JPS62240622A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、フルオロアデノシン誘導体を有効成分とする
抗腫瘍剤に関するものである。

フッ素原子を有する糖は、医薬や生化学用薬剤などの重
要な構成単位として、また糖自身がもつ生理活性の面か
ら近年注目されている。たとえば、含フッ素糖を有する
ヌクレオシドは抗ウィルス剤や抗腫瘍剤として知られて
いる。

具体的には、３−デオキシ−３−フルオロ−α−Ｄ−キ
シロフラノシド誘導体（Ｊ、Ａ、Ｗｒｉｇｈｔ他。

ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ、１８．３
４５−３４７（１９７１）。

Ｙ、Ｆｏｕｒｏｎ他＊　　Ｊ、Ｏｒｇ、ｃｈｅｍ、、　
　３旦　、１５８４−１５７０（１９７０）参照）、５
−ハロヌクレオシド（特開昭５３−９５９８２号公報、
　ＤＥ１Ｂ７０５８１３．↑、Ｎ、５ａｖａｒｅｓｅ低
Ｎ。Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、３４．３８１−３８７（１９８
５））、などがあり、ジフルオロヌクレオシドとしては
、２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボフラノシド誘
導体（特開昭５９−１７５４９８号公報参照、３．５−
ジデオキシ−３，５−シフルオローＤ−キシロース（Ａ
、１３．Ｆｏｓｔａｒ他、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、ｔｏ、１８８−１７１（１９６９）
）などがある。

フッ素原子は水酸基に比較して炭素原子に対する結合力
が極めて大きく、不活性で、かつ疎水性であり、しかも
水酸基に近似した原子サイズを有する。従って、糖の水
酸基をフッ素原子に置換すると代謝拮抗作用などの面で
優れた効果を期待しうる。一方、糖としては、ヌクレオ
シドの構成単位であるリポースや２−デオキシリポース
が応用範囲が広い、しかし、上記公知の含フッ素糖は、
リポースや２−デオキシリポースの水酸基の立体的位置
のみにフッ素原子が置換されていない、たとえば、２−
デオキシ−２，２−ジフルオロリボフラノシド誘導体で
あっては本来水酸基の存在しなかった位置にもフッ素原
子が存在し、３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キ
シロフラノシド誘導体（下記式（ｍｌ参照）にあっては
、リポースの水酸基の存在する位置にフッ素原子が存在
していない。

ＵＩ′Ｉ これら含フッ素糖を有するヌクレオシドの抗腫瘍剤とし
ての薬効は高いとはいえない（たとえば、　Ｒ，Ｆ、Ｂ
ｒｕｎＳ、　Ｃａｎ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、。

５８、６７３（１９８０）参照）、この理由としては、
上記のようにフッ素原子の立体配置に関係しているもの
と推測される。

本発明者らは、前にリポースの３位の水酸基の立体的位
置にフッ素原子を導入すべく研究検討した結果、新規な
３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−リボフラノシド誘導
体を見い出した（特願昭Ｇｏ−２２０１８８号参照）。

この新規な含フッ素糖を有するヌクレオシドは、前記公
知の含フッ素糖を有するヌクレオシドに比較して、医薬
として高い薬効が期待された。そこで、種々の核酸塩基
類を導入した上記新規な含フッ素糖について、その医薬
への適用を検討した結果、アデニン残基を宥する化合物
が抗腫瘍剤として著しい薬効を有することを旦い出した
。

本発明は、下記式［Ｉ］で表わされる新規なフルオロア
デノシン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。

ただし、Ｒ：水素原子またはハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基 （Ｒはアデニンの２位、また は８位にある）。

上記式［Ｉ］において、Ｒは水素原子であるか、フッ素
原子あるいは塩素原子から選ばれるハロゲン原子が好ま
しい、特に好ましいＲは、水素原子あるいはフッ素際子
である。このフルオロアデノシン誘導体は、通常薬理的
に許容される医薬用添加物を配合して使用することがで
きる。また、その投与経路に応じて適切な製剤形態にｒ
ＸＪ整して使用することができる。たとえば、注射剤に
おいては、等張化剤、緩衝剤、溶解剤、保存剤などを配
合しうる。また、内用剤としては、たとえば、賦形剤、
結合剤、安定剤１分散剤などを配合しうる。

