JPH06135962A - ２’，３’−ジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法 - Google Patents
２’，３’−ジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法Info
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- JPH06135962A JPH06135962A JP17206592A JP17206592A JPH06135962A JP H06135962 A JPH06135962 A JP H06135962A JP 17206592 A JP17206592 A JP 17206592A JP 17206592 A JP17206592 A JP 17206592A JP H06135962 A JPH06135962 A JP H06135962A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】２',３’−ジデオキシヌクレオシドのカップリ
ング法によるβ−選択的な合成。 【構成】フェニル ２,３−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ
−グリセロ−ペントフラノシドを原料とし、ハロニウム
イオンを活性化剤としてビス（トリアルキルシリル）ピ
リミジンと低温でカップリングさせることにより、２',
３'−ジデオキシヌクレオシドを選択的に得ることがで
きる。
ング法によるβ−選択的な合成。 【構成】フェニル ２,３−ジデオキシ−１−チオ−Ｄ
−グリセロ−ペントフラノシドを原料とし、ハロニウム
イオンを活性化剤としてビス（トリアルキルシリル）ピ
リミジンと低温でカップリングさせることにより、２',
３'−ジデオキシヌクレオシドを選択的に得ることがで
きる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗ウイルス活性を有する
ことが公知である２',３'−ジデオキシヌクレオシド誘
導体の製造方法に関するものである。
ことが公知である２',３'−ジデオキシヌクレオシド誘
導体の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の方法】２',３'−ジデオキシヌクレオシド誘導
体の合成法は、現在大きく２つの範躊に分類することが
できる。第一の方法は、天然あるいは合成されたピリミ
ジンヌクレオシド類を原料としそのうちの不用な水酸基
をデオキシ化するものである［F. Seelら, Synthesis,
670ヘ゜ーシ゛, 1988年. ］。第二の方法は、２,３−ジデオ
キシ糖誘導体と塩基部分のカップリングである。カップ
リングの手法としては、糖アノマー位の脱離基を活性化
剤（種々のルイス酸）を用いて脱離させ塩基を導入する
方法［D. C. Bakerら, Carbohydr. Res. , 183巻, 261ヘ
゜ーシ゛, 1988年.］があげられる。
体の合成法は、現在大きく２つの範躊に分類することが
できる。第一の方法は、天然あるいは合成されたピリミ
ジンヌクレオシド類を原料としそのうちの不用な水酸基
をデオキシ化するものである［F. Seelら, Synthesis,
670ヘ゜ーシ゛, 1988年. ］。第二の方法は、２,３−ジデオ
キシ糖誘導体と塩基部分のカップリングである。カップ
リングの手法としては、糖アノマー位の脱離基を活性化
剤（種々のルイス酸）を用いて脱離させ塩基を導入する
方法［D. C. Bakerら, Carbohydr. Res. , 183巻, 261ヘ
゜ーシ゛, 1988年.］があげられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述の
方法には、いずれも問題点が残されている。まず、第一
の方法では、天然の原料は高価であり、又、合成工程数
も多く、工業的には不利であると考えられる。第二の、
２,３−ジデオキシ糖誘導体と塩基部分をカップリング
させる方法では、抗ウイルス活性のあるβ体を選択的に
得ることが非常に困難であり（上記文献では、α：β＝
１．２〜１．８）、従って有効成分の分離が煩雑であ
る。
方法には、いずれも問題点が残されている。まず、第一
の方法では、天然の原料は高価であり、又、合成工程数
も多く、工業的には不利であると考えられる。第二の、
２,３−ジデオキシ糖誘導体と塩基部分をカップリング
させる方法では、抗ウイルス活性のあるβ体を選択的に
得ることが非常に困難であり（上記文献では、α：β＝
