JPH02270864A

JPH02270864A - フルオロカルバサイクリックヌクレオシドおよびその製造法

Info

Publication number: JPH02270864A
Application number: JP1090637A
Authority: JP
Inventors: Yoshitomi Morisawa; 義富森澤; Arata Yasuda; 新安田; Keiichi Uchida; 内田　啓一
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd
Current assignee: AGC Inc
Priority date: 1989-04-12
Filing date: 1989-04-12
Publication date: 1990-11-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、フルオロカルバサイクリックヌクレオシドお
よびそれらの製造法に関するものである。

［従来の技術］ヌクレオシドやヌクレオチド及びそれらの種々の誘導体
は、悪性腫瘍細胞などの必須代謝物質と拮抗し、細胞の
発育や増殖を抑制するいわゆる代謝拮抗物質として、ま
たＲＮＡ合成阻害剤として、抗腫瘍剤や抗ウィルス剤を
はじめとする医薬、農薬その他の用途に広く用いられて
いる。

特にフッ素を有するヌクレオシド、なかでもフッ素を糖
部に有するヌクレオシドは、抗腫瘍剤や抗ウィルス剤と
して近年特に注目されている。それはフッ素原子に対す
る結合が極めて大きく、不活性で、しかも水酸基に近似
した原子サイズを有しているからである。従ってフッ素
原子を置換すると代謝拮抗作用などの面で優れた効果を
期待し得る。

しかし、公知の含フツ素デオキシベントフラノシドを有
するヌクレオシドの例は少なく、２’、３’　−デオキ
シ−３′−フルオロチミジン（Ｐ、　Ｌａｎｇｅｎ他、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、、　　２７
゜２４６３　（１９７１）、２゛、３“−ジデオキシ−
３′−フルオロアデノシン（ＤＰ　２０９，１９７１　
、２’、３’　−ジデオキシ−３′−フルオロアデノシ
ン（ＤＰ　１５８゜９０３）などがあるだけである。

一方、ヌクレオシド類縁体として、カルバサイクリック
型ヌクレオシドが知られている。カルバサイクリック型
ヌクレオシドは、糖のエーテル部の酸素原子がメチレン
基に置き換わってもので、この置換によりグリコシド結
合が安定になり、生体内での化学的安定性の向上、さら
にホスホリボシルトランスフェラーゼなどの酵素に対す
る安定性が向上することが期待できる。カルバサイクリ
ック型ヌクレオシドとしては、アリステロマイシン、ネ
ブラノシンなどが知られているが、現在までに知られて
いる含フツ素カルバサイクリック型ヌクレオシドの例は
少なく、本出願人出願の特許（特願昭６２−１８５７３
、２７２９０．２６２７４’１号参照）および２゛、３
°−ジデオキシ−３′−フルオロチミジン（Ｈ，Ｇｒｉ
ｅｎｇｌ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、２
９．５７４５（１９８ｇ））があるだけである。

これらに加えて、５′位に酸素原子以外のへテロ原子を
有するヌクレオシドでしかも含フツ素カルバサイクリッ
ク型になっている例はない（ただし、カルバサイクリッ
ク体でなくフラン体の例、２′−フルオロアラビノフラ
ノシルビリミジンの例はある（Ｋ、　Ａ、　Ｗａｔａｎ
ａｂｅ他、Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　（１９８７
）３０巻、２２６−２２９））　６［課題を解決するた
めの手段］本発明は、５′位に置換基を有する含フツ素ベントフラ
ノシドを有するヌクレオシド類に対応する５′−置換一
含フッ素カルバサイクリック型ヌクレオシドおよびそれ
らの製造法に関するものである。

下記式［工］で表される５′−置換−３′−フルオロカ
ルバサイクリックヌクレオシド誘導体。

ただしＸ　：　ＮＲ’Ｒ２（Ｒ’、Ｒ２は水素原子、あ
るいは保護基）、またはＮ３基。

Ｙ：水素原子、水酸基、または保護された水酸基。

Ｂ：核酸塩基類、または核酸塩基類縁体の残基。

下記式［ＩＩ］で表される３′−フルオロカルバサイク
リックヌクレオシド誘導体の５′位水酸基をＮＲ’Ｒ”
基またはＮ３に変換すること、及び必要により保護基を
脱保護することを特徴とする下記式［Ｉ］で表される５
′−置換−３′−フルオロカルバサイクリックヌクレオ
シド銹導体の製造法。

Ｙただし、Ｘ　：　ＮＲ’Ｒ２（Ｒ’、Ｒ２は水素原子、
あるいは保護基）、またはＮ３基。

Ｙ：水素原子、水酸基、または保護された水酸基。

Ｂ：核酸塩基類、または核酸塩基類縁体の残基。

あるいは保護基）、またはＮ３基。

Ｂ：核酸塩基類、または核酸塩基類縁体の残基。

Ｒ：活性化基、または保護基。

本発明の上記式［Ｉ］で表される誘導体のうち、Ｂが核
酸塩基類の残基であり、Ｘがアミン基またはアジド基で
あり、Ｙが水酸基または水素原子である化合物が５′−
置換含フツ素カルバサイクリックヌクレオシドであり、
ＸとＹが他の場合はその合成中間体である。Ｂと−ＣＨ
２Ｘは通常のヌクレオシド類に対応してシクロペンクン
環の同一面側（β面側という）にある必要がある。フッ
素原子はβ面側に存在していても、その反対面側（以下
、α面側という）に存在してもよい。しかしながら、よ
り好ましくは、通常のヌクレオシド類の３′位の水酸基
（通常のα面側に存在）に対応して０面側に存在する。

Ｂは前記の通り核酸塩基類の残基であることが好ましい
。本発明におけて核酸塩基類とは、核酸塩基あるいはそ
の誘導体または、核酸塩基類縁体をいう。核酸塩基ある
いはその誘導体とは置換基を有していてもよいプリン類
およびピリミジン類をいい、その残基とは置換基を有し
ていてもよい９−ブリニリ基および１−ピリミジニル基
をいう。置換基としては、アミン基、オキソ基、ハロゲ
ン原子、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキル
アミノ基、アシルアミノ基、メルカプト基、アルキルチ
オ基、アリール基、などであってもよい。なお、ここに
おいて、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素原子をいい、特に言及しない限り以下においても
同様である。これらの置換基の結合位量は、プリン類で
は、２位、６位、および８位のうち少なくとも１つ、ピ
リミジン類では４位、５位のうち少な（とも１つである
。さらに、環の窒素原子に酸素原子が結合したアミノキ
シドも有用である。具体的な置換基を有するプリン類と
しては、たとえば、アデニン、グアニン、ヒボキサンチ
ン、キサンチン、２，６−ジアミツプリン、６−バロブ
リン、２−ハロプリン、２，６−シハロプリン、６−ア
ルキルメチルアミノプリン、６−アシルアミノプリン、
アデニン−１−オキシド、アデニン−７−オキジドナド
があり、置換基を有するピリミジン類としてはたとえば
、ウラシル、シトシン、チミン、５−ハロメチルウラシ
ル、５−ハロチン、５−ハロメチルチミン、５−β−ブ
ロモビニルチミンなどがある。好ましい核酸塩基あるい
はその誘導体は、特にアデニン、グアニン、ヒボキサン
チン、キサンチン、２−ハロアデニン、Ｎ６−置換アデ
ニン、２，６−ジアミツブリン、６−バロブリン、２，
６−シハロプリン、ウラシル、シトシン、チミン、５−
へロウラシルである。

核酸塩基類の残基が、アミノ基や水酸基（ケト基を有す
る化合物の互変異性体を含む）などの反応性基を有する
場合、その反応性基が一時的に保護されていてもよい。

このアミノ基の保護基やＸが保護されたアミノ基である
場合の保護基としては、ベンジル基、アセチル基、ベン
ゾイル基、ピバロイル基などが好ましい。核酸塩基類の
残基の水酸基の保護基やＲが水酸基の保護基である場合
としては、公知の水酸基の保護基が適当である。たとえ
ば、トリオルガノシリル基（有機基としては、アルキル
、アリール、あるいはアルアルキルなど）、アシル基で
ある。またトリオルガノシリル基のケイ素原子に結合す
る２個の有機基は同一であっても互に異なってもよい。

