JP2547125B2 - ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類とその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】医薬品中間体として有用な新規
２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレ
オシド類とその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、例えばアジドチミジンの様なウィ
ルス感染症に対する様々な化学療法剤が開発されている
が、現在使用が許可されている化学療法剤は、水への溶
解性が低いことや、副作用等の問題を有しており、更に
優れた抗ウィルス活性を有する新規化合物の開発が強く
求められている。従来、開発されたこれらの２’，３’
−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換一ヌクレオシド類の
合成法は天然に存在するヌクレオシド類を原科とする方
法、あるいは糖誘導体と核酸塩基をカップリングさせる
方法等がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
これらの方法では合成できる化合物の構造や置換基が制
限されること、あるいは反応の工程数が多い等の問題が
あり、工業的に必ずしも有利な方法とはいい難い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この様な理由から、新規
なヌクレオシド類を効率よく合成する方法について検討
した結果、従来ヌクレオシド類の合成に用いられたこと
のない１−チオグリコシド誘導体を用いることにより、
新規な２’， ３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換
−ヌクレオシド類の合成とその合成法を開発するに至っ
た。

【０００５】すなわち、本発明の要旨は下記一般式化１
で表される新規な２’，３’−ジデオキシ−２’，３’
−ジ置換−ヌクレオシド類であり、

【化１】（化１中、Ｒ^１は低級アルキル、アセトキシメ
チル、ヒドロキシメチル基、Ｒ^２はアシド、ハロゲン、
Ｂはチミンを示す。）また、下記一般式化２および化３
で表す様に、１−チオグリコシド誘導体とチミン誘導体
を活性化剤の存在下にカップリングすることを特徴とす
る２’，３’−ジデオキシ−２’，３’，ジ置換−ヌク
レオシド類の製造方法である。

【化２】

【化３】（化２、化３中、Ｒ^１は低級アルキル、アセト
キシメチル、ヒドロキシメチル基、Ｒ^２はアシド、ハロ
ゲン、Ｒ^３はアルキルまたはアリール基、Ｐ^１、Ｐ^２は
保護基、Ｂはチミンを示す。）

【０００６】本発明に使用される化２、化３に示す１−
チオグリコシド誘導体

【化２】

【化３】は公知の方法で合成することが出来る。式中の
Ｒ^１で示される低級アルキル基としてはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル等であり、Ｒ^２で
示されるハロゲンとは塩素、フッ素、臭素等を挙げるこ
とが出来る。また、Ｐ^１で示す保護基としては、通常の
糖水酸基の保護基として使用されるものであればよく、
アセチル、ピバロイル等のアシル基、トリチル等のアル
キル基、第三ブチル−ジメチルシリル等のシリル基が例
示出来る。また、Ｐ^２で示す保護基としては、イソプロ
ピリデンあるいはベンシリデン基が挙げられる。

【０００７】 活性化剤としては、一般にチオグリコシド
のグリコシル化の際に用いられるものが挙げられる。す
なわち、酢酸水銀、硝酸水銀などの水銀塩、銀トリフル
オロメタンスルホナート等の銀塩、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド（以下ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド−ト
リフルオロメタンスルホン酸塩、さらに臭素、ヨウ素等
があるが、ＮＢＳが特に有効である。

【０００８】 反応に用いるが媒はエーテル、ベンゼン、
トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド等周知の有機溶媒で、特に
制限はない。反応温度、反応時間は用いる触媒、溶媒等
により異なり、特に限定されないが、それぞれ０〜２５
℃、１０分〜１時間が適当である。活性化剤の使用量に
特に制限はないが、通常は１−チオグリコシド誘導体に
対して１．０〜２．０当量の範囲で添加する。１−チオ
グリコシド誘導体に対して核酸塩基を過剰に用いる方が
よく、通常は２．０〜５．０当量である。

【０００９】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明は以下の実施例により何等制限を受
けるものではない。

