NO321130B1 - Aminocycloheksyleterforbindelser og anvendelser derav - Google Patents

Aminocycloheksyleterforbindelser og anvendelser derav Download PDF

Info

Publication number
NO321130B1
NO321130B1 NO20004897A NO20004897A NO321130B1 NO 321130 B1 NO321130 B1 NO 321130B1 NO 20004897 A NO20004897 A NO 20004897A NO 20004897 A NO20004897 A NO 20004897A NO 321130 B1 NO321130 B1 NO 321130B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclohexane
compound according
trans
prevention
treatment
Prior art date
Application number
NO20004897A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004897D0 (no
NO20004897L (no
Inventor
Allen I Bain
Gregory N Beatch
Cindy J Longley
Bertrand M C Plouvier
Tao Sheng
Michael J A Walker
Richard A Wall
Sandra L Yong
Original Assignee
Cardiome Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cardiome Pharma Corp filed Critical Cardiome Pharma Corp
Publication of NO20004897D0 publication Critical patent/NO20004897D0/no
Publication of NO20004897L publication Critical patent/NO20004897L/no
Publication of NO321130B1 publication Critical patent/NO321130B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse er generelt rettet mot aminocykloheksyleterforbindelser og anvendelser og sammensetning derav.
Arytmi er en variasjon av normal hjerteslagrytme og representerer generelt endeproduktet av unormal ionekanalstruktur, antall eller funksjon, Både atriale arytmier og ventrikulære arytmier er kjent. Hovedårsaken til feil grunnet hjertea-rytmier er subtypen av ventrikulære arytmier kjent som ventrikulær fibrillasjon (VF). Konservative beregninger indikerer at i USA vil én million amerikanere hvert år ha et nytt eller tilbakevendende koronarangrep (definert som hjerteinfarkt eller fatal koronar hjertesykdom). Omtrent 650.000 av disse vil utgjøre første hjerteinfarkt og 450.000 vil være tilbakevendende infarkter. Omtrent en tredjedel av mennesker som opplever disse angrepene vil dø. Minst 250.000 mennesker dør hvert år av koronar hjertesykdom i løpet av 1 time etter begynnende symptomer og før de når sykehuset. Disse er øyeblikkelige dødsfall forårsaket av hjertestans, som vanligvis er et resultat av ventrikulær fibrillasjon.
Atrial fibrillasjon (AF) er den mest vanlige arytmien som sees i klinisk prak-sis, og er en årsak til morbiditet i mange individer (Pritchett EX., N. Engl. J. Med. 327(14):1031 1. okt. 1992, diskusjon 1031 -2; Kannel and Wolf, Am. Heart J. 123(1 ):264-7, jan. 1992). Forekomsten vil sannsynligvis øke når populasjonen blir eldre, og det er beregnet at 3-5% av pasientene over en alder på 60 år har AF (Kannel W.B., Abbot R.D., Savage D.D., McNamara P.M., N. Engl. J. Med. 306(17):1018-22,1982; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991). Mens AF sjelden er fatalt, kan det redusere hjertefunksjonen og er hovedårsaken til slag (Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fisher C.M., American Journal of Cardtology 40(4):509-13,1977; Wolf P.A., Abbot R.D., Kan-ne! W.B., Archives of Internal Medicine 147(9):1561 -4,1987; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8,1991; Cabin H.S., Clubb K.S., Hall C., Perlmutter R.A. Feinstein A.R., American Journal of Cardiolgoy 65(16): 1112-6, 1990).
WO95/08544 A1 beskriver estere av aminocykloheksylderivater med anti-arytmiske egenskaper, men med forskjellige biologiske/farmakologiske egenskaper enn eter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Anti-arytmimidler er blitt uvtiklet for å forhindre eller lindre.hjetrearytmier.
For eksempel er klasse I anti-arytmiforbindelser blitt anvendt for å behandle su-praventrikulære arytmier og ventrikulære arytmier. Behandling av ventrikulære arytmier er meget viktig p.g.a. at en slik arytmi kan være fatal. Alvorlige ventrikulære arytmier (ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillasjon) oppstår som oftest i nærvær av myokardiai ischemi og/eller infarkt. Ventrikulær fibrillasjon oppstår ofte ved akutt myokardiai ischemi, før infarktet utvikles fullstendig. Fortiden finnes det ikke noen tilfredsstillende farmakoterapi for behandling og/eller forhindring av ventrikulær fibrillasjon i løpet av akutt ischemi. Mange klasse I anti-arytmiforbindelser kan øke dødeligheten i pasienter som har et myokardial-infarkt.
Klasse la, le og II anti-arytmimedikamenter er blitt anvendt for å omdanne begynnende AF- til sinusrytme og forhindre tilbakevendelse av arytmi (Fuch and Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994). Medi-kamentterapi er derimot ofte blitt begrenset av negative effekter, som innbefatter muligheten av øket dødelighet og utilstrekkelig effektivitet (Feid G.K., Circulation. 83(6):2248-50,1990; Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2):714 og Circulation 82(4): 1106-16,1990; Flaker G.C., Blackshear J.L, McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L, Hart R.G., Journal of the American College of Cardiology 20(3):527-32,1992; CAST, N. Eng. J. Med. 321:406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research. 37(3):567-77, 1998). Omdanningsratene for klasse I anti-arytmimidler varierer mellom 50-90% (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71,1994; Steinbeck G., Remp T., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 9(8 Suppl):S104-8,1998). Klasse III anti-arytmidler ser ut til å være mer effektive for terminering av atrialt flimmer enn AF og blir generelt ansett som mindre effektiv enn klasse I medikamenter for terminering av AF (Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs. 48(3):345-71,1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70,1998). Eksempler på slike medikamenter innbefatter ibutilid, dofetilid og sotalol. Omdanningsratene til disse medikamentene varierer med mellom 30-50% for nylig begynnende AF (Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998), og de ér også assosiert med en risiko for induksjon av Torsades de Pointes-ventrikulære takyarytmier. For ibutilid er risikoen for ventrikulær proarytmi vurdert å være -4,4%, idet ~1,7% av pasientene som trenger kardioversjon for refraktoriske ventrikulære arytmier (Kowey P.R., VangderLugt J.T., Luderer J.R., American Journal of Cardiology 78(8A):46-52, 1996). Slike hendelser er spesielt tragiske i tilfeller med AF, p.g.a. at denne arytmien sjelden er fatal i seg selv.
Det er derfor et behov innenfor fagområdet for å identifisere nye anti-arytmi-behandlinger for både ventrikulære arytmier samt for atriale arytmier.
I én utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel (I), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvori, uavhengig ved hver forekomst,
X er valgt fra en direktebinding, -C(Re,Ri4)-Y- og -C(R13)=CH-;
Y er valgt fra en direktebinding, O, S og Ci-C4-alkylen;
R13 er valgt fra hydrogen og Ci-C6-alkyl;
Ri og R2 er uavhengig valgt fra C3-C8-alkoksya1kyl og benzyl; eller
Ri og R2, når sammen med nitrogenatomet som de er direkte koblet til i formel (l), danner en ring angitt ved formel (II):
hvori ringen ifølge formel (II) blir dannet fra nitrogenet som vist samt tre til åtte ytterligere ringatomer uavhengig valgt fra karbon, nitrogen, oksygen og svovel; hvor hvilke som helst to nabostilte ringatomer kan bli koblet sammen av enkelt- eller dobbeltbindinger, og hvor én eller flere ytterligere karbonringatomer kan bli erstat-tet med én eller to substituenter valgt hydrogen, hydroksy, CrC3-hydroksyalkyl, okso, C2-C4-acyl, Ci-C3-alkoksy og CrC2o-alkanoyloksy, eller kan bli substituert for å danne en spiro fem- eller seks-leddet heterocyklisk ring inneholdende én eller to heteroatomer valgt fra oksygen og hvilke som helst én eller flere ytterligere nitro-
genringatomer kan være substituert med substituenter valgt fra hydrogen og Chr C4-acyl; eller
Ri og R2, når sammen med nitrogenatomet som de er direkte koblet til i formel (I), kan danne et bicyklisk ringsystem valgt fra 3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-yl, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-2-yl, 3-azabicyklo[3.1.0]heksan-3-yl og 3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl;
R3 og Fu er uavhengig koblet til cykloheksanringen vist i formel (I) ved 3-,
4-, 5- eller 6-posisjonene og er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, Ci-C6-alkyl og Ci-Ce-alkoksy, og når både R3 og R4 er koblet til samme cykloheksanringatom, kan de sammen danne en spiro fem- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende én eller to heferoatomer valgt fra oksygen og svovel;
R5. Re og Ru er uavhengig valgt fra hydrogen og fenyl;
A er valgt fra Cs-Ci2-aIkyl, en C3-Ci3-karbocyklisk ring, og ringsystemene er valgt fra formlene (III), (IV), (V), (VI), (VII) og (VIII):
hvor R7, RB og R9 er uavhengig valgt fra brom, klor, fluor, hydrogen, hydroksy, nitro, trifluormetyl, Ci-C6-alky1, Ci-C6-alkoksy og N(Ri6,Ri6), hvor Ris og Rie er uavhengig valgt fra hydrogen og metansulfonyl; hvor R10 og Rn er uavhengig valgt fra brom, klor, fluor, karboksy, hydrogen, hydroksy og Ci-Ce-alkyl;
hvor R12 er valgt fra brom, klor, fluor, karboksy, hydrogen, hydroksy, Ci-C6-alkyl og d-Ce-alkoksy; og Z er valgt fra CH2,0, N og S, hvor Z kan være direkte bundet til
"X" som vist i forme! (I) når Z er N, eller Z kan være direkte bundet til R17 når Z er N, og R17 er valgt fra hydrogen og CrC6-alkyl;
inkludert isolerte enatiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fobindelse med formel (XV), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvor, uavhengig ved hver forekomst,
Ri og R2, når de er tatt sammen med nitrogenatomet hvor til de er direkte bundet i formel (XV), danner en ring angitt med formel (II):
hvor ringen med formel (II) er dannet fra nitrogenatomet som vist i tillegg til tre til ni ytterligere ringatomer uavhengig valgt fra karbon, nitrogen, oksygen og svovel; hvor hvilke som helst to nabostilte ringatomer kan bli koblet sammen med enkel eller dobbeltbindinger, og hvor hvilke som helst en eller flere av de ytterligere kar-bonringatomene kan være substituerte med en eller to substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, CrC3hydroksyalkyl, okso, C2-C4acyl, d-C3alkyl, C2-C4alkylkarboksy, CrC3alkoksy, Ci-C20alkanoyloksy, eller kan være substituert for å danne en spiro fem- eller seks-leddet heterocyklisk ring inneholdende en eller to
heteroatomer valgt fra oksygen og svovel, og hvilke som helst to nabostilte ytterligere karbonringatomer kan være kondensert til en C3-C8karbocyklisk ring, og hvilke som helst en eller flere ytterligere nitrogenring atomer kan være substituert med substituenter valgt fra hydrogen, Ci-C6alkyl, CrC4acyl, C2-C4hydroksyalkyl og C3-Cealkoksyatkyl; eller
Ri og R2, når tatt sammen med nitrogenatomet hvor til de er direkte bundet i formel (I), kan danne et bicyklisk ringsystem valgt fra 3-azabicyklo[3.2.2]nonån-3-yl, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-2-yl, 3-azabicyklo[3.1.0]heksan-3-yl, og 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl;
A er valgt fra hvilken som helst av formlene (III), (IV), (V) og (VI):
hvor R7, Rio. Rn og R12 er hydrogen, R6 og Rg er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, fluorin, klorin, bromin, metansulfonamido, metanoyloksy, metoksykar-bonyl, nitrogen, sulfamyl, tiometyl, trtfluormetyl, metyl, etyl, metoksy, etoksy og NH2, med forutsetningen at minst en av R8 og Rg ikke er hydrogen; og Z er valgt fraOogS;
inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
Oppfinnelsen vedrører videre fobindelse eller blanding, kjennetegnet ved at de omfatter forbindelser valgt fra gruppen bestående av: (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-naftenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-naftenetoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1 -(1 -naftenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1 -(1 -naftenetoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(4-bromfenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(4-bromfenetoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-[2-(2-nafloksy)etoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-[2-(2-naftoksy)etoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-[2-(4-bromfenoksy)etoksy]]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-[2-(4-bromfenoksy)etoksy]]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(1 pyrrolidinyl)-1 -(1 -naftenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(1 pyrrolidinyl)-1 -(1 -naftenetoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-(benzo[b]tiofen-3-yl)etoksy)]cykloheksan; (-)rtrans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-(benzo[b]tiofen-3-yl)etoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4^morfolinyl)-1-(2-(benzo[b]tiofen-4-yl)etoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-(benzo[b]tiofen-4-yljetoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1 -(3-bromfenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(3-bromfenetoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-bromfenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1 -(2-bromfenetoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-mofrolinyl)-1-(3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-propoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-propoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-[bis(2-metoksyetyl)aminyl]-1-(2-naftenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-[bis(2-metoksyetyl)aminyl]-1 -(2-naflenetoksy)]cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinyl)-1 -(3,4-diklorfenetoksy)cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -(-1 -naftenetoksy)cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1 -acetylpiperazinyl)-1 -(2-naftenetoksy)cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -(2,6-diklorfenetoksy)cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl]-i-(1-naftenetoksy)cyklo-heksan;
(1 R,2S)/(1 S,2R)-2-(4-morfolinyl)-1 -[(2-trifluormetyl)fenetoksy]cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -[3-(cykloheksyl)propoksy]cykloheksan; (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-acetoksypyrrolidinyl)-1 -(1 -naftenetoksy)cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinyl)-1 -[(2,6-diklorfenyl)metoksy]cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -[(2,6-diklorfenyl)metoksy]cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-hydroksypyrrolidinyl)-1 -[(2,6-diklorfenetoksy)cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -(2,2-difenyletoksy)cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-yhiazolidinyl)-1 -(2,6-diklorfenetoksy)cykloheksan; og
(1 R,2S)/(1 S,2R)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -(1 -naflenetoksy)cykloheksan;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -11, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
I andre utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11 for fremstilling av et medikament.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre forbindelse eller sammensetning for behandling eller forhindring av arytmi.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse eller sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -12 for modulering av ionekanalaktivitet i et varmblodig dyr eller for modulering av ionekanalaktivitet in vitro.
Det er videre beskrevet forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1
-11, eller sammentning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av sykdommer i sentralnervesystemet, for behandling eller forebygging av sammentrekning, epileptiske spasmer, depresjon, angst eller schizofreni, Parkinsons sykdom, respiratoriske forstyrrelser, cystisk fibrose, astma, hoste, inflammasjon, artritt, allergier, mage/tarmforstyrrelser, urininkontinens, irritabelt tarmsyndrom, kardiovaskulære sykdommer, cerebral eller myokardiai ischemi, hypertensjon, long-QT-syndrom, slag, migrene, oftalmiske sykdommer, diabetes mellitus, myopatier, Becker's myotoni, myastenia gravis, paramyotonia, malign hypertermi, hyperkalemisk periodisk paralyse, Thomsen's myotonia, autoimmune forstryrrelser, pod-
ningavstøtning, lokal analgesi eller anestesi, hjertesvikt, hypotensjon og Alzheimers sykdom.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for produsering av lokal analgesi eller anestesi.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av hjertesvikt, hypotensjon eller Alzheimers sykdom.
Disse og andre uførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse, vil frem-komme med referanse til medfølgende tegninger og detaljerte beskrivelse.
Kort beskrivelse av tegningene.
Fig. 1 illustrerer reaksjonssekvensen ytterligere beskrevet i eksempel 1, for fremstilling av en aminocykloheksyleterforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Fig. 2 illustrerer en fremgangsmåte hvorved enten cis- eller trans-aminocykloheksyleterforbindelsené ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt. Fig. 3 illustrerer syntetisk metodologi som kan bli anvendt for å fremstille enten cis- eller trans-stereoisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Fig. 4A og 4B illustrerer syntetisk metodologi beskrevet i eksempel 15.
En forståelse av foreliggende oppfinnelse kan oppnås med referanse til følgende definisjoner og forklaring av konvensjonene anvendt heri.
Definisjoner oa konvensjoner.
Aminocykloheksyteterforbindelser ifølge oppfinnelsen har et eteroksygena-tom i posisjon 1 til en cykloheksanring, og et aminnitrogenatom i posisjon 2 til cykloheksanringen, idet andre posisjoner er nummerert i tilsvarende rekkefølge som vist nedenfor i struktur (A):
Bindingene fra cykloheksanringen ti! 1-oksygen og 2-nitrogenatomene i ovennevnte formel kan være relativt plassert i enten et cis- eller trans-forhold. I en foretrukket utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse, er stereokjemien til amin- og etersubstitusjonene til cykloheksanringen enten (R,R)-trans eller (S,S)-trans. I en annen foretrukket utførelsesform er stereokjemien enten (R.S)-cis eller (S.R)-cis.
I formlene angitt heri, kan en binding til en substituent og/eller en binding som kobler et molekylært fragment til det gjenværende av en forbindelse, bli vist som krysning av én eller flere bindinger i en ringstruktur. Dette indikerer at bin-dingen kan bli koblet til hvilket som helst av atomene som utgjør ringstrukturen, dersom et hydrogenatom ellers er tit stede ved det atomet. Når ingen spesiell(e) substituent(er) er identifisert for en bestemt posisjon i en struktur, er hydro-genene) til stede i den posisjonen. For eksempel, for forbindelser inneholdende A-X-CH(R6)-gruppen hvor A er lik formel (III)
kan omfatte forbindelser med gruppen (B): hvor gruppen (B) er ment å omfatte grupper hvori et hvilket som helst ringatom som ellers ville være substituert med hydrogen, istedenfor kan være substituert med enten R7, Rb eller Rg, med den forutsetningen at hver av R7, Rb og Rg frem-kommer én gang og bare én gang på ringen. Ringatomer som ikke er substituert med noen av R7, Rs eller Rg, er substituert med hydrogen. I de tilfellene hvor oppfinnelsen spesifiserer at en ikke-aromatisk ring er substituert med mer enn én R-gruppe, og R-gruppene er vist koblet til den ikke-aromatiske ringen med bindinger som krysser ringbindingen, kan R-gruppene være til stede ved forskjellige atomer av ringen, eller på samme atom i ringen, dersom atomet ellers er substituert med et hydrogenatom. Hvor oppfinnelsen angir oppfinnelser inneholdende A-X-CH(R5)-gruppen hvor A er lik arylgruppen (VI) skal oppfinnelsen omfatte forbindelser hvor -X-CH(R5)- er koblet gjennom X til arylgruppen (VI) ved et hvilket som helst atom som danner arylgruppen (VI) dersom det atomet til gruppen (VI) ellers er substituert med et hydrogenatom. Det er derfor syv posisjoner (identifisert med bokstavene "a" til "g") i struktur (VI), hvor -X-CH(R5)-gruppen kan bli koblet, og den er koblet ved én av disse syv posisjonene. R-12-gruppen kan okkupere én, og bare én, av de gjenværende seks posisjonene, og hydrogenatomene kan være til stede i hver av de fem gjenværende posisjonene. Det er å bemerke at når Z representerer et toverdig atom, for eksempel oksygen eller svovel, kan Z ikke være direkte bundet til -X-CH(R5)-.
Når oppfinnelsen spesifiserer beliggenheten til en asymmetrisk toverdig rest, kan den toverdige resten være posisjonert på en hvilken som helst mulig måte som tilveiebringer en stabil kjemisk struktur. For eksempel for forbindelser inneholdende A-X-CH(R5)-gruppen hvor X er C(Ri4,R6)-Y-, tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser som har både A-C(Ri4,R6)-Y-CH(R5)- og A-Y-C(Ru,Re)-CH(Rg)-gruppene.
En bølget binding fra en substttuent til sentral-cykloheksanringer indikerer at den gruppen kan være beliggende på hvilken som helst side av planet til sent-ralringen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder minst to asym-metriske karbonatomer og eksisterer dermed som enantiomerer og diastereomerer. Dersom ikke annet er angitt, innbefatter foreliggende oppfinnelse alle enantiomere og diastereomere former av aminocykloheksyleterforbindelser ifølge oppfinnelsen. Rene stereoisomerer, blandinger av enantiomerer og/elter diastereomerer og blandinger av forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen, er innbefattet, i foreliggende oppfinnelse. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppstå som racemater, racemiske blandinger og som individuelle diastereomerer eller enantiomerer, idet alle de isomere formene er innbefattet i foreliggende oppfinnelse. Et racemat eller en racemisk blanding nødvendiggjør ikke en 50:50-blanding av stereoisomerer.
Angivelsen "uavhengig ved hver forekomst" skal bety (i) når en hvilken som helst variabel oppstår mer enn én gang i en forbindelse ifølge oppfinnelsen, er definisjonen av den variabelen ved enhver forekomst uavhengig av dens defini-sjon ved hver annen forekomst; og (ii) identiteten til hvilke som helst én av to forskjellige variabler (for eksempel Ri innenfor settet Ri og R2) er valgt uten hensyn på identiteten til det andre medlemmet av settet. Kombinasjoner av substituenter og/eller variabler er bare mulig dersom slike kombinasjoner resulterer i stabile forbindelser.
I henhold til foreliggende oppinnelse og som anvendt heri, er følgende be-tegnelser definert å ha følgende betydninger, dersom ikke annet er angitt;
"Syreaddisjonssalter" refererer til de saltene som beholder den biologiske effektiviteten og egenskapene til de frie basene og som ikke er biologisk eller ellers uønskede, dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller organgiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, malonsyre,
ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre og lignende.
"Acyl" refererer til forgrenede eller uforgrenede hydrokarbonfragmenter terminert med en karbonyl-(C=0)-gruppe inneholdende det spesifiserte antallet karbonatomer. Eksempler innbefatter acetyt[CH3C=0-, et C2-acyl) og propionyl-[CH3CH2C=0-, etC3-acyl].
"Alkanoyloksy" refererer til en estersubstituent hvori eteroksygenet er kob-lingsp jnktet til molekylet. Eksempler innbefatter propanoyloksy[(CH3CH2C=0-0-, et C3-alkanoyloksy] og etanoyloksy[CH3G=0-0-, et C2-alkanoyloksy].
"Alkoksy" refererer til et O-atom substituert med en alkylgruppe, for eksempel metoksy[-OCH3-, en Ci-alkoksy].
"Alkoksyalkyl" refererer til en alkylengruppe substituert med en alkok-sygruppe. For eksempel utgjør metoksyetyl[CH3OCH2CH2-] og etoksymetyl-(CH3CH2OCH2-] begge C3-alkoksyalkylgrupper.
"Alkoksykarbonyl" refererer til en estersubstituent hvori karbonylkarbonet er koblingspunktet til molekylet. Eksempler innbefatter etoksykarbonyl-[CH3CH2OC=0-, en C3-alkoksykarbonyl] og metoksykarbonyl[CH3OC-0-, en Cr alkoksykarbonyl].
"Alkyl" refererer til et forgrenet eller uforgrenet hydrokarbonfragment inneholdende det spesifiserte antallet av karbonatomer og som har en koblingspunkt. Eksempler innbefatter n-propyl (en C3-alkyl), iso-propyl (også en C3-alkyl) og t-butyl (en C4-alkyl).
"Alkylen" refererer til en toverdig rest som er et forgrenet eller uforgrenet hydrokarbonfragment inneholdende det spesifiserte antallet karbonatomer, og som har to koblingspunkter. Et eksempel er propylen[-CH2CH2CH2-, en C3-alkylen].
"Alkylkarboksy" refererer til et forgrenet eller uforgrenet hydrokarbonfragment terminert av en karboksylsyregruppe [-COOH]. Eksempler innbefatter kar-boksymetyl[HOOC-CH2-, en C2-alkylkarboksy] og karboksyetyliHOOC-CH2CHr. en C3-alkylkarboksy]. •Cykloalkyl" refererer til en ring som kan være mettet eller umettet og mo-nocyklisk, bicyklisk eller tricyklisk dannet kun fra karbonatomer. Et eksempel på en cykloalkylgruppe er cyklopentylgruppen (C5H7-), som er en femkarbon- (C5) umettet cykloalkylgruppe.
"Karbocyklisk" refererer til en ring som kan være enten en arylring eller en cykloalkylring, begge som definert ovenfor.
"Karbocyklisk aryr refererer til aromatiske grupper hvori atomene som danner den aromatiske ringen er karbonatomer. Karbocykliske arylgrupper innbefatter monocykliske karbocykliske arylgrupper så som fenyl, og bicykliske karbocykliske arylgrupper så som naftyl.
"Heteroatom" refererer til et ikke-karbonatom, hvor bor, nitrogen, oksygen, svovel og fosfor er foretrukne heteroatomer, idet nitrogen, oksygen og svovel er spesielt foretrukne heteroatomer i forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
"Heteroaryl" refererer til arylgruppen med fra 1 til 9 karbonatomer og gjenværende atomer er heteroatomer, og innbefatter de heterocykliske systemene - som er beskrevet i "Handbook of Chemistry and Physics49. utg., 1968, R.C. Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, OH. Se spesielt del C, Ru-les for Naming Organic Compounds, B. Fundamental Heterocyclic Systems. Egnede heteroaryler innbefatter furanyl, tienyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, imidazolyl, og lignende.
"Hydroksyalkyl" refererer til et forgrenet eller uforgrenet hydrokarbonfragment som bærer en hydroksy- (-OH) gruppe. Eksempler innbefatter hydroksyme-tyl (-CH2OH, en Ci-hydroksyalkyl) og 1-hydroksyetyl (-CHOHCH3, en Cr hydroksyalkyl).
"Tioalkyl" refererer til et svovelatom substituert med en alkylgruppe, for eksempel tiometyl (CH3S-, en d-tioalkyl).
"Modulering" i sammenheng med aktiviteten til en ionekanal betyr at aktiviteten til ionekanalen kan bli enten øket eller redusert i respons til administrering av en forbindelse eller sammensetning eller fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse. Ionekanalen kan dermed bli aktivert for å transportere flere ioner, eller kan bli blokkert, slik at færre eller ingen ioner blir transportert av kanalen.
"Farmasøytisk akseptable bærere" for terapeutisk anvendelse er velkjente innen det farmasøytiske område, og er for eksempel beskrevet i Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). For eksempel kan sterilt saltvann og fosfatbufret saltvann ved fysiologisk pH bli anvendt. Konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, (arvestoffer og til og med smaksmidler kan bli tilveiebragt i den farmasøytiske sammensetningen. For eksempel kan natriumbenzoat, sorbinsyre og estere av p-hydroksybenzosyre bli til-
satt som konserveringsmidler. Id. at 1449. I tillegg kan antioksydanter og sus-penderingsmidler bli anvendt. Id.
"Farmasøytisk akseptabelt salt" refererer til salter av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse avledet fra kombinasjonen av slike forbindelser og en organisk eller uorganisk syre (syreaddisjonssalter) eller en organisk eller uorganisk base (baseaddisjonssalter). Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli anvendt i enten fri base eller saltformer, idet begge formene er betraktet å være innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Terapeutisk effektiv mengde" av en forbindelse ifølge foreliggene oppfinnelse vil avhenge av administrasjonsveien, type varmblodig dyr som blir behandlet og fysiske karaktertrekk til det spesifikke varmblodige dyret som blir betraktet. Disse faktorene og deres forhold for bestemmelse av denne mengden er velkjent for fagfolk innenfor det medisinske område. Denne mengden og metoden for administrering kan bli skreddersydd for å oppnå optimal effektivitet, men vil avhenge av slike faktorer som vekt, diett, samtidig medisinering og andre faktorer som er kjent for fagfolk innen det medisinske område.
Sammensetningene beskrevet heri som "inneholder en forbindelse ifølge formel (I)" omfatter sammensetninger som inneholder mer enn én forbindelse iføl-ge formel (I).
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er aminer som kan bli representert ved formel (I):
Forbindelser ifølge formel (I) er aminocykloheksyletere. Disse aminocyklo-heksyleterene er substituerte i posisjon 2 av cykloheksylringen med en amingrup-pe -NRiR2. Cykloheksylringen kan også være substituert med ytterligere substituenter (betegnet som R3 og R4) som beskrevet i større detalj nedenfor. Eksempler på spesifikke utførelsesformer av forbindelsene representert ved formel (I) er beskrevet nedenfor.
