JPS63264596A - ジデヒドロヌクレオシド類の製造方法 - Google Patents
ジデヒドロヌクレオシド類の製造方法Info
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- JPS63264596A JPS63264596A JP9464187A JP9464187A JPS63264596A JP S63264596 A JPS63264596 A JP S63264596A JP 9464187 A JP9464187 A JP 9464187A JP 9464187 A JP9464187 A JP 9464187A JP S63264596 A JPS63264596 A JP S63264596A
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗ウィルス剤等の医薬又はその製造中間体とし
て有用なジデヒドロヌクレオシド類の新規製造方法に関
する。
て有用なジデヒドロヌクレオシド類の新規製造方法に関
する。
従来の技術
ジデヒドロヌクレオシド類、例えばｚ、３′−ジデオキ
シ−τ、３′−ジデヒドロヌクレオシｒは、それ自体で
、あるいは、それを還元することにより容易に得られる
２’、 ３’−ジデオキシヌクレオシド は、いずれも例えばエイズ治療薬などに利用できる抗ウ
ィルス作用を有するので、医薬またはその製造中間体と
して使用できる（特開昭６１−２８０５００号公報及び
Ｊ 、 Ｍｅｄ 、 Ｃｈｅｍ、 、 ３０ 、４４０
（１９８７）参照。）。なお、置換基Ｂの定義は後述の
とおりである。
シ−τ、３′−ジデヒドロヌクレオシｒは、それ自体で
、あるいは、それを還元することにより容易に得られる
２’、 ３’−ジデオキシヌクレオシド は、いずれも例えばエイズ治療薬などに利用できる抗ウ
ィルス作用を有するので、医薬またはその製造中間体と
して使用できる（特開昭６１−２８０５００号公報及び
Ｊ 、 Ｍｅｄ 、 Ｃｈｅｍ、 、 ３０ 、４４０
（１９８７）参照。）。なお、置換基Ｂの定義は後述の
とおりである。
２’、３’−ジデオキシ−２’、 ３’−ジデヒドロヌ
クレオシド類の製造方法としては、リボヌクレオシドを
原料とする方法（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、 ３９．３
０（１９７４）参照。）やτ−デオキシリがヌクレオシ
ドを原料とする方法（Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、、 ８８．１５４９（１９６６）及びＪ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｓｍ、、 ３２．８１７（１９６７）参照。）などが
知られているが、いずれも工程数が多く、しかも高価な
試薬を原料として用いるため、工業的に有利な方法とは
言えなかった。
クレオシド類の製造方法としては、リボヌクレオシドを
原料とする方法（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、 ３９．３
０（１９７４）参照。）やτ−デオキシリがヌクレオシ
ドを原料とする方法（Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、、 ８８．１５４９（１９６６）及びＪ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｓｍ、、 ３２．８１７（１９６７）参照。）などが
知られているが、いずれも工程数が多く、しかも高価な
試薬を原料として用いるため、工業的に有利な方法とは
言えなかった。
容易かつ安価に入手できる出発原料を用い工業上簡便に
２’、３’−ジデオキシ−２’、 ３’−ジデヒドロヌ
クレオシド類を取得できる方法が求められていた。
２’、３’−ジデオキシ−２’、 ３’−ジデヒドロヌ
クレオシド類を取得できる方法が求められていた。
前記問題点を解決するために本発明者は鋭意検討した結
果、下記骨格を分子内に有する化合物〔■〕ＯＯＨ に変換した後、酸無水物と例えば２０〜２００℃で示さ
れる骨格を分子内に有するジヒドロヌクレオシド類〔■
〕を容易に高収率で製造できることを見出し、この発見
に基づき本発明を完成するに到った。ただし、上記式中
、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基を表わす。
果、下記骨格を分子内に有する化合物〔■〕ＯＯＨ に変換した後、酸無水物と例えば２０〜２００℃で示さ
れる骨格を分子内に有するジヒドロヌクレオシド類〔■
〕を容易に高収率で製造できることを見出し、この発見
に基づき本発明を完成するに到った。ただし、上記式中
、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基を表わす。