具体的には、たとえば、トリメチルシリル基、トリエチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチル
ジフェニルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベン
ジル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基などの保護
基がある。

ヌクレオシドの５′位に酸素原子以外の置換基の導入は
、文献記載の方法（たとえばに、Ａ、Ｗａｔａｎａｂｅ
他、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　、　（１９８７）２０巻
、２２６−２２９）を採用することができる。本置換反
応にあたっては、２′位水酸基（式［Ｉ］においてＹが
水酸基の場合）およびヌクレオシド塩基部の反応性官能
基を保護する必要がある場合もある。実際上は一級水酸
基と二級水酸基を区別して選択的に５′位の一級水酸基
だけを脱離基に変換することかできる。即ち９−［３α
−フルオロ−４β−ヒドロキシ−１β−シクロペンチル
］プリン誘導体、または１−［３α−フルオロ−４β−
ヒドロキシ−１β−シクロペンチル］ピリミジン誘導体
を塩基存在下トリフルオロメタンスルホニルクロリド、
ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルク
ロリド、イミダゾリルスルホニルクロリドなどによって
アジド体に変換した後、還元によってアミノ基に変換す
ることができる。

前記式［ｎ］で表されるフルオロシクロベンクン誘導体
（ただし、Ｒが水素原子であるもの）は新規な化合物で
ある。この誘導体およびその製造法は、本出願人の出願
中の特許に記載されている（特願昭６２−１８５７３号
、および出願昭６２−２７２９０号明細書参照）。この
誘導体は２位のα位あるいはβ位に水酸基、３位のα位
にフッ素原子を有する誘導体に記載されている（特願昭
６２−２６２７４９号明細書参照）。１例として、２位
のβ位に水酸基、３位のα位にフッ素原子を有する誘導
体は、対応する２β、３β−エポキシ誘導体（公知化合
物）のフッ素化によって製造することができる。勿論、
式［ｎ］で表されるシクロベンクン誘導体はこれらの方
法で得られるものに限られるものではない。

以下、本発明を実施例と合成例によって具体的に説明す
るが、本発明はこれらの例に限られるものではない。な
お、置換基の位置はここの化合物に定めたもので、前記
説明中の位置とは必ずしも一致しない。

参考例■ ■−１２β、３β−エポキシシクロペンテン−１β−メ
タノールの合成。

モリブデンヘキサカルボニル０．１６ｇ　（０，６ｍｍ
ｏｌ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド３．０ｇ　
（３０ｍｍｏｌ）のベンセン　（８０ｍｌ）懸濁液に、
２−シクロペンテンメタノール２．０ｇ（２０ｍｍｏｌ
）のベンゼン溶液（２０ｍｌ）を加え、１５時間加熱還
流した。反応混合物を冷却した飽和亜硫酸ナトリウム水
溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮、カラムクロマトグラフで精
製し、エポキシアルコール１．６ｇ　（収率７０％）を
得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　　δ　０．８−１．
４　（ｍ、ＩＨ）、１．４−２．５　（ｍ、５Ｈ）　、
３．５６　（ｂｒｓ、　２Ｈ）　、　３．７８（ｄ、Ｊ
＝６．５Ｈｚ、　２Ｈ）。

■−２２β、３β−エポキシ−１β−シクロベンクンメ
チル　ベンジル　エーテルの合成。

水素化ナトリウム　（５５％）　５．７ｇ　（０，１３
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン　（９０ｍｌ）に懸濁さ
せ、０℃に冷却し、ここで■−１で得られたエポキシア
ルコール１２．３２（Ｈ（０，ｌｌｍｏｌ）をテトラヒ
ドロフラン　（４０ｍｌ）に溶解して加えた。室温で３
０分撹拌後、ベンジルプロミド　２５．９ｇ（０，１５
ｍｏｌ）を加えて還流条件下３０分反応させた。常法通
りに後処理してベンジルエーテル２１．８ｇ　　（収率
９９％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　：　　６０．８−１．
５　（ｍ、５Ｈ）、２．４−２．７　　（ｍ、４Ｈ）、
　　３．６２　　（ｓ、　　２Ｈ）　　、　　７．４４
（ｓ、５Ｈ） ■−３２β−ヒドロキシ−３−シクロペンテン−１β−
メチル　ベンジル　エーテルの合成。

ジフェニルジセレニド　３３．３ｇ（０，ｌｌｍｏｌ）
をエタノール　（１３１ｍｌ）に懸濁させ０℃に冷却し
た。ここに水素化ホウ酸ナトリウム８．０７ｇ（０，２
１ｍｏｌ）をすこしずつ加えた。室温で３０分撹拌後、
■−２で得たエポキシド２１．７ｇ（０，ｌｌｍｏｌ）
をエタノール　（１５，６ｍ１）に溶解して４５分かけ
て滴下した。１時間加熱還流し冷却して３０％−過酸化
水素１１４．５ｍｌを滴下し、反応温度は１５℃以上に
ならないようにした。

反応終了後、通常通りに後処理して標掲生成物６．６ｇ
を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）　：　δ　２．０−２．７
　（ｍ、４Ｈ）、３．６−３．８　（ｍ、　２Ｈ）　、
、　４．６０　（ｓ、　２Ｈ）　、　４．８−５．０　
（ｍ、　１Ｂ）　、　５．８−６．２　（ｍ、　２Ｈ）
　、　７．４４（ｓ、５旧。

■−４２β−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−３＝シクロ
ペンテン−１β−メチル　ベンジル　エーテルの合成。

■−３で得られたアルコール６．５８ｇ（３２，３ｍｍ
ｏｌ）、クロロ　ｔ−ブチルジメチルシラン５．８ｇ　
（３８，８ｍｍｏｌ）を加えてシリル化した。

１．５時間４０°Ｃで反応させたのち、氷水を加えヘキ
サンで抽出した。有機層を乾燥、濃縮後、カラムクロマ
ト精製し、シリルエーテル９．８２ｇ　（収率９５％）
を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　：　　δ　０．１ｇ　
（ｓ、　６旧、１．４１（ｓ、　９Ｈ）　、　２．３−
２．７　（ｍ、　３Ｈ）　、　３．５−４．０　（ｍ。

２Ｈ）　、　５．１４　（ｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ、　２
Ｈ）　、　４．９−５．０（ｍ。

１）１）　、　５．８−６．２　（ｍ、　２Ｈ）　、７
．５０　（ｓ、　５Ｈ）。

■−５２β−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−３α、４α
−エポキシシクロペンテン−１β−メチル　ベンジル　
エーテルの合成。

■−４で得られた生成物９．ｌＯｇ　（２８，５ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン（２０ｍ１）に溶解し、ｍ−クロ
ロ過安息香酸６．２２ｇ　（３４，２ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン懸濁液を加えた。２時間反応後、混合物を飽
和亜硫酸水素ナトリウム溶液で処理し、混合物をカラム
クロマトグラフ精製して、標記生成物７．６ｇ（収率８
０％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　δ　０．１９　（ｓ
、　３Ｈ）、０．２２（ｓ、３Ｈ）　、　１．００　（
ｓ、　９Ｈ）　、１．３−１．８　（ｍ、２Ｈ）、２、
Ｏ−２，３（ｍ、　２Ｈ）　、３．４−３．８　（ｍ、
　３Ｈ）　、　４．４６（ｄｉｓ−ｔｏｒｔｏｄ　　ｄ
、Ｊ＝４．０Ｈｚ、　ＬＨ）　、４．６２（ｄ。

