JPH0753552A - ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類とその製造方法 - Google Patents
２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類とその製造方法Info
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- JPH0753552A JPH0753552A JP3070535A JP7053591A JPH0753552A JP H0753552 A JPH0753552 A JP H0753552A JP 3070535 A JP3070535 A JP 3070535A JP 7053591 A JP7053591 A JP 7053591A JP H0753552 A JPH0753552 A JP H0753552A
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- thymine
- mmol
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】
【化１】
化１で表される２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−
ジ置換−ヌクレオシド類を、短工程で収率良く合成す
る。 【構成】 【化２】 化２中の１−チオグリコシド誘導体［２］、［４］とビ
ス（トリメチルシリル）チミンとを、Ｎ−ブロモコハク
酸イミドの存在下に反応させ、Ｎ−グリコシド［３］、
［５］を合成し、これらを２’，３’−ジデオキシ−
２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類へ導く。
ジ置換−ヌクレオシド類を、短工程で収率良く合成す
る。 【構成】 【化２】 化２中の１−チオグリコシド誘導体［２］、［４］とビ
ス（トリメチルシリル）チミンとを、Ｎ−ブロモコハク
酸イミドの存在下に反応させ、Ｎ−グリコシド［３］、
［５］を合成し、これらを２’，３’−ジデオキシ−
２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類へ導く。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として期待されて
いる２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌ
クレオシド類とその製造方法に関するものである。
いる２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌ
クレオシド類とその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の方法】近年、ウィルス感染症に対する様々な化
学療法薬が開発されているが、現在使用が許可されてい
る化学療法薬は、水への溶解性が低いことや、副作用等
の問題を有しており、これに代わる抗ウィルス活性を有
する新規の化合物の開発が強く求められている。その中
でも２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌ
クレオシド類には、現在使用されている化学療法薬より
も高い抗ウイルス活性や、さらに抗腫瘍、抗菌活性が期
待されているものが存在する。２’，３’−ジデオキシ
−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類の合成法には天
然に存在するヌクレオシド類を原料とする方法や、糖誘
導体とピリミジン、プリン塩基とをカップリングさせる
方法等がある。
学療法薬が開発されているが、現在使用が許可されてい
る化学療法薬は、水への溶解性が低いことや、副作用等
の問題を有しており、これに代わる抗ウィルス活性を有
する新規の化合物の開発が強く求められている。その中
でも２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌ
クレオシド類には、現在使用されている化学療法薬より
も高い抗ウイルス活性や、さらに抗腫瘍、抗菌活性が期
待されているものが存在する。２’，３’−ジデオキシ
−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類の合成法には天
然に存在するヌクレオシド類を原料とする方法や、糖誘
導体とピリミジン、プリン塩基とをカップリングさせる
方法等がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の方法では合成できる化合物の構造や置換基が制限され
てしまうことや、反応工程数が多いこと等の問題があ
り、工業的に有利な方法とはいい難い。
の方法では合成できる化合物の構造や置換基が制限され
てしまうことや、反応工程数が多いこと等の問題があ
り、工業的に有利な方法とはいい難い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記の観点から、優れた
化学療法薬として新規な２’，３’−ジデオキシ−
２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類の開発を主たる目
的とし、その合成法について鋭意検討した。その結果、
化２の反応工程に示したようにＮＢＳ等の活性化剤の存
在下、１−チオグリコシド誘導体とピリミジン、プリン
塩基とをカップリングさせることによって、２’，３’
−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類を
容易に合成できることを見いだし、化学療法薬として期
待される新規化合物を合成した。すなわち、本発明は
２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレ
オシド類とその製造方法に関するものである。本発明の
方法によれば、様々な１−チオグリコシド誘導体を原料
として用いることが出来るので、種々の構造や置換基を
有する２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−
ヌクレオシド類を合成することが可能である。
化学療法薬として新規な２’，３’−ジデオキシ−
２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類の開発を主たる目
的とし、その合成法について鋭意検討した。その結果、
化２の反応工程に示したようにＮＢＳ等の活性化剤の存
在下、１−チオグリコシド誘導体とピリミジン、プリン
塩基とをカップリングさせることによって、２’，３’
−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類を
容易に合成できることを見いだし、化学療法薬として期
待される新規化合物を合成した。すなわち、本発明は
２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレ
オシド類とその製造方法に関するものである。本発明の
方法によれば、様々な１−チオグリコシド誘導体を原料
として用いることが出来るので、種々の構造や置換基を
有する２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−
ヌクレオシド類を合成することが可能である。
【０００５】本発明の方法でピリミジン、プリン塩基と
のカップリングに使用される１−チオグリコシド誘導体
に対する制限は無いが、２’，３’−ジデオキシ−
２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類の合成原料として
は、化２で表される１−チオグリコシド誘導体［２］、
［４］が適当である。この化合物は公知の方法を応用し
て合成することが出来る。保護基Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3として
は、通常の水酸基の保護基として使用されるものであれ
ばよく、例えばアセチル、ピバロイル等のアシル基、ト
リチル等のアルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル等の
シリル保護基が例示出来る。
のカップリングに使用される１−チオグリコシド誘導体
に対する制限は無いが、２’，３’−ジデオキシ−
２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類の合成原料として
は、化２で表される１−チオグリコシド誘導体［２］、
［４］が適当である。この化合物は公知の方法を応用し
て合成することが出来る。保護基Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3として
は、通常の水酸基の保護基として使用されるものであれ
ばよく、例えばアセチル、ピバロイル等のアシル基、ト
リチル等のアルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル等の
シリル保護基が例示出来る。
【０００６】ピリミジン、プリン塩基としては、周知の
チミン、アデニン等の水酸基やアミノ基を保護した誘導
体が使用できる。保護基としては特に制限はないが、ト
リアルキルシリル基などが有用である。
チミン、アデニン等の水酸基やアミノ基を保護した誘導
体が使用できる。保護基としては特に制限はないが、ト
リアルキルシリル基などが有用である。
【０００７】活性化剤としては、一般にチオグリコシド
のグリコシル化の際に用いられるものが挙げられる。す
なわち、酢酸水銀、硝酸水銀などの水銀塩、銀トリフル
オロメタンスルホナート等の銀塩、ＮＢＳ、Ｎ−ヨード
コハク酸イミド（ＮＩＳ）−トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩、さらに臭素、ヨウ素等があるが、ＮＢＳが極め
て有効である。
のグリコシル化の際に用いられるものが挙げられる。す
なわち、酢酸水銀、硝酸水銀などの水銀塩、銀トリフル
オロメタンスルホナート等の銀塩、ＮＢＳ、Ｎ−ヨード
コハク酸イミド（ＮＩＳ）−トリフルオロメタンスルホ
ン酸塩、さらに臭素、ヨウ素等があるが、ＮＢＳが極め
て有効である。
【０００８】反応に用いる溶媒はエーテル、ベンゼン、
トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド等周知の非プロトン性有機
溶媒がよく、特に制限はない。反応温度、反応時間は用
いる触媒、溶媒等により異なり、特に限定されないが、
それぞれ０〜 ２５℃、１０分〜１時間が適当である。
活性化剤の使用量に特に制限はないが、通常は１−チオ
グリコシド誘導体に対して１．０〜２．０当量の範囲で