本発明の出発物質に使用する前記化合物ＣＤは例えば一
般式 で示される化合物であり、前記化合物ｒＩ［］は、例え
ば下記一般式 （式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基を表わし
、Ｒは、水素原子またはアシル基、アルキル基、アラル
キル基、シリル基等を表わし、Ｂは、糖残基に、９位置
で結合しているプリン塩基または１位置で結合している
ピリミジン塩基等の核酸化学にみられる塩基を、それぞ
れ表わす。）で示される、ヌクレオシド誘導体であり、
これを、例えば酸無水物と２０〜２００℃で反応させる
ことにより前記ジヒドロヌクレオシド類に含まれる下記
一般式 （式中、Ｒ２，Ｂは前記と同じ意義を表わす。）で示さ
れる２’、 ３’−ジデオキシ−τ、３′−ジデヒドロ
ヌクレオシド類を製造することができる。
般式 で示される化合物であり、前記化合物ｒＩ［］は、例え
ば下記一般式 （式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基を表わし
、Ｒは、水素原子またはアシル基、アルキル基、アラル
キル基、シリル基等を表わし、Ｂは、糖残基に、９位置
で結合しているプリン塩基または１位置で結合している
ピリミジン塩基等の核酸化学にみられる塩基を、それぞ
れ表わす。）で示される、ヌクレオシド誘導体であり、
これを、例えば酸無水物と２０〜２００℃で反応させる
ことにより前記ジヒドロヌクレオシド類に含まれる下記
一般式 （式中、Ｒ２，Ｂは前記と同じ意義を表わす。）で示さ
れる２’、 ３’−ジデオキシ−τ、３′−ジデヒドロ
ヌクレオシド類を製造することができる。
前記化合物〔■′〕のヌクレオシド誘導体は前述の如く
式〔■つで示され、例えばそれ自体公知の方法（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ、 ２３＋ ２３０１（１９６７）参
照。）を利用Ｈ”’ＯＲ’ して前記化合物〔Ｉりよシ調製することができる。
式〔■つで示され、例えばそれ自体公知の方法（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ、 ２３＋ ２３０１（１９６７）参
照。）を利用Ｈ”’ＯＲ’ して前記化合物〔Ｉりよシ調製することができる。
式中、Ｒは、アルキル基を示し、アルキル基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が例示でき、Ｒ
は、水素原子またはアシル基、アルキル基、アラルキル
基、シリル基等を表わす。また、Ｂは、糖残基に、９位
置で結合しているプリン塩基または１位置で結合してい
るピリミジン塩基など核酸化学にみられる塩基を示し、
プリン塩基としては、アデノシン、グアノシン、ヒポキ
サンチン、キサンチン、６−クロロプリン、６−メルカ
プトプリン、６−メチルチオゾリン、２，６−ジクロロ
プリン、２−クロロプリン、２，６−ジアミツグリン、
２−アミノ−６−クロロプリン、２−アミノプリン等が
例示でき、ピリミジン塩基としてハ、ウラシル、シトシ
ン、チミン、５−フルオロウラシル、５−クロロウラシ
ル、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、５−エ
チルウラシル、オロチス酸等が例示でき、その他、５−
アミノ−４−イミダゾールカルボキサミｒや、１，２゜
４−トリアゾール−３−カルがキサミド等の塩基を例示
できる。必要な場合、塩基部分のアミノ基は保護されて
いてもよい。また、本発明に使用する酸無水物としては
特に限定されないが、実用上からは炭素１〜４個の脂肪
酸の無水物が好ましい。
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が例示でき、Ｒ
は、水素原子またはアシル基、アルキル基、アラルキル
基、シリル基等を表わす。また、Ｂは、糖残基に、９位
置で結合しているプリン塩基または１位置で結合してい
るピリミジン塩基など核酸化学にみられる塩基を示し、
プリン塩基としては、アデノシン、グアノシン、ヒポキ
サンチン、キサンチン、６−クロロプリン、６−メルカ
プトプリン、６−メチルチオゾリン、２，６−ジクロロ
プリン、２−クロロプリン、２，６−ジアミツグリン、
２−アミノ−６−クロロプリン、２−アミノプリン等が
例示でき、ピリミジン塩基としてハ、ウラシル、シトシ
ン、チミン、５−フルオロウラシル、５−クロロウラシ
ル、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、５−エ
チルウラシル、オロチス酸等が例示でき、その他、５−
アミノ−４−イミダゾールカルボキサミｒや、１，２゜
４−トリアゾール−３−カルがキサミド等の塩基を例示
できる。必要な場合、塩基部分のアミノ基は保護されて
いてもよい。また、本発明に使用する酸無水物としては
特に限定されないが、実用上からは炭素１〜４個の脂肪