【００１０】

【実施例１】１−（３−アシド−２，３−ジデオキシ−
２−Ｃ−メチル−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）チミン［２］の製造方法は化４に示
す通りである。

【化４】

【００１１】チミン１９６ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）にア
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン０．９ｍｌ（４．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）０．１ｍｌ
（１．３ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流する。加熱
した状態で減圧下、過剰の１，１，１，３，３，３−ヘ
キサメチルジシラザンとＤＭＦを除去し乾燥する。得ら
れたビス（トリメチルシリル）チミンを２ｍｌのジクロ
ロメタンに溶解し、これを１−チオグリコシド誘導体
［１］２６８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液（８ｍｌ）の中へ加える。この溶液にモレキュラ
ーシーブス４Ａを加え１５分間撹はんした後、ＮＢＳ１
５９ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間
撹はんした後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶
液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製し
て１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−メ
チル−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）チミン［２］を２７３ｍｇ（９８モル％）得
る。

【００１２】 ^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０４
（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９
Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．８７−
３．１７（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．３７（ｍ，３
Ｈ），４．３７−４．６５（ｍ，１Ｈ），５．８８
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，０．９Ｈ），７．１７（ｓ，０．１
Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．９Ｈ）．

【００１３】

【実施例２】１−（２−Ｃ−アセトキシメチル−３−ア
ジド−２，３−ジデオキシ−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−
エリトロ−ペントフラノシル）チミン［４］

【化５】

【００１４】チミン２２９ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、１
−チオグリコシド誘導体［３］３１０ｍｇ（０．９ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例１と同様の操作を行い、１−（２
−Ｃ−アセトキシメチル−３−アシド−２，３−ジデオ
キシ−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）チミン［４］３０３ｍｇ（８１モル％）を得
る。

【００１５】 ^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２４
（ｓ，９Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．
９９−２．１１（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．４８
（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．７３（ｍ，７Ｈ）４．８
０−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
０．６Ｈ），７．１６−７．３８（ｍ，１Ｈ）．

【００１６】

【実施例３】１−（２，３−ジテオキシ−３，−ルオロ
−２−Ｃ−メチル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン［６］

【化６】

【００１７】チミン１８０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、１
−チオグリコシド誘導体［５］２４８ｍｇ（０３７ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例１と同様の操作を行い、１−
（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）チミン［６］１９３ｍｇ（７５モル
％）を得る。

【００１８】 ^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．０９
（ｓ，４．８Ｈ），０．１４（ｓ，１．２Ｈ），０．８
９（ｓ，７．２Ｈ），０．９４（ｓ，１．８Ｈ），０．
９６−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），
２．４７−２．８１（ｍ，０．５Ｈ），２．８６−３．
２６（ｍ，０．５Ｈ），３．５０−３．９２（ｍ，２
Ｈ），４．３８−４．８４（ｍ，１．５Ｈ），５．１９
−−５．４１（ｍ，０．５Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ，０．２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
０．８Ｈ），７．１８（ｓ，０．８Ｈ），７．４４
（ｓ，０．２Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）．

【００１９】

【実施例４】１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−
２−Ｃ−メチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チ
ミン［７］

【化７】

【００２０】化合物［２］１８６ｍｇ（０．５１ｍｍｏ
ｌ）に、１規定の水酸化カリウムーエタノール溶液５ｍ
ｌを加えて撹はんする。１時間後、陽イオン交換樹脂
（Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ）を加えて中和した後、濾過し、
濾液を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により単離精製して１−（３−アジド−２，３−ジデオ
キシ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシ
ル）チミン［７］１０７ｍｇ（７５モル％）を得る。

【００２１】 ^１ ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．９８
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝
１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９２−３．２１（ｍ，１
Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，２Ｈ），６．２５
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝
１．１Ｈｚ，１Ｈ）．

【００２２】

【実施例５】１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−
２−Ｃ−ヒドロキシメチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）チミン［８］