Ｊ＝　４．３Ｈｚ、　　２Ｈ）　、　　７．５５　（ｓ
、　　５Ｈ）　。

■−６４β−アジド−３α−ヒドロキシ−２β−ｔ−ブ
チルジメチルシロキシシクロペンクン−１β−メチル　
ベンジル　エーテルの合成。

■−５で得られたエポキシド　５．８９ｇ（１７，６ｍ
ｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）、２−メトキシエタノール（
６０ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム１．２６ｇとア
ジ化ナトリウム６、０８ｇを加え７５°Ｃで１８持間反
応した。反応終了後、溶媒を留去し、食塩水、エーテル
を加え、エーテルで抽出した。カラムクロマト精製し、
標記精製物３、５２ｇと原料２．３２ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　　　二　　δ　　０．
０４　　（ｓ、３Ｈ）　、　　０．０８（ｓ、３Ｈ）　
、０．９８　（ｓ、　９Ｈ）　、　１．６−２．４　（
ｍ、　４Ｈ）、３．３−３．８　（ｍ、　３Ｈ）　、３
．９−４．１　（ｍ、２Ｈ）　、　４．５−４．６　（
ｍ、　２Ｈ）　、７．３−７．５　（ｍ、５）１）。

■−７４β−アジド−３α−ベンジロキシ−２β−ｔ−
ブチルジメチルシロキシシクロベンタン−１β−メチル
　ベンジル　エテルの合成。

■−６で得られたアルコール３．５２ｇ　（９，３ｍｍ
ｏ１）を水素化ナトリウム０．４９ｇ（１１，２ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン　（２０ｍｌ）懸濁液に加え
た。室温で３０分撹拌ののち、ベンジルプロミド２．２
ｇ　（１３，０ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。

常法通り後処理したカラムクロマト精製により、標記精
製物を４．０ｇ（収率９３％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）　　：　　δ　０．００　
　（ｓ、６８）、０．８４（ｓ、　　９）１）　　、１
．５−２．６　（ｍ、　　３Ｈ）　　、　　３．３−３
．８　（ｍ。

４Ｈ）　、　　４．０−４．２　（ｍ、　　ＩＨ）　、
　　４．４−４．６　（ｍ、　　４Ｈ）、７．４０（ｓ
、ｌ０Ｈ）。

■−８４β−アジド−３α−ベンジロキシ−２β−ヒド
ロキシシクロペンクン−１β−メチルベンジルエーテル
の合成。

■−７で得られたシリルエーテル４．０５ｇ（８，６５
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し
、ここにフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒド
ロフラン溶液（ファクター＝　１　）　（２６ｍｌ、２
６ｍｍｏｌ）を４０分かけて加え、室温で２時間撹拌し
た。溶媒を留去後、反応混合物に飽和塩化アナモニウム
を加え、クロロホルムで抽出した。カラムクロマト精製
し、標記化合物２．５８ｇ　　（収率８５％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（：１３）　：δ１．６−２．６　
（ｍ、　３Ｈ）、２．９−３．１（ｍ、１旧、３．６−
３．９　（ｍ、　４Ｈ）、４．１−４．４　（ｍ、　１
旧、４、５６　（ｓ、　２８）、　４．７２　（ｓ、　
２Ｈ）　、　７．４４　（ｓ、　ＩＨ）。

■−９４β−アミノ−３α−ベンジロキシ−２β−フル
オロシクロペンクン−１β−メチルベンジルエーテルの
合成。

■−８で得られたアルコール１．８４ｇ（５，２２ｍｍ
ｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、ピリジ
ン４．２ｍｌ（５２ｍｍｏｌ）　、クロロトリメチルシ
ラン２．　Ｏｍｌ　（１６，Ｏｍｍｏｌ）を加え、０℃
で３０分撹拌した。常法通り後処理し、粗生成物をジク
ロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、ピベリジノアミノサ
ルファートリフルオリド１．　Ｏｍｌ　（７，８ｍｍ○
１）を加え、０℃で１時間反応した。トリエチルアミン
（１，２ｍ１）を加え、飽和炭酸カリウム水溶液で後処
理した。カラムクロマト精製し、フルオロ体を０．３０
ｇ得た。

”Ｆ−ＮトＩＲ（ＣＤＣ１，）　：　（ＣＣ１３Ｆ基準
）　−１９１，０（ｄｄｄ、　Ｊ：２２．５．３０．７
．５４．３Ｈｚ）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：６１．９−２．４　（
ｍ、　３Ｈ）、３．０−４．１（ｍ、４Ｈ）、４．２−
５、ｌ　（ｍ、　５Ｈ）、７．３９　（ｓ、　ｌ０Ｈ）
、。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　　２１６０，１５００．１４６０ｃ
ｍ−’上で得た生成物３００ｍｇをエタノール　（５０
ｍ１）、クロロホルム（２ｍｌ）に溶解し、５％−パラ
ジウム−炭素（０，５ｇ）を加え、水素添加し、標記の
アミノジオールを得た。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ：１３）　：　（ＣＣ１３Ｆ基準
）　−１８８，１０（ｄｄｄ、Ｊ：２４．２．　３３．
４．　５６．４Ｈｚ）。

■−］−０９−［３α−フルオロ−２０−ヒドロキシ−
４β−ヒドロキシメチル−１β−シクロペンチル］−６
−アミノプリンの合成。

■−９で得られたアミノジオール粗生成物を１−ブタノ
ール（６ｍｌ）に溶解し、５−アミノ−４，６−ジクロ
ロピリミジン３００ｍｇ（１，８ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（０，５ｍ１）を加え、１８時間加熱還流した
。溶媒を留去してクロロホルム−水（１：１）で抽出し
、水層をＤｏｗｅｘＣＧ−１，００（Ｉ（型）　（３ｍ
ｌ）のカラムを通し、４％アンモニア水（２００ｍｌ）
を用いて目的生成物を溶出した。溶媒を濃縮しピリミジ
ン誘導体１７６ｍｇ　（収率８１％、２段階）を得た。

ピリミジン誘導体］、７６ｍｇ（０，ｆｉ８ｍｍｏｌ）
をオルトギ酸エチル（６ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（０，
５ｍ１）を加え、オートクレーブ中１００°Ｃで１８時
間加熱した。

溶媒を留去し、Ｉ　Ｎ　−ＨＣＩ（５ｍｌ）を加え、室
温で３時間撹拌し、溶媒留去後、逆相Ｃ−１８シリカゲ
ルクロマト精製して、標記のフルオロアデノシン１０３
ｍｇ　　（収率６１％）を得た。

融点　１９６．２−１９９．２　　（分散）１９Ｆ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）：（ＣＣ１，Ｆ　）−１８５，
９（ｄｄｄ、Ｊ＝２８．０．３０．０．５４．２Ｈｚ）
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　：δ２．０−３．０
　（ｍ、　３Ｈ）、３．０−３．７　（ｍ、　５Ｈ）、
３．８−４．５　（ｍ、　２Ｈ）、５．４５　（ｄ、Ｊ
＝５．５Ｈｚ、　ＩＨ）、７．１９（ｂｒｓ、２Ｈ）、
８．１１（ｓ、ＬＨ）、８．１９（ｓ。

ＩＨ）６参考例■ ９−［３α−フルオロ−２α−ヒドロキシ−４β−ｔ−
ブチルジメチルシロキシメチル−１β−シクロペンチル
］−６−シメチルアミノメチレンアミノプリンの合成。

参考例１の方法を用いて製造したフルオロアデノシンを
使用して、標記の化合物を合成した。フルオロアデノシ
ン６７０ｍｇ　（２，７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムア
ミド（１２ｍｌ）に溶解し、ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール２．０３ｍ１（１５，３ｍｍｏｌ）を加
え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。

収率６８０ｍｇ　（２，２４０ｍｏｌ、８２．９％）。

このうち５２０ｍｇ（１，７１ｍｍｏｌ）をとりジメチ
ルホルムアミド（３ｍｌ）を加えて溶解し、イミダゾー
ル２３３ｍｇ（３，４２ｎ＋＋ｎｏｌ）を加え氷冷した
。ここへｔ−ブチルジメチルシリルクロトのジメチルホ
ルムアミド溶液（２５８ｍｇ／２ｍ１）を滴下し、室温
で１０時間撹拌した。

