné farmaceutické prostriedky sú výhodne sterilné.
Tekuté prostriedky určené na parenterálne alebo perorálne podávanie obsahujú také množstvo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, aby bola dosiahnutá vhodná dávka. Typicky je toto množstvo aspoň 0,01 % zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu z prostriedku. Pri perorálnom podávaní sa toto množstvo pohybuje od 0,1 do 70 % hmotnosti prostriedku. Výhodné perorálne prostriedky obsahujú od 4 % do 50 % aktívnej cyklohexylamínovej zlúčeniny. Výhodné prostriedky a prípravky podľa predkladaného vynálezu sa pripravia tak, aby jednotka dávky na parenterálne podávanie obsahovala od 0,01 do 10 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny.
Farmaceutické prostriedky môžu byť určené na topické podávanie. V tom prípade je nosičom roztok, emulzia, masť, krém alebo gél. Nosná báza môže zahrnovať jednu alebo niekoľko látok zo skupiny, ktorú tvorí vazelína, lanolín, polyetylénglykoly, včelí vosk, minerálny olej, riedidlá, ako napríklad voda a alkohol a emulgátory a stabilizátory. V prostriedkoch na topické podávanie môžu byť prítomné zahusťovadlá. Prostriedky na transdermálne podávanie môžu zahrnovať transdermálne náplasti alebo prostriedok na aplikáciu masti. Topické prostriedky môžu obsahovať zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu v koncentrácii od 0,1 do 25 % hmotnosť./objem.
Prostriedky na rektálne podávanie môžu byť napríklad vo forme čapíkov, ktoré sa v rekte topia a uvoľňujú liečivo. Prostriedky na rektálne podávanie môžu obsahovať olejovú bázu (ako vhodnú nedráždivú prísadu). Tieto bázy zahrnujú (bez obmedzenia) látky zo skupiny, ktorú tvorí lanolín, kakaové maslo a polyetylénglykol. Na prípravu čapíkov sú vhodné nizkotopiace sa vosky, kde je voskom zmes glyceridov mastných kyselín a/alebo kakaové maslo. Vosky sa roztopia a cyklohexylamínová zlúčenina sa do nich rovnomerne rozmieša. Roztavená zmes sa potom naleje do formy s vhodným tvarom a nechá sa ochladiť a stuhnúť.
Prostriedok môže obsahovať rôzne látky, ktoré modifikujú fyzikálne vlastnosti tuhej alebo tekutej dávkovej formy. Prostriedok môže napríklad obsahovať látky, ktoré tvoria okolo aktívnej zložky plášť. Typicky ide o inertné látky zo skupiny, ktorú tvorí napríklad cukor, šelak a ďalšie črevné poťahovacie činidlá. Alternatívne môže byť aktívna zložka uzatvorená v želatínovej kapsulke alebo oblátke.
Prostriedok v tuhej alebo tekutej forme môže obsahovať činidlo, ktoré sa viaže na cyklohexylamínová zlúčeninu a tak pomáha dopraviť aktívnu zložku. Vhodné činidlá, ktoré môžu toto uskutočniť, sú monoklonálnc alebo polyklonálne protilátky a proteíny alebo lipozómy.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť plynné, napríklad vo forme aerosólu. Termín aerosól sa používa na označenie rôznych systémov od koloidných až po tlakové nádobky. Nosičom môže byť skvapalnený alebo stlačený plyn, alebo vhodný rozprašovač, ktorý dávkuje aktívne zložky. Aerosóly podľa predkladaného vynálezu môžu byť vo forme jednofázového, dvojfázového alebo trojfázového systému. Aerosólový prostriedok je tvorený obalom, aktivátorom, ventilmi, vnútorným obalom a pod., ktoré dokopy tvoria súpravu. Odborníci aerosólové prostriedky poznajú, nie su potrebné žiadne experimenty.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať jeden alebo niekoľko známych farmakologických preparátov používaných na moduláciu aktivity iónových kanálov pri teplokrvných organizmoch alebo na moduláciu aktivity iónových kanálov in vitro, alebo používaných na liečenie arytmie, porúch centrálneho nervového systému, kŕčov, epileptických kŕčov, depresie, úzkosti, schizofrénie, Parkinsonovej choroby, dýchacích problémov, cystickej fibrózy, astmy, kašľa, zápalov, artritídy, alergie, gastrointestinálnych porúch, močovej inkontinencie, syndrómu podráždených vnútorností, kardiovaskulárnych chorôb, mozgovej alebo srdcovej ischcmic, hypertenzie, syndrómu dlhého QT, mŕtvice, migrény, oftalmologických chorôb, diabetes mellitus, myopatie, Beckerovej myotónie, myasthenie gravis, vrodenej paramyotónie, malígnej hypertermie, hyperkalemíckej periodickej paralýzy, Thomsenovej myotónie, autoimunitných porúch, odmietnutia transplantovaného orgánu alebo kostnej drene, zlyhania srdca, hypotenzie, Alzheimerovej choroby alebo ďalších porúch kovov a alopécie. So zlúčeninami podľa predklada ného vynálezu je možné kombinovať aj ďalšie činidlá známe zlepšením libida, lokálne analgetiká alebo anestetiká.
Farmaceutické prostriedky je možné pripraviť metodológiou, ktorá je v tejto oblasti farmaceutickej techniky dobre známa. Aminocyklohexylové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť vo forme solvátu vo farmaceutický upotrebiteľnom rozpúšťadle, ako je voda alebo fyziologický salin. Alternatívne môžu byť zlúčeniny vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický upotrebiteľnej soli, ako je hydrochlorid, síran, fosforečnan, citrónan, famarán, metánsulfonát, octan, vinan, malean, laktát, jablčnan, salicylan, jantaran a ďalšie soli známe v tejto oblasti. Príslušná soľ sa vyberie s cieľom zlepšenia biologickej dostupnosti alebo stability zlúčeniny pre daný spôsob použitia (napríklad na perorálny alebo parenterálny spôsob podávania).
Prostriedok pre injekcie je možné pripraviť kombináciou cyklohexylamínovej zlúčeniny s vodou a vhodne s pufrom za vzniku roztoku. Voda má byť sterilná a bez pyrogénov. S cieľom tvorby homogénneho roztoku alebo suspenzie je možné pridať povrchovo aktívnu látku. Povrchovo aktívne látky sú zlúčeniny, ktoré nekovalentne interagujú s cyklohexylamínovou zlúčeninou za umožnenia rozpustenia alebo tvorby homogénnej suspenzie cyklohexylamínovej zlúčeniny vo vodnom prostredí. Povrchovo aktívne látky sú vo vodných prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu žiaduce, pretože cyklohexylamínové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú typicky hydrofóbne. Ďalšie nosiče pre injekcie zahrnujú (bez obmedzenia) sterilný peroxidu zbavený etyloeát, dehydratované alkoholy, propylénglykol a ich zmesi.
Vhodné farmaceutické prísady pre injekcie zahrnujú stabilizátory, solubilizátory, pufŕe a regulátory viskozity. Príkladmi týchto prísad sú etanol, etyléndiamíntetraoctová kyselina (EDTA), vínanové pufre, citrátové pufre a vysokomolekulárne polyetylénoxidové regulátory viskozity. Tieto farmaceutické prostriedky je možné injektovať intramuskuláme, epidurálne, intraperitoneálne alebo intravenózne.
Farmakologické testy
Ako je opísané, poskytuje predkladaný vynález na použitie opísaných zlúčenín metódy tak pre in vitro, ako aj pre in vivo použitie. V jednej realizácii sa in vitro a in vivo blokujú iónové kanály, ako napríklad srdcové sodíkové kanály.
Iónové kanály sú všadeprítomné membránové proteíny buniek teplokrvných zvierat, ako sú cicavce. Ich kritické fyziologické úlohy zahrnujú riadenie elektrického potenciálu naprieč membránou, iónové a prietokové rovnováhy, pomoc pri neuromuskulámom a neurónovom prenose, rýchly prenos signálu cez membránu a reguláciu sekrécie a stiahnuteľnosti.
Preto sú zlúčeniny schopné modulácie aktivity alebo funkcie príslušných iónových kanálov upotrebiteľné pri liečení alebo prevencii mnohých chorôb alebo porúch spôsobených zlou alebo nedostatočnou funkciou iónových kanálov. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú veľmi aktívne pri modulácii aktivity iónových kanálov in vivo aj in vitro.
V inej realizácii sa opísaná zlúčenina používa na liečenie arytmie. Termín „liečenie arytmie“ sa týka liečenia aj prevencie (rozvinutej aj začiatočnej arytmie). Na liečenie arytmie teplokrvných živočíchov, vrátane človeka, sa používa účinné množstvo prostriedku podľa predkladaného vynálezu. Spôsoby podávania účinného množstva antiarytmických činidiel sú dobre známe. Zahrnujú perorálne alebo parenterálne podávanie. Dávkové formy zahrnujú (ale nie sú obmedzené na ne) parenterálne dávkové formy. Tieto formy zahrnujú (ale nie sú obmedzené na ne) parenterálne roztoky, tablety, kapsulky, implantáty s pomalým uvoľňovaním a transdermálne podávacie systémy. Všeobecne je výhodné perorálne alebo intravenózne podávanie. Množstvo a frekvencia podávania sa vyberie tak, aby bola dosiahnutá účinná hladina činidla bez nebezpečných účinkov. Dávka sa všeobecne pohybuje od 0,1 do 100 mg/kg/deň, typicky od 0,1 do 10 mg/kg, kedy sa podáva perorálne alebo intravenózne s cieľom vyvolania antiarytmickcho účinku.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu je možné podávať v kombinácii aj s inými činidlami. Napríklad môže byť žiaduce podávanie antiópiových činidiel, ako je naloxon (ak zlúčenina má ópiovú aktivitu tam, kde to nie je žiaduce). Naloxon môže pôsobiť proti ópiovej aktivite podávanej zlúčeniny bez nežiaduceho ovplyvnenia antiarytmickej aktivity. Ako iný príklad je možné uviesť epinefrín (s cieľom lokálnej anestézie).
S cieľom zistenia, či má zlúčenina požadovanú farmakologickú aktivitu podľa predkladaného vynálezu, sa podrobí mnohým testom. Konkrétny použitý test závisí od fyziologickej odpovede, ktorá nás zaujíma. Publikovaná literatúra obsahuje mnoho postupov testovania účinnosti potenciálneho terapeutického činidla, ktoré je možné použiť pre zlúčeniny a prostriedky podľa predkladaného vynálezu.
V súvislosti s liečením alebo prevenciou arytmie je možné uskutočniť sériu štyroch testov. V prvom sa zlúčenina podľa predkladaného vynálezu podáva v rastúcej dávke (2 pokusy s každou dávkou) intravenózne každých 8 minút a to potkanom v pentobarbitalovej anestézii. Po každej dávke v intervaloch 1, 2, 4 a 8 minút sa meria 30 sekúnd účinok zlúčenín na krvný tlak, srdcový tep a EKG. Dávka sa zvyšuje až do úmrtia zvieraťa. V každom prípade sa stanoví príčina smrti - ta má buď dýchací alebo srdcový pôvod. Týmto testom sa zistí, či zlúčenina moduluje aktivitu sodíkových alebo draslíkových kanálov a tiež akútna toxicita. Indexom blokády sodíkového kanálu je rastúci P-R interval a rozšírenie QRS v EKG. Blokáda draslíkového kanálu vedie k predĺženiu Q-T intervalu v EKG.
Druhý test zahrnuje podanie zlúčeniny vo forme infúzie potkanom v pentobarbitalovej anestézii, ktorých ľavá komora je podrobená elektrickej stimulácii (presný opis je uvedený). Postup zahrnuje stanovenie hranice pre indukciu extrasystoly a ventrikulámej fibrilácie. Ďalej sa stanovia vplyvy na elektrickú odolnosť (technikou jednoduchého extra úderu). Súčasne sa zaznamená vplyv na krvný tlak, srdcový tep a EKG. V tomto teste produkuje blokáda sodíkového kanálu zmeny v EKG očakávané podľa prvého testu. Okrem toho blokáda sodíkového kanálu zvýši hranice indukcie extrasystoly a ventrikulámej fibrilácie. Blokáda draslíkového kanálu sa prejaví zvýšenou odolnosťou a rozšírením Q-T intervalov EKG.
V treťom teste sa podrobí izolované srdce potkana pôsobeniu rastúcej koncentrácii zlúčeniny. V prítomnosti rôznych koncentrácii zlúčeniny sa merajú ventrikuláme tlaky, srdcový tep, rýchlosť vodivosti a EKG. Test poskytne informácie o priamej toxicite proti myokardu. Súčasne je možné zistiť selektivitu, silu a účinnosť zlúčeniny pri podmienkach simulujúcich ischémiu. Efektívne koncentrácie zistené pri tomto teste sa považujú za účinné pri elektrofyziologických štúdiách.
Štvrtým testom je odhad antiarytmickej aktivity zlúčenín proti arytmii vyvolanej uzatvorením koronárnej tepny potkana v narkóze. Očakáva sa, že vhodné antiarytmické zlúčeniny budú mať antiarytmickú aktivitu pri dávke, ktorá má minimálny účinok na EKG, krvný tlak alebo srdcový tep (pri normálnych podmienkach).
Všetky predchádzajúce testy sa uskutočňujú s potkaním tkanivom. S cieľom zistenia, či zlúčeniny nemajú špecifické účinky na potkanie tkanivo, sa uskutočnia ďalšie testy pri psov a primátoch. S cieľom stanovenia možného blokujúceho účinku na sodíkový a draslíkový kanál in vivo pri psoch sa zlúčenina testuje na účinky na EKG, ventrikulámu rýchlosť epikardiálnej vodivosti a reakcie na elektrickú stimuláciu. S cieľom obmedzenia ľavého ventrikulámeho epikardu sa psovi v narkóze otvorí hrudník. Po odstránení perikardov sa na povrch epikardia ľavej komory prišije snímacia/stimulačná elektróda. Týmto spôsobom je možné zistiť vhodné stimulačné protokoly, rýchlosť vodivosti cez epikardium aj reakciu na elektrickú stimuláciu. Tieto informácie v súvislosti s EKG umožňujú zistiť, či dochádza k blokáde sodíkového a/alebo draslíkového kanálu. Rovnako ako v prvom teste sa zlúčenina podáva ako séria rastúcich dávok. Súčasne sa stanovia možné toxické účinky zlúčenín na psi kardiovaskulárny systém.
Účinky zlúčenín na EKG a reakcie na elektrickú stimuláciu sa tiež stanovia pri paviánoch (Papio anubis) v halotanovej anestézii. Paviánovi sa v narkóze zavedie kanyla s krvným tlakom a EKG elektródy. Na prvú komoru sa umiestni stimulačná elektróda spolu s monofázovou akčnou potenciálovou elektródou. Rovnako ako v uvedenom teste ukazuje EKG a reakcie na elektrickú stimuláciu pre každú zlúčeninu možnú prítomnosť blokády sodíkového a/alebo draslíkového kanálu. Monofázový akčný potenciál súčasne ukazuje, či zlúčenina rozšíri akčný potenciál, čo je očakávaný účinok blokády draslíkového kanálu.
Ako ďalší príklad zmiernenia alebo prevencie pocitu bolesti je možné uskutočniť nasledujúci test. Na stanovenie účinku zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na reakciu zvierat na pocit ostrej bolesti sa stanoví účinok drobného pichnutia 7,5 g vážiacej striekačky opatrne 23G ihlou do oholeného chrbta morčaťa (Cavia poreellus) po podkožnom podaní dostatočného množstva (50 μΐ, 10 mg/ml) roztoku zlúčeniny v saline, ktoré spôsobí viditeľný pľuzgierik na koži. Každý test sa uskutoční v strede a tiež na okraji pľuzgierika, s cieľom stanovenia difúzie testovaného roztoku z miesta podania. Ak sa pokusné zviera po dráždení šklbe, dokazuje to absenciu blokády pocitu bolesti. Testovanie bolo uskutočnené v intervaloch až do 4 hodín po podaní. Miesto tvorby pľuzgierika sa skontroluje po 24 hodinách a nemá žiadne zmeny následkom lokálneho podania testovanej zlúčeniny alebo salinu (čo je nosič použitý pri príprave testovaných vzoriek).
Ďalšie prostriedky
Predkladaný vynález poskytuje takisto súpravy obsahujúce farmaceutické prostriedky, ktoré zahrnujú jednu alebo niekoľko zlúčenín uvedeného vzorca. Súprava tiež obsahuje návod na použitie farmaceutického prostriedku na moduláciu aktivity iónových kanálov, na liečenie arytmie alebo dosiahnutie lokálnej analgézie a/alebo anestézie a na ďalšie použitie, ktoré je tu uvedené. Komerčné balenie výhodne obsahuje jednu alebo niekoľko jednotiek dávky farmaceutického prostriedku. Táto jednotka dávky môže byť napríklad v množstve dostatočnom na prípravu intravenóznej injekcie. Odborníkom je zrejmé, že zlúčeniny, ktoré sú citlivé na svetlo a/alebo vzduch, môžu vyžadovať špeciálne balenie a/alebo formy. Napríklad je možné použiť balenie, ktoré je nepriehľadné a/alebo tesné tak, aby nedošlo ku kontaktu s okolitým vzduchom a/alebo vo forme s vhodnou poťahovacou látkou alebo prísadou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú uvedené s cieľom ilustrácie vynálezu a nie jeho vymedzenia. Ak nie je uvedené niečo iné, získajú sa východiskové látky v príkladoch z dobre známych komerčných zdrojov napríklad Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Čistota je štandardná. Termíny „éter“ a „etyléter“ označujú dietyléter: „h“ znamená hodiny; „min.“ znamená minúty: „GC“ znamená plynová chromatografia; „objemovo“ znamená objemový pomer; pomery sú (ak nie je uvedené niečo iné) hmotnostné pomery.
Príklad 1
Monohydrochlorid (±)-/rans-[2-(4-morfolinyl)-1 -(2-naftenetoxy)]cyklohexánu, (zlúčenina č.l) (i) Zmes 5 ml morfolínu (57 mmol), 5,8 ml cyklohexénoxidu (57 mmol) a 3 ml vody sa 1,5 hodiny zahrieva do varu. Podľa plynovej chromatografie reakcia skončila. Ochladená zmes sa roztrepe medzi 50 ml nasýteného roztoku hydroxidu sodného a 75 ml éteru. Vodná vrstva sa premyje 30 ml éteru a spojené éterové vrstvy sa vysušia síranom sodným. Éter sa odstráni vo vákuu za získania 9,83 g žltého oleja. Surový (±)-/ran.s'-[2-(4-morfolmyl)]cyklohexanol sa čistí vákuovou destiláciou (teplota varu 75 - 80 °C pri plnom vákuu) za získania 8,7 g číreho roztoku. Výťažok 82,5 %.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 6,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (32,4 mmol) a 6,8 ml trietylaminu (48 mmol) v 100 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 3,10 ml metánsulfonylchloridu (40 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutočni počas 10 minút a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 4 hodiny pri teplote miestnosti. Dichlórmetánová zmes sa dvakrát premyje 50 ml vody a spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia sa vo vákuu za získania 8,5 g (100 % výťažok) surového mesylátu.
(iii) K roztoku 1,24 g hydridu sodného (80 % olejová disperzia trikrát premytá 20 ml hexánu, 51,6 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 6,8 g 2-naftenetanolu (40 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn, reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti a prechádza na gél. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu a roztok sa rýchlo pridá striekačkou do kaše alkoholátu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C a potom sa teplota zníži na 40 °C. Výsledný žltý roztok sa naleje do 1500 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 300 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 500 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 13,4 g jantárového oleja, ktorý sa rozpustí v 150 ml vody a pH roztoku sa upraví na hodnotu 2 pridaním vodnej IM kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý vodný roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru a potom sa pH upraví na hodnotu 10 pridaním 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Bázický vodný roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru, spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 7,16 g surového voľného aminoéteru. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (70 až 230 mesh) v zmesi etylacetát-chloroform (1 : 1 objemovo) za získania 4,37 g čistej voľnej bázy. Produkt sa rozpustí v 80 ml etyléteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním nasýteného roztoku chlorovodíka v 80 ml éteru. Z roztoku vypadne olej, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpusti v minimálnom množstve teplého etylalkoholu. Pridanie veľkého množstva éteru spustí kryštalizá ciu. Kryštály sa oddelia za získania 3,83 g (výťažok 31 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. Teplota topenia uvedenej zlúčeniny je 158-160 °C, elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 2