酸の無水物が好ましい。
本反応は、酸無水物を用いるだけでよいが、他の溶媒の
添加を妨げるものではない。反応温度としては、２０〜
２００℃である。反応時間は３０分ないし２４時間であ
る。反応の経過は薄層クロマトグラフィーや高分解能液
体クロマトグラフィーで追跡できる。反応終了後、抽出
法、再結法など常法により目的物のジヒドロヌクレオシ
ド類Ｃｍ’Ｅを得ることができ、必要に応じ、さらに脱
保護を行ない２’、３’−ジデオキシ−２’、 ３’−
ジデオキシヌクレオシド［ＩＶ］ や還元を行ないｚ、３′−ジデオキシヌクレオシド〔■
〕に変換できる。
添加を妨げるものではない。反応温度としては、２０〜
２００℃である。反応時間は３０分ないし２４時間であ
る。反応の経過は薄層クロマトグラフィーや高分解能液
体クロマトグラフィーで追跡できる。反応終了後、抽出
法、再結法など常法により目的物のジヒドロヌクレオシ
ド類Ｃｍ’Ｅを得ることができ、必要に応じ、さらに脱
保護を行ない２’、３’−ジデオキシ−２’、 ３’−
ジデオキシヌクレオシド［ＩＶ］ や還元を行ないｚ、３′−ジデオキシヌクレオシド〔■
〕に変換できる。
実−施・例
以下、実施例及び参考例により本発明を具体的に説明す
る。
る。
実施例 ２’、 ３’−ジデオキシ−２’、 ３’−ジ
デヒドロウリジンの製造 無水酢酸５０ｄに室温で攪拌しなから２’、３’ −。
デヒドロウリジンの製造 無水酢酸５０ｄに室温で攪拌しなから２’、３’ −。
−メトキシメチリデンウリジン５．００，９（１７，５
ミリモル）を加えた。この溶液を１４０’Ｃに加熱し、
溶媒還流下この温度で５時間保った。室温に冷却した後
、減圧下溶媒を留去した後、水５Ｑｍを加えクロロホル
ム１００ｍで３回抽出した。抽出溶液を減圧下濃縮した
後３０俤アンモニア水を加え、１時間室温で攪拌した。
ミリモル）を加えた。この溶液を１４０’Ｃに加熱し、
溶媒還流下この温度で５時間保った。室温に冷却した後
、減圧下溶媒を留去した後、水５Ｑｍを加えクロロホル
ム１００ｍで３回抽出した。抽出溶液を減圧下濃縮した
後３０俤アンモニア水を加え、１時間室温で攪拌した。
再び溶媒を減圧留去した後、シリカダルのカラムクロマ
トグラフィーによシ精製し、標題の目的物質を３．０２
ｇ（１４，４ミリモル）得た（収率８２．３係）。
トグラフィーによシ精製し、標題の目的物質を３．０２
ｇ（１４，４ミリモル）得た（収率８２．３係）。
Ｃ，Ｈｌ。Ｎ２Ｏ４Ｃｍ／ｅ （Ｍ”） ２１０１ ；
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５９（２Ｈ，
ｄ 、 Ｊ＝３．３０Ｈｚ ） 、 ４．７９（ＩＨ，
ｄ 、 Ｊ＝３．３０Ｈｚ ） 、 ４．９８（ＩＨ，
ｂｒ、ｓ） 、 ５．５９（ＩＨ，ｄ 、 Ｊ＝８．０
６Ｈｚ）。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５９（２Ｈ，
ｄ 、 Ｊ＝３．３０Ｈｚ ） 、 ４．７９（ＩＨ，
ｄ 、 Ｊ＝３．３０Ｈｚ ） 、 ４．９８（ＩＨ，
ｂｒ、ｓ） 、 ５．５９（ＩＨ，ｄ 、 Ｊ＝８．０
６Ｈｚ）。
５．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ）、６．４０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−５，８６Ｈｚ）。
ＩＨ，ｄ、Ｊ−５，８６Ｈｚ）。
６．８２（ＩＨ，ｂｒ、ａ）、７．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８．０６Ｈｚ）ａｎｄｌ １．３０ （ＩＨ、ｂｒ、
ａ） 参考例 ２２３１ ＋ｏ−メトキシメチリデンウリジン
の製造 テトラヒドロフラン１１に、室温で攪拌しながらウリジ
ン５０Ｊｉ’（０，２０５ｍｏｌ ）、オルトギ酸メチ
ル１１２１ｍ （１，０３ｍｏｌ ）、及びパラトルエ
ンスルホン酸１０１ （５２，６ｍｍｏｌ）を加えた。
＝８．０６Ｈｚ）ａｎｄｌ １．３０ （ＩＨ、ｂｒ、
ａ） 参考例 ２２３１ ＋ｏ−メトキシメチリデンウリジン
の製造 テトラヒドロフラン１１に、室温で攪拌しながらウリジ
ン５０Ｊｉ’（０，２０５ｍｏｌ ）、オルトギ酸メチ
ル１１２１ｍ （１，０３ｍｏｌ ）、及びパラトルエ
ンスルホン酸１０１ （５２，６ｍｍｏｌ）を加えた。
室温下２４時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液
に投入し、クロロホルムで５回抽出した。抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮するととＫよシ、２’＋３’
−ｏ−メトキシメチリデンウリジン４９．５７！ （
０，１７３ｍ＊１ ）を得た（収ｇ８４．５４）。
に投入し、クロロホルムで５回抽出した。抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮するととＫよシ、２’＋３’
