JPH01104092A - ヌクレオシド誘導体 - Google Patents
ヌクレオシド誘導体Info
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規ヌクレオシド誘導体に関するものである。
ヌクレオシドやヌクレオチド及びその種々の誘導体など
の核酸類縁物質は、悪性腫瘍細胞などの必須代謝物質と
拮抗して細胞の発育、増殖を抑制する代謝拮抗物質とし
て、またRNA合成阻害剤として、抗腫瘍剤、゛あるい
はまた抗エイズ剤を始めとする抗ウィルス剤などの治療
薬として広く用いられている。
の核酸類縁物質は、悪性腫瘍細胞などの必須代謝物質と
拮抗して細胞の発育、増殖を抑制する代謝拮抗物質とし
て、またRNA合成阻害剤として、抗腫瘍剤、゛あるい
はまた抗エイズ剤を始めとする抗ウィルス剤などの治療
薬として広く用いられている。
特にフッ素°を有するヌクレオシド、なかでもフッ素原
子を糖部に有するヌクレオシドは抗腫瘍剤や抗ウィルス
剤として近年、特に注目されている。それはフッ素原子
が水酸基と比較して電子的等優性を有し、水酸基に比較
して炭素原子に対する結合力が極めて大きく、不活性で
、し))も水酸基に近似した原子サイズを有しているか
らである。従って水酸基をフッ素原子に置換すると代謝
拮抗作用などの面で優れた効果を期待しつる。
子を糖部に有するヌクレオシドは抗腫瘍剤や抗ウィルス
剤として近年、特に注目されている。それはフッ素原子
が水酸基と比較して電子的等優性を有し、水酸基に比較
して炭素原子に対する結合力が極めて大きく、不活性で
、し))も水酸基に近似した原子サイズを有しているか
らである。従って水酸基をフッ素原子に置換すると代謝
拮抗作用などの面で優れた効果を期待しつる。
しかし、公知のデオキシベントフラノシドを有するヌク
レオシドの例は少なく、2°、3°−ジデオキシ−3−
フルオロチミジン(P、 Langen他Tetrah
edron、、27.2463(1971)) 、
2’、3−ジデオキシ−3°−フルオログアノシン(
DP 2091971 。
レオシドの例は少なく、2°、3°−ジデオキシ−3−
フルオロチミジン(P、 Langen他Tetrah
edron、、27.2463(1971)) 、
2’、3−ジデオキシ−3°−フルオログアノシン(
DP 2091971 。
2゛、3°、5’−1−リゾオキシ−3°、5−ジフル
オロチミジンIP、Langen @ Acta Bi
ol、Med、Germ、、23゜KI9 (1969
) )、2°、3−ジブオキ−3−アデノシン(DP
I58.9031などがあるだけである。
オロチミジンIP、Langen @ Acta Bi
ol、Med、Germ、、23゜KI9 (1969
) )、2°、3−ジブオキ−3−アデノシン(DP
I58.9031などがあるだけである。
含フツ素ヌクレオシドはこのように高い活性を有し得る
化°合物でありながら、立体選択的な合成例が少なかっ
た。本発明の2°、3−ジデオキシ−2°−置換−3−
フルオロヌクレオシドは、ヌクレオシドの3゛位にフッ
素原子を有し、2゛位に水酸基以外の置換基を有するも
のである。本発明は、この抗エイズ剤などの抗ウィルス
剤、あるい−はまた抗腫瘍剤として期待しつる下記の式
[11で表わされる2゛、3−ジデオキシ−2−置換−
3−フルオロヌクレオシドに関するものである。
化°合物でありながら、立体選択的な合成例が少なかっ
た。本発明の2°、3−ジデオキシ−2°−置換−3−
フルオロヌクレオシドは、ヌクレオシドの3゛位にフッ
素原子を有し、2゛位に水酸基以外の置換基を有するも
のである。本発明は、この抗エイズ剤などの抗ウィルス
剤、あるい−はまた抗腫瘍剤として期待しつる下記の式
[11で表わされる2゛、3−ジデオキシ−2−置換−
3−フルオロヌクレオシドに関するものである。
X、Yニ一方がフッ素原子、他方が、
フッ素原子以外のハロゲン原
子、アミノ基、あるいはアジ
ド基
B:核酸塩基類の残基
本発明において、フッ素原子以外のハロゲン原子とは塩
素原子、臭素原子、およびヨウ素原子をいうが、°特に
塩素原子が好ましい。核酸塩基類とは、置換基を有して
いてもよいプリン類、およびピリミジン類をいい、その
残基とは、置換基を有していてもよい9−プリニル基お
よび1−ピリミジニル基をいう。置換基としては、アミ
ノ基、オキソ基、メチル基は勿論、他の一置換基、たと
えばハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、へロ
ビニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アル
キルアミノ基、ジアルキルアミン基、アシルアミノ基、
メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ア
リール基、アリールオキシ基、アルアルキル基、などで
あってもよい。これら置換基の結合位置は、プリン類で
は2位、6位、および8位の少くとも1つ、ピリミジン
残基では、2位、4位、および5位の少くとも1つであ
る。
素原子、臭素原子、およびヨウ素原子をいうが、°特に
塩素原子が好ましい。核酸塩基類とは、置換基を有して
いてもよいプリン類、およびピリミジン類をいい、その
残基とは、置換基を有していてもよい9−プリニル基お
よび1−ピリミジニル基をいう。置換基としては、アミ
ノ基、オキソ基、メチル基は勿論、他の一置換基、たと
えばハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、へロ
ビニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アル
キルアミノ基、ジアルキルアミン基、アシルアミノ基、
メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ア
リール基、アリールオキシ基、アルアルキル基、などで
あってもよい。これら置換基の結合位置は、プリン類で
は2位、6位、および8位の少くとも1つ、ピリミジン
残基では、2位、4位、および5位の少くとも1つであ
る。
具体的な置換基を有するプリン類としては、たとえ°ば
、アデニン、グアニン、ヒボキサンチン、キサンチン、
2,6−ジアミツプリン、6−へロブリン、2−ハロプ
リン、2,6−シハロプリン、6−アシルアミノプリン
、6−アシルアミノプリンなどがあり、置換基を有する
ピリミジン類としては、たとえば、ウラシル、シトシン
、チミン、5−へロウラシル、5−へロメチルウラシル
、5−ハロチミン、5−ハロメチルチミン、5−β−ブ
ロモビニルチミンなどがある。好ましい核酸塩基−類は
、 転特に、アデニン、グアニン、ヒボキサンチン、キサン
チン、2,6−ジアミツプリン、6−ハロプリン、2−
ハロアデニン、2.6−シハロプリン、N’−ffi換
アデニン、ウラシル、シトシン、チミン、5−へロウラ
シルなどが好ましい。
、アデニン、グアニン、ヒボキサンチン、キサンチン、
2,6−ジアミツプリン、6−へロブリン、2−ハロプ
リン、2,6−シハロプリン、6−アシルアミノプリン
、6−アシルアミノプリンなどがあり、置換基を有する
ピリミジン類としては、たとえば、ウラシル、シトシン
、チミン、5−へロウラシル、5−へロメチルウラシル
、5−ハロチミン、5−ハロメチルチミン、5−β−ブ
ロモビニルチミンなどがある。好ましい核酸塩基−類は
、 転特に、アデニン、グアニン、ヒボキサンチン、キサン
チン、2,6−ジアミツプリン、6−ハロプリン、2−
ハロアデニン、2.6−シハロプリン、N’−ffi換
アデニン、ウラシル、シトシン、チミン、5−へロウラ
シルなどが好ましい。
前記フッ素原子以外の置換基(以下、Zで表わす)は、
フッ素原子以外のハロゲン原子(即ち、塩素原子、臭素
原子、あるいはヨウ素原子)、アミノ基(1級〜3級の
アミン基)、およびアジド基から選ばれる。置換基2と
しては特にアジド基と1級アミノ基が好ましい。アジド
基はまたはアミノ基の前駆置換基として有用である。即
ち、導入されたアジド基を還元することによりl°級ア
ミノ基が得られ、この1級アミノ基は次いで2級アミノ
基や3級アミノ基に変えることができる。
フッ素原子以外のハロゲン原子(即ち、塩素原子、臭素
原子、あるいはヨウ素原子)、アミノ基(1級〜3級の
アミン基)、およびアジド基から選ばれる。置換基2と
しては特にアジド基と1級アミノ基が好ましい。アジド
基はまたはアミノ基の前駆置換基として有用である。即
ち、導入されたアジド基を還元することによりl°級ア
ミノ基が得られ、この1級アミノ基は次いで2級アミノ
基や3級アミノ基に変えることができる。
本発明において、XとYはそれぞれフラノシド環のいず
れの側に存在していてもよい。即ち、フラノシド環に対
し、XとYがいずれも5位置の炭素原子と反対側(α配
置)、同一側(β配置)、xがα配置でYがβ配置、X
がβ配置でYがα配置の4つの組み合せがある。好まし
くはXがα配置で、Yがα配置あるいはβ配置の位置に
する化合物であり、最も好ましくはXとYがいずれもα
配置に存在する化合物(即ち、リボフラノシド誘導体)
である。Bはβ配置である。
れの側に存在していてもよい。即ち、フラノシド環に対
し、XとYがいずれも5位置の炭素原子と反対側(α配
置)、同一側(β配置)、xがα配置でYがβ配置、X
がβ配置でYがα配置の4つの組み合せがある。好まし
くはXがα配置で、Yがα配置あるいはβ配置の位置に
する化合物であり、最も好ましくはXとYがいずれもα
配置に存在する化合物(即ち、リボフラノシド誘導体)
である。Bはβ配置である。
本発明の化合物は、フラノース構造を有するアルドペン
トース類の2位と3位にフッ素原子と2基を導入するこ
とにより製造される。通常はまずフッ素原子が導入され
、次いで2基が導入される。また、核酸塩基類の残基は
、2基導入の前に、あるいは2基導入の後に1位に導入
される。フッ°素原子とZ基の導入の際、水酸基が脱離
される。このとき、フッ素原子と2基はフラノシド環に
対して脱離される水酸基と立体的に反対側に導入される
。また、水酸基の脱離を容易にするために、予め水酸基
を活性の高い脱離基に変換した後、上記フッ素原子ある
いは2〜基が導入される。さらにフッ素原子あるいは2
基の導入の際、導入を目的とする位置以外の水酸基やア
ミン基は反応に関与しないように予め保護しておく必要
がある。水酸基の保護は通例の水酸基の保護基が採用さ
れるが、1位は活性が高いので水酸基の代りにアルキル
オキシ基や塩素や臭素な0どのハロゲンを存在させてお
くことができる。
トース類の2位と3位にフッ素原子と2基を導入するこ
とにより製造される。通常はまずフッ素原子が導入され
、次いで2基が導入される。また、核酸塩基類の残基は
、2基導入の前に、あるいは2基導入の後に1位に導入
される。フッ°素原子とZ基の導入の際、水酸基が脱離
される。このとき、フッ素原子と2基はフラノシド環に
対して脱離される水酸基と立体的に反対側に導入される
。また、水酸基の脱離を容易にするために、予め水酸基
を活性の高い脱離基に変換した後、上記フッ素原子ある
