JPH0733394B2 - 2−アミノ(2,3,5−トリ−0−ベンジル−β−D−アラビノフラノシル)アデニンの調製の改良方法 - Google Patents

2−アミノ(2,3,5−トリ−0−ベンジル−β−D−アラビノフラノシル)アデニンの調製の改良方法

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JPH0733394B2 JP3143327A JP14332791A JPH0733394B2 JP H0733394 B2 JPH0733394 B2 JP H0733394B2 JP 3143327 A JP3143327 A JP 3143327A JP 14332791 A JP14332791 A JP 14332791A JP H0733394 B2 JPH0733394 B2 JP H0733394B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は2−アミノ−9−(2,
3,5−トリ−0−ベンジル−β−D−アラビノフラノ
シル)アデニン(V) の調製の改良方法に関する。特に本
発明は、化合物(V) を生産するための出発化合物とし
て、2,6−ジ(トリアルキルシリルアミノ)−9−ト
リアルキルシリルプリン(II)を用いる方法に関する。化
合物(V)は、抗白血病薬剤である9−β−D−アラビノ
フラノシル−2−フルオロアデニン(VII) またはその
5′−リン酸誘導体を調製するための中間体として用い
られる。
【0002】
【従来の技術】化合物(V) は、出発物質として2,6−
ジメトキシアセトアミドプリン(A) を使用することによ
り調製されている。手順には、(A) を糖のヒドロキシル
基を保護する0−ベンジル基をもつ1−クロロシュガー
(B) と反応させることを含む。2,6−アシル基は次い
で、化合物(V) にアミノ基を与えるために、ナトリウム
メトキシドとメタノールを用いて除去される。それ故、
この方法はアセトキシ基を除去するために、比較的強い
条件を要求し、アシルで保護されたプリンの調製は、労
働集約的である。結果として比較的高額の方法となる。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】それゆえ、本発明の目
的は2−アミノ−(2,3,5−トリ−0−ベンジル−
β−D−アラビノフラノシル)アデニン(V) の製造方法
を供給することである。ここではアシルで保護されたプ
リンを調製する必要性および保護基の除去のための強い
条件は取り除かれる。さらに、本発明の目的は、単純
で、経済的な方法を提供することである。これらのおよ
びその他の目的は、以下の記述を参照することによりさ
らに明かとなるであろう。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は化合物2−アミ
ノ−9−(2,3,5−トリ−0−ベンジル−β−D−
アラビノフラノシル)アデニン(V) の調製方法に関し、
この方法は、2,6−ジ(トリアルキルシリルアミノ)
−9−(2,3,5−トリ−0−ベンジル−β−D−ア
ラビノ−フラノシル)プリン(IV)を生産するために、
2,6−ジ(トリアルキルシリルアミノ)−9−トリア
ルキルシリルプリン(II) を2,3,5−トリ−0−ベ
ンジル−1−クロロ−D−アラビノフラノース(III) と
第1反応液中で反応させ(ここでアルキルは、非極性有
機溶媒中で直鎖または分岐状の1から4個の炭素原子を
含む低級アルキル基である)、2−アミノ−9−(2,
3,5−トリ−0−ベンジル−β−D−アラビノフラノ
シル)アデニン(V) を生産するために、第2反応液中で
(IV)を1から4個の炭素原子を含む低級アルカノールと
反応させ;および第2反応液から(V) を分離することを
特徴とする方法。
【0005】本発明はまた、このプロセスで生産される
化合物、2,6−ジ−(トリアルキルシリルアミノ)−
9−(2,3,5−トリ−0−ベンジル−β−D−アラ
ビノフラノシル)プリンに関する。さらに本発明は、ア
ルキルが1から4個の炭素原子、好ましくは1個の炭素
原子(例えば、メチル)である化合物、2,6−ジ(ト
リアルキルシリルアミノ)−9−アルキルシリルプリン
に関する。
【0006】最終的に、本発明は2,6−ジ(トリアル
キルシリルアミノ)−9−トリアルキルシリルプリン(I
I)の調製のプロセスに関する。このプロセスは、2,6
−ジアミノプリン(I) をアルキルが1から4個の炭素原
子を含むビス(トリアルキルシリル)アセトアミドおよ
びヘキサアルキルジシラザンからなる群から選ばれる過
剰量の化合物と硫酸アンモニウムの存在下で反応させ;
および反応液から(II)を得ることから成る。好ましいア
ルキル基は、1個の炭素原子(例えば、メチル)を含む
が、1から4個の炭素原子を含んでいてもよい。
【0007】(II)および(III) のカップリング反応のた
めの非極性溶媒は、好ましくは1,2−ジクロロエタン
である。他の非反応性有機溶媒も使用可能である。