Monohydrochlorid (±)-/ra«j-[2-(4-rnorfolinyl)-l-(l-naftenetoxyjcyklohexánu, (zlúčenina č. 2) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 6,0 g (±)-ŕrans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (32 mmol) a 6,8 ml trietylamínu (48 mmol) v 100 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 3,10 ml metánsulfonylchloridu (40 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 10 minút a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 4 hodiny pri teplote miestnosti. Dichlórmetánová zmes sa dvakrát premyje 50 ml vody a spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia sa vo vákuu za získania 9,0 g surového mesylátu.
(iii) K 1,30 g hydridu sodného (80 % olejová disperzia trikrát premytá 20 ml hexánu, 51,6 mmol) v 50 ml dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 6,8 g 1-naflenetanolu (40 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) sa rozpusti v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (3 min.) pridá striekačkou do kaše alkoholátu. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu 80 °C a potom sa teplota zníži na 35 °C a miešanie pokračuje ccz noc. Reakčná zmes sa naleje do 1500 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 300 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 500 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 12,0 g oleja, ktorý sa rozpustí v 80 ml éteru. Potom sa pridá nasýtený roztok chlorovodíka v éteri a z roztoku vypadne tuhý produkt. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a výsledný surový hydrochlorid sa rozpustí v 200 ml vody. Kyslý vodný roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru a potom sa pH upraví na hodnotu 10 pridaním 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Bázický vodný roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 7,20 g surového voľného aminoéteru. Surový produkt sa chromatograficky čisti na silikagéli 60 (70 - 230 mesh) v zmesi etylacetát-dichlórmetán (1:1 objemovo) za získania čistej voľnej bázy. Produkt sa rozpustí v 80 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním nasýteného roztoku chlorovodíka v 80 ml éteru. Vyzráža sa biely produkt, ktorý sa oddelí a rozpustí v minimálnom množstve teplého etylalkoholu. Pridanie veľkého množstva éteru začne kryštalizáciu. Kryštály sa oddelia za získania 2,30 g zlúčeniny z názvu s teplotou topenia 198 - 200 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 3
Monohydrochlorid (±)-írans-[2-(4-morfolinyl)-1 -(4-brómfenetoxyjcyklohexánu, (zlúčenina č.3) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-rra«5-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylaminu (24 mmol) v 25 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 25 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 5 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi 50 ml dichlórmetánu a dvakrát premyje 50 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 25 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 4,7 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,62 g hydridu sodného (80 % olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 25,8 mmol) v 25 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 4,0 g 4-brómfenetylalkoholu (20 mmol) v 50 ml dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (3 min.) pridá striekačkou do kaše alkoholátu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 80 °C a potom sa teplota zníži na 35 °C a miešanie pokračuje cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etyl-acetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 150 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 7,4 g oleja, ktorý sa rozpusti v 80 ml éteru. Potom sa pridá nasýtený roztok chlorovodíka v éteri a z roztoku vypadne olej. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 100 ml vody. Kyslý vodný roztok sa dvakrát extrahuje 50 ml éteru a potom sa pH upraví na hodnotu 10 pridaním 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Bázický vodný roztok sa dvakrát extrahuje 50 ml éteru a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 3,67 g surového voľného aminoéteru. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (70 - 230 mesh) v zmesi etylacetát-dichlórmetán (I : 1 objemovo) za získania čistej voľnej bázy. Produkt sa rozpustí v 30 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním nasýteného roztoku chlorovodíka v 30 ml éteru. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve etylalkoholu. Prianie veľkého množstva etyléteru začne kryštalizáciu. Kryštály sa oddelia za získania 1,31 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 148 - 151 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 4
Monohydrochlorid (±)-rrazis-[2-(4-morfolinyl)-l-[2-(2-naftoxy)etoxy]cyklohexánu, (zlúčenina č. 4) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutočni počas 10 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 4 hodiny pri teplote miestnosti. Dichlórmetánový roztok sa dvakrát premyje 50 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 4,3 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,7 g hydridu sodného (80 % olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 29 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 3,76 g 2-(2-naftoxy)alkoholu (20 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 1,5-hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (3 min.) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva na teplotu 90 °C a potom sa teplota zníži na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 7,8 g žltého oleja, ktorý sa rozpustí v 100 ml éteru. Potom sa pridá 100 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Vzniknutá zrazenina sa oddelí, čiastočne solubilizuje v 200 ml vody a heterogénna zmes sa extrahuje dvakrát 100 ml éteru. Zvyšný nerozpustný materiál sa oddelí a rekryštalizuje v 75 ml vriaceho etanolu za získania prvej časti požadovaného produktu. pH kyslého vodného roztoku sa upraví na hodnotu 10 pridaním 50 vodného roztoku hydroxidu sodného. Bázický vodný roztok sa dvakrát extrahuje 50 ml éteru a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 1,6 g surového voľného aminoéteru. Surový produkt sa chromatografícky čistí na silikagéli 60 (70 - 230 mesh) v zmesi etylacetát-dichlórmetán (1:1 objemovo) za získania čistého 0,73 g svetložltého oleja. Čistá voľná báza sa potom rozpustí v 50 ml éteru a prevedie sa na monohydrochlorid pridaním nasýteného roztoku chlorovodíka v 50 ml éteru. Biela zrazenina sa rekryštalizuje v 40 ml vriaceho etanolu za získania druhého podielu produktu. Spojením obidvoch podielov sa získa 1,03 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 235 - 237 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 5
Monohydrochlorid (±)-írans-[2-(4-morfolinyl)-l-[2-(4-brómfenoxy)etoxy]]cyklohexánu, (zlúčenina č. 5) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-/ra«s-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 10 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 4 hodiny pri teplote miestnosti. Dichlórmetánový roztok sa dvakrát premyje 50 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 3,95 g (výťažok 92 %) surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,63 g hydridu sodného (80 % olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 26 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 4,34 g 2-(4-brómfenoxy)etanolu (20 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 1,5-hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (3 min.) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 90 minút zahrieva na teplotu 90 °C a potom sa teplota zníži na 40 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml ctylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 8,35 g žltého oleja, ktorý sa rozpustí v 100 ml éteru. Potom sa pridá 100 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Vyzráža sa biela látka, ktorá sa oddelí a rekryštalizuje v 150 ml vriaceho etanolu za získania 3,7 g (výťažok 54 %) čistej zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 228 - 230 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 6
Monohydrochlorid (±)-/rans-[2-(4-morfolinyl)-l-(3,4-dimctoxyfcnctoxy)]cyklohexánu, (zlúčeniny č. 6) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-traris-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutočni počas 10 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 4 hodiny pri teplote miestnosti. Dichlórmetánový roztok sa dvakrát premyje 50 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 4,18 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,64 g hydridu sodného (80 % olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 27 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 3,64 g 3,4-dimetoxyfenetylalkoholu (20 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 1,5-hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (3 min.) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 90 minút zahrieva na teplotu 80 °C a potom sa teplota zníži na 40 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 7,18 g surového produktu, ktorý sa rozpustí v 100 ml éteru. Potom sa pridá 100 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšný olej sa prevedie do 100 ml vody a extrahuje sa dvakrát 50 ml éteru. Vodná vrstva sa nastaví na pH 10 pridaním 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje 50 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (70 - 230 mesh) v zmesi etylacetát-dichlórmctán (1:1 objemovo) za získania 2,8 g svetložltého oleja. Voľná báza sa potom rozpustí v 80 ml éteru a prevedie sa na monohydrochlorid pridaním 80 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Tuhá zrazenina sa oddelí, rozpustí v minimálnom množstve etanolu a pridá sa veľký prebytok éteru, čo začne kryštalizáciu 2,24 g (výťažok 36 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 148 - 150 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 7
Monohydrochlorid (±)-írans-[2-(l -pyrolidinyl)-1 -(1 -naftenetoxy)]cyklohexánu, (zlúčenina č. 7) (i) Zmes 25 ml pyrolidínu (300 mmol), 30 ml cyklohexénoxidu (297 mmol) a 10 ml vody sa 3 hodiny zahrieva do varu. Podľa plynovej chromatografie reakcia skončila. Ochladená zmes sa roztrepe medzi 10 ml nasýteného roztoku hydroxidu sodného a 150 ml éteru. Vodná vrstva sa dvakrát premyje 10 ml éteru a spojené éterové vrstvy sa vysušia síranom sodným. Éter sa odstráni vo vákuu za získania žltého oleja. Surový produkt sa čistí vákuovou destiláciou, teplota varu 66 - 69 °C pri úplnom vákuu. Získa sa 43,9 g čírej tekutiny. Výťažok 87 %.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 2,74 g (±) trans [2-pyrolidinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutočni počas 10 minút. Reakčná zmes sa premyje dvakrát 50 ml vody a spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 3,24 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,64 g hydridu sodného (80 % olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 27 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 3,64 g 1-naftenetanolu (20 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 1,5-hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (3 min.) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 90 minút zahrieva na teplotu 80 °C a potom sa teplota zníži na 40 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným.
Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 9,00 g surového produktu, ktorý sa rozpustí v 50 ml éteru. Potom sa pridá 50 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšný olej sa prevedie do 100 ml vody a extrahuje sa dvakrát 50 ml éteru. Vodná vrstva sa nastaví na pH 10 pridaním 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje 50 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (70 - 230 mesh) v zmesi metanolu a chloroformu (2 : 8 objemovo). Voľný aminoéter sa čiastočne rozpusti v 80 ml éteru, pevná látka sa odfiltruje a potom sa k filtrátu pridá 80 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v acetóne a pridanie rovnakého objemu éteru začne pomalú kryštalizáciu. Obidva podiely zlúčeniny uvedenej v názve sa spoja, získa sa 0,88 g produktu s teplotou topenia 103 - 105 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 8
Monohydrochlorid (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1 -[benzo[b]-tiofen-3-yl)etoxy]cyklohexánu, (zlúčenina č. 8) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 5 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa trikrát premyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 5,25 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80 % olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 25 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 3,56 g 2-(benzo[b]tiofen-3-yl)etanolu (20 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) sa rozpusti v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (2 min.) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 75 °C a potom sa teplota zníži na 65 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 7,7 g surového produktu, ktorý sa rozpustí v 100 ml éteru. Potom sa pridá 100 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Z roztoku vypadne olej, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a výsledný surový hydrochlorid sa rozpustí v 200 ml vody. Kyslý vodný roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru a pH sa potom upraví na hodnotu 10 pridaním 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného a trikrát extrahuje 100 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 3,30 g surového aminoéteru. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (70 - 230 mesh) v zmesi etylacetátu a dichlórmetánu (1:1, objemovo) za získania voľnej bázy. Produkt sa rozpustí v 100 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním 100 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve vriaceho metanolu. Ochladením sa získa prvý podiel kryštálov s hmotnosťou 0,7 g. Pridanie éteru k metanolovému filtrátu poskytne druhý podiel 0,55 g. Obidva podiely sa spoja za získania 1,25 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 158 - 160 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 9
Monohydrochlorid (±)-trans-[2-(4-morfolmyl)-l-[2-benzo[b]-tiofen-4-yl)etoxy]cyklohexánu, (zlúčenina č. 9) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-/rans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 5 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa dvakrát premyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 4,24 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80 % olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 25 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 3,56 g 2-(bcnzo[b]tiofen-4-yl)etanolu (20 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) sa rozpusti v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (2 min.) pridá striekačkou k uvedenej Teakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 85 °C a potom sa teplota zníži na 40 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 8,2 g oleja, ktorý sa rozpustí v 100 ml éteru. Potom sa pridá 100 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Z roztoku vypadne olej, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a výsledný surový hydrochlorid sa rozpustí v 200 ml vody. Kyslý vodný roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru a pH sa potom upraví na hodnotu 10 pridaním 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného a trikrát extrahuje 100 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 3,0 g surového aminoéteru. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (70 - 230 mesh) v zmesi etylacetátu a dichlórmetánu (1:1, objemovo) za získania voľnej čistej bázy. Produkt sa rozpustí v 50 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním 50 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve chladného etanolu. Pridanie éteru začne tvorbu kryštálov. Získa sa 1,17 g produktu s teplotou topenia 178 až 180 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke í.
Príklad 10
Monohydrochlorid (±)-/ruŕ»’-[2-(4-morfolinyl)-l-(3-brómfenetoxy)]cyklohexánu, (zlúčenina č. 10) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 5 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa dvakrát premyje 30 ml vody. Spojené vodne vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 5,4 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80 % olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 25 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 4,00 g 3-brómfenetylalkoholu (20 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (2 min.) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 85 °C a potom sa teplota zníži na 40 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 8,0 g oleja, ktorý sa rozpustí v 100 ml éteru. Potom sa pridá 100 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Z roztoku vypadne olej, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a výsledný surový hydrochlorid sa rozpustí v 200 ml vody. Kyslý vodný roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru a pH sa potom upraví na hodnotu 10 pridaním 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného a trikrát extrahuje 100 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 2,9 g surového voľného aminoéteru. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (70 až 230 mesh) v zmesi etylacetátu a dichlórmetánu (1 : 1, objemovo) za získania voľnej čistej bázy. Produkt sa rozpustí v 50 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním 50 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve chladného etanolu. Pridanie éteru začne tvorbu kryštálov. Získa sa 0,53 g produktu s teplotou topenia 145 -148 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 11