本発明における式［Ｉ］で表されるジフルオロウリジン
誘導体の製造法は、特に限定されるものではないが、前
記本発明者らの発明に係る出願に記載されている方法で
製造されることが好ましい、即ち、下記式［Ｒ１で表わ
されるフラノシド誘導体をフッ素化して３位にフッ素原
子を導入すること、次いで必要により脱保護等を行なっ
た後、アデノシン残基の導入を行なうことによって上記
式［Ｉ］で表わされるフルオロアデノシン誘導体が製造
されることが好ましい。

ただし、Ｒ１：アルコキシ基、あるいはハロゲン原子。

Ｒ２，Ｒ３，保護基。

Ｙ：水素原子、あるいは脱離基。

Ｒ１は低級アルコキシ基、特にメトキシ基が好ましい、
Ｒ１はハロゲン原子であってもよいが、フッ素化時では
アルコキシ基であることが好ましい、また、その位置は
β位であることが好ましい、Ｒ２とＲ３はいずれも水酸
基の保護基であり、両者は同一であっても異っていても
よい。

その内、Ｒ３はアルキル基やアルアルキル基が好ましく
、特にベンジル基などのフルアルキル基が好ましい、　
１ｌｉ２はアルキル基以外の保護基、たとえばトリアル
キルシリル基やアルアルキル基が好ましく、特にｔ−ブ
チルジメチルシリル基が好ましい、Ｙは水素原子であっ
てもよいが、３位に結合した水酸基のフッ素化は必ずし
も容易ではなく、好ましくは脱離基を導入した後フッ素
化が行なわれている。この脱離基は３位の水酸基を活性
化した後フッ素化を容易にする基であり、たとえば、メ
タンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、
ｐ−トルエンスルホニル基、イミダゾリルスルホニル基
、アセチル基、トリメチルシリル基などがある。特にト
リフルオロメタンスルホニル基が活性化作用が高く、好
ましい脱離基として使用される。

フッ素化剤としては、公知のフッ素化剤を使用しうるが
、特にフッ素化テトラアルキル（あるいはアルアルキル
）アンモニウムが適当である。アルキル基としては低級
アルキル基。

アルアルキル基としてはベンジル基が適当であり、４個
のアルキル基やアルアルキル基は異っていてもよく、ア
ルキル基とフルアルキル基の両者からなっていてもよい
、好ましくは、フッ素化テトラブチルアンモニウムが使
用される。

これらフッ素化剤は通常テトラビトロフランなどの不活
性溶媒に溶解して使用される。フッ素か反応は通常不活
性溶媒中数十度以下の温度で行なわれ、特に約り℃〜室
温下で行なわれることが好ましい。

前記式［ＩＩ］で表わされるフラノシド誘導体は立体特
異的に合成される必要がある。また、３位の水酸基を除
く他の水酸基はフッ素化反応を受けないように選択的に
保護されていなくてはならない、これらの理由により１
式［Ｒ１で表わされるフラノシド誘導体は下記の経路で
合成されることが好ましい、なお、Ｒ１はアルコキシ基
であるとする。

Ｒ４はアルキリデン基を表わし、炭素数７以下のアルキ
リデン基が好ましぐ、特にイソプロピリデン基が好まし
い０式（１）の化合物は３位と５位の水酸基がこのアル
キリデン基で保護されたβ−Ｄ−キシロフラノシド誘導
体であり、この化合物の２位δ水酸基を前記Ｒ３、特に
ベンジル基。

で保護して式（２）で表されるキシロフラノシド訝導体
とする０次にＲ４を外して、３位と５位の水酸基を脱保
護する、この脱保護は酸触媒存在下で容易に行いうる。

酸触媒としては硫酸や塩酸などの無機酸や酢酸などの有
機酸を使用しうるが、酢酸を用いるのが簡便である。こ
のとき、ＲＪは脱離してはならず、従って前記のような
保護基が採用される。得られた式（３）で表わされる化
合物の５位の水酸基を選択的に保護基Ｒ２、特にｔ−ブ
チルジメチルシリル基で保護することにより、式（４）
で表わされる化合物が得られる。