いは2〜基が導入される。さらにフッ素原子あるいは2
基の導入の際、導入を目的とする位置以外の水酸基やア
ミン基は反応に関与しないように予め保護しておく必要
がある。水酸基の保護は通例の水酸基の保護基が採用さ
れるが、1位は活性が高いので水酸基の代りにアルキル
オキシ基や塩素や臭素な0どのハロゲンを存在させてお
くことができる。
上記のように、フッ素原子と2基の目的とする立体位置
に応じて出発アルドペントース類が選ばれる。たとえば
、2.3−ジデオキシ−2−Z置換−3−フルオロ体を
例にとれば、2.3−ジデオキシ−2−Z置換−3−フ
ルオロ−D−アラビノフラノースはD−キシロフラノー
スから3−デオキシ−3−フルオロ−D−リボフラノー
スを経て合成され、2.3−ジデオキシ−2−Z置換−
3−フル才ロー−D−リボフラノースはD−リキソフラ
ノースから3−デオキシ−3−フルオロ−D−アラビノ
フラノースを経て合成され、2,3−ジデオキシ−2−
Z置換−3−フルオロ−D−キシロフラノースはD−ア
ラビアフラノースから3−デオキシ−3−フルオロ−D
−リキソフラノースを経て合成され、2.3−ジデオキ
シ−2−Z置換−3−フルオロ−D−リキソフラノース
はD−リボフラノースより3−デオキシ−3−フルオロ
−D−キシロフラノースを経て合成される。
に応じて出発アルドペントース類が選ばれる。たとえば
、2.3−ジデオキシ−2−Z置換−3−フルオロ体を
例にとれば、2.3−ジデオキシ−2−Z置換−3−フ
ルオロ−D−アラビノフラノースはD−キシロフラノー
スから3−デオキシ−3−フルオロ−D−リボフラノー
スを経て合成され、2.3−ジデオキシ−2−Z置換−
3−フル才ロー−D−リボフラノースはD−リキソフラ
ノースから3−デオキシ−3−フルオロ−D−アラビノ
フラノースを経て合成され、2,3−ジデオキシ−2−
Z置換−3−フルオロ−D−キシロフラノースはD−ア
ラビアフラノースから3−デオキシ−3−フルオロ−D
−リキソフラノースを経て合成され、2.3−ジデオキ
シ−2−Z置換−3−フルオロ−D−リキソフラノース
はD−リボフラノースより3−デオキシ−3−フルオロ
−D−キシロフラノースを経て合成される。
合成法をさらに詳細に説明するために、例として2’、
3’−ジデオキシ−2−Z置換−3−フルオロ−リボヌ
クレオシド誘導体について説明する。
3’−ジデオキシ−2−Z置換−3−フルオロ−リボヌ
クレオシド誘導体について説明する。
このリボヌクレオシド誘導体[I−aという]はリキソ
フラノースより下記のフローによって合成される。
フラノースより下記のフローによって合成される。
[T −aコ (e
)ただし、R:アルコキシ基、ハロゲン原子、アシルオ
キシ基などの核 酸塩基類の残基を導入しつる 官能基。
)ただし、R:アルコキシ基、ハロゲン原子、アシルオ
キシ基などの核 酸塩基類の残基を導入しつる 官能基。
Ro:水酸基の保護基。
Bo:核酸塩基類の残基であって、
アミノ基などの反応性基を有
するものはその反応性基が保
護されているもの。
フッ素化反応: ((a)より(b))の反応は、基本
的に本出願人の出願に係る特開昭62−81397号公
報に記載されているフッ素化反応を用いつる。このとき
、2位の水酸基は保護され、フッ素化反応終了後脱保護
して(b)が得られる。次に2位に2基を導入して(c
)を製造し、最後に核酸塩基−類の残基Bを導入すると
ともに5°位の水酸基を脱保護して[1−a]を得る。
的に本出願人の出願に係る特開昭62−81397号公
報に記載されているフッ素化反応を用いつる。このとき
、2位の水酸基は保護され、フッ素化反応終了後脱保護
して(b)が得られる。次に2位に2基を導入して(c
)を製造し、最後に核酸塩基−類の残基Bを導入すると
ともに5°位の水酸基を脱保護して[1−a]を得る。
別法としては、フッ素化体(b)に、まず核酸塩基類の
残基B°を導入して(d)を製造し、次に2゛位に2基
を導入して(el を製造する。次に5°位の水酸基の
保護基、場合によってはさらに核酸塩基類の残基B°中
の保護基を脱保護して[,1−a]を得る。
残基B°を導入して(d)を製造し、次に2゛位に2基
を導入して(el を製造する。次に5°位の水酸基の
保護基、場合によってはさらに核酸塩基類の残基B°中
の保護基を脱保護して[,1−a]を得る。
フルオロ体の製造は前記公知例の他、他の文献公知の方
法(J、 A、 Wright他、 Carbobyd
r。
法(J、 A、 Wright他、 Carbobyd
r。
Res、、旦、 347 (+9681 )などによっ
て製造できる二好ましくは、Z基の場合と同様、導入す
る位置の水酸基を脱離基に換えた後、アミノサルファー
フルオライド系フッ素化剤でフッ素化して製造される。
て製造できる二好ましくは、Z基の場合と同様、導入す
る位置の水酸基を脱離基に換えた後、アミノサルファー
フルオライド系フッ素化剤でフッ素化して製造される。
前記のように水酸基を2基に変換する場合、水酸基をそ
のまま反応剤と反応させることができるが、より好まし
くは水酸基を活性の高い脱離基に変えた後に反応剤と反
応させることが好ましい。脱離基としては、たとえば、
クロロカル−ボニルオキシ基、メタンスルホニル基、ト
リフルオロメタンスルホニル基、p−トルエンスルホニ
ル基、イミダジニルスルホニル基、アセチル基、トリメ
チルシリルオキシ基などがある。
のまま反応剤と反応させることができるが、より好まし
くは水酸基を活性の高い脱離基に変えた後に反応剤と反
応させることが好ましい。脱離基としては、たとえば、
クロロカル−ボニルオキシ基、メタンスルホニル基、ト