１．２〜１．８）、従って有効成分の分離が煩雑であ
る。
【０００４】本発明は、原料として既知の方法では用い
られていない１−チオグリコシドを使用することにより
β−選択的なカップリング反応を可能とし、２',３'−
ジデオキシヌクレオシド誘導体を効率よく提供すること
を目的とするものである。
られていない１−チオグリコシドを使用することにより
β−選択的なカップリング反応を可能とし、２',３'−
ジデオキシヌクレオシド誘導体を効率よく提供すること
を目的とするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討の
結果、化５、化６の反応工程に示したように、１−チオ
グリコシド誘導体とピリミジン誘導体とをカップリング
させる際し、活性化剤の存在下に低温で反応を行うこと
によりβ−Ｎ−グリコシドが選択的に得られることをみ
いだし、本発明を完成するに至った。
結果、化５、化６の反応工程に示したように、１−チオ
グリコシド誘導体とピリミジン誘導体とをカップリング
させる際し、活性化剤の存在下に低温で反応を行うこと
によりβ−Ｎ−グリコシドが選択的に得られることをみ
いだし、本発明を完成するに至った。
【化５】 （化５中、Ｒはシリル基、Ｒ1はメチルまたはエチル
基、Ｒ2は水素原子あるいはメチル基）
基、Ｒ2は水素原子あるいはメチル基）
【化６】 （化６中、Ｒはシリル基、Ｒ1はメチルまたはエチル
基、Ｒ3は水素原子あるいはアセチル基）
基、Ｒ3は水素原子あるいはアセチル基）
【０００６】すなわち、本発明は一般式［１］で表され
る水酸基の保護されたフェニル ２,３−ジデオキシ−
１−チオ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシドと一般式
［２］、あるいは一般式［４］で表されるビス（トリア
ルキルシリル）ピリミジンを活性化剤の存在下カップリ
ングさせることを特徴とする一般式［３］、あるいは一
般式［５］で表される２',３'−ジデオキシヌクレオシ
ド誘導体の製造方法に関するものである。
る水酸基の保護されたフェニル ２,３−ジデオキシ−
１−チオ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシドと一般式
［２］、あるいは一般式［４］で表されるビス（トリア
ルキルシリル）ピリミジンを活性化剤の存在下カップリ
ングさせることを特徴とする一般式［３］、あるいは一
般式［５］で表される２',３'−ジデオキシヌクレオシ
ド誘導体の製造方法に関するものである。
【０００７】以下、本発明について詳述する。本発明方
法における原料化合物である１−チオグリコシド誘導体
は、一般式［１］で表されるものである。Ｒの具体例と
しては通常の水酸基の保護基として使用されるものであ
ればよく、例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリルなどのシリル基などが例示でき
る。
法における原料化合物である１−チオグリコシド誘導体
は、一般式［１］で表されるものである。Ｒの具体例と
しては通常の水酸基の保護基として使用されるものであ
ればよく、例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリルなどのシリル基などが例示でき
る。
【０００８】ピリミジン塩基としては、ウラシル、チミ
ン、シトシン及びＮ−アセチルシトシンのビストリメチ
ルシリル体、ビストリエチルシリル体などがよく、好ま
しくはビストリメチルシリル体が用いられる。その使用
量は、一般式［１］で表される化合物１モルに対して２
〜３モルが用いられる。
ン、シトシン及びＮ−アセチルシトシンのビストリメチ
ルシリル体、ビストリエチルシリル体などがよく、好ま
しくはビストリメチルシリル体が用いられる。その使用
量は、一般式［１］で表される化合物１モルに対して２
〜３モルが用いられる。
【０００９】カップリング反応における活性化剤として
は、ハロニウムイオンが好ましく、たとえばＮ−ブロモ
コハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ-ブロモフタル酸イミド
のようなブロモニウムイオンを発生する試剤が用いられ
る。活性化剤の使用量は、一般式［１］で表される化合
物１モルに対して１〜２モル、好ましくは１．１〜１．
３モルである。
は、ハロニウムイオンが好ましく、たとえばＮ−ブロモ
コハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ-ブロモフタル酸イミド
のようなブロモニウムイオンを発生する試剤が用いられ
る。活性化剤の使用量は、一般式［１］で表される化合