反応液をベンゼン５０ｍ１に溶解し、水洗を行ない、ベ
ンゼン層を乾燥した後減圧下濃縮した。

この残渣をシリカゲルカラムで精製し標記の保護された
フルオロアデノシンを得た。収率２６４ｍｇ　（０，６
３ｍｍｏｌ、　３７％）、原料回収２５０ｍｇ（０，８
２ｍｍｏｌ。

４７．９％）。

’Ｈ−１ｔＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ９．０７　（ｓ、
　ＬＨ）、８．６７　（ｓ、　ＬＨ）、７、９６　（ｓ
、　３Ｈ）、５．３１−３．４０（ｍ、７Ｈ）、３．２
４（ｓ、３Ｈ）３．１９（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、
９Ｈ）、０（ｓ、６Ｈ）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＩＩ：１３．ＣＣ１，−Ｆ基準）　
　：　−１９１，３ｐｐｍ（ｄｄｄ、Ｊ＝２５．７．３
２．６．５［ｉ、５Ｈｚ）。

参考例■ Ｚ立立滅・参考例■で製造したアルコール２３０ｍｇ　（０，５２
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍ１）に溶解し、４−
ジメチルアミノピリジン１９０ｍｇ（１，５６ｍｍｏＬ
）を加えＯ′Ｃに冷却し、フェニルクロロチオノカーボ
ナート１７０ｍｇ（１，０ｍｍｏｌ）を加え室温で１５
分撹拌した。常法により水処理しシリカゲルカラムクロ
マトで粗精製した後、ベンゼン（１０ｍｌ）に溶解しト
リブチルチンヒドリド（１，０ｍ１）　、　Ｎ、Ｎ’−
アゾビスイソブチロニトリル（５ｍｇ）を加え還流条件
下１５分反応させた。反応混合物を濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトで粗精製した。

上で得たシリルエーテルをテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド（１
Ｍ溶液、１．０ｍ１）を加え、室温で１時間撹拌した。

デシリル体をカラムクロマトグラフで精製した。生成物
をピリジン−２８％アンモニア水−水（１：　１　：　
４．５ｍ１）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応
混合物を濃縮後カラムクロマト精製（クロロホルム−メ
タノール＝４／１）Ｌ、表掲化合物を９０ｍｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、０）　：６１．６〜２．０（ｍ、５
Ｈ）、２．７５（ｄ、　Ｊ＝５、４Ｈｚ、　２Ｈ）、３
．８−４．６　（ｍ、　２Ｈ）　、７．１９　（ｓ、　
１）１）、７、２４　（ｓ、　ＬＨ）Ｉ９Ｆ−ＮＭＲ（１１１２０，Ｉ：、ＤＣｌ、、ＣＧ１
３Ｆ基準）ニー１．６５．９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝５２．１
．３４．５．３０．５，１８．７Ｈ２ｌ参考例■ （方法■）Ｎ−ブロモコハク酸イミド２１９ｍｇに無水エーテル１
ｍｌを加え、０℃に冷却したのち、ＨＦ−ピリジン溶液
（７０％）１　ｍｌを加えた。次に、シス−４β−アセ
トアミドシクロベント−２−エンメチルアセタート２４
３ｍｇの無水エーテル（］　ｍ１）溶液を０℃で加え、
０℃で３０分室温で２時間撹拌した。反応液をクロロホ
ルムで希釈して飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムで抽出
した。乾燥、濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（ク
ロロホルム−メタノール５０／　１　）で精製し表掲化
合物２８０ｍｇを得た。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ニー１５４．０（ｄｄｄ
、Ｊ＝４９．６．３３．９゜１４、７Ｈｚ）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＧＤＣｌｉ）　：１．３−２．８（ｍ、
３Ｈ）、２．０３　（ｓ、　３Ｈ）、２、０９　（ｓ、
　３Ｈ）　、　４．２−５．５　（ｍ、　５Ｈ）　、　
５．９　（ｂｒ、　ｓ、　ＬＨ）。

工Ｒ（ＣＤＣｌ２）　：３［１４０，１７５０，１６９
１）、　１５２０ｃｍ−’上記で得たプロミド２７８ｍ
ｇの無水ベンゼン（２０ｍｌ　）溶液にα、α゛−アゾ
ビスイソブチロニトリル５ｍｇとトリブチルチンヒドリ
ド１．２５　ｍｌを加え、８０℃で３０分間加熱還流し
た。溶媒を留去したのち、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（り四ロホルムーメタノール５０／１）で精製
し、表掲化合物１８０ｍｇを得た。

１９Ｆ−ＮＭＲ（Ｃ：ＤＣｌａ）ニー１７１．１（ｄｄ
ｄｄ、Ｊ：５２．７．３３．２゜２ｇ、６．２１．７Ｈ
２）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：１．０Ｏ−２，６０（
ｍ、　５Ｈ）、１．９６　（ｓ、　３ｌ−１）、２、Ｑ
８（ｓ、３Ｈ）、４．０Ｏ−５，４０（ｍ、４Ｈ）、５
．９０（ｂｒ、ｓ。

ＩＨ）。

ＩＲ（ＣＤＣｌ２）　：１７４３．１６８０．１５２０
ｃｍ−’参考例■ ４β−アセトアミド−３β−ヒドロキシ−２α−フルオ
ロ−１β−シクロペンタンメチルアセタート４３０ｍｇ
に、トルエン３７ｍ１、トリフェニルホスフィン１．４
５ｇ　、ヨウ素９３６ｍｇ、イミダゾール３６０ｍｇを
加え４時間加熱還流した。反応液を放冷したのち、飽和
重曹水に注ぎ、クロロホルム抽出した。抽出液を濃縮、
乾燥後カラムクロマトグラフィーにより精製しヨーシト
化合物５５ｍｇを得た。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ニー１６６．０（ｄｄｄ、
Ｊ＝５１．８．２７．３゜２６、６Ｈｚ）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）：１．２０−’２．６０（
ｍ、３）１）、１．９３　（ｓ、　３Ｈ）、２、０３　
（ｓ、　３Ｈ）　、　４．００−５．５０　（ｍ、　５
Ｈ）。

上記で得たヨーシト５５ｍｇの無水ベンゼン（３ｍｌ）
溶液にα、α°−アゾジイソブチロニトリル１ｍｇとト
リブチルチンヒドリド０．２３　ｍｌを加え、８０°Ｃ
で２０分間加熱還流した。溶媒を留去したのち、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表掲化合物３７
ｍｇを得た。

参考例■ 上記参考例■で得たフルオリド１６９ｍｇに２Ｎ塩酸４
ｍｌを加え、１００°Ｃで８時間撹拌した。ダイヤイオ
ン５Ａ−１１Ａで精製し表掲化合物９２ｍｇを得た。実
施例３で得たフルオリドを同じ処理を施したところ、同
じ表掲化合物を得た。

”Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ２０）ニー１６５．１（ｄｄｄｄ、　
Ｊ＝５４．０．３６．６゜３１．３．２２．７Ｈｚ）。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：０．８０−２．４０（ｍ、
５旧、３．４０−５．２０　（ｍ。

４Ｈ）。

参考例■ １−３α−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−１−シク
ロペンチル　ウラシルの■・３α−フルオロ−４β−ヒドロキシメチル−１β−シク
ロペンチルアミン１３０ｍｇ　（０，９８ｍｍｏｌ）を
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、３
−エトキシ−２−プロペノイルイソシアナート（０，４
Ｍ−ベンゼン溶液、２．５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を５
分かけて滴下した。１０分後室温に戻し、さらに３０℃
に加熱した溶媒を留去した。エタノール（５ｍｌＸ２）
で低沸点物を完全に留去した後、２＼Ｎ−塩酸１０ｍ１
を加え、２０分間加熱還流した。０℃に冷却後、２Ｎ−
水酸化ナトリウムで中和し、４０℃に加熱した水を留去
した。シリカゲルカラムクロマトグラフ精製し、表掲化
合物を１５０ｍｇ　　（収率６７％）得た。