Monohydrochlorid (±)-/raní-[2-(4-morfolinyl)-l-(2-brómfenetoxy)]cyklohexánu, (zlúčenina č. 11) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,0 g (+)-/rans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 5 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 CC a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa dvakrát premyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 5,9 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80 % olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hcxánu, 25 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 4,00 g 2-brómfenetylalkoholu (20 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (2 min.) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 85 °C a potom sa teplota zníži na 45 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 8,4 g oleja, ktorý sa rozpustí v 1,0 M vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý vodný roztok sa trikrát extrahuje 100 ml éteru a pH sa potom upraví na hodnotu 10 pridaním 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného a trikrát extrahuje 100 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 2,8 g surového voľného aminoéteru. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (70 - 230 mesh) v zmesi etylacetátu a dichlórmetánu (1:1, objemovo) za získania voľnej čistej bázy. Produkt sa rozpustí v 50 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním 50 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve chladného etanolu. Pridanie éteru začne tvorbu kryštálov, ktoré sa oddelia v dvoch podieloch. Získa sa 0,74 g produktu s teplotou topenia 140 - 142 °C. Elementárna analýza ie uvedená v tabuľke 1.
Príklad 12
Monohydrochlorid (±)-írans-[2-(4-morfolinyl)-l -(3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-propoxy)]cyklohexánu, (zlúčenina Č. 12) (i) Východiskový transaminocyklohexanol sa pripraví podľa príkladu 1.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,0 g (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 5 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa dvakrát premyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80 % olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 27 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 3,93 g 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l-propanolu (20 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Po pridaní sa uvoľňuje plyn a reakčná zmes sa mieša 90 minút pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (2 min.) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 90 minút zahrieva na teplotu 90 °C a potom sa teplota zníži na 45 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa potom naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 8,5 g surového produktu, ktorý sa rozpustí v 200 ml 15 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát extrahuje 100 ml éteru. pH sa potom upraví na hodnotu 10 pridaním 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje 100 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu. Surový produkt sa chromatograficky čisti na silikagéli 60 (70 - 230 mesh) v zmesi etylacetátu a dichlórmetánu (1:1, objemovo) za získania voľnej čistej bázy. Produkt sa rozpustí v 80 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním 80 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Tuhá zrazenina sa oddelí, rozpustí v minimálnom množstve teplého etanolu a pridá sa veľký prebytok éteru, čo začne kryštalizáciu zlúčeniny uvedenej v nadpise. Teplota topenia 175 177 °C. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 13
Monohydrochlorid (±)-írans-[2-[bis(2-metoxyctyl)amino)-l-(2-naftenetoxy)]cyklohexánu, (zlúčenina č. 13) (i) Zmes 25 ml bis-(2-metoxyetyl)aminu (169 mmol), 17,2 ml cyklohexénoxidu (170 mmol) a 5 ml vody sa 30 hodín zahrieva do varu. Ochladená reakčná zmes sa roztrepe medzi 200 ml 10 % vodného hydroxidu sodného a 200 ml dietyléteru. Vodná vrstva sa extrahuje dvakrát 100 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyjú 8 ml vody a vysušia síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surového produktu, ktorý sa vákuovo destiluje za získania 26,4 g čistého bezfarebného oleja.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 4,63 g (+)-trans-[bis(2-mctoxyctyl)amino]cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylamínu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa striekačkou pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20,0 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Pridanie sa uskutoční počas 5 minút. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a potom 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa dvakrát premyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 4,87 g surového mesylátu.
(iii) K roztoku 0,60 g hydridu sodného (80 % olejová disperzia trikrát premytá 10 ml hexánu, 25 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu sa striekačkou pridá roztok 3,4 g 2-naftenetanolu (20,0 mmol) v 50 ml suchého dimetylformamidu.
Po pridaní sa uvoľňujú bublinky vodíka. Reakčná zmes sa mieša 90 minút pri teplote miestnosti. Mesylát pripravený podľa bodu (ii) sa rozpustí v 50 ml suchého dimetylformamidu a výsledný roztok sa rýchlo (počas 3 min.) pridá striekačkou k uvedenej reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 90 °C a potom sa teplota zníži na 40 °C a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa potom naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a extrahuje sa trikrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 8,1 g oleja, ktorý sa rozpusti v 50 ml IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej a objem sa doplní na 200 ml vodou. Kyslý vodný roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml éteru. pH sa potom upraví na hodnotu 10 pridaním 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje 100 ml éteru. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 3,58 g surového aminoéteru. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli 60 (70 - 230 mesh) v zmesi metanolu a dichlórmetánu (2 : 8, objemovo) za získania voľnej čistej bázy. Produkt sa rozpustí v 50 ml éteru a prevedie na monohydrochlorid pridaním 50 ml na sýteného roztoku chlorovodíka v éteri. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania 0,75 g zlúčeniny uvedenej v názve (bez rekryštalizácie).
Príklad 14
Monohydrochlorid (1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-(4-morfolinylj-1 -(3,4-dichlórfenetoxy)cyklohexánu, (zlúčenina č. 14)
Všeobecný postup použitý pri syntéze tejto zlúčeniny je analogický postupu na obrázku 1.
(i) (lR,2R)/(lS,2S)-2-(4-Morfolinyl)cyklohexanol:
Zmes 206,5 ml cyklohexénoxidu (2 mol, 98 % čistota) a 175 ml morfolínu (2 mol) v 60 ml vody sa zahrieva 3,5-hodiny do varu. Potom sa do reakčnej zmesi pridá 5,3 ml morfolínu a zahrievanie do varu pokračuje ďalších 1,5-hodiny s cieľom dokončenia reakcie.
Reakčná zmes sa potom ochladí a roztrepe medzi 100 ml 40 % vodného hydroxidu sodného a 200 ml éteru. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje dvakrát 100 ml éteru. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Vákuová destilácia poskytne 342,3 g (výťažok 92,4 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 40,76 g (1R,2R)/ /(lS,2S)-2-(4-morfolinyl)cyklohexanolu (0,22 mol) a 36,60 ml trietylamínu (0,26 mol) v 400 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá roztok 20,53 ml metánsulfonylchloridu (0,26 mol) v 50 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa premyje dvakrát 100 ml vody a spojené vodné vrstvy sa extrahujú 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surového mesylátu vhodného pre ďalší krok bez iného čistenia.
(iii) 3,4-Dichlórfenetylalkohol·.
K roztoku 7,79 g lítiumalumíniumhydridu (195 mmol) v 435 ml bezvodého éteru sa pomaly pridá (z lievika na pridávanie pevnej látky) 27,20 g pevnej kyseliny 3,4-dichlórfenyloctovej (130 mmol). Po pridaní sa reakčná zmes 12 hodín zahrieva do varu a potom rozloží opatrným pridaním 20 ml nasýteného vodného roztoku síranu sodného (20 ml). Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu za získania 25,09 g požadovaného alkoholu.
(iv) K 6,00 g hydridu sodného (0,2 mol, 80 % disperzia v oleji) v 200 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru (200 ml) sa pridá roztok 38,87 g 3,4-dichlórfenetylalkoholu (0,2 mol) v 100 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru. Výsledná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti v atmosfére argónu.
(v) Mesylát (ii) v 100 ml bezvodého etylénglykoldimctyléteru sa rýchlo pridá k alkoxidu (iv) a výsledná reakčná zmes sa ihneď začne zahrievať na 16 hodín do varu, K ochladenej reakčnej zmesi sa pridá 200 ml vody a organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Výsledný vodný roztok sa ďalej zriedi 200 ml vody a pH sa upraví na 1,5 pomocou 10 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Kyslá vodná vrstva sa extrahuje 500 ml dietyléteru kvôli odstráneniu nezreagovaného 3,4-dichlórfenetylalkoholu. pH vodnej vrstvy sa potom upraví na 5,7 pomocou 5M vodného hydroxidu sodného a potom extrahuje dietyléterom za získania surovej zlúčeniny uvedenej v nadpise kontaminovanej určitým množstvom zvyšného mesylátu (ii). Rozpúšťadlo z organického extraktu s hodnotou pH 5,7 sa odparí vo vákuu a zvyšok sa potom zahrieva do varu v 200 ml zmesi etanolu a vody (1 : : 1 objemovo) prítomnosťou 4,12 g hydridu sodného (0,1 mol) počas 2 hodín s cieľom hydrolýzy zvyšného mesylátu. Ochladená reakčná zmes sa zriedi 300 ml vody a organické rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. pH zvyšného vodného roztoku sa upraví na 5,7 pomocou 6M vodnej ky seliny chlorovodíkovej a potom sa zmes extrahuje 700 ml éteru. Organický extrakt sa zahustí vo vákuu za získania čistého aminoéteru. Zvyšný produkt sa potom roztrepe medzi 300 ml IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 300 ml dichlórmetánu. Kyslý vodný roztok sa potom extrahuje ešte dvakrát 300 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy a vysušia síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje zo 700 ml zmesi etanol-hexán (3 : : 7 objemovo) za získania 49,3 g zlúčeniny uvedenej v nadpise. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 15
Monohydrochlorid (lR,2R)/(lS,2S)-2-(3-ketopyrolidimyl)-1 -(1 -naftenetoxyjcyklohexáťiu, (zlúčenina č. 15)
Syntéza zlúčeniny č. 15 zodpovedá sekvencií reakcii na obrázkoch 4A a 4B a je podrobne opísaná.
(i) N-Benzyloxykarbonyl-3-pyrolidon:
K vychladenému (-60 °C) roztoku 20,0 g (R)-(+)-3-pyrolidinolu (98 % čistota, 224,9 mmol) a 79,2 ml trietylamínu (99 % čistota, 562 mmol) v 200 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá roztok 33,8 ml benzylchlórformátu (95 % čistota, 224,9 mmol) v 80 ml dichlórmetánu. Pridávanie trvá 45 minút. Reakčná zmes (žltá suspenzia) sa vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc v atmosfére argónu. Zmes sa potom rozloží 350 ml IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej a organická vrstva sa oddelí. Kyslá vodná vrstva sa dvakrát extrahuje 150 ml dichlórmetánu a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne 59,62 g svetložltého oleja, ktorý sa podrobí na 15 minút vysokému vákuu za získania 58,23 g (výťažok 17 %) surovej zlúčeniny z nadpisu vhodnej pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(ii) N -Benzyloxykaibonyl-3 -pyrolidmón'.
K vychladenému (-60 °C) roztoku 23 ml oxalylchloridu (98 % čistota, 258,6 mmol) v 400 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá roztok 36,7 ml bezvodého dimetylsulfoxidu (517,3 mmol) v 20 ml dichlórmetánu (20 ml). Rýchlosť pridávania je taká, aby teplota neprekročila -40 °C. Reakčná zmes sa potom mieša 15 min. pri teplote -60 °C. Potom sa po kvapkách pridá roztok 58,22 g N-benzyl-oxykarbonyl-3-pyrolidinolu (krok (i), nie viac ako 224,9 mmol) v 80 ml dichlórmetánu (80 ml). Rýchlosť pridávania je taká, aby teplota neprekročila -50 °C. Zmes sa potom mieša 30 min. pri -60 °C a potom sa pridá 158,3 ml trietyl-amínu (99 % čistota, 1,125 mol). Výsledná zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti a potom premyje 600 ml vody, 580 ml IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 400 ml vody. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a zahusti vo vákuu za získania 54,5 g jantárového oleja, ktorý sa podrobí na 25 min. vysokému vákuu pri teplote miestnosti. Získa sa 52,08 g (výťažok 5,6 %) surovej zlúčeniny uvedenej v nadpise vhodnej pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(iii) 7-benzyloxykarbonyl-l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán:
Zmes 51,98 g N-Benzyloxykarbonyl-3-pyrolidinónu (krok (ii) nie viac ako 224,9 mmol) a 18,8 ml etylénglykolu (čistota 99 %, 337,4 mmol) v 180 ml toluénu s 1,04 g monohydrátu p-toluénsulfóncvej kyseliny (5,4 mmol, katalyzátor) sa 16 hodín zahrieva do varu v prístroji Dean&StaTk. Zmes sa potom zriedi 250 ml toluénu a premyje sa 150 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 150 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 100 ml toluénu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu za získania 79,6 g tmavého oleja. Surový produkt sa rozpusti v 500 ml etanolu a prefiltruje sa cez 80 g aktívneho uhlia, čo roztok odfarbi. Aktívne uhlie sa premyje 1000 ml etanolu a
500 ml toluénu. Filtrát sa zahustí vo vákuu a na 1 hodinu sa podrobí vysokému vákuu za získania 63,25 g (výťažok
6,8 %) surovej zlúčeniny z nadpisu vhodnej pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(iv) 1,4-Dioxa-7-azaspiro[4,4]nonán:
Zmes 34,79 g 7-benzyloxykarbonyl-l,4-dioxa-7-azaspiro|4,4]nonán (krok (iii), nie viac ako 123,7 mmol) a 13,9 g 10 % paládia na uhlí v 90 1 etanolu sa pri tlaku 400 kPa (60 psi) hydrogenolyzuje v Parrovom prístroji pri teplote miestnosti počas 1,5-hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vystaví na 20 min. vysokému vákuu. Získa sa 15,86 g zlúčeniny z nadpisu (výťažok 99,3 %).
(v) (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(l ,4-Dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)-cyklohcxanol:
Zmes 23,54 g l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonánu (krok (iv), nie viac ako 182 mmol), 22,6 ml cyklohexénoxidu (98 % čistota, 219 mmol) a 7,8 ml vody sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 80 °C. Reakčná zmes sa potom roztrepe medzi 60 ml 40 % vodného hydroxidu sodného a 120 ml dietyléteru. Bázická vodná vrstva sa dvakrát extrahuje 120 ml di-etyléteru. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu. Zvyšok sa na l hodinu podrobí pri miešaní vysokému vákuu pri teplote 50 °C (aby sa odstránil prebytok cyklohexénoxidu). Získa sa 32,79 g zlúčeniny z nadpisu (výťažok 79,3 %).
(vi) K vychladenému (0 °C) roztoku 27,47 g (1R,2R)/ /(lS,2S)-2-(l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)cyklohexanolu (120 mmol, krok (v)) a 15,86 g trietylaminu (15,86 g) v 240 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá 18,23 g metánsulfonylchloridu (156 mmol). Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyje 120 ml zmesi nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody (1:1, objemovo). Premývacia vrstva sa oddelí a extrahuje 120 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí vysokému vákuu počas 4 hodín. Získa sa surový mesylát vhodný pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(vii) K 4,32 g hydridu sodného (144 mmol) suspendovaného v 80 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru sa pridá roztok 25,31 g 1-naftenetanolu (144 mmol) v 80 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru. Výsledná zmes sa potom mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti.
(viii) (lR,2R)/(lS,2S)-2-[l,4-Dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl] -1 -(1 -naftenetoxyjcyklohexán:
K alkoxidu (vii) sa rýchlo pridá roztok mesylátu (vi) v 80 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru a výsledná zmes sa ihneď zahrieva do varu v atmosfére argónu počas 66 hodín. Ochladená reakčná zmes sa rozloží 200 ml vody a organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný vodný roztok sa zriedi 500 ml vody a okyslí na pH 0,5 pomocou 10 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Kyslá vodná vrstva sa dvakrát extrahuje 500 ml dietyléteru s cieľom odstránenia nezreagovaného 1-naftenetanolu. pH vodného roztoku sa upraví na hodnotu 4,8 pomocou 5 M vodného hydroxidu sodného a potom extrahuje 600 ml dietyléteru. pH vodného roztoku sa ďalej upraví na 5,7 a extrahuje sa 600 ml dietyléteru. Rovnaký postup sa opakuje pri pH 6,5 a 12,2. Plynová chromatografía ukázala, že organické extrakty pri pH 4,8, 5,7 a 6,5 obsahujú zlúčeninu z nadpisu, zatiaľ čo éterový extrakt pri pH 12,1 obsahuje len neznáme nečistoty. Organické extrakty pri pH 4,8, 5,7 a 6,5 sa spoja a vysušia síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí vysokému vákuu na 3,5-hodiny za získania 35,82 g (výťažok 75 %) zlúčeniny z nadpisu vhodnej pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(ix) Monohydrochlorid (lR,2R)/(lS,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-l -(1 -naftenetoxy)cyklohexánu:
Roztok 13,73 g (1R,2R)/(1S,2S) 2-[l,4-dioxa-7 azaspiro-[4,4]non-7-yl]-l-(l-naftenetoxy)cyklohexánu (36,0 mmol, krok (viii)), 50 ml 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 200 ml 2-butanónu sa 12 hodín zahrieva do varu. Butanón sa odparí vo vákuu a zvyšný vodný roztok sa doplní vodou na objem 250 ml. Vodný roztok sa extrahuje dvakrát 200 ml dietyléteru a potom dvakrát 200 ml dichlórmetánu. Spojené dichlormetánové extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný olej sa azeotropicky vysuší toluénom. Výsledný tuhý produkt sa cez noc intenzívne mieša v 500 ml dietyléteru pri občasnom zaškrabaní kvôli začatiu kryštalizácie produktu reakcie. Výsledná pevná látka sa oddelí a solubilizuje v 10 ml dichlórmetánu. Pridanie 400 ml éteru začne rekryštalizáciu. Pevná látka sa oddelí a 3 hodiny sa suší vo vysokom vákuu za získania 9,3 g (výťažok 76 %) zlúčeniny uvedenej v názve. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 16