物１モルに対して１〜２モル、好ましくは１．１〜１．
３モルである。
【００１０】反応は、非プロトン性有機溶媒中（たとえ
ば、ジクロロメタン、プロピオニトリルなど）、窒素あ
るいはアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で、モレキュ
ラーシーブス４Ａを添加して実施し、反応温度は−１０
０〜０℃、好ましくは−７８〜−３０℃である。
ば、ジクロロメタン、プロピオニトリルなど）、窒素あ
るいはアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で、モレキュ
ラーシーブス４Ａを添加して実施し、反応温度は−１０
０〜０℃、好ましくは−７８〜−３０℃である。
【００１１】
【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を説明する。
ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ社製ＥＸ−４００を用い
て測定した。
ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ社製ＥＸ−４００を用い
て測定した。
【００１２】
【実施例１】 １−（５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−２,３−
ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン
の製造
ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン
の製造
【００１３】チミン２５２ ｍｇ（２．０ ｍｍｏｌ）に
アルゴン雰囲気下、１,１,１,３,３,３−ヘキサメチル
ジシラザン１．２ ｍｌとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
０．１ ｍｌを加え１６時間加熱還流する。溶液を室温
に戻し、減圧下過剰の試薬を除去しビス（トリメチルシ
リル）チミンを得る。これをフェニル ５−Ｏ−ｔ−ブ
チルジフェニルシリル−２,３−ジデオキシ−１−チオ
−Ｄ−トレオ−ペントフラノシド４４９ ｍｇ（１．０
ｍｍｏｌ）と共にアルゴン雰囲気下で乾燥ジクロロメタ
ン（１０ ｍｌ）に溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ
を加え１０分間攪はんする。この混合物を−７８ ℃に
冷却し、この中へ、ＮＢＳ１９７ ｍｇ（１．１ ｍｍ
ｏｌ）をアルゴン下で加え、さらに−７８ ℃にて１３
５分間攪はんする。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、
室温にもどし、ジクロロメタンにより抽出し、抽出液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
２：３）により標記化合物を３８６ ｍｇ（収率８３
％、α：β＝１：３．７）を得た。1ＨＮＭＲによりそ
の構造を確認した。得られたスペクトルデータを下に示
す。
アルゴン雰囲気下、１,１,１,３,３,３−ヘキサメチル
ジシラザン１．２ ｍｌとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
０．１ ｍｌを加え１６時間加熱還流する。溶液を室温
に戻し、減圧下過剰の試薬を除去しビス（トリメチルシ
リル）チミンを得る。これをフェニル ５−Ｏ−ｔ−ブ
チルジフェニルシリル−２,３−ジデオキシ−１−チオ
−Ｄ−トレオ−ペントフラノシド４４９ ｍｇ（１．０
ｍｍｏｌ）と共にアルゴン雰囲気下で乾燥ジクロロメタ
ン（１０ ｍｌ）に溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ
を加え１０分間攪はんする。この混合物を−７８ ℃に
冷却し、この中へ、ＮＢＳ１９７ ｍｇ（１．１ ｍｍ
ｏｌ）をアルゴン下で加え、さらに−７８ ℃にて１３
５分間攪はんする。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、
室温にもどし、ジクロロメタンにより抽出し、抽出液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
２：３）により標記化合物を３８６ ｍｇ（収率８３
％、α：β＝１：３．７）を得た。1ＨＮＭＲによりそ
の構造を確認した。得られたスペクトルデータを下に示
す。
【００１４】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ= 1.07(s, 1.
