JPS62242693A - フツ素含有リボフラノシド誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規なフッ素含有リボフラノシド誘導体、およ
びその製造法に関するものである。

［従来の技術］ ヌクレオシド類の中には、抗ウィルス作用や抗腫瘍作用
を有するものが数多く存在し、医薬品として用いられて
いる。現在もその薬効を高めるため誘導体が合成され研
究されている。特にフッ素を含有するヌクレオシドは、
フッ素原子の持つ特異性のため、近年注目されはじめて
きた。具体的には、３−デオキシ−３−フルオロ−ｃｘ
−Ｄ−キシロフラノシド誘導体（Ｊ、Ａ、Ｗｒｉｇｈｔ
他、Ｃａｒｂｏｈ７ｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、１
８．３４５−３４７（１８７１）、およびＹ、　Ｆｏｕ
ｒｏｎ他、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｂｅｔａ、、　３９．１
５８４−１５７０（１９７４）参照）、５°−ハロヌク
レオシド（特開昭５３−９５９８２号公報、Ｔ、　Ｍ、
５ａｖａｒｅｓｅ他Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、、　３４．３６１−７（１９８５））、などがあり
、ジフルオロヌクレオシドとしては、２−デオキシ−２
，２丁ジフルオロリボフラノシド銹導体（特開昭５９−
１７５４９８号公報参照）　、　３−５−ジデオキシ−
３，５−ジフルオロ−Ｄ−キシロース（Ａ、　Ｂ。

Ｆｏｓｔｅｒ他、Ｃａｒｂｏｈ７ｃｌｒａｔｅ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ、　１０．１８８−１７１　（１９６９））
などがある。

［発明の解決しようとする問題点］ フッ素原子は水酸基に比較して炭素原子に対する結合力
が極めて大きく、不活性で、かつ疎水性であり、しかも
水酸基に近似した原子サイズを有する。従って糖の水酸
基をフッ素原子に置換すると代謝活抗作用などの面で優
れた効果を期待しうる。一方、糖としては、ヌクレオシ
ドの構成単位であるリボースや２−デオキシリポースが
応用範囲が広い、しかし上記公知の含フッ素糖は、リボ
ースや２−デオキシリポースの水酸基の立体的位置のみ
にフッ素原子が置換されていない、たとえばジフルオロ
糖である２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボフラノ
シド誘導体であっては本来水酸基の存在しなかった位置
にもフッ素原子が存在する。従って、隣り合う炭素にフ
ッ素原子２個が存在し、しかもリポースの水酸基の立体
配置をそのまま保持した糖誘導体の合成例はない。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者は、リポースの２位と３位の水酸基゛の立体的
位置にフッ素原子を導入すべく研究検討した結果、新規
な２，３−ジデオキシ−２，３−ジフルオロ−Ｄ−リボ
フラノシド誘導体を見い出すに至った０本発明は以下の
この新規なフッ素原子２個を有するリボフラノシド誘導
体とその製造法である。

下記式［ＩＩ］で表わされる２、３−ジデオキシ−２，
３−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシド誘導体。

ただし、Ｒ：ハロゲン原子、−ＯＸ　（Ｘはは水素゛原
子、アルキル基、 あるいは保護基）、あるい は核酸塩基類の残基。

Ｒ１：水素原子、あるいは保護基。

下記式〔■〕で表わされるフラノシド誇導体をフッ素化
して２位にフッ素原子を導入すること、次いで必要によ
り脱保護、核酸塩基類の導入などを行なうことを特徴と
する下記式［１１］で表わされる３、５−ジデオキシ−
３，５−ジフルオロ−〇−リボフラノシド訝導体の製造
法。

ただし、Ｒ２：アルコキシ基、あるいはハロゲン原子。

Ｒ３：保護基。

Ｙ：水素原子、あるいは脱離基。

上記式［Ｉ］で表わされる化合物は、含フツ素ヌクレオ
シド類とその合成中間体として有用な含フツ素リボフラ
ノシド類の両者を含む、後者は、Ｒが核酸塩基類を除く
基である化合物である。この場合、Ｒはフッ素原子、塩
素原子、臭素原子、あるいはヨウ素原子であるか、上記
−〇ｘカヒトロキシル基あるいはアルコキシ基であるこ
とが好ましく、特に臭素原子であるか低級アルコキシ基
（炭素数４以下のものをいう）、特にメトキシ基が好ま
しい、Ｒの位置はβ位、（前記式［工１において図上方
）が適当であるが、反応経路の途中ではα位あるいはβ
位とα位の混合物となってもよい、含フツ素ヌクレオシ
ド類においてはＲはβ位である。