添加する。１−チオグリコシド誘導体に対して核酸塩基
を過剰に用いる方がよく、通常は２．０〜５．０当量で
ある。
トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド等周知の非プロトン性有機
溶媒がよく、特に制限はない。反応温度、反応時間は用
いる触媒、溶媒等により異なり、特に限定されないが、
それぞれ０〜 ２５℃、１０分〜１時間が適当である。
活性化剤の使用量に特に制限はないが、通常は１−チオ
グリコシド誘導体に対して１．０〜２．０当量の範囲で
添加する。１−チオグリコシド誘導体に対して核酸塩基
を過剰に用いる方がよく、通常は２．０〜５．０当量で
ある。
【０００９】本発明化合物である２’，３’−ジデオキ
シ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類は、化１で表
されるものである。該化１におけるＲ1、Ｒ2およびＢは
前記定義の通りであるが、Ｒ1の具体例としては、メチ
ル、エチル、イソプロピル、アセトキシメチル、ヒドロ
キシメチル等が挙げられ、Ｒ2の具体例としては、アジ
ド、フッ素原子が挙げられる。このような本発明化合物
の代表例としては、例えば、１−（３−アジド−２，３
−ジデオキシ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−エリトロ−ペント
フラノシル）チミン、１−（３−アジド−２，３−ジデ
オキシ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）チミン、１−（３−アジド−２，３−
ジデオキシ−２−Ｃ−エチル−Ｄ−エリトロ−ペントフ
ラノシル）チミン、１−（３−アジド−２，３−ジデオ
キシ−２−Ｃ−イソプロピル−Ｄ−エリトロ−ペントフ
ラノシル）チミン、１−（２，３−ジデオキシ−３−フ
ルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）チミン等のピリミジン類、９−（３−アジド−
２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）アデニン等のプリン類が挙げられ
る。
シ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類は、化１で表
されるものである。該化１におけるＲ1、Ｒ2およびＢは
前記定義の通りであるが、Ｒ1の具体例としては、メチ
ル、エチル、イソプロピル、アセトキシメチル、ヒドロ
キシメチル等が挙げられ、Ｒ2の具体例としては、アジ
ド、フッ素原子が挙げられる。このような本発明化合物
の代表例としては、例えば、１−（３−アジド−２，３
−ジデオキシ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−エリトロ−ペント
フラノシル）チミン、１−（３−アジド−２，３−ジデ
オキシ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）チミン、１−（３−アジド−２，３−
ジデオキシ−２−Ｃ−エチル−Ｄ−エリトロ−ペントフ
ラノシル）チミン、１−（３−アジド−２，３−ジデオ
キシ−２−Ｃ−イソプロピル−Ｄ−エリトロ−ペントフ
ラノシル）チミン、１−（２，３−ジデオキシ−３−フ
ルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）チミン等のピリミジン類、９−（３−アジド−
２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）アデニン等のプリン類が挙げられ
る。
【００１０】
【実施例１】 １−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−メチ
ル−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）チミン［９］
ル−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノ
シル）チミン［９］
【化３】
【００１１】チミン１９６ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）にア
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン０．９ｍｌ（４．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）０．１ｍｌ
（１．３ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流する。加熱
した状態で減圧下、過剰の１，１，１，３，３，３−ヘ
キサメチルジシラザンとＤＭＦを除去し乾燥する。得ら
れたビス（トリメチルシリル）チミンを２ｍｌのジクロ
ロメタンに溶解し、これを１−チオグリコシド誘導体
［８］２６８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液（８ｍｌ）の中へ加える。この溶液にモレキュラ
ーシーブス４Ａを加え１５分間攪はんした後、ＮＢＳ１
５９ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間
攪はんした後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶
液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製し
て１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−メ
チル−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）チミン［９］を２７３ｍｇ（９８モル％）得
る。
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン０．９ｍｌ（４．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）０．１ｍｌ
（１．３ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流する。加熱
した状態で減圧下、過剰の１，１，１，３，３，３−ヘ
キサメチルジシラザンとＤＭＦを除去し乾燥する。得ら
れたビス（トリメチルシリル）チミンを２ｍｌのジクロ
ロメタンに溶解し、これを１−チオグリコシド誘導体
［８］２６８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液（８ｍｌ）の中へ加える。この溶液にモレキュラ
ーシーブス４Ａを加え１５分間攪はんした後、ＮＢＳ１
５９ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間
攪はんした後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶
液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製し
て１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−メ
チル−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）チミン［９］を２７３ｍｇ（９８モル％）得
る。
【００１２】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.04(d, J=
7.3Hz, 3H), 1.24(s, 9H), 1.89-1.98(m, 3H), 2.87-3.
17(m, 1H), 3.97-4.37(m, 3H), 4.37-4.65(m, 1H), 5.8
8(d,J=8.2Hz, 0.1H), 6.31(d, J=7.3Hz, 0.9H), 7.17
(s, 0.1H), 7.28(d, J=1.2Hz,0.9H).
7.3Hz, 3H), 1.24(s, 9H), 1.89-1.98(m, 3H), 2.87-3.
17(m, 1H), 3.97-4.37(m, 3H), 4.37-4.65(m, 1H), 5.8
8(d,J=8.2Hz, 0.1H), 6.31(d, J=7.3Hz, 0.9H), 7.17
(s, 0.1H), 7.28(d, J=1.2Hz,0.9H).
【００１３】
【実施例２】 １−（２−Ｃ−アセトキシメチル−３−アジド−２，３
−ジデオキシ−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）チミン［１１］
−ジデオキシ−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）チミン［１１］
【化４】
【００１４】チミン２２９ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、１
−チオグリコシド誘導体［１０］３１０ｍｇ（０．９ｍ
ｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の操作を行い、１−
（２−Ｃ−アセトキシメチル−３−アジド−２，３−ジ
デオキシ−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−ペント
フラノシル）チミン［１１］３０３ｍｇ（８１モル％）
を得る。
−チオグリコシド誘導体［１０］３１０ｍｇ（０．９ｍ
ｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の操作を行い、１−
（２−Ｃ−アセトキシメチル−３−アジド−２，３−ジ
デオキシ−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−ペント
フラノシル）チミン［１１］３０３ｍｇ（８１モル％）
を得る。
【００１５】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 1.24(s, 9
H), 1.86-1.99(m, 3H), 1.99-2.11(m,3H), 3.07-3.48
(m, 1H), 3.90-4.73(m, 7H), 4.80-5.04(m, 1H), 5.99
(d, J=7.9Hz, 0.4H), 6.41(d, J=7.8Hz, 0.6H), 7.16-
7.38(m, 1H).
H), 1.86-1.99(m, 3H), 1.99-2.11(m,3H), 3.07-3.48
(m, 1H), 3.90-4.73(m, 7H), 4.80-5.04(m, 1H), 5.99
(d, J=7.9Hz, 0.4H), 6.41(d, J=7.8Hz, 0.6H), 7.16-
7.38(m, 1H).