【0008】(II)および(III) のカップリング反応後の
トリメチルシリル基の除去のための低級アルカノールは
メタノールである。エタノール、プロパノールまたはブ
タノールのような、および1から4個の炭素原子を含む
他のアルカノールも使用される。酸受容体として第3ア
ミン、好ましくはトリエチルアミンの使用が好ましい。
【0009】(II)および(III) の反応は、好ましくは8
0から85℃で行なわれ、これはジクロロエタンの還流
である。好ましくは、反応液は少なくとも18時間、好
ましくは18および30時間の間熱せられる。
【0010】シリル基の除去は通常、50から60℃の
温度で、少なくとも30分間、好ましくは30と120
分の間行われる。これはシリル基が完全に除去されるこ
とを保証する。
【0011】化合物(II)は、80から130℃の間の温
度の反応液中で調製される。必要ならば、溶媒、好まし
くはビス(トリメチルシリル)アセトアミドとともにア
セトニトリルが反応のために添加される。ヘキサメチル
ジシラザン反応にとってそれ自身の溶媒として作用す
る。反応は約120から130℃の間で行われる。好ま
しくは硫酸アンモニウムが触媒として反応液に添加され
る。
【0012】化合物(V) は、フルオロホウ酸と反応させ
て2−アミノ基を2−フルオロ基に置換することによ
り、9−(2,3,5−トリ−0−ベンジル−β−D−
アラビノフラノシル)−2−フルオロアデニン(VI)を得
る。ベンジル基は、9−β−D−アラビノフラノシル−
2−フルオロアデニン(VII) を得るべく、圧力下で塩化
パラジウムと水素の混合物を用いて除去される。好まし
くは、圧力は約25から40PSIGの間で、温度は約
20から45℃の間である。溶媒は、好ましくは2−メ
トキシエタノールである。
【0013】
【実施例】以下の例1から4に用いられた反応は、以下
の通りである。以下の記述は本発明の単なる例示にすぎ
ず、本発明を何ら限定するものではない。
【式1】
【0014】2−アミノ−9−(2,3,5−トリ−0
−ベンジル−β−D−アラビノフラノシル)アデニン
(V) の調製 例12,6,9−トリ(トリメチルシリル)−2,6−ジア
ミノプリン(II) 2,6−ジアミノプリン(I) (8.4g、0.05モ
ル)、ヘキサンメチルジシラザン(80ml)および硫酸
アンモニウム(200mg)の混合物を攪拌しながら還流
下で、透明な溶液が得られるまで熱処理を行なった(約
2時間)。過剰なHMDSを蒸発させ(アスピレータ
ー)、残留シロップをそのままカップリング反応に使用
した。
【0015】2−アミノ−9−(2,3,5−トリ−0
−ベンジル−β−D−アラビノフラノシル)アデニン
(V) 29gの1−O−p−ニトロベンゾイル−2,3,5−
トリ−0−ベンジルアラビノースより得られたクロロシ
ュガー(III) を無水ジクロロエタン(80ml、EDC)
に溶解し、この溶液をシリル誘導体(II)へ添加した。透
明な溶液を加熱により還流させ、EDCの一部(20m
l)を蒸留した。溶液を還流で18時間加熱し、さらに
EDC(30ml)を蒸留した。メタノール(30ml)を
添加し、溶液を還流で15分間加熱した。得られた懸濁
液を乾燥状態まで濃縮し、残留固体を新鮮なメタノール
(100ml)とともに還流で加熱した。冷却した懸濁液
をエーテル(100ml)で希釈し、固体をろ過、エーテ
ルで洗浄して粗産物(20.2g)を得た。この物質を
熱したTHF(300ml)に溶解し、セライトを通して
ろ過し、乾燥状態まで濃縮した。残留物を熱したメタノ
ール(50ml)中で攪拌し、冷却し、エーテルで希釈、
ろ過した後に純粋な(V) 17.5g;融点159−16
1℃、収率65%を得た。本来の物質との混合物の融点
は低下を示さなかった。化合物(V) の旋光度は+47.
4°(C=1,00、CHCl3 )、元素分析結果は
C:H:N=66.91:5.33:12.57であっ
た(理論値C:H:N=67.01:5.44:12.
61)。
【0016】例2 上述の例1の手順が、透明な溶液が得られるまで(約1
時間)攪拌しながら、還流下で加熱された無水アセトニ
トリル(20ml)中で2,6−ジアミノプリン(I)
(3.36g、0.02モル)、ビス(トリメチルシリ
ル)アセトアミド(16.2g、20ml)の混合物を添
加することにより調製されたシリル誘導体(II)を用いて
繰り返した。アセトニトリルおよび過剰なBTSAを除
去し(アスピレーター)、残留シロップをそのままカッ
プリング反応に使用した。同一融点の産物Vの収率は7
2%であった。
【0017】例32−アミノ−9−(2,3,5−トリ−0−ベンジル−
β−D−アラビノフラノシル)アデニン(V) 29gの1−O−p−ニトロベンゾイル−2,3,5−
トリ−0−ベンジルアラビノースから得られたクロロシ
ュガー(III) を無水ジクロロエタン(100ml、ED
C)に溶解し、この溶液を、例1の方法により調製した
シリル誘導体IIに一部分添加した。フラスコに含まれる