１９Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ２０．ＣＧ１２Ｆ基準）　ニー１５
９．２（ｍ）。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ１．６−３．０　（ｍ、
　５Ｈ）　、３．８−４．０　（ｍ、　２Ｈ）、４、９
−５．８　（ｍ、　ＬＨ）　、６．１（１（ｄ、　Ｊ＝
７．９）１ｚ、　ＩＨ）　、　８．　ＤＯ（ｄ、　Ｊニ
ア、　９Ｈｚ、　１旧。

参考例■ １−３α−フルオロ−４−ヒドロキシ３α−フルオロ−４β−ヒドロキシメチル−１β−シク
ロペンチルアミン２００ｍｇ（１，５’ｍｍｏｌ）をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）に溶解し、３−
メトキシ−２−メチル−２プロペノイルイソシアナート
（０’、　４Ｍ−ベンゼン溶液、３．８ｍｌ、　１．−
５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。１０分後室温に戻
し、さらに３０°Ｃに加熱して溶媒を留去した。エタノ
ール（４ｍｌＸ３）で低沸点物を完全に留去した後、２
Ｎ−塩酸１０ｍ１を加え、２０分間加熱還流した。０℃
に冷却後、２Ｎ−水酸化ナトリウムで中和し、４０°Ｃ
に加熱して水を留去した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフ精製し、表掲化合物を３５０ｍｇ　（収率９６％）
得た。

”Ｆ−ＮＭＲ（アセトン−Ｃ６，ＣＧ１３Ｆ基準）；−
１６５，２（ｍ）　。

’Ｈ−ＮＭＲ（７セトンーｄｓ）：　　δ１．６−２．
７（ｍ＋ｓ（δ１．８’　８）　、　ｔｏｔａｌｌｙ　
８Ｈ）　、　３．０−５．６（ｍ、　４Ｈ）　、　７．
６８　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）　。

参考例■ ４β−アセトアミド−３β−ヒドロキシ−２α−フルオ
ロ−１β−シクロペンタン　メチルアセタート４β−アセトアミド−２β、３β−エポキシシクロベン
クン−１β−メチルアセタート７、０ｇ　（３２，０ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍ１）に溶解し、０
℃に冷却した。７０％フッ化水素−ピリジン（１８ｍｌ
）を５分かけて滴下した。２ｖＩ間後、反応混合物を飽
和炭酸カリウム水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出し
た。カラムクロマト精！し、標記のα−フルオロアルコ
ール５．８７ｇ　　（収率７７％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：δ　１．４−１．６　
（ｍ、　ＩＨ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、２．０７　（
ｓ、　３）１）、２．１−２．４　（ｍ、　２Ｈ）、４
．０７（ｄ、Ｊ　＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１−５．
１　（ｍ、　４Ｈ）、６．５２　（ｄ、　Ｊ＝　７．２
Ｈｚ、　ＩＨ）。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１り　：　（ＣＦＣｌ、基準）
　　−１７９，９（ｄｄｄ、Ｊ＝５０．３．２７．８．
１１．７Ｈｚ）。

参考例［相］９−［３α−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］−６−アミノプ
リン参考例９で示したα−フルオロアルコール５．８７ｇ（
２６，３ｍｍｏｌ）をメタノール（１４２＋ｎｌ）に溶
解し、２Ｎ−ＨＣＩ　（１４２ｍｌ）を加え、１時間加
熱還流した。メタノールを留去し、Ｄｉａｉｏｎ　５Ａ
−２１Ａ　ＯＨ−型（３００ｍ１）を通して中和し、溶
媒を留去してアミノジオール３．６ｇ　　（収率９２％
）を得た。

”Ｆ−ＮＭＲ（Ｃ２０）　　：　（ＣＣ１，Ｆ基準）−
１８１，０（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．２．２ｇ、８．５１．
８Ｈｚ）。

上側で得たアミノジオール０．７３ｇ（４，９ｍｍｏｌ
）を１−ブタノール（６０ｍｌ）に溶解し、５−アミノ
−４，６−ジクロロピリジン２、Ｏｇ（１２，２ｍｍｏ
ｌ）、トルエチルアミン３．５ｍｌを加え、２日間加熱
還流した。溶媒を留去し、クロロホルム−水（１：１）
で抽出し、水層をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ　（：Ｇ−１２０
（Ｈ＋型）（１０ｍｌ）に吸着させ、０．３％−アンモ
ニア水（約３００ｍ１）で溶出し、ジアミノピリジン０
．９７ｇ（収率９７％）を得た。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　　：　（ＣＧ１２Ｆ基準
）　　−１７９，１（ｄｄｄ、　Ｊ＝１６．１．２７．
２．４１．５Ｈｚ）。

上で得たジアミノピリジン２５６ｍｇ（１，Ｏｍｍｏｌ
）をオルトギ酸エチル２５ｍ１に溶解し、濃縮塩酸（０
，６ｍ１）を加えて室温で１８時間撹拌した。溶媒を留
去してクロロプリン体１８２ｍｇ　（収率６８％）を得
た。

Ｉ９Ｆ−ＮＭＲ（ａｃｒｔｏｎｅ−ｄａ）　：　（ＣＣ
１ｓＦ基準）−１７５，３（ｄｄｄ、Ｊ−１２，３，２
６，４，５０，８Ｈｚ）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ａｃｒｔｏｎｅ−ｄａ）　　：δ　２．
０−２．２３　（ｍ、　２Ｈ）、２、３−４．　Ｏ（ｍ
、　６Ｈ）、４．５−５．５　（ｍ、　２Ｈ）、８．５
９　（ｓ、　ＩＨ）、８、７３　（ｓ、　ＬＨ）。

クロロプリン体１２５ｍｇ（０，４７ｍｍｏｌ）に１℃
で飽和したアンモニア−メタノール溶液（１０ｍｌ）を
加え、オートクレーブ中　１００℃で１８時間加熱した
後、冷却、低沸点物を留去した。ＩＮ−ＨＣＩ（５ｍｌ
）を加え、室温で３時間撹拌の後、溶媒を留去し、逆相
Ｃ−１８シリカゲルカラムクロマト精製して、フルオロ
アデノシン７３ｍｇ　（収率６３％）を得た。

融点　２００−２１０℃（分解）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　：　（ＣＣ１，Ｆ
基準）−１７１，８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６．２２．２
．５０．０Ｈｚ）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　：　δ２．０−３
．０（ｍ、３Ｈ）、３、０−５．２　（ｍ、　６Ｈ）、
５．４−５．６　（ｍ、　ＩＨ）、７．１６　（ｂｒｓ
。

２Ｈ）、　８．１３（ｂｒｓ、２Ｈ）。

参考例■ １−［３α−フルオロ−２β−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロベンチルコチミンの合成。

参考例０で示したアミノジオール２７０ｍｇ（１，８ｍ
ｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に溶
解し、−２５°Ｃに冷却した。ここに３−メトキシ−２
−メチル−２−プロパノイルイソシアナート（０，４Ｍ
−ベンゼン溶液、４．５ｍｌ、　１．８ｍｍｏｌ）を５
分かけて滴下した。１０分後、室温に戻し、さらに湯浴
を３０℃にして溶媒を留去した。エタノール（５ｍｌＸ
、３）で溶媒を完全に留去した後、２Ｎ−塩酸１０ｍ１
を加え、２０分間加熱還流した。０℃に冷却後、２Ｎ−
水酸化ナトリウムで中和し、湯温４０°Ｃで水を留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフ精製し、表掲化合
物を（収率８２％）得た。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、ＣＣ１，Ｆ基準）ニー１７
５．０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７．２ｇ、３．５１．０Ｈ
ｚ）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：δ１．８−２．８　（
ｍ＋ｓ、δ２．０２　（ｓ、　３Ｈ）　。