Avhengig av valg av substituenter Ri og R2 kan forbindelsene ifølge formel
(I) være tertiæraminer (dvs. verken Ri eller R2 er hydrogen). Når aminet er terti-ært, kan det være en cyklisk amin. Aminsubstituentene Ri og R2 kan bli uavhengig valgt fra substituenter som innbefatter alkoksyalkylgrupper inneholdende fra tre til åtte karbonatomer (dvs. Cs-Ce-alkoksyalkyl), alkylgrupper inneholdende fra ett til åtte karbonatomer, hvor ett av karbonatomene er substituert med en hydroksyl-gruppe (dvs. CrCs-hydroksyalkyl).
Alternativt kan Ri og R2, når de er sammen med nitrogenatomet som de er direkte koblet til i formel (I), kan danne en ring betegnet ifølge formel (II):
I sammenheng med ringen ifølge formel (II) kan hvilke som helst to na-bostående ringatomer bli koblet sammen med enkelt- eller dobbeltbindinger. Ringen ifølge formel (II) kan dermed være mettet eller umettet, og en umettet ring kan inneholde ett, eller mer enn ett, seter med umetning. Med andre ord kan ringen ifølge formel (II) inneholde én eller flere dobbeltbindinger, idet det er under-forstått at dén umettede ringen ifølge formel (II) er kjemisk stabil.
Det er foretrukket at Ri og R2, når de er sammen, bare inneholder ett enkelt heteroatom. Foretrukne heteroatomer innbefatter, nitrogen, oksygen og svovel. Et eksempel på en ring hvori Ri og R2 sammen innbefatter et oksygenheteroatom, er morfolinylgruppen. Et eksempel på en ring hvor Ri og R2 sammen innbefatter et andre nitrogenheteroatom er piperazinylgruppen.
Cykloheksansubstituentene R3 og FU kan bli uavhengig koblet til ringpo-sisjonene 3, 4, 5 eller 6 (dvs. både R3 og FU kan bli koblet til samme ringposisjon eller hver kobling til forskjellige ringposisjoner). R3 og FU er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, CrC6-alkyl, og Ci-Ce-alkoksy og når både R3 og FU er koblet til samme cykloheksanringatom, kan de sammen danne en spiro 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende ett eller to heteroatomer valgt fra oksygen og svovel. Foretrukne heterocykliske substituenter inneholder enten et enkelt oksygen elter et enkelt svovelringatom.
Avhengig av identiteten til X kan etersidekjeden, -CH(R$)-X-Å, i formel (I) inneha flere former. For eksempel kan en forbindelse ifølge formel (I) ha X som en -C(R6,Ru)-Y-gruppe, hvor Y kan være en hvilken som helst av en direkte binding, et oksygenatom (O), et svovelatom (S) eller en CrC4-alkylengruppe. Re og Ru er uavhengig valgt fra hydrogen og fenyl eller Re og Ru, når sammen med karbonet som de er koblet til, kan danne en spiro C3-C6-cykloalkyl. Forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter følgelig forbindelser ifølge formel (I), hvor Re og Ru er hydrogen og Y er en direktebinding, slik at X kan være CH2.
Alternativt kan X være en alkenylengruppe, for eksempel en cis- eller trans-alkenylengruppe, C(Ri3)=CH, hvor R13 kan være en hvilken som helst av hydrogen og Ci-Ce-alkyl. For forbindelser ifølge formel (I), hvor X er en alkenylengruppe, er X fortrinnsvis en trans-alkenylengruppe.
Alternativt kan X være en direkte binding. Uavhengig av valg av A, X og andre variabler, er Rs valgt fra hydrogen og fenyl.
Etersidekjedekomponent A er generert en hydrofob gruppe. Vanligvis be-står en hydrofob gruppe av upolare kjemiske grupper så som hydrokarboner eller hydrokarboner substituert med halogener eller etere eller heterocykliske grupper inneholdende nitrogen, oksygen eller svovelringatomer. Egnede hydrokarboner er Cs-Ci2-alkyl og C3-Ci3-karbocykliske ringer. Spesielt foretrukne cykliske hydrokarboner innbefatter selekterte aromatiske grupper så som fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, acenaftyl og fluorenyl og er representert ved formlene (III), (IV), (V), (VI), (VII) eller (VIII).
En egnet "A"-gruppe innenfor forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er en fenylring representert ved formel (III):
hvori R7, R8 og R9 er uavhengig valgt fra brom, klor, fluor, hydrogen,
hydroksy, nitro, trifluormetyl, Ci-C6-alkyl, CrCe-alkoksy og N(R15,R16) hvor R15 og R16 er uavhengig valgt fra hydrogen og metansulfonyl.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den har formel (IX), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvori, uavhengig ved hver forekomst,
X er valgt fra en direktebinding, -CH«CH- og -C(R6,Ri4)-Y-;
Y er valgt fra en direktebinding, O og S; og
Ri, R* R3. R4, Re. R7, Re, R9, R10. Rn. R12. R14. A og Z er definert som i krav 1;
inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
Det er videre beskrevet forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den har formel (X), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt satt derav:
hvori, uavhengig ved hver forekomst,
X er valgt fra en direktebinding, -CH=CH- og C(Re,Ru)-Y-;
Y er valgt fra en direktebinding, O og S; og
Ri, R2. Re og Ru er definert som i krav 1;
R3 og FL, er uavhengig koblet til cykloheksanringen ved 4- eller 5-posisjonene, og er uavhengig valgt fra hydrogen og d-Ce-alkoksy; 0g
A er valgt fra C5-Ci2-alkyl, C3-Ce-cykloalkyl, og en hvilken som helst av formlene (III), (IV), (V) og (VI) som definert i krav 1, hvor Z, R7, Re, R9, R10> Rn og R12 er definert som i krav 1;
inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den har formel (XI), eller et solvat etler farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvori, uavhengig ved hver forekomst,
Ri og R2 er definert som i krav 1;
Ft3 og FU er uavhengig koblet til cykloheksanringen ved 4- eller 5-posisjonene, og er uavhengig valgt fra hydrogen og metoksy; og
A er valgt fra C5-C12-alkyl, Cs-Cs-cykloalkyl, og en hvilken som helst av formlene (III), (IV), (V) og (VI) som definert i krav 1, hvori Z, R7, Rs, Rg, Rio* Rn og R12 er definert som i krav 1;
inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
Det er videre beskrevet forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den har formel (XII), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvori, uavhengig ved hver forekomst,
Ri og R2 er definert som i krav 1;
R3 og FU er uavhengig koblet til cykloheksanringen ved 4- eller 5-posisjonene, og er uavhengig valgt fra hydrogen og metoksy; og
A er valgt fra Cs-C.i2-alkyl, Ca-Ce-cykloalkyl, og en hvilken som helst av formlene (III), (IV), (V) og (VI) som definert i krav 1, hvori Z, R7, R8, Rg, R10, Rn og R12 er definert som i krav 1;
inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den har formel (XIII), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvori, uavhengig ved hver forekomst,
X er valgt fra en direktebinding og -CH=CH-;
Ri og R2 er definert som i krav 1;
Ra og FU er uavhengig koblet til cykloheksanringen ved 4- eller 5-posisjonene, og er uavhengig valgt fra hydrogen og metoksy; og
A er valgt fra C3-C8-cykloalkyl og en hvilken som helst av formlene (III), (IV), (V), (VI), (VII) og (VIII) som definert i krav 1, R8 og Rg er definert som i krav 1, R7, RiOi Rn og R12 er hydrogen, og 2 er valgt fra O, S og N-R17, hvor R17 er valgt fra hydrogen og metyl; med den forutsetningen at A kan bli valgt fra formlene (VII) og (VIII) bare når X er en direktebinding;
inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
Det er videre beskrevet forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den har formel (XIV), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvori, uavhengig ved hver forekomst,
Ri og R2 er definert som i krav 1; og
A er valgt fra en hvilken som helst av formlene (III), (IV), (V) og (VI) som definert i krav 1, hvori R7, R10. Rn og Ri2 er hydrogen, R8 og Rg er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, fluor, klor, brom, metansulfonamido, metanoyloksy, me-toksykarbonyl, nitro, sulfamyl, tiometyl, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy, etoksy. og NH2, med den forutsetningen at minst én av R8 og Rg ikke er hydrogén; og Z er valgt fra O og S;
inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den har formel (XV), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvori, uavhengig ved hver forekomst,
Ri og R2 er definert som i krav 1; og
A er valgt fra en hvilken som helst av formlene (III), (IV), (V) og (VI) som definert i krav 1, hvori R7, Ri0, Rn og R12 er hydrogen, Re og Rg er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, fluor, klor, brom, metansulfonamido, metanoyloksy, me-toksykarbonyl, nitro, sulfamyl, tiometyl, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy, etoksy og NH2, med den forutsetningen at minst én av Rg og Rg ikke er hydrogen; og Z er valgt fra O og S;
inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
Det er videre beskrevet forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den har formel (XVI), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvori, uavhengig ved hver forekomst,
X er valgt fra en direktebinding, trans-CH=CH-, -CH2- og -CH2-0-;
Ri og R2 er begge metoksyetyl eller, når sammen med nitrogenatomet som de er koblet til, fullfører en ring valgt fra pyrrolidinyl, ketopyrrolidinyl, ace-toksypyrrolidinyl, hydroksypyrrolidinyl, tiazolidinyl, piperidinyl, ketopiperidinyl, ace-tylpiperazinyl, 1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4.]non-7-yl, heksahydroazepinyl, morfolinyl, N-metylpiperazinyl og 3-azabicyklo[3.2.2]nonanyl; og
A er valgt fra cykloheksyl, monoklorfenyl, 2,6-diklorfényl, 3,4-diklorfenyl, 2-bromfenyl, 2,4-dibromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3-benzo-(b)tiofenyl, 4-benzo(b)tiofenyl, (2-trifluormetyl)fenyl, 2,4-di(trifluoremtyl)fenyl og (4-trifluormetyl)fenyl,
inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
Oversikt over fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Aminocykloheksyleterforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder amino- og etersidekjeder frembragt i et 1,2-arrangement på en cykloheksanring. Amino- og etersidekjedene kan bli frembragt i enten et cis- eller transforhold, i forhold til hverandre og planet til cykloheksanringen. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer syntetisk metodologi hvorved cis- eller transforbindelser kan bli fremstilt.
Transforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt analogt med kjent syntesemetodologi (se for eksempel Shanklin, Jr. et al., US-PS 5.130.309). Figur 1 beskriver fremstilling av en transforbindelse ifølge oppfinnelsen, hvor denne fremstillingen er mer fullstendig beskrevet i eksempel 1. Som beskrevet i figur 1 kan fremstilling av en transforbindelse ifølge oppfinnelsen bli oppnådd ved å følge en firetrinns prosedyre.
I et første trinn (angitt "i") i fig. 1, gjennomgår cykloheksenepoksyd en ring-åpningsreaksjon med dette amin. Se for eksempel Szmuszkovicz, US-PS 4.145.435. Reaksjonen kan foregå ved romtemperatur, men vanligvis er forhøyet temperatur foretrukket for å drive reaksjonen fullstendig i en kommersielt ønskelig tidslengde. Reaksjonen blir vanligvis utført i et løsningsmiddel, så som vann, og tilbakestrømstemperaturen til løsningsmidlet tilveiebringer en ønsket temperatur. Like molare mengder av amin og cykloheksenepoksyd tilveiebringer vanligvis tilfredsstillende resultater. I ethvert henseende reagerer aminnitrogen med epoksy-gruppen for å danne en 1-hydroksy-2-aminocykloheksan, hvor hydroksy- og amin-gruppene vanligvis er frembragt i et transforhold. En mengde aminforbindelser og substituerte cykloheksenoksyder kan bli anvendt i denne generelle reaksjonen, og fig. 1 illustrerer denne reaksjonen i det tilfelle hvor aminet er morfolin og cykloheksenoksyd er usubstituert. For andre aminer eller substituerte cykloheksenepoksy-der som kan inneholde andre reaktive funksjonelle grupper, blir hensiktsmessige beskyttelsesgrupper introdusert før trinn i) blir utført. Egnede beskyttelsesgrupper er angitt for eksempel i Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991).
I et andre trinn (angitt "ii") i fig. 1), blir hydroksygruppen som var avledet fra epoksyd omdannet til en aktivert form. En "aktivert form" som anvendt heri, betyr at hydroksygruppen blir omdannet til en god avspaltbar gruppe. Avspaltbare grupper illustrert i fig. 1 er en mesylatgruppe, og er en foretrukket avspaltbar gruppe. Hydroksygruppen kan bli omdannet til andre avspaltbare grupper ifølge prosedyrer som er velkjent innenfor fagområdet. I en typisk reaksjon blir aminocyklo-heksanolforbindelsen behandlet med metansulfonylklorid i nærvær av en base, så som trietylamin, som vist i fig. 1. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved omtrent 0°C. Et overskudd av metansulfonylklorid, i forhold til aminocykloheksanol, er vanligvis foretrukket for å maksimalt overføre mer verdifull aminocykloheksanol til den aktiverte formen. For noen andre aminocykloheksanolforbindelser kan det være nødvendig å innføre hensiktsmessige beskyttelsesgrupper før trinn ii) blir utført. Egnede beskyttelsesgrupper er angitt for eksempel i Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991).
I et tredje trinn (angitt "iii") i fig. 1), blir en alkohol omsatt med en sterk base for å tilveiebringe et alkoksydsalt. Omdanning av en alkohol til et alkoksyd (også kjent som et alkoholat) ved anvendelse av en sterk base, er en generell reaksjon, og vil kunne virke med en mengde hydroksy-inneholdende forbindelser. I noen tilfeller kan alkoholforbindelsen ha andre reaktive funksjonelle grupper som blir hensiktsmessig beskyttet før kontakt mellom alkohol og sterk base. Egnede beskyttelsesgrupper er for eksempel angitt i Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991). Slike alkoholer er verken kommersielt tilgjengelige eller kan bli oppnådd ved fremgangsmåter beskrevet innenfor fagområdet eller tilpasset dertil, hvor egnede prosedyrer kan bli identifisert gjennom Chemical Abstracts og indekser derav, som utviklet og publisert av American Chemical Society.
I et fjerde trinn (angitt V') i fig. 1), blir alkoholatet ifølge trinn "iii)<B> omsatt med aktivert aminocykloheksanol ifølge trinn "ii)<R>. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor bli fremstilt ved omsetning av en aktivert form av hensiktsmessig 1,2-aminocykloheksanol (1 mol) ved et alkoholat (1,25 mol) fremstilt ved behandling av valgt alkohol (1,25 mol) med for eksempel natriumhydrid (1,3 mol). 1,2-aminocykloheksanol (1 mol) kan bli aktivert ved å danne tilsvarende mesylat, i nærvær av metansulfonylklorid (1,25 mol) og trietylamin (1,5 mol). Mesylat blir hurtig tilsatt til atkoholat i et egnet løsningsmiddel så som dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen blir nøye registrert for å unngå uønskede bireaksjoner så som p-eliminering. Generelt er en reaksjonstemperatur på 80-90°C i 2 timer vanligvis egnet for å danne forbindelser ifølge oppfinnelsen. Når reaksjonen har for-løpt omtrent fullstendig, blir ønsket produkt isolert fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle organisk kjemiteknikker, og blir generelt renset ved kolonnekromatografi etterfulgt av omkrystallisering. Beskyttende grupper kan bli fjernet ved et hensiktsmessig stadium av reaksjonssekvensen. Egnede metoder er angitt for eksempel i Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991).
Reaksjonssekvensen beskrevet ovenfor (og vist i fig. 1), danner amino-cykloheksyleter som fri base. Rene enantiomere former kan bli oppnådd ved preparativ chiral-HPLC. Den frie basen kan om ønskelig bli omdannet til monohydrokloridsaltet ifølge kjent metodologi, og deretter, om ønskelig, til andre syreaddisjonssalter ved omsetning med uorganiske eller organiske salter. Syreaddisjonssalter kan også bli dannet metatetisk ved omsetning av et surt addisjonssalt med en syre som er sterkere enn den til anionet av opprinnelig salt.
Cis- eller transforbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt ifølge kjemien beskrevet i fig. 2. Som vist i fig. 2, kan 1,2-aminocykloheksanoner bli fremstilt ved Swern-oksydasjon av tilsvarende trans-1,2-aminocykloheksanolforbindelser (som kan bli fremstilt som beskrevet ovenfor), ved anvendelse av oksalylklorid/- dimetylsulfoksyd (seforeksempel Synthesis 1980,165). Påfølgende reduksjon av aminocykloheksanon med litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, tilveiebringer en blanding av cis- og transaminocykloheksanoler. Blandingen av ami-noalkoholer kan bli forestret med en hensiktsmessig karboksylsyre ved azeotrop destillasjon i toluen i nærvær av en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre, for å tilveiebringe en diastereomer blanding av cis- og transestere. Blandingen av diastereomere estere kan bli separert ved preparativ kromatografi av fagfolk innenfor dette området. Racemisk cis- etler transesterpreparering kan deretter bli redusert med natriumborhydrid i nærvær av Lewis-syre til tilsvarende racemisk cis-elter transeter (se for eksempel J. Org. Chem. 25,875,1960 og Tetrahedron 18, 953,1962). Racemisk cts-eter kan bli oppløst ved preparativ chiral HPLC som angitt ovenfor for trans-forbindelsen.
Alternativt kan cis- og trans-forbindelser ifølge oppfinnelsen bli fremstilt iføl-ge kjemien beskrevet i fig. 3. Som vist i fig. 3, kan cykloheksenoksyd reagere med en alkohol (ROH) i nærvær av Mg(CI04)2 (se for eksempel M. Chirii et al., Synlett, 673-676,1992), for å tilveiebringe 1,2-hydroksycykloheksyletere. Oksydasjon med pyridiniumdikromat (se for eksempel R. Oshima et al., J. Org. Chem., 50, 2613-2621,1985) ga tilsvarende 1,2-alkoksycykloheksanon. Påfølgende reduktiv aminering (R.F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc, 93(12), 2897-2904,1971), tilveiebringer en blanding av cis- og trans-aminocykloheksyletere. Blandingen av diastereomere etere kan bli separert ved kromatografi av fagfolk innenfor området. Racemisk cis- eller trans-eter fremstilt på denne måten, kan deretter bli opp-løst ved klassiske omkrystalliseringsmetoder velkjent innen fagområdet, eller ved preparativ chiral HPLC, for å tilveiebringe individuell enatiomer: trans-(1 R,2R)-, trans-(1 S,2S)-, cis-(1 R; 2S)- eller cis-(1 S,2R)aminoetere.
Syntetiske prosedyrer beskrevet heri, spesielt med hensyn til den generelle kunnskapen innenfor fagområdet, tilveiebringer tilstrekkelig rettledning for fagfolk innenfor.et område for å utføre syntese, isolering og rensing av forbindelsene iføl-ge foreliggende oppfinnelse.
Sammensetninger oa administrerinasmåter.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse sammensetninger som angitt ovenfor. Disse sammensetningene er for eksempel nyttige. som analysestandarder, hensiktsmessig midler for danning av bulktransport eller farmasøytiske sammensetninger. En analyserbar mengde av en forbindelse iføl-ge oppfinnelsen er en mengde som lett kan bli målt ved standard analyseprosedy-rer og teknikker som er velkjente og som blir utført av fagfolk innenfor dette område. Analyserbare mengder av en forbindelse ifølge oppfinnelsen vil generelt variere fra omtrent 0,001 vekt% til omtrent 75 vekt% av hele vekten til sammensetningen. Inerte bærere innbefatter et hvilket som helst materiale som ikke blir de-gradert eller som kovalent reagerer med en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Eksempler på egnede inerte bærer er vann; vandige buffere, som dem som generelt er nyttige i høy-ytelses-væskekromatografi- (HPLC) analyse; organiske løsnings-midler så som acetonitril, etylacetat, heksan og lignende (som er egnet for anvendelse ved in vitro-diagnostikk eller -analyser, men er vanligvis ikke egnede for administrering til et varmblodig dyr; og farmasøytisk akseptable bærere, så som fysiologisk saltvann.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i en hvilken som helst form som muliggjør at sammensetningen kan bli administrert til en pasient. For eksempel kan sammensetningen være i form av et faststoff, en væske eller en gass (aerosol). Typiske administreringsveier innbefatter, uten begrensning, oral, topisk, parenteral, sublingual, rektal, vaginal og intranasal. Betegnelsen parenteral som anvendt heri, innbefatter subkutane injeksjoner, intravenøs, intra-muskulær, epidural, intrasternalinjeksjon eller infusjonsteknikker. Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen er formulert slik at de muliggjør at de aktive ingrediensene innbefattet deri er biotilgjengelige ved administrering av sammensetningen til en pasient. Sammensetninger som vil bli administrert til en pasient er i form av én eller flere doseringsenheter, hvor for eksempel en tablett, kapsel eller pastill kan være en enkelt doseringsenhet og en beholder av cykloheksylaminforbindelsen i aerosotform kan inneholde en mengde doseringsenheter.
Materialer anvendt for fremstilling av sammensetningene kan være farma-søytisk rene og ikke-toksiske i de mengdene som blir anvendt. Sammensetningene kan innbefatte én eller flere forbindelser (aktive ingredienser) kjent for en spe-siell, ønskelig effekt. Bl.a. annet kan epinefrin bli kombinert med en aminocykloheksyleterforbindelse ifølge oppfinnelsen, for å tilveiebringe en sammensetning nyttig for å indusere lokal anestesi. Det vil være kjent for fagfolk innenfor dette område at optimal dosering av de(n) aktive ingrediensen(e) i den farmasøytiske sammensetningen vil avhenge av forskjellige faktorer. Relevante faktorer innbefatter, uten begrensning, type individ (for eksempel menneske), den bestemte formen av den aktive ingrediensen, administreringsmåte og sammensetning som blir anvendt.
Generelt innbefatter sammensetningene en cykloheksylaminforbindelse som beskrevet heri, blandet sammen med én eller flere bærere. Bæreren(e) kan være partikkelformige, slik at sammensetningene er for eksempel i tablett- eller pulverform. Bæreren(e) kan være flytende, idet sammensetningene for eksempel ér en oral sirup eller injiserbar væske. I tillegg kan bæreren(e) være gassformig, for å tilveiebringe en aerosolsammensetning nyttig ved for eksempel inhalatorisk administrering.
Når tenkt for oral administrering, er sammensetningen fortrinnsvis i enten fast eller flytende form, idet halvfast, halvt flytende, suspensjon og gel-former er innbefattet innenfor de formene som blir betraktet heri som enten fast eller flytende.
Som en fast sammensetning for oral administrering, kan sammensetningen bli formulert i et pulver, en granul, komprimert tablett, pille, kapsel, pastill, tygge-gummi, vaffel, puter eller lignende form. Slik fast sammensetning vil vanligvis inneholde én etler flere inerte fortynningsmidler eller spisbåre bærere. I tillegg kan én eller flere av følgende adjuvants være til stede: bindemidler så som siruper, acacia, sorbitol, polyvinylpyrrolidon, karboksymetylcellulose, etylcellulose, mikro-krystallinsk cellulose, gummi tragakant eller gelatin, og blandinger derav; eksipien-ter så som stivelse, laktose, dekstriner, oppløsningsmidler så som alginsyre, natri-umalginat, Priomel, maisstivelse og lignende; smøremidler så som magne-siumstearat eller Sterotex; fyllstoff så som laktose, mannitoler, stivelse, kalsium-fosfat, sorbitol, metylcellulose og blandinger derav; smøremidler så som magne-siumstearat, polymerer med høy molekylvekt så som polyetylenglykol, fettsyrer med høy molekylvekt så som stearinsyre, silika, fuktmidler så som natriumlauryl-sulfat, glidemidler så som kolloidal silisiumdioksyd; søtningsmidler så som sukrose eller sakkarin, et smaksmiddel så som peppermynte, metylsalicylat eller appelsin-smak, og et farvemiddel.
Når sammensetningen er i form av en kapsel, for eksempel en gelatinkapsel, kan den inneholde, i tillegg til materialer av ovennevnte type, en flytende bærer så som polyetylenglykol eller en fettolje.
Sammensetningen kan være i form av en væske, for eksempel en eliksir, sirup, løsning, vandig eller oljeholdig emulsjon eller suspensjon, etler til og med tørre pulvere som kan bli gjenopprettet med vann og/eller annet flytende medium før bruk. Væsken kan være for oral administrering eller for levering ved injeksjon, som to eksempler. Når ment for oral administrering inneholder foretrukne sammensetninger i tillegg til foreliggende, én eller flere søtningsmidler, fortyknings-middel, konserveringsmiddel (for eksempel alkyl-p-hydroksybénzoat), far-vestoff/farvemiddel og smaksforsterkende middel (smaksmiddel). I en sammensetning ment for å bli administrert ved injeksjon, kan én eller flere av et overf late-aktivt middel, konserveringsmiddel (for eksempel alkyl-p-hydroksybenzoat), fuk-temiddel, dispergeringsmiddel, suspenderingsmiddel (for eksempel sorbitol, glu-kose eller annen sukkersirup), buffer, stabilisator og isotonisk middel bli innbefattet. Emulgeringingsmidler kan bli valgt fra lecithin eller sorbitol-monooleat.
De flytende farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen, enten de er løsninger, suspensjoner eller av lignende form, kan innbefatte én eller flere av følgende adjuvants: sterile fortynningsmidler så som vann for injeksjon, salt-vannsløsning, fortrinnsvis fysiologisk saltvann, Ringers løsning, isotonisk natriumklorid, fikserte oljer så som syntetiske mono- eller diglycerider som kan virke som løsningsmidler eller suspenderingsmedium, polyetylenglykoler, glycerin, propylenglykol eller andre løsningsmidler; antibakterielle midler så som benzylalkohol eller metylparaben; antioksydanter så som ascorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelate-ringsmidler så som etylendiamintetraeddiksyre; buffere så som acetater, citrater eller fosfater og midler for justering av tonisiteten så som natirumklorid eller dekstrose. Parenteral preparering kan bli innbefattet i ampuller, éngangssprøyter eller beholdere med flere doser dannet av glass eller plast. Fysiologisk saltvann er et foretrukket adjuvant. En injiserbar farmasøytisk sammensetning er fortrinnsvis steril.
En flytende sammensetning ment for enten parenteral eller oral administrering bør inneholde en mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen slik at det blir oppnådd en egnet dosering. Vanligvis er denne mengden minst 0,01% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i sammensetningen. Når ment for oral adminstrering, kan denne mengden bli variert til mellom 0,1 og 70 vekt% av sammensetningen. Foretrukne orale sammensetninger inneholder mellom omtrent 4% og omtrent 50% av aktiv cykloheksylaminforbindelse. Foretrukne sammensetninger og pre-parater ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,01 og. 10 vekt% av aktiv forbindelse.
Sammensetningen kan være for toprsk adminstrering, i hvilket tilfelle bæreren kan omfatte en løsning, emulsjon, salve, krem eller gelbase. Basen kan for eksempel omfatte én eller flere av følgende: petrolatum, lanolin, polyetylenglykoler, bivoks, mineralolje, fortynningsmidler så som vann og alkohol, og emulge-ringsmidler og stabiliseringsmidler. Fortykningsmidler kan være til stede i en far-masøytisk sammensetning for topisk adminstrering. Hvis ment for transdermal adminstrering, kan sammensetningen innbefatte et transdermalt stykke eller ionto-foreseinnretning. Topiske formuleringer kan inneholde en konsentrasjon av den oppfinneriske forbindelsen med fra omtrent 0,01 til omtrent 25% v/v (vekt pr. en-hetsvolum).
Sammensetningen kan være ment for rektal adminstrering, i form av for eksempel en suppositorie som vil smelte i rektum og frigjøre medikamentet.
Sammensetningen for rektal adminstrering kan inneholde en oljeholdig base som en egnet ikke-irriterende eksipient. Slike baser innbefatter, uten begrensning, lanolin, kakaosmør og polyetylenglykol. Lavtsmeltende voks er foretrukket for fremstilling av en suppositorie, hvor blandinger av fettsyreglycerider og/eller kakao-smør er egnede vokstyper. Vokstypene kan bli smeltet og cykloheksylaminforbindelsen dispergert homogent deri med rø ring. Smeltet homogen blanding blir deretter hellet i former med hensiktsmessig størrelse og avkjølt og dermed stivnet.
Sammensetningen kan innbefatte forskjellige materialer som modifiserer den fysiske formen til et fast stoff eller en flytende doseringsenhet. For eksempel kan sammensetningen innebefatte materialer som danner et skjellbelegg rundt de aktive ingrediensene. Materialer som danner beleggskjellet er vanligvis inert, og kan bli valgt fra for eksempel sukker, skjellakk og andre enteriske beleggsmidler. Alternativt kan de aktive ingrediensene bli innesluttet i en gelatinkapsel eller pute.
Sammensetningen i fast eller flytende form kan innbefatte et middel som binder cykloheksylaminforbindelsen og som derved assisterer ved levering av de aktive komponentene. Egnede midler som kan virke i denne kapasiteten innbefatter et monoklonalt eller polyklonalt antistoff, et protein eller en liposom.
Sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestå av gassformi-ge doseringsenheter, for eksempel kan den være i form av en aerosol. Betegnelsen aerosol blir anvendt for å angi forskjellige systemer varierende fra dem som har kolloidal natur til systemer bestående av trykkbelastede forpakninger. Leve-ringen kan være ved hjelp av en flytende eller komprimert gass eller med et egnet pumpesystem som dispenserer de aktive ingrediensene. Aerosoler av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli levert i enkeltrase-, bifase- eller trifasesystemer for å levere de(n) aktive ingredtensen(e). Levering av aerosolen innbefatter den nød-vendige beholderen, aktivéringsmidler, ventiler, sub-beholdere og lignende, og som sammen kan danne et sett. Foretrukne aerosoler kan bli bestemt av fagfolk innenfor området, uten unødig eksperimentering.