Monohydrochlorid (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-( 1 -acetylpiperazinyl)-1-(2-naftenetoxy)cyklohexánu, (zlúčenina č. 16)
Zlúčenia č. 16 sa pripraví postupom podobným, aký je na obrázku 1, s ďalšími detailmi podľa príkladu 14.
(i) (1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-(l-Acetylpiperazinyl)-l -cyklohexanol:
Zmes 5 g 1-acetylpiperazínu (39 mmol) a 3,95 ml cyklohexénoxidu (39 mmol) v 1,2 ml vody sa zahrieva 16 hodín do varu. Reakčná zmes sa potom roztrepe medzi 20 ml 40 % vodného hydroxidu sodného a dvakrát 20 ml éteru. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí za získania 7,63 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielych kryštálov (výťažok 87 %).
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,65 g (1R,2R)/ /(lS,2S)-2-(l-acetylpiperazinyl)-l-cyklohexanolu (16,2 mmol) a 3,4 ml trietylaminu (24 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá roztok 1,55 ml metánsulfonylchloridu (20 mmol) v 50 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 °C a potom sa vytemperuje na teplotu miestnosti. Potom sa premyje dvakrát 50 ml vody a spojené vodné vrstvy sa extrahujú 50 ml di-chlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surového mesylátu vhodné pre ďalší krok bez iného čistenia.
(iii) K suspenzii 0,8 g hydridu sodného (24 mmol, premytého dvakrát 15 ml hexánu) v 50 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá roztok 2-naftenetanolu v 50 ml bezvodého dimetylformamidu. Výsledná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti.
(iv) Monohydrochlorid (lR,2R)/(lS,2S)-2-(l-acetylpiperazinyl)-1 -(2-naftenetoxy)cyklohexánu:
K zmesi alkoxidu (iii) sa rýchlo pridá mesylát (ii) ako roztok v 50 ml bezvodého dimetylformamidu a výsledná zmes sa zahrieva 16 hodín na teplotu 80 °C. Ochladená reakčná zmes sa naleje do 800 ml zmesi vody a ľadu a trikrát sa extrahuje 200 ml etylacatátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný olej sa prevedie do 80 ml vody a výsledný vodný roztok sa okyslí na pH 2 pomocou 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý vodný roztok sa trikrát extrahuje 40 ml éteru s cieľom odstránenia nezreagovaného 2-naftenetanolu. pH vodnej vrstvy sa upraví na 10 50 % vodným roztokom hydroxidu sodného a trikrát sa extrahuje 40 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surového voľného aminoéteru, kto rý sa chromatograficky čisti na silikagéli v zmesi etylacetát-dichiómietán (1:1, objemovo) za získania čistej voľnej bázy. Konverzia na hydrochlorid sa uskutoční éterickým chlorovodíkom a následnou rekryštalizáciou zo zmesi etanol-dietyléter za získania zlúčeniny uvedenej v nadpise. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 17
Monohydrochlorid (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-l-(2,6-dichlórfenetoxy)cyklohexánu, (zlúčenina č. 17)
Zlúčenina č. 17 sa pripraví 10 krokmi postupom podľa príkladu 16. Kroky (i) a (v) sú identické ako v príklade 16.
(vi) K vychladenému (0 °C) roztoku 27,77 g (1 R,2R)/ /(1 S,2S)-2-( 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)-cyklohcxanolu (120 mmol) a 22 ml trietylamínu (156 mmol) v 240 ml dichlórmetánu sa pridá 12,32 ml metánsulfonylchloridu (156 mmol). Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote 45 min. a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje dvakrát 100 ml vody a spojené vodné vrstvy sa premyjú 120 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surového mesylátu, ktorý sa pred použitím v kroku (ix) podrobí vysokému vákuu počas 4 týždňov.
(vii) K suspenzii 13,75 g lítiumaluminiumhydridu (365,75 mmol) v 500 ml bezvodého dietyléteru sa pridá lievikom na pridávanie pevnej látky 50 g 2,6-dichlórfenyloctovej kyseliny (243,75 mmol). Výsledná reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva do varu a potom sa rozloží pomalým pridaním 25 ml nasýteného vodného roztoku síranu sodného. Výsledná kaša sa mieša 3 hodiny a potom sa filtruje. Nerozpustný podiel sa opatrne dvakrát premyje 100 ml dietyléteru. Spojené éterové filtráty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania 38,6 g (výťažok 85 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
(viii) K 4,32 g hydridu sodného (144 mmol, 90 % olejová disperzia) v 80 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru sa pridá roztok 27,65 g 2,6-dichlórfenetylalkoholu (144 mmol) v 80 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny v atmosfére argónu.
(ix) (1 R,2R)/( 1 S,2S)-2 [l,4-Dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylJ-1 -(2,6-díchlorfenetoxy)cyklohexán:
Mesylát (vi) v 80 ml bezvodého etylénglykoldimetyléteru sa rýchlo pridá k zmesi akoxidu (viii) a výsledná zmes sa ihneď začne zahrievať do varu na dobu 66 hodín. Ochladená reakčná zmes sa naleje do 200 ml vody a organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný vodný roztok sa vodou doplní na 700 ml, okyslí na pH 0,5 pomocou vodnej 6M kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát extrahuje 600 ml dietyléteru. pH vodnej vrstvy sa upraví na 5,9 a vodný roztok sa potom extrahuje 700 ml dietyléteru. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania 34,0 g zlúčeniny z nadpisu (výťažok 70 %).
(x) Monohydrochlorid (lR,2R)/(lS,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-1 -(2,6-dichlórfenetoxy)cyklohexánu:
Zmes 15,85 g (lR,2R)/(lS,2S)-2-[l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]-non-7-yl]-l-(2,6-dichlorfenetoxy)cyklohexánu (38,9 mmol, krok (ix)) a 100 ml vodnej 6M kyseliny chlorovodíkovej v 400 ml 2-butanonu sa 16 hodín zahrieva do varu. Ochladená reakčná zmes sa zriedi 100 ml vody a organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Organická vrstva sa ďalej zriedi 400 ml vody a extrahuje sa 500 ml dictylctcru a dvakrát 600 ml dichlórmetánu. Spojené dichlormetánové extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Azeotropická destilácia s toluénom po skytne zlúčeninu z nadpisu, ktorá sa ďalej vysuší vo vysokom vákuu počas lt min. Hydrochlorid sa kryštalizuje prevrstvením v dietyléteri, kryštály sa oddelia a rekryštalizujú zo zmesi etanol-dietyléter za získania 11,85 g čistého produktu (výťažok 77 %). Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 18
Monohydrochlorid (1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-[ 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]-non-7-yl]-l-(l-naftenetoxy)cyklohexánu, (zlúčenina č. 18)
K 1,2 g (lR,2R)/(lS,2S)-2-[l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4J-non-7-yl]-l-(l-naftenetoxy)cyklohexánu (3,14 mmol, príklad 15, krok (viii)) v 80 ml dietyléteru sa pridá éterický chlorovodík. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prevedie do dietyléteru. Prevrstvenie poskytne pevnú látku, ktorá sa oddelí a vyzráža zo zmesi dichlórmetán-dietylétcr za získania 0,85 g zlúčeniny z nadpisu. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 19
Monohydrochlorid (lR,2R)/(lS,2S)-2-(morfolinyl)-l-[(2trifluórmetyl)fenetoxy]cyklohexánu, (zlúčenina č. 19) (i) 2-(4-Morfolinyl)cyklohexanón:
K vychladenému (-70 °C) roztoku 20 ml oxalylchloridu (0,23 mol) v 500 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá roztok 34 ml bezvodého dimetylsulfoxidu (0,48 mol) v 50 ml dichlórmetánu a výsledná zmes sa mieša 5 min. pri teplote nižšej ako -60 °C. Potom sa po kvapkách pridá roztok 37,05 g (lR,2R)/(lS,2S)-2-(4-morfolinyl)cyklohexanolu (0,2 mol) v 50 ml dichlórmetánu (teplota sa udržiava pod -60 °C) a reakčná zmes sa mieša 15 min. Potom sa po kvapkách pridá 140 ml trietylamínu pri udržiavaní teploty zmesi pod -50 °C. Zmes sa potom vytemperuje na teplotu miestnosti a potom sa naleje do 600 ml vody a vodná vrstva sa oddelí a extrahuje dvakrát 500 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Vákuová destilácia poskytne 35,1 g (výťažok 96 %) zlúčeniny z nadpisu.
(ii) 2-(4Mmorfolinyl)cyklohexanol:
K vychladenej (0 °C) suspenzii 2,14 g nátriumbórhydridu (56 mmol) v 120 ml izopropanolu sa pridá roztok 24,7 g 2-(4-morfolinyl)cyklohexanónu (135 mmol, krok (i)) v 80 ml izopropanolu. Výsledná reakčná zmes sa mieša 10 min. pri teplote 0 °C a potom 30 min. pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 200 ml vody a organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný vodný roztok sa potom extrahuje štyrikrát 50 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania 22,48 g zlúčeniny z nadpisu vhodnej pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(iii) (1S, 2R)/(lR,2S)-2-(4-Morfolinyl)cyklohexyl-2-(trifluórmetyl)fenylacetát:
Zmes 7,41 g 2-(4-morfolinyl)cyklohexanolu (40 mmol, krok (ii)), 10,21 g kyseliny 2-(triflórmetyl)fenyloctovej (49 mmol) a 40 mg monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 60 ml toluénu sa 48 hodín zahrieva do varu v prístroji Dean&Stark. K ochladenej reakčnej zmesí sa pridá 40 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodná vrstva sa oddelí a extrahuje trikrát 50 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania zmesi (1 S,2R)/ /(lR,2S)-2-(4-morfolinyl)cyklohexyl-2-(trifluórmetyl)fenylacetátu a (lR,2R)/(lS,2S)-2-(4-morfolinyl)cyklohexyl-2-(tri-fluórmetyl)fenylacetátu. Chromatografla na suchej kolóne cis/trans zmesi s mobilnou fázou etylacetát-hexán (+ 0,5 % izopropylamínu, objemovo) poskytne 3,19 g suro vej zlúčeniny z nadpisu kontaminovanej východiskovým 2-(4-morfblinyl)cyklohexanolom. Surový produkt sa roztrepe medzi 30 ml dichlórmetánu a 7 ml 0,5M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa oddelí a ďalej extrahuje dvakrát 18 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rekryštalizácia zo zmesi etanol-hexán poskytne 2,78 g zlúčeniny z nadpisu.
(iv) Monohydrochlorid (lS,2R)/(lR,2S)-2-(4-morfolinyl)-l-[(2-trifluórmetyl)fenetoxy]cyklohexánu:
K zmesi 1,64 g (lS,2R)/(lR,2S)-2-(4-morfolinyl)-cyklohexyl-2-(trifluórmetyl)fenylacetátu (4,28 mmol, krok (iii)) a 332 mg nátriumbórhydridu (8,70 mmol) v 35 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri vare počas 1,5-hodiny pridá roztok 8,2 ml dietyleterátu fluoridu boritého (65 mmol). Reakčná zmes sa rozloží pridaním 70 ml vody, organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a pH zvyšného vodného roztoku sa upraví na hodnotu 9,6. Vodná vrstva sa dvakrát extrahuje 70 ml dietyléteru, spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa potom roztrepe medzi 50 ml 0,5M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát 50 ml dietyléteru. pH vodného roztoku sa upraví na 5,9 a roztok sa extrahuje 50 ml dietyléteru. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surového voľného aminoéteru. Voľná báza sa prevedie na hydrochlorid roztrepaním medzi 10 ml 0,5M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 10 ml dichlórmetánu. Kyslý vodný roztok sa extrahuje 10 ml dichlórmetánu a spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Rekryštalizácia zo zmesi etanol-hexán poskytne 636 mg (výťažok 38 %) zlúčeniny z nadpisu. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 20
Monohydrochlorid (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-l-[3-(cyklohexyl)propoxy]cyklohexánu, (zlúčenina č. 20) (i) 3-Cyklohexyl-1 -propylbromid;
K vychladenému roztoku (0 °C) 5 g 3-cyklohexyl-l-propanolu (35,15 mmol) sa pomaly pridá roztok 1,1 ml bromidu fosforitého (17,6 mmol) v 2 ml dichlórmetánu. Po dokončení pridávania sa reakčná zmes vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa 4 hodiny. Reakčná zmes sa potom rozloží pridaním 5 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml 10 % vodného hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa trikrát extrahuje 50 ml dietyléteru, spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania oleja. Vákuová destilácia poskytne 3,4 g (výťažok 47 %) zlúčeniny z nadpisu.
(ii) (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[l ,4-Dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl] -1 -[3 -(cyklohexyl)propoxy] cyklohexánu:
K suspenzii 200 mg hydridu sodného (8,33 mmol) v 20 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá roztok 1,5 g (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-( 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)-cyklohexanolu (6,6 mmol) v 10 ml bezvodého dimetylformamidu. Výsledná zmes sa mieša 30 min. pri teplote miestnosti. Potom sa rýchlo pridá roztok 1,67 g 3-(cyklohexyl)propylbromidu (8,15 mmol) v bezvodom dimetylformamide. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa naleje do 200 ml vody a extrahuje sa trikrát 50 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do 50 ml vody a pH sa upraví na 1,0 pomocou vodnej 6M kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý vodný roztok sa dvakrát extrahuje 50 ml dietyléteru a pH sa potom upraví na 5,0 - 5,5 pomocou 5m vodného hydroxidu sodného a extrahuje a trikrát 50 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa pri pH 5,0 - 5,5 zahustia vo vákuu za získania surovej zlúčeniny z nadpisu vhodnej pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(iii) Monohydrochlorid (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-(3-ketopyrolidin)-l-[3-(cyklohexyl)propoxy]cyklohexánu:
Roztok (1R,2R)/(1 S,2S)-2-[l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4J-non-7-yl]-l-[3-(cyklohexyl)propoxylcyklohexánu (ii) v 100 ml zmesi 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a butanónu (1 : 4, objemovo) sa 16 hodín zahrieva do varu. Ochladená reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšný vodný roztok sa zriedi 50 ml vody. Kyslý vodný roztok sa extrahuje 50 ml dietyléteru a potom trikrát 50 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánové extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surovej zlúčeniny z nadpisu. Hydrochlorid sa kryštalizuje prevrstvením v 200 ml zmesi dietyléter-hexán (1 : 1, objemovo) a potom sa vyzráža zo zmesi dichlórmetán-dietyléter-hexán za získania 0,8 g zlúčeniny z nadpisu. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 21
Monohydrochlorid (1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-(3 -acetoxypyrolidinyl)-l-(l-naftenoxy)cyklohexánu, (zlúčenina č. 21) (i) Hydrochlorid (lR,2R)/(lS,2S)-2-(3-hydroxypyrolidinyl)-1 -(1 -naftenetoxyjcyklohexánu:
K vychladenému (0 °C) roztoku nátriumbórhydridu v 20 ml izopropanolu sa pridá roztok 1,4 g monohydrochloridu (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-l-(l-naftenetoxyjcyklohexánu (3,75 mmol) v 30 ml izopropanolu. Výsledná zmes sa mieša 15 min. pri 0 °C a potom 30 min. pri teplote miestnosti. Reakcia sa potom rozloží pridaním vody a odparí sa do sucha a zvyšok sa dvakrát premyje 20 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánové vrstvy sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania zlúčeniny z nadpisu.
(ii) Monohydrochlorid (lR,2R)/(lS,2S)-2-(3-acetoxypyrolidin-yl)-l -(1 -naftenetoxyjcyklohexánu:
Medziprodukt alkohol (i) sa potom 2 hodiny zahrieva do varu v 15 ml acetanhydridu. Prebytok acetanhydridu sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa prevedie do 100 ml vody a extrahuje dvakrát 30 ml dietyléteru. pH vodného roztoku sa upraví na 8,0 a roztok sa extrahuje trikrát 50 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu. Zvyšný olej sa rozpustí v malom množstve dichlórmetánu a pridá sa veľký objem dietyléteru, čo začne kryštalizáciu 1,0 g (výťažok 65 %) zlúčeniny z nadpisu. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 22
Monohydrochlorid (1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-(4-morfolinyl)-1 -[(2,6-dichlórfenyl)metoxy]cykloohexánu, (zlúčenina č. 22)
Zlúčenina č. 22 sa pripraví Williamsonovou éterovou syntézou. K suspenzii 337 mg hydridu sodného (80 % olejová disperzia, 11 mmol) v 20 ml etylénglykoldimetyléteru sa pridá roztok 2 g (lR,2R)/(lS,2S)-2-(4-morfolinyl)-l-cyklohexanolu (10,8 mmol) v 10 ml etylénglykoldimetyléteru. Výsledná reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti v atmosfére argónu a potom sa pridá roztok 2,6-dichlórbenzylbromidu v 10 ml etylénglykoldimetyléteru a reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva do varu. Ochladená reakčná zmes sa naleje do 40 ml vody a organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný vodný roztok sa zriedi 60 ml vody a pH sa upraví na 0,5 pomocou 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý vodný roztok sa extrahuje dvakrát 40 ml dietyléteru a potom sa pH upraví na 5,5. Extrakcia trikrát 50 ml dietyléteru, vysušenie síranom sodným a za hustenie vo vákuu poskytnú čistý aminoéter. Hydrochlorid sa vyzráža z voľnej bázy éterickým chlorovodíkom. Rekryštalizácia zo zmesi aceton-metanol-dietyléter poskytne 1,6 g (výťažok 68 %) zlúčeniny z nadpisu. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 23
Monohydrochlorid (1R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-l-[2,6-dichlórfenyl)metoxy]cyklohxánu, (zlúčenina č. 23)
Zlúčenina č. 23 sa pripraví 7 krokmi podľa príkladu 15. Kroky (i) až (v) sú identické ako v príklade 15. Étcrová syntéza (krok vi) sa uskutoční podľa Williamsonovej éterovej syntézy ako v príklade 22.
(vi) (1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-[ 1,4-Dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl]-l-[(2,6-dichlórfenyl)metoxy]cyklohexán:
K suspenzii 22 mg hydridu sodného (80 % olejová disperzia, 7,25 mmol) v 20 ml etylénglykoldimetyléteru sa pridá roztok 1,5 g (lR,2R)/(lS,2S)-2-(l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)cyklohexanolu (6,60 mmol, krok (v) v príklade 15) v 10 ml etylénglykoldimetyléteru. Výsledná reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pridá roztok 1,9 g 2,6-dichlórbenzylbromidu (7,9 mmol) v 10 ml etylénglykoldimetyléteru. Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva do varu pod argónom, potom sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa prevedie do 70 ml vody. Vodný roztok sa okyslí na pH 0,5 pomocou 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a potom sa extrahuje dvakrát 40 ml dietyléteru. Potom sa pH vodného roztoku upraví na 4,5 až 5,5 a roztok sa extrahuje štyrikrát 40 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania medziproduktu z nadpisu.