Ｒ１，Ｒ３およびＸが水酸基の保護基である場合、それ
らは公知の水酸基の保護基が適当である。たとえば、ト
リ（アルキル、アリール、あるいはアルアルキル）シリ
ル基、アシル基、アルアルキル基などがある。アリール
基やアルアルキル基の芳香族はアルキル基やアルコキシ
基などの置換基を有していてもよい、また、ケイ素原子
に結合する３個の上記有機基は同一でも互いに異なって
いてもよい、具体的には、たとえば、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、
ｔ−ブチルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル
基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、トリチル
基、トリス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基などの保
護基がある。さらに、ある場合には。

アルキル基を保護基として使用しうる。このアルキル基
としては低級アルキル基、特にメチル基が適当である。

Ｒが核酸塩基類である場合、それらはプリン残基、ピリ
ミジン残基、およびハロゲン原子、ハロアルキル基、ア
ルキル基、その他の置換基を有するプリン残基あるいは
ピリミジン残基からなる。たとえば、アデニン、グアニ
ン、シトシン、チミン、ウラシル、５−フルオロウラシ
ル、５−フルオロシトシン、２−フルオロアデニン、５
−トリフルオロメチルウラシン、５−ヨードウラシルな
どの化合物から環の窒素原子に結合した水素原子を除い
た残基である。好ましくは、置換基を有しない上記５種
の核酸塩基あるいは５−フルオロウラシル、５−フルオ
ロシトシンの残基である。

前記式［Ｉ］で表わされる含フッ素糖は、前記式［ＩＩ
］で表わされるフルオロ７ラノシド誘導体よりフッ素化
工程を経て５位にフッ素原子を導入し製造されることが
好ましい０式［１１の化合物において、Ｒ２は低級アル
コキシ基、特にメトキシ基が好ましい、　Ｒ２はハロゲ
ン原子であってもよいが、フッ素化時ではアルコキシ基
であることが好ましい、　Ｒ３は前記と同様の水酸基の
保護基であり、アルキル基やアルアルキル基が好ましく
、特にベンジル基などのフルアルキル基が好ましい、Ｙ
は水素原子であってもよいが、２位に結合した水酸基の
フッ素化は必ずしも容易ではなく、好ましくは脱離基を
導入した後フッ素化が行なわれている。この脱離基は２
位の水酸基を活性化してフッ素化を容易にする基であり
、たとえば、メタンスルホニル基。

トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−）ルエンスルホ
ニル基、イミダゾリルスルホニル基、アセチル基、トリ
メチルシリル基などがある。特に、２位の水酸基の活性
化にはトリフルオロメタンスルホニル基が好ましい脱離
基として使用される。

フッ素化剤としては、公知のフッ素化剤を使用しうるが
、特にフッ化テトラアルキル（あるいはフルフルキル）
アンモニウムが適当である。アルキル基としては低級ア
ルキル基、アルアルキル基としてはベンジル基が適当で
あり、４個のアルキル基やアルアルキル基は異なってい
てもよく、アルキル基とアルアルキル基の両者からなっ
ていてもよい、好ましくはフッ化テトラブチルアンモニ
ウムが使用される。これらフッ素化剤は通常テトラヒド
ロフランなどの不活性溶媒に溶解して使用される。フッ
素化反応は、通常不活性溶媒中数十度以下の温度で行な
われ、特に約θ℃〜室温下で杵なゎれることが好ましい
。

前記式［■］で表わされるフラノシド誘導体は立体特異
的に合成される必要がある。また。

前記式［１１］において５位の水酸基はフッ素化反応を
受けないように選択的に保護されていなくてはならない
、これらの理由により、式［１１］で表わされるフラノ
シド誘導体は下記の経路で合成されることが好ましい、
なお　Ｒ２はアル：キシ基であるとする。