リフルオロメタンスルホニル基、p−トルエンスルホニ
ル基、イミダジニルスルホニル基、アセチル基、トリメ
チルシリルオキシ基などがある。
特にトリフルオロメチルスルホニル基やメタンスルホニ
ル基などのスルホニル基が活性化作用が高く、好ましい
脱離基として採用される。
ル基などのスルホニル基が活性化作用が高く、好ましい
脱離基として採用される。
Z基がフッ素原子以外のハロゲン原子の場合、反応剤と
して、たとえば三臭化リン、トリフェニルホスフィン−
ヨウ素、四塩化炭素−トリフェニル(あるいはアルキル
)ホスフィン、四塩化炭素−トリス(ジメチルアミノ)
ホスフィン、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化
ナトリウム(クロルメチル)ジメチルアンモニウムクロ
リドなどがある。アジド基の場合、反応剤としてはアジ
化ナトリウムなどのアジ化物が採用され、アミノ基の場
合、導入されたアジド基を還元することにより形成され
る。
して、たとえば三臭化リン、トリフェニルホスフィン−
ヨウ素、四塩化炭素−トリフェニル(あるいはアルキル
)ホスフィン、四塩化炭素−トリス(ジメチルアミノ)
ホスフィン、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化
ナトリウム(クロルメチル)ジメチルアンモニウムクロ
リドなどがある。アジド基の場合、反応剤としてはアジ
化ナトリウムなどのアジ化物が採用され、アミノ基の場
合、導入されたアジド基を還元することにより形成され
る。
核酸塩基類の残基の導入は、公知のグリコジル化によっ
て行うことができる。グリコジル化は〜、フラノシルハ
ライドを用いる方法や1−0−アシル化フラノースを用
いる方法などがあるが、これらに限られるものではない
。フラノシルハライドを用いる方法としては、メタクリ
ル法、シアン化水素法)filbert−Johnso
n法、Robins法(J、Am、 Chem、 So
c、 、 106.6379 (1984))などがあ
り、1−0−アシル化フラノースを用いる方法には、溶
融法、シリル化塩基−ルイス酸法などがある。フラノシ
ルハライドは前記Rがメトキシ基などのアルコキシ基や
他のオキシ炭化水素基を塩素原子や臭素原子に変えて得
られる。
て行うことができる。グリコジル化は〜、フラノシルハ
ライドを用いる方法や1−0−アシル化フラノースを用
いる方法などがあるが、これらに限られるものではない
。フラノシルハライドを用いる方法としては、メタクリ
ル法、シアン化水素法)filbert−Johnso
n法、Robins法(J、Am、 Chem、 So
c、 、 106.6379 (1984))などがあ
り、1−0−アシル化フラノースを用いる方法には、溶
融法、シリル化塩基−ルイス酸法などがある。フラノシ
ルハライドは前記Rがメトキシ基などのアルコキシ基や
他のオキシ炭化水素基を塩素原子や臭素原子に変えて得
られる。
上記アシル基としてはアセチル基などの低級のアシル基
が適当である。
が適当である。
前記R°などの水酸基の保護基としては通例の種々のも
のを°採用できる。アルドペントースのフッ素化後2位
(あるいは3位)の水酸基を脱保護し、かつ5位の水酸
基を脱保護しない、などの場合もあるので適宜反応性の
異る保護基を採用する。保護基としては、たとえば、ト
リオルガノシリル基、アシル基、アルアルキル基なと〜
が適当である。トリオルガノシリル基中の有機基として
は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アル
アルキル基などがあり、3つの有機基は異っていてもよ
い。また、これら保護基の芳香核などにはアルキル基や
アルコキシ基などの置換基を有していてもよい。具体的
な保護基としては、たとえば、トリメチルシリル基、ト
リエチルシリル基、し−ブチルジメチルシリル基、フエ
ニルジメチル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル
基1.トリチル基、ジメトキシトリメチル、などがある
。
のを°採用できる。アルドペントースのフッ素化後2位
(あるいは3位)の水酸基を脱保護し、かつ5位の水酸
基を脱保護しない、などの場合もあるので適宜反応性の
異る保護基を採用する。保護基としては、たとえば、ト
リオルガノシリル基、アシル基、アルアルキル基なと〜
が適当である。トリオルガノシリル基中の有機基として
は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アル
アルキル基などがあり、3つの有機基は異っていてもよ
い。また、これら保護基の芳香核などにはアルキル基や
アルコキシ基などの置換基を有していてもよい。具体的
な保護基としては、たとえば、トリメチルシリル基、ト
リエチルシリル基、し−ブチルジメチルシリル基、フエ
ニルジメチル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル
基1.トリチル基、ジメトキシトリメチル、などがある
。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれら実施例に限定されるものではない。
明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例1
メチル 3−ジデオキシ−3−フルオロ−5−〇−ベン
ジルーα−D−アラビノフラノシド1.2g−(4,7
mmol)をジクロロメタン(6mQ)に溶解し、2.