89H), 1.10(s, 7.11H), 1.65(s, 0.63H), 1.65(s, 2.37
H), 1.96-2.17(m, 3H), 2.39(m, 0.79H), 2.51(m, 0.21
H),3.67(dd, 0.21H, J=4.4, 11.2Hz), 3.73(dd, 0. 21
H, J=4.4, 11.2Hz), 3.75(dd, 0.79H, J=3.4, 11.7Hz),
4.03(dd, 0.79H , J=2.7, 11.5Hz), 4.18(m, 0.79H),
4.45(m, 0.21H), 6.08(dd, J=3.2, 6.4Hz), 6.12(dd,
0.79H, J=4.6, 6.1Hz),7.15(d, 0.21H, J=1.5Hz), 7.19
-7.47(m, 6H), 7.49(d, 0.79H, J=1.0Hz), 7.52-7.73
(m, 4H), 8.9(br, 1H).
89H), 1.10(s, 7.11H), 1.65(s, 0.63H), 1.65(s, 2.37
H), 1.96-2.17(m, 3H), 2.39(m, 0.79H), 2.51(m, 0.21
H),3.67(dd, 0.21H, J=4.4, 11.2Hz), 3.73(dd, 0. 21
H, J=4.4, 11.2Hz), 3.75(dd, 0.79H, J=3.4, 11.7Hz),
4.03(dd, 0.79H , J=2.7, 11.5Hz), 4.18(m, 0.79H),
4.45(m, 0.21H), 6.08(dd, J=3.2, 6.4Hz), 6.12(dd,
0.79H, J=4.6, 6.1Hz),7.15(d, 0.21H, J=1.5Hz), 7.19
-7.47(m, 6H), 7.49(d, 0.79H, J=1.0Hz), 7.52-7.73
(m, 4H), 8.9(br, 1H).
【００１５】
【実施例２】 １−（５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−２,３−
ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン
の製造
ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン
の製造
【００１６】−３０ ℃において上記実施例１と同様に
反応を行うことにより標記化合物をα：β＝１：３．０
で得ることができた。収率９３％。
反応を行うことにより標記化合物をα：β＝１：３．０
で得ることができた。収率９３％。
【００１７】
【実施例３】 １−（５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−２,３−
ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン
の製造
ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン
の製造
【００１８】０ ℃において上記実施例１と同様に反応
を行うことにより標記化合物をα：β＝１：２．６で得
ることができた。収率９３％。
を行うことにより標記化合物をα：β＝１：２．６で得
ることができた。収率９３％。
【００１９】
【比較例１】 １−（５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−２,３−
ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン
の製造
ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン
の製造
【００２０】室温において上記実施例１と同様に反応を
行うことにより標記化合物がα：β＝１：０．７で得ら
れた。収率８８％。
行うことにより標記化合物がα：β＝１：０．７で得ら
れた。収率８８％。
【００２１】
【実施例４】 １−（５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−２,３−
ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン
の製造
ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン
の製造
【００２２】上記実施例１のＮＢＳの代わりにＮ-ブロ
モフタル酸イミドを使用し、−７８℃において同様に反
応を行うことにより標記化合物をα：β＝１：３．６で
得ることができた。収率９９％。
モフタル酸イミドを使用し、−７８℃において同様に反
応を行うことにより標記化合物をα：β＝１：３．６で
得ることができた。収率９９％。
【００２３】
【実施例５】 １−（５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−２,３−
ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン
の製造
ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン
の製造
【００２４】上記実施例１のジクロロメタンの代わりに
プロピオニトリルを使用し、−７８℃において同様に反
応を行うことにより標記化合物をα：β＝１：２．４で
得ることができた。収率８３％。
プロピオニトリルを使用し、−７８℃において同様に反
応を行うことにより標記化合物をα：β＝１：２．４で
得ることができた。収率８３％。
【００２５】
【実施例６】 １−（５−Ｏ−ｔ-ブチルジメチルシリル−２,３−ジデ
オキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミンの製
造
オキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミンの製
造
【００２６】上記実施例１のフェニル ５−Ｏ−ｔ−ブ
チルジフェニルシリル−２,３−ジデオキシ−１−チオ
−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシドの代わりにフェニル
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２,３−ジデオ
キシ−１−チオ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシドを使
用し、−７８ ℃において同様に反応を行うことにより
標記化合物をα：β＝１：２．９で得ることができた。
収率８１％。1ＨＮＭＲにより構造を確認した。そのデ
ータを以下に示す。
チルジフェニルシリル−２,３−ジデオキシ−１−チオ
−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシドの代わりにフェニル
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２,３−ジデオ
キシ−１−チオ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシドを使
用し、−７８ ℃において同様に反応を行うことにより
標記化合物をα：β＝１：２．９で得ることができた。
収率８１％。1ＨＮＭＲにより構造を確認した。そのデ
ータを以下に示す。
【００２７】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=0.11(s, 1.5
6H), 0.12(s, 4.44H), 0.91(s, 2.34H), 0.93(s, 6.66
H), 1.93(d, 4.44H, J=1.0Hz), 1.94(d, 1.56H, J=1.5H
z), 1.95-2.08(m, 3H), 2.38(m, 0.74H), 2.51(m, 0.26
H), 3.64(dd, 0.26H, J=4.4,10.7Hz), 3.69(dd, 0.26H,
J=4.1, 11.0Hz), 3.71(dd, 0.74H, J=2.9, 11.2Hz),3.
99(dd, 0.74H, J=2.4, 11.2Hz), 4.16(m, 0.74H), 4.43
(m, 0.26H), 6.09(m,1H), 7.17(d, 0.26H, J=1.0Hz),
7.59(d, 0.74H, J=1.0Hz), 9.21(br, 1H).
6H), 0.12(s, 4.44H), 0.91(s, 2.34H), 0.93(s, 6.66
H), 1.93(d, 4.44H, J=1.0Hz), 1.94(d, 1.56H, J=1.5H
z), 1.95-2.08(m, 3H), 2.38(m, 0.74H), 2.51(m, 0.26
H), 3.64(dd, 0.26H, J=4.4,10.7Hz), 3.69(dd, 0.26H,
J=4.1, 11.0Hz), 3.71(dd, 0.74H, J=2.9, 11.2Hz),3.
99(dd, 0.74H, J=2.4, 11.2Hz), 4.16(m, 0.74H), 4.43
(m, 0.26H), 6.09(m,1H), 7.17(d, 0.26H, J=1.0Hz),
7.59(d, 0.74H, J=1.0Hz), 9.21(br, 1H).
【００２８】
【実施例７】 １−（５−Ｏ−ｔ-ブチルジフェニルシリル−２,３−ジ
デオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）ウラシル
の製造
デオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）ウラシル
の製造
【００２９】上記実施例１のチミンの代わりにウラシル
を使用し、−７８ ℃において同様に反応を行うことに
より標記化合物をα：β＝１：５. ３で得ることができ
た。収率８７％。1ＨＮＭＲにより構造を確認した。そ
のデータを以下に示す。
を使用し、−７８ ℃において同様に反応を行うことに
より標記化合物をα：β＝１：５. ３で得ることができ
た。収率８７％。1ＨＮＭＲにより構造を確認した。そ
のデータを以下に示す。
【００３０】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=1.07(s, 1.4
3H), 1.09(s, 7.57H), 1.90-2.13(m, 3H), 2.39-2.56
(m, 1H), 3.66(dd, 0.16H, J=4.2, 11.0Hz), 3.73(dd,
1.0Hz,J=2.4, 11.7Hz), 4.11(dd, 0.84H, J=3.2, 10.5H
z), 4.15(m, 0.84H), 4.44(m,0.16H), 5.42(dd, 0.84H,
J=2.0, 8.3Hz), 5.73(dd, 0.16H, J=2.0, 8.3Hz), 6.0
5(dd, 0.16H, J=2.9, 5.9Hz), 6.10(dd, 0.84H, J=2.7,
6.6Hz), 7.34(d, 0.16H, J=8.3Hz), 7.38-7.48(m, 6
H), 7.65-7.68(m, 4.16H), 7.98(d, 0.84H, J=7.8Hz),
8.68(br, 1.00H).