【化８】

【００２３】化合物［４］８２ｍｇ（０．１９ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例４と同様に処理して１−（３−アシ
ド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル−
Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン［８］４５ｍ
ｇ（７９モル％）を得る。

【００２４】 ^１ ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．８１−
２．０４（ｍ，３Ｈ），２．５０−３．４４（ｍ，１
Ｈ），３．４６−４．１４（ｍ，５Ｈ），４．３４−
４．６０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，０．４Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．
６Ｈ），７．５０（ｓ，０．６Ｈ），７．８０（ｓ，
０．４Ｈ）．

【００２５】

【実施例６】１−（３−アシド−２，３−ジデオキシ−
２−Ｃ−エチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チ
ミン［１４］

【化９】

【００２６】チミン７５０ｍｇ（６，０ｍｍｏｌ）にア
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルシシラザン３．６ｍｌ（１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．
３ｍ１（３．９ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流す
る。加熱した状態で減圧下、過剰の１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザンとＤＭＦを除去し乾燥
する。得られたビス（トリメチルシリル）チミンを５ｍ
ｌジクロロメタンに溶解し、これを１−チオグリコシド
誘導体［９］８７２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン溶液（３０ｍｌ）の中へ加える。この溶液にモレ
キュラーシーブス４Ａを加え１５分間撹はんした後、Ｎ
ＢＳ５８１ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１
時間撹はんした後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウム
水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精
製して［１０］９１９ｍｇ（１００モル％）を得る。

【００２７】 化合物［１０］７１７ｍｇ（２．３ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（２３ｍｌ）、脱イオン水（７ｍｌ）
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１．０６ｇ（５．６
ｍｍｏｌ）を加え２２時間撹はんする。炭酸水素ナトリ
ウムを加えて中和し、メタノールを除去した後クロロホ
ルムで抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製し
て［１１］６０５ｍｇ（９７モル％）を得る。

【００２８】 化合物［１１］３４６ｍｇ（１．３ｍｍｏ
ｌ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解し、４，４’−ジメト
キシトリフェニルメチルクロリド９５４ｍｇ（２．８ｍ
ｍｏｌ）を加え２０時間撹はんする。氷冷下、メタンス
ルホニルクロリド７４１ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）を加え
る。３．５時間後、氷水に注ぎクロロホルムで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより単離精製して［１２］７９
１ｍｇ（９５モル％）を得る。

【００２９】 化合物［１２］７８９ｍｇ（１．２ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（１９ｍｌ）に溶解し、アシ化ナトリウム
７８９ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で撹はん
する。８時間後室温に戻してクロロホルムで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより単離精製して［１３］５５９ｍ
ｇ（７２モル％）を得る。

【００３０】 化合物［１３］３１０ｍｇ（０．５１ｍｍ
ｏｌ）を８０％酢酸水溶液（７．５ｍｌ）に溶解し、８
５°Ｃで撹はんする。１時間後、無水炭酸水素ナトリウ
ムを加え、酢酸をトルエンと共沸させ除去した後、クロ
ロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精
製して１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ
−エチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン
［１４］１１０ｍｇ（７２モル％）を得る。

【００３１】 ^１ ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．９７
（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．８１
（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３
Ｈ），２．２４−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．６４−
３．７５（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１６（ｍ，１
Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．

【００３２】

【実施例７】１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−
２−Ｃ−イソプロピル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシ
ル）チミン［２０］

【化１０】

【００３３】チミン６２６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）にア
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルシシラザン３．０ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．
２５ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流す
る。加熱した状態で減圧下、過剰の１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルシシラザンとＤＭＦを除去し乾燥
する。得られたビス（トリメチルシリル）チミンを５ｍ
ｌのジクロロメタンに溶解し、これを１−チオグリコシ
ド誘導体［１５］７６５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のシク
ロロメタン溶液（３０ｍｌ）の中へ加える。この溶液に
モレキュラーシーブス４Ａを加え１５分間撹はんした
後、ＮＢＳ４８６ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温
にて１時間撹はんした後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナト
リウム水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
単離精製して［１６］７０２ｍｇ（８７モル％）を得
る。