6−ルチジン1.6mQ、無水トリフルオロメタンスル
ホン酸1.9m12を0℃で加えた。
ジルーα−D−アラビノフラノシド1.2g−(4,7
mmol)をジクロロメタン(6mQ)に溶解し、2.
6−ルチジン1.6mQ、無水トリフルオロメタンスル
ホン酸1.9m12を0℃で加えた。
20分後頭水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機
層を飽和硫酸銅水溶液で洗滌した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濃縮し、カラムクロマトで粗精製した。
層を飽和硫酸銅水溶液で洗滌した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、濃縮し、カラムクロマトで粗精製した。
上記粗生成物2.0g(4,7mmol)をN、N−ジ
メチルホルムアミド(54mQ)に溶解し、ナトリウム
アジド3.04g (46,8mmo l)を加え、8
0℃で2,5時間加熱した。反応混合物に水を加え、ベ
ンゼンで抽出し、カラムマドグラフ精製し、アジド体1
.3gを加えた。
メチルホルムアミド(54mQ)に溶解し、ナトリウム
アジド3.04g (46,8mmo l)を加え、8
0℃で2,5時間加熱した。反応混合物に水を加え、ベ
ンゼンで抽出し、カラムマドグラフ精製し、アジド体1
.3gを加えた。
IR(フィルム) 2120cm−’上記アジ゛ド体
1.3gをエタノール(25mGりに溶解し、5%パラ
ジウム−炭素0.5gを加え、水素添加した。15時間
後、セライトで濾過し、濃縮した。このアミノアルコー
ル体0.95g (約5.7mmallをピリジン5m
12に溶解し、無水安息香酸3.1g (13,8mm
ol)を0℃で加え3.5時間反〜応した。ピリジンを
留去後、飽和炭酸水素ナトリウム処理し、乾燥、濃縮後
カラムクロマトグラフ精製(トルエン−酢酸エチル=5
0/I) L、、標記化合物1.5gを得た。
1.3gをエタノール(25mGりに溶解し、5%パラ
ジウム−炭素0.5gを加え、水素添加した。15時間
後、セライトで濾過し、濃縮した。このアミノアルコー
ル体0.95g (約5.7mmallをピリジン5m
12に溶解し、無水安息香酸3.1g (13,8mm
ol)を0℃で加え3.5時間反〜応した。ピリジンを
留去後、飽和炭酸水素ナトリウム処理し、乾燥、濃縮後
カラムクロマトグラフ精製(トルエン−酢酸エチル=5
0/I) L、、標記化合物1.5gを得た。
’H−NMR(CDC1,] :δ3:52(a、31
1)、3.61(d、J−3、6Hz、 IH) 、
4.2−5.6 (m、 5H) 。
1)、3.61(d、J−3、6Hz、 IH) 、
4.2−5.6 (m、 5H) 。
7、3−8.3 (m、 10旧。
”F−NMR(CDC1,、CCIコF基準) ニー1
90.8(dt。
90.8(dt。
Jl126.9.5.611z) 。
■ 2°3−ジ−オキシ−2−アミノ、−3−しオロ上
記■で製造したフルオロアミレ誘導体0、 I 7g
(0,46mmo l)を酢酸(0,83mQ)、無水
酢酸(35μQ)に溶解し、30%臭化水素−酢酸溶液
(2,7m(2)を°加え、室温で 1.5時間攪拌し
た。
記■で製造したフルオロアミレ誘導体0、 I 7g
(0,46mmo l)を酢酸(0,83mQ)、無水
酢酸(35μQ)に溶解し、30%臭化水素−酢酸溶液
(2,7m(2)を°加え、室温で 1.5時間攪拌し
た。
低沸点物を留去し、ニトロメタン(5m12)を加え、
この溶液を、シアン化第二水銀(0,18g)と6−ベ
ンズアミノプリン(Q、11g)の熱ニトロメタン溶液
(5mQ)に加え、1時間加熱還流した。溶媒な留去後
、30%ヨウ化カリウム水溶゛液を加えクロロホルムで
抽出し、カラムクロマトグラフ精製をした。
この溶液を、シアン化第二水銀(0,18g)と6−ベ
ンズアミノプリン(Q、11g)の熱ニトロメタン溶液
(5mQ)に加え、1時間加熱還流した。溶媒な留去後
、30%ヨウ化カリウム水溶゛液を加えクロロホルムで
抽出し、カラムクロマトグラフ精製をした。
上記生成物をメタノール(3mQ)に溶解し、IM−ナ
トリウムメトキシド−メタノール溶液0、3mQを加え
、20分間加熱還流した。中和後カラムクロマトグラフ
精製し、標記化合物を25mg得た。
トリウムメトキシド−メタノール溶液0、3mQを加え
、20分間加熱還流した。中和後カラムクロマトグラフ
精製し、標記化合物を25mg得た。
’ トNMR(CDCI 、1 :δ3.9−4.1
(m、 2H1、4,7(d、 J・29Hz、 I旧
、 5.50 (d、 Jl156Hz。
(m、 2H1、4,7(d、 J・29Hz、 I旧
、 5.50 (d、 Jl156Hz。
+8) 、 6.0−6.4 (m、 2H) 、 7
.97. (s。
.97. (s。
it) 、 8.44 (s、 IH) 。
” F−NMR(CDC12,CCI IF基準) ニ
ー193.7(dt。
ー193.7(dt。
J翼28.3. 56. IHz) 。
実施例2
メチル 2−デオキシ−2−フルオロ−5−ローベンジ
ル−β−D−キシロフラノシド 0.82g(3,2m