式（１）の化合物の５位の水酸基が保護されていない化
合物は公知（Ｊ、Ａ、Ｗｒｉｇｈｔ他、Ｃａｒｂｏｈｙ
−ｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、１３，２９７−３０
０（１９７０）　、Ｊ、Ａ−Ｗｒｉｇｈｔ他、Ｊ、　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　３４．２８３２（１９Ｈ））の
化合物であり５位の水酸基を前記Ｒ３、特にベンジル基
で保護して式（１）で表わされるアラビノフラノシド誘
導体が得られる０次に、２位の水酸基に脱離基Ｙ′を導
入して、目的とする式（２）で表わされる化合物を得る
０式（２）で表わされる化合物は前記式［ＩＩ　］で表
わされる化合物の１種である。このような反応経路を採
用する理由は、２位と５位の水酸基の反応性が近似して
いるため、最初にフッ素化が起ってはならない５位の水
酸基を保護し、次いで２位をフッ素化して、２位のみに
フッ素原子を導入させる必要があることによる。

前記式［Ｒ１で表わされるフラノシド誘導体をフッ素化
することにより、フッ素原子ＯＹ’基の立体的に反対の
側に結合し、ＯＹ′が脱離して上記式（３）で表わされ
るフッ素化合物が得られる。

次に、５位の水酸基を脱保護し、上記式（４）のアルコ
ールとする。５位の水酸基の保護基Ｒ３の脱離は水素添
加などによって行なわれる。上記式（４）の化合物に核
酸塩基類の残基を導入する場合は、５位の水酸基を再び
保護することが通常必要である。この保護基としては、
アセチル基やベンゾイル基などのアシル基を採用しうる
。また、上記式（３）の化合物から保護基の脱離と導入
を行なうことなく直接核酸塩基類の導入を行なうことも
できる。なお、上記式（３）および（４）は前記式［Ｉ
Ｉで表わされる本発明の化合物の１種である。

核酸塩基類の残基の導入は種々の方法で行ないうる。た
とえば、文献（Ｗｒｉｇｈｔ他、　Ｃａｒｂｏｈｙ−ｄ
ｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　１８．３４５（１９７
１））記載の方法などを採用しうる。この方法は、１位
の水酸基やその誘導基を臭素原子に置換し、この水素原
子を核酸塩基類の残基に置換する方法である。具体的に
は、前記式（４）で表わされる化合物の水酸基を保護し
、または上記式（３）の化合物よりこれを臭化水素酸−
酢酸溶液でそのＲ２を臭素原子に変換し１次いでこのプ
ロミドと８−ベンズアミノプリンなどの反応性プリン銹
導体とをシアン化第二水銀存在下ニトロメタン−トルエ
ン中で反応させて臭素原子をプリン残基に置換する。同
様にピリミジン残基の導入を行なうことができる。最後
に保護基をはずすことにより。

フッ素原子含有ヌクレオシドが得られる。

以下、本発明を実施例等により具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例に限られるものではない、実施例１
は式［ＩＩ］で表わされる化合物のフッ素化とその生成
物（前記式（３）で表６される化合物）の例であり、実
施例２は、実施例２の生成物よりフッ素原子含有ヌクレ
オシドを合成する例である。

実施例１ メチル　２，３−ジデオキシ−２，３−ジフルオロ−５
−〇−ベンジルーβ−Ｄ−リボフラノシド［式［工］に
おいて、Ｒがβ位に結合したメトキシ基、Ｒ１がベンジ
ル基である化合物、即ち、これは式（３）において、Ｒ
２がメトキシ基、Ｒ３がベンジル基である化合物に同じ
］の合成。

メチル　３−ジデオキシ−３−フルオロ−５−０−ベン
ジル−β−Ｄ−アラビノフラノシド［前記式（１）で表
わされる化合物］　４．９ｇ（１９，１ｏ　ｍｏｌ）の
ジクロロメタン溶液（３０ｍ（２）に２．６−ルチジン
９．８　ｍＱを加え０℃に冷却した。ここへ無水トリフ
ルオロメタンスルホン類１８．１ｇ（５７ｍ　ｍｏｌ）
を２０分かけて滴下し、さらに４０分反応させた。氷を
加え後処理し、ショートカラムクロマトグラフで粗生成
物を７．５ｇ　（収率１００％）を取り出した。