ｔｏｔａｌｌｙ　６Ｈ）、　３．７−４．０（ｍ、３）
１）、　４．２−４．６（ｍ、２Ｈ）、　７．８０（ｂ
ｒ　ｓ、ＩＨ）ａ参考例０で製造した１−［３α−フル
オロ−４β−ヒドロキシメチル−２６−ヒドロキシ−１
β−シクロペンチルコチミン０３４ｇ（１，３５ｍｍｏ
ｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、
０℃に冷却する。イミダゾール０、２３　ｇ　（３，３
８ｍｍｏｌ）　、およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１ｍｌに溶解したｔ−プチルジメシリルクロリド０．２
２　ｇ　（１，５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間
反応した。反応混合物を水３０ｍ１にあけ、ベンゼン抽
出をした。有機層を集め、乾燥、濃縮後シリカゲルカラ
ムクロマトにより１−［３α−フルオロ−４β−ｔ−ブ
チルジメチルシロキシメチル−２β−ヒドロキシ−１β
−シクロベンチルコチミン０．１４　ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　０．００　（ｓ、　６
Ｈ）　、　０．９５　（ｓ、　９Ｈ）　。

１．９２（ｓ、３Ｈ）、　２．２−２．３（ｍ、２Ｈ）
。

２．９２（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ、ＬＨ）、　３．６−３．
７（ｍ、ＩＨ）。

３．９−４．０（ｍ、ＬＨ）、　４．１−４．３（ｍ、
ＩＨ）。

４．７３（ｄ、Ｊ＝４８Ｈｚ、ＬＨ）、　５．０−５．
１（ｍ、ＩＨ）。

７、４２　（ｓ、　ＬＨ）　、　８．１−８．２　（ｍ
、　ＬＨ）　。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＣ１，Ｆ基準）−１７
３，２ｐｐｍ（ｄｄｄ、Ｊ＝４８．　２０．　７Ｈｚ）
−上記製造した１−［３α−フルオロ−４β−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキメチル−２β−ヒドロキシ−１β−シ
クロベンチルコチミン０、１４　ｇ　（０，４０ｍｍｏ
ｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。

ここにベンゾイルクロリド０．９０ｍ１　（０，８ｍｍ
ｏｌ）を加え、０℃で５時間撹拌した。低沸点物を留去
後、カラムクロマトグラフにより精製し、１−［３α−
フルオロ−４β−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル＝
２β−ベンゾイロキシ−１β−シクロペンチル］チミン
０２１ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６０．１０（ｓ、６Ｈ）、
　０．９０（ｓ、９Ｈ）。

１．６７（ｓ、３Ｈ）、　２．２−２．４（ｍ、３Ｈ）
。

３．８−４．０（ｍ、２Ｈ）、　５．１２（ｄｍ、Ｊ＝
５４゜ＩＨｚ、　ＩＨ）　。

５゜２−５．３　（ｍ、　ＩＨ）　、　５．５−６．１
　（ｍ、　ＬＨ）　。

７．０２（ｓ、ＩＨ）、　７．４−７．６（ｍ、３Ｈ）
。

７、９−８．０　（ｍ、　３Ｈ）　。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＣＣｌ３Ｆ基準）−１８
２，５ｐｐｍ（ｄｄｄ、Ｊ＝５４．１．２５．５．１６
．２Ｈｚ）。

上記製造した１−［３α−フルオロ−４β−ｔ−ブチル
ジメチルシロキメチル−２β−ペンシイイロキシ−１β
−シクロペンチル］チミン０、２１　ｇ　（０，４０ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、０
℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリドＩ
Ｍテトラヒドロフラン溶液０、４６ｍ１　（０，４６ｍ
ｍｏｌ）を加え、１，５時間撹拌した。

低沸点物を留去後、カラムクロマトグラフにより精製し
、１−［３α−フルオロ−４β−ｔ−ヒドロキシメチル
−２β−ベンゾイロキシ−１β−シクロペンチル］チミ
ン０．０８７　ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（（：ＤＣＩ３）δ　１．７０　（ｓ、　
３Ｈ）　、　　２．２−２．４　（ｍ、　３Ｈ）３．８
−３．９（ｍ、２Ｈ）、　　５．１１（ｃｌｍ、Ｊ＝５
１．０Ｈｚ、ＩＨ）。

５．２（ｍ、ＩＨ）、　５．５−５．６（ｍ、ＬＨ）。

７．２２（ｓ、ＩＨ）、　　７．４−７．６（ｍ、３８
）。

７、９−８．０　（ｍ、　２Ｈ）　。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＣＣｌ３Ｆ基準）−１７９
，９ｐｐｍ（ｄｄｄ、Ｊ＝５１．０．　２６．６．　１
５．０Ｈｚ）。

上記製造した１−［３ａ−フルオロ−４α−ヒドロキシ
メチル−２β−ベンゾイロキシ−１β−シクロペンチル
］チミン０．０８７　ｇ　（０，２４ｍｍ０１）をピリ
ジン（２，５ｍ１）に溶解し、ｏ　”ｃに冷却し、メタ
ンスルホニルクロリド０．０４６ｍ１を加えた。２時間
後、飽和炭素水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメ
タン抽出した。有機層を乾燥、濃縮後、カラムクロマト
グラフにより、１−［３α−フルオロ−４β−メタンス
ルホニロキシメチル−２β−ベンゾイロキシ−１β−シ
クロペンチル］チミン０．１０　ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ　１．６４　（ｓ、　３
Ｈ）　、　２．３−２．６　（ｍ、　３Ｈ）３．１３（
ｓ、３Ｈ）、　４．５−４．６（ｍ、２）１）。

５．１−５．２　（ｍ、　ＬＨ）　、　５．１５　（ｄ
ｍ、　Ｊ＝５１．５Ｈｚ、　ＬＨ）　。

５．５−５．６（ｍ、ＩＨ）、　　７．２１（ｓ、ＩＨ
）。

７．４−７．５（ｍ、４）１）、　７．９−８．０（ｍ
、２／Ｈ）。

”　Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ（：１．　ｃｃ１ａＦ基準）−１
７８，９ｐｐｍ（ｄｄｄ、Ｊ＝５１．５．２３．９．１
５．９Ｈｚ）。

上記製造した１−［３ａ−フルオロ−４β−メタンスル
ホニロキシメチル−２β−ペンシイイロキシ−１β−シ
クロペンチル］チミン０．１０ｇ　（０，２４ｍｍｏｌ
）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍ］、）に溶解
し、ここにナトリウムアミド０、１５　ｇ　（２，４ｍ
ｍｏｌ）を加え、６０°Ｃに加熱した。

２．５時間後、冷却し低沸点物を留去した。カラムクロ
マトグラフ精製し、１−［３α−フルオロ−４β−アシ
ドメチル−２β−ベンゾイロキシ−１β−シクロペンチ
ル］チミン０．０８　ｇを得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　１．６４　（ｓ、　３
Ｈ）　、　　２．２−２．７　（ｍ、　３Ｈ）３．６８
（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、　５．１−５．２（ｍ
、ＬＨ）。

５．１８（ｄｍ、Ｊ＝５２．４Ｈｚ、ＩＨ）、　　５．
５−５．６（ｍ、ＬＨ）。

７．３２（ｓ、ＬＨ）、　７．４−７．５　（ｍ、　Ｉ
Ｈ）　。

７．６−７．７（ｍ、ＩＨ）、　７．７１　（ｓ、　Ｉ
Ｈ）　。

７、９−８．０　（ｍ、　２Ｈ）　。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＣＣｌ３Ｆ基準）−１９
０，５（ｄｄｄ、Ｊ＝５２．４．２３．９．１５．８Ｈ
ｚ）。

上記製造した１−［３α−フルオロ−４β−アジドメチ
ル−２β−ベンゾイロキシ−１β−シクロペンチル］チ
ミン０．０８　ｇ　（０，２０ｍｍｏｌ）をメタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムアミドー）ＬＭ−メ
タノール溶液０．４０ｍ１を加えて、２時間加熱還流し
た。メタノールな留去後、水を加え、２Ｎ−酢酸で中和
した。水を留去後、カラムクロマト精製により表掲化合
物５２ｍｇを得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｄδ　１．９０（ｓ、３Ｈ）
、　２．２−２．５（ｍ、３Ｈ）３、５−３．６　（ｍ
、　２Ｈ）　、　　４．２−４．５　（ｍ、　２Ｈ）　
。