mol)をジクロロメタン(10m12)に溶解し、2
.6−ルチジン(1,61m12)、無水トリフルオロ
メタンスルホン酸(1,61m2)を0℃で加え30分
攪拌した。氷水を加え、ジクロロメタンを抽出し、ジク
ロロメタン層を飽和硫酸調水溶液で洗滌し、乾燥、濃縮
後、ショートカラムクロマトグラフで粗分離した。
ル−β−D−キシロフラノシド 0.82g(3,2m
mol)をジクロロメタン(10m12)に溶解し、2
.6−ルチジン(1,61m12)、無水トリフルオロ
メタンスルホン酸(1,61m2)を0℃で加え30分
攪拌した。氷水を加え、ジクロロメタンを抽出し、ジク
ロロメタン層を飽和硫酸調水溶液で洗滌し、乾燥、濃縮
後、ショートカラムクロマトグラフで粗分離した。
上記生成物をN、N−ジメチルホルムアミド(I Om
Q)に溶解し、ナトリウムアジド21g(32mmol
)を加え、100℃で2時間反応した。反応混合物に水
を加え、ベンゼンで抽出し、カラムクロマトグラフ精製
(ヘキサン−酢酸エチル=20/I) した(収量0.
36g)。
Q)に溶解し、ナトリウムアジド21g(32mmol
)を加え、100℃で2時間反応した。反応混合物に水
を加え、ベンゼンで抽出し、カラムクロマトグラフ精製
(ヘキサン−酢酸エチル=20/I) した(収量0.
36g)。
’H−NMR(CDCIa) :δ3.35 (s、
3H,oMe) 、 3.64(d、 JII4.6)
1z、 2H,C−5) 、 3.8−4.5(m、
2)1) 、 C−3,4) 、 4.62 (s、
2B。
3H,oMe) 、 3.64(d、 JII4.6)
1z、 2H,C−5) 、 3.8−4.5(m、
2)1) 、 C−3,4) 、 4.62 (s、
2B。
−C)l!Ph) 、 4.88 (dd、 J−3,
5,52,7Hz、 IH,C−2) 、 5.01
(d、 J−10,6flz、l)1.C−1)、 7
.34(s、5fl、−CHnハ)・ ”F−NMR(CDC1s、CC1ffF基準) ニー
205.6(ddd。
5,52,7Hz、 IH,C−2) 、 5.01
(d、 J−10,6flz、l)1.C−1)、 7
.34(s、5fl、−CHnハ)・ ”F−NMR(CDC1s、CC1ffF基準) ニー
205.6(ddd。
JIIIO,6,26,9,52,7Hz)。
IR(フィルム) 2120cm−’上記■で合成し
た化合物0.35g(1,3mmol)をエタノール(
5n+Q)に溶解し、10%パラジウム−炭素0.25
gを加えて15時間水素添加した(収率0.14g )
。
た化合物0.35g(1,3mmol)をエタノール(
5n+Q)に溶解し、10%パラジウム−炭素0.25
gを加えて15時間水素添加した(収率0.14g )
。
’トNMR(CDCI :δ3.42 (s、 3H,
oMel 、 3.6−4. !(m、4B、C−3,
3,5)、 4.61(dd、J=4゜6.53.6
11z、 IH,C−2) 、 4.99 (d。
oMel 、 3.6−4. !(m、4B、C−3,
3,5)、 4.61(dd、J=4゜6.53.6
11z、 IH,C−2) 、 4.99 (d。
J−10,7Hz、Il、C−1)。
”F−NMR(CDC1,、CC11F基準) ニー2
08.4(ddd。
08.4(ddd。
J=I0.7. 28.3.53.6Hz)。
上記■で合成したアミノアルコール0.14g(0,8
4mmol)をピリジン(2m(21に溶解し、0℃で
ベンゾイルクロリド(0,2釦Q)を加え、室温−で2
時間攪拌した。ピリジンを留去後、水を加え、クロロホ
ルム抽出した。カラムクロマトグラフ精製(ヘキサン−
酢酸エチル=、 4/11し、標記化合物0.24gを
得た。
4mmol)をピリジン(2m(21に溶解し、0℃で
ベンゾイルクロリド(0,2釦Q)を加え、室温−で2
時間攪拌した。ピリジンを留去後、水を加え、クロロホ
ルム抽出した。カラムクロマトグラフ精製(ヘキサン−
酢酸エチル=、 4/11し、標記化合物0.24gを
得た。
’ H−NMR(CDCI 31 :δ3.36 (s
、 3N、 −oMe) 、 4.2−5、6 (m、
6)1) 、 6.54 (dm、 J=9.0Hz
。
、 3N、 −oMe) 、 4.2−5、6 (m、
6)1) 、 6.54 (dm、 J=9.0Hz
。
LH,−NiiCOPh) 、 7.4−8.3 (m
、 l OH。
、 l OH。
−(OPh) 。
”F−NMR(CDCI3.CC1,F基準1 ニー2
[16,3(ddd。
[16,3(ddd。
J=i0.3. 30.8.53.2+Iz) 。
上記■で製造したフルオロアミン誘導体0.24g(0
,65mmallを酢酸(1,17m2) 、無水酢酸
(49μQ)に°溶解し、30%臭化水素−酢酸溶液(
3,8m(2)を加え、室温で3時間攪拌した。酢酸、
無水酢酸な留去後、ニトロメタン(5mf21に溶解し
、この溶液を、シアン化第二水銀(0,25g1 と
6−ベンズアミノプリン(口、I5g)の熱ニトロメタ
ン[5mQ)に加え、1時間加熱還流した。溶媒な留去
後、30%ヨウ化カリウム水溶液を加え、クロロホルム
で抽出し、カラムクロマトグラフ精製をした。
,65mmallを酢酸(1,17m2) 、無水酢酸