3H), 1.09(s, 7.57H), 1.90-2.13(m, 3H), 2.39-2.56
(m, 1H), 3.66(dd, 0.16H, J=4.2, 11.0Hz), 3.73(dd,
1.0Hz,J=2.4, 11.7Hz), 4.11(dd, 0.84H, J=3.2, 10.5H
z), 4.15(m, 0.84H), 4.44(m,0.16H), 5.42(dd, 0.84H,
J=2.0, 8.3Hz), 5.73(dd, 0.16H, J=2.0, 8.3Hz), 6.0
5(dd, 0.16H, J=2.9, 5.9Hz), 6.10(dd, 0.84H, J=2.7,
6.6Hz), 7.34(d, 0.16H, J=8.3Hz), 7.38-7.48(m, 6
H), 7.65-7.68(m, 4.16H), 7.98(d, 0.84H, J=7.8Hz),
8.68(br, 1.00H).
【００３１】
【実施例８】 １−（５−Ｏ−ｔ-ブチルジフェニルシリル−２,３−ジ
デオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）シトシン
の製造
デオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）シトシン
の製造
【００３２】上記実施例１のビス（トリメチルシリル）
チミンの代わりにビス（トリメチルシリル）シトシンを
使用し、−７８ ℃において同様に反応を行うことによ
り標記化合物をα：β＝１：３. ０で得ることができ
た。収率７９％。1ＨＮＭＲにより構造を確認した。そ
のデータを以下に示す。
チミンの代わりにビス（トリメチルシリル）シトシンを
使用し、−７８ ℃において同様に反応を行うことによ
り標記化合物をα：β＝１：３. ０で得ることができ
た。収率７９％。1ＨＮＭＲにより構造を確認した。そ
のデータを以下に示す。
【００３３】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=1.06(s, 2.2
5H), 1.09(s, 6.75H), 1.81-2.63(m, 4H), 3.66(dd, 0.
25H, J=4.4, 10.8Hz), 3.70(dd, 0.25H, J=4.7, 11.0H
z), 3.73(dd, 0.75H, J=3.2, 11.5Hz), 4.10(dd, 0.75
H, J=2.4, 10.2Hz), 4.15(m, 0.75H), 4.43(m, 0.25H),
5.38(d, 0.75H, J=7.3Hz), 5.73(d, 0.25H, J=7.3Hz),
6.05(dd, 0.25H, J=2.9, 5.9Hz), 6.11(dd, 0.75H, J=
2.7, 6.6Hz), 7.36-7.46(m, 6H), 7.67(m, 4.25H), 8.0
8(d, 0.75H, J=7.3Hz).
5H), 1.09(s, 6.75H), 1.81-2.63(m, 4H), 3.66(dd, 0.
25H, J=4.4, 10.8Hz), 3.70(dd, 0.25H, J=4.7, 11.0H
z), 3.73(dd, 0.75H, J=3.2, 11.5Hz), 4.10(dd, 0.75
H, J=2.4, 10.2Hz), 4.15(m, 0.75H), 4.43(m, 0.25H),
5.38(d, 0.75H, J=7.3Hz), 5.73(d, 0.25H, J=7.3Hz),
6.05(dd, 0.25H, J=2.9, 5.9Hz), 6.11(dd, 0.75H, J=
2.7, 6.6Hz), 7.36-7.46(m, 6H), 7.67(m, 4.25H), 8.0
8(d, 0.75H, J=7.3Hz).