次に、３位の水酸基に脱離基Ｙ′を導入して、目的とす
る式（５）で表わされる化合物を得る。

これら式（４）および（５）で表わされる化合物は前記
式［Ｒ１で表わされる化合物の１種である。このような
反応経路を採用する理由は、２位と３位の水酸基の反応
性が近似しているため、２位の水酸基のみに保護基を導
入する必要があることと、３位の水酸基の立体位置を保
持させる必要があることによる。

前記式［ＩＩ］で表わされるフラノシド銹導体をフッ素
化することにより、フッ素原子がＯＹ基の立体的に尺対
の側に結合し、ＯＹが脱離する。

通常、このフッ素化と同時に、５位の水酸基の保護基が
外れ、下記式（６）のフッ素化物が得られる０次に、２
位の水酸基を脱保護し、下記式（７）のジオールとする
。２位の水酸基の保護基Ｒ３の脱離は水素添加などによ
って行なわれる。

たとえば、Ｒ３がベンジル基の場合、パラジウム黒など
を触媒として水素添加により脱離される。下記式（７）
の化合物にアデニン類の残基を導入する場合は、２位と
５位の水酸基を再び保護することが通常必要である。こ
の保護基としては、アセチル基やベンゾイル基などのア
シル基を採用しうる。

（ｆｉ）　　　　　　　　　　　　（７）アデニン類の
残基の導入は種々の方法で行いうる。たとえば１文献（
Ｗｒ　ｉｇｈｔ　、ＣａｒｂａｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅ
ａｒｃｈ、１８，３４５（１９７１）記載の方法などを
採用しうる。この方法は、１位の水酸基やその誘導基を
臭素原子に置換し、この水素原子を核酸塩基類の残基に
置換する方法である。具体的には、上記式（７）で表わ
される化合物の２個の水酸基を保護し、これを臭素化水
酸−酢酸溶液でそのＲ１を臭素原子に変換し、次いでこ
のブロミトトアデニンモノベンゾエートなどとをシアン
化第２水銀存在下ニトロメタン中で反応させて臭素原子
をアデニン類残基に置換する。最後に保護基を外すこと
により、フッ素原子含有ヌクレオシドが得られる。

以下１本発明は実施例等により具体的の説明するが１本
発明はこれら実施例に限られるものではない、なお、合
成例は、前記式［１１で表わされる化合物の合成例であ
る。

合成例 ■　メチル　２−０−ベンジル−３，５−０−インプロ
ピリデン−β−Ｄ−キシロフラノシド［式（２）におい
て　）７１がメトキシ基　）７３がベンジル基、Ｒ４が
インプロピリデン基である化合物］の合成。

メチル　３．５−０−インプロピリデン−β−Ｄ−キシ
ロフラノシド１２．８ｇ（８１，８ｍ　ｍａｔ）と、酸
化銀（１５，０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド懸
濁液にベンジルプロミド（２１，１ｇ）を加え、室温で
３６時間攪拌した０反応液を濾過し、水を加え、クロロ
ホルム抽出した。宥ａ層を水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾爆し、濃縮した。カラムクロマトグラフで精製し
た、ベンジルエーテル１２．ｅｇ（収率Ｂ９％）を得た
。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ１．３８（ｓ、８
Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）。

３．８−４．５（ｍ、５Ｍ）、　４．５９（ｓ、２Ｈ）
、　４．９８（ｓ、ＩＨ）。

７．３２（ｓ、５Ｈ）。

■　メチル　２−０−ベンジル−β−Ｄ−キシロフラノ
シド［式（３）において、１１７１がメトキシ基、Ｒ３
がベンジル基である化合物］の合成。

メチル　２−０−ベンジル−３，５−０−インプロピリ
デン−β−Ｄ−キシロフラノシド３０．１ｇ（０，ｌＯ
ｍｏｌ）を酢酸（８ｈ１２）−水（２４５＋１２）　ニ
溶かし、５０℃の湯浴上で１時間反応させた。湯呑を５
０℃に保ったままで低沸点物を流出した。

カラムマドグラフで精製しジオール２０．９ｇ（収率８
０％）を得た。

Ｒｆ　Ｏ，４０（ベンゼン−酢酸エチル＝　　ｌ：１）
　。

■　メチル　２−０−ベンジル−５−０−ｔ−ブチルジ
メチル−β−Ｄ−キシロフラノシド［式（４）において
、　Ｒ１がメトキシ基　Ｒ４がｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、Ｒ３がベンジル基である化合物］の合成。