Enten den er i fast, flytende eller gassformig form, kan den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelsen inneholde én eller flere kjente farmakologiske midler anvendt i metoder for enten modulering av ione-kanalaktiviteten i et varmblodig dyr eller for modulering av ione-kanalaktiviteten i in vitro, eller anvendt for behandling av arytmier, sykdommer i sentralnervesystemet, konvul-sjon, epileptiske spasmer, depresjon, angst, schizofreni, Parkinsons sykdom, respiratoriske forstyrrelser, cystisk fibrose, astma, hoste, inflammasjon, artritt, allergier, mave-tarmforstyrrelser, urininkontinens, irritabel mave-syndrom, kardiovaskulære sykdommer, cerebrale eller myokardiale ischemier, hypertensjon, long-QT-syndrom, slag, migrene, oftalmiske sykdommer, diabetes mellitus, myopatier, Beckers myotoni, myastenia gravis, paramyotoni congentia, malign hypertermi, hyperkalemisk periodisk paralyse, Thomsens myotoni, autoimmune forstyrrelser, podningsavstøtning ved organtransplantasjon eller benmargstransplantasjon, hjertesvikt, hypotensjon, Alzheimers sykdom og andre mentale forstyrrelser og alope-ci. Andre midler kjent for å forårsake libido-forsterkning, lokal smertestillelse eller anestesi, kan bli kombinert med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytiske sammensetninger kan bli fremstilt ved metoder velkjente innenfor det farmasøytiske område. Aminocykloheksylforbindelser ifølge oppfinnelsen kan være i form av et solvat i et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel så som vann eller fysiologisk saltvann. Alternativt kan forbindelsene være i form av fri base eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt så som hydroklorid, sul-fat, fosfat, citrat, fumarat, metansulfonat, acetat, tartrat, maleat, laktat, mandelat, salicylat, suksinat og andre salter kjent innenfor fagområdet. Hensiktsmessig satt vil bli valgt for å forsterke biotilgjengeligheten eller stabiliteten til forbindelsen for hensiktsmessig anvendelsesmåte (for eksempel oral eller parenteral ad-minstrasjonsvei).
En sammensetning ment til å bli adminstrert ved injeksjon kan bli fremstilt ved kombinering av cykloheksylaminforbindelsen med vann, og fortrinnsvis buf-ringsmidler, for å danne en løsning. Vannet er fortrinnsvis sterilt pyrogen-fritt vann. Et overflateaktivt middel kan bli tilsatt for å lette dannelsen av en homogen løsning eller suspensjon. Overflateaktive midler er forbindelser som ikke-kovalent reagerer med cykloheksylaminforbindelsen for å lette oppløsning eller homogen suspensjon av cykloheksylaminforbindelsen i vandig leveringssystem. Overflateaktive midler er fortrinnsvis til stede i vandige sammensetninger ifølge oppfinnelsen på grunn av at cykloheksylaminforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vanligvis er hydrofobe. Andre bærere for injeksjon innbefatter, uten begrensning, steril peroksyd-fri etyloleat, dehydrerte alkoholer, propylenglykol, samt blandinger derav.
Egnede farmasøytiske adjuvants for injeksjonsløsninger innbefatter stabil-seringsmidler, oppløsningsmidler, buffere og viskositetsregulerende midler. Eksempler på disse adjuvants innbefatter etanol, etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), tartratbuffere, citratbuffere og polyetylenoksyd-viskositetsregulerende midler med høy molekylvekt. Disse farmasøytiske formuleringene kan bli injisert intramusku-lært, epiduralt, intraperitonealt eller intravenøst.
Farmakologisk testing.
Forbindelsene beskrevet ovenfor kan anvendes i in vitro- og in vivo-metoder. I én utførelsesform blir ionekanaler, så som hjerte-natriumkanaler, blokkert in vitro eller in vivo.
Ionekanaler er membranproteiner til stede i cellene til varmblodige dyr så som pattedyr. Deres kritiske fysiologiske roller innbefatter kontroll av det elektriske potensiale over membraner, mediering av ione- og væskebalanse, tilveiebringing av nevromuskulær og nevronal transmisjon, hurtig transmembran-signalover-føring og regulering av sekreksjon og sammentrekkbarhet.
Forbindelsene som har evne til å modulere aktiviteten eller funksjonen til de hensiktsmessige ionekanalene vil følgelig være nyttig for behandling eller forhindring av en mengde sykdommer eller forstyrrelser forårsaket av defekt eller utilstrekkelig funksjon til ionekanalene. Forbindelser ifølge oppfinnelsen har betyde-lig aktivitet ved modulering av ionekanal-aktiviteten både in vivo og in vitro.
I en annen utførelsesform er forbindelsene beskrevet ovenfor tilveiebragt for behandling av arytmier. Som anvendt heri, refererer "behandling av arytmier" til både terapi for arytmi og for forhindring av at arytmier oppstår i et hjerte som er mottagelig for arytmi. En effektiv mengde av en sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse blir anvendt for å behandle arytmier i et varmblodig dyr, så som et menneske. Metoder for administrering av effektive mengder anti-arytmimidler er velkjent innenfor fagområdet, og innbefatter administrering av en oral eller parenteral doseringsform. Slike doseringsformer innbefatter, men er ikke begrenset til, parenteral doseringsform. Slike doseringsformer innbefatter, men er ikke begrenset til, parenterale løsninger, tabletter, kapsler, implantater med vedvarende frigjø-ring og transdermale leveringssystemer. Generelt er oral eller intravenøs adminstrering foretrukket. Doseringsmengde og frekvens blir valgt for å danne et effektivt nivå av midlet uten skadelige effekter. Oet vil generelt variere fra en dosering på fra omtrent 0,1 til omtrent 100 mg/kg/dag, og vanligvis fra omtrent 0,1 til 10 mg/kg når det administreres oralt eller intravenøst for anti-arytmi-effekt.
Administrering av sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli utført i kombinasjon med administrering av andre midler. For eksempel kan det være ønskelig å administrere en opioid antagonist, så som naloxon, dersom en forbindelse utviser opioid aktivitet når slik aktivitet ikke er ønskelig. Naloxon kan antagonisere opioidaktiviteten til den administrerte forbindelsen uten på negativ måte å interferere med anti-arytmi-aktiviteten. Som et annet eksempel kan en aminocykloheksyleterforbindelse ifølge oppfinnelsen bli administrert sammen med epinefrin for å innbefatte lokal anestesi.
For å vurdere om en forbindelse har en ønsket farmakologisk aktivitet med foreliggende oppfinnelse, blir den utsatt for en serie tester. Den nøyaktige testen som blir anvendt, vil avhenge av den fysiologisk responsen av interesse. Publisert litteratur inneholder en mengde protokoller for testing av effektiviten av et potensi-elt terapeutisk middel, og disse protokollene kan bli anvendt med foreliggende
forbindelser og sammensetninger.
For eksempel i sammenheng med behandling eller forhindring av arytmi, kan en serie med fire tester bli utført. I den første av disse testene, blir en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse gitt som økende (dobling med hver dose) intravenøse boluser hvert 8. minutt til en pentobarbital-bedøvd rotte. Effekter av forbindelsen på blodtrykk, hjerteråte og EKG blir målt 30 sek., 1,2,4 og 8 minutter etter hver dose. Økende doser blir gitt helt til dyret dør. Årsak til død blir identifisert å være med enten respiratorisk eller hjerteopprinnelse. Denne testen blir en indikasjon på om forbindelsen modulerer aktiviteten av natriumkanaler og/eller kaliumkanaler, og i tillegg gir den informasjon angående akutt toksisitet. Forekomst av natriumkanalblokkerende midler er økende P-R-intervaller og QRS-utvidning ifølge EKG. Kaliumkanaiblokade resulterer i Q-T-intervallforienghing ifølge EKG.
En andre test innbefatter administrering av en forbindelse som en infusjon
til pentobarbitalbedøvde rotter, hvor venstre vetrikkel blir utsatt for elektrisk kvad-ratbølgestimulering utført ifølge en på forhånd innstilt protokoll beskrevet i større detalj nedenfor. Denne protokollen innbefatter bestemmelse av terskler for induksjon av ekstrasystoler og ventrikulær fibrillering. i tillegg blir effekter på elektrisk motstandsdyktighet vurdert ifølge en enkelt ekstraslag-teknikk. I tillegg blir effekter på blodtrykk, hjerteråte og EKG registrert. I denne testen produserer natriumkanal-blokkerende midler EKG-forandringer som er ventet ut fra den første testen.
I tillegg øker natriumkanal-blokkeringsmidlene også terskler for induksjon av ekstrasystoler og ventrikulær fibrillasjon. Kaliumkanal-blokkering blir reversert ved økning av motstandsdyktigheten og utvidning av Q-T-intervallene til EKG.
En tredje test innbefatter eksponering av isolerte rottehjerter for økende konsentrasjoner av en forbindelse. Ventrikulære trykk, hjerteråte, ledningshastighet og EKG blir registrert i det isolerte hjertet i nærvær av varierende konsentrasjoner av forbindelsen. Testen tilveiebringer bevis for direkte toksiske effekter på myokardium. I tillegg kan selektivitet, potens og effektiviteten til virkningen av en forbindelse bli bestemt ved betingelser som simulerer ischemi. Konsentrasjoner funnet å være effektive i denne testen er ventet å være effektive i de elektrofysiologiske studier.
En fjerde test er vurdering av den anti-arytmiske aktiviteten til en forbindelse mot arytmier indusert ved koronaraterieokklusjon i bedøvde rotter. Det er ventet at en god antiarytmisk forbindelse vil ha antiarytmisk effektivitet ved doser som har minimale effekter på enten EKG, blodtrykk eller hjerteråte under normale betingelser.
Alle foregående tester blir utført ved anvendelse av rottevev. For å forsikre at en forbindelse ikke har virkninger som bare er spesifikke for rottevev, blir ytterligere eksperimenter utført i hunder og primater. For å vurdere mulig natriumkanal-og kaliumkanal-blokkerende virkning in vivo i hunder, blir en forbindelse testet for effekter på EKG, ventrikulær epikardial ledningshastighet og responser til elektrisk stimulering. En bedøvd hund blir utsatt for en åpen brystprosedyre for å ekspone-re venstre ventrikulære epikardium. Etter at perikardium er fjernet fra hjertet, blir en registrerings/stimuleringselektrode sydd på epikardialoverflaten til venstre ventrikkel. Ved anvendelse av denne rekken og egnede stimuleringsprotbkoller, blir ledningshastigheten over épikardium samt respons overfor elektriske stimuli, vurdert. Denne informasjonen, sammen med målinger av EKG, muliggjør at man kan vurdere om natrium- og/eller kaliumkanal-blokkering oppstår. Som i første test i rotter, blir en forbindelse gitt som en serie av økende bolusdoser. På samme tid blir mulige toksiske effekter av en forbindelse på hundens kardiovaskulære sys-tem vurdert.
Effekter av en forbindelse på EKG, og responser til elektrisk stimulering, blir også vurdert i intakt, halotan-bedøvde aper (papio anubis). I denne prepareringen blir en blodtrykkskanyle og EKG-elektroder plassert i bedøvde aper. I tillegg blir en stimuleringselektrode plassert i høyre ventrikkel sammen med en monofasisk-virkende potensial-elektrode. Som i testene beskrevet ovenfor, viser EKG og elektrisk stimuleringsrespons overfor en forbindelse, mulig tilstedeværelse av natrium- og/eller kaliumkanal-blokkering. Monofasisk aksjonspotensiale viser også om en forbindelse utvider aksjonspotensialet, som er den virkning som er ventet for et kaliumkanal-blokkeringsmiddel.
Som et annet eksempel i sammenheng med redusering eller forhindring av smertefølelse, kan følgende test bli utført. For å bestemme effekter av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse på responsen til et dyr når det gjelder en skarp smertefølelse, blir effekter av en liten prikking fra en 7,5 g vektsprøyte ut-styrt med en 23G nål påført barbert rygg til et marsvin (cavia porcellus), vurdert etter subkutan administrering av tilstrekkelig (50 ul, 10 mg/ml) løsning i saltvann, for å danne en synlig blemme på huden. Hver test ble utført på det sentrale område av blemmen og på periferien derav, for å undersøke diffusjon av testløsning-en fra administreringspunktet. Dersom forsøksdyret viker tilbake i respons på stimulus, demonstrerer dette fravær av blokkering av smertefølelse. Testingen ble utført i intervaller i opptil 4 timer etter administrering. Områder for blemmedannel-se ble undersøkt etter 24 timer og viste ingen unormale tilstander på huden etter lokal administrering av testforbindelser eller saltvann, bærer anvendt for preparering av testløsriingene.
Følgende eksempler er vist som illustrasjon. I eksemplene, dersom ikke annet er angitt, ble utgangsmaterialene oppnådd fra velkjente kommersielle for-handlere, for eksempel Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wl), og hadde standard kvalitet og renhet. "Eter<*> og "etyleter<*> refererer til diétyleter; T refererer til timer, "min." refererer til minutter; "GC" refererer til gasskromatografi; "v/v" refererer til volum pr. volum; og forholdene er vektforhold dersom ikke annet er angitt.
EKSEMPLER
EKSEMPEL 1
(±)-trans-[2-(4-mofrolinyl)-1-(2-naftenetoksy)]cykloheksan-monohydroklorid
(Forbindelse nr. 1)
(ii) Morfolin (5 ml, 57 mmol), cykloheksenoksyd (5,8 ml, 57 mmol) og vann (3 ml) ble tilbakestrømmet i 1,51. GC-analyse viste at reaksjonen var fullstendig. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom mettet NaOH-løsning (50 ml) og eter
. (75 ml). Det vandige laget ble vasket med eter (30 ml) og kombinerte eterlag ble tørket over natriumsulfat. Eter ble fjernet i vakuum for å tilveiebringe en gul olje (9,83 g). Råproduktet (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cykloheksanol, ble renset ved vakuumdestillasjon (k.p. 75-80°C ved fullt vakuum) for å tilveiebringe en klar væske (8,7 g). Utbytte 82,5%. (ii) Til en avkjølt (0°C) løsning av (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cykloheksanol (6,0 g, 32,4 mmol) og trietylamin (6,8 ml, 48 mmol) i diklormetan (100 ml), ble det tilsatt med sprøyte en løsning av metansulfonylklorid (3,10 ml, 40 mmol) i diklormetan (50 ml). Tilsetningen var fullført i løpet av 10 min., reaksjonsblandingen ble omrørt i en ytterligere time ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 4 timer. Dikiormetanblandingen ble vasket med vann (2 x 50 ml) og de kombinerte vandige vaskevannene ble tilbakeekstrahert med diklormetan (50 ml). De kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 8,5 g (100% utbytte) av rå mesylat. (iii) Til natriumhydrid, 80% oljedispersjon på forhånd vasket med heksaner (3 x 20 ml), (1,24 g, 51,6 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml), ble det tilsatt, med sprøyte, en løsning av 2-naftenetanol (6,8 g, 40 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml). Tilsetning ble etterfulgt av gassutviking og når reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur, begynte den å bli geldannet. Mesylat som fremstilt i (ii) ovenfor, ble løst opp i dimetylformamid (50 ml), og resulterende løsning ble hurtig tilsatt med sprøyte til en oppslemming av alkoholat. Reaksjonsblandingen
ble oppvarmet til 80°C og deretter ble temperaturen redusert til 40°C. Resulterende gule løsning ble hellet i is-vann (1500 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid (500 ml) og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet i vakuum ga 13,4 g av en brun olje, som ble løst opp i vann (150 ml), og pH til løsningen ble justert til phi 2 med vandig 1M HCI. Den sure, vandige løsningen ble ekstrahert med etyleter (2 x 100 ml) og deretter gjort basisk til pH 10 med 50% natriumhydroksyd vandig løsning. Den basiske, vandige løsningen ble ekstrahert med etyleter (2 x 100 ml), de kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 7,16 g rå, fri åminoeter. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel 60 (70-230 mesh) med en blanding av etylacetat-kloroform (1:1, v/v) som elueringsmiddel, for å tilveiebringe 4,37 g ren, fri base. Produktet ble løst opp i etyleter (80 ml) og omdannet til monohydrokloridsalt ved tilsetning av mettet løsning av HCI i etyleter (80 ml). En olje kom ut av løsningen. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og resten ble løst opp i minimal mengde varm etylalkohol, og tilsetning av et stort volum etyleter ut-løste krystallisering. Krystallene ble samlet for å tilveiebringe 3,83 g (31% utbytte) av tittelforbindelsen, smp. 158-160°C, med elementanalyse som indikert i tabell 1.
EKSEMPEL 2
(±)-trans-[2-(4-morfoltnyl)-1 -(1 -naftenetoksy)]cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 2)
(i) Utgangs-trans-aminocykloheksanol blir fremstilt ifølge eksempel 1. (ii) Til en avkjølt (0°C) løsning av (±)-trans-l2-(4-morfolinyl)]cykloheksanol (6,0 g, 32 mmol) og trietylamin (6,8 ml, 48 mmol) i. diklormetan (100 ml) ble det tilsatt, med sprøyte, en løsning av metansulfonylklorid (3,10 ml, 40 mmol) i diklormetan (50 ml). Tilsetningen var fullført i løpet av 10 min. og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 11. ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 41. Diklormetanblandingen ble vasket med vann (2 x 50 ml) og det kombinerte vandige, vaskede ble tilbakeekstrahert med diklormetan (50 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 9,0 g rå mesylat. (iii) Til natriumhydrid, 80% oljedispersjon, på forhånd vasket med heksaner (3 x 20 ml) (1,30 g, 51,6 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml) ble det tilsatt, med sprøyte, en løsning av 1 -naftenetanol (6,8 g, 40 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml). Tilsetning ble etterfulgt av gassutvikling og reaksjonsblandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 41. Mesylat som dannet i (ii) ovenfor, ble løst opp i tørr dimetylformamid (50 ml) og resulterende løsning ble hurtig tilsatt (3 min.), med sprøyte, til alkoholat. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 31, og deretter ble temperaturen redusert til 35°C for omrøring over natten. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (1500 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid (500 ml) og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsnings-midlet i vakuum ga 12,0 g av olje som ble løst opp i eter (80 ml) og behandlet med en mettet løsning av HCI i eter. Et klebrig produkt kom ut av løsningen. Løsnings-midlet ble avdampet i vakuum og resulterende rå hydrokloridsalt ble løst opp i vann (200 ml). Den sure, vandige løsningen ble ekstrahert med etyleter (2 x 100 ml) og deretter gjort basisk til pH 10 med 50% natriumhydroksyd, vandig løsning. Den basiske vandige løsningen ble ekstrahert med etyleter (2 x 100 ml), kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 7,20 g rå, fri aminoeter. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel 60 (70-230 mesh) med en blanding av etylacetat-diklormetan (1:1, v/v) som elueringsmiddel, for å tilveiebringe ren, fri base. Produktet ble løst opp i etyleter (80 ml) og omdannet til monohydrokloridsalt ved tilsetning av en mettet løsning HCI i etyleter (80 mi). Et hvitt produkt presipiterte og dette faststoffet ble samlet og løst opp i en minimal mengde varm etylalkohol; tilsetning av et stort volum etyleter ut-løste krystallisering. Krystallene ble samlet for å tilveiebringe 2,30 g av tittelforbindelsen, smp. 198-200°C, med elementanalyse som vist i tabell 1.
EKSEMPEL 3
(±)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(4-bromfenetoksy)]cykloh
(Forbindelse nr. 3)
(i) Utgangs-trans-aminocykloheksanol blir fremstilt ifølge eksempel 1. (ii) Til en avkjølt (0°C) løsning av (±)-trans-[2-morfolinyl)]cykloheksanol (3,0 g, 16,2 mmol) og trietylamin (3,4 ml, 24 mmol) i diklormetan (25 ml) ble det tilsatt, med sprøyte, en løsning av metansulfonylklorid (1,55 ml, 20,0 mmol) i diklormetan (25 ml). Tilsetningen var fullført i løpet av 5 min., reaksjonsblandingen ble omrørt i en ytterligere time ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 21. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (50 ml) og vasket med vann (2 x 50 ml) og kombinert vandig vask tilbakeekstrahert med diklormetan (25 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 4,7 g rå mesylat. (iii) Til natriumhydrid, 80% oljedispersjon, på forhånd vasket med heksaner (3x10 ml), (0,62 g, 25,8 mmol) i tørr dimetylformamid (25 ml) ble det tilsatt, via kanyle, løsning av 4-bromfenetylalkohol (4,0 g, 20 mmol) i dimetylformamid (50 ml). Tilsetningen ble fulgt av gassutvikling og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur 141. Mesylat som dannet i (ii) ovenfor, ble løst opp i tørr dimetylformamid (50 ml) og resutterene løsning ble hurtig tilsatt (3 min.), via kanyle, til en oppslemming av alkoholat. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 21, og deretter ble temperaturen redusert til 35°C og reaksjonen omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (800 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid (150 ml) og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet i vakuum ga 7,4 g av en olje som ble løst opp i eter (80 ml) og ble behandlet med en mettet løsning HCI i eter. En olje kom ut av løsningen, løs-ningsmidlet ble avdampet i vakuum og resten ble løst opp i vann (100 ml). Den sure, vandige løsningen ble ekstrahert med etyleter (2 x 50 ml) og deretter gjort basisk til pH 10 med 50% natriumhydroksyd, vandig løsning. Den basiske, vandige løsningen ble ekstrahert med etyleter (2 x 50 ml), kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 3,67 g rå, fri aminoeter. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel 60 (70-230 mesh) med en blanding av etylacetat-diklormetan (1:1, v/v) som elueringsmiddel, for å tilveiebringe ren, fri base. Produktet ble løst opp i etyleter (30 ml) og omdannet tii monohydrokloridsaltet ved tilsetning av en mettet løsning HCI i etyleter (30 ml). Løsningsmidlet ble avdampet og resten løst opp i en minimal mengde etylalkohol, tilsetning av et stort volum etyleter utløste krystaltisering. Krystallene ble oppsamlet for å tilveiebringe 1,31 g av tittelforbindelsen, smp. 148-151 °C, med elementanalyse som angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 4
(±)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-[2-(2-naftoksy)etoksy)]cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 4)
(i) Utgangsforbindelsen trans-aminocykloheksanol blir fremstilt ifølge eksempel 1. (ii) Til en avkjølt (0°C) løsning av (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cykloheksanol (3,0 g, 16,2 mmol) og trietylamin (3,4 ml, 24 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det, via kanyle, tilsatt en løsning av metansulfonylklorid (1,55 ml, 20,0 mmol) i diklormetan (50 ml). Tilsetningen var fullført i løpet av 10 min., og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 11. ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 41. Diklorrnetanblandingen ble vasket med vann (2 x 50 ml) og kombinert vandig vask tilbakeekstrahert med diklormetan (50 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 4,3 g (100% utbytte) av rå mesylat. (iii) Til natriumhydrid, 80% oljedispersjon, på forhånd vasket med heksaner (3x10 ml), (0,7 g, 29 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml) ble det tilsatt, via kanyle, en løsning av 2-(2-naftoksy)etanol (3,76 g, 20,0 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml). Tilsetningen ble fulgt av utvikling av gass og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 min. Mesylat som fremstilt i (ii) ovenfor ble løst opp i tørr dimetylformamid (50 ml) og resulterende løsning ble hurtig tilsatt (3 min.), med kanyle, til reaksjonsblandingen. Resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet over natten til 90°C og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (800 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med en mettet, vandig løsning .
av natriumklorid (300 ml) og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsnings-midlet i vakuum ga 7,8 g av en gul olje, som ble løst opp i eter (100 ml) og behandlet med en mettet løsning av HCI i eter (100 ml). Resulterende presipitat ble samlet, delvis oppløst i vann (200 ml), og den heterogene, vandige løsningen ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml). Gjenværende uoppløselig materiale ble samlet opp og omkrystallisert i kokende etanol (75 ml), for å tilveiebringe en første avling av ønsket produkt. Den sure, vandige løsningen ble gjort basisk til pH 10 med vandig 50% NaOH og ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 1,6 g av rå, fri aminoeter. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel 60 (70-230 mesh) ved anvendelse av en blanding av etylacetat-diklormetan som elueringsmiddel, for å tilveiebringe 0,73 g av en svakt gul olje. Den rene, frie basen ble deretter oppløst i eter (50 ml) og omdannet til monohydrokloridsaltet ved tilsetning av en mettet løsning HCI i eter (50 ml). Hvitt presipitat ble samlet og omkrystallisert i kokende etanol (40 ml), for å tilveiebringe en andre avling. Kombinasjon av de to avlingene ga 1,03 g av tittelforbindelsen, smp. 235-237°C, som har elementanalysen angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 5
(±)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1 -f2-(4-bromfenoksy)etoksy)l}cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 5).
(i) Utgangsforbindelsen trans-aminocykloheksanol blir fremstilt ifølge eksempel 1. (ii) Til en avkjølt (0°C) løsning av (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)Jcyklo-heksanol (3,0 g, 16,2 mmol) og trietylamin (3,4 ml, 24 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt, via kanyle, en løsning av metansulfonylklorid (1,55 ml, 20,0 mmol) i diklormetan (50 ml). Tilsetningen var fullført i løpet av 10 min., reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 11. ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 4 timer. Diklormetanblandingen ble vasket med vann (2 x 50 ml) og kombinert vandig vask tilbakeekstrahert med diklormetan (50 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 3,95 g (92% utbytte) åv rå mesylat. (iii) Til natriumhydrid, 80% oljedispersjon, på forhånd vasket med heksaner (3x10 ml), (0,63 g, 26 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml) ble det tilsatt, via kanyle, en løsning av 2-(4-bromfenoksy)etanol (4,34 g, 20,0 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml). Tilsetningen ble etterfulgt av gassutvikling, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 min. Mesylat, som dannet i (ii) ovenfor, ble løst opp i tørr dimetylformamid (50 ml) og resulterende løsning ble hurtig tilsatt (3 min.), via kanyle, til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C i 90 min., og deretter ble temperaturen redusert til 40°C og reaksjonen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (800 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med en mettet, vandig løsning (300 ml) av natriumklorid og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet i vakuum ga 8,35 g av en gul olje, som ble løst opp i eter (100 ml) og behandlet med en mettet løsning av HCI i eter (100 ml). Resulterende hvite faststoff ble samlet og omkrystallisert i kokende etanol (150 ml), for å tilveiebringe 3,7 g (54% utbytte) av ren tittelforbindelse, smp. 228-230°C, med elementanalyse som angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 6
(±)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)]cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 6)
(i) Utgangsforbindelsen trans-aminocykloheksanol blir fremstilt ifølge eksempel 1. (ii) Til en avkjølt (0°C) løsning av (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)Jcyklo-heksanol (3,0 g, 16,2 mmol) og trietylamin (3,4 ml, 24 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt, via kanyle, en løsning av metansulfonylklorid (1,55 ml, 20,0 mmol) i diklormetan (50 ml). Tilsetningen var fullført i løpet av 10 min., reaksjonsblandingen ble omrørt i en ytterligere time ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 41. Diklormetanblandingen ble vasket med vann (2 x 50 ml), og kombinert vandig vask tilbakeekstrahert med diklormetan (50 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 4,18 g rå mesylat. (iii) Til natriumhydrid, 80% oljedispersjon, på forhånd vasket med heksa ner (3x10 ml), (0,64 g, 27 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml), ble det tilsatt, via kanyle, en løsning av 3,4-dimetoksyfenetylalkohol (3,64 g, 20,0 mmol) i tørr dime tylformamid (50 ml). Tilsetningen ble etterfulgt av gassutvikling og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 min. Mesylat, som dannet i (ii) ovenfor, ble løst opp i dimetylformamid (50 ml) og resulterende løsning ble hurtig tilsatt (3 min.), via kanyle, til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 90 min., og deretter ble temperaturen redusert til 40°C, og omrøringen fort-satte over natten. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (800 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket
med en mettet, vandig løsning av natriumklorid (300 ml) og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet i vakuum ga 7,18 g råprodukt, som ble løst opp i eter (100 ml) og behandlet med en mettet løsning av HCI i eter (100 ml). Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og gjenværende olje ble tatt opp i vann (100 ml) og ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Det vandige laget ble gjort basisk til pH 10 med 50% NaOH, vandig løsning, og ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Råprodukt ble renset ved kromatografi på silikagel 60 (70-230 mesh) ved anvendelse av en blanding av etylacetat og diklormetan (1:1, v/v) som elueringsmiddel, for å tilveiebringe 2,8 g av en svakt gul olje. Fri base ble løst opp i eter (80 ml) og omdannet til monohydrokloridsaltet ved tilsetning av en mettet løsning av HCI i eter (80 ml). Det klebrige presipitatet ble samlet, løst opp i minimal mengde etanol, og et stort overskudd eter ble tilsatt for å utløse krystallisering av 2,24 g (36% utbytte) av tittelforbindelse, smp. 148-150°C, med elementanalyse som angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 7
(±)-trans-[2-(1 -pyrrolidinyl)-1 -(1 -naftenetoksy)]cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 7)
(i) Pyrrolidin (25 ml, 300 mmol), cykloheksenoksyd (30 ml, 297 mmol) og vann (10 ml) ble tilbakestrømmet i 31. GC-analyse viste at reaksjonen var full-ført. Avkjølt blanding ble fordelt mellom mettet NaOH-løsning (10 ml) og eter (150 ml). Det vandige laget ble tilbakevasket med eter (2 x 100 ml), og kombinerte eterlag ble tørket over natriumsulfat. Eter ble fjernet i vakuum, som ga en gul olje. Råprodukt ble renset ved vakuumdestillering (kp. 66-69°C ved fullt vakuum), for å tilveiebringe en klar væske (43,9 g). Utbytte 87%. (ii) Til en avkjølt (0°C) løsning av (±)-trans-[2-(pyrrolidinyl)]cykloheksanol (2,74 g, 16,2 mmol) og trietylamin (3,4 ml, 24 mmol) i diklormetan (50 ml), ble det tilsatt, via kanyle, en løsning av metansulfonylklorid (1,55 ml, 20,0 mmol) i diklormetan (50 ml). Tilsetningen ble fullført i løpet av 10 min., reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 50 ml) og kombinert vandig vask ble tilbakeekstrahert med diklormetan (50 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 3,24 g rå mesylat. (iii) Til natriumhydrid, 80% oljedispersjon, på forhånd vasket med heksaner (3x10 ml), (0,64 g, 27 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml), ble det tilsatt, med kanyle, en løsning av 1-naftenetanol (3,64 g, 20,0 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml). Tilsetningen ble fulgt av gassutvikling og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 min. Mesylat, som dannet i (ii) ovenfor, ble løst opp i tørr dimetylformamid (50 ml) og resulterende løsning ble hurtig tilsatt (3 min.), via kanyle, til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 90 min., og deretter ble temperaturen redusert til 40°C og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (800 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med en mettet, vandig løsning med natriumklorid (300 ml) og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet i vakuum ga 9,00 g råprodukt, som ble løst opp i eter (50 ml) og behandlet med en mettet løsning av HCI i eter (50 ml). Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og gjenværende olje ble tatt opp med vann (100 ml) og ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Det vandige laget ble gjort basisk til pH 10 med 50%
NaOH, vandig løsning, og ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel 60 (70-230 mesh) ved anvendelse av en blanding av etylmetanol og kloroform (2:8, v/v) som elueringsmiddel. Fri aminoeter ble delvis oppløst i eter (80 ml), uoppløselige materialer ble filtrert ut og deretter ble en mettet løsning av HCI i eter (80 mt) tilsatt til filtratet. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, resten ble løst opp i aceton og tilsetning av alikvoter av eter utløste sakte krystallisering. 2 avlinger av tittelforbindelsen (0,88 g), smp. 103-105°C, ble samlet, og hadde samme elementanalyse som vist i tabell 1.
EKSEMPEL 8
(±)-trans-[2-(4-moirolinyl)-1-(2-(benzo[B]tiofen-3-yl)etoksy)]cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 8)
(i) Utgangsforbindelsen trans-aminocykloheksanbl blir fremstilt ifølge eksempel 1. (H) Til en avkjølt (0°C) løsning av (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)lcyklo-heksanol (3,0 g, 16,2 mmol) og trietylamin (3,4 ml, 24 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt, via kanyle, en løsning av metansulfonylklorid (1,55 ml, 20,0 mmol) i diklormetan (50 ml): Tilsetningen ble fullført i løpet av 5 min., reaksjonsblandingen ble omrørt i en ytterligere time ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 31. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (3 x 30 ml) og kombinert vandig vask ble tilbakeekstrahert med diklormetan (50 ml). Kombinerte organiske lag ble tør-ket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, for å tilveiebringe 5,25 g rå mesylat. (iii) Til natriumhydrid, 80% oljedispersjon, på forhånd vasket med heksaner (3x10 ml), (0,60 g, 25 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml) ble det tilsatt, via kanyle, en løsning av 2-(benzo[b]tiofen-3yl)etanol (3,56 g, 20,0 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml). Tilsetningen ble etterfulgt av gassutvikling, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Mesylat, som dannet i (ii) ovenfor, ble løst opp i tørr dimetylformamid (50 ml) og resulterende løsning ble hurtig tilsatt (2 min.), via kanyle, til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet tii 75°C i 2 timer, og deretter ble temperaturen redusert til 65°C og om-rørt kontinuerlig over natten. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (800 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med en mettet, vandig løsning (300 ml) av natriumklorid og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet i vakuum ga 7,7 g olje, som.ble løst opp i eter (100 ml) og behandlet med en mettet løsning av HCI i eter (100 ml). En olje presipiterte fra løsningen, løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og resulterende rå hydrokloridsalt ble løst opp i vann (200 ml). Den sure, vandige løsningen ble ekstrahert med etyleter (2 x 100 ml) og deretter gjort basisk til pH 10 med vandig 50% natriumhydroksyd. Basisk, vandig løsning ble ekstrahert med etyleter (3
x 100 ml), kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat bg konsentrert i vakuum, for å tilveiebringe 3,30 g rå, fri aminoeter. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel 60 (70-230 mesh) med en blanding av etylacetat og diklormetan (1:1, v/v) som elueringsmiddei, for å tilveiebringe den frie basen. Produktet ble løst opp i etyler (100 ml) og omdannet til monohydrokloridsart ved tilsetning av en mettet løsning HCI i etyleter (100 ml). Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og resten ble løst opp i minimal mengde kokende metanol for å tilveiebringe en første avling (0,7 g) ay krystallinsk produkt ved avkjøling. Tilsetning av dietyleter til metanolfiltratet ga den andre avlingen (0,55 g). De to avlingene ble kombinert for å tilveiebringe 1,25 g av tittelforbindelsen, smp. 158-160°C, som har elementanalysen vist i tabell 1.
EKSEMPEL 9
(±)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-(benzo[B]tiofen-4-yl)etoksy)]cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 9)
(i) Utgangsforbindelsen trans-aminocykloheksanol blir fremstilt ifølge eksempel 1. (ii) Til en avkjølt (0°C) løsning av (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cykloheksanol (3,0 g, 16,2 mmol) og trietylamin (3,4 ml, 24,0 mmol) i diklormetan (50
ml) bie det tilsatt, via kanyle, en løsning av metansulfonylklorid (1,55 mol, 20,0 mmol) i diklormetan (50 ml). Tilsetningen var fullført i løpet av 5 min., og reak-
sjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 31. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 30 ml) og kombinert vandig vask tilbakeekstrahert med diklormetan (50 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 4,24 g rå mesylat. (iii) Til natriumhydrid, 80% oljedispersjon, på forhånd vasket med heksaner (3x10 ml), (0,60 g, 25 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml) ble det tilsatt, via kanyle, en løsning av 2-(benzo[b]tiofen-4-yl)etanol (3,56 g, 20,0 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml). Tilsetningen ble etterfulgt av gassutvikling og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Mesylat, som dannet i (ii) ovenfor, ble løst opp i tørr dimetylformamid (50 ml) og resulterende løsning ble hurtig tilsatt (2 min.), via kanyle, til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85°C i 21., og deretter ble temperaturen redusert til 40°C og reaksjonen omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (800 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med en mettet, vandig løsning (300 ml) av natriumklorid og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet i vakuum ga 8,2 g av en olje, som ble løst opp i eter (100 ml) og behandlet med en mettet løsning av HCI i eter (100 ml). En olje presipiterte og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og resulterende rå hydrokloridsalt ble løst opp i vann (200 ml). Den sure, vandige løsningen ble ekstrahert med etyleter (2 x 100 ml) og deretter gjort basisk til pH 10 med en vandig løsning av natriumhydroksyd (50% w/v). Den basiske, vandige løsningen ble ekstrahert med etyleter (3 x 100 mt), kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 3,0 g rå, fri aminoeter. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel 60 (70-230 mesh) med en blanding av etylacetat-diklormetan (1:1, v/v) som elueringsmiddel, for å tilveiebringe ren, fri base. Produktet ble løst opp i etyleter (50 ml) og omdannet til monohydrokloridsalt ved tilsetning av en mettet løsning av HCI i etyleter (50 ml). Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, resten ble løst opp i en minimal mengde kald etanol og tilsetning av eter oppløste dannelsen av krystaller (1,17 g), smp. 178-180°C, med elementanalyse angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 10
(±)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(3-bromfenetoksy)]cykloheksan-m
(Forbindelse nr. 10)
(i) Utgangsmaterialet trans-aminocykloheksanol blir fremstilt ifølge eksempel 1. (ii) Til en avkjølt (0°C) løsning av (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cykloheksanol (3,0 g, 16,2 mmol) og trietylamin (3,4 ml, 24 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt, via kanyle; en løsning av metansulfonylklorid (1,55 ml, 20,0 mmol) i diklormetan (50 ml). Tilsetningen ble fullført i løpet av 5 min., reaksjonsblandingen bie omrørt i en ytterligere time ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 3 Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 30 ml) og kombinert vandig vask tilbakeekstrahert med diklormetan (50 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 5,4 g rå mesylat. (iii) Til natriumhydrid, 80% oljedispersjon, på forhånd vasket med heksaner (3x10 ml), (0,60 g, 25 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml) ble tilsatt, via kanyle, en løsning av 3-bromfenetylalkohol (4,0 g, 20 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml). Tilsetningen ble etterfulgt av gassutvikling, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 31. Mesylat, som dannet i (ii) ovenfor, ble løst opp i dimetylformamid (50 ml) og resulterende løsning ble hurtig tilsatt (2 min.), via kanyle, til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85°C i 21., deretter ble temperaturen redusert til 45°C og reaksjonen omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (800 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid (300 ml) og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet i vakuum ga 8,0 g av en olje som ble løst opp i eter (100 ml) og behandlet med en mettet løsning av HCI i eter (100 ml). En olje presipiterte og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og resulterende hydrokloridsalt ble løst opp i vann (200 ml). Sur vandig løsning ble ekstrahert med etyleter (2 x 100 ml) og deretter gjort basisk til pH 10 med en vandig løsning av natriumhydroksyd (50% w/v). Basisk, vandig løsning ble ekstrahert med etyleter (3 x 100 ml), kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, som ga 2,9 g rå, fri aminoeter. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel 60 (70-230 mesh) med en blanding av etylacetat-diklormetan (1:1, v/v) som elueringsmiddel, for å tilveiebringe ren, fri base. Produktet ble løst opp i etyleter (50 ml) og omdannet til monohydrokloridsalt ved tilsetning av mettet løsning HCI i etyleter (50 ml). Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, resten ble løst opp i minimal mengde kald etanol og tilsetning av eter utløste dannelsen av krystaller (0,53 g), smp. 145-148°C, som har elementanalyse angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 11
(±)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-bromfenetoksy)]cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 11)
(i) Utgangsmaterialet trans-aminocykloheksanol blir fremstilt ifølge eksempel 1. . (ii) Til en avkjølt (0°C) løsning av (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cykloheksanol (3,0 g, 16,2 mmol) og trietylamin (3,4 ml, 24,0 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt, via kanyle, en løsning av metansulfonylklorid (1,55 ml, 20,0 mmol) i diklormetan (50 ml). Tilsetningen ble fullført i løpet av 5 min;, reaksjonsblandingen ble omrørt i en ytterligere time ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 31. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 30 ml) og kombinert vandig vask tilbakeekstrahert med diklormetan (50 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 5,9 g rå mesylat. (iii) Til natriumhydrid, 80% oljedispersjon, på forhånd vasket med heksaner (3x10 ml), (0,60 g, 25 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml) ble det tilsatt, via kanyle, en løsning av 2-bromfenetylalkohol (4,0 g, 20 mmol) i tørr dimetylformamid (50 ml). Tilsetningen ble fulgt av gassutvikling og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 31. Mesylat, som dannet i (ii) ovenfor, ble løst opp i tørr dimetylformamid (50 ml) og resulterende løsning ble hurtig tilsatt (2 min.), via kanyle, til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85°C i 21.,
deretter ble temperaturen redusert til 45°C og reaksjonen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (800 mi) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid (300 ml) og tørket over natriumsulfat. Avdampning av
løsningsmidlet i vakuum ga 8,4 g av en olje, som ble løst opp i 1,0 M HCI, vandig løsning (50 ml), volumet ble justert til 200 ml med vann og pH justert til pH 2 med 1,0 M HCI, vandig løsning. Den sure, vandige løsningen ble ekstrahert med etyleter (3 x 100 ml) og deretter gjort basisk til pH 10 med 50% vandig natriumhydrok-sydløsning. Den basiske, vandige løsningen ble ekstrahert med etyleter (3 x 100 ml), kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, for å tilveiebringe 2,8 g rå, fri aminoeter. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel 60 (70-230 mesh) med en blanding av etylacetat-diklormetan (1:1, v/v) som elueringsmiddel, for å tilveiebringe ren, fri base. Produktet ble opp-løst i etyleter (50 ml) og omdannet til monohydrokloridsalt ved tilsetning av mettet løsning HCI i etyleter (50 ml). Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, resten ble løst opp i minimal mengde kald etanol og tilsetning av eter utløste dannelsen av krystaller, som ble samlet i to avlinger (0,74 g), smp. 140-142°C, som har elementanalyse som angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 12
(±)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-propoksy)]cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 12).
(i) Utgangsmaterialet trans-aminocykloheksanol blir fremstilt ifølge eksempel 1. (ii) Til en avkjølt (0°C) løsning av (±)-trans-[2-(4-morfolinyl)]cykloheksanol (3,0 g, 16,2 mmol) og trietylamin (3,4 ml, 24 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt, via kanyle, en løsning av metansulfonylklorid (1,55 ml, 20,0 mmol) i diklormetan (50 ml). Tilsetningen ble fullført i løpet av 10 min., reaksjonsblandingen ble omrørt i en ytterligere time ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 41. Diklormetanblandingen ble vasket med vann (2 x 50 ml) og kombinert vandig vask tilbakeekstrahert med diklormetan (50 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe rå mesylat.
(tii) Til natriumhydrid, 80% oljedispersjon, på forhånd vasket med heksaner (3x10 ml), (0,6 g, 27 mmol) t tørr dimetylformamid (50 ml),) ble det tilsatt, via kanyle, en løsning av 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-propanol (3,93 g, 20,0 mmol) i tørr
dimetylformamid (50 ml). Tilsetningen ble fulgt av gassutvikling og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 min. Mesylat, som dannet i (ii) ovenfor, ble løst opp i tørr dimetylformamid (50 ml) og resulterende løsning ble hurtig tilsatt (3 min.), via kanyle, til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C i 90 min. og deretter ble temperaturen redusert til 45°C og omrøring ble
fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (800 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 2001). Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid (300 ml) og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet i vakuum ga 8,5 g råprodukt, som ble løst opp i 15% HCI, vandig løsning (200 ml) og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). Det vandige laget ble gjort basisk til pH 10 med 50% NaOH, vandig løsning, og ekstrahert med eter (2 x 100 ml); Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel 60 (70-230 mesh) ved anvendelse av en blanding av etylacetat og diklormetan (1:1, v/v) som elueringsmiddel, for å tilveiebringe den frie basen, som ble løst opp i eter (80 ml) og omdannet til monohydrokloridsalt ved tilsetning av en mettet løsning HCI i eter (80 ml). Det klebrige presipitatet ble samlet, oppløst i minimal mengde varm metanol og et stort overskudd eter ble tilsatt for å utløse krystallisering av tittelforbindelsen, smp. 175-177°C, som har elementanalyse som angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 13
(±)-trans-[2-[bis(2-metoksyetyl)aminol-1-(2-naftenetoksy)]cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 13).
(i) Bis-(2-metoksyetyl)amin (25 ml, 169 mmol) og cykloheksenoksyd (17,2 ml, 170 mmol), ble blandet i vann (5 ml) og resulterende blanding ble tilbakestrømmet i 301. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 10% NaOH, vandig, (200 ml) og dietyleter (200 ml). Det vandige laget ble ekstrahert to ytterligere ganger med dietyleter (2 x 100ml), kombinerte organiske lag ble vasket med vann (8 ml) og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe råproduktet, som ble vakuumdestillert for tilveiebringe 26,4 g ren, far-veløs olje. (ii) Til en avkjølt (0°C) løsning av (+)-trans-2-[bis(2-metoksyetyl)aminoj-cykloheksanol) 4,63 g, 20,00 mmol) og trietylamin (3,4 ml, 24,00 mmol) i diklormetan (50 ml),) ble det tilsatt, via kanyle, en løsning av metansulfonylklorid (1,55 ml, 20,00 mmol) i diklormetan (50 ml). Tilsetningen ble fullført i løpet av 5 min., reaksjonsblandingen ble omrørt i en ytterligere time ved 0°C og deretter ved romtemperatur i 41. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 30 ml) og kombinert vandig vask tilbakeekstrahert med diklormetan (50 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi 4,87 g rå mesylat. (iii) Til natriumhydrid, 80% oljedispersjon, på forhånd vasket med heksaner (3x10 ml), (0,60 g, 25,00 mmol) i vannfri dimetylformamid (50 ml),) ble det tilsatt, via kanyle, en løsning av 2-naftenetanol (3,4 g, 20,00 mmol) i vannfri dimetylformamid (50 ml). Tilsetningen ble fulgt av hydrogenbobling, reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 min. Mesylat, som dannet i (ii) ovenfor, ble løst opp i tørr dimetylformamid (50 ml) og resulterende løsning ble hurtig tilsatt (3 min.), via kanyle, til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C i 21., og deretter ble temperaturen redusert til 40°C og reaksjonen ble om-rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (800 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med en natriumkloirdmettet, vandig løsning (300 ml) og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet i vakuum ga 8,1 g av en olje som ble løst opp i 1M HCI, vandig løsning (50 ml), og volumet bragt til 200 ml med vann. Den sure, vandige løsningen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml) og deretter gjort basisk til pH 10 med 50% natriumhydroksyd, vandig løsning. Den basiske, vandige løsning ble ekstrahert med etyleter (2 x 100 ml), kombinerte organiske lag ble tør-ket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 3,58 g rå, fri aminoeter. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av sili kagel 60,70-230 mesh, fra BDH Inc., med en blanding av metanol og diklormetan (2:8, v/v) som elueringsmiddel, for å tilveiebringe ren, fri base. Produktet ble løst opp i dietyleter (50 ml) og omdannet til monohydrokloridsaltet ved tilsetning av eterholdig HCI (50 ml). Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, for å tilveiebringe 0,75 g av tittelforbindelsen (ikke omkrystallisert).
EKSEMPEL 14
(1 R,2R)/1 S,2S)-2-(4-morfolinyl)-1 -(3,4-diklorfenetoksy)cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 14).
Den grunnleggende metoden anvendt for å syntetisere denne forbindelsen er analog med den som er vist i fig. 1. (i) f1R. 2RV<1S. 2SV 2- f4- morfolinvNcvkloheksanol: En blanding avcy-kloheksenoksyd (206,5 ml, 2 mol, 98%) og morfolin (175 ml, 2 mol) i vann (60 ml) ble tilbakestrømmet i 3,51. Morfolin (5,3 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble ytterligere tilbakestrømmet i 1,51. for å fullføre reaksjonen. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom 40% NaOH, vandig løs-ning (100 ml), og dietyleter (200 ml). Det vandige laget ble separert fra det organiske laget og ekstrahert to ytterligere ganger med dietyleter (2 x 100 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlét ble avdampet i vakuum. Vakuumdestillering ga 342,3 g (92,4%) av tittelforbindelsen. (ii) Til en avkjølt (0°C) løsning av (1 R,2R)/(1 S,2S)- 2-(4-morfolinyl)cykloheksanol (40,76 g, 0,22 moi) og trietylamin (36,60 ml, 0,26 mol) i diklormetan (400 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av metansulfonylklorid (20,53 ml, 0,26 mol) i diklormetan (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 45 min. og deretter ved romtemperatur i 31. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med vann (2 x 100 ml); kombinert vask ble tilbakeekstrahert med diklormetan (100 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe rå mesylat egnet i neste trinn uten ytterligere rensing. (iii) 3. 4- diklorfenetvlalkohol: Til en løsning av litiumaluminiumhydrid (7,79 g, 195 mmol) i vannfri dietyleter (435 ml) ble det sakte tilsatt, som et pulver, via en fast trakt, 3,4-diklorfenyleddiksyre (27,20 g, 130 mmol). Da tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen tilbakestrømmet i 121. Reaksjonen ble stoppet ved forsiktig tilsetning av mettet natriumsulfat, vandig løsning (20 ml), resulterende uoppløselig materiale ble deretter filtrert ut og filtratet konsentrert i vakuum, for tilveiebringing av 25,09 g av ønsket alkohol. (iv) Til NaH (6,00 g, 0,2 mol, 80% oljedispersjon) i Vannfri etylenglykoldimetyleter (200 ml), ble det tilsatt en løsning av 3,4-diklorfenétylalkohol (38,87 g, 0,2 mol) i vannfri etylenglykoldimetyleter (100 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt i 31. ved omgivelsestemperatur under argonatmosfære. (v) Mesylat (ii) i vannfri etylenglykoldimetyleter (100 ml), ble hurtig tilsatt til alkoksydet (iv) og resulterende reaksjonsblanding ble lett tilbakestrømmet i 161. Til avkjølt reaksjonsblanding ble det tilsatt vann (200 ml) og organisk løsningsmid- del ble avdampet i vakuum. Resulterende vandige løsning ble ytterligere fortynnet med vann (200 ml) og pH ble justert til pH 1,5 med 10% vandig HCI-løsning. Det sure, vandige laget ble ekstrahert med dietyleter (500 ml) for å eliminere ureagert 3,4-diklorfenetylalkohol. Det vandige laget ble gjort gjort ytterligere basisk med 5M NaOH, vandig løsning, tii pH 5,7, fulgt av ekstrahering med dietyleter, noe som ga rå titteltorbindelse kontaminert med noe gjenværende mesylat (ii). Løsnings-midlet av det organiske ekstraktet ved pH 5,7 ble avdampet i vakuum, resten ble deretter tilbakestrømmet i en blanding av etanol-vann (1:1, v/v, 200 ml) i nærvær av natriumhydrid (4,12 g, 0,1 mol) i 21., for å hydrolysere gjenværende mesylat. . Avkjølt reaksjonsblanding ble fortynnet med vann (300 ml) og det organiske løs-ningsmidlet ble avdampet i vakuum. pH til gjenværende vandige løsning ble justert til pH 5,7 med 6M HCI, vandig løsning, etterfulgt av ekstrahering med dietyleter (700 ml). Det organiske ekstraktet ble konsentrert i vakuum for å tilveiebringe ren aminoeter. Gjenværende produkt ble deretter fordelt mellom 1M HCL, vandig løsning (300 ml), og diklormetan (300 ml). Den sure, vandige løsningen ble ekstrahert to ytterligere ganger med diklormetan (2 x 300 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og resten ble omkrystallisert fra en blanding av etanol-heksaner (3:7, v/v, 700 ml), for å tilveiebringe 49,3 g av tittelforbindelsen, som har elementanalysen angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 15
(1 R,2R)/(1S,2S)- 2-(3-ketopyrrolidinyl)-1-(1-naftenetoksy)cykloheksan-
monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 15).
Syntese av forbindelse nr. 15 følger sekvensen av reaksjoner vist i fig. 4A
og 4B og er beskrevet i detalj nedenfor.
(i) N- benzvloksvkarbonvl- 3- pvrrolidinol: Til en avkjølt (-60°C) løsning av (R )-(+)-3-pyrrolidinol (20,0 g, 98%, 224,9 mmol) og trietylamin (79,2 ml, 99%, 562 mmol) i diklormetan (200 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av benzylklorformat (33,8 ml, 95%, 224,9 mmol) i diklormetan (80 ml). Etter at tilsetningen var fullført i løpet av 45 min., ble reaksjonsblandingen (en gul suspensjon) varmet opp til romtemperatur og ble omrørt under argon ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter stoppet med 1M HCI, vandig løsning (350 ml), og det organiske laget ble samlet. Det sure, vandige laget ble ekstrahert med diklormetan (2 x 150 ml) og kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat. Avdampning i vakuum av løsningsmidlet ga 59,62 g svakt gul olje, som ble ytterligere pumpet under høyt vakuum i 15 min. for å tilveiebringe 58,23 g (17% over teoretisk utbytte) av rå tittelforbindelse egnet i neste trinn uten ytterligere rensing.