(vii) Monohydrochlorid (lR,2R)/(IS,2S)-2-(3-ketopyrolidin-yl)-l-[(2,6-dichlórfenyl)metoxy]cyklohexánu:
Ketalový medziprodukt z kroku (vi) sa 16 hodín zahrieva do varu v 100 ml zmesi 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a butanónu (1 : 4, objemovo). Butanón sa odparí vo vákuu a zvyšná vodná vrstva sa zriedi 100 ml vody. Kyslá vodná vrstva sa dvakrát extrahuje 40 ml dietyléteru a potom trikrát 40 ml dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surovej zlúčeniny z nadpisu. Produkt sa kryštalizuje prevrstvením v dietyléteri a spätne sa vyzráža zo zmesi dichlórmetán-dietyléter za získania
1,8 g (výťažok 72 %) zlúčeniny z nadpisu. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke l.
Príklad 24
Monohydrochlorid (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-hydroxypyrolidinyl)-l-(2,6-dichlórfenetoxy)cyklohexánu, (zlúčenina č. 24)
K roztoku 5,0 g zlúčeniny č. 17 (12,7 mmol) v 120 ml izopropanolu sa pridajú 2,0 g práškového nátriumbórhydridu (52,8 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti, dokiaľ neprebehne úplná konverzia. Reakčná zmes sa rozloží 40 ml vody a potom sa zahusti do sucha, zvyšok sa premyje 50 ml dichlórmetánu, filtrát sa vysuší síranom sodným a zahusti vo vákuu. Získa sa zlúčenina z nadpisu, ktorá po 3 hodinách vo vysokom vákuu kryštalizuje. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 25
Monohydrochlorid (1R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-1-(2,2-difenyletoxy)cyklohexánu, (zlúčenina č. 25)
Zlúčenina č. 25 sa pripraví 10 krokmi identickými s krokmi príkladu 15 a 17. Kroky (i) až (v) sú identické s krokmi príkladu 15.
(vi) K vychladenému (0 °C) roztoku 2,0 g (1R,2R)/ /(lS,2S)-(l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)cyklohexanolu (8,8 mmol) a 2,1 ml trietylamínu (15 mmol) v 30 ml dichlórmetánu sa pridá 0,9 ml metánsulfonylchloridu (11,44 mmol). Reakčná zmes sa mieša 45 min. pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi 25 ml dichlórmetánu, premyje dvakrát 25 ml vody a spojené vodné vrstvy sa extrahujú 25 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania surového mesylátu, ktorý sa na 30 minút podrobí vysokému vákuu a potom sa použije v nasledujúcom kroku (ix).
(vii) K zmesi 2,85 lítiumalumíniumhydridu (23,56 mmol) v 150 ml bezvodého dietyléteru sa pridá 5,0 g práškovej kyseliny difenyloctovej (56 mmol). Výsledná reakčná zmes sa zahrieva 1 hodinu do mierneho varu. Zmes sa potom rozloží nasýteným vodným roztokom síranu sodného a výsledná zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa zahustí vo vákuu za získania 4/0 g (výťažok 86 %) zlúčeniny z nadpisu.
(viii) K zmesi 253 mg hydridu sodného premytého bexánom (10,56 mmol) a 15 ml etylénglykoldimetyléteru sa pridá roztok 2,09 g 2,2-difenyletylalkoholu (10,56 mmol, krok vi i) v 15 ml etylénglykoldimetyléteru. Výsledná zmes sa mieša 30 min. pri teplote miestnosti pod argónom.
(ix) (1 R,2R)/(lS,2S)-2-( 1,4-Dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)-1 -(2,2-difenyletoxy)cyklohexán:
K alkoxidu (viii) sa rýchlo pridá mesylát (vi) v 20 ml etylénglykoldimetyléteru. Reakčná zmes sa 5 dní zahrieva do varu. Potom sa ochladí, zahustí vo vákuu, zvyšok sa prevedie do 50 ml vody a pH sa uprav! na 1,0 pomocou 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý vodný roztok sa extrahuje dvakrát 50 ml dietyléteru, vodná vrstva sa oddelí a jej pH sa upraví na 6,0 a extrahuje sa dvakrát 50 ml dietyléteru, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 1,55 g (výťažok 43 %) zlúčeniny z nadpisu.
(x) Monohydrochlorid (lR,2R)/(lS,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-l-(2,2-difenyletoxy)cyklohexánu:
Zmes 1,55 g (lR,2R)/(lS,2S)-2-(l,4-dioxa-7-azaspiro-[4,4]-non-7-yl)-I-(2,2-difenyletoxy)cyklohexánu (3,8 mmol) a 50 ml zmesi 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a butanónu (1 : 4, objemovo) sa 2 hodiny zahrieva do varu. Butanon sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prevedie do 50 ml vody. Vodný roztok sa extrahuje dvakrát 50 ml dietyléteru, vodná vrstva sa oddelí a extrahuje dvakrát 50 ml dichlórmetánu. Spojené dichlormetátiové extrakty sa vysušia síranom sodným a zahustia sa vo vákuu za získania surovej zlúčeniny z nadpisu. Produkt sa kryštalizuje prevrstvením v dietyléteri a vyzrážaním zo zmesi dichlórmetán-dietyléter za získania 1,21 g (výťažok 80 %) zlúčeniny z nadpisu. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 26
Monohydrochlorid (1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-(3-tiazolidinyl)-1 -(2,6-dichlórfenetoxy)cyklohexánu, (zlúčenina č. 26) (i) (lR,2R)/(lS,2S)-2-(3-Tiazolidinyl)cyklohexanol:
K 12,93 g bezvodého chloristanu horečnatého (53,3 mmol) sa pridá roztok 6,1 ml cyklohexénoxidu (58,6 mmol) v 25 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná zmes sa mieša 20 min. pri teplote miestnosti. Potom sa pridá roztok 5,16 g tiazolidínu (55,0 mmol) v bezvodom acetonitrile a reakčná zmes sa zahrieva 16 hodín na teplotu 35 °C. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa roztrepe medzi 350 ml vody a 350 ml dietyléteru. Vodná vrstva sa extrahuje 350 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodnými a zahustia sa vo vákuu za získania surového produktu. Surový aminolalkohol sa čistí kolónovou chromatografiou v zmesi etylacetát-hexán (1-1 objemovo) za získania 4,83 g (výťažok 47 %) zlúčeniny z nadpisu.
(ii) K vychladenému (0 °C) roztoku 3,17 g (1R,2R)/ /(lS,2S)-2-(3-tiazolidinyl)cyklohexanolu (16,9 mmol) a 3,08 ml trietylamínu (22,0 mmol) v 30 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá 1,74 ml metánsulfonylchlorid (22,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 “C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 20 ml dichlórmetánu a dvakrát premyje 30 ml vody. Spojené vodné vrstvy sa extrahujú 25 ml dichlórmetánu a spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za získania mesylátu vhodného pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
(iii) K zmesi 608 mg hydridu sodného (80 % olejová disperzia, 20,28 mmol) a 30 ml etylénglykoldimetyléteru sa pridá roztok 3,87 g 2,6-dichlórfenetylalkoholu (20,28 mmol), príklad 4, krok (vii) v 15 ml etylénglykoldimetyléteru. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pod argónom pri teplote miestnosti.
(iv) Monohydrochlorid (lR,2R)/(lS,2S)-2-(3-tiazolidinyl)-l-(2,6-dichlorfenetoxy)cyklohexánu
Zmes mesylátu (ii) a 15 ml etylénglykoldimetyléteru sa rýchlo pridá k alkoxidu (iii) a reakčná zmes sa 40 hodín zahrieva do varu. Ochladená reakčná zmes sa naleje do 100 ml vody a organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný vodný roztok sa zriedi 100 ml vody a pH zmesi sa upraví na 1,5. Kyslý vodný roztok sa extrahuje trikrát 100 ml dietyléteru, spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za získania surovej voľnej bázy. Zvyšok sa chromatografícky čistí na silikagéli v zmesi etylacetát-hexán (1 : 10, objemovo) za získania 2,4 g surového voľného aminoéteru. Čistý produkt (1,0 g) sa prevedie na hydrochlorid pôsobením éterického chlorovodíka a výsledná soľ sa rekryštalizuje zo zmesi acetón-dietyléter za získania 0,69 g zlúčeniny z nadpisu. Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Príklad 27
Monohydrochlorid (1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-(3-ketopyrolidinyl)-l-(l-nafíenetoxy)cyklohexánu, (zlúčenina č. 27)
Zlúčenina č. 27 sa pripraví 8 krokmi podľa syntézy na obrázku 3. Kroky (i) až (iv) sú identické ako v príklade 15.
(v) (1R,2R)/(1 S,2S)-l-(l-Naftenetoxy)-2-cyklohexanol:
K zmesi 270 mg bezvodého chloristanu horečnatého (1,2 mmol) v 1,7 ml bezvodého acetonitrilu sa pridá 0,12 g cyklohexénoxidu(l,2 mmol). Výsledná zmes sa mieša 15 min. pri teplote miestnosti a potom sa pridá 2,7 g 1-naftenetanolu (10,15 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva do varu a rýchlosťou 0,4 ml/hod. sa pridá 2,0 ml cyklohexénoxidu (2,0 g, 20 mmol). Var sa ukončí po 16 hodinách a ochladená reakčná zmes sa roztrepe medzi 50 ml dietyléteru a 30 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje dvakrát 40 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa premyjú 15 ml vody, 15 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytne surovú zlúčeninu z nadpisu vhodnú pre nasledujúci krok bez ďalšieho čistenia.
vi) 1 -(1 -Naftenetoxy)-2-cyklohexanon:
K roztoku 1,0 g (lR,2R)/(lS,2S)-2-(l-naftenetoxy)-l-cyklohexanolu (krok (v)) v 20 ml dimetylformamidu sa pridá po malých Častiach 5,0 g pyridíniumchromát (13,2 mmol) a výsledná reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 100 ml vody a výsledná kaša sa extrahuje trikrát 50 ml dietyléteru. Spojené organické extrakty sa premyjú 30 ml IM vodného hydroxidu sodného, 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie rozpúšťadla poskytne 1,0 g surovej zlúčeniny z nadpisu vhodnej pre nasledujúci krok.
(vii) (lR,2S)/(lS,2R)-2-(l,4-Dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-y])-1 -(1 -naftenetoxyjcyklohexán:
K roztoku 5,17 g 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonánu (40 mmol) a 1,79 g l-(l-naftenetoxy)-2-cyklohexanónu (6,58 mmol, krok (vi), čistota 77 %) v 10 ml bezvodého metanolu sa pridá 2,7 ml 5N metanolického roztoku chlorovodíka a potom 397 mg nátriumkyanobórhydridu (6 mmol). Reakčná zmes sa ďalej zriedi 7 ml bezvodého metanolu a mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží pridaním 40 ml vodnej 6M kyseliny chlorovodíkovej, organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný vodný roztok sa doplní na 100 ml vodou a pH sa upraví na 0,5 pomocou 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Kyslá vodná vrstva sa extrahuje 100 ml dietyléteru; vodná vrstva sa oddelí a pH sa upraví na 6,7 pomocou 5M vodného hydroxidu sodného. Potom sa extrahuje 100 ml dietyléteru, vysuší sa síranom sodným a odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou v zmesi etylacetát-hexán (1 : 9 až 1 : 6, objemovo, s pridaním 0,5 % izopropylamínu). Získa sa 1,28 g surového (lR,2S)/(lS,2R)-2-(l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)-l-(l-naftenetoxy)cyklohexánu a (1R,2R)Z-(1 S,28)-2-( 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)-1 -(1 -naftenetoxyjcyklohexánu. Separácia surového (lR,2S)/(lS,2R)-2-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)-1 -(1 -naftenetoxy)-cyklohexánu a (lR,2R)/(lS,2S)-2-(l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-yl)-l-(l-naftenetoxy)cyklohexánu sa uskutoční na preparatívnej HPLC (Waters Delta Prep 4000, PrePak kolóna 40 x 100 mm, izopropanol-hexán 2 : 98, objemovo, + 0,05 % dietylamínu) za získania 590 mg zlúčeniny z nadpisu.
(viii) Monohydrochlorid (lR,2S)/(lS,2R)-2-(3-ketopyrol idin-yl)-1 -naftenetoxyjcyklohexánu:
Zmes 480 mg (lR,2S)/(lS,2R)-2-(l,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]-non-7-yl)-l-(l-naftenetoxy)cyklohexánu (1,23 mmol, krok (vii)) a 40 ml zmesi 6M vodnej kyseliny chlorovodíkovej a butanónu (1:4, objemovo) sa 2 hodiny zahrieva do varu. Organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšný vodný roztok sa zriedi na 50 ml vodou a extrahuje sa dvakrát 50 ml dietyléteru a potom trikrát 50 ml dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšný olej sa ďalej vysuší azeotropickou destiláciou z toluénu. Zlúčenina z nadpisu sa kryštalizuje prevrstvením v hexáne, získa sa 430 mg látky (výťažok 93 %). Elementárna analýza je uvedená v tabuľke 1.
Tabuľka 1
21 . ¢. Vzorec Vypočítané Zistené
CjjH^NOjCI C 70.29, H í.04. N 3,73% C 69.36, H 8.17, N 3.73%
«2 CjJHjoNOjCI C 70.29, H 8.04, N 3.73% C 69.71, H 8.06, N 3.56%
«3 Ο,,Η,^Ο,ΒΓα C 53.41.H6.72.N 3.46% C53.16,H 6.77,N 3.35%
CjjHjeNOjCí C 67.42, H 7.72, N 157% C673J, H 7.75, N 3.59%
«5 ChHíjNOjBtCí C5I.3Í, H 6.47. N 3.33% σ5138,Η6.21.Ν331%
*6 CmHmNO^CI C62.24, H 8.36.N 3.63% C 61.69,H « 64, N 3.63%
47 C^.H «NOCI C73.4I. H 8.40.N 3.Í9% C 73.26. H 4.64. N 3.94%
H S CeH^NO^SCl C 62.89, H 7.39, N 3 67% C 61.94, H 7.42, N 3.70%
#9 CmHmNOjSCI C 62.89, H 7.39. N 3.67% C 62.53, H 7.56, N 3,«%
«10 Ο,,Η,,ΝΟ,ΒγΟ C53.4!, H ¢.72. N 3.46% C 53.29. H 6.94. N 3.57%
*11 ϋ.,Η,.ΝΟ,ΒΚΖΙ C53.4I, H 6.72. N 3.46% C 52.61. H 7.46. N 4.01%
«12 Ο,,Η,,ΝΟ,α C 63.06, H 8.57, N 3.50% C 62.45, H 8.41, N 3.45%
*14 ο„ηλνοα C 54.77. H 6.M. K 3.55% C 58.80, H 6.85. N 3.51%
Ο,,Η,,ΝΟ,α C 70.67. H 7.55. N 3.75% C 70.12, H 7.55. N 3.73%
σ,,Η,,Νίο,σ.Η,ο C 63.63. Hl 23, N 6.1«% C«2.93. H 8.56.N&05%
«17 C.jHj.NOjCIj C 55.05, H 6.16, N 3.57% C 54.39. H 6.30. N 3.49%
zi e. Vzorec Vypo&ítané Zistené
>18 C 68.97, H 7.72, N 3.35% C 68.49, H 7.64. N 3.31%
SI9 C 57.94, H 6.91. N 3.56% C 57.75. H 6.91. N 3.56%
*20 c,,hmno,ci C 66.35. H 9.96, N 4.07% C 66.22, H 9.72, N 4.12%
«21 Ct.HjjNOjCI C68.97,H 7.72, N 3J5% C67.52.H7.W,N3.t7%
m C^HmNOjCIj. h3o C31.21,H 6.57,N 1.51% C 51.03, H δ .57, N 3-36%
Ο,,ΗηΝΟ,Ο, C 53.9). H 5.86, N370% C 53.88. H 5 79. N 3.59%
*24 CuHjjNOjCI,. Η,Ο C 52.38, H 6.84, N 3.39% C 53.98, H 724,N3.33%
CmH^NOjCI C 72.07, H 7.56. N 3.50% C 71.87, H 7.57,N3.51%
»26 ο,,Η,,Νοα,δ C 51.46, H 6.10, N 3.53% C 51.48. H5.86.N3.44%
m CtjHjiNOjCI C 70.67, H 7.55, N 3.75% C 70.63. H 7.53, N 3.65%
Príklad 28
Vyhodnotenie antiarytmickej účinnosti
Antiarytmická účinnosť bola hodnotená skúmaním vplyvu zlúčeniny na výskyt srdcových arytmií pri laboratórnych potkanoch pri vedomí, ktoré podstúpili oklúziu koronárnej artérie. Na laboratórnych potkanoch s hmotnosťou 200 - 300 g bol uskutočnený preparatívny chirurgický výkon a potkany boli rozdelené do skupín podľa náhodného výberu. V každom prípade bola zvieratám počas chirurgickej prípravy podaná anestézia halotanom. Do ľavej femorálnej artérie bola vložená kanyla na meranie stredného arteriálneho tlaku a odber krvných vzoriek. Do ľavej femorálnej žily bola tiež vložená kanyla na injikovanie liekov. Bola otvorená hrudná dutina a okolo ľavej prednej zostupnej koronárnej artérie bol voľne založený polyetylénový okluzor. Potom bola hrudná dutina uzatvorená. EKG bolo zaznamenávané pripojenými elektródami umiestenými v priebehu anatomickej srdcovej osi. Všetky kanyly a vodiče elektród boli vyvedené von v strednej skapulámej oblasti. Podľa náhodného a dvojito slepého výberu boli podané približne 0,5 až 2 hodiny po chirurgickom výkone infúzie samotného nosiča (vehikula) alebo testovanej zlúčeniny. Po 15 minútach infúzie bol okluzor zatiahnutý tak, aby spôsobil oklúziu koronárnej artérie. 30 minút po oklúzii boli sledované EKG, arytmie, krvný tlak, srdcová frekvencia a mortalita. Arytmie boli zaznamenané ako komorová tachykardia (VT) a komorová fibrilácia (VF) a bodovo ohodnotené podľa autorov Curtis, M.J. a Walker, M.J.A. (Cardiovasc. Res., 22, 656, 1988) (pozri tabuľka 2).
Tabuľka 2
Body Opis_____________________________________________
0 -49 VPB
50 - 499 VPB > 499 VPB a'alebo 1 epizóda spontánne reverzibilná VT alebo VF > 1 epizóda VT alebo VF alebo obidve (> 60 s trvania celkovo)
VT alebo VF alebo obidve (60 -119 s trvania celkovo)
VT alebo VF alebo obidve (> 119 s trvania celkovo) fatálna VF začínajúca > 15 min. po oklúzii fatálna VF začínaj úca medzi 4al4min.59spo oklúzii fatálna VF začínajúca medzi 1 a 3 min. 59 s po oklúzii fatálna VF začínajúca < 1 minútu po oklúzii_______________
VPB = komorový predčasný sťah - extrasystola
VT = komorová tachykardia VF = komorová fibrilácia
Potkany boli vylúčené zo štúdie, keď nemali pred oklúziou koncentráciu sérového draslíka ležiacu v rozmedzí
2,9 - 3,9 mM. Oklúzia bola spojená so zvýšením vlny R a eleváciou segmentu „S - T“ a okludovaná oblasť (po smrti stanovená perfúziou farbivom Cardiogreen) bola v rozmedzí 25 % až 50 % celkovej hmotnosti ľavej komory.
Tabuľka 3 opisuje výsledky testov zlúčenín opísaných ako hodnoty danej rýchlosti infúzie v mol/kg/minútu, (ED50AA), ktorá znížila bodové hodnotenie arytmie pri lie čených zvieratách na 50 % bodového hodnotenia vykázaného zvieratami ošetrenými len nosičom, v ktorom bolo testované liečivo rozpustené.
Tabuľka 3
Zlúčenina č. ED50AA
1 0,8
2 1,0
3 2,1
4 2,0
5 3,0
6 4,0
7 4,0
8 1,0
9 1,0
10 2,0
11 1,0
14 1,5
15 0,43
17 1,1
19 1,4
21 1,4
22 1,8
23 2,1
24 0,6
25 2,5
26 6,5
Príklad 29
Meranie EKG parametrov
V tomto príklade boli použité laboratórne potkany s hmotnosťou 200 - 250 g. Zvieratám bola podaná anestézia pentobarbitalom 60 mg/kg i.p. Do karotídy ajugulárnej žily boli vložené kanyly na meranie krvného tlaku a injekcie liekov, v uvedenom poradí. EKG bolo zaznamenávané pripojenými elektródami umiestenými v priebehu anatomickej srdcovej osi. Všetky zlúčeniny boli podávané ako bolusové injekcie.
Boli merané rôzne EKG parametre. Tabuľka 4 opisuje výsledky testov ako ED25 (mol/kg), čo sú dávky vyžadované pre vznik 25 % zvýšenia meraného parametra (nie = neurčené). Predĺženie intervalov P-R a QRS indikuje blokádu srdcového sodíkového kanálu, zatiaľ čo predĺženie intervalu Q - T ukazuje blokádu pridruženého srdcového draslíkového kanálu, čo je vlastnosť antiarytmík typu la.
Tabuľka 4
Zlúčenina č. PR QRS QT
1 nie nie 2,5
2 5,6 8 2,0
3 32 16 3,0
6 nie nie nie
7 1,1 1,5 0,9
14 - 21,5 1,4
15 15,8 7,8 3,4
17 30 26 4,2
21 1,7 2,3 1,6
23 - 17,2 2,7
24 1,4 1,6 1,0
26 2,3 - 10
Príklad 30
Vyhodnotenie blokády sodíkového kanálu
Potkany boli pripravené podľa predchádzajúceho postupu. Dve strieborné stimulačné elektródy boli vložené cez hrudnú stenu a implantované do ľavej komory. Stimulácia obdĺžnikovou vlnou bola použitá s cieľom určenia prahového prúdu pre záznam, prahového prúdu pre komorovú fibriláciu a efektívnu refraktemú fázu (Howard, P.G a Walker, M. J. A, Proc. West. Pharmacol. Soc, 33, 123 - 127, 1990). Tabuľka 5 obsahuje hodnoty ED25 pre tieto ukazovatele blokády srdcového sodíkového kanálu, kde ED25 je rýchlosť infúzie v mol/kg/minútu zlúčeniny nevyhnutná pre vyvolanie 25 % zvýšenia oproti kontrolám. Predĺženie refraktémej periódy indikuje pridruženú blokádu draslíkových kanálov. Prahový prúd pre záznam je označený „It“. Prahový prúd pre komorovú fibriláciu je označený „VFT“. Efektívna refraktéma perióda je označená „ERP“.