−ｏ−メトキシメチリデンウリジン４９．５７！ （
０，１７３ｍ＊１ ）を得た（収ｇ８４．５４）。
発明の効果
以上から明らかな如く、本発明によればジデヒドロヌク
レオシド類を簡便かつ低コストで製造することができ、
故に本発明は医薬産業上極めて有用である。
レオシド類を簡便かつ低コストで製造することができ、
故に本発明は医薬産業上極めて有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記骨格を分子内に有する化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ を式：▲数式、化学式、表等があります▼で示される骨
格を有する化合物に変換した後、酸無水物と反応せしめ
ることを特徴とする式：▲数式、化学式、表等がありま
す▼で示される骨格を分子内に有するジデヒドロヌクレ
オシド類の製造方法。ただし、上記式中Ｒ＾１は炭素数
１〜１２のアルキル基を表わす。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9464187A JPH0692393B2 (ja) | 1987-04-17 | 1987-04-17 | ジデヒドロヌクレオシド類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9464187A JPH0692393B2 (ja) | 1987-04-17 | 1987-04-17 | ジデヒドロヌクレオシド類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63264596A true JPS63264596A (ja) | 1988-11-01 |
| JPH0692393B2 JPH0692393B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=14115890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9464187A Expired - Lifetime JPH0692393B2 (ja) | 1987-04-17 | 1987-04-17 | ジデヒドロヌクレオシド類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0692393B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0493602A1 (en) * | 1990-07-27 | 1992-07-08 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleoside |
| US5264561A (en) * | 1991-03-22 | 1993-11-23 | Japan Tobacco Inc. | Method of manufacturing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| US5625057A (en) * | 1991-06-19 | 1997-04-29 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for preparing 2',3'-Dideoxy-2',3'-dehydronucleosides |
-
1987
- 1987-04-17 JP JP9464187A patent/JPH0692393B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0493602A1 (en) * | 1990-07-27 | 1992-07-08 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleoside |
| US5264561A (en) * | 1991-03-22 | 1993-11-23 | Japan Tobacco Inc. | Method of manufacturing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
| US5625057A (en) * | 1991-06-19 | 1997-04-29 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for preparing 2',3'-Dideoxy-2',3'-dehydronucleosides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0692393B2 (ja) | 1994-11-16 |
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