４．７５（ｄｍ、Ｊ＝４９．０Ｈｚ、ＩＨ）、４．８−
５．０（ｍ、ＬＨ）。

７、２０　（ｓ、　ＩＨ）　。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＣＣｌ３Ｆ基準）−１７
８，１ｐｐｍ（ｄｄｄ、Ｊ＝４９．０．　３４．０．　
１１．３Ｈｚ）。

実施例］で製造したアジド体１８ｍｇ（０，０６ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−炭素
５ｍｇを加えて水素添加した。セライト濾過し表掲化合
物１８ｍｇを得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ；ｌｄδ　１．＆Ｏ（ｓ、３）
ｔ）、　２．０−２．３（ｍ、３Ｈ）２．７−２．９（
ｍ、２Ｈ）、　３．２−３．３（ｍ、ＩＨ）。

４、０−４．２　（ｍ、　ＬＨ）　、　４．５５　（ｄ
ｍ、　Ｊ＝５０．３Ｈｚ、　ＬＨ）　。

７、４７　（ｓ、　ＩＨ）　。

’　”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） −１，７７，６ｐｐｍ（ｄｄｄ、Ｊ＝５０．３．２９．
３．１．２．５Ｈｚ）。

参考例■で製造した１−［３α−フルオロ−４６−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］チミン５８ｍｇ
（０，２４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、
メタンスルホニルクロリド４６μｍを加え、室温で１時
間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め乾
燥、濃縮後、カラムクロマトグラフにより精製して、１
−［３α−フルオロ−４β−メタンスルホニロキシメチ
ル−１β−シクロペンチル］チミン６２ｍｇを得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　）６１．７−１．９　
（ｍ、　２Ｈ）　。

１．９６（ｓ、３８）、　２．２−２．７（ｍ、３Ｈ）
。

３．１０（ｓ、３Ｈ）、　４．３６（ｄ、Ｊ＝５．９ｔ
（ｚ、２Ｈ）。

４．９−５．０（ｍ、ＩＨ）、　５．１５（ｄｍ、Ｊ＝
５２．５Ｈｚ、ＩＨ）。

７．３３（ｓ、１１）。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＧ１３Ｆ基準）−１７
１，ｌｐｐｍ　（ｄｄｄｄ、　Ｊ＝２３．０．２６．４
．２９．８．５２．５Ｈｚ）　。

上記製造した１−［３α−フルオロ−４β−メタンスル
ホニロキシメチル−１β−シクロペンチル］チミン６２
ｍｇ（０，１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ、Ｎ’−ジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムアジド０．１
２ｇ　（１，９ｎ＋ｍｏｌ）を加え、６０°Ｃで１時間
加熱した。低沸点物を留去し、カラムクロマトグラフ精
製し、表掲化合物を３８ｍｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）６１．６−１．８（ｍ、Ｌ
Ｈ）。

１．９５（ｓ、３）１）、　２．０５−２．６（ｍ、３
Ｈ）。

３．５２（ｄｄ、Ｊ＝５．５．１２．４Ｈｚ、　ＬＨ）
。

３．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．５．１２．４Ｈｚ、　ＬＨ）
。

４．９−５．０（ｍ、２Ｈ）、　５．１０（ｄｍ、Ｊ＝
５２．４Ｈｚ、１）。

７．０４（ｓ、ＩＨ）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＣ１，Ｆ基準）−１７１
，５ｐｐｍ（ｄｄｄｄ、Ｊ＝２１．５，２７．４，３０
．２，５２．４Ｈｚ）。

Ｉ　でＸがアミノ　、Ｙが水１２、　、Ｂがチミン　基
で　る　Ａ　　の４実施例３で製造したアジド体３６ｍｇをエタノール（３
ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ−炭素（５％）　１０ｍｇを加え
、水素添加した。セライト濾過、濃縮により表掲化合物
を３２ｍｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ　１．７−１．８（ｍ、
ＬＨ）。

１．９８（ｓ、３Ｈ）、　２．２−２．５（ｍ、４Ｈ）
。

２．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．９．１２．８Ｈｚ、　１）１
）。

２．９８（ｄｄ、Ｊ＝６．９．１２．８Ｈｚ、　ＬＨ）
。

５．０−５．１（ｍ、ＩＨ）、　５．１５（ｄｍ、Ｊ＝
５３．３Ｈｚ、ＩＨ）。

７、６０　（Ｓ、　ＬＨ）　。

’　”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＣＤ） −１７１，８ｐｐｍ（ｄｄｄ、Ｊ＝２５．０２６．６５
３．３Ｈｚ）参考例■で製造した１−［３α−フルオロ
−４β−ヒドロキシメチル−１β−シクロペンチル］ウ
ラシル５２ｍｇ（０，２３ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍ
ｌ）に溶解し、室温でメタンスルホニルクロリド４４μ
ｌ　（０，５７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を乾燥、濃縮後、カラムクロマトグラフ精
製し、１−［３α−フルオロ−４β−メタンスルホニロ
キシメチル＝１β−シクロペンチル］ウラシル６４ｍｇ
を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２）δ　１．７９　（ｄｔ、　
Ｊ＝９．５．１２１（ｚ、　ＬＨ）　。

２．２−２．５（ｍ、３Ｈ）、　２．６−２．８（ｄｍ
、Ｊ　２６Ｈｚ、１８）。

３．０８（ｓ、３Ｈ）、　４．３−４．４（ｍ、２Ｈ）
。

４．８−５、Ｏ（ｍ、ＩＨ）、　５．１３（ｄｍ、Ｊ＝
５２．５Ｈｚ、ＩＨ）。

５、７５　（ｄ、　Ｊ＝８．１ｌ−１ｚ、　ＩＨ）　。

７、２６　（ｄ、　Ｊ＝８．１Ｈｚ、　ＬＨ）　。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＣＣ１，Ｆ基準）−１７０
，４ｐｐｍ　（ｄｄｄｄ、　Ｊ＝２１．３．２６．６．
３２．９．５２．３）１ｚ）　。

上記製造した１−［３α−フルオロ−４β−メタンスル
ホニロキシメチル−１β−シクロペンチル］ウラシル６
４ｍｇ（０，２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムアジドＯ−１
４ｇ　（２，１ｍｍｏｌ）を加え、６０　’Ｃで１．５
時間加熱撹拌した。低沸点物を留去し、カラムクロマト
グラフ精製し、表掲化合物を４５ｍｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１り６１．６−１．８（ｍ、　１
１（）。

２、０−２．６　（ｍ、　４Ｈ）　。

３．５２（ｄｄ、、Ｊ＝５．５，１２．５Ｈｚ、ＬＨ）
３、６　（ｄｄ、　Ｊ＝５．５．１２．５Ｈｚ、　ＬＨ
）４．９−５．０（ｍ、ＩＨ）、　５．０８（ｄｍ、Ｊ
＝４８．１Ｈｚ、ＬＨ）。

５、７６　（ｄ、　Ｊ＝８．０）１ｚ、　ＩＨ）　。

７、２６　（ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　ＬＨ）　−Ｉ９
Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＣＧ１３Ｆ基準）−１６９，
７ｐｐｍ（ｄｄｄｄ、Ｊｌｏ、４，２７．１，３１．０
，４８．１Ｈｚ）。

実施例５で製造したアジド体４３ｍｇ（０，１７ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（３，ｍｌ）に溶解し、５％パラジウ
ム−炭素（１０ｍｇ）を加え、水素添加した。セライト
濾過し、表掲化合物４０ｍｇを得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｍ　）６１．４−１．６　
（ｍ、　１１（）　。