このものをテトラヒドロフラン溶液（４０ｍ（２）に溶
解し、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒト、
ロフラン溶液（ｆ−１，０）４７．８　ｍＱを０℃で２
０分かけて滴下した。室温で９時間攪拌の後。

テトラヒドロフランを留去し、飽和硫酸アンモニウム水
溶液で処理した。カラムクロマトグラフ精製をし、標記
のフッ素化体を３．５．　　（収率７１％）得た。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＧｌ＋）：（ＣＣｈＦ基準）−２
１３，２−２１３，２（ｄｄｄ、ｊ＝５２．２．１６．
９，１０．３Ｈｚ）。

−２１７，１（ｄｄ、　Ｊ＝５４．４．１８−ＧＨｚ）
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＧｈ）　：δ３．３８（ｓ、３Ｈ）
。

３．６２（ｄｄ、　Ｊ＝１０．７．４．９Ｈｚ、　ＩＨ
，Ｈ−５）。

３．８２（ｄｄ、　Ｊ−１０，７，４，３Ｈｚ、　ＩＨ
，Ｈ−５）。

４．４０（ｄｄｄｄ、　Ｊツ１８．３．５．６，４．９
，４．３Ｈｚ、ＩＨ。

Ｈ−４）、　４．５８（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、ＩＨ，
ＰｈＣＨＬＯ−）。

４．８３（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、ＩＨ，ｐｈｃｕ２ｏ
−）。

４．８８（ｄｄｄｄ、　Ｊ＝５２．７．４．２．４．２
．　１．４Ｈｚ。

ＩＨ，Ｈ−２）、　５．０４（ｄｄ、　Ｊ＝１０．３．
　１．４Ｈｚ、　　ＩＨ。

Ｈ−１）、　５．０８（ｄｄｄｄ、　Ｊ＝５２．０．　
１？、３．５．８゜４．２Ｈｚ、　　ＩＨ，Ｈ−３）、
　７．４（ｂｒｓ、　　５Ｈ）　　。

実施例２ ９−　（，２、３−ジデオキシ−２，３−ジフルオロ−
β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン［式［Ｉ］において
、Ｒがβ位に結合したアデニン残基であり、Ｒ１が水素
原子である化合物］の合成。

実施例１で合成したベンジルエーテル３．５ｇ（１３，
４ｍ　ｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｆＬ）に溶解し、
５％−パラジウム黒２．５ｇ存在下、室温、常圧で水素
添加した。２４時間後、セライト５４５を通し濾過をし
て濃縮した。

粗生成物をピリジン１５ｍ１２に溶解し、ベンゾイルク
ロリド　１．８８ｇを加え室温で２０時間反応した。ピ
リジンを留去後、カラムクロマトグラフ精製し、メチル
２．３−ジデオキシ−２，３−ジフルオロ−５−〇−ベ
ンゾイルーβ−Ｄ−リボフラノシドを２．８ｇ（収率９
０％）得た。このベンゾイル体は式（Ｉ）においてＲが
β位に結合したメトキシ基、Ｒ３がベンゾイル基である
化合物（即ち、式（４）の化合物（Ｒ２はメトキシ基）
の５位の水酸基をベンゾイル基で保護した化合物）であ
る。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：（ＣＣ１ｚＦ基準）　−
２１２，１（ｄ、ｄｄ、Ｊ＝５３．２．２０．０．９．
８Ｈｚ）。

−２２０，５（ｄｄ、　Ｊ＝５１．３．１７．３Ｈｚ）
。

このベンゾイル体１．３２ｇ（５−Ｏｍ　ｍａｔ）を酢
酸（１１，５ｍ１２）−無水酢酸（０，４ｍ＜２）に溶
解する。ここに３０％−臭化水素−酢酸溶液（３４ｍＱ
’）を加えて室温で２時間撹拌する。酢酸、無水酢酸な
どを完全に留去後、ニトロメタン（３０ｍ（２）に溶解
し。