(49μQ)に°溶解し、30%臭化水素−酢酸溶液(
3,8m(2)を加え、室温で3時間攪拌した。酢酸、
無水酢酸な留去後、ニトロメタン(5mf21に溶解し
、この溶液を、シアン化第二水銀(0,25g1 と
6−ベンズアミノプリン(口、I5g)の熱ニトロメタ
ン[5mQ)に加え、1時間加熱還流した。溶媒な留去
後、30%ヨウ化カリウム水溶液を加え、クロロホルム
で抽出し、カラムクロマトグラフ精製をした。
上記生成物をメタノール(3mQ)に溶解し、IM−ナ
トリウムメトキシド−メタノール溶液0.42m!2を
加え、20分間加熱還流した。中和後、カラムクロマト
グラフ精製し、標記化合物を170mg得た。
トリウムメトキシド−メタノール溶液0.42m!2を
加え、20分間加熱還流した。中和後、カラムクロマト
グラフ精製し、標記化合物を170mg得た。
”F−NMR(CDCIs、CCIJ基準) ニー20
7.6(ddd。
7.6(ddd。
J−10゜5. 29.8. 53.9Hz)実施例3
9−(3−デオキシ−3°−フルオロ−5−0−t−ブ
チルジメチルシリルβ−D−アラビノフラノシル)−N
6−ペンゾイルアデニン0.16g (0,34mmo
l)をピリジン(2m121に溶解し、O’Cでメタン
スルホニルクロリド58mg (0,34mmol)を
加えた。2時間後、ピリジン等の低沸点物を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラムカドグラフで精製した。
チルジメチルシリルβ−D−アラビノフラノシル)−N
6−ペンゾイルアデニン0.16g (0,34mmo
l)をピリジン(2m121に溶解し、O’Cでメタン
スルホニルクロリド58mg (0,34mmol)を
加えた。2時間後、ピリジン等の低沸点物を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラムカドグラフで精製した。
メシル化体をエタノール(2mQ)と水(2mQ)に溶
解し、アジ化ナトリウム(0,22g)を加え24時間
加熱還流した。冷却後、反応混合物からエタノールを留
去し、クロロホルム抽出した。濃縮後、テトラヒドロフ
ラン(ImQ)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフ
ロリド(1Mテトラビトロフラン溶液、0.35m(2
,0,35mmo+)を加え、室温で15分間反応させ
た。反応混合物を濃縮後、ショートカラムクロマトグラ
フ精製した。
解し、アジ化ナトリウム(0,22g)を加え24時間
加熱還流した。冷却後、反応混合物からエタノールを留
去し、クロロホルム抽出した。濃縮後、テトラヒドロフ
ラン(ImQ)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフ
ロリド(1Mテトラビトロフラン溶液、0.35m(2
,0,35mmo+)を加え、室温で15分間反応させ
た。反応混合物を濃縮後、ショートカラムクロマトグラ
フ精製した。
上記生成物をメタノール(ImQ)に溶解し。
ナトリウムメトキシド(IM−メタノール溶液、Q、3
mQ、 0.3mmol)を加え、1時間加熱還流した
。
mQ、 0.3mmol)を加え、1時間加熱還流した
。
反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
(クロロホルム−メタノール=9/l)精製し、表掲化
合物を20mg得た。
(クロロホルム−メタノール=9/l)精製し、表掲化
合物を20mg得た。
I R(K B r ) 2320cm−’。
” F−N!JR(DmO,CCI 、+F基準1 :
−1911,5+ddd。
−1911,5+ddd。
J=26.0.29.2.54.8Hz) 。
実施例4
9−(3’−デオキシ−2−フルオロ−β−D−キシロ
フラノシル)アデニン口、 27g (1,Ommol
)をジメチルホルムアミド(5mf2)に溶解し、ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタノール 1. OmQ
(7,6mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
フラノシル)アデニン口、 27g (1,Ommol
)をジメチルホルムアミド(5mf2)に溶解し、ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタノール 1. OmQ
(7,6mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフで精製した( 0.34g)。
トグラフで精製した( 0.34g)。
° 上で得た生成物0.34gをジメチルホルムアミド
(2mQ)に溶解し、イミダゾール(0,15g)のジ
メチルホルムアミド溶液(2mQ)を滴下し、室温ぞ2
時間攪拌した。カラムクロマトグラフで粗精製し粗生成
物を得た。
(2mQ)に溶解し、イミダゾール(0,15g)のジ
メチルホルムアミド溶液(2mQ)を滴下し、室温ぞ2
時間攪拌した。カラムクロマトグラフで粗精製し粗生成
物を得た。
上で得た生成物をピリジン(2m12)に溶解し、0℃
でメタンスルホニルクロリド0.34gクロマト精製し