【００３４】 化合物［１６］６９９ｍｇ（２．２ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（２２ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエン
スルホン酸８１９ｍｇ（５．６ｍｍｏｌ）を加え３２時
間撹はんする。炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、メ
タノールを除去した後クロロホルムで抽出する。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより単離精製して［１７］４３７ｍｇ
（７１モル％）を得る。

【００３５】 化合物［１７］２２１ｍｇ（０．７８ｍｍ
ｏｌ）をピリシン（２．５ｍｌ）に溶解し、トリフェニ
ルメチルクロリド１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加え２
０時間撹はんする。氷冷下、メタンスルホニルクロリド
４５０ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）を加える。３．５時間
後、氷水に注ぎクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより単離精製して［１８］４５６ｍｇ（９７モ
ル％）を得る。

【００３６】 化合物［１８］４５６ｍｇ（０．７５ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウ
ム４９１ｍｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で撹
はんする。９時間後室温に戻してクロロホルムで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより単離精製して［１９］３
１６ｍｇ（７６モル％）を得る。

【００３７】 化合物［１９］３１３ｍｇ（０．５７ｍｍ
ｏｌ）を８０％酢酸水溶液（８．３ｍｌ）に溶解し、８
５°Ｃで撹はんする。１時間後、無水炭酸水素ナトリウ
ムを加え、酢酸をトルエンと共沸させ除去した後、クロ
ロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精
製して１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ
−イソプロピル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チ
ミン［２０］１７６ｍｇ（６５モル％）を得る。

【００３８】 ^１ ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．８１
（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，
３Ｈ），２．０２−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．７０−
３．８３（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．２０（ｍ，１
Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．５０−
４．７０（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８．（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．

【００３９】

【発明の効果】本発明は、このように２’，３’−ジテ
オキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類を簡便に
しかも良好な収率で得るものであり、その工業的価値は
大である。また、この様にして合成された化合物は新規
な２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌク
レオシドであり、医薬品の中間体として貴重な化合物で
ある。

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式化１で表される２’，３’−
   ジデオキシ−２’３’−ジ置換−ヌクレオシド類。 【化１】 （化１中、Ｒ^１は低級アルキル、アセトキシメチル、ヒ
   ドロキシルメチル基、Ｒ^２はアジド、ハロゲン、Ｂはチ
   ミンを示す。）
2. 【請求項２】 下記一般式化２で表される１−チオグ
   リコシド誘導体とチミン誘導体とを活性化剤の存在下に
   カップリングさせることを特徴とする２’，３’−ジデ
   オキシ−２’，３’−ジ置換、ヌクレオシド類の製造方
   法。 【化２】 （化２中、Ｒ^１は低級アルキル、アセトキシメチル、ヒ
   ドロキシメチル基、Ｒ^２はアジド、ハロゲン、Ｒ^３はア
   ルキルまたはアリール基、Ｐ^１は保護基、Ｂはチミンを
   示す。）
3. 【請求項３】 活性化剤としてＮ−ブロモコハク酸イミ
   ドを用いることを特徴とする特許請求の範囲第２項の製
   造方法。
4. 【請求項４】 下記一般式化３で表される１−チオグリ
   コシド誘導体とチミン誘導体とを活性化剤の存在下にカ
   ップリングさせることを特徴とする２’，３’−シデオ
   キシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類の製造方
   法。 【化３】 （化３中、Ｒ ^１ は低級アルキル、アセトキシメチル、ヒ
   ドロキシメチル基、Ｒ ^２ はアジド、ハロゲン、Ｒ ^３ はア
   ルキルまたはアリール基、Ｐ ^２ は保護基、Ｂはチミンを
   示す。）
5. 【請求項５】 活性化剤としてＮ−ブロモコハク酸イミ
   ドを用いることを特徴とする特許請求の範囲第４項の製
   造方法。