【００１６】
【実施例３】 １−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メ
チル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｄ−エリト
ロ−ペントフラノシル）チミン［１３］
チル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｄ−エリト
ロ−ペントフラノシル）チミン［１３］
【化５】
【００１７】チミン１８０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、１
−チオグリコシド誘導体［１２］２４８ｍｇ（０．７ｍ
ｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の操作を行い、１−
（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）チミン［１３］１９３ｍｇ（７５モ
ル％）を得る。
−チオグリコシド誘導体［１２］２４８ｍｇ（０．７ｍ
ｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の操作を行い、１−
（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）チミン［１３］１９３ｍｇ（７５モ
ル％）を得る。
【００１８】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 0.09(s, 4.8
H), 0.14(s, 1.2H), 0.89(s, 7.2H), 0.94(s, 1.8H),
0.96-1.29(m, 3H), 1.94(s, 3H), 2.47-2.81(m, 0.5H),
2.86-3.26(m, 0.5H), 3.50-3.92(m, 2H), 4.38-4.84
(m, 1.5H), 5.19-5.41(m, 0.5H), 6.12(d, J=10Hz, 0.2
H), 6.43(d, J=8.0Hz, 0.8H), 7.18(s, 0.8H), 7.44(s,
0.2H), 9.80(s, 1H).
H), 0.14(s, 1.2H), 0.89(s, 7.2H), 0.94(s, 1.8H),
0.96-1.29(m, 3H), 1.94(s, 3H), 2.47-2.81(m, 0.5H),
2.86-3.26(m, 0.5H), 3.50-3.92(m, 2H), 4.38-4.84
(m, 1.5H), 5.19-5.41(m, 0.5H), 6.12(d, J=10Hz, 0.2
H), 6.43(d, J=8.0Hz, 0.8H), 7.18(s, 0.8H), 7.44(s,
0.2H), 9.80(s, 1H).
【００１９】
【実施例４】 １−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−メチ
ル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン［１４］
ル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン［１４］
【化６】
【００２０】［９］１８６ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）
に、１規定の水酸化カリウム−エタノール溶液５ｍｌを
加えて攪はんする。１時間後、陽イオン交換樹脂（Ｄｏ
ｗｅｘ５０Ｗ）を加えて中和した後、濾過し、濾液を濃
縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単
離精製して１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２
−Ｃ−メチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミ
ン［１４］１０７ｍｇ（７５モル％）を得る。
に、１規定の水酸化カリウム−エタノール溶液５ｍｌを
加えて攪はんする。１時間後、陽イオン交換樹脂（Ｄｏ
ｗｅｘ５０Ｗ）を加えて中和した後、濾過し、濾液を濃
縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単
離精製して１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２
−Ｃ−メチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミ
ン［１４］１０７ｍｇ（７５モル％）を得る。
【００２１】1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 0.98(d, J=
7.0Hz, 3H), 1.91(d, J=1.1Hz, 3H),2.92-3.21(m, 1H),
3.60-3.68(m, 2H), 6.25(d, J=7.0Hz, 1H), 7.47(d, J
=1.1Hz, 1H).
7.0Hz, 3H), 1.91(d, J=1.1Hz, 3H),2.92-3.21(m, 1H),
3.60-3.68(m, 2H), 6.25(d, J=7.0Hz, 1H), 7.47(d, J
=1.1Hz, 1H).
【００２２】
【実施例５】 １−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−ヒド
ロキシメチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミ
ン［１５］
ロキシメチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミ
ン［１５］
【化７】
【００２３】［１１］８２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を
用い、実施例４と同様に処理して１−（３−アジド−
２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル−Ｄ−
エリトロ−ペントフラノシル）チミン［１５］４５ｍｇ
（７９モル％）を得る。
用い、実施例４と同様に処理して１−（３−アジド−
２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル−Ｄ−
エリトロ−ペントフラノシル）チミン［１５］４５ｍｇ
（７９モル％）を得る。
【００２４】1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 1.81-2.04
(m, 3H), 2.50-3.44(m, 1H), 3.46-4.14(m, 5H), 4.34-
4.60(m, 1H), 5.95(d,J=7.9Hz, 0.4H), 6.32(d, J=7.1H
z, 0.6H), 7.50(s, 0.6H), 7.80(s, 0.4H).
(m, 3H), 2.50-3.44(m, 1H), 3.46-4.14(m, 5H), 4.34-
4.60(m, 1H), 5.95(d,J=7.9Hz, 0.4H), 6.32(d, J=7.1H
z, 0.6H), 7.50(s, 0.6H), 7.80(s, 0.4H).
【００２５】
【実施例６】 １−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−エチ
ル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン［２１］
ル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン［２１］
【化８】
【００２６】チミン７５０ｍｇ（６，０ｍｍｏｌ）にア
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン３．６ｍｌ（１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．
３ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流す
る。加熱した状態で減圧下、過剰の１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザンとＤＭＦを除去し乾燥
する。得られたビス（トリメチルシリル）チミンをｍｌ
のジクロロメタンに溶解し、これを１−チオグリコシド
誘導体［１６］８７２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン溶液（３０ｍｌ）の中へ加える。この溶液にモ
レキュラーシーブス４Ａを加え１５分間攪はんした後、
ＮＢＳ５８１ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて
１時間攪はんした後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離
精製して［１７］９１９ｍｇ（１００モル％）を得る。
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン３．６ｍｌ（１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．
３ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流す
る。加熱した状態で減圧下、過剰の１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザンとＤＭＦを除去し乾燥
する。得られたビス（トリメチルシリル）チミンをｍｌ
のジクロロメタンに溶解し、これを１−チオグリコシド
誘導体［１６］８７２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン溶液（３０ｍｌ）の中へ加える。この溶液にモ
レキュラーシーブス４Ａを加え１５分間攪はんした後、
ＮＢＳ５８１ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて
１時間攪はんした後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離
精製して［１７］９１９ｍｇ（１００モル％）を得る。
【００２７】［１７］７１７ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）を
メタノール（２３ｍｌ）、脱イオン水（７ｍｌ）に溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸１．０６ｇ（５．６ｍｍｏ
ｌ）を加え２２時間攪はんする。炭酸水素ナトリウムを
加えて中和し、メタノールを除去した後クロロホルムで
抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して［１
８］６０５ｍｇ（９７モル％）を得る。
メタノール（２３ｍｌ）、脱イオン水（７ｍｌ）に溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸１．０６ｇ（５．６ｍｍｏ
ｌ）を加え２２時間攪はんする。炭酸水素ナトリウムを
加えて中和し、メタノールを除去した後クロロホルムで
抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製して［１
８］６０５ｍｇ（９７モル％）を得る。
【００２８】［１８］３４６ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を
ピリジン（４ｍｌ）に溶解し、４，４，４’−ジメトキ
シトリフェニルメチルクロリド９５４ｍｇ（２．８ｍｍ
ｏｌ）を加え２０時間攪はんする。氷冷下、メタンスル
ホニルクロリド７４１ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）を加え
る。３．５時間後、氷水に注ぎクロロホルムで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより単離精製して［１９］７９
１ｍｇ（９５モル％）を得る。
ピリジン（４ｍｌ）に溶解し、４，４，４’−ジメトキ
シトリフェニルメチルクロリド９５４ｍｇ（２．８ｍｍ
ｏｌ）を加え２０時間攪はんする。氷冷下、メタンスル
ホニルクロリド７４１ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）を加え
る。３．５時間後、氷水に注ぎクロロホルムで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより単離精製して［１９］７９
１ｍｇ（９５モル％）を得る。
【００２９】［１９］７８９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（１９ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム７８９
ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で攪はんする。
８時間後室温に戻してクロロホルムで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより単離精製して［２０］５５９ｍｇ（７
２モル％）を得る。
ＤＭＦ（１９ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム７８９
ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で攪はんする。
８時間後室温に戻してクロロホルムで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより単離精製して［２０］５５９ｍｇ（７
２モル％）を得る。
【００３０】［２０］３１０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）
を８０％酢酸水溶液（７．５ｍｌ）に溶解し、８５゜で
攪はんする。１時間後、無水炭酸水素ナトリウムを加
え、酢酸をトルエンと共沸させた後、クロロホルムで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより単離精製して１−（３
−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−エチル−Ｄ−
エリトロ−ペントフラノシル）チミン［２１］１１０ｍ
ｇ（７２モル％）を得る。
を８０％酢酸水溶液（７．５ｍｌ）に溶解し、８５゜で
攪はんする。１時間後、無水炭酸水素ナトリウムを加
え、酢酸をトルエンと共沸させた後、クロロホルムで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより単離精製して１−（３
−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−エチル−Ｄ−
エリトロ−ペントフラノシル）チミン［２１］１１０ｍ
ｇ（７２モル％）を得る。
【００３１】1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 0.97(t, J=
6.3Hz, 3H), 1.16-1.81(m2H), 1.91(d,J=1.1Hz, 3H),
2.24-2.65(m, 1H), 3.64-3.75(m, 2H), 4.01-4.16(m, 1
H), 4.35(dd,J=2.7Hz, J=6.3Hz, 1H), 5.88(d, J=9.0H
z, 1H), 7.78(d, J=1.1Hz, 1H).