アデニンモノベンゾニー）　　１．２ｇ（５，０ｍ　ｍ
ａｌ）　。

シアン化第二水銀２．０ｇ（８，Ｏｍ　ｍｏｌ）のニト
ロメタン溶液（１５ｈｉ）に加え、１時間加熱還流した
。ショートカラムで粗分離し、次の反応に用いた。

ジベンゾイル体２．２ｇをメタノール（ｅｍｕ）に溶解
し、ここに１トナトリウムメトキシド−メタノール溶液
を加え、１時間加熱還流した。メタノールを留去後、水
を加え、２Ｎ−酢酸水溶液で中和した。水層をクロロホ
ルム抽出し、メチルベンゾエートを除去した後、ｅ縮し
た。イオン交換樹脂膜を用いて酢酸ナトリウムを除去し
、最終生成物である標記のジフルオロアデノシン１．０
ｇを得た。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄａ）：（ＣＣ１３Ｆ基準
）　−２０４，５（ｄｄｄ、　Ｊ−５４，０，１８，８
，ｉｏ、０Ｈｚ）。

−２０８，０（ｄｄｄ、　５１．３．３０．０．１３．
３Ｈｚ）。

１．「続ネ市正書 昭和６１年６月ν日 特１；１庁長官　殿 １、・１￥件の表示 昭和６１年特許願第８４９４０号 ２、発明の名称 フ、素含有すポフラ／シト誘導体およびその製造法３、
補正をする者 ＪＩＧ件との関係　特許出願人 仕　所　　東京都千代田区丸の内二丁目１番２号名称　
（００４）旭硝子株式会社 住　所　東京都港区虎ノ門−丁目１６番２号虎ノ門千代
田ビル ６、補正により増加する発明の数　　　　なし７、補正
の対象 ８、補正の内容 （１）明細書第１頁〜第２頁の特許請求の範囲を別紙の
通り補正する。

（２）明細書第６頁第５行目「３．５−ジデオキシ−３
，５−ジフルオロ」を「２．３−ジデオキシ−２，３−
ジフルオロ」に補正する。

以Ｅ 別　　紙 ２、特許請求の範囲 １、下記式［Ｉ］で表わされる圏−ジデオキシ−２，３
−ジフルオロ−Ｄ−リポ、フラノシド誘導体。

ただし、Ｒ：ハロゲン原子、−ＯＸ　（Ｘは水素原子、
アルキル基、あ るいは保ｙｉｙｉ２！ｉ）、あるいは 核酸塩基類の残基。

Ｒ１：水素原子、あるいは保護基。

２、下記式［１１１で表わされるフルオロリボフラノシ
ド誘導体をフッ素化して２位にフッ素原子を導入するこ
と１次いで必要により脱保護、核酸塩基類の導入などを
行うことを特徴とする下記式［Ｉ］で表わされる２、３
−ジデオキシ−２，３−ジフルオロ−〇−リボフラノシ
ド誘導体の製造法。

ただし、Ｒ：ハロゲン原子、−ＯＸ　（Ｘは水素原子、
アルキル基、あ るいは保護基）、あるいは 核酸塩基類の残基。

Ｒ１：水素原子、あるいは保護基。

ただし、Ｒ２：アルコキシ基、あるいはハロゲン原子。

Ｒ３：保護基。

Ｙ：水素原子、あるいは脱ｇ！基。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式［ I ］で表わされる３，５−ジデオキシ
   −３，５−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシド誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・［ I ］ ただし、Ｒ：ハロゲン原子、−ＯＸ（Ｘは 水素原子、アルキル基、あ あるいは保護基）、あるい は核酸塩基類の残基。 Ｒ＾１：水素原子、あるいは保護基。
2. （２）下記式［II］で表わされるフルオロリボフラノシ
   ド誘導体をフッ素化して２位にフッ素原子を導入するこ
   と、次いで必要により脱保護、核酸塩基類の導入などを
   行なうことを特徴とする下記式［ I ］で表わされる２
   ，３−ジデオキシ−２，３−ジフルオロ−Ｄ−リボフラ
   ノシド誘導体の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・［ I ］ ただし、Ｒ：ハロゲン原子、−ＯＸ（Ｘは水素原子、ア
   ルキル基、ある いは保護基）、あるいは核 酸塩基類の残基。 Ｒ＾１：水素原子、あるいは保護基。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・［II］ ただし、Ｒ＾２：アルコキシ基、あるいはハロゲン原子
   。 Ｒ＾３：保護基。 Ｙ：水素原子、あるいは脱離基。