クロロシュガー(III)をEDC(50ml)でリンスし、
これをまた反応混合物に添加した。透明な溶液を加熱し
て還流させ、EDCの一部(約50ml)を蒸留した。溶
液を還流下で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せた。メタノール(120ml)を残留物に添加し、溶液
を還流で30分間加熱した。反応混合物を本来の物質と
混合し、一晩放置した。その後、混合液を氷浴中(約2
℃)で、1時間冷却し、産物をろ過し、メタノール(1
0mlで2回)および石油エーテル(20mlで2回)で洗
浄し、収率65%で(V) (18.7g);融点159−
161℃を得た。本来の物質との混合物の融点は低下を
示さなかった。
【0018】例4 例3の手順を、例2の方法により調製されたシリル誘導
体(II)を用いて繰り返した。同一融点をもつ物質の収率
は72%であった。
【0019】例3および4の方法が望ましかった。再結
晶化は必要なく、産物は接種により生産された。
【0020】大規模では、第3アミンが酸受容体として
添加される。これはヌクレオシド産物(V) の切断を最少
化する。これは以下の例5に示される。
【0021】例52−アミノ−9−(2,3,5−トリ−0−ベンジル−
β−D−アラビノフラノシル)アデニン(V) 59gの1−O−p−(ニトロベンゾイル)−2,3,
5−トリ−O−ベンゾイル−D−アラビノースから得ら
れた粗クロロシュガーを1,2−ジクロロエタン(ED
C、300ml)に溶解し、この溶液を、例1の方法(ヘ
キサメチルジシラザン法)により調製された16.8g
の2,6−ジアミノプリンから得られたシリル誘導体II
に添加した。フラスコをさらにEDC(50mlで2回)
でリンスした。透明な反応混合物を緩やかに還流して加
熱し、EDCの一部(100ml)を蒸留した。反応混合
物を20時間還流下で加熱した。EDCの一部(100
ml)をアスピレーター圧のもとで除去した。溶液を冷却
し(氷浴)、トリエチルアミン(10ml)、続いてメタ
ノール(200ml)で処理した。溶液を30分間還流で
加熱し、減圧下で蒸発乾固させた。新鮮なメタノール
(300ml)を添加し、混合液を室温で一晩攪拌した。
混合液を1時間、0−5℃(氷水浴)まで冷却した。固
体をろ過し、冷メタノール(50mlで2回)および石油
エーテル(50mlで2回)で洗浄し、表題の化合物(V)
を40g(72%)(融点159−161℃)得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−116582(JP,A) 特公 昭54−29520(JP,B1)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 化合物2−アミノ−9−(2,3,5−
    トリ−O−ベンジル−β−D−アラビノフラノシル)ア
    デニン(V)の調製方法であって、 (a) 2,6−ジ(トリアルキルシリルアミノ)−9
    −トリアルキルシリルプリン(II)を、2,3,5−
    トリ−O−ベンジル−1−クロロ−D−アラビノフラノ
    ース(III)(ここでアルキルは、直鎖状または分岐
    状の1から4個の炭素原子を含む低級アルキル基であ
    る)と 1,2−ジクロロエタン及びアセトニトリルからなる群
    より選ばれる非極性有機溶媒中80°〜85℃で少なく
    とも18時間反応させ、2,6−ジ(トリアルキルシリ
    ルアミノ)−9−(2,3,5−トリ−O−ベンジル−
    β−D−アラビノフラノシル)プリン(IV)を第1反
    応液中で調製し、 (b) 第2反応液中で化合物(IV)を1から4個の
    炭素原子を含む低級アルカノールと50°〜60℃で少
    なくとも30分間反応させ、2−アミノ−9−(2,
    3,5−トリ−O−ベンジル−β−D−アラビノフラノ
    シル)アデニン(V)を調製し、 (c) 第2反応液から化合物(V)を分離することを
    特徴とする方法。
  2. 【請求項2】 第1および第2反応液中に溶媒として存
    在する有機溶媒が、1,2−ジクロロエタンであり、低
    級アルカノールがメタノールである、請求項1記載の方
    法。
  3. 【請求項3】 化合物(V)を段階(b)で得た後、第
    2反応液を供給し、次いで冷却した結果、化合物(V)
    が第2反応液から沈殿する、請求項1記載の方法。
  4. 【請求項4】 アルキルがメチル基である、請求項1記
    載の方法。
  5. 【請求項5】 アルキルがメチルである、請求項3記載
    の方法。
  6. 【請求項6】 トリエチルアミンが段階(b)で添加さ
    れる、請求項1記載の方法。
JP3143327A 1990-06-15 1991-06-14 2−アミノ(2,3,5−トリ−0−ベンジル−β−D−アラビノフラノシル)アデニンの調製の改良方法 Expired - Fee Related JPH0733394B2 (ja)