6.3Hz, 3H), 1.16-1.81(m2H), 1.91(d,J=1.1Hz, 3H),
2.24-2.65(m, 1H), 3.64-3.75(m, 2H), 4.01-4.16(m, 1
H), 4.35(dd,J=2.7Hz, J=6.3Hz, 1H), 5.88(d, J=9.0H
z, 1H), 7.78(d, J=1.1Hz, 1H).
【００３２】
【実施例７】 １−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−イソ
プロピル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン
［２７］
プロピル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン
［２７］
【化９】
【００３３】チミン６２６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）にア
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン３．０ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．
２５ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流す
る。加熱した状態で減圧下、過剰の１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザンとＤＭＦを除去し乾燥
する。得られたビス（トリメチルシリル）チミンをｍｌ
のジクロロメタンに溶解し、これを１−チオグリコシド
誘導体［２２］７６５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン溶液（３０ｍｌ）の中へ加える。この溶液にモ
レキュラーシーブス４Ａを加え１５分間攪はんした後、
ＮＢＳ４８６ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて
１時間攪はんした後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離
精製して［２３］７０２ｍｇ（８７モル％）を得る。
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン３．０ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．
２５ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流す
る。加熱した状態で減圧下、過剰の１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザンとＤＭＦを除去し乾燥
する。得られたビス（トリメチルシリル）チミンをｍｌ
のジクロロメタンに溶解し、これを１−チオグリコシド
誘導体［２２］７６５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン溶液（３０ｍｌ）の中へ加える。この溶液にモ
レキュラーシーブス４Ａを加え１５分間攪はんした後、
ＮＢＳ４８６ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて
１時間攪はんした後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離
精製して［２３］７０２ｍｇ（８７モル％）を得る。
【００３４】［２３］６９９ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を
メタノール（２２ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸８１９ｍｇ（５．６ｍｍｏｌ）を加え３２時間攪は
んする。炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、メタノー
ルを除去した後クロロホルムで抽出する。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより単離精製して［２４］４３７ｍｇ（７１モ
ル％）を得る。
メタノール（２２ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸８１９ｍｇ（５．６ｍｍｏｌ）を加え３２時間攪は
んする。炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、メタノー
ルを除去した後クロロホルムで抽出する。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより単離精製して［２４］４３７ｍｇ（７１モ
ル％）を得る。
【００３５】［２４］２２１ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）
をピリジン（２．５ｍｌ）に溶解し、トリフェニルメチ
ルクロリド１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加え２０時間
攪はんする。氷冷下、メタンスルホニルクロリド４５０
ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）を加える。３．５時間後、氷水
に注ぎクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より単離精製して［２５］４５６ｍｇ（９７モル％）を
得る。
をピリジン（２．５ｍｌ）に溶解し、トリフェニルメチ
ルクロリド１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加え２０時間
攪はんする。氷冷下、メタンスルホニルクロリド４５０
ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）を加える。３．５時間後、氷水
に注ぎクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より単離精製して［２５］４５６ｍｇ（９７モル％）を
得る。
【００３６】［２５］４５６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム４９
１ｍｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で攪はんす
る。９時間後室温に戻してクロロホルムで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより単離精製して［２６］３１６ｍｇ
（７６モル％）を得る。
をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム４９
１ｍｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で攪はんす
る。９時間後室温に戻してクロロホルムで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより単離精製して［２６］３１６ｍｇ
（７６モル％）を得る。
【００３７】［２６］３１３ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）
を８０％酢酸水溶液（８．３ｍｌ）に溶解し、８５゜で
攪はんする。１時間後、無水炭酸水素ナトリウムを加
え、酢酸をトルエンと共沸させた後、クロロホルムで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより単離精製して１−（３
−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−イソプロピル
−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン［２７］１
７６ｍｇ（６５モル％）を得る。
を８０％酢酸水溶液（８．３ｍｌ）に溶解し、８５゜で
攪はんする。１時間後、無水炭酸水素ナトリウムを加
え、酢酸をトルエンと共沸させた後、クロロホルムで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより単離精製して１−（３
−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−イソプロピル
−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン［２７］１
７６ｍｇ（６５モル％）を得る。
【００３８】1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ 0.81(d, J=
5.9Hz, 3H), 1.08(d<J=5.9Hz, 3H),1.88(d, J=1.1Hz, 3
H), 2.02-2.67(m, 1H), 3.70-3.83(m, 2H), 4.04-4.20
(m, 1H), 4.29-4.34(m,1H), 4.50-4.70(m, 2H), 6.03
(d,J=9.0Hz, 1H), 7.83(d, J=1.1Hz, 1H).
5.9Hz, 3H), 1.08(d<J=5.9Hz, 3H),1.88(d, J=1.1Hz, 3
H), 2.02-2.67(m, 1H), 3.70-3.83(m, 2H), 4.04-4.20
(m, 1H), 4.29-4.34(m,1H), 4.50-4.70(m, 2H), 6.03
(d,J=9.0Hz, 1H), 7.83(d, J=1.1Hz, 1H).