【００３４】
【実施例９】 Ｎ−アセチル−１−（５−Ｏ−ｔ-ブチルジフェニルシ
リル−２,３−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラ
ノシル）シトシンの製造
リル−２,３−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラ
ノシル）シトシンの製造
【００３５】上記実施例１のビス（トリメチルシリル）
チミンの代わりにビス（トリメチルシリル）−Ｎ−アセ
チルシトシンを使用し、−７８ ℃において同様に反応
を行うことにより標記化合物をα：β＝１：２. ９で得
ることができた。収率７９％。1ＨＮＭＲにより構造を
確認した。そのデータを以下に示す。
チミンの代わりにビス（トリメチルシリル）−Ｎ−アセ
チルシトシンを使用し、−７８ ℃において同様に反応
を行うことにより標記化合物をα：β＝１：２. ９で得
ることができた。収率７９％。1ＨＮＭＲにより構造を
確認した。そのデータを以下に示す。
【００３６】1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ=1.07(s, 2.3
0H), 1.11(s, 6.70H), 2.23-1.83(m, 3H), 2.26(s, 2.2
3H), 2.28(s, 0.77H), 2.52(m, 0.74H), 2.62(m, 0.26
H), 3.68(dd, 0.26H, J=4.4, 10.7Hz), 3.74(dd, 1.00
H, J=2.9, 11.7Hz), 4.13(dd,0.74H, J=2.7, 11.5Hz),
4.198(m, 0.74H), 4.49(m, 0.26H), 6.07(dd, 0.26H,J=
2.7, 6.1Hz), 6.10(dd, 0.74H, J=2.2, 6.6Hz), 7.23
(d, 0.74H, J=7.3Hz), 7.37-7.50(m, 6.26H), 7.66-7.7
8(m, 4.00H), 7.79(d, 0.26H, J=7.81Hz), 8.43(d, 0.7
4H, J=7.3Hz).
0H), 1.11(s, 6.70H), 2.23-1.83(m, 3H), 2.26(s, 2.2
3H), 2.28(s, 0.77H), 2.52(m, 0.74H), 2.62(m, 0.26
H), 3.68(dd, 0.26H, J=4.4, 10.7Hz), 3.74(dd, 1.00
H, J=2.9, 11.7Hz), 4.13(dd,0.74H, J=2.7, 11.5Hz),
4.198(m, 0.74H), 4.49(m, 0.26H), 6.07(dd, 0.26H,J=
2.7, 6.1Hz), 6.10(dd, 0.74H, J=2.2, 6.6Hz), 7.23
(d, 0.74H, J=7.3Hz), 7.37-7.50(m, 6.26H), 7.66-7.7
8(m, 4.00H), 7.79(d, 0.26H, J=7.81Hz), 8.43(d, 0.7
4H, J=7.3Hz).