(ii) N- benzvloksvkarbonvl- 3- pvrrolidinon: Til en avkjølt (-60°C) løsning av oksalylklorid (23 ml, 98%, 258,6 mmol) i diklormetan (400 ml), ble det dråpevis tilsatt en løsning av vannfri dimetylsulfoksyd (36,7 mt, 517,3 mmol) i diklormetan (20 ml) i en slik rate at temperaturen ble holdt under-40°C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved -60°C i 15 min. Deretter ble en løsning av N-benzyloksykarbonyl-3-pyrrolidinoi (58,22 g, trinn i, ikke mer enn 224,9 mmol) i diklormetan (80 ml) dråpevis tilsatt ved å holde temperaturen til reaksjonsblandingen under -50°C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved -60°C i 30 min., før tilsetning av trietylamin (158,3 ml, 99%, 1,125 mol). Resulterende blanding ble varmet til romtemperatur og deretter vasket med vann (600 ml), 1M HCI, vandig løsning. (580 ml), og vann (400 ml). Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum i for å gi 54,5 g brun olje, som ble ytterligere pumpet under høyt vakuum med omrøring ved romtemperatur i 25 min., for å tilveiebringe 52,08 g (5,6% over teoretisk utbytte) av rå tittelforbindelse egnet i neste trinn uten ytterligere rensing. (iii) 7- benzvloksvkarbonvl- 1. 4- dioksa- 7- azaspirof4. 41nonan: En blanding av N-benzyloksykarbonyl-3-pyrrolidinon (51,98 g, trinn ii, ikke mer enn 224,9 mmol) og etylenglykol (18,8 ml, 99+%, 337,4 mmol) i toluen (180 ml) med en katalytisk mengde p-toluensulfonsyremonohydrat (1,04 g, 5,4 mmol) ble tilbake-strømmet i en Dean & Stark-apparatur i 161. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med ytterligere toluen (250 ml) og vasket med mettet natiumbikarbonat, vandig løsning (150 ml), og mettet natriumklorid, vandig løsning (2 x 150 ml). Kombinerte vandige lag ble tilbakeekstrahert med toluen (100 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 79,6 g mørk olje. Råproduktet bie løst opp i etanol (500 ml), og dette ble kjørt gjennom et sjikt av aktivert karbon (80 g), og resulterende løsning ble avfar-vet. Trekull ble vasket med ytterligere etanol (1000 ml) og toluen (500 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum og ytterligere pumpet under høyt vakuum i 1 time for å tilveiebringe 63,25 g (6,8% over teoretisk utbytte) av rå tittelforbindelse egnet for neste trinn uten ytterligere rensing. (iv) 1. 4- dioksa- 7- azaspirof4. 41nonan: En blanding av 7-benzyloksy-karbonyl-1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]nonan (34,79 g, trinn ii, ikke mer enn 123,7 mmol) og 10% Pd-C (13,9 g) i etanol (90 ml) ble hydrogenolysert (60 psi) i en Parr-risteapparatur ved romtemperatur i 1,51. Katalysatoren ble filtrert ut, løs-ningsmidlet ble avdampet i vakuum og resten ble pumpet under høyt vakuum i 20 min. for å tilveiebringe 15,86 g av tittelforbindelsen (utbytte 99,3%). (v) ( 1 R. 2RVMS. 2S)- 2- f1. 4- dioksa- 7- azaspiror4. 41non- 7- vncvklo-heksanol: En blanding av 1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]nonan (23,54 g, trinn iv, ikke mer enn 182 mmol), cykloheksenoksyd (22,6 ml, 98%, 219 mmol) og vann (7,8 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 21. Reaksjonsblandingen ble deretter fordelt mellom 40% natriumhydroksyd, vandig løsning (60 ml), og dietyleter (120 ml). Det basiske, vandige laget ble ekstrahert to ytterligere ganger med dietyleter (2 x 120 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble deretter pumpet under høyt vakuum ved 50°C i 11. under omrøring (for å fjerne cykloheksenoksyd i overskudd), for å tilveiebringe 32,79 g rå tittelforbindelse (utbytte 79,3%). (vi) Til en avkjølt (0°C) løsning av (1 R,2R)/(1 S.2S)- 2-(1,4-dioksa-7-aza-spiro[4.4]non-7-yl)cykloheksanol (27,47 g, 120 mmol, trinn v) og trietylamin (15,86 g, 156 mmol) i diklormetan (240 ml) ble det dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (18,23 g, 156 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 45 min. og deretter ved romtemperatur i 31. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med en blanding av vann-mettet natriumbikarbonat, vandig løsning (1:1, v/v, 120 ml). Vaskelaget ble samlet og ble tilbakeekstrahert med diklormetan (120 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og resten ble pumpet under høyt vakuum i 41. for å tilveiebringe rå mesylat egnet for neste trinn uten ytterligere rensing. (vii) Til natriumhydrid (4,32 g, 144 mmol) suspendert i vannfri etylenglykoldimetyleter (80 ml) ble det tilsatt en løsning av 1-naftenetanol (25,31 g, 144 mmol) i vannfri etylenglykoldimetyleter (80 ml). Resulterende blanding ble deretter omrørt ved romtemperatur i 4 timer. (viii) f 1 R. 2RVM S. 2SV2- M . 4- dioksa- 7- azaspiror4. 41non- 7- vn- 1 - M - naften-etoksvtevkloheksan: En løsning av mesylat (vi) i vannfri etylenglykoldimetyleter (80 ml) ble hurtig tilsatt til alkoksyd (vii) og resulterende blanding ble lett oppvarmet til tilbakeløp under argon i 661. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble stoppet med vann (200 ml) og det organiske løsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Gjenværende vandige løsning ble fortynnet med vann (500 ml) og surgjort med 10% HCI, vandig løsning, til pH 0,5. Det sure, vandige laget ble ekstrahert med dietyleter (2 x 500 ml) for å ekstrahere ureagert 1-naftenetanol. pH til den vandige løsningen ble juster.til pH 4,8 med 5M NaOH, vandig løsning, og deretter ekstrahert med dietyleter (600 ml). Den vandige løsningen ble gjort ytterligere basisk til pH 5,7 og ekstrahert med dietyleter (600 ml). Samme prosedyre ble gjentatt ved pH 6,5 og 12,1. Analyse ved gasskromatografi av forskjellige eterekstrakter viste at de organiske ekstraktene ved pH 4,8,5,7 og 6,5 inneholdt tittelforbindelsen, mens eterekstraktet ved pH 12,1 bare inneholdt ukjente urenheter. De organiske ekstraktene ved pH 4,8,5,7 og 6,5 ble kombinert og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og resten ble pumpet under høyt vakuum i 3,51. for å tilveiebringe 35,82 g (75% utbytte) av tittelforbindelsen egnet i neste trinn uten ytterligere rensing.
(ix) ( 1 R. 2RVM S. 2SV 2- f3- ketopvrrolidinvh- 1- f1- naftenetoksvtevklo-heksan- monohvdroklorid: En løsning av (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4Jnon-7-yl]-1-(1-naftenetoksy)cykloheksan (13,73 g, 36,0 mmol, trinn vi) med 6M HCI, vandig løsning (50 ml), i 2-butanon (200 ml) ble tilbakestrømmet i 121. Butanon ble avdampet i vakuum og gjenværende vandige løsning ble fortynnet til 250 ml med vann. Den vandige løsningen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 200 ml) og deretter med diklormetan (2 x 200 ml). Sammenslåtte diklormetan-ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Gjenværende olje ble azebtropisk tørket med toluen. Det resulterende, klebrige produktet ble omfattende omrørt over natten i dietyleter (500 ml) med skraping nå og da for å aktivere krystallisering av reaksjonsproduktet. Resulterende faststoff ble samlet og solubilisert i en liten mengde diklormetan (-10 ml),
og tilsetning av en stor mengde dietyleter (-400 ml) som utløste omkrystallisering-
en. Faststoffet ble samlet, tørket under høyt vakuum i 3 timer, for å tilveiebringe 9,3 g (76% utbytte) av tittelforbindelsen, som har elementanalysen som angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 16
(1 R,2R)/(1 S.2S)- 2-(1 -acetylpiperazinyl)-1 -(2-naftenetoksy)cykloheksan-
monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 16).
. Forbindelse nr. 16 ble fremstilt ifølge en prosedyre som ligner den angitt i
fig. 1 og som er ytterligere vist i eksempel 14.
(i) f 1 R. 2RW 1 S. 2SV2- M - acetvloiperazinvh- 1 - cvkloheksanol: En blanding av 1-acetylpiperazin (5 g, 39 mmol) og cykloheksenoksyd (3,95 ml, 39 mmol) i vann (1,2 ml) ble tilbakestrømmet i 161. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 40% NaOH, vandig løsning (20 ml), og dietyleter (2 x 20 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe 7,63 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller (87% utbytte). (ii) Til en avkjølt (0°C) løsning av (1 R,2R)/(1 S.2S)- 2-(1 -acetylpiperazi-nyl)-1-cykloheksanol (3,65 g, 16,2 mmol) og trietylamin (3,4 ml, 24 mmol) i diklormetan (50 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av metansulfonylklorid (1,55 ml, 20 mmol) i diklormetan (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°G i 11. og deretter varmet til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen bie deretter vasket med vann (2 x 50 ml) og kombinert vask ble tilbakeekstrahert med diklormetan (50 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe rå mesylat egnet for neste trinn uten ytterligere rensing. (iii) Til en suspensjon av natriumhydrid (0,8 g, 24 mmol, på forhånd vasket med heksaner (2 x 15 ml) i vannfri dimetylformamid (50 ml), ble det tilsatt en løsning av 2-naftenetanol i vannfri dimetylformamid (50 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. (iv) f 1 R. 2RM1 S. 2SV 2- f1 - acetvlpiperazinvh- 1 -( 2- naftenetoksvtavklo-heksan- monohvdroklorid: Mesylat (ii) i løsning i vannfri dimetylformamid (50 ml)
ble hurtig tilsatt til alkoksydblandingen (iii) og resulterende blanding ble oppvarmet
til 80°C i 161. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann (800 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med saltvann (200 ml) og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Gjenværende olje ble tatt opp i vann (80 ml) og resulterende vandige løsning ble surgjort til pH 2 med 6M HCI, vandig løsning. Den sure, vandige løsningen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 40 ml) for å ekstrahere ureagert 2-naftenetanol. pH
til det vandige laget ble justert til pH 10 med 50% NaOH, vandig løsning, og ekstrahert med dietyleter (3 x 40 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe rå, fri aminoeter. Rensing med kolonnekromatografi av silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat-diklormetan (1:1, v/v) som elueringsmiddel, ga ren, fri base. Omdanning til hydrokloridsaltet ble oppnådd med eterholdig HCI etterfulgt av omkrystallisering i en blanding av etanol-dietyleter som ga tittelforbindelsen, som har elementanalysen angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 17
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -(2,6-diklorfenetoksy)cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 17).
Forbindelse nr. 17 ble fremstilt i 10 trinn ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 16. Trinnene (i) til (v) var identiske med dem i eksempel 16. (iv)Til en avkjølt (0°C) løsning av (1R,2R)/(1S,2S)- 2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl)cykloheksanol (27,77 g, 120 mmol) og trietylamin (22 ml, 156 mmol) i diklormetan (240 ml) ble det tilsatt metansulfonylklorid (12,32 ml, 156 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 45 min. og deretter ved romtemperatur i 31. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 x 100 ml) og kombinert vask ble tilbakeekstrahert med diklormetan (120 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringer rå mesylat som ble ytterligere pumpet under høyt vakuum i 41. før anvendelse i trinn ix. (vii) 2. 6- diklorfenetvlalkohol: En suspensjon av litiumaluminiumhydrid (13,75 g, 365,75 mmol) i vannfri dietyleter (500 ml) ble det tilsatt, via en pulver-tilsetningstrakt, 2,6-diklorfenyleddiksyre (50 g, 243,75 mmol). Den resulterende reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet i 161. og deretter stoppet ved sakte tilsetning av en natriumsulfatmettet, vandig løsning (25 ml). Resulterende oppslemming ble omrørt i 31. og deretter filtrert, det uoppløselige ble forsiktig vasket med dietyleter (2 x 100 ml). Kombinerte eterfiltrater ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe 38,6 g (85% utbytte) av tittelforbindelsen. (viii) Til natriumhydrid (144 mmol, 4,32 g, 80% oljedispersjon i vannfri etylenglykoldimetyleter (80 m1) ble det tilsatt en løsning av 2,6-diklorfenetylalkohol (27,65 g, 144 mmol) i vannfri etylenglykoldimetyleter (80 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under argonatmosfære i 41.
(ix) ( 1 R. 2RW1 S. 2S1- 2- M . 4- dioksa- 7- azaspiror4. 41non- 7- vn- 1-( 2. 6- diklor-fenetoksvtavkloheksan: Mesylat (vi) i vannfri etylenglykoldimetyleter (80 ml) ble hurtig tilsatt til alkoksydblandingen (viii) og resulterende blanding ble lett tilbake-strømmet i 661. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble hellet i vann (200 ml) og det organiske løsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Gjenværende vandig løs-ning ble fortynnet med mer vann til et volum på 700 ml, surgjort til pH 0,5 med 6M HCI, vandig løsning, og ekstrahert med dietyleter (2 x 600 ml). pH til det vandige laget ble juster til pH 5,9 og deretter ble den vandige løsningen ekstrahert med dietyleter (700 ml). Det organiske ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og løs-ningsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe 34,0 g av tittelforbindelsen (70% utbytte).
(x) f 1 R. 2RVM S. 2SV 2- f3- ketopvrr6lidinvn- 1- f2. 6- diklorfenetoksv) cvklo-heksan- monohvdroklorid: En blanding av (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-aza-spiro[4.4]non-7-yl]-1-(2,6-diklorfenetoksy)cykloheksan (15,85 g, 38,9 mmol, trinn ix) og 6 M HCI, vandig løsning (100 ml), i 2-butanon (400 ml) ble tilbakestrømmet i 161. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (100 ml) og det organiske løsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Det organiske laget ble ytterligere fortynnet med vann (400 ml), ekstrahert med dietyleter (500 ml) og med diklormetan (2 x 600 ml). Kombinerte diklormetanekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampet i vakuum. Azeotrop destillasjon med toluen ga tittelforbindelsen, som ble ytterligere tørket under høyt vakuum i 15 min. Hyr drokloridsaltet ble krystallisert ved triturering i dietyleter, krystallene ble samlet og omkrystallisert fra en blanding av etanol-dietyleter for å tilveiebringe 11,85 g rent produkt (77% utbytte), som har elementanalysen angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 18
(1 R,2R}/(1 S.2S)- 2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl]-1 -(1 -
naftenetoksy)cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 18).
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7*yl]-1-(1 - naftenetoksy)cykloheksan (1,2 g, 3,14 mmol, fra eksempel 15, trinn (viii) i dietyleter (80 ml), ble behandlet med eterholdig HCI. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og resten ble tatt opp med dietyleter, triturering ga et faststoff som ble samlet og presipitert fra en blanding av diklormetan-dietyleter for å tilveiebringe 0,85 g av tittelforbindelsen, som har elementanalysen angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 19
(1 R,2S)/(1 S,2R)- 2-(4-morfolinyl)-1 -[(2-trifluormetyl)fenetoksy]cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 19)
(i) 2- M- morfolinvncvkloheksanon: Til en avkjølt (-70°C) løsning av oksalylklorid (20 ml, 0,23 mol) i diklormetan (500 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av vannfri dimetylsulfoksyd (34 ml, 0,48 mol).' diklormetan (50 ml) og den resulterende blanding ble omrørt i 5 min. ved en temperatur under -60°C. Deretter ble en løsning av (1 R,2R)/(1 S.2S)- 2-(4-morfolinyl)cykloheksanol (37,05 g, 0,2 mol) i diklormetan (50 ml) dråpevis tilsatt for å opprettholde reaksjonstemperaturen under-60°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. Trietylamin (140 ml) ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen, reaksjonstemperaturen ble holdt under - 50°C og deretter ble reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann (600 ml) og det vandige laget ble separert og eksrahert med diklormetan (2 x 500 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Vakuumdestillasjon ga 35,1
g (96% utbytte) av tittelforbindelsen.
(ii) 2-( 4- morfolinvncvkloheksanol: Til en avkjølt (0°C) suspensjon av natriumborhydrid (2,14 g, 56 mmol) i isopropanol (120 ml) ble det tilsatt en løsning av 2-(4-morfolinyl)cykloheksanol (24,7 g, 135 mmol, trinn i) i isopropanol (80 ml).
Resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved 0°C i 10 min. og deretter 30 min. ved omgivelsestemperatur. Vann (200 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og det organiske løsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Gjenværende vandig løs-ning ble deretter ekstrahert med etylacetat (4 x 50 ml), kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe 22,48 g av tittelforbindelsen egnet for neste trinn uten ytterligere rensing. (iii) f 1 S. 2RVM R. 2S)- 2- f4- morfolinvhcvkloheksvl- 2- ftrifluormetvnfenvl-acetat: En blanding av 2-(4-morfolinyl)cykloheksanol (7,41 g, 40 mmol, trinn ii), 2-(trifluormetyl)fenyleddiksyre (10,21 g, 49 mmol og p-toluensulfonsyre-mononydrat (40 mg) i toluen (60 ml) ble tilbakestrømmet i en Dean & Stark-apparatur i 481. Til den avkjølte reaksjonsblandingen ble det tilsatt mettet natriumbikarbonat, vandig løsning (40 ml), det vandige laget ble separert og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe en blanding av (lS,2R)/(1R,2S)-2-(4-morfolinyl)cykloheksyl-2-(trifluormetyl)fenylacetat og (1 R,2R)/(lS,2S)-2-(4-morfolinyl)cykloheksyl-2-(trifluormetyl)fenylacetat. Kromatografi ved tørrkolonne av cis/trans-blandingen med blandinger av etylacetat-heksaner {+ 0,5% isopropy-lamin v/v som elueringsmidler, ga 3,19 g rå tittelforbindelse kontaminert av utgangsmaterialet 2-(4-moriolinyl)cykloheksanol. Råproduktet ble fordelt mellom diklormetan (30 ml) og 0,5M HCI, vandig løsning (7 ml). Det vandige laget ble separert og ytterligere ekstrahert med diklormetan (2x18 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Omkrystallisering fra en blanding av etanol-heksaner ga 2,78 g av tittelforbindelsen. (iv) f 1 S. 2RVM R. 2SV2- f4- morfolinvn- 1 - ff2- trifluormetvnfenetoksv1cvklo-heksan- monohvdroklorid: Til en blanding av (1S,2R)/(lR,2S)-2-(4-morfolinyl)cykloheksyl-2-(trifluormetyl)fenylacetat (1,64 g, 4,28 mmol, trinn iii) og natriumborhydrid (332 mg, 8,70 mmol) i vannfritt tetrahydrofuran (35 ml) under tilbakeløp, ble det tilsatt en løsning av bortrifluordietyleterat (8,2 ml, 65 mmol) i løpet av 1,51. Reak sjonsblandingen ble stoppet ved tilsetning av vann (-70 ml), det organiske løs-ningsmidlet ble avdampet i vakuum og pH til gjenværende vandige løsning ble justert til pH 9,6. Det vandige laget ble ekstrahert med dietyleter (2 x 70 ml), kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Resten ble deretter fordelt mellom 0,5M HCI, vandig løsning (50 ml), og dietyleter (2 x 50 ml). Den vandige løsning ble gjort basisk til pH 5,9 og ekstrahert med dietyleter (50 ml). Det organiske laget ble samlet, tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe rå, fri aminoeter. Den frie basen ble omdannet til hydrokloirdsaltet ved fordeling mellom 0,5M HCI, vandig løsning (10 ml), og diklormetan (10 ml). Den sure, vandige løs-ning ble ekstrahert en gang til med diklormetan (10 ml), kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Omkrystallisering fra en blanding av etanol-heksaner ga 636 mg (38% utbytte) av tittelforbindelsen, som har elementanalysen angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 20
(1 R,2R)/(1S,2S)- 2-(3-ketopyrrolidinyl)-1-t3-(cykloheksyl)propoksy]cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 20).
(i) 3- cvkloheksvl- 1 - propvlbromid: til den avkjølte (0°C) 3-cykloheksyl-1-propanol (5 g, 35,15 mmol) ble det sakte tilsatt en løsning av fosfortribromid (1,1 ml, 17,6 mmol) i diklormetan (2 ml). Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur og omrørt i 41. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av mettet natriumbikarbonat, vandig løsning (5 ml), og 10% NaOH (10 ml). Resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml), kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampet i vakuum for å tilveiebringe en olje. Vakuumdestillering ga 3,4 g (47% utbytte) av tittelforbindelsen. (ii) f 1 R. 2R1/ M S. 2S1- 2- M . 4- dioksa- 7- azasoiror4. 41non- 7- vl1- 1 - f3-( cvklo-heksvDpropoksvIcvkloheksan: Til en suspensjon av natriumhydrid (200 mg, 8,33 mmol) i vannfri dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt en løsning av
(1 R,2R)/(1 S.2S)- 2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl)cykloheksanol (1,5 g, 6,6 mmol) i vannfri dimetylformamid (10 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og deretter ble en løsning av 3-(cykloheksyl)propylbromid (1,67 g, 8,15 mmol) i vannfri dimetylformamid hurtig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 161. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann (200 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml).
Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med saltvann (50 ml) og løs-ningsmidlet ble avdampet i vakuum. Resten ble tatt opp i vann (50 ml) og pH ble justert til pH 1,0 med 6M HCI, vandig løsning. Den sure, vandige løsningen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 50 ml), deretter gjort basisk til pH 5,0-5,5 med 5M NaOH, vandig løsning, og ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ved pH 5,0-5,5 ble konsentrert i vakuum for å tilveiebringe rå tittelforbindelse, egnet for neste trinn uten ytterligere rensing. (iii) f 1 R. 2SVM S. 2R1- 2- f3- ketopvrrolidinvn- 1 - r3-( cvkloheksvltoropoksv1-cvkloheksan- monohvdroklorid: (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl]-1-[3-(cykloheksyl)propoksy]cykloheksan (ii) i en blanding av 6M HCI, vandig løsning-butanon (1:4, v/v, 100 ml) ble tilbakestrømmet i 161. Avkjølt reaksjonsblanding ble konsentrert i vakuum og gjenværende vandige løsning ble fortynnet med vann (-50 ml). Den sure, vandige løsningen ble ekstrahert med dietyleter (50 ml) og deretter med diklormetan (3 x 50 ml). Diklormetanekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe rå tittelforbindelse. Hydrokloirdsartet ble krystallisert ved triturering i en blanding av dietyleter-heksaner (1:1, v/v, -200 ml) og deretter presipitert fra en blanding av diklormetan-dietyleterheksaner, for å tilveiebringe 0,8 g av tittelforbindelsen, som har elementanalysen angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 21
(1 R,2R)/(1 S,2S)- 2-(3-acetoksypyrrolidinyl)-1 -(1 -naftenetoksy)cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 21)
(i) (1 R,2R)/(lS,2S)-2-(3-hydrokspyrrolidinyl)-1-(1-naftenetoksy)cyklo-heksan-monohydroklorid: Til en avkjølt (0°C) løsning av natriumborhydrid i isopropanol (20 ml) ble det tilsatt en løsning av (1 R,2R)/(1S,2S)- 2-(3-ketopyrrolidinyl)-1-(1-naftenetoksy)cykloheksan-monohydroklorid (1,4 g, 3,75 mmol) i isopropanol (30 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 15 min. og deretter 30 min. ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vann, reaksjonsblandingen ble avdampet til tørrhet og resten ble vasket med diklormetan (2 x 20 ml). Diklormetanvaskingene ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet avdampet i vakuum, for å tilveiebringe tittelforbindelsen. (ii) f 1 R. 2RVM S. 2S1- 2- f3- acetoksvDvrrolidinvlVl - M - naftenetoksvtevklo-heksan- monohvdroklorid: Alkoholmellomproduktet (i) ble deretter tilbakestrømmet i eddiksyreanhydrid (15 ml) i 21. Eddiksyreanhydrid i overskudd ble fjernet i vakuum og resten ble tatt opp i vann (100 ml) og ekstrahert med dietyleter (2 x 30 ml). Den vandige løsningen ble gjort basisk til pH 8,0 og ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Den gjenværende olje ble løst opp i en liten mengde diklormetan og et stort volum dietyleter ble tilsatt for å utløse krystallisering av 1,0 g (65% utbytte) av tittelforbindelsen, som har elementanalysen angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 22 (1 Rt2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinyl)-1 -[(2,6-diklorf enyl)metoksy]cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 22)
Forbindelse nr. 22 ble fremstilt ifølge Williamson etersyntese. Til en suspensjon av natriumhydrid, 80% oljedispersjon (337 mg, 11 mmol) i etylenglykoldimetyleter (20 ml) ble det tilsatt en løsning av (1R,2R)/(.1S,2S)- 2-(4-morfolinyl)-1-cyktoheksanoi (2,0 g, 10,8 mmol) i etylenglykoldimetyleter (10 ml). Resulterende
blanding ble omrørt ved romtemperatur under argonatmosfære i 31., og deretter ble en løsning av 2,6-diklorbenzylbromid i etylenglykoldimetyleter (10 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet i 161. Avkjølt reaksjonsblanding ble hellet i vann (40 ml) og organisk løsningsmiddel ble avdampet i vakuum. Gjenvære vandig løsning ble fortynnet med ytterligere vann (60 ml) og surgjort til pH 0,5 med 6M HCI, vandig løsning. Den sure, vandige løsningen ble ekstrahert med dimety-leter (2 x 40 ml) og deretter ble pH justert til pH 5,5. Ekstrahering med dietyleter (3 x 50 ml), etterfulgt av tørking over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, ga ren aminoeter. Hydrokloridsaltet ble presipitert ved behandling av den frie basen med eterholdig HCI. Omkrystallisering fra en blanding av acetonmetanoldietyleter ga 2,6 g (68% utbytte) av tittelforbindelsen, som har elementanalysen angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 23
(1 R,2R)/(1 S.2S)- 2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -[(2,6-diklorfenyl)metoksy]cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 23).
Forbindelse nr. 23 ble fremstilt i 7 trinn ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 15. Trinnene (i) til (v) var identiske med dem som er beskrevet i eksempel 15. Etersyntese (trinn vi) ble utført ifølge Williamson etersyntese som i eksempel nr. 22. (iv) ( 1 R. 2RV( 1S. 2SV 2- M . 4- dioksa- 7- a2aspiror4. 41non- 7- vn- 1- rf2. 6- diklor-fenvflmetoksvlcvkloheksan: Til en suspensjon av natriumhydrid, 80% oljedispersjon (222 mg, 7,25 mmol) i etylenglykoldimetyleter (20 ml) ble det tilsatt en løsning av (1R,2R)/(1S,2S)- 2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl)cykloheksanol (1,5 g, 6,60 mmol, trinn (v) ifølge eksempel 15 i etylenglykoldimetyleter (10 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 21. og deretter ble en løsning av 2,6-diklorbenzylbromid (1,9 g, 7,9 mmol) i etylenglykoldimetyleter (10 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet i 161. under argonatmosfære, løs-ningsmidlet ble avdampet i vakuum og resten ble tatt opp i vann (70 ml). Den vandige løsningen ble surgjort til pH 0,5 med 6M HCI, vandig løsning, og deretter ekstrahert med dietyleter (2 x 40 ml). Den vandige løsningen ble gjort basisk til pH 4,5-5,5, fulgt av ekstrahering med dietyleter (4 x 40 ml), tørking av kombinerte organiske ekstrakter over natriumsulfat og avdampning av løsningsmidlet i vakuum ga mellomprodukt-tittelforbindelsen. (vii) f 1 R. 2RVf 1 S. 2S)- 2-( 3- ketopvrrolidinvn- 1 - K2. 6- diklorfenvr) metoksvl-cvkloheksan- monohvdroklorid: Ketal-mellomproduktet (trinn vi) i en blanding av 6M HCI-butanon (1:4, v/v, 100 ml) ble tilbakestrømmet i 161. Butanon ble avdampet i vakuum og gjenværende vandige lag ble fortynnet med mer vann (100 ml). Det sure, vandige laget ble ekstrahert med dietyleter (2 x 40 ml) og deretter med diklormetan (3 x 40 ml). Kombinerte dikiormetanekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe rå tittelforbindelse. Produktet ble krystallisert ved triturering i dietyleter og represipitert fra en blanding av diklormetan-dietyleter for å tilveiebringe 1,8 g (72% utbytte) av tittelforbindelsen, som har elementanalysen angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 24
(1 R,2R)/(1 S.2S)- 2-{3-hydroksypyrrolidinyl)-1 -(2,6-diklorfenetoksy)cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 24)
Til en løsning av forbindelse nr. 17 (5,0 g, 12,7 mmol) i isopropanol (120
ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (2,0 g, 52,8 mmol) som et pulver, og resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur helt til reaksjonen var fullført. Reaksjonen ble stoppet med vann (40 ml) og deretter konsentrert til tørrhet. Resten ble vasket med diklormetan (50 ml); filtratet ble tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum for å tilveiebringe tittelforbindelsen, som krystalliserte etter 3 timer under høyt vakuum. Resulater av elementanalyse av produktet er vist i tabell 1.
EKSEMPEL 25
(1 R,2R)/(1 S.2S)- 2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -(2,2-difenyletoksy)cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 25).
Forbindelse nr. 25 ble fremstilt i 10 trinn ifølge prosedyren som er identisk med den beskrevet i eksemplene 15 og 17. Trinn (i) til (v) var identiske med eksempel 15. (vi) Til en avkjølt (0°C) løsning av (1 R,2R)/(1 S,2S)- 2-(1,4-dioksa-7-aza-spiro[4.4]non-7-yl)cykloheksanol (2,0 g, 8, mmol) og trietylamin (2,1 ml, 15 mmol i diklormetan (30 ml) ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,9 ml, 11,44 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 45 min. og deretter ved romtemperatur i 31. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (25 ml), vasket med vann (2 x 25 ml) og kombinert vask ble tilbakeekstrahert med diklormetan (25 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å tilveiebringe rå mesylat, som ble ytterligere pumpet under høyt vakuum i 30 min. før anvendelse i trinn ix. (vii) ( 2. 2- difenvnetvlalkohol: Til litiumaluminiumhydrid (2,85 g, 23,56 mmol) i vannfri dietyleter (150 ml) ble det tilsatt, som et pulver, difenyleddiksyre (5,0 g, 56 mmol). Resulterende reaksjonsblanding ble forsiktig tilbakestrømmet i 1 t. Reaksjonen ble stoppet med natriumsulfat, mettet, vandig løsning, og resulterende presipitat ble filtrert ut. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å tilveiebringe (4,0 g (86% utbytte) av tittelforbindelsen. (viii) Til natriumhydrid, på forhånd vasket med heksaner (253 mg, 10,56 mmol) i suspensjon i etylenglykoldimetyleter (15 ml) ble det tilsatt en løsning av 2,2-difenyletylalkohol (2,09 g, 10,56 mmol, trinn vii) i etylenglykoldimetyleter (15 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under argonatmosfære i 30 min.
(ix) f 1 R. 2RVf1S. 2SV 2- M . 4- dioksa- 7- a2aspirof4. 41non- 7- vn- 1- f2. 2- di-fenvletoksvlcvkloheksan: Mesylat (vi) i etylenglykoldimetyleter (20 ml) ble hurtig tilsatt til alkoksydet (viii) og reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet i 5 dager. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, resten ble tatt opp i vann (50 ml) og pH ble justert til pH 1,0 med 6M HCI, vandig løsning. Den sure, vandige løsningen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 50 ml), det vandige laget ble samlet og gjort basisk til pH 6,0. Ekstrahering med dietyleter (2 x 50 ml), fulgt av tørking over natriumsulfat og avdampning av løsningsmidlet i vakuum, ga 1,55 g (43% utbytte) av tittelforbindelsen.
(x) f 1 R. 2RVM S. 2SV 2- f3- ketopvrrolidinvh- 1 - f2. 2- difenvletoksvtevklo-heksan- monohvdroklorid: En blanding av (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-aza-spiro[4.4lnon-7-yl)-1 -(2,2-difenyletoksy)cykloheksan (1,55 g, 3,8 mmol) i 6M HCI-butanon (1:4, v/v, 50 ml) ble tilbakestrømmet i 21. Butanon ble avdampet i vakuum og resten ble tatt opp i vann (50 ml). Den vandige løsningen ble ekstrahert