【００３９】
【発明の効果】本発明は、このように２’，３’−ジデ
オキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類を簡便に
しかも良好な収率で得るものであり、その工業的価値は
大である。また、この様にして合成された化合物はいず
れも新規な化学療法薬として期待されている。
オキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類を簡便に
しかも良好な収率で得るものであり、その工業的価値は
大である。また、この様にして合成された化合物はいず
れも新規な化学療法薬として期待されている。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１２月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’
−ジ置換−ヌクレオシド類とその製造方法
−ジ置換−ヌクレオシド類とその製造方法
【特許請求の範囲】
【化１】 （化１中、Ｒ１は低級アルキル、アセトキシメチル、ヒ
ドロキシメチル基、Ｒ２はアジど、ハロゲン、Ｂはピリ
ミジン塩基を示す。）
ドロキシメチル基、Ｒ２はアジど、ハロゲン、Ｂはピリ
ミジン塩基を示す。）
【化２】 （化２中、Ｒ１低級アルキル、アセトキシメチル、ヒド
ロキシメチル基、Ｒ２はアジド、ハロゲン、Ｒ３はアル
キルまたはアリール基、Ｐ１は保護基、Ｂはピリミジン
塩基を示す。）
ロキシメチル基、Ｒ２はアジド、ハロゲン、Ｒ３はアル
キルまたはアリール基、Ｐ１は保護基、Ｂはピリミジン
塩基を示す。）
【化３】 （化３中、Ｒ１は低級アルキル、アセトキシメチル、ヒ
ドロキシメチル基、Ｒ２はアジド、ハロゲン、Ｒ３はア
ルキルまたはアリール基、Ｐ２は保護基、Ｂはピリミジ
ン塩基を示す。）
ドロキシメチル基、Ｒ２はアジド、ハロゲン、Ｒ３はア
ルキルまたはアリール基、Ｐ２は保護基、Ｂはピリミジ
ン塩基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】医薬品中間体として有用な新規
２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレ
オシド類とその製造方法に関する。
２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレ
オシド類とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、例えばアジドチミジンの様なウイ
ルス感染症に対する様々な化学療法剤が開発されている
が、現在使用が許可されている化学療法剤は、水への溶
解性が低いことや、副作用等の問題を有しており、更に
優れた抗ウィルス活性を有する新規化合物の開発が強く
求められている。従来、開発されたこれらの２’，３’
−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類の
合成法は天然に存在するヌクレオシト類を原料とする方
法、あるいは糖誘導体と核酸塩基をカップリングさせる
方法等がある。
ルス感染症に対する様々な化学療法剤が開発されている
が、現在使用が許可されている化学療法剤は、水への溶
解性が低いことや、副作用等の問題を有しており、更に
優れた抗ウィルス活性を有する新規化合物の開発が強く
求められている。従来、開発されたこれらの２’，３’
−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類の
合成法は天然に存在するヌクレオシト類を原料とする方
法、あるいは糖誘導体と核酸塩基をカップリングさせる
方法等がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
これらの方法では合成できる化合物の構造や置換基が制
限されること、あるいは反応の工程数が多い等の問題が
あり、工業的に必ずしも有利な方法とはいい難い。
これらの方法では合成できる化合物の構造や置換基が制
限されること、あるいは反応の工程数が多い等の問題が
あり、工業的に必ずしも有利な方法とはいい難い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】この様な理由から、新規
なヌクレオシド類を効率よく合成する方法について検討
した結果、従来ヌクレオシド類の合成に用いられたこと
のない１−チオグリコシド誘導体を用いることにより、
新規な２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−
ヌクレオシド類の合成とその合成法を開発するに至っ
た。
なヌクレオシド類を効率よく合成する方法について検討
した結果、従来ヌクレオシド類の合成に用いられたこと
のない１−チオグリコシド誘導体を用いることにより、
新規な２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−
ヌクレオシド類の合成とその合成法を開発するに至っ
た。
【０００５】すなわち、本発明の要旨は下記一般式化１
で表される新規な２’，３’−ジデオキシ−２’，３’
−ジ置換−ヌクレオシド類であり、
で表される新規な２’，３’−ジデオキシ−２’，３’
−ジ置換−ヌクレオシド類であり、
【化１】（化１中、Ｒ１よ低級アルキル、アセトキシメ
チル、ヒドロキシメチル基、Ｒ２はアジド、ハロゲン、
Ｂはピリミジン塩基を示す。）また、下記一般式化２お
よび化３で表す様に、１−チオグリコシド誘導体とピリ
ミジン塩基を活性化剤の存在下にカップリングすること
を特徴とする２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ
置換−ヌクレオシド類の製造方法である。
チル、ヒドロキシメチル基、Ｒ２はアジド、ハロゲン、
Ｂはピリミジン塩基を示す。）また、下記一般式化２お
よび化３で表す様に、１−チオグリコシド誘導体とピリ
ミジン塩基を活性化剤の存在下にカップリングすること
を特徴とする２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ
置換−ヌクレオシド類の製造方法である。
【化２】
【化３】（化２、化３中、Ｒ１ほ低級アルキル、アセト
キシメチル、ヒドロキシメチル基、Ｒ２はアジト、ハロ
ゲン、Ｒ３はアルキルまたはイリール基、Ｐ１、Ｐ２は
保護基、Ｂはピリミジン塩基を示す。）
キシメチル、ヒドロキシメチル基、Ｒ２はアジト、ハロ
ゲン、Ｒ３はアルキルまたはイリール基、Ｐ１、Ｐ２は
保護基、Ｂはピリミジン塩基を示す。）
【０００６】本発明に使用される化２、化３に示す１−
チオグリコシド誘導体
チオグリコシド誘導体
【化２】
【化３】は公知の方法で合成することが出来る。式中の
Ｒ１で示される低級アルキル基としてはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル等であり、Ｒ２で
示されるハロゲンとは塩素、フッ素、臭素等を挙げるこ
とが出来る。また、Ｐ１で示す保護基としては、通常の
糖水酸基の保護基として使用されるものであればよく、
アセチル、ピバロイル等のアシル基、トリチル等のアル
キル基、第三ブチル−ジメチルシリル等のシリル基が例
示出来る。また、Ｐ２で示す保護基としては、イソプロ
ピリデンあるいはベンジリデン基が挙げられる。
Ｒ１で示される低級アルキル基としてはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル等であり、Ｒ２で
示されるハロゲンとは塩素、フッ素、臭素等を挙げるこ
とが出来る。また、Ｐ１で示す保護基としては、通常の
糖水酸基の保護基として使用されるものであればよく、
アセチル、ピバロイル等のアシル基、トリチル等のアル
キル基、第三ブチル−ジメチルシリル等のシリル基が例
示出来る。また、Ｐ２で示す保護基としては、イソプロ
ピリデンあるいはベンジリデン基が挙げられる。
【０００７】ピリミジン塩基としてはチミンあるいはト
リアルキルシリルで水酸基を保護したチミン誘導体が使
用出来る。
リアルキルシリルで水酸基を保護したチミン誘導体が使
用出来る。
【０００８】活性化剤としては、一般にチオグリコシト
のグリコシル化の際に用いられるものが挙げられる。す
なわち、酢酸水銀、硝酸水銀などの水銀塩、銀トリフル
オロメタンスルホナート等の銀塩、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド（以下ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド−ト
リフルオロメタンスルホン酸塩、さらに臭素、ヨウ素等
があるが、ＮＢＳが特に有効である。
のグリコシル化の際に用いられるものが挙げられる。す
なわち、酢酸水銀、硝酸水銀などの水銀塩、銀トリフル
オロメタンスルホナート等の銀塩、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド（以下ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド−ト
リフルオロメタンスルホン酸塩、さらに臭素、ヨウ素等
があるが、ＮＢＳが特に有効である。
【０００９】反応に用いる溶媒はエーテル、ベンゼン、
トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド等周知の有機溶媒で、特に
制限はない。反応温度、反応時間は用いる触媒、溶媒等
により異なり、特に限定されないが、それぞれ０〜２５
℃、１０分〜１時間が適当である。活性化剤の使用量に
特に制限はないが、通常は１−チオグリコシド誘導体に
対して１．０〜２．０当量の範囲で添加する。１−チオ
グリコシド誘導体に対して核酸塩基を過剰に用いる方が
よく、通常は２．０〜５．０当量である。
トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド等周知の有機溶媒で、特に
制限はない。反応温度、反応時間は用いる触媒、溶媒等
により異なり、特に限定されないが、それぞれ０〜２５
℃、１０分〜１時間が適当である。活性化剤の使用量に
特に制限はないが、通常は１−チオグリコシド誘導体に
対して１．０〜２．０当量の範囲で添加する。１−チオ
グリコシド誘導体に対して核酸塩基を過剰に用いる方が
よく、通常は２．０〜５．０当量である。
【００１０】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明は以下の実施例により何等制限を受
けるものではない。
説明するが、本発明は以下の実施例により何等制限を受
けるものではない。
【００１１】
【実施例１】１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−
２−Ｃ−メチル−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）チミン［２］の製造方法は化４に示
す通りである。
２−Ｃ−メチル−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）チミン［２］の製造方法は化４に示
す通りである。
【化４】
【００１２】チミン１９６ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）にア
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン０．９ｍｌ（４．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミト（以下ＤＭＦと略す）０．１ｍｌ
（１．３ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流する。加熱
した状態で減圧下、過剰の１，１，１，３，３，３−ヘ
キサメチルジシラザンとＤＭＦを除去し乾燥する。得ら
れたビス（トリメチルシリル）チミンを２ｍｌのジクロ
ロメタンに溶解し、これを１−チオグリコシド誘導体
［１］２６８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液（８ｍｌ）の中へ加える。この溶液にモレキュラ
ーシーブス４Ａを加え１５分間攪はんした後、ＮＢＳ１
５９ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間
攪はんした後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶
液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製し
て１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−メ
チル−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）チミン［２］を２７３ｍｇ（９８モル％）得
る。
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン０．９ｍｌ（４．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミト（以下ＤＭＦと略す）０．１ｍｌ
（１．３ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流する。加熱