Tabuľka 5
Zlúčenina č. lt VFT ERP
1 2,8 1,4 1,5
2 0,9 0,7 1,3
3 5,8 nie 4,0
7 0,7 0,2 0,4
14 6,4 - 1,7
15 5 1,2 1,6
17 6 7,3 7,1
23 7,6 6,2 5
24 1,7 1,2 1,1
26 10,5 9 5,4
Príklad 31
Psie modeli vagovej AF Všeobecná metóda
Krížencom obidvoch pohlaví s hmotnosťou 15 - 49 kg bola podaná anestézia morfínom (na úvod 2 mg/kg im., nasledovaná 0,5 mg/kg í. v. každá 2 hodiny) a chloraíózou (120 mg/kg i. v., nasledovaná infúziou 29,25 mg'kg/hodinu, St.Georges e t, al., 1997).
Psy boli mechanicky ventilovane vzduchom miestnosti doplneným kyslíkom cez endotracheálnu trubičku pri frekvencii 20 až 25 dychov/minútu respiračným objemom určeným z nomogramu. Boli merané plyny v arteriálnej krvi a udržiavané vo fyziologickom rozmedzí (SAOz > 90 %, pH 7,30 - 7,45). Do femorálnej artérie boli vložené katétre na zaznamenávanie krvného tlaku a meranie krvných plynov a do obidvoch femorálnych žíl na podávanie liekov a odber vzoriek venóznej krvi. Katétre boli udržiavané priechodné heparinizovaným 0,9 % soľným roztokom. Telesná teplota bola udržiavaná na 37 °C pomocou elektrickej pokrývky.
Srdce bolo odhalené pomocou torakotómie v strednej čiare a bolo vytvorené perikardiálne lôžko. Do pravej predsiene boli vložené tri bipoláme elektródy z nehrdzavejúcej ocele potiahnuté Teflonom™ na záznam stimulácie a jedna bola vložená do uška ľavej predsiene na záznam. Na stimuláciu pravej predsiene bol použitý programovateľný stimulátor (Digital Cardiovascular Instruments, Berkeley, CA) a to 2 ms pulzmi s veľkosťou dvojnásobku diastoly. Do ľavej komory boli vložené dve bipoláme elektródy z nehrdzavejúcej ocele potiahnuté Teflonom™, jedna na záznam a druhá na stimuláciu. Komorový kardiostimulátor „podľa potreby“ (on demand) (GBM 5880, Medtronics, Minneapolis, MN) bol použitý na stimuláciu komôr frekvenciou 90 tepov za minútu, keď sa komorová frekvencia príliš spomalila (najmä počas vagovej AF). Snímač P23 ID, clcktrofyziologicky zosilňovač (Bloom Associates, Flying Hills, PA) a papierový zapisovač (Astromed MT-95000, Toronto, ON, Kanada) boli použité na zaznamenávanie EKG zvodov II a III, predsieňových a komorových elektrogramov, krvného tlaku a stimulačných artefaktov. Nervy vagu boli izolované na krku, dvojito podviazané a oddelené a do každého nervu boli vložené elektródy (pozri nižšie). Aby sa zablokovali zmeny adrenergného pôsobenia na srdce, bol podávaný nadolol v začiatočnej dávke 0,5 mg/kg i. v., nasledovanej 0,25 mg/kg i. v. každé dve hodiny.
Model predsieňovej fibrilácie (AF)
Bol hodnotený vplyv liekov na ukončenie trvalej AF udržiavanej počas kontinuálnej stimulácie nervu vagu. Unipoláme háčkové elektródy (z nehrdzavejúcej ocele chránené Teflonom™, ktorým boli potiahnuté celé okrem distálnych 1 - 2 cm) boli vložené prostredníctvom ihly s kalibrom 21 do každého nervu paralelne s jeho osou. Vo väčšine pokusov boli aplikované unipoláme podnety stimulátorom (model DS-9F, Grass Instruments, Quincy, MA) nastaveným tak, aby vydával 0,1 ms pulzy v tvare obdĺžnikovej vlny s 10 Hz a voltážou rovnajúcou sa 60 % voltáže nutnej na vznik asystólic. V niektorých pokusoch bola použitá bipoláma stimulácia. Voltáž nutná na vznik asystólie sa pohybovala v rozmedzí medzi 3 až 20 voltmi. Pri kontrolovaných podmienkach bola vydaná krátka salva rýchlych predsieňových impulzov (10 Hz, štvornásobok diastolického prahu) na indukciu AF, ktorá obyčajne pretrvávala viac ako 2c minút. Napätie vagovej stimulácie bolo v kontrolných podmienkach nastavené a potom opäť porovnávané po každom ošetrení tak, aby udržiavalo rovnaký bradykardický účinok. AF bola definovaná ako rýchly (> 500 za minútu v kontrolných podmienkach) nepravidelný predsieňový rytmus s meniacou sa morfológiou na elektrograme.
Meranie elektrofyziologických premenných a vagovej odpovede
Diastolický prahový prúd bol určovaný pri dĺžke základného cyklu 300 ms zvyšovaním prúdu po prírastku 0,1 mA, dokiaľ nebol dosiahnutý stabilný záznam. Pre nasledujúce protokoly bol prúd nastavený na dvojnásobok diastolického prahu. Predsieňová a komorová ERP bola meraná metódou extrastimulu v rozmedzí intervalov S1S2 pri dĺžke základného cyklu 300 ms. Predčasný extrastimul S2 bol vnesený po každých 15 základných stimuloch. Interval S1S2 bol zvyšovaný po prírastku 5 ms, dokiaľ sa neobjavil záznam, pričom najdlhšiemu intervalu sa zhodne nepodarilo vyvolať šíriacu sa odpoveď definujúcu ERP. Diastolický prah a ERP boli zisťované opakovane dvakrát a spriemerňované za vzniku jednej hodnoty. Tieto hodnoty ležali všeobecne v rozmedzí 5 ms. Interval medzi podnetovým artefaktom a vrcholom miestneho elektrogramu bol meraný ako index vodivej rýchlosti. Dĺžka cyklu AF (AFCL) bola meraná počas vagovej AF počítaním počtu cyklov (počet úderov -1) v dvojsekundovom intervale v každom z predsieňových záznamových miest. Z troch meraní AFCL bol vypočítaný priemer s cieľom získania súhrnného priemerného AFCL pre každé pokusné podmienky.
Vzťah voltáž stimulu - srdcová frekvencia pri stimulácii nervu vagu bol určovaný pri kontrolných podmienkach vo väčšine pokusov. Vagy boli stimulované tak, ako je to opísané rôznymi voltážami, aby sa zistila voltáž, ktorá spôsobila asystóliu (definovanú ako sínusovú pauzu dlhšiu ako 3 sekundy). Odpoveď na stimuláciu nervu vagu bola potvrdená v každých experimentálnych podmienkach a voltáž bola nastavená tak, aby udržala reakciu srdcovej frekvencie na stimuláciu nervu vagu konštantnú. V prípadoch, kedy nebolo možné vyvolať asystóliu, bola stimulácia nervu vagu upravená na voltáž, ktorá umožnila udržať dve dvojminútové epizódy vagovej AF v kontrolných podmienkach (pozri nižšie).
Experimentálne protokoly
Študované pokusné skupiny sú zhrnuté v tabuľke 5. Každý pes dostal len jeden liek v dávkach uvedených v ta buľke 5. Prvým súborom pokusov boli štúdie kolísania dávky, po ktorých nasledovala slepá štúdia, v ktorej boli podané 1 až 3 dávky. Všetky lieky boli podávané i. v. prostredníctvom infúznej pumpy, pričom roztoky liekov boli pripravené čerstvo do plastických zásobníkov v deň pokusu. Parametre vagovej stimulácie boli definované v kontrolných podmienkach, ako je to opísané a bolo overované trvanie AP počas 20 minút stimulácie nervu vagu v kontrolných podmienkach. Po ukončení AF bol určený diastolický prah a ERP predsiene a komory. Potom boli tieto premenné vyhodnotené opäť v predsieni pri stimulácii nervu vagu. Elektrofyziologické testovanie obvykle trvalo 15 až 20 minút. Bola potvrdená odpoveď srdcovej frekvencie na stimuláciu nervu vagu a bol opakovaný protokol vagová AF/elektrofyziologické testovanie. Bola odobraná vzorka krvi pred podaním lieku a opät ustanovená vagová AF. O päť minút neskôr bolo podané jedno z liečení v dávkach uvedených v tabuľke 5. Celková dávka bola podávaná infúziou počas 5 minút a okamžite potom bola odobraná vzorka krvi. Nebola podávaná žiadna udržiavacia infúzia. Ak AF bola ukončená do 15 minút, boli opakované elektrofyziologické merania získané pri kontrolných podmienkach a odobraná vzorka krvi. Keď AF nebola ukončená po prvej dávke (počas 15 minút), bola odobraná vzorka krvi a vagová stimulácia bola prerušená, aby bol umožnený návrat na sínusový rytmus. Elektrofyziologické merania boli opakované a bola odobraná tretia a posledná vzorka krvi pre danú dávku. Bola opäť vyvolaná AF a protokol vagová AF/infúzia lieku/elektrofyziologické testovanie bol opakovaný, dokiaľ nebola AF ukončená liečivom.
Štatistická analýza
Skupinové dáta sú vyjadrené ako priemer ± SEM. Štatistická analýza sa uskutočňovala pre účinné dávky pre AFCL a ERP s použitím t-testu s korekciou podľa Bonferroiniho na mnohonásobné porovnávanie. Pôsobenie lieku na krvný tlak, srdcovú frekvenciu, diastolický tlak a EKG intervaly bolo hodnotené pre mediánovú dávku potrebnú na ukončenie AF. Boli použité dvojstranné testy a ako vyjadrenie štatistickej významnosti bolo brané p < 0,05.
Tabuľka 6
Experimentálne skupiny a dávky liekov
Liek Testované rozmedzie dávok (mol/kg) Dávky účinné ukončiť AF (mol/kg) Priemerná dávka nutná na ukončenie AF (mol/kg) Mediánová dávka nutná na ukončenie AF (mol/'kg)
Flekalnid 1,25-10 4-2,5; 1 - 10 4±2 2,5
Každému psovi bol podávaný jeden liek v označenom rozmedzí dávky, dokiaľ nebola ukončená AF. Je uvedený počet psov, pri ktorých bola AF ukončená pre každú dávku (počet psov - dávka, v mol/kg). Je ukázaný priemer ± SEM, ako aj mediánová dávka nutná na ukončenie AF. Každý pes dostal len jeden liek.
Touto metódou bol hodnotený veľký počet zlúčenín podľa predkladaného vynálezu Výsledky ukazujú, že všetky testované zlúčeniny sú úspešné pri ukončení AF v psom modeli vagovej AF. Rýchlosť konverzie je podobná rýchlosti uvádzanej mnohé iné lieky skupiny I a III v tomto modeli. Účinnosť flekainidu ako kontroly v predkladanej štúdii bola porovnateľná s účinnosťou publikovanou predtým. Všetky lieky predĺžili AFCL pred ukončením AF, čo je účinok celkovo súhlasný s dĺžkou vlny v modeli rc-cntry pri ukončení AF. Testované zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu neznižovali krvný tlak alebo srdcovú frekven ciu v mediánovej dávke na ukončenie vagovej AF. Odpoveď srdcovej frekvencie na stimuláciu nervu vagu bola vo všetkých skupinách podobná a nebola ovplyvnená žiadnou testovanou zlúčeninou. Stimulácia nervu vagu 60 % voltáže nutnej na vyvolanie asystólie (10 ± 1 V) vyvolala pauzu dlhú 1,3 + 0,1 s.
Príklad 32
Psie modely sterilnej perikarditídy
Tento model bol použitý na charakteristiku mechanizmov AF a predsieňového fluttcru (AFL). Autori Waldo a spolupracovníci zistili, že AF závisí od re-entry a že miestom ukončenia je obvykle oblasť spomaleného vedenia. Tento psí model jc pripravený zaprášením odkrytej predsiene mastencovým práškom, po čom nasleduje salva impulzov v predsieni počas niekoľkých dní po zotavení. AF je možné indukovať dva dni po chirurgickom výkone, ale štvrtý deň po chirurgickej preparácii je prevládajúcim navoditeľným rytmom trvalý predsieňový flutter. Možnosť vyvolania AF druhý deň je trocha variabilná, takže len 50 % psov malo trvalú AF (všeobecne < 60 minút) počas požadovaných 30 minút. Ale trvalý predsieňový flutter, ktorý sa rozvíjal štvrtý deň, bolo možné vyvolať pri väčšine pripravených zvierat. Predsieňový flutter je možné ľahšie „mapovať“ pre ciele zisťovania mechanizmu liekov. Možnosť indukovať AF odznievala štvrtý deň po chirurgickom výkone, podobne ako AF, ktorá sa často vyvinie po chirurgickom výkone na srdci, čo napodobuje model sterilnej perikarditídy. V etiológii AF po chirurgickom výkone môže byť zapojená zápalová zložka, ktorá môže určiť stupeň selekcie proti ischémii alebo kyslému selektívnemu lieku. Podobne, aj keď chirurgické premostenie (bypass) koronárnej artérie štepom (CABG) sa uskutočňuje s cieľom zmiernenia komorovej ischémie, môžu títo pacienti byť tiež v riziku miernej predsieňovej ischémie spôsobenej ischemickou srdcovou chorobu (CAD). Zatiaľ čo predsieňové infarkty sú vzácne, existuje asociácia medzi stenózou AV nodálnej artérie a rizikom AF po chirurgickom výkone CABG. Vo vzniku AF po CABG môže mať tiež úlohu chirurgické pretrhnutie autonómnej inervácie predsiení.
Metódy
Štúdie sa uskutočňovali na psom modeli sterilnej perikarditídy, aby sa určila schopnosť a účinnosť zlúčeniny 1 ukončiť predsieňovú fíbriláciu/flutter. Predsieňový flutter alebo ftbrilácie boli vyvolané 2 až 4 dni po vytvorení sterilnej perikarditídy pri dospelých psích krížencoch s hmotnosťou 19 až 25 kg. Vo všetkých prípadoch predsieňová fibrilácia alebo flutter trvali dlhšie ako 10 minút. Všetky štúdie sa uskutočňovali podľa smerníc určených výborom pre etické zachádzanie s laboratórnymi zvieratami (Institutional Animal Čare and Use Comittee, the Američan Heart Association Policy on Research Animal Use a the Public Health Service Policy on Use of Laboratory Animals).
Vytvorenie modelu sterilnej perikarditídy s predsieňovou fibriláciou/flutterom
Psí model sterilnej perikarditídy bol vytvorený tak, ako je to opísané. Počas operácie bol všitý pár elektród z drôtu z nehrdzavejúcej ocele potiahnutého polymérom FEP okrem špičky elektródy (O Flexon, Davis a Geck) do uška pravej predsiene, Bachmanovho zväzku a dozadu dole do ľavej predsiene blízko proximálnej časti koronárneho sínusu. Vzdialenosť medzi elektródami každého páru bola približne 5 mm. Tieto drôtené elektródy boli vedené cez hrudnú stenu a vyvedené von vzadu v interskapulámej oblasti pre ďalšie použitie. Na konci operácie boli psom podané antibiotiká a analgetiká a boli ponechané sa zotaviť. Pooperačná starostlivosť zahrnovala podávanie antibiotík a analgetík.
Pri všetkých psoch, začínajúc druhým pooperačným dňom, sa skúšala indukovať trvalá predsieňová fibrilácia/flutter, a to pri psoch pri vedomí a bez sedacie, aby sa potvrdila možnosť indukcie a stability predsieňovej fibrilácie/flutteru a aby sa testovala účinnosť liekov. Predsieňové udávanie rytmu sa uskutočňovalo elektródami všitými počas úvodného chirurgického výkonu. Štvrtý pooperačný deň, keď bol vyvolaný stabilný predsieňový flutter, bola uskutočňovaná štúdia na otvorenom hrudníku.
Pre ciclc štúdie na otvorenom hrudníku bola každému psovi podaná anestézia pentobarbitalom (30 mg/kg i. v.) a psy boli mechanicky ventilované 100 % kyslíkom použitím pristroja na podávanie anestézie model Boylle 50 (Harris Lake, Inc.). Telesná teplota každého psa bola počas štúdie udržiavaná v normálnom fyziologickom rozmedzí pomocou elektrickej podušky. Keď bol pes v anestézii, ale ešte pred otvorením hrudníka, uskutočňovala sa rádiofrekvenčná ablácia Hisovho zväzku, aby sa vytvorila kompletná atrioventrikuláma (AV) blokáda štandardnou technikou používajúcou elektródový katéter. To sa uskutočňovalo preto, aby sa minimalizovalo prekrývanie predsieňových a komorových komplexov počas následného zaznamenávania unipolámych predsieňových elektrogramov po indukcii predsieňového flutteru. Potom, ako bola vytvorená kompletná AV blokáda, skutočná komorová frekvencia bola udržiavaná stimuláciou komôr frekvenciou 60 až 80 úderov za minútu pomocou pulzového generátora Medtronic 5375 (Medtronic Inc.) dodávajúceho stimuly prostredníctvom elektród všitých do pravej komory počas úvodného chirurgického výkonu.
Určenie stimulačného prahu a refraktemej periódy počas stimulácie
Na indukciu AF/AFL bol použitý jeden z dvoch predtým opísaných spôsobov: (1) zavedenie jedného alebo dvoch predčasných predsieňových sťahov (predsieňových extrasystol) po slede 8 stimulovaných predsieňových sťahov pri dĺžke cyklu 400 ms, 300 ms, 200 ms alebo 150 ms, alebo (2) rýchly predsieňový rytmus počas 1 až 10 sekúnd vo frekvencii rýchlejšej o prírastok 10 až 50 úderov za minútu než bol spontánny sínusový rytmus, dokiaľ nebol vyvolaný predsieňový flutter alebo nenastala strata 1 : 1 predsieňového záznamu. Predsieňová stimulácia sa uskutočňovala buď elekródami z uška pravej predsiene, alebo elektródami uloženými v ľavej predsieni vzadu dole. Všetka stimulácia bola uskutočňovaná použitím stimulov s veľkosťou dvojnásobku prahu pre každý základný sled modifikovaným programovateľným batériovým stimulátorom Medtronic 5325 so šírkou pulzu 1,8 ms.
Po indukcii trvalej predsieňovej fibrilácie/flutteru (trvajúcej dlhšie ako 10 minút) bola meraná dĺžka cyklu predsieňovej fibrilácie/flutteru a bolo uskutočnené začiatočné mapovanie a analýza, aby sa určila lokalizácia okruhu reentry pre predsieňovú fibriláciu/flutter. Predsieňový flutter bol definovaný ako rýchly predsieňový rytmus (frekvencia > 240 úderov za minútu) charakterizovaný konštantnou dĺžkou cyklu do úderu k úderu, polaritou, morfológiou a amplitúdou na nahraných bipolámych elektrogramoch.
Protokol testovania účinnosti liekov
1. Efektívne refraktemé periódy (ERP) boli merané na troch miestach: uško pravej predsiene (RAA), zadná ľavá predsieň (PLA), Bachmanov zväzok (BB) v dvoch dĺžkach základného cyklu 200 a 400 ms.
2. Vyvolanie AF alebo AFL stimuláciou. Toto sa skúšalo jednu hodinu. Ak nebola vyvolaná žiadna arytmia, neuskutočňovala sa daný deň žiadna ďalšia štúdia.
3. Ak bola vyvolaná AF, musela trvať 10 minút. Potom sa čakalo na spontánne ukončenie alebo sa čakalo 20 minút, podľa toho, čo nastalo skôr.
4. Potom bola opäť vyvolaná AF a ponechaná 5 minút pred začatím infúzie s liekom.
5. Potom bol podaný liek v infúzii ako bolus počas 5 minút.
6. Keď bola AF ukončená prvou dávkou, odobrala sa vzorka krvi a opakovali sa merania ERP.
7. Liek bol ponechaný päť minút, aby ukončil AF. Keď ukončenie nenastalo, bola počas 5 minút podaná druhá dávka.
8. Po ukončení a zmeraní ERP bol podniknutý druhý pokus opäť vyvolať AF a to počas desiatich minút.
9. Ak bola AF opäť vyvolaná a trvala 10 minút, bola odohraná vzorka krvi a štúdia sa opakovala od uvedeného č. 3.
10. Ak opätovne vyvolaná AF nenastala, štúdia bola ukončená.
Príklad 33
Hodnotenie blokády bolesti
Morčatá boli oholené (len na chrbáte) a 6 alikvótov (50 1) roztoku zlúčeniny (10 mg/ml) bolo indikovaných hneď pod kožu tak, aby vytvorilo 6 pľuzgierikov, ktoré boli obkreslené permanentným značkovačom. Reakcie na bolesť boli hodnotené, ako je uvedené na každom pľuzgieriku v pravidelných intervaloch až do 14 hodín po injekcii a trvanie blokády bolesti bolo zaznamenané pri troch zvieratách pre každý testovaný roztok.
Tabuľka 7
Zlúčenina Trvanie blokády (hodiny)
1 2,5
2 3
3 2,5
11 3
Fyziologický roztok 0
Touto metódou bol hodnotený veľký počet zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Výsledky ukázali, že v tomto modeli sú v ukončení predsieňovej fibrilácie/flutteru všetky testované zlúčeniny úspešné. Počas podávania liekov nebola pozorovaná žiadna vznikajúca arytmia alebo kardiovaskulárne nepriaznivé účinky.
Všetky publikácie a patentové prihlášky uvedené v tomto opise sú tu zaradené ako odkaz v rovnakom rozsahu, ako by tu boli uvedené jednotlivé prihlášky alebo patenty.
Z uvedeného je zrejmé, že aj keď sú podľa vynálezu na ilustráciu opísané konkrétne realizácie, môžu sa uskutočniť rôzne modifikácie, bez toho, aby došlo k prekročeniu rámca vynálezu. Vynález je teda obmedzený len rozsahom patentových nárokov.