２．０−２．３　（ｍ、　４Ｈ）　、　　２．６−２．
８　（ｍ、　２Ｈ）　。

４．８−４．９（ｍ、ＬＨ）、　　４．９５（ｄｍ、Ｊ
−５２，２，１１４）５、５８　（ｄ、　Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ、　ＬＨ）７、５６　（ｄ、　Ｊ＝８．１Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）　。

’”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ、０Ｄ） −１７１，４ｐｐｍ（ｄｄｄ、Ｊ＝２２．４．　２２．
８．　５２．２Ｈｚ）。

参考例■で製造した１−［３α−フルオロ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロベンチルコアデニンをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、０℃に
冷却した。ここにイミダゾール０．１２　ｇ　（１，７
５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
０．１２ｇ　（０，７７ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加え、Ｏ″Ｃで１時間撹
拌した。水を加え、トルエン抽出を行ない、乾燥、濃縮
後、カラムクロマト精製し、１−［３α−フルオロ−４
β−七一ブチルジメチルシロキシメチル−１β−シクロ
ペンチル］アデノシン０．２９　ｇを得た。

上記製造した化合物０．２９　ｇ　（０，７０ｍｍｏｌ
）をピリジン（４ｍｌ）に溶解し、０℃でベンゾイルク
ロリド０．１６ｍ１　（１，４ｍｍｏｌ）を加え、さら
に１時間撹拌した。低沸点物を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマト精製し、１−［３α−フルオロ−４β−ｔ−
ブチルジメチルシロキシメチル−１β−シクロベンチル
ー６−ペンズアミドプリン０．４０　ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）６０．８８　（ｓ、　６Ｈ
）　、　０．９１　（ｓ、　９Ｈ）２、０−２．２　（
ｍ、　ＩＨ）　、　２．４−２．６　（ｍ、　４Ｈ）　
。

３、０８　（ｄｄ、Ｊ＝１１．２．４．６Ｈｚ、　ＬＨ
）　。

３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２，４．６Ｈｚ、ＬＨ）。

５．２０（ｄｍｊ＝５３Ｈｚ、ＩＨ）、　５．１−５．
２（ｍ、ＩＨ）。

７、３−８．２　（ｍ、　６Ｈ）　、　８．６５　（ｓ
、　ＩＨ）　。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｃ（：１３Ｆ基準）　−１
７０，１ｐｐｍ（ｍ）。

上記製造した化合物０．４０　ｇ　（０，８１ｍｍｏｌ
）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、テトラ
ブチル４　只アンモニウムフルオリドＩＭ−テトラヒドロフラン溶液
１．５０ｍ１　（１，５０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１
時間撹拌した。低沸点物を留去後、シリカゲルカラムク
ロマト精製し、１−［３α−フルオロ−４β−ヒドロキ
シメチル−１β−シクロペンチル］−６−ペンズアミド
プリン０．１２ｇを得た。

上で得た化合物Ｑ、１２　ｇ　（０，３３ｍｍｏｌ）を
ピリジン（ｌｏｍｌ）に溶解し、室温でメタンスルホニ
ルクロリド０．０６ｍ１　（０，８２ｍ１）を加え、１
時間撹拌した。

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を乾燥濃縮し、カラムクロマト精製
により１−［３ａ−フルオロ−４β−メタンスルホニロ
キシメチル−１β−シクロペンチルコ−６−ペンズアミ
ドプリン９２ｍｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＭδ　２．１−２．２　（ｍ、　
ＩＨ）　。

２、５−２．９　（ｍ、　４８）　、　３．０８　（ｓ
、　３Ｈ）　。

４、３−４．４　（ｍ、　２Ｈ）　、　５．１−５．２
　（ｍ、　ＩＨ）　。

５’、２５（ｄｍ、Ｊ＝５０）ＩＺ、ＬＨ＞、　７．１
−７．５（ｍ、３Ｈ）。

７．８−７．９（ｍ、２Ｈ）、　　８．１０（ｓ、ＩＨ
）。

９．１２　（ｓ、　ＬＨ）　。

”　Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　、　ＣＣＩ　！　Ｆ基
準）　−１７１，５ｐｐｍ（ｍ）。

上記製造した化合物９２ｍｇ（０，１２ｍｍｏｌ）をＮ
、Ｎ　−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）に溶解し、ナ
トリウムアジド０．１３　ｇ　（２，１ｍｍｏｌ）を加
え、６５℃で１時間加熱した。低沸点物を留去し、カラ
ムクロマトグラフ精製し、１−［３α−フルオロ−４β
−アジドメチル−１β−シクロペンチル］−６−ペンズ
アミドプリン３７ｍｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（：ｉ３）δ　２．　Ｏ−２，２（
ｍ、　ＬＨ）　。

２．４−２．８（ｍ、４Ｈ）、　３．５−３．７（ｍ、
２Ｈ）。

５．１５（ｄｏ、に５１Ｈ２，ＬＨ）、　５．１−５．
２（ｍ、ＬＨ）。

７．１−７．３（ｍ、２Ｈ）、　７．４−７．６（ｍ、
２８）。

７、９−８．１　（ｍ、　２）１）　、　８．７５　（
ｓ、　ＩＨ）　。

上記製造した化合物３７ｍｇをメタノール（４ｍｌ）に
溶解し、ＩＭ−ナトリウムメチラート−メタノール溶液
０．１５ｍ１を加え、３時間加熱還流した。カラムクロ
マトグラフにより精製し、表掲化合物を２１ｍｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６１．７−１．８　（ｍ、
　ＩＨ）　。

２．２−２．４（ｍ、４Ｈ）、　　３．３−３．４　（
ｍ、　２Ｈ）　。

４．８５（ｄｍ、Ｊ＝５１Ｈ２，ＬＨ）、　　４．８−
５．０（ｍ、ＩＨ）。

７、９４　（ｓ、　２Ｈ）　。

実施例７で製造したアジド体２０ｍｇをエタノール（３
ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム−炭素（１０ｍｇ）を
加え、水素添加した。セライト濾過ｄ表掲化合物を１８
ｍｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ　１．８−１．９　（ｍ
、　１１（）　。

２、４−２．６　（ｍ、　４Ｈ）　。

２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８，７゜４Ｈｚ、　ＬＨ）
　。

２、　（２（ｄｄ、　Ｊ＝１２．８．７．４Ｈｚ、　Ｌ
Ｈ）　。

５、００　（ｄｍ、　Ｊ：５５．６Ｈｚ、　ＬＨ）　。

５．０−５．１（ｍ、ＬＨ）、　８．０９（ｓ、１Ｂ）
、　８．１１（ｓ、ＬＨ）。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、ＣＧ１３Ｆ基準）　−１７
１，１ｐｐｍ（ｍ）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記式［ I ］で表される５′−置換−３′−フ
ルオロカルバサイクリックヌクレオシド誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼…［ I ］ただし、Ｘ：ＮＲ＾１Ｒ＾２（Ｒ＾１、Ｒ＾２は水素原
子、あるいは保護基）、またはＮ＿３基。Ｙ：水素原子、水酸基、または保護された水酸基。Ｂ：核酸塩基類、または核酸塩基類縁体の残基。
（２）下記式［II］で表される３′−フルオロカルバサ
イクリックヌクレオシド誘導体の５′位水酸基をＮＲ＾
１Ｒ＾２基またはＮ＿３基に変換すること、及び必要に
より保護基を脱保護することを特徴とする下記式［ I
］で表される５′−置換−３′−フルオロカルバサイク
リックヌクレオシド誘導体の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼…［ I ］ただし、Ｘ：ＮＲ＾１Ｒ＾２（Ｒ＾１、Ｒ＾２は水素原
子、あるいは保護基）、またはＮ＿３基。Ｙ：水素原子、水酸基、または保護された水酸基。Ｂ：核酸塩基類、または核酸塩基類縁体の残基。 ▲数式、化学式、表等があります▼…［II］ただし、Ｙ：水素原子、水酸基、または保護された水酸
基。Ｂ：核酸塩基類、または核酸塩基類縁体の残基。Ｒ：活性化基、または保護基。