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US07/538,661 US5206351A (en) 1990-06-15 1990-06-15 Process for the preparation of 2-amino (2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl)adenine
US538661 1990-06-15

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JPH0665281A JPH0665281A (ja) 1994-03-08
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EP (1) EP0461407B1 (ja)
JP (1) JPH0733394B2 (ja)
AT (1) ATE156131T1 (ja)
DE (2) DE461407T1 (ja)
ES (1) ES2042436T1 (ja)
GR (1) GR920300049T1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2091732C (en) * 1992-07-08 1998-07-21 Anica Markovac A process for the preparation of 2-fluoro-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine
ES2306783T3 (es) * 2001-08-02 2008-11-16 Ilex Oncology, Inc. Procedimiento para preparar nucleosidos purinicos.
US7528247B2 (en) * 2001-08-02 2009-05-05 Genzyme Corporation Process for preparing purine nucleosides

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4287188A (en) * 1977-02-24 1981-09-01 Burroughs Wellcome Co. Purine derivatives
JPS5741314Y2 (ja) * 1977-07-30 1982-09-10
US4210745A (en) * 1978-01-04 1980-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
JPS62116582A (ja) * 1985-09-24 1987-05-28 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト 6−および9−位が置換された2−アミノプリン
DE3627024A1 (de) * 1985-09-24 1987-04-02 Hoechst Ag In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine
GB8712745D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Wellcome Found Antiviral compounds

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Publication number Publication date
EP0461407B1 (en) 1997-07-30
DE461407T1 (de) 1992-06-11
EP0461407A1 (en) 1991-12-18
US5206351A (en) 1993-04-27
DE69127029D1 (de) 1997-09-04
JPH0665281A (ja) 1994-03-08
ATE156131T1 (de) 1997-08-15
DE69127029T2 (de) 1997-11-13
GR920300049T1 (en) 1992-08-26
ES2042436T1 (es) 1993-12-16

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