した状態で減圧下、過剰の１，１，１，３，３，３−ヘ
キサメチルジシラザンとＤＭＦを除去し乾燥する。得ら
れたビス（トリメチルシリル）チミンを２ｍｌのジクロ
ロメタンに溶解し、これを１−チオグリコシド誘導体
［１］２６８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液（８ｍｌ）の中へ加える。この溶液にモレキュラ
ーシーブス４Ａを加え１５分間攪はんした後、ＮＢＳ１
５９ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間
攪はんした後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶
液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製し
て１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−メ
チル−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）チミン［２］を２７３ｍｇ（９８モル％）得
る。
【００１３】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０４
（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９
Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．８７−
３．１７（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．３７（ｍ，３
Ｈ），４．３７−４．６５（ｍ，１Ｈ），５．８８
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．１Ｈ），６．３１（ｄ、Ｊ
＝７．３Ｈｚ，０．９Ｈ），７．１７（ｓ，０．１
Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．９Ｈ）．
（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９
Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．８７−
３．１７（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．３７（ｍ，３
Ｈ），４．３７−４．６５（ｍ，１Ｈ），５．８８
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．１Ｈ），６．３１（ｄ、Ｊ
＝７．３Ｈｚ，０．９Ｈ），７．１７（ｓ，０．１
Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．９Ｈ）．
【００１４】
【実施例２】 １−（２−Ｃ−アセトキシメチル−３−アジド−２，３
−ジデオキシ−５−Ｏ−ピパロイル−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）チミン［４］
−ジデオキシ−５−Ｏ−ピパロイル−Ｄ−エリトロ−ペ
ントフラノシル）チミン［４］
【化５】
【００１５】チミン２２９ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、１
−チオグリコシド誘導体［３］３１０ｍｇ（０．９ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例１と同様の操作を行い、１−（２
−Ｃ−アセトキシメチル−３−アジド−２，３−ジデオ
キシ−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）チミン［４］３０３ｍｇ（８１モル％）を得
る。
−チオグリコシド誘導体［３］３１０ｍｇ（０．９ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例１と同様の操作を行い、１−（２
−Ｃ−アセトキシメチル−３−アジド−２，３−ジデオ
キシ−５−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−エリトロ−ペントフラ
ノシル）チミン［４］３０３ｍｇ（８１モル％）を得
る。
【００１６】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４
（ｓ，９Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．
９９−２．１１（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．４８
（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．７３（ｍ，７Ｈ），４．
８０−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
０．６Ｈ），７．１６−７．３８（ｍ，１Ｈ）．
（ｓ，９Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．
９９−２．１１（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．４８
（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．７３（ｍ，７Ｈ），４．
８０−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
０．６Ｈ），７．１６−７．３８（ｍ，１Ｈ）．
【００１７】
【実施例３】 １−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メ
チル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｄ−エリト
ロ−ペントフラノシル）チミン［６］
チル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｄ−エリト
ロ−ペントフラノシル）チミン［６］
【化６】
【００１８】チミン１８０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、１
−チオグリコシド誘導体［５］２４８ｍｇ（０．７ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例１と同様の操作を行い、１−
（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）チミン［６］１９３ｍｇ（７５モル
％）を得る。
−チオグリコシド誘導体［５］２４８ｍｇ（０．７ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例１と同様の操作を行い、１−
（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｄ−エリトロ−
ペントフラノシル）チミン［６］１９３ｍｇ（７５モル
％）を得る。
【００１９】１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．０９
（ｓ，４．８Ｈ），０．１４（ｓ，１．２Ｈ），０．８
９（ｓ，７．２Ｈ），０．９４（ｓ，１．８Ｈ），０．
９６−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），
２．４７−２．８１（ｍ，０．５Ｈ），２．８６−３．
２６（ｍ，０．５Ｈ），３．５０−３．９２（ｍ，２
Ｈ），４．３８−４．８４（ｍ，１．５Ｈ），５．１９
−５．４１（ｍ，０．５Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ，０．２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．
８Ｈ），７．１８（ｓ，０．８Ｈ），７．４４（ｓ，
０．２Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）・
（ｓ，４．８Ｈ），０．１４（ｓ，１．２Ｈ），０．８
９（ｓ，７．２Ｈ），０．９４（ｓ，１．８Ｈ），０．
９６−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），
２．４７−２．８１（ｍ，０．５Ｈ），２．８６−３．
２６（ｍ，０．５Ｈ），３．５０−３．９２（ｍ，２
Ｈ），４．３８−４．８４（ｍ，１．５Ｈ），５．１９
−５．４１（ｍ，０．５Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ，０．２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．
８Ｈ），７．１８（ｓ，０．８Ｈ），７．４４（ｓ，
０．２Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）・
【００２０】
【実施例４】 １−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−メチ
ル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン［７］
ル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン［７］
【化７】
【００２１】化合物［２］１８６ｍｇ（０．５１ｍｍｏ
ｌ）に、１規定の水酸化カリウムーエタノール溶液５ｍ
ｌを加えて攪はんする。１時間後、陽イオン交換樹脂
（Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ）を加えて中和した後、濾過し、
濾液を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により単離精製して１−（３−アジド−２，３−ジデオ
キシ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシ
ル）チミン［７］１０７ｍｇ（７５モル％）を得る。
ｌ）に、１規定の水酸化カリウムーエタノール溶液５ｍ
ｌを加えて攪はんする。１時間後、陽イオン交換樹脂
（Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ）を加えて中和した後、濾過し、
濾液を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により単離精製して１−（３−アジド−２，３−ジデオ
キシ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシ
ル）チミン［７］１０７ｍｇ（７５モル％）を得る。
【００２２】１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９８
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝
１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９２−３．２１（ｍ，１
Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，２Ｈ），６．２５
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝
１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝
１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９２−３．２１（ｍ，１
Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，２Ｈ），６．２５
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝
１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【００２３】
【実施例５】 １−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−ヒド
ロキシメチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミ
ン［８］
ロキシメチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミ
ン［８］
【化８】
【００２４】化合物［４］８２ｍｇ（０．１９ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例４と同様に処理して１−（３−アジ
ド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル−
Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン［８］４５ｍ
ｇ（７９モル％）を得る。
ｌ）を用い、実施例４と同様に処理して１−（３−アジ