【００３７】
【実施例１０】 Ｎ−アセチル−１−（５−Ｏ−ｔ-ブチルジフェニルシ
リル−２,３−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラ
ノシル）シトシンの製造
リル−２,３−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラ
ノシル）シトシンの製造
【００３８】上記実施例１のビス（トリメチルシリル）
チミンの代わりにビス（トリメチルシリル）−Ｎ−アセ
チルシトシンを使用し、０ ℃において同様に反応を行
うことにより標記化合物をα：β＝１：２. ２で得るこ
とができた。収率７８％。
チミンの代わりにビス（トリメチルシリル）−Ｎ−アセ
チルシトシンを使用し、０ ℃において同様に反応を行
うことにより標記化合物をα：β＝１：２. ２で得るこ
とができた。収率７８％。
【００３９】
【比較例２】 Ｎ−アセチル−１−（５−Ｏ−ｔ-ブチルジフェニルシ
リル−２,３−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラ
ノシル）シトシンの製造
リル−２,３−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−ペントフラ
ノシル）シトシンの製造
【００４０】上記実施例１のビス（トリメチルシリル）
チミンの代わりにビス（トリメチルシリル）−Ｎ−アセ
チルシトシンを使用し、室温において同様に反応を行う
ことにより標記化合物をα：β＝１：１. １で得た。収
率７７％。
チミンの代わりにビス（トリメチルシリル）−Ｎ−アセ
チルシトシンを使用し、室温において同様に反応を行う
ことにより標記化合物をα：β＝１：１. １で得た。収
率７７％。
【００４１】
【発明の効果】本発明によって、原料として既知の方法
では用いられてはいない１−チオグリコシドを使用する
ことによりβ−選択的なカップリング反応を可能とし、
２',３'−ジデオキシヌクレオシド誘導体を効率よく提
供することができる。
では用いられてはいない１−チオグリコシドを使用する
ことによりβ−選択的なカップリング反応を可能とし、
２',３'−ジデオキシヌクレオシド誘導体を効率よく提
供することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１２月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】（化１中，Ｒはシリル基）
【化２】（化２中、Ｒ１はメチルまたはエチル基，Ｘは
酸素原子，ＮＨ基あるいはＮ−アセチル基、Ｒ２は水素
原子あるいはメチル基）
酸素原子，ＮＨ基あるいはＮ−アセチル基、Ｒ２は水素
原子あるいはメチル基）
【化３】（化３中、Ｒはシリル基、Ｒ２は水素原子ある
いはメチル基）
いはメチル基）
【化４】（化４中、Ｒはシリル基、Ｒ３は水素原子ある
いはアセチル基）
いはアセチル基）
Claims (4)
- 【請求項１】 【化１】 【化２】 化１で示されるフェニル ２,３−ジデオキシ−１−チ
オ−Ｄ−グリセロ−ペントフラノシド（化１中、Ｒはシ
リル基）と化２で示されるピリミジン塩基（化２中、Ｒ
1はメチルまたはエチル基、Ｘは酸素原子，ＮＨ基ある
いはＮ−アセチル基、Ｒ2は水素原子あるいはメチル
基）とを活性化剤の存在下０ ℃以下でカップリングさ
せることを特徴とする化３あるいは化４で表される２',
３'−ジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法。 【化３】 （化３中、Ｒはシリル基、Ｒ2は水素原子あるいはメチ
ル基） 【化４】 （化４中、Ｒはシリル基、Ｒ3は水素原子あるいはアセ
チル基） - 【請求項２】活性化剤としてＮ−ブロモコハク酸イミド
あるいはＮ−ブロモフタル酸イミドを用いることを特徴
とする特許請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項３】ピリミジン塩基としてビス（トリメチルシ
リル）チミン誘導体、ビス（トリメチルシリル）ウラシ
ル誘導体あるいはビス（トリメチルシリル）シトシン誘
導体を用いることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
載の製造法。 - 【請求項４】反応条件として−７８〜−３０ ℃で行う
ことを特徴とする請求項１の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17206592A JPH0819124B2 (ja) | 1991-08-29 | 1992-06-05 | ２’，３’−ジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-244607 | 1991-08-29 | ||
| JP24460791A JPH05339264A (ja) | 1991-08-29 | 1991-08-29 | １−（２， ３−ジデオキシ−ｄ−グリセロ−ペントフラノシル）チミン誘導体の製造方法 |
| JP17206592A JPH0819124B2 (ja) | 1991-08-29 | 1992-06-05 | ２’，３’−ジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06135962A true JPH06135962A (ja) | 1994-05-17 |
| JPH0819124B2 JPH0819124B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=26494551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17206592A Expired - Lifetime JPH0819124B2 (ja) | 1991-08-29 | 1992-06-05 | ２’，３’−ジデオキシヌクレオシド誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0819124B2 (ja) |
-
1992
- 1992-06-05 JP JP17206592A patent/JPH0819124B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0819124B2 (ja) | 1996-02-28 |
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