Claims (49)

1. Aminocyklohexyléterová zlúčenina všeobecného vzorca (XV) alebo jej solvát, alebo farmaceutický prijateľná soľ:
kde nezávisle pre každý výskyt,
R, a R2> pokiaľ sa berú spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú priamo naviazané vo všeobecnom vzorci (XV), tvoria kruh označený všeobecným vzorcom (II):
< Z~R.
I—N i (II), *
kde kruh všeobecného vzorca (II) je tvorený atómom dusíka a súčasne tromi až deviatimi ďalšími atómami kruhu nezávisle zvolenými z atómu uhlíka, atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry; pričom ľubovoľné dva susediace atómy kruhu môžu byť vzájomne spojené jednoduchou alebo dvojnou väzbou, a ktorýkoľvek jeden alebo viacej ďalších kruhových atómov uhlíka môže byť substituovaných jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými z atómu vodíka, hydroxyskupiny, CrC3hydroxyalkylovej skupiny, oxoskupiny, C2-C4acylovej skupiny, C|-C3alkylovej skupiny, C2-C4alkylkarboxyskupiny, CJ-CJalkoxyskupmy, Cj-C^-alkanoyloxyskupiny, alebo môže byť substituovaných za vzniku spiro päťčlenného alebo šesťčlenného heterocyklického kruhu obsahujúceho jeden alebo dva heteroatómy zvolené z atómu kyslíka a atómu síry; a ľubovoľné dva susediace ďalšie kruhové atómy uhlíka môžu byť kondenzované na C3-C8karbocyklický kruh, a ľubovoľný jeden alebo viacej ďalších kruhových atómov dusíka môže byť substituovaných substituentmi zvolenými z atómu vodíka, Cr -C6alkylovej skupiny, C2-C4acylovej skupiny, C2-C4-hydroxyalkylovej skupiny a C3-C8alkoxyalkylovej skupiny; alebo R! a R2, pokiaľ sa berú spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú priamo naviazané vo všeobecnom vzorci (XV), potom môžu tvoriť bicyklický kruhový systém zvolený z 3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-ylovej skupiny, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-2-ylovej skupiny, 3-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-ylovej skupiny a 3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-ylovej skupiny;
A sa zvolí z ktoréhokoľvek zo všeobecných vzorcov (III), (IV), (V) a (VI):
kde R7, R1o, Ru a Rl2 znamenajú atóm vodíka, R8 a R9 sú nezávisle zvolené z atómu vodíka, hydroxyskupiny, atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, metansulfonamidoskupiny, metanoyloxyskupiny, metoxykarbonylovej skupiny, nitroskupiny, sulfamylovej skupiny, tiometylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, etylovej skupiny, metoxyskupiny, ctoxyskupiny aNIi·, pod podmienkou, že aspoň jeden z R8 a R9 neznamená atóm vodíka; a Z sa zvolí z atómu kyslíka a atómu síry;
vrátane ich izolovaných enantiomémych, diastereomémych a geometrických izomérov a zmesí.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná z množiny pozostávajúcej z: (+)-irans-[2-(4-morfolinyl)-l-(2-naftenetoxy)]cyklohexánu; (-)-traíw-[2-(4-morfolinyl)-l-(2-naftenetoxy)]cyklohexánu; (+)-rra7ís-[2-(4-morfolinyl)-l-(-naftenetoxy)]cyklohexánu; (-)-rra«s-[2-(4-morfolinyl)-l-(l-naflenetoxy)]cyklohexánu; (+)-/ra«í-[2-(4-morfolinyl)-1 -(4-brómfenetoxy)]cyklohexánu; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1 -(4-brómfenetoxy)]cyklohexánu; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-l-(3,4-dimetoxyfenetoxy)]-cyklohexánu;
(-)-traw.s'-j2-(4-morfolinyl)-1 -(3,4-dimetoxyfenetoxy)]-cyklohexánu;
(+)4rans-[2-(l-pyrrolidinyl)-l -(1 -naftenetoxy)]cyklohexánu; (-)-trans-[2-(l-pyrrolidinyl)-l-(l-naftenetoxy)]cyklohexánu; (+)-íra«5-[2-(4-morfolinyl)-l-(2-(benzo[b]tiofen-3-yl)-etoxy)]cyklohexánu;
(-)-rra«x-[2-(4-morfolinyl)-1 -(2-(benzo[b]tiofen-3-yl)-etoxy)]cyklohexánu;
(+)-íra«5-[2-(4-morfolinyl)-1 -(2-(benzo[b]tiofén-4-yl)-etoxy)]cyklohexánu;
(-)-tra«5-[2-(4-morfolinyl)-l-(2-(benzo[b]tiofén-4-yl)-etoxy)]cyklohexánu;
(+)-/rarw-[2-(4-morfolinyl)-l-(3-brómfenetoxy)]cyklohexánu; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-l-(3-brómfenetoxy)]cyklohexánii; (+)-trans-(2-(4-morfolinyl)-l-(2-brómfenetoxy)]cyklohexánu; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-l-(2-brómfenetoxy)]cyklohexánu; (lR,2R)/(lS,2S)-2-(4-morfolinyl)-l-(3,4-dichlórfenetoxy)-cyklohexánu;
(lR,2R)/(lS,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-l-(l-naftenetoxy)-cyklohexánu;
(1R ,2 R)/( 1S ,2 S )-2-( 1 -acetylpiperazinyl)-1 -(2-naflenetoxy)-cyklohexánu;
(lR,2R)/(lS,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-l-(2,6-dichlórfen-etoxy)cyklohcxánu;
(1 R,2R)/( 1S ,2S)-2-[ 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]non-7-ylJ-1 -(l-naflenetoxy)cyklohexánu;
(1 R,2S)/(1 S,2R)-2-(4-morfolinyl)-1 -[(2-trifluórmctyl)fenetoxyjcyklohexánu;
(1 R,2R)/( 1 S,2S)-2-(3-acetoxypyrrolidinyl)-1 -(1 -naftenetoxy)cyklohexánu;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-hydroxypyrrolidinyl)-1 -(2,6-dichlórfenetoxyjcyklohexánu;
(1 R,2R)/( 1S ,2 S )-2-(3-tiazol idinyl)-1 -(2,6-dichlórfenetoxy)cyklohexánu; a (1 R,2S)/( 1 S,2R)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-l-(1-naftenetoxy)cyklohexánu;
a ich farmaceutický prijateľných solí, vrátane ich zmesí.
3. Kompozícia obsahujúca zlúčeninu podľa nároku 1 alebo 2 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, excipientom alebo riedidlom.
4. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2 pri výrobe liečiva.
5. Zlúčenina alebo kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii arytmie teplokrvného živočícha.
6. Zlúčenina alebo kompozícia podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 3 na použitie pri modulácii aktivity iónových kanálikov teplokrvného živočícha.
7. Zlúčenina alebo kompozícia podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 3 na použitie pri modulácii aktivity iónových kanálikov in vitro.
8. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii ochorenia centrálnej nervovej sústavy teplokrvného živočícha.
9. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii kŕčov teplokrvného živočícha.
10. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii epileptických kŕčov teplokrvného živočícha.
11. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii depresie, úzkosti alebo schizofrénie teplokrvného živočícha.
12. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii Parkinsonovej choroby teplokrvného živočícha.
13. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii respiračných chorôb teplokrvného živočícha.
14. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii cystickej fibrózy teplokrvného živočícha.
15. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii astmy teplokrvného živočícha.
16. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii kašľa teplokrvného živočícha.
17. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii zápalu teplokrvného živočícha.
18. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii artritídy teplokrvného živočícha.
19. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii alergií teplokrvného živočícha.
20. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii gastrointestinálnych ochorení teplokrvného živočícha.
21. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii urinámej inkontinencie teplokrvného živočícha.
22. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii syndrómu dráždenia výstupnej časti hrubého čreva teplokrvného živočícha.
23. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii kardiovaskulárnych ochorení teplokrvného živočícha.
24. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii mozgovej alebo srdcovej ischémie teplokrvného živočícha.
25. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii hypertenzie teplokrvného živočícha.
26. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii syndrómu dlhého-QT teplokrvného živočícha.
27. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii mŕtvice teplokrvného živočícha.
28. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii migrény teplokrvného živočícha.
29. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii očných ochorení teplokrvného živočícha.
jí). Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii diabetu mellitus teplokrvného živočícha.
31. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii myopatii teplokrvného živočícha.
32. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii Beckerovej myotónie teplokrvného živočícha.
33. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii myasthenia gravis teplokrvného živočícha.
34. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii paramyotonia congentia teplokrvného živočícha.
35. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii malignej hypertermie teplokrvného živočícha.
36. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii hyperkalemickej periodickej paralýzy teplokrvného živočícha.
37. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii Thomsenovej myotonie teplokrvného živočícha.
38. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii autoimunitných ochorení teplokrvného živočícha.
39. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii odhojenia štepu pri transplantácii orgánu alebo pri transplantácii kostnej drene teplokrvného živočícha.
40. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri produkcii lokálnej analgézie alebo anestézie teplokrvného živočícha.
41. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii srdcového zlyhania teplokrvného živočícha.
42. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii hypotenzie teplokrvného živočícha.
43. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii Alzheímerovej choroby teplokrvného živočícha.
44. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii demencie teplokrvného živočícha.
45. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii alopécie teplokrvného živočícha.
46. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 alebo kompozícia podľa nároku 3 na použitie pri zvyšovaní libida teplokrvného živočícha.
47. Zlúčenina alebo kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii arytmie siení teplokrvného živočícha.
48. Zlúčenina alebo kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii arytmie komôr teplokrvného živočícha.
49. Zlúčenina alebo kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii fibrilácie siení teplokrvného živočícha.
50. Zlúčenina alebo kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na použitie pri liečbe alebo prevencii fíbrilácie komôr teplokrvného živočícha.
SK1437-2000A 1998-04-01 1999-04-01 Aminocyklohexyléterová zlúčenina, kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny pri výrobe liečiva a pri liečbe SK285908B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8034798P 1998-04-01 1998-04-01
US11895499P 1999-02-05 1999-02-05
PCT/CA1999/000280 WO1999050225A1 (en) 1998-04-01 1999-04-01 Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14372000A3 SK14372000A3 (sk) 2001-07-10
SK285908B6 true SK285908B6 (sk) 2007-10-04

