JPH0217199A

JPH0217199A - ２’−デオキシ−β−アデノシンの製造方法

Info

Publication number: JPH0217199A
Application number: JP63166063A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kawakami; 浩川上; Hajime Matsushita; 松下　肇; Hajime Yoshikoshi; 吉越　肇; Kazuo Ito; 和夫伊藤; Yoshitaka Naoi; 嘉威直井
Original assignee: Japan Tobacco Inc; Yuki Gosei Kogyo Co Ltd
Current assignee: Japan Tobacco Inc; Yuki Gosei Kogyo Co Ltd
Priority date: 1988-07-05
Filing date: 1988-07-05
Publication date: 1990-01-22
Also published as: EP0350292B1; US5262531A; EP0350292A3; DE68915067D1; DE68915067T2; EP0350292A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は式（１）アデノシンの製で示される２′−デオキシ−β−アデノシンの製造方法
に関する。

本発明で得られる２′−デオキシ−β−アデノシンは医
薬上有用な化合物の原料となり、また、この化合物は遺
伝子であるデオキシリボ核酸の一構成成分であることか
ら、近年の遺伝子工学の発展に伴いその需要は高まりつ
つある。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕従来、
２′−デオキシ−β−アデノシンの製造法としては、天
然に存在するデオキシリボ核酸から酵素分解により得る
方法が可能であるが、原料に資源的な制約があり大量生
産には向いていない。

また化学合成法としてはアデニン誘導体に２−デオキシ
−Ｄ−エリスローベントフラノース誘導体を縮合させて
ほぼ等時のアノマー混合物を得、目的物であるβ体を分
離する方法〔バイオキミカエバイオフイソカアクタ（８
ｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ）、１９６７
年第１４５巻第２２１ページ〕等、あるいはアデノシン
を原料として２′位の水酸基を脱オキシ反応して２′−
デオキシ−β−アデノシンを得る方法〔ジャーナルオブ
アメリカンケミカルソサイエティ−（Ｊ、＾−，Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、）、１９８３年第１０５Ｓ第４０５９ペー
ジ、〔ジャーナルオブオーガニンクケミストリ−（Ｊ、
　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｓ、）、１９８２年第４７巻第４８５
ページ〕等が知られている。しかし、前者の方法ではア
ノマー混合物からの目的物であるβ体の分離が煩雑であ
り、また、後者の方法では脱すキシ化反応の際、有害な
スズ化合物を用いる必要があるなど、工業的製法として
適しているとはいえない。

近年、６−クロロプリン誘導体を系内でナトリウム塩と
し、これと１−クロロ−２−デオキシ−３５−ジー０−
ｐ−）ルオイルーα−］〕−エリスローベントフラノー
スとのβ選択的な縮合反応を用いる２′−デオキシ−β
−アデノシンの合成が報告された〔ジャーナルオプアメ
リカンケミカルソサイエティ−（Ｊ、Ａｓ、Ｃｈｅａ＋
、Ｓｏｃ、）、１９８４年第１０６巻第６３７９ページ
、特開昭６１４０６５９４号公報〕。

しかし、この方法は、（１）　　高価な６−クロロプリン誘導体を原料として
必要とする。

（２）ナトリウム塩を生成する際、取扱上危険な水素化
ナトリウムを用いている。

（３）　　クロロ基をアミノ基と置換する際、加温・加
圧条件を必要とする。

など、必ずしも工業的製法として適しているとはいえな
い。

〔ｔ！ｌ！題を解決するための手段〕

本発明者らは上記欠点のない式（１）で示されるβ体化合物を選択的にかつ収率良く製造する
方法について種々検討した結果、化合物（ＩＩＩ）と化
合物（ｒＶ）を無触媒下、縮合を行うことにより９０％
以上のβ体選択率で反応が進行し、精製後、純粋な化合
物（ＩＩ）の脱保護反応を行えば化合物（１）が得られ
ることを見いだし本発明を完成したものである。