ド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−ヒドロキシメチル−
Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン［８］４５ｍ
ｇ（７９モル％）を得る。
【００２５】１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８１−
２．０４（ｍ，３Ｈ），２．５０−３．４４（ｍ，１
Ｈ），３．４６−４１４（ｍ，５Ｈ），４．３４−４．
６０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
０．４Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．６
Ｈ），７．５０（ｓ，０．６Ｈ），７．８０（ｓ，０．
４Ｈ）．
２．０４（ｍ，３Ｈ），２．５０−３．４４（ｍ，１
Ｈ），３．４６−４１４（ｍ，５Ｈ），４．３４−４．
６０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
０．４Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．６
Ｈ），７．５０（ｓ，０．６Ｈ），７．８０（ｓ，０．
４Ｈ）．
【００２６】
【実施例６】 １−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−エチ
ル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン［７］
ル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン［７］
【化９】
【００２７】チミン７５０ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）にア
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン３．６ｍ１（１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．
３ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流す
る。加熱した状態で減圧下、過剰の１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザンとＤＭＦを除去し乾燥
する。得られたビス（トリメチルシリル）チミンをｍｌ
のジクロロメタンに溶解し、これを１−チオグリコシド
誘導体［９］８７２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン溶液（３０ｍｌ）の中へ加える。この溶液にモレ
キュラーシーブス４Ａを加え１５分間攪はんした後、Ｎ
ＢＳ５８１ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１
時間攪はんした後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウム
水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精
製して［１０］９１９ｍｇ（１００モル％）を得る。
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン３．６ｍ１（１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．
３ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流す
る。加熱した状態で減圧下、過剰の１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザンとＤＭＦを除去し乾燥
する。得られたビス（トリメチルシリル）チミンをｍｌ
のジクロロメタンに溶解し、これを１−チオグリコシド
誘導体［９］８７２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン溶液（３０ｍｌ）の中へ加える。この溶液にモレ
キュラーシーブス４Ａを加え１５分間攪はんした後、Ｎ
ＢＳ５８１ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１
時間攪はんした後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウム
水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精
製して［１０］９１９ｍｇ（１００モル％）を得る。
【００２８】化合物［１０］７１７ｍｇ（２．３ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（２３ｍｌ）、脱イオン水（７ｍｌ）
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１．０６ｇ（５．６
ｍｍｏｌ）を加え２２時間攪はんする。炭酸水素サトリ
ウムを加えて中和し、メタノールを除去した後クロロホ
ルムで抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製し
て［１１］６０５ｍｇ（９７モル％）を得る。
ｌ）をメタノール（２３ｍｌ）、脱イオン水（７ｍｌ）
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１．０６ｇ（５．６
ｍｍｏｌ）を加え２２時間攪はんする。炭酸水素サトリ
ウムを加えて中和し、メタノールを除去した後クロロホ
ルムで抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製し
て［１１］６０５ｍｇ（９７モル％）を得る。
【００２９】化合物［１１］３４６ｍｇ（１．３ｍｍｏ
ｌ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解し、４，４’−ジメト
キシトリフェニルメチルクロリド９５４ｍｇ（２．８ｍ
ｍｏｌ）を加え２０時間攪はんする。氷冷下、メタンス
ルホニルクロリド７４１ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）を加え
る。３．５時間後、氷水に注ぎクロロホルムで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより単離精製して［１２］７９
１ｍｇ（９５モル％）を得る。
ｌ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解し、４，４’−ジメト
キシトリフェニルメチルクロリド９５４ｍｇ（２．８ｍ
ｍｏｌ）を加え２０時間攪はんする。氷冷下、メタンス
ルホニルクロリド７４１ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）を加え
る。３．５時間後、氷水に注ぎクロロホルムで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより単離精製して［１２］７９
１ｍｇ（９５モル％）を得る。
【００３０】化合物［１２］７８９ｍｇ（１．２ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（１９ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム
７８９ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で攪はん
する。８時間後室温に戻してクロロホルムで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより単離精製して［１３］５５９ｍ
ｇ（７２モル％）を得る。
ｌ）をＤＭＦ（１９ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム
７８９ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で攪はん
する。８時間後室温に戻してクロロホルムで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより単離精製して［１３］５５９ｍ
ｇ（７２モル％）を得る。
【００３１】化合物［１３］３１０ｍｇ（０．５１ｍｍ
ｏｌ）を８０％酢酸水溶液（７．５ｍｌ）に溶解し、８
５°Ｃで攪はんする。１時間後、無水炭酸水素ナトリウ
ムを加え、酢酸をトルエンと共沸させ除去した後、クロ
ロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精
製して１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ
−エチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン
［７］１１０ｍｇ（７２モル％）を得る。
ｏｌ）を８０％酢酸水溶液（７．５ｍｌ）に溶解し、８
５°Ｃで攪はんする。１時間後、無水炭酸水素ナトリウ
ムを加え、酢酸をトルエンと共沸させ除去した後、クロ
ロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精
製して１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ
−エチル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン
［７］１１０ｍｇ（７２モル％）を得る。
【００３２】１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９７
（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．８１
（ｍ２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），
２．２４−２．６５）ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７５
（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．
３５（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１
Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７
８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．８１
（ｍ２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），
２．２４−２．６５）ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７５
（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．
３５（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１
Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７
８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【００３３】
【実施例７】 １−（３−アジト−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ−イソ
プロピル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン
［１９］
プロピル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チミン
［１９］
【化１０】
【００３４】チミン６２６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）にア
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン３．０ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．
２５ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流す
る。加熱した状態で減圧下、過剰の１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザンとＤＭＦを除去し乾燥
する。得られたビス（トリメチルシリル）チミンをｍｌ
のジクロロメタンに溶解し、これを１−チオグリコシド
誘導体［１４］７６５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン溶液（３０ｍｌ）の中へ加える。この溶液にモ
レキュラーシーブス４Ａを加え１５分間攪はんした後、
ＮＢＳ４８６ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて
１時間攪はんした後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離
精製して［１５］７０２ｍｇ（８７モル％）を得る。
ルゴン雰囲気下、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン３．０ｍｌ（１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ０．
２５ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流す
る。加熱した状態で減圧下、過剰の１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザンとＤＭＦを除去し乾燥
する。得られたビス（トリメチルシリル）チミンをｍｌ
のジクロロメタンに溶解し、これを１−チオグリコシド
誘導体［１４］７６５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン溶液（３０ｍｌ）の中へ加える。この溶液にモ
レキュラーシーブス４Ａを加え１５分間攪はんした後、
ＮＢＳ４８６ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて
１時間攪はんした後、濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃
縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離
精製して［１５］７０２ｍｇ（８７モル％）を得る。
【００３５】化合物［１５］６９９ｍｇ（２．２ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（２２ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエン
スルホン酸８１９ｍｇ（５．６ｍｍｏｌ）を加え３２時
間攪はんする。炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、メ
タノールを除去した後クロロホルムで抽出する。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより単離精製して［１６］４３７ｍｇ
（７１モル％）を得る。
ｌ）をメタノール（２２ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエン
スルホン酸８１９ｍｇ（５．６ｍｍｏｌ）を加え３２時
間攪はんする。炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、メ
タノールを除去した後クロロホルムで抽出する。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより単離精製して［１６］４３７ｍｇ
（７１モル％）を得る。
【００３６】化合物［１６］２２１ｍｇ（０．７８ｍｍ
ｏｌ）をピリジン（２．５ｍｌ）に溶解し、トリフェニ
ルメチルクロリド１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加え２
０時間攪はんする。氷冷下、メタンスルホニルクロリド
４５０ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）を加える。３．５時間
後、氷水に注ぎクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより単離精製して［１７］４５６ｍｇ（９７モ
ル％）を得る。
ｏｌ）をピリジン（２．５ｍｌ）に溶解し、トリフェニ
ルメチルクロリド１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加え２
０時間攪はんする。氷冷下、メタンスルホニルクロリド
４５０ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）を加える。３．５時間
後、氷水に注ぎクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより単離精製して［１７］４５６ｍｇ（９７モ
ル％）を得る。
【００３７】化合物［１７］４５６ｍｇ（０．７５ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウ
ム４９１ｍｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で攪
はんする。９時間後室温に戻してクロロホルムで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより単離精製して［１８］３
１６ｍｇ（７６モル％）を得る。
ｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウ
ム４９１ｍｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で攪
はんする。９時間後室温に戻してクロロホルムで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより単離精製して［１８］３
１６ｍｇ（７６モル％）を得る。
【００３８】化合物［１８］３１３ｍｇ（０．５７ｍｍ
ｏｌ）を８０％酢酸水溶液（８．３ｍｌ）に溶解し、８
５°Ｃで攪はんする。１時間後、無水炭酸水素ナトリウ
ムを加え、酢酸をトルエンと共沸させ除去した後、クロ
ロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精
製して１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ
−イソプロピル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チ
ミン［１９］１７６ｍｇ（６５モル％）を得る。
ｏｌ）を８０％酢酸水溶液（８．３ｍｌ）に溶解し、８
５°Ｃで攪はんする。１時間後、無水炭酸水素ナトリウ
ムを加え、酢酸をトルエンと共沸させ除去した後、クロ
ロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精
製して１−（３−アジド−２，３−ジデオキシ−２−Ｃ
−イソプロピル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）チ
ミン［１９］１７６ｍｇ（６５モル％）を得る。
【００３９】１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８１
（ｄ，ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ＜Ｊ＝
５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，
３Ｈ），２．０２−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．７０−
３，８３（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．２０（ｍ，１
Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．５０−
４．７０（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（ｄ，ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ＜Ｊ＝
５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，
３Ｈ），２．０２−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．７０−
３，８３（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．２０（ｍ，１
Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．５０−
４．７０（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【００４０】
【発明の効果】本発明は、このように２’，３’−ジデ
オキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類を簡便に
しかも良好な収率で得るものであり、その工業的価値は
大である。また、この様にして合成された化合物は新規
な２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌク
レオシドであり、医薬品の中間体として貴重な化合物で
ある。
オキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類を簡便に
しかも良好な収率で得るものであり、その工業的価値は
大である。また、この様にして合成された化合物は新規
な２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌク
レオシドであり、医薬品の中間体として貴重な化合物で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 19/16
Claims (5)
- 【請求項１】 【化１】 （化１中、Ｒ1はアルキル基、アリール基、またはハロ
ゲン、Ｒ2はアルキル基、アジド基、シアノ基、アミノ
基、またはハロゲン、Ｂはピリミジン、プリン塩基を示
す。）で表される２’，３’−ジデオキシ−２’，３’
−ジ置換−ヌクレオシド類。 - 【請求項２】 Ｒ1がメチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、アセトキシメチル基、ヒドロキシメチル基、Ｒ2
がアジド基、フッ素原子である化１で表される２’，
３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド
類。 - 【請求項３】 【化２】 （化２中、Ｒ1、Ｒ2、Ｂは前記と同意義であり、Ｒ3は
アルキル基またはアリール基、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3は保護
基、を示す。）活性化剤の存在下、１−チオグリコシド
誘導体［２］、［４］とピリミジン、プリン塩基とをカ
ップリングさせることを特徴とする、化２の反応工程よ
りなる化１で表される２’，３’−ジデオキシ−２’，
３’−ジ置換−ヌクレオシド類の製造方法。 - 【請求項４】 活性化剤としてＮ−ブロモコハク酸イミ
ド（以下ＮＢＳと略す）を用いることを特徴とする請求
項３の製造方法。 - 【請求項５】 核酸塩基としてビス（トリメチルシリ
ル）チミンを用いることを特徴とする請求項３の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3070535A JP2547125B2 (ja) | 1990-03-13 | 1991-03-11 | ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類とその製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-62122 | 1990-03-13 | ||
| JP2062122A JPH03264582A (ja) | 1990-03-13 | 1990-03-13 | ２’，３’―ジデオキシ―２’，３’―ジ置換―ヌクレオシド類とその製造方法 |
| JP3070535A JP2547125B2 (ja) | 1990-03-13 | 1991-03-11 | ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類とその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0753552A true JPH0753552A (ja) | 1995-02-28 |
| JP2547125B2 JP2547125B2 (ja) | 1996-10-23 |
Family
ID=26403180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3070535A Expired - Fee Related JP2547125B2 (ja) | 1990-03-13 | 1991-03-11 | ２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ置換−ヌクレオシド類とその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2547125B2 (ja) |
-
1991
- 1991-03-11 JP JP3070535A patent/JP2547125B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2547125B2 (ja) | 1996-10-23 |
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