合成例■で合成したジオール２０．９ｇ（８２ｍｍｏｌ
）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０＋ｏ１２）
に溶解し、イミダゾール（１８，８ｇ）を加えた。こめ
溶液に、塩化ｔ−ブチルジメチルシラン１２．４ｇ　（
７）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＱ）を０℃
で３０分かけて滴下した。３時間攪拌の後常法に従い後
処理した。カラムクロマトグラフ精製して、シリルエー
テル３０．２ｇ（収率１００％）を得た。

ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：δ０．１０（ｓ、８Ｈ）、
０．９１（ｓ、９Ｈ）。

３．３７（ｓ、３Ｈ）、　３．９−４．１（ｍ、３Ｈ）
、　４．２−４．４（ｍ、３Ｈ）、　４Ｊ１（ｓ、２Ｈ
）、　４．Ｒ１３（ｓ、ＩＨ）、　７．３２（ｓ、５Ｈ
）。

■　メチル　２−０−ベンジル−３−デオキシ−３−フ
ルオロ−β−Ｄ−リボフラノシド［式（６）において、
Ｒ１がメトキシ基　Ｒ３がベンジル基である化合物］の
合成。

上記合成例■で合成したメチル　２−０−ベンジル−５
−Ｄ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−キシロフラ
ノシド１３．Ｏｇ（３５，０ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（８０ｍ＜り溶液に２．６−ルチジン１１．４ｇを加
え０℃に冷却した。ここへ無水トリフルオロメタンスル
酸（２０，０ｇ）を１５分かけて滴下し、さらに３０分
度応させた。氷を加え後処理し、ショートカラムクロマ
トグラフで粗生成物を１８．８ｇｌを取り出した。

このものをテトラヒドロフラン（６０ｍＱ）に溶解し、
フッ素化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラ
ン溶液（ｆ＝１．０）９２＋＋ＩＱを０℃で２０分かけ
て滴下した。０℃で２４時間室温で３時間攪拌の後、テ
トラヒドロフランを留去し、飽和硫酸アンモニラに水溶
液で処理した。カラムクロマトグラフ生成をし、標記の
フッ素化体を５．４ｇ得た。

１’Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：（ＣＣｈＦ基準）−２
０７，１（ｄｄｄ、ｊ”５３．７．２２．０．１３．４
Ｈｚ）。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）　：　δ３．４７（ｓ
、３Ｈ）　、４．０−４．２（ｍ。

２Ｈ）、　４．５５（ｓ、２Ｈ）、　４．Ｅ＋−５，２
ＣＩ１１，５Ｈ）。

７．３３（ｓ、５１）。

ＩＲ（ＣＩＣＩ３）　３３００ｃｍ−１゜■　９−（３
−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）
アデニン［式［Ｉ］　において、Ｒがβ位の結合したア
デニン残基である化合物］の合成。

上記合成例■で合成したベンジルエーテル５．４ｇ（２
１、１Ｂｍａ　ｌ）をエタノール７０ｍ（２に溶解し、
５％−パラジウム黒５．５ｇ存在下、室温、常圧で水素
添加した。　１０時間後セライト５４５を通し濾過をし
て濃縮した。

粗生成物をピリジン３５ｍ１２に溶解し、ベンゾイルク
ロリド８．１ｇを加え室温で３８時間反応した。

ピリジン留去後、カラムクロマトグラフ精製し、メチル
　２．５−ジー０−ベンゾイル−３−フルオロ−β−Ｄ
−リボフラノシドを２．２ｇ得た。このジベンゾイル体
は式（７）の化合物（Ｒ１はメトキシ基）の２位と５位
の水酸基をベンゾイル基で保護した化合物である。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：（ＣＣ１ｚＦ基準）−２
１１，８（ｄｄｄ。