med dietyleter (2 x 50 ml); det vandige laget ble samlet og ekstrahert med diklor-
. metan (2 x 50 ml). Kombinerte diklormetanekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe rå tittelforbindelse: Produktet ble krystallisert ved triturering i dietyleter og på ny presipitert fra en blanding av diklorme- tandietyleter for å tilveiebringe 1,21 g (80% utbytte) av tittelforbindelsen, som har elementanalysen angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 26
{1 R,2R)/(1 S.2S)- 2H3-tiazolidinyl)-1 -(2,6-diklorfenetoksy)cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 26).
(i) f1 R. 2RVf1S. 2SV 2-( 3- tiazolidinvncvkloheksanol: Til vannfri magnesi-umperklorat (12,93 g, 53,3 mmol) ble det tilsatt en løsning av cykloheksenoksyd (6,1 ml, 58,6 mmol) i vannfri acetonitril (25 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 min. Deretter ble en løsning av tiazolidin (5,16 g, 55,0 mmol) i vannfri acetonitril tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 35°C i 161. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og resten ble fordelt mellom vann (350 ml) og dietyleter (350 ml). Det vandige laget ble separert og ekstrahert en ytterligere gang med dietyleter (350 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe råproduktet. Rå aminoalkohol ble renset ved tørr-kolonnekromatografi med en blanding av etylacetat-heksaner (1:1, v/v) som elueringsmiddel, for å tilveiebringe 4,83 g (47% utbytte) av tittelforbindelsen. (ii) Til en avkjølt (0°C) løsning av (1 R,2R)/(1 S.2S)- 2-(3-tiazolidinyl)-cykloheksanol (3,17 g, 16,9 mmol) og trietylamin (3,08 ml, 22,0 mmol) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (1,74 ml, 22,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i ért time og deretter ved omgivelsestemperatur i 31. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (20 ml) og vasket med vann (2 x 30 ml). Kombinert vask ble tilbakeekstrahert med diklormetan (25 ml) og kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet i vakuum ga mesylat egnet for neste trinn uten ytterligere rensing. (iii) Til natriumhydrid, 80% oljedispersjon, (608 mg, 20,28 mmol), i etylenglykoldimetyleter (30 ml) ble det tilsatt en løsning av 2,6-diklorfenetylalkohol (3,87 g, 20,28 mmol, eksempel 4, trinn vii) i etylenglykoldimetyleter (15 ml). Resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under argonatmosfære i 21. (iv) f1 R. 2RVf 1 S. 2SV2- f 3- tiazolidinvh- 1 -( 2. 6- diklorfenetoksvtevkloheksan-monohvdroklorid: Mesylat (ii) i etylenglykoldimetyleter (15 ml) ble hurtig tilsatt til alkoksyd (iii), og reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet i 401. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble hellet i vann (100 ml) og det organiske løsningsmidlet ble
avdampet i vakuum. Gjenværende vandig løsning ble fortynnet med ytterligere vann (100 ml) og pH ble justert til pH 1,5. Den sure, vandige løsningen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml), kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernet i vakuum, for å tilveiebringe rå, fri base. Produktet ble renset ved tørr-kolonnekromatografi med en blanding av etylacetat-heksaner (1:10, v/v) som elueringsmiddel, for å tilveiebringe 2,4 g rå, fri aminoeter. Det rene produktet (1,0 g) ble omdannet til hydrokloirdsaltet ved behandling med eterholdgi HCI, og resulterende salt ble omkrystallisert fra en blanding av aceton-dietyleter for å tilveiebringe 0,69 g av tittelforbindelsen, som har elementanalysen angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 27
(1 R,2S)/(1 S.2R)- 2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -{1 -naftenetoksy)cykloheksan-monohydroklorid.
(Forbindelse nr. 27).
Forbindelse nr. 27 ble fremstilt i 8 trinn ifølge synteseskjema vist i fig. 3. Trinnene (i) til (iv) var identiske med dem som er beskrevet i eksempel 15. (v) f 1 R. 2RVM S. 2SV1 - f 1 naftenetoksvl- 2- cvktoheksanol: Til vannfri mag-nesiumperklorat (270 mg, 1,2 mmol) i vannfri acetonitril (1,7 ml) ble det tilsatt cykloheksenoksyd (0,12 g, 1,2 mmol). Resulterende blanding ble omrørt i 15 min. ved romtemperatur, og deretter ble 1-nattenetanol (2,7 g, 10,15 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet og ytterligere cykloheksenoksyd (2,0 ml, 2,0 g, 20 mmol) ble tilsatt til tilbakestrømmende reaksjonsblanding i en rate på 0,4 ml/time. Tilbakestrømningen ble stoppet etter 161. og den avkjølte reaksjonsblandingen bie fordelt mellom dietyleter (50 ml) og mettet natriumbikarbonat, vandig løsning (30 ml). Det vandige laget ble separert og ekstrahert tp ytterligere ganger med dietyleter (2 x 40 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med vann (15 ml), saltvann (15 ml) og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet i vakuum ga rå tittelforbindelse egnet for neste trinn uten ytterligere rensing.
(vi) f 1 - f 1 - naftenetoksvV2- cvkloheksanon: Til en løsning av
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1 -naftenetoksy)-1 -cykloheksanol (1,0 g, trinn v) i dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt pyridiniumdikromat (5,0 g, 13,2 mmol) i små porsjo-
ner, og resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 161. Reaksjonsblandingen ble heltet i vann (100 ml) og resulterende oppslemming ble ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tilbakevasket med 1 M NaOH, vandig løsning (30 ml), saltvann (30 ml) og tørket over natriumsulfat. Avdampning av løsningsmidlet ga 1,0 g rå tittelforbindelse, egnet for neste trinn i reaksjonen. (vii) ( 1 R. 2SVMS. 2RV 2- M . 4- dioksa- 7- azaspiror4, 41non- 7- vll- 1- f1- naften-etoksvtevkloheksan: Til en løsning av 1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]nonan (5,17 g, 40 mmol) og 1-(1-naftenetoksy)-2-cykloheksanon (1,79 g, 6,58 mmolj trinn vi, 77% ren) i vannfri metanol (10 ml) ble det tilsatt 5N HCI, metanolløsning (2,7 ml), og deretter natriumcyanoborhydrid (397 mg, 6 mmol). Reaksjonsblandingen ble ytterligere fortynnet med vannfri metanol (7 ml) og omrørt ved romtemperatur i 161. Reaksjonsblandingen ble stoppet ved tilsetning av 6M HCI, vandig løsning (40 ml), det organiske løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, gjenværende vandig løsning ble fortynnet til 100 ml med vann og pH ble justert til pH 0,5 med 6M HCI, vandig løsning. Det sure, vandige laget ble ekstrahert med dietyleter (100 ml); det vandige laget ble separert og gjort basisk til pH 6,7 med 5M NaOH, vandig løsning. Ekstrahering med dietyleter (100 ml), fulgt av tørking over natriumsulfat og avdampning av løsningsmidlet i vakuum, ga, etter rensing ved tørr-kolonnekromatografi med blandinger av etytacetat-heksaner (1:9 til 1:6, v/v, +0,5% v/v isopropy-lamin) som elueringsmidler, 1,28 g rå (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro-[4.4]non-7-yl)-1-(1-naftenetoksy)cykloheksan og (1 R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl)-1 -(1 -naftenetoksyd)cykloheksan. Separering av (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl)-1 -(1 -naftenetoksy)cyklo-heksan fra (1R,2R)/(1S,2S)- 2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl)-1-(1-naften-etoksy)cykloheksan ble utført ved preparativ HPLC (Waters Delta Prep 4000, PrePak beholder 40 x 100 mm, isopropanol-heksaner (2:98, v/v, +0,05% v/v diety-lamin)), for å tilveiebringe 590 mg tittelforbindelse. (viii) f 1 R. 2SVf 1 S. 2RV2- f3- ketopvrrolidinvh- 1 -( 1 - naftenetoksvkvklo-heksan- monohvdroklorid: En blanding av (1R,2S)/(1S,2R)-2-(1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl)-1-(1-naftenetoksy)cykloheksan (480 mg, 1,23 mmol, trinn vii) i 6M HCI, vandig løsning-butanon (1:4, v/v, 40 ml) ble tilbakestrømmet i 21. Organisk løsningsmiddel ble avdampet i vakuum, gjenværende vandige løsning ble fortynnet til 50 ml med vann og ekstrahert to ganger med dietyleter (2 x 50 ml) og deretter tre ganger med diklormetan (3 x 50 ml). Kombinerte diklormetanekstrakter ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, gjenværende olje ble ytterligere tørket ved azeotropdestilltering av toluen. tittelforbindelsen ble krystallisert ved triturering i heksaner (430 mg, 93% utbytte), og har elementanalysen angitt i tabell 1.
EKSEMPEL 28
Vurdering av anti- arvtmisk effektivitet.
Anti-arytmisk effektivitet ble vurdert ved å undersøke effekten til en forbindelse på forekomst av hjerte-arytmier i bevisste rotter utsatt for. koronar arterieokklusjon. Rotter med vekt 200-300 gram, ble utsatt for preparativ kirurgi og inndelt i grupper ifølge en tilfeldig blokkinndeling. I hvert tilfelle ble dyret bedøvd med ha-logen i løpet av kirurgisk preparering. Venstre femoralarterie ble kanulert for måling av gjennomsnittlig aterielt blodtrykk og blodprøvetagning. Venstre femoralve-ne ble også kanulert for injeksjon av medikamenter. Torakshulrommet ble åpnet og en polyetylenstopper ble løst plassert rundt venstre anterior nedgående koro-
. nararterie. Torakshulrommet ble deretter lukket. EKG ble registrert ved innskudd av elektroder plassert langs den anatomiske aksen til hjertet. Alle kanylene og elektrodeføringer ble plassert i midtre skapular-region. I en tilfeldig og dobbelt-blind måte, omtrent 0,5 til 2 timer etter kirurgi, ble en infusjon av bærer eller forbindelsen som skal bli testet, gitt. Etter 15 min. infusjon ble stopperen trukket, for å danne koronar arterieokklusjon. EKG, arytmier, blodtrykk, hjerteråte og mortali-tet ble registrert i 30 min. etter okklusjonen. Arytmier ble registrert som ventrikulær takykardi (VT) og ventrikulær fibrillasjon (VF) og registrert ifølge Curtis, M.J. and Walker, M.J.A., Cardiovasc. Res. 22:656 (1988) (se tabell 2).
Rotter ble ekskludert fra studien dersom de ikke utviste pre-okklusjon se-rumkalium-konsentrasjoner innenfor området 2,9-3,9 mM. Okklusjon er assosiert med økninger i R-bølgehøyde og "S-F-segmentforhøyning; og en okkludert sone (målt etter død ved kardiogrønn farveperfusjon) i området 25%-50% av total venstre-ventrikulær høyde.
Tabell 3 beskriver resultat av tester av forbindelsen beskrevet deri, som verdier av en gitt infusjonsrate i mikromol/kg/min. (EDsoAA), som vil redusere arytmi-poeng i behandlede dyr til 50% av det som blir vist i dyr bare behandlet med bæreren hvori testmedikamentet(ene) er oppløst.
EKSEMPEL 29
Måling av EKG- parametre.
Rotter med vekt 200-250 gram ble anvendt i dette eksemplet. Dyrene ble bedøvet med 60 mg/kg pentobarbtton i.p. Karotidarterien og jugularvenen ble kanulert for måling av blodtrykk og medikamentinjeksjon. EKG ble registrert ved innskudd av elektroder plassert langs den anatomiske aksen til hjertet. Alle forbindelsene ble gitt som bolusinjeksjoner.
Forskjellige EKG-parametre ble målt. Tabell 4 beskriver resultater av tester som ED25 (mikromol/kg), som er doser nøvendig for å produsere en 25% økning i målt parameter (ne = ikke beregnet). Økninger i P-R-intervall og QRS-intervall indikerer hjerte-natriumkanal-blokkering, mens økning i Q-T-intervall indikerer an-cillær hjerte-kaliumkanal-blokkering som er egenskapen til en type 1a antiarytmi.
EKSEMPEL 30
Vurdering av natriumkanal- blokkerino.
Rotter ble preparert ifølge foregående prosedyre. To sølvstimulerende elektroder ble skutt inn gjennom brystveggen og implantert i venstre ventrikkel.
Kvadratbølgestimulering for å bestemme terskelstrømmen for oppfanging, ventrikulær fibrilleringsterskeistrøm og effektiv refraktorisk periode (Howard, P.G. and Walker, M.J.A., Proe. West. Pharmacol. Soc. 33:123-127 (1990)). Tabell 5 inneholder ED25-verdier for disse indeksene til hjerte-natriumkanal-blokkering, hvor ED25 er infusjonsraten i mikromol/kg/min. av forbindelsen som er nødvendig for å utløse en 25% økning i forhold til kontrollen. Økninger i refraktoritet indikerer, an-cillær blokkering av kaliumkanaler. Terskelstrøm for oppfanging er representert ved "It". Fibrilleringsterskelstrøm er representert "VFT'. Effektiv refraksjonsperio-de er representert ved "ERP".
EKSEMPEL 31
Canine- vaqal- AF- modell.
Generelle metoder.
Mongrel-hunder av et hvilket som helst kjønn med vekt 15-49 kg, ble bedø-vet med morfin (2 mg/kg im innledningsvis, etterfulgt av 0,5 mg/kg IV hver 2. t.) og cc-kloralose (120 mg/kg IV etterfulgt av infusjon med 29,25 mg/kg/t.; St.-Georges et al., 1997).
Hundene ble mekanisk ventilert med luft i rommet supplementer! med oksygen via et endotrakealrør med 20-25 innåndninger/min. med et tidal-volum oppnådd fra et nomogram. Arterielle blodgasser ble målt og holdt i fysiologisk område (SA02>9%, pH 7,30-7,45). Katetere ble satt inn i femoralarterien for registrering av blodtrykk og blodgassmåling, og inn i begge femoralvenene for medikament-administrering og venøs prøvetagning. Katetere ble holdt patent med heparinisert 0,9% saltvannsløsning. Kroppstemperaturen ble opprettholdt ved 37-40°C med et varmeteppe.
Hjertet ble eksponert via medial torakotomi og en perikardial krybbe ble dannet. Tre bipolare rustfri stål, teflonbelagte elektroder ble lagt inn i høyre atria
for registrering og stimulering, og en ble skutt inn i venstre atrialføring for registrering. En programmerbar stimulator (Digital Cardiovascular Instruments, Berkeley, CA) ble anvendt for å stimulere høyre atrium med 2 ms, to diastolisk terskelpulser. To rustfri stål, teflonbelagte elektroder ble satt inn i venstre ventrikkel, én for registrering og den andre for stimulering. En ventrikulær demand-pacemaker (GBM 5880, Medtronics, Minneapolis, MN) ble anvendt for å stimulere ventriklene ved 90 slag/min. når (spesielt i løpet av vagal-AF) den ventrikulære raten ble ekstremt lav. En P23 ID-transduser, elektrofysiologisk amplifiseringsinnretning (Bloom Associa-tes, Flying Hills, PA) og papirregistreringsinnretning (Astromed MT-95000, Toron-to, ON, Canada) ble anvendt for å registrere EKG-ledeme II og III, atriale og ventrikulære elektrogrammer, blodtrykk og stimuleringsforekomster. Vagi ble isolert fra nakken, dobbeltligert og oppdelt, og elektroder skutt inn i hver nerve (se nedenfor). For å blokkere forandringer i B-adrenerge effekter på hjertet, ble nadolol administrert som en innledende dose med 0,5 mg/kg iv, fulgt av 0,25 mg/kg IV hver 2. time.
Atrial fibrillerinqsmodell.
Medikamenteffekt med hensyn til å terminere vedvarende AF opprettholdt i løpet av kontinuerlig vågal nervestimulering ble vurdert. Unipolare hook-elektroder (rustfritt stål insulert med teflon, belagt med unntagelse av distale 1-2 cm) ble satt inn via en 21 gauge nål innenfor og parallelt med retningen til hver nerve. I de fleste eksperimentene ble unipolare stimuli påført med en stimulator (modell DS-9F, Grass Instruments, Quincy, MA) innstilt for å levere 0,1 ms kvad-rat-bølgepulser ved 10 Hz og en spenning 60% av den som er nødvendig for å produsere asystol. i noen eksperimenter ble bipolar stimulering anvendt. Strøm nødvendig for å produsere asystol varierte mellom 3-20 volt. Under kontrollbetingelsene ble et kort utbrudd med hurtig atriell hastighet (10 Hz, fire ganger diastolisk terskel) levert for å indusere AF, som vanligvis var vedvarende i mer enn 20 min. Vågal stimuleringsspenning ble justert under kontrollbetingelsene, og deretter på ny justert etter hver behandling for å oppretholde samme bradykardiske effekt. AF ble definert som hurtig (>500 min. under kontrollbetingelsene), irregu-lær atriale rytme med varierende elektrogram-morfologi.
Måling av elektrofysiologiske variabler oa vågal respons.
Diastolisk terskeistrøm ble bestemt ved en grunnleggende sykluslengde på 300 ms ved å øke strømmen 0,1 mA ad gangen helt til stabil oppfanging ("captu-re") ble oppnådd. For påfølgende protokoller ble strømmen innstilt til to ganger diastolisk terskel. Atrial og ventrikulær ERP ble målt med ekstrastimuli-metoden over et område på S1S2-intervaller ved en grunnleggende sykluslengde på 300 ms. En prematur ekstrastimulus S2 ble introdusert ved hver 15 grunnleggende stimuli. S1S2-intervallet ble økt i 5 ms omganger, helt til oppfanging oppsto, idet lengste S1S2-intervall ikke produserte en propagert respons som definererer ERP. Diastolisk terskel og ERP ble bestemt i duplikat og tatt et gjennomsnitt av for å tilveiebringe en enkeltverdi. Disse verdiene var generelt innenfor 5 ms. In-tervallet mellom stimulus-forekomst og toppen av lokalt elektrogram ble målt som en indeks på ledningshastigheten. AF-sykluslengde (AFCL) ble målt i løpet av vagalt-AF ved å telle antall sykluser (antall slag -1) over et 2-sekunders intervall ved hver av de atriale registreringsstedene. Tre AFCL-målinger ble tatt et gjennomsnitt av for å oppnå en helhetlig gjennomsnittlig AFCL for hver eksperimentelle tilstand.
Stimulus spenning-hjerterateforhold for vagal-nervestimulering ble bestemt under kontrollbetingelsene i de fleste eksperimentene. Vagalnerver ble stimulert som beskrevet ovenfor, med forskjellige spenninger for å bestemme spenningen som forårsaker asystol (definert som en sinuspause høyere enn 3 sek.). Responsen til vagalnervestimulering ble bekreftet under hver eksperimentelle tilstand og spenningen ble justert for å opprettholde hjerteraterespons overfor vagalnervesti-muleringen konstant. I tilfelle hvor det ikke var mulig å produsere asystol, ble vagalnervestimulering justert til en spenning som muliggjorde to 20 min. episoder med vagal-AF før opprettholdelse under kontrollbetingelsene (se nedenfor).
. Eksperimentelle <p>rotokoller.
Eksperimentelle grupper som ble studert, er oppsummert i tabell 5. Hver hund mottok bare ett medikament ved doser indikert i tabell 5. Den første serien av eksperimenter vare doseområdestudier, etterfulgt av blindstudie, hvori 1 -3 doser ble gitt. Alle medikamentene ble administrert IV via en infusjonspumpe, idet medikamentløsningene som ble dannet frisk i plastbeholderé på eksperimentda-gen. Vagalstimuleringsparametere ble definert under kontrollbetingelsene som beskrevet ovenfor, og opprettholdelse av AF i løpet av 20 min. med vagalnervestimulering under kontrollbetingelsene ble verifisert. Etter terminering av AF ble diastolisk terskel og ERP til atrium og ventrikkel bestemt. Deretter ble disse vari-ablene igjen vurdert i atrium under vagalnervestimulering. Elektrofysiologisk testing varte vanligvis 15-20 min. Hjerteraterespons overfor vagalnervestimulering
ble bekreftet og vagal-AF/elektrofysiologisk testprotokoll ble gjentatt. En pre-medikamentblodprøve ble oppnådd og vagal-AF gjeninnført. Fem min. senere ble en av behandlingene administrert i dosene vist i tabell 5. Total dose ble infusert i løpet av 5 min. og en blodprøve ble øyeblikkelig oppnådd deretter. Ingen opprett-holdelsesinfusjon ble gitt. Dersom AF terminerte i løpet av 15 min., ble elektrofysiologiske målinger oppnådd under kontrollbetingelsene gjentatt og en blodprøve ble oppnådd. Dersom AF ikke ble avsluttet innen første dose (i løpet av 15 min.), ble en blodprøve oppnådd og vagalstimulering ble avsluttet for å muliggjøre retur-nering til sinusrytmen. Elektrofysiologiske målinger ble gjentatt og en tredje og endelig blodprøve for denne dosen ble oppnådd. AF ble reinitiert og vagal-Af/medikamentinfusjon/elektrofysiologisk testprotokoll ble gjentatt helt til AF ble terminert av medikamentet
Statistisk analyse.
Gruppedata er uttrykt som gjennomsnitt ± SEM. Statistisk analyse ble ut-ført for effektive doser for AFCL og ERP ved anvendelse av en t-test med en Bon-ferroini-korreksjon for multiple sammenligninger. Medikamenteffekter på blodtrykk, hjerteråte, diastolisk terskel og EKG-intervaller ble vurdert som middels dose for terminering av AF. To deltester ble anvendt og en p<0,05 ble tatt for å indikere statistisk signifikans.
Et enkelt medikament ble administrert til hver hund over doseringsområdet spesifisert, helt til AF var terminert. Antall hunder hvor AF var terminert ved hver dose er vist (antall hunder-dose, i umol/kg). Gjennomsnittlig ± SEM samt middels dose nødvendig for å terminere AF, er vist. Hver hund mottok kun ett medikament.
Et antall forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er blitt vurdert ifølge denne metoden. Resultatene viste at alle forbindelser som ble testet er effektive for terminering av AF i canine-vagal-AF-modellen. Omdanningsrater ligner dem rapportert for forskjellige andre klasse I- og lll-medikamenter i denne modellen. Effektiviteten til flecainide som en kontroll i foreliggende studie er sammenlignbar med den som er tidligere rapportert. Alle medikamenter forlenget AFCL før terminering av AF, og dette er effekter som er globalt i samsvar med bølgelengden til re-innførselsmodellen for terminering av AF. Testede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse reduserte ikke blodtrykk eller hjerteraten ved middels dose for terminering av vagal-AF. Hjerterateresponsen overfor vagalnervestimulering var lik i alle gruppene og var ikke påvirket av noen av de testede forbindelsene. Vagalnervestimulering ved 60% av ledningen nødvendig for å produsere asystol (10±1 V), produserte en 1,3±0,1 sek. pause.
EKSEMPEL 32
Steril perikardittmodell i canine.
Denne modellen er blitt anvendt for å karakterisere mekanismene til AF og atrialt flimmer (AFL). Waldo og kolleger har oppdaget at AF avhenger av gjeninn-føring og at termineringssetet vanligvis er et område med redusert ledningsevne. Denne canine-modellen blir preparert ved å påføre eksponert arterie med talkum-pulver etterfulgt av "bursf-pacing av atriet over en periode på flere dager etter isolering. AF er induserbar to dager etter kirurgi, men innen fjerde dag etter kirurgisk preparering; vedvarende atrialt flimmer er predominant induserbar rytme. Induserbarheten av AF på dag 2 er noe variabel, slik at bare 50% av hundene kan ha vedvarende AF (generelt <60 min.) for en periode på 30 min. Vedvarende atrialt flimmer som utvikles innen fjerde dag er i de fleste prepareringene induserbar. Atrialt flimmer kan bli lettere kartlagt for formål som omfatter bestemmelse av me-dikamentmekanismer. Induserbarheten av AF reduseres etter fjerde dag etter kirurgi, i likhet med AF, som ofte utvikles etter hjertekirurgi som den sterile perikarditt-modellen etterligner. Det kan være en inflammatorisk komponent involvert i etiologien til post-kirurgisk AF, som vil tilveiebringe en selektivitetsgrad til et ischemi eller syreselektivt medikament. Idet koronararterie-bypassgraft- (CABG) kirurgi blir utført for å lindre ventrikulær ischemi, kan slike pasienter også ha risiko for svak atriell ischemi på grunn av koronar arteriesykdom (CAD); Siden atriale infarkter er sjeldne, har det vært en sammenheng mellom AV-nodalarteriestenos-us og risikoen for AF etter CABG-kirurgi. Kirurgisk avbrytelse av autonomisk in-nervasjon av atria kan også spille en rolle i AF etter CABG.
Metoder.
Studier ble utført i en canine-modell med steril perikarditt for å bestemme potens og effektivitet til forbindelse 1 for terminering av atrial fibrillasjon/flimmer. Atrialt flimmer eller fibrillering ble indusert 2-4 dager etter dannelse av steril perikarditt i voksne mongrel-hunder med vekt på 19 kg til 25 kg. I alle tilfellene varte den atriale fibrilleringen eller flimmeren lenger enn 10 min. Alle studiene ble utført i henhold til retningslinjene spesifisert av Institutional Animal Care and Use Conv mittee, the American Heart Association Policy on Research Animal Use, og the Public Health Service Policy on Use of Laboratory Animals.
Dannelse av steril perikarditt atrial fib/ flimmer- modell.
Canine steril perikarditt-modell ble dannet som tidligere beskrevet. Ved tidspunktet for kirurgi ble et par rustfri stålwireelektroder belagt med FEP-polymer unntatt i tuppen (O Flexon, Davis and Geck) sydd på høyre atrial-vedheng, Bach-mans knute og posterioinferior venstre atrium nær den proksimale delen av koro-narsinus. Avstanden mellom hver elektrode til hvert par var omtrent 5 mm. Disse wireelektrodene ble ført ut gjennom brystveggen og bragt bakover i interskapular-regionen for påfølgende bruk. Etter endt kirurgi ble hundene gitt antibiotika og smertestillende midler, og deretter latt komme seg. Postoperativ pleie innbefattet administrering av antibiotika og smertestillende midler.
I alle hunder, begynnende på postoperativ dag 2, ble induksjon av stabil atrial fibrillering/flimmer forsøkt i bevisst, ikke-sedat tilstand, for å bekrefte induserbarheten og stabiliteten til atrial fib/flimmer og testeffektiviteten til medikamentene. Atrial "pacing" ble utført gjennom elektrodene sydd i løpet av innledende kirurgi. På postoperativ dag 4, når stabil flimmer var indusert, ble åpen bryststudie utført.
For åpen bryst-studien ble hver hund bedøvet med pentobarbital (30 mg/kg IV) og mekanisk ventilert med 100% oksygen ved anvendelse av en Boyle-modell 50 anestesimaskin (Harris-Lake, Inc.). Kroppstemperaturen til hver hund ble holdt innenfor normalt fysiologisk område i løpet av studien, med et varmestykke. Når hunden var bedøvet, men før brystet ble åpnet, ble radiofrekvensablasjonen av His-bunten utført for å danne fullstendig atrioventrikulær (AV) blokk ved standard elektrodekateterteknikker. Dette ble utført for å minimalisere superimposisjonen til atriale og ventrikulære komplekser i løpet av påfølgende registreringer av unipolare atrial-elektrogrammer etter induksjon av atrialt flimmer. Etter at fullstendig AV-blokk var blitt dannet, ble en effektiv ventrikulær rate opprettholdt ved "pacing" av ventriklene i en rate på 60-80 slag pr. min. med en Medtronic 5375 Pulse Genera-tor (Medtronic Inc.) for å levere stimuli via elektrodene sydd til høyre ventrikkel i løpet av innledende kirurgi.
Bestemmelse av stimulusterskler og refraktærperioder i løpet av " pacing".
For induksjon av AF/AFL, ble én av to tidligere beskrevne metoder anvendt: (1) introduksjon av én eller to prematur-atrialslag etter en rekke med 8 "paced" atrialslag ved en sykluslengde på 400 ms, 300 ms, 200 ms eller 150 ms, eller (2) hurtig atrial-"pacing" i perioder på 1-10 sek. ved rater gradvis hurtigere med 10-50 slag pr. min. enn spontan-sinusrate, helt til atrialt flimmer var indusert eller det var et tap på 1:1 atrial-oppfangning. Atrial "pacing" ble utført fra enten høyre atrial-vedhengelektrode eller posterioinferior venstre atrial-elektroder. All "pacing" ble utført ved anvendelse av stimuli på to ganger terskelen for hvert grunnleggende drivrekke med en modifisert Medtronic 5325 programmerbar, batteri-drevet stimulator med en pulsvidde på 1,8 ms.
Etter induksjon av stabil atrial fib/flimmer (som varer lenger enn 10 min.), ble atrial fib/flimmer-sykluslengden målt og innledende kartlegging og analysering ble utført for å bestemme beliggenheten av atrial fib/flimmer inngående sirkel. Atrialt flimmer var definert som en hurtig atrial rytme (rate, >240 slag pr. min.), kjenntegnet ved en konstant slag-til-slag-sirkellengde, polaritet, morfologi og stør-relse på registrerte bipolare elektrogrammer.
Protokoll for medikamenteffektivitetstesting.
1. Effektive refraktære perioder (ERP) ble målt fra tre steder: høyre atrial-appendage (RAA), posterior venstre atrium (PLA) og Bachman's Bundle (BB), ved to grunnleggende sykluslengder på 200 og 400 ms. 2. Pace-indusert A-fib. Eller AFL. Dette ble forsøkt i 1 time. Hvis ingen arytmi var indusert, ble det ikke utført ytterligere studier den dagen. 3. Hvis indusert, må AF ha vedvart i 10 min. Deretter ble en venteperiode tillatt for spontan avslutning eller 20 min., avhengig av hva som var det første. 4. AF ble deretter gjeninnført og 5 min. ble tillatt før medikamentinfusjon ble på-begynt.
5. Medikament ble deretter infusert i en bolus i løpet av 5 min.
6. Dersom AF terminerte med den første dosen, ble en blodprøve tatt og ERP-målinger ble gjentatt. 7. Fem minutter ble tillatt for terminering av medikamentet. Dersom det ikke var noen terminering ble den andre dosen gitt i løpet av 5 min. 8. Etter terminering og ERP ble målt, bie et annet forsøk på reindusering av AF forsøkt i en periode på 10 min. 9. Hvis den ble reindusert og var vedvarende i 10 min., bte en blodprøve tatt og studien ble gjentatt fra nr. 3 ovenfor.
10. Hvis det ikke var noen reinduksjon, var studien over.
EKSEMPEL 33
Vurderino av smerteblokade.
Marsvin ble barbert (bare ryggene) og 6 alikvoter (50 pil) av løsning av forbindelsen (10 mg/ml) ble injisert like under huden for å danne 6 blemmer som ble satt en ring rundt med en permanent merkepenn. Smerteresponser ble vurdert som ovenfor på hver blemme i jevne intervaller opptil 4 timer etter injeksjon og varighet av smerteblokade bte registrert i tre dyr for hver testløsning.
Et antall fobindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er blitt vurdert ifølge denne metoden. Resultatene viste at alle forbindelsene som ble testet er effektive ved terminerende episoder med atrial fibrillasjon/flimmer i denne modellen. Det er ingen pro-arytmi etler kardiovaskulære hendelser som er blitt observert i løpet av medikamentbehandlingen.