た。
でメタンスルホニルクロリド0.34gクロマト精製し
た。
メシル化体をエタノール(3mQ)に溶解し、゛アジ化
アトリウム(0,71g1 を加え、8時間還流した。
アトリウム(0,71g1 を加え、8時間還流した。
冷却後、反応混合物からエーテルを留去し、クロロホル
ム抽出した。濃縮後、シリルエーテルをテトラヒドロフ
ラン(I OmQ)の溶解し、テトラブチルアンモニウ
ムフロリド(M溶液、2. OmQ)を加え1、室温で
1時間攪拌した。デシリル体をカラムクロマトグラフで
精製し、生成物をピリジン−28%アンモニア水−水(
1: l : 1.4.5m(2)に溶解し、室温で
18時間攪拌した。反応混合物を濃縮後カラムクロマト
精製し表掲化合物を0.11gを得た。
ム抽出した。濃縮後、シリルエーテルをテトラヒドロフ
ラン(I OmQ)の溶解し、テトラブチルアンモニウ
ムフロリド(M溶液、2. OmQ)を加え1、室温で
1時間攪拌した。デシリル体をカラムクロマトグラフで
精製し、生成物をピリジン−28%アンモニア水−水(
1: l : 1.4.5m(2)に溶解し、室温で
18時間攪拌した。反応混合物を濃縮後カラムクロマト
精製し表掲化合物を0.11gを得た。
I R(K B r) 2150cm−″。
19F−NMR(D、O,CCl3F基準) ニー19
7.5(ddd。
7.5(ddd。
J−22,5,28,7,52,3tlz) 。
実施例5
2−#デオキシー2−フルオロー5°−0−ブチルジメ
チルシリルウリジン[J、 J、 Fax@ J、 O
rg。
チルシリルウリジン[J、 J、 Fax@ J、 O
rg。
Chem、第29巻第558頁(+964)参照] (
2,25g、 6.24mmol)の塩化メチレン(2
0mll溶液に0℃で2.6−ルチジン(3,2m1)
を加え、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸(3
,l7m1. lfl、7mol )を滴下し、同温度
で30分間攪拌した。反応液に0℃で飽和重曹水(lQ
ml)を加え激しく攪拌した後、有機層を分離した。水
層な塩化メチレン(l0m1X 2 )で抽出し、先の
有機層と合せた。
2,25g、 6.24mmol)の塩化メチレン(2
0mll溶液に0℃で2.6−ルチジン(3,2m1)
を加え、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸(3
,l7m1. lfl、7mol )を滴下し、同温度
で30分間攪拌した。反応液に0℃で飽和重曹水(lQ
ml)を加え激しく攪拌した後、有機層を分離した。水
層な塩化メチレン(l0m1X 2 )で抽出し、先の
有機層と合せた。
合せた有機層を飽和食塩 (20mllで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒な減圧留去し得ら
れた残渣をN、N−ジメチルホルムアミドに溶解しアジ
化ナトリウム(4,06g、 62.4mmo I )
を加え100℃で攪拌した。2時間後、反応液を室温に
戻しベンセン(30ml)で希釈した後水で洗浄した。
無水硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒な減圧留去し得ら
れた残渣をN、N−ジメチルホルムアミドに溶解しアジ
化ナトリウム(4,06g、 62.4mmo I )
を加え100℃で攪拌した。2時間後、反応液を室温に
戻しベンセン(30ml)で希釈した後水で洗浄した。
有機層を分離後、水層をさらにベンゼン(”l0m1x
2 )’で抽出した。有機層を合せて無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カラムクロマトグラフィー(展開系:クロロホルム/ア
セトン= 30/I)で精製しアジド化体(1,29g
、 0.33mmo l 、収率53.6%)を得た。
2 )’で抽出した。有機層を合せて無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カラムクロマトグラフィー(展開系:クロロホルム/ア
セトン= 30/I)で精製しアジド化体(1,29g
、 0.33mmo l 、収率53.6%)を得た。
”II−NMR(CDC1,基準): 60.16 (
s、 6H) 、 0.98(s、 911) 、 4
.00−4.66 (m、 3H) 、 5.’12
(md、 J=51、4Hz、 IB) 、 6.41
(dd、 J−18,01lz、 1.5Hz。
s、 6H) 、 0.98(s、 911) 、 4
.00−4.66 (m、 3H) 、 5.’12
(md、 J=51、4Hz、 IB) 、 6.41
(dd、 J−18,01lz、 1.5Hz。
1)1) 、 6.92 (d、 J=7.9+1z、
II、 7.83 (d、 J=7、9)1z、 I
H) 。
II、 7.83 (d、 J=7、9)1z、 I
H) 。
”F−NMR(CDCl2.CC1,F基準) : −
185,2(m)。
185,2(m)。
IR(KBr) : 213[1cm−’(−Ns)。
アジド化体(1,25g、 3.20mmol)をテト
ラヒドロフラン(lQml)に