Family

ID=26763394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1437-2000A SK285908B6 (sk) 1998-04-01 1999-04-01 Aminocyklohexyléterová zlúčenina, kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny pri výrobe liečiva a pri liečbe

Country Status (33)

Country Link
US (5) US7101877B2 (sk)
EP (2) EP1087934B1 (sk)
JP (2) JP4334766B2 (sk)
KR (1) KR100631299B1 (sk)
CN (1) CN1217918C (sk)
AT (1) ATE260240T1 (sk)
AU (1) AU751772C (sk)
BE (1) BE2011C002I2 (sk)
BR (1) BRPI9909282B8 (sk)
CA (1) CA2326777C (sk)
CY (1) CY2010018I1 (sk)
CZ (1) CZ302147B6 (sk)
DE (2) DE122010000052I1 (sk)
DK (1) DK1087934T3 (sk)
EE (1) EE04548B1 (sk)
ES (1) ES2217742T3 (sk)
FR (1) FR10C0057I2 (sk)
HK (1) HK1038345A1 (sk)
HU (1) HU229993B1 (sk)
ID (1) ID27178A (sk)
IL (1) IL138719A0 (sk)
IS (1) IS2648B (sk)
LU (1) LU91761I2 (sk)
MX (1) MXPA00009593A (sk)
NO (2) NO321130B1 (sk)
NZ (1) NZ507169A (sk)
PL (1) PL197293B1 (sk)
PT (1) PT1087934E (sk)
RO (1) RO121028B1 (sk)
RU (1) RU2252933C2 (sk)
SK (1) SK285908B6 (sk)
TR (1) TR200002796T2 (sk)
WO (1) WO1999050225A1 (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100631299B1 (ko) 1998-04-01 2006-10-09 카디오메 파마 코포레이션 아미노사이클로헥실 에테르 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
DE10049481A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7524879B2 (en) 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
AU2003248647A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
CN100441568C (zh) * 2003-05-02 2008-12-10 卡迪欧梅制药公司 氨基环己基醚化合物和它们的用途
US20080063707A1 (en) * 2003-05-02 2008-03-13 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
US20090041841A1 (en) * 2003-05-02 2009-02-12 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
CA2524323C (en) * 2003-05-02 2012-05-15 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7345086B2 (en) 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
WO2005016242A2 (en) * 2003-06-04 2005-02-24 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
WO2005018635A2 (en) * 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7705036B2 (en) 2004-04-01 2010-04-27 Cardiome Pharma Corp. Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same
WO2005097087A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
US7977373B2 (en) 2004-04-01 2011-07-12 Cardiome Pharma Corp. Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005097203A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Serum protein conjugates of ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005097869A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Polymers comprising ion channel modulating compounds and uses thereof
EP1729814A2 (en) * 2004-04-01 2006-12-13 Cardiome Pharma Corp. Pegylated ion channel modulating compounds
JP5583325B2 (ja) 2004-11-08 2014-09-03 カーディオム ファーマ コーポレイション イオンチャネル調節化合物の投与レジメ
CA2586925C (en) 2004-11-18 2016-06-07 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for aminocyclohexyl ether compounds
AR056968A1 (es) 2005-04-11 2007-11-07 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas
AR053710A1 (es) 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
GB0510164D0 (en) * 2005-04-28 2005-06-22 Paradigm Therapeutics Ltd Ion channel
JP5159616B2 (ja) 2005-06-15 2013-03-06 カーディオム ファーマ コーポレイション アミノシクロヘキシルエーテル化合物の調製のための合成プロセス
WO2007055180A1 (ja) * 2005-11-09 2007-05-18 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. 光学活性トランス－２－アミノシクロヘキサノールおよびその誘導体の製造方法
EP2073806B1 (en) 2006-10-12 2012-02-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
WO2008046087A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their uses as therapeutic agents
EA200971025A1 (ru) * 2007-05-04 2010-04-30 Кардиом Фарма Корп. Пероральные композиции с регулируемым высвобождением соединений, модулирующих ионные каналы, и связанные с ними способы предупреждения аритмии
CN102256983B (zh) 2008-10-17 2017-04-05 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
US8101647B2 (en) 2008-10-17 2012-01-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
CN102753556B (zh) 2009-10-14 2015-05-13 泽农医药公司 螺-羟吲哚化合物的合成方法
BR112012021086A2 (pt) 2010-02-26 2016-05-17 Xenon Pharmaceuticals Inc composições farmacêuticas de composto espiro-oxindole para administração tópica e seu uso como agentes terapêuticos
CA2808098C (en) 2010-08-16 2020-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds
US9681836B2 (en) 2012-04-23 2017-06-20 Cyberonics, Inc. Methods, systems and apparatuses for detecting seizure and non-seizure states
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
CN114031535B (zh) * 2021-11-30 2023-08-25 上海旭东海普药业有限公司 一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2954380A (en) * 1958-11-26 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp Piperazinocyclohexyl esters
US3218328A (en) * 1963-02-18 1965-11-16 U S Vitamin & Pharmacentical C Heterocyclic amino phenoxyacetic acids, acid addition salts and quaternary ammonium salts thereof
DE2259260A1 (de) 1972-12-04 1974-06-06 Merck Patent Gmbh Neue amine
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4179501A (en) * 1976-11-12 1979-12-18 The Upjohn Company Analgesic N-(2-aminocycloaliphatic)azidobenzamides
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4598087A (en) * 1983-12-06 1986-07-01 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4656182A (en) 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
DE3517901A1 (de) * 1984-05-18 1985-12-12 Glaxo Group Ltd., London Aminocyclopentylether, ihre herstellung und pharmazeutische formulierung
US4663343A (en) * 1985-07-19 1987-05-05 Warner-Lambert Company Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
DE3668268D1 (de) 1985-10-25 1990-02-22 Upjohn Co Verwendung von cis-n-(2-aminocycloaliphatische) benzen acetamid und benzamid zur herstellung von antikrampfmittel.
US5059620A (en) * 1985-12-27 1991-10-22 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives
US4855316A (en) * 1988-02-18 1989-08-08 Warner-Lambert Company 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
AU626949B2 (en) 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US5051428A (en) * 1988-12-06 1991-09-24 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
JPH02270864A (ja) 1989-04-12 1990-11-05 Asahi Glass Co Ltd フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法
ZA929008B (en) 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
CA2058502A1 (en) 1991-12-27 1993-06-28 David C. Horwell 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
EP0552386A1 (en) 1992-01-13 1993-07-28 Warner-Lambert Company 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
EP0632806B1 (en) 1992-03-26 1997-07-02 The University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
US5506257A (en) * 1992-03-26 1996-04-09 University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
GB9220286D0 (en) 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5451596A (en) * 1992-12-29 1995-09-19 Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors
US5747278A (en) * 1993-05-21 1998-05-05 California Institute Of Technology DNA encoding inward rectifier, G-protein activated, mammalian, potassium KGA channel and uses thereof
US5492825A (en) * 1993-08-06 1996-02-20 The Regents Of The University Of California Mammalian inward rectifier potassium channel cDNA, IRK1, corresponding vectors, and transformed cells
AU7650294A (en) 1993-09-24 1995-04-10 University Of British Columbia, The Aminocyclohexylesters and uses thereof
GB9406043D0 (en) * 1994-03-26 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5441946A (en) 1994-04-14 1995-08-15 Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate derivatives of lipophilic amines
JP3823194B2 (ja) * 1994-09-19 2006-09-20 アステラス製薬株式会社 ５ｈｔ▲３▼拮抗剤の新規医薬用途
US5556990A (en) 1994-12-16 1996-09-17 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids
ES2176429T3 (es) 1995-02-03 2002-12-01 Basf Ag Disociacion de racementos de aminas primarias y secundarias substituidas por hteroatomos mediante acilado catalizado por via enzimatica.
DK0876140T3 (da) 1996-01-25 2003-12-15 Schering Ag Forbedrede kontrastmiddelopløsninger til intravasal anvendelse
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
PL330850A1 (en) 1996-06-27 1999-06-07 Smithkline Beecham Corp Antagonists of il-8 receptors
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
TW536401B (en) 1997-09-03 2003-06-11 Cardiome Pharma Corp A pharmaceutical composition of N,N-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammomum chloride and derivatives for the treatment of pain
MXPA00002969A (es) 1997-09-26 2002-06-21 Nortran Pharmaceuticals Inc Mezclas de enantiomeros de aminociclohexilamidas para producir analgesia simultanea con anestesia local o antiarritmia.
JP3773644B2 (ja) * 1998-01-06 2006-05-10 芝府エンジニアリング株式会社 接点材料
US6013830A (en) 1998-03-30 2000-01-11 Sepracor Inc. Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols
KR100631299B1 (ko) * 1998-04-01 2006-10-09 카디오메 파마 코포레이션 아미노사이클로헥실 에테르 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
GB9819466D0 (en) * 1998-09-08 1998-10-28 Boudriau Pierre Automated turning module for rudderless for personal watercraft
WO2000047547A2 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Nortran Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
US6979685B1 (en) 1999-02-12 2005-12-27 Cardiome Pharma Corp. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
WO2000051981A1 (en) 1999-03-04 2000-09-08 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US7507545B2 (en) * 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
CA2268590A1 (en) 1999-04-12 2000-10-12 Nortran Pharmaceuticals Inc. Ion channel modulating compounds and uses thereof
ATE274494T1 (de) * 2000-04-20 2004-09-15 Hoffmann La Roche Pyrrolidin und piperidin derivate für die behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
CA2311483A1 (en) 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
US6521619B2 (en) * 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
US6498170B2 (en) * 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
AU2003248647A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
WO2004008103A2 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Cardiome Inc. Mutations of voltage-gated potassium channels
CA2524323C (en) 2003-05-02 2012-05-15 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7345086B2 (en) * 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
WO2004098525A2 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
WO2005016242A2 (en) * 2003-06-04 2005-02-24 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
WO2005018635A2 (en) * 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US20070197632A1 (en) 2003-10-31 2007-08-23 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7789873B2 (en) * 2004-08-02 2010-09-07 Coloplast A/S Urinary catheter assembly

Also Published As

Publication number Publication date
ES2217742T3 (es) 2004-11-01
DE69915063D1 (de) 2004-04-01
US20050020481A1 (en) 2005-01-27
EP1087934B1 (en) 2004-02-25
CY2010018I2 (el) 2012-01-25
CN1217918C (zh) 2005-09-07
PT1087934E (pt) 2004-07-30
JP2006306878A (ja) 2006-11-09
NO20004897D0 (no) 2000-09-29
JP4334766B2 (ja) 2009-09-30
AU3021599A (en) 1999-10-18
SK14372000A3 (sk) 2001-07-10
AU751772B2 (en) 2002-08-29
CZ302147B6 (cs) 2010-11-18
BE2011C002I2 (en) 2018-08-24
EP1422217A3 (en) 2004-06-16
BRPI9909282B1 (pt) 2011-07-26
MXPA00009593A (es) 2004-03-10
US7101877B2 (en) 2006-09-05
RO121028B1 (ro) 2006-11-30
US20050192208A2 (en) 2005-09-01
BRPI9909282B8 (pt) 2021-07-06
NO321130B1 (no) 2006-03-20
TR200002796T2 (tr) 2000-12-21
US20080070911A1 (en) 2008-03-20
IS5632A (is) 2000-09-20
JP2002509908A (ja) 2002-04-02
IS2648B (is) 2010-08-15
HUP0102613A2 (hu) 2002-04-29
HU229993B1 (en) 2015-04-28
NO20004897L (no) 2000-11-13
CA2326777C (en) 2011-12-20
FR10C0057I2 (sk) 2011-11-25
CA2326777A1 (en) 1999-10-07
US20070004718A1 (en) 2007-01-04
CY2010018I1 (el) 2012-01-25
PL197293B1 (pl) 2008-03-31
ATE260240T1 (de) 2004-03-15
WO1999050225A1 (en) 1999-10-07
US20110207730A1 (en) 2011-08-25
DE69915063T2 (de) 2004-10-14
US7875611B2 (en) 2011-01-25
EE04548B1 (et) 2005-10-17
DK1087934T3 (da) 2004-06-28
KR20010042334A (ko) 2001-05-25
HUP0102613A3 (en) 2002-05-28
LU91761I2 (fr) 2011-01-31
DE122010000052I1 (de) 2011-05-05
NZ507169A (en) 2004-02-27
FR10C0057I1 (sk) 2011-02-18
US20100029639A1 (en) 2010-02-04
RU2252933C2 (ru) 2005-05-27
IL138719A0 (en) 2001-10-31
EP1422217A2 (en) 2004-05-26
KR100631299B1 (ko) 2006-10-09
PL343425A1 (en) 2001-08-13
HK1038345A1 (en) 2002-03-15
CZ20003485A3 (cs) 2001-03-14
NO2010023I2 (no) 2011-10-17
NO2010023I1 (no) 2010-12-14
US7534790B2 (en) 2009-05-19
AU751772C (en) 2006-09-07
ID27178A (id) 2001-03-08
CN1303364A (zh) 2001-07-11
BRPI9909282A (pt) 2001-10-16
EP1087934A1 (en) 2001-04-04
EE200000583A (et) 2002-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285908B6 (sk) Aminocyklohexyléterová zlúčenina, kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny pri výrobe liečiva a pri liečbe
US7687536B2 (en) Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US7259184B2 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7105534B2 (en) Imidazo[1,2-α]pyridine ether compounds as ion channel modulators
US8008342B2 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
CA2268590A1 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
US6979685B1 (en) Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
WO2000047547A2 (en) Cycloalkyl amine compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: VERNAKALANT; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/10/645/001 - EU/1/10/645/002 20100901

Spc suppl protection certif: 5001-2011

Filing date: 20110103

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: VERNAKALANT; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/10/645/001 - EU/1/10/645/002 20100901

Spc suppl protection certif: 101 5001-2011

Filing date: 20110103

Expiry date: 20190402

Extension date: 20240402

SPCT Transfer of rights of an spc

Free format text: OWNER: CORREVIO CANADA CORP, CA; FORMER OWNER: CARDIOME PHARMA CORP, CA

Spc suppl protection certif: 101 5001-2011

Effective date: 20190327

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: CORREVIO CANADA CORP., VANCOUVER, CA

Free format text: FORMER OWNER: CARDIOME PHARMA CORP., VANCOUVER, CA

Effective date: 20190328

Owner name: CORREVIO INTERNATIONAL SARL, GENEVA, CH

Free format text: FORMER OWNER: CORREVIO CANADA CORP., VANCOUVER, CA

Effective date: 20190328

MK4A Patent expired

Expiry date: 20190401