Claims (52)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvori, uavhengig ved hver forekomst, X er valgt fra en direktebinding, -C(R6,Rm)-Y- og -C(Ri3)=CH-; Y er valgt fra en direktebinding, O, S og CrC4-alkylen; R13 er valgt fra hydrogen og Ci-C6-alkyl; Ri og R2 er uavhengig valgt fra C3-C8-alkoksyalkyl og benzyl; eller Ri og R2, når sammen med nitrogenatomet som de er direkte koblet til i formel (I), danner en ring angitt ved formel (II): hvori ringen ifølge formel (II) blir dannet fra nitrogenet som vist samt tre til åtte ytterligere ringatomer Uavhengig valgt fra karbon, nitrogen, oksygen og svovel; hvor hvilke som helst to nabostilte ringatomer kan bli koblet sammen av enkelt- eller dobbeltbindinger, og hvor én eller flere ytterligere karbonringatomer kan bli erstat-tet med én eller to substituenter valgt hydrogen, hydroksy, CrC3-hydroksyalkyl, okso, C2-C4-acyl, CrC3-alkoksy og CrC2o-alkanoyloksy, eller kan bli substituert for å danne en spiro fem- eller seks-leddet heterocyklisk ring inneholdende én eller to heteroatomer valgt fra oksygen og hvilke som helst én eller flere ytterligere nitro-genringatomer kan være substituert med substituenter valgt fra hydrogen og Cr C4-acyl; eller Ri og R2, når sammen med nitrogenatomet som de er direkte koblet til i formel (I), kan danne et bicyklisk ringsystem valgt fra 3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-yl, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-2-yl, 3-azabicyklo[3.1.0]heksan-3-yl og 3-azabicyklo-[3.2.0]heptan-3-yl; R3 og Fu er uavhengig koblet til cykloheksanringen vist i formel (I) ved 3-, 4-, 5- eller 6-posisjonene og er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, C1-C6-alkyl og Ci-C6-alkoksy, og når både R3 og R4 er koblet til samme cykloheksanringatom, kan de sammen danne en spiro fem- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende én eller to heteroatomer valgt fra oksygen og svovel; R5, R6 og Ru er uavhengig valgt fra hydrogen og fenyl; A er valgt fra C5-Ci2-alkyl, en C3-Ci3-karbocyklisk ring, og ringsystemene er valgt fra formlene (III), (IV), (V), (VI), (VII) og (VIII): hvor R7, R8 og Rg er uavhengig valgt fra brom, klor, fluor, hydrogen, hydroksy, nitro, trifluormetyl, CrC6-alkyl, d-C6-alkoksy og N(Ris,Ri6), hvor R15 og R-|6 er uavhengig valgt fra hydrogen og metansulfonyl; hvor R10 og Rn er uavhengig valgt fra brom, klor, fluor, karboksy, hydrogen, hydroksy og Ci-C6-alkyl; hvor Ri2 er valgt fra brom, klor, fluor, karboksy, hydrogen, hydroksy, CrC6-alkyl og CrC6-alkoksy; og Z er valgt fra CH2, O, N og S, hvor Z kan være direkte bundet til "X" som vist i formel (I) når Z er N, eller Z kan være direkte bundet til R17 når Z er N, og R17 er valgt fra hydrogen og CrC6-alkyl; inkludert isolerte enatiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel (IX), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvori, uavhengig ved hver forekomst, X er valgt fra en direktebinding, -CH=CH- og -C(R6,Ri4)-Y-; Y er valgt fra en direktebinding, O og S; og Ri, R2, R<g>, R4, Re, R7, Re, R9, R10, Rn, R12, Ri4, A og Z er definert som i krav 1; inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel (X), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvori, uavhengig ved hver forekomst, X er valgt fra en direktebinding, -CH=CH- og C(R6,Rh)-Y-; Y er valgt fra éh direktebinding, O og S; og Ri, R2, Re og Ru er definert som i krav i; R3 og FL, er uavhengig koblet til cykloheksanringen ved 4- eller 5-posisjonene, og er uavhengig valgt fra hydrogen og CrC6-alkoksy; og A er valgt fra C5-Ci2-alkyl, C3-Ce-cykloalkyl, pg en hvilken som helst av formlene (III), (IV), (V) og (VI) som definert i krav 1, hvor Z, R7, Ra, Ro, R10, Rn og R12 er definert som i krav 1; inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel (XI), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvori, uavhengig ved hver forekomst, Ri og R2 er definert som i krav 1; Ra og FU er uavhengig koblet til cykloheksanringen ved 4- eller 5-posisjonene, og er uavhengig valgt fra hydrogen og metoksy; og A er valgt fra C5-C12-alkyl, Cs-Ce-cykloalkyl, og en hvilken som helst av formlene (III), (IV), (V) og (VI) som definert i krav 1, hvori Z, R7, Ra, R9, R10. Rn og R12 er definert som i krav 1; inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel (XII), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvori, uavhengig ved hver forekomst, Ri og R2 er definert som i krav 1; R3 og FU er uavhengig koblet til cykloheksanringen ved 4- eller 5-posisjonene, og er uavhengig valgt fra hydrogen og metoksy; og A er valgt fra C5-Ci2-alkyl, C3-C8-cykloalkyl, og en hvilken som helst av formlene (III), (IV), (V) og (VI) som definért i krav 1, hvori Z, R7, R* Rs. R10, Rn og R12 er definert som i krav 1; inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel (XIII), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvori, uavhengig ved hver forekomst, X er valgt fra en direktebinding og -CH=CH-; Ri og R2 er definert som i krav 1; R3 og R4 er uavhengig koblet til cykloheksanringen ved 4- eller 5-posisjonene, og er uavhengig valgt fra hydrogen og metoksy; og A er valgt fra C3-C8-cykloalkyl og en hvilken som helst av formlene (Ili), (IV), (V), (VI), (VII) og (VIII) som definert i krav 1, R8 og R9 er definert som i krav 1, R7, Rio, Rn og R12 er hydrogen, og Z er valgt fra O, S og N-R17, hvor Ri7 er valgt fra hydrogen og metyl; med den forutsetningen at A kan bli valgt fra formlene (VII) og (VIII) bare når X er en direktebinding; inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel (XIV), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvori, uavhengig ved hver forekomst, Ri og R2 er definert som i krav 1; og A er valgt fra en hvilken som helst av formlene (III), (IV), (V) og (VI) som definert i krav 1, hvori R7, R10, Rn og Ri2 er hydrogen, R8 og R9 er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, fluor, klor, brom, metansulfonamido, metanoyloksy, me-toksykarbonyl, nitro, sulfamyl, tiometyl, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy, etoksy og NH2, med den forutsetningen at minst én av Ra og Rg ikke er hydrogen; og Z er valgt fra O og S; inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
8. Forbindelse med formel (XV), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvor, uavhengig ved hver forekomst, Ri <p>g R2f når de er tatt sammen med nitrogenatomet hvor til de er direkte bundet i formel (XV), danner en ring angitt med formel (II): hvor ringen med formel (II) er dannet fra nitrogenatomet som vist i tillegg til tre til ni ytterligere ringatomer uavhengig valgt fra karbon, nitrogen, oksygen og svovel; hvor hvilke som helst to nabostitte ringatomer kan bli koblet sammen med enkel eller dobbeltbindinger, og hvor hvilke som helst en eller flere av de ytterligere kar-bonringatomene kan være substituerte med en eller to substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, Ci-C3hydroksyalkyl, okso, C2-C4acyl, Ci-C3alkyl, C2-C4alkylkarboksy, Ci-C3alkoksy, d-Cjoalkanoyloksy, eller kan være substituert for å danne en spiro fem- eller seks-leddet heterocyklisk ring inneholdende en eller to heteroatomer valgt fra oksygen og svovel, og hvilke som helst to nabostilte ytterligere karbonringatomer kan være kondensert til en C3-Cekarbocyklisk ring, og hvilke som helst en eller flere ytterligere nitrogenring atomer kan være substituert med substituenter valgt fra hydrogen, Ci-Cealkyl, C2-C4acyl, CrC4hydroksyalkyl og C3-C8alkoksyalkyl; eller Ri og R2, når tatt sammen med nitrogenatomet hvor til de er direkte bundet i formel (I), kan danne et bicyklisk ringsystem valgt fra 3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-yl, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-2-yl, 3-azabicyklo[3.1.0]heksan-3-yl, og 3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-yl; A er valgt fra hvilken som helst av formlene (III), (IV), (V) og (VI): hvor R7, Rio. Rn og R12 er hydrogen, R8 og R9 er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, fluorin, klorin, bromin, metansulfonamido, metanoyloksy, metoksykar-bonyl, nitrogen, sulfamyl, tiometyl, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy, etoksy og NH2, med forutsetningen at minst en av R8 og Rg ikke er hydrogen; og Z er valgt fra O og S; inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
9. Forbindelse ifølge kravl, karakterisert ved at den har formel (XV), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvori, uavhengig ved hver forekomst, Ri og R2 er definert som i krav 1; og A er valgt fra en hvilken som helst av formlene (III), (IV), (V) og (VI) som definert i krav 1, hvori R7, R10, Rn og R12 er hydrogen, R8 og R9 er uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, fluor, klor, brom, metansulfonamido, metanoyloksy, me-toksykarbonyl, nitro, sulfamyl, tiometyl, trifluormetyl, metyl, etyl, metoksy, etoksy og NH2, med den forutsetningen at minst én av Rb og Rg ikke er hydrogen; og Z er valgt fra O og S; inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel (XVI), eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav: hvori, uavhengig ved hver forekomst, X er valgt fra en direktebinding, trans-CH=CH-, -CH2- og -CH2-0-; Ri og R2 er begge metoksyetyl eller, når sammen med nitrogenatomet som de er koblet til, fullfører en ring valgt fra pyrrolidinyl, ketopyrrolidinyl, acetoksypyr-rolidinyl, hydroksypyrrolidinyl, tiazolidinyl, piperidinyl, ketopiperidinyl, acetylpipera- zinyl, 1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4.]non-7-yl, heksahydroazepinyl, morfolinyl, N-metylpiperazinyl og 3-azabicyklo[3.2.2]nonanyl; og A er valgt fra cykloheksyl, monoklorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2-bromfenyl, 2,4-dibromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 3-benzo-(b)tiofenyl, 4-benzo(b)tiofenyl, (2-trifluormetyl)fenyl, 2,4-di(trifluoremtyl)fenyl og (4-trifluormetyl)fenyl, inkludert isolerte enantiomere, diastereomere og geometriske isomerer derav, og blandinger derav.
11. Forbindelse eller blanding, karakterisert ved at de omfatter forbindelser valgt fra gruppen bestående av: (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-naftenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-naftenetoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1 -(1 -naftenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1 -(1 -naftenetoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(4-bromfenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(4-bromfenetoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1 -[2-(2-naftoksy)etoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-[2-(2-naftoksy)etoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-[2-(4-bromfenoksy)etoksy]]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-[2-(4-bromfenoksy)etoksy]]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(3,4-dimetoksyfenetoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(1 pyrrolidinyl)-1 -(1 -naftenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(1 pyrrolidinyl)-1 -(1 -naftenetoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-(benzo[b]tiofen-3-yl)etoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-(benzo[b]tiofen-3-yl)etoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-(benzo[b]tiofen-4-yl)etoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-(benzo[b]tiofen-4-yl)etoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(3-bromfenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1 -(3-bromfenetoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1 -(2-bromfenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(2-bromfenetoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-(4-morfolinyl)-1-(3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-propoksy)]cyklo (-)-trans-[2-(4-mofrolinyl)-1-(3-(3,4-dimetoksyfenyl)-1-propoksy)]cykloheksan; (+)-trans-[2-[bis(2-metoksyetyl)aminyl]-1-(2-naflenetoksy)]cykloheksan; (-)-trans-[2-[bis(2-metoksyetyl)aminyl]-1 -(2-naftenetoksy)]cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinyl)-1 -(3,4-diklorfenetoksy)cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -(-1 -naflenetoksy)cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(1 -acetylpiperazinyl)-1 -(2-naflenetoksy)cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -(2,6-diklorfenetoksy)cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-[1,4-dioksa-7-azaspiro[4.4]non-7-yl]-1 -(1 -naftenetoksy)cyklo-heksan;
(1 R,2S)/(1 S,2R)-2-(4-morfolinyl)-1 -[(2-trifluormetyl)fenetoksy]cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -[3-(cykloheksyl)propoksy]cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-acetoksypyrrolidinyl)-1 -(1 -naflenetoksy)cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(4-morfolinyl)-1 -[(2,6-diklorfenyl)metoksy]cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -[(2,6-diklorfenyl)metoksy]eykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-hydroksypyrrolidinyl)-1 -[(2,6-diklorfenetoksy)cykloheksan; (1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -(2,2-difenyletoksy)cykloheksan;
(1 R,2R)/(1 S,2S)-2-(3-yhiazolidinyl)-1 -(2,6-diklorfenetoksy)cykloheksan; og (1 R,2S)/(1 S,2R)-2-(3-ketopyrrolidinyl)-1 -(1 -naftenetoksy)cykloheksan; og farmasøytisk akseptable salter derav.
12. Sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, i kombinasjon med en farmasøy-tisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11 for fremstilling av et medikament.
14. Forbindelse eller sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-12, for behandling eller forhindring av arytmi.
15. Forbindelse eller sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 12, for modulering av ionekanalaktivitet i et varmblodig dyr.
16. Forbindelse eller sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 12, for modulering av ionekanalaktivitet in vitro.
17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av sykdommer i sentralnervesystemet.
18. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av sammentrekning.
19. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av epileptiske spasmer.
20. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av depresjon, angst eller schizofreni.
21. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av Parkinsons sykdom.
22. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av respiratoriske forstyrrelser.
23. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av cystisk fibrose.
24. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av astma.
25. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av hoste.
26. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av inflammasjon.
27. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av artritt.
28. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av allergier.
29. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av mave/tarmforstyrrelser..
30. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av urininkontinens.
31. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av irritabelt tarmsyndrom.
32. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av kardiovaskulære sykdommer.
33. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av cerebral eller myocardi-nal ischemi.
34. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av hypertensjon.
35. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av long-QT-syndrom.
36. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av slag.
37. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av migrene.
38. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av oftalmiske sykdommer.
39. Forbindelse ifø Ige et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av diabetes mellitus.
40. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av myopatier.
41. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av Becker's myotoni.
42. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av myastenia gravis.
43. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av paramyotonia congentia.
44. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av malign hypertermi.
45. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av hyperkalemisk periodisk paralyse.
46. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av Thomsen's myotonia.
47. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling elter forebygging av autoimmune forstyrrelser.
48. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av podningsavstøtning.
49. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -11, eller en sammen1- ~ setning ifølge krav 12, for produsering av lokal analgesi eller anestesi.
50. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av hjertesvikt.
51. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av hypotensjon.
52. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11, eller en sammensetning ifølge krav 12, for behandling eller forebygging av Alzheimers sykdom.
NO20004897A 1998-04-01 2000-09-29 Aminocycloheksyleterforbindelser og anvendelser derav NO321130B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8034798P 1998-04-01 1998-04-01
US11895499P 1999-02-05 1999-02-05
PCT/CA1999/000280 WO1999050225A1 (en) 1998-04-01 1999-04-01 Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20004897D0 NO20004897D0 (no) 2000-09-29
NO20004897L NO20004897L (no) 2000-11-13
NO321130B1 true NO321130B1 (no) 2006-03-20