ｊ＝５３．２．１Ｂ、１．４．９Ｈｚ）。

このジベンゾイル体２．２ｇ（５，９ｍｍｏｌ）を酢酸
（１５ｍ（２）−無水酢゛酸（０，４＋ｏ（２）に溶か
す、ここに３０％−臭化水素−酢酸溶液を加えて室温で
３時間攪拌する。酢酸、無水、酢酸などを完全に留去後
、ニトロメタン（１０ｍ＜２）に溶解し、アデニン七ノ
ベンゾエー）　１．３ｇのニトロメタン溶液（８０ｍ（
２）に加え、さらにシアン化第２水銀２ｇを加え、１時
間加熱還流した。ニトロメタンを留去ｖｋ３０％ヨウ化
カリウム水溶液、水で洗浄し濃縮した。ショートカラム
で粗分離し、次の反応に用いた。

トリベンゾイル体１．２９ｇをメタノール（３８ｍ（２
）に、溶解し、ここに　１トナト、リウムメトキシドー
メタノール溶液を加え、１時間加熱還流した。

メタノールを留去抜水（４０！１（２）を加え、　　２
Ｎ−酢酸水溶液で中和した。水層をクロロホルムで抽出
し、有機物を除去した後、濃縮した。９９．５％−エタ
ノールから再結晶し、最終生成物である標記のフルオロ
アデノシン０．’８０ｇ　ヲ１９？：、。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：（ＣＣ１ｚＦ基準
）−１９７，８（ｄｔ。

−５４，４，２？、ＩＨｚ）。

ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：　δ３Ｊ−３
，７（ｍ、２Ｈ）、　４．２９（ｄｔ、　Ｊ虐２７．８
．３．７Ｈｚ、　ＩＨ）、　　４．８−５．０（！ｌ。

ＩＨ）、　５．０９（ｄｄ、Ｊ＝５４．４．４．２Ｈｚ
、ＩＨ）、　５．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．３．４．９Ｈｚ
、ＩＨ）、　５．８９（ｄ、Ｊ−８，３Ｈｚ。

ＩＨ）、　　５．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、　　ＩＨ
）、　　７．３９（ｓ、２Ｈ）。

８．１３（ｓ、ＩＨ）、８．３６（ｓ、ＩＨ）。

１３ｃｍＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ８１．１（ｄ
、Ｊ＝１２．２Ｈｚ。

Ｃ−５°）、７２．０（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、Ｃ−２
′）　、８３．９（ｄ、Ｊ＝　２２．０Ｈｚ、Ｃ−４°
）、　　８８．９（Ｃ−１’）。

９３．１（ｄ、Ｊ−１８１，８Ｈｚ、　　Ｃ−３’　）
、１１９．４（Ｃ−５）。

１４０．１（Ｃ−８）、１４！３．１（Ｃ−４）、１５
２．４（Ｃ−２）。

１５６．２（Ｃ−８）。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）　３３００．１８５０　ｃｍ−１゜
融点　２０５．１３℃。

実施例、比較例 マウス白血病細胞（Ｌ　５１７８Ｙ　）を２４穴マイク
ロウエルに１ｏ５ｃａｌｌｓ／ｗｅｌｌになるようにま
き込み、１０％牛脂児血清、カナマイシン（５０μｇ／
ｍ（２）を含むＲＰＭ　１１８４０倍地中に、下表に示
すように９−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−
リボフラノシル）アデニン（以下、化合物Ａという）を
各々最終濃度０．３μｇ／膿Ｑ、　１．０μｇ／ｒａＱ
、　３．０μｇ１ｍＱ、　４．０μｇ／ｍＱ、　２０μ
ｇ／＋ｏ（２，および１００μｇ／ｍＱになるように調
製し、５％二酸化炭素、３７℃条件下で２日間培養した
。細胞の増殖をトリパンブルー染色法で測定し、阻害率
を求めた。この試験管内におけるフルオロアデノシン誘
導体の５０％増殖阻害濃度及び阻害率を下表に示す。

一方、対照として、９−（３−デオキシ−３−フルオロ
−β−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン（以下、化合物
Ｘという）と８−フルオロアデノンン（以下、化合物Ｙ
という）を用い、上記と同様の試験を行なった結果を同
じく下表に示す、なお、化合物Ｘは前記式［ｍ］で表さ
れる含゛フッ素糖（フッ素原子がα面にある）を有する
アデノシンである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］で表わされるフルオロアデノシン誘
   導体を有効成分とする抗腫瘍剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼…［ I ］ ただし、Ｒ：水素原子またはハロゲン原 子、トリフルオロメチル基 （Ｒはアデニンの２位、また は８位にある）。