すなわち、本発明は、式（Ｖ）で示されるアデニンを一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ１４；ｔ　ｎｉｌ述と同じ）で示され
る９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスローペントフラ
ノシル）アデニン誘導体を単離し、ついで保護基の脱離
反応を行って一般式（１）（式中、Ｘ゛は一般的な陽イ
オンを表す。）で表される塩としたのち一般式（ｍ）で示すれるｌ−クロロ−２−デオキシ−α−Ｄ−エリス
ローベントフラノース誘導体と縮合反応させて一般式（
ｎ）Ｏで示される２′−デオキシ−β−アデノシンを得ること
を特徴とする２′−デオキシ−β−アデノシンの製造方
法を提供するものである。

本発明の原料の一つである化合物（ＩＩＩ）の二つの水
酸基の保護には、一般的に糖類の保護基として用いられ
るもの、例えばベンジル、トリチル等のアラルキル基、
あるいは、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベン
ゾイル等のアシル基、エトキシカルボニル等のアルキル
オキシカルボニル基、フェノキシカルボニル等のアリー
ルオキシカルボニル基等が挙げられるが、これらに限定
されるものではない、これらの保護基はフェニル基を有
する場合はその置換基としてアルキル基、ハロゲン原子
、ニトロ基、アルコキシ基等を有してもよい。

またもう一つの原料である化合物（ＩＶ）の陽イオンは
、一般的に用いられるもの、例えば、ナトリウム、カリ
ウム、リチウム等の金属陽イオン、テトラエチルアンモ
ニウム等のアンモニウム陽イオン等が挙げられるが、特
にナトリウムイオンが好適である。このナトリウム塩は
、あらかじめ、化合物（Ｖ）を水またはアルコール中、
水酸化ナトリウムまたはナトリウムアルコラードとの、
周囲温度で、通常３０分以内の反応で得られ、安定で取
り扱いは容易である。

縮合は、化合物（ｒＶ）と化合物（ＩＩＩ）を中程度の
極性を存する溶媒、好ましくはアセトン中で周囲温度で
実施することにより、通常１９時間以内で完結する９反
応混合物が微量の位置異性体を含有する場合には、生成
物のα体・β体の混合物を好ましくはカラムクロマトグ
ラフィーのような適当な方法により反応混合物から単離
し、更に再結晶することによりβ体である化合物（［＋
）のみに精製する。この後、加水分解、アルコリシス、
アンモノリシス等の保護基の脱離反応を行えば２′−デ
オキシーβ−アデノシン（１）が得られる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を説明する。

（１）　　アデニンのナトリウム塩アデニン（Ｖ）　１．４　ｇ　（１０＋ｍｏｌ）のメタ
ノール５０＋ｌｄ懸濁液に、ナトリウムメチラート０．
５４ｇ　（１０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３０分間
ａ拌したい結晶が完全に溶解したところで、減圧上溶媒
を留去し、得られた白色結晶をさらに減圧上乾燥するこ
とにより、標記の化合物を１．６ｇ（収率１００％）得
た。

ＩＨ−Ｎ？ｌＩ？（ＤｆｆｉＯ）　：δ８．０３（ｓ、
１１１）、７．９６（ｓ、Ｉ）Ｉ）（２）９−（２−デ
オキシ−３，５−ジー０−ｐ−トルオイル−β−Ｄ−エ
リスローペントフラノシル）アデニン無水条件下、アデニンのナトリウム塩０．４０　ｇ（２
，５ｘｍｏｌ）の無水アセトン２５ｄ懸濁液に、乾燥し
たわ１末状の１−クロロ−２−デオキシ−３，５ジー０
−ｐ−１−ルオイルーβ−り一エリスローベントフラノ
ース０．４５　ｇ　（１，３ｗ５ｏｌ）を加え、周囲温
度で１９時間攪拌した０反応終了後、反応溶液を塩化ナ
トリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去した
。得られた残留物を、溶媒として塩化メチレンとアセト
ンの混合溶媒（塩化メチレン／アセトンの体積比＝５０
：５０）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製した０表記化合物は酢酸エチルから結晶化さ
れ、酢酸エチルを１／２分子含む結晶として、０．２９
ｇ（収率４３％）得た。

融点：　１６Ｂ−１６９°ＣＩ　ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｆｆ＞　：δ８．３３（
ｓ、１１．Ｈ−８）、７．９８（ｓ、ＩＨ，Ｉｆ−２）
　＋　７．９７　（ｄ　、　Ｊ−９，３Ｈｚ、　２８．
　ａｒｏｍａ　ｔｉｃ−Ｈ）　、　７．９１　（ｄ、　
Ｊ−８，２１１ｚ、　２Ｈ＋　ａｒｏｍａ　ｔｉｅ−Ｈ
）　＋　７．２８　（ｄ＋　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　２１Ｌ
ａｒｏｍａｔｉｃ−Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ−８，２１
（ｚ、２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ　　−Ｈ）６．５４（ｄ
ｄ、Ｊ＝８．４＆５．８１１ｚ、ＩＩＬＩＩ−１’）、
５．８０ｄＬ、Ｊ＝６．４＆２．２１（ｚ、１８．Ｈ−
３）、５．７３（ｂｒ、、２１１．Ｎ１１ｘ）、４．７
６（ｄｄ、　　Ｊ＝Ｉ１．８＆３．８１（ｚ、１１１．
１ｌ−５°）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．８８４．４
１１ｚ、　ＩＨ，Ｈ−５°’　）、４．６４（ｍ　ＩＩ
ｌ、Ｈ−４°）、３．１１（ｄｄｄ　Ｊ＝１４．３＆８
．２＆６．２１１ｚ、ＩＩＩ、Ｌ２°）、２．８３（ｄ
ｄｄ、Ｊ。

１４．２＆５．８＆２．０ｆｌｚ、１）１．）ｌ−２”
）、２．４４（ｓ、３ＨＣＨｓ）。

２．４０（ｓ、３１１．ＣＨｚ）（３）２’−デオキシ−β−アデノシン（１）９−（２
−デオキシ−３，５−ジー０−ｐ−）ルオイルーβ−Ｄ
−エリスローペントフラノシル）アデニン０．９７　ｇ
　（１，８ｍ５ｏｌ）のメタノール１００Ｉ１１溶液に
濃アンモニア水２０ｄを加え、周囲温度で２４時間攪拌
した０反応終了後、反応溶液を減圧上濃縮し、得られた
残留物を水に溶解して、クロロホルムで２回洗浄した。

水層を減圧上濃縮して得た結晶を水より再結晶すること
により表記化合物の１水和物を０．４４ｇ（収率８９％
）得た。

融点：１８９−１９０°Ｃ（文献値：１８７−１８９°
Ｃ） ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０［１）　：δ８．３１　（ｓ
、　ＩＩ、　Ｈ−８）　、　８．１８（ｓ、　ＩＩＩ。

１ｌ−２）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．Ｏ＆５．９１１
ｚ、１１１．１１−１°）、４．５８（ｄｉ。

Ｊ−５，８＆２．１Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−３°）、４．０７
（ｑ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、ＩＨ，ｌｌ−４’）、３．８５
（ｄｄ、Ｊ＝１２．４＆２．９１１ｚ、　ＩＩＩ、ｌｌ
−５°）、３．７５（ｄｄ、Ｊ。

１２．３＆３．ｌｚ、　１８．　ｌｌ−５°’　　）、
２．８１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５＆７．９＆５．７Ｈｚ
、ＩＨ，Ｉｔ−２’）、２．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．
４＆６．０　＆２．８Ｈｚ。

１Ｎ、Ｈ−２”　　）〔発明の効果〕本発明の２′−デオキシ−β−アデノシンの製造方法は
、高価な原料や、取扱上危険な原料を用いることなく、
高収率で２′−デオキシ−β−アデノシンを得ることが
でき、工業的に容易に製造できる。

特許出願人　　日本たばこ産業株式会社同　　　　有機
合成薬品工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１　式〔Ｖ〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕で示されるアデニンを一般式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕（式中、Ｘ＾＋は一般的な陽イオンを表す。）で表され
る塩としたのち一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は一般的な水酸基の保護基を表
す。）で示される１−クロロ−２−デオキシ−α−Ｄ−
エリスロ−ペントフラノース誘導体と縮合反応させて一
般式〔II〕▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は前述と同じ）で示される９−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペ
ントフラノシル）アデニン誘導体を単離し、ついで保護
基の脱離反応を行うことを特徴とする式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕で示される２′−デオキシ−β−アデノシンの製造方法
。