Family

ID=26763394

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20004897A NO321130B1 (no) 1998-04-01 2000-09-29 Aminocycloheksyleterforbindelser og anvendelser derav
NO2010023C NO2010023I2 (no) 1998-04-01 2010-12-14 Vernakalant eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, herunder inkludert vernakalanthydroklorid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2010023C NO2010023I2 (no) 1998-04-01 2010-12-14 Vernakalant eller et solvat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, herunder inkludert vernakalanthydroklorid

Country Status (33)

Country Link
US (5) US7101877B2 (no)
EP (2) EP1422217A3 (no)
JP (2) JP4334766B2 (no)
KR (1) KR100631299B1 (no)
CN (1) CN1217918C (no)
AT (1) ATE260240T1 (no)
AU (1) AU751772C (no)
BE (1) BE2011C002I2 (no)
BR (1) BRPI9909282B8 (no)
CA (1) CA2326777C (no)
CY (1) CY2010018I2 (no)
CZ (1) CZ302147B6 (no)
DE (2) DE69915063T2 (no)
DK (1) DK1087934T3 (no)
EE (1) EE04548B1 (no)
ES (1) ES2217742T3 (no)
FR (1) FR10C0057I2 (no)
HK (1) HK1038345A1 (no)
HU (1) HU229993B1 (no)
ID (1) ID27178A (no)
IL (1) IL138719A0 (no)
IS (1) IS2648B (no)
LU (1) LU91761I2 (no)
MX (1) MXPA00009593A (no)
NO (2) NO321130B1 (no)
NZ (1) NZ507169A (no)
PL (1) PL197293B1 (no)
PT (1) PT1087934E (no)
RO (1) RO121028B1 (no)
RU (1) RU2252933C2 (no)
SK (1) SK285908B6 (no)
TR (1) TR200002796T2 (no)
WO (1) WO1999050225A1 (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1217918C (zh) 1998-04-01 2005-09-07 卡迪欧梅制药公司 氨基环己基醚化合物和其用途
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
DE10049481A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
US7524879B2 (en) 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
WO2003105756A2 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
US20090041841A1 (en) * 2003-05-02 2009-02-12 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
CN100441568C (zh) * 2003-05-02 2008-12-10 卡迪欧梅制药公司 氨基环己基醚化合物和它们的用途
US7345086B2 (en) 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
DE60305200T2 (de) * 2003-05-02 2007-05-10 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexylether-verbindungen und deren verwendung
US20080063707A1 (en) * 2003-05-02 2008-03-13 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
US20060094880A9 (en) * 2003-06-04 2006-05-04 Barrett Anthony G M Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
WO2005018635A2 (en) * 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
WO2005097869A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Polymers comprising ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005113011A2 (en) 2004-04-01 2005-12-01 Cardiome Pharma Corp. Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof
US7754897B2 (en) 2005-06-15 2010-07-13 Cardiome Pharma Corp. Synthetic processes for the preparation of aminocyclohexyl ether compounds
US7705036B2 (en) 2004-04-01 2010-04-27 Cardiome Pharma Corp. Deuterated aminocyclohexyl ether compounds and processes for preparing same
WO2005097203A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Serum protein conjugates of ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005097087A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2005094897A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-13 Cardiome Pharma Corp. Pegylated ion channel modulating compounds
WO2006053037A2 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Cardiome Pharma Corp. A new dosing regimen for ion channel modulating compounds for treating acute atrial fibrillation in a human
JP5159314B2 (ja) * 2004-11-18 2013-03-06 カーディオム ファーマ コーポレイション アミノシクロヘキシルエーテル化合物の合成方法
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AR053710A1 (es) * 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
GB0510164D0 (en) * 2005-04-28 2005-06-22 Paradigm Therapeutics Ltd Ion channel
WO2007055180A1 (ja) * 2005-11-09 2007-05-18 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. 光学活性トランス－２－アミノシクロヘキサノールおよびその誘導体の製造方法
CA2665698A1 (en) 2006-10-12 2008-05-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
WO2008046087A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their uses as therapeutic agents
AU2008247508B2 (en) * 2007-05-04 2014-07-10 Cardiome Pharma Corp Controlled release oral formulations of ion channel modulating compounds and related methods for preventing arrhythmia
US8263606B2 (en) 2008-10-17 2012-09-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
RU2544852C2 (ru) 2009-10-14 2015-03-20 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Способы синтеза спиро-оксиндольных соединений
MY165117A (en) 2010-02-26 2018-02-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of spiro-oxindole compound for topical administration and their use as therapeutic agents
CA2808098C (en) 2010-08-16 2020-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing aminocyclohexyl ether compounds
US9681836B2 (en) 2012-04-23 2017-06-20 Cyberonics, Inc. Methods, systems and apparatuses for detecting seizure and non-seizure states
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
CN114031535B (zh) * 2021-11-30 2023-08-25 上海旭东海普药业有限公司 一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995008544A1 (en) * 1993-09-24 1995-03-30 The University Of British Columbia Aminocyclohexylesters and uses thereof

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2954380A (en) * 1958-11-26 1960-09-27 Us Vitamin Pharm Corp Piperazinocyclohexyl esters
US3218328A (en) * 1963-02-18 1965-11-16 U S Vitamin & Pharmacentical C Heterocyclic amino phenoxyacetic acids, acid addition salts and quaternary ammonium salts thereof
DE2259260A1 (de) 1972-12-04 1974-06-06 Merck Patent Gmbh Neue amine
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4179501A (en) * 1976-11-12 1979-12-18 The Upjohn Company Analgesic N-(2-aminocycloaliphatic)azidobenzamides
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4656182A (en) 1983-12-06 1987-04-07 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4598087A (en) * 1983-12-06 1986-07-01 Warner-Lambert Company Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
NL8501429A (nl) * 1984-05-18 1985-12-16 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentylethers, hun bereiding en farmaceutische preparaten ervan.
US4663343A (en) * 1985-07-19 1987-05-05 Warner-Lambert Company Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
DE3668268D1 (de) 1985-10-25 1990-02-22 Upjohn Co Verwendung von cis-n-(2-aminocycloaliphatische) benzen acetamid und benzamid zur herstellung von antikrampfmittel.
US5059620A (en) * 1985-12-27 1991-10-22 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives
US4855316A (en) * 1988-02-18 1989-08-08 Warner-Lambert Company 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
US5051428A (en) * 1988-12-06 1991-09-24 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
AU626949B2 (en) 1988-12-06 1992-08-13 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4906655A (en) 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
JPH02270864A (ja) 1989-04-12 1990-11-05 Asahi Glass Co Ltd フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法
ZA929008B (en) 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
CA2058502A1 (en) 1991-12-27 1993-06-28 David C. Horwell 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
EP0552386A1 (en) 1992-01-13 1993-07-28 Warner-Lambert Company 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
ATE154934T1 (de) * 1992-03-26 1997-07-15 Univ British Columbia Aminocyclohexylamide für antiarrhythmische und anästhetische verwendungen
US5506257A (en) * 1992-03-26 1996-04-09 University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
GB9220286D0 (en) 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5451596A (en) * 1992-12-29 1995-09-19 Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors
US5747278A (en) * 1993-05-21 1998-05-05 California Institute Of Technology DNA encoding inward rectifier, G-protein activated, mammalian, potassium KGA channel and uses thereof
US5492825A (en) * 1993-08-06 1996-02-20 The Regents Of The University Of California Mammalian inward rectifier potassium channel cDNA, IRK1, corresponding vectors, and transformed cells
GB9406043D0 (en) * 1994-03-26 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
US5441946A (en) 1994-04-14 1995-08-15 Rhone-Poulenc-Rorer Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate derivatives of lipophilic amines
JP3823194B2 (ja) * 1994-09-19 2006-09-20 アステラス製薬株式会社 ５ｈｔ▲３▼拮抗剤の新規医薬用途
US5556990A (en) 1994-12-16 1996-09-17 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Polyarylcarbamoylaza- and -carbamoylalkanedioic acids
EP0801683B1 (de) 1995-02-03 2002-05-02 Basf Aktiengesellschaft Racematspaltung primärer und sekundärer heteroatomsubstituierter amine durch enzym-katalysierte acylierung
DE59710863D1 (de) 1996-01-25 2003-11-20 Schering Ag Verbesserte kontrastmittenlösungen für die intravasale anwendung
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
EP0912505A4 (en) 1996-06-27 2001-10-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5935945A (en) * 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US6180632B1 (en) * 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
TW536401B (en) 1997-09-03 2003-06-11 Cardiome Pharma Corp A pharmaceutical composition of N,N-bis(phenylcarbamoylmethyl)dimethylammomum chloride and derivatives for the treatment of pain
BR9814048A (pt) 1997-09-26 2000-10-03 Nortran Pharmaceuticals Inc "misturas de enantiÈmetros de aminociclohexil amidas para produzir de modo simultâneo analgesia com anestesia local ou antiarritmia "
JP3773644B2 (ja) * 1998-01-06 2006-05-10 芝府エンジニアリング株式会社 接点材料
US6013830A (en) 1998-03-30 2000-01-11 Sepracor Inc. Asymmetric grignard synthesis with cyclic 1,2 aminoalcohols
CN1217918C (zh) * 1998-04-01 2005-09-07 卡迪欧梅制药公司 氨基环己基醚化合物和其用途
GB9819466D0 (en) * 1998-09-08 1998-10-28 Boudriau Pierre Automated turning module for rudderless for personal watercraft
AU2528900A (en) 1999-02-12 2000-08-29 Nortran Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
US6979685B1 (en) 1999-02-12 2005-12-27 Cardiome Pharma Corp. Cycloalkyl amine compounds and uses thereof
WO2000051981A1 (en) 1999-03-04 2000-09-08 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US7507545B2 (en) * 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
CA2268590A1 (en) 1999-04-12 2000-10-12 Nortran Pharmaceuticals Inc. Ion channel modulating compounds and uses thereof
DE60105144T2 (de) * 2000-04-20 2005-09-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidin und piperidin derivate für die behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
CA2311483A1 (en) 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
US6521619B2 (en) * 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
US6498170B2 (en) * 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
WO2003105756A2 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Johnson Matthey Pharmaceutical Materials, Inc. Stereoselective synthesis of 1,2-disubstituted cycloalkyls
GB2407093A (en) 2002-07-12 2005-04-20 Cardiome Inc Mutations of voltage-gated potassium channels
CA2524034A1 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
US7345086B2 (en) * 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
DE60305200T2 (de) 2003-05-02 2007-05-10 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexylether-verbindungen und deren verwendung
US20060094880A9 (en) * 2003-06-04 2006-05-04 Barrett Anthony G M Synthetic process for trans-aminocyclohexyl ether compounds
WO2005018635A2 (en) * 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
US20070197632A1 (en) 2003-10-31 2007-08-23 Cardiome Pharma Corp Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7345087B2 (en) 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US7789873B2 (en) * 2004-08-02 2010-09-07 Coloplast A/S Urinary catheter assembly

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995008544A1 (en) * 1993-09-24 1995-03-30 The University Of British Columbia Aminocyclohexylesters and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT1087934E (pt) 2004-07-30
ID27178A (id) 2001-03-08
US7534790B2 (en) 2009-05-19
NO20004897D0 (no) 2000-09-29
FR10C0057I1 (no) 2011-02-18
HK1038345A1 (en) 2002-03-15
US20070004718A1 (en) 2007-01-04
TR200002796T2 (tr) 2000-12-21
NO20004897L (no) 2000-11-13
ATE260240T1 (de) 2004-03-15
CA2326777A1 (en) 1999-10-07
CA2326777C (en) 2011-12-20
BRPI9909282B1 (pt) 2011-07-26
CN1303364A (zh) 2001-07-11
WO1999050225A1 (en) 1999-10-07
BRPI9909282A (pt) 2001-10-16
LU91761I2 (fr) 2011-01-31
PL343425A1 (en) 2001-08-13
NZ507169A (en) 2004-02-27
IS2648B (is) 2010-08-15
AU3021599A (en) 1999-10-18
KR100631299B1 (ko) 2006-10-09
IS5632A (is) 2000-09-20
NO2010023I2 (no) 2011-10-17
HU229993B1 (en) 2015-04-28
CZ302147B6 (cs) 2010-11-18
RO121028B1 (ro) 2006-11-30
DE122010000052I1 (de) 2011-05-05
EE200000583A (et) 2002-02-15
SK285908B6 (sk) 2007-10-04
JP4334766B2 (ja) 2009-09-30
JP2002509908A (ja) 2002-04-02
BE2011C002I2 (en) 2018-08-24
BRPI9909282B8 (pt) 2021-07-06
US20050192208A2 (en) 2005-09-01
EP1087934B1 (en) 2004-02-25
AU751772C (en) 2006-09-07
CY2010018I1 (el) 2012-01-25
US20080070911A1 (en) 2008-03-20
DK1087934T3 (da) 2004-06-28
US7875611B2 (en) 2011-01-25
AU751772B2 (en) 2002-08-29
US20100029639A1 (en) 2010-02-04
DE69915063D1 (de) 2004-04-01
JP2006306878A (ja) 2006-11-09
ES2217742T3 (es) 2004-11-01
EP1422217A3 (en) 2004-06-16
IL138719A0 (en) 2001-10-31
US20050020481A1 (en) 2005-01-27
US7101877B2 (en) 2006-09-05
PL197293B1 (pl) 2008-03-31
FR10C0057I2 (no) 2011-11-25
EE04548B1 (et) 2005-10-17
EP1087934A1 (en) 2001-04-04
HUP0102613A3 (en) 2002-05-28
CZ20003485A3 (cs) 2001-03-14
US20110207730A1 (en) 2011-08-25
CN1217918C (zh) 2005-09-07
RU2252933C2 (ru) 2005-05-27
NO2010023I1 (no) 2010-12-14
CY2010018I2 (el) 2012-01-25
HUP0102613A2 (hu) 2002-04-29
KR20010042334A (ko) 2001-05-25
SK14372000A3 (sk) 2001-07-10
MXPA00009593A (es) 2004-03-10
EP1422217A2 (en) 2004-05-26
DE69915063T2 (de) 2004-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321130B1 (no) Aminocycloheksyleterforbindelser og anvendelser derav
US7687536B2 (en) Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US7259184B2 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
US8008342B2 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
CA2268590A1 (en) Ion channel modulating compounds and uses thereof
US20070197632A1 (en) Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
RU2330017C2 (ru) Соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: BRINNAVESS; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/10/645/001-002NO 20100928; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/10/645/001-002 20100901

Spc suppl protection certif: 2010023

Filing date: 20101214

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: BRINNAVESS; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/10/645/001-002NO 20100928; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/10/645/001-002 201009011

Spc suppl protection certif: 2010023

Filing date: 20101214

Extension date: 20240401

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: CORREVIO INTERNATIONAL SARL, CH

CREP Change of representative

Representative=s name: PROTECTOR IP AS, OSCARS GATE 20, 0352 OSLO, NORGE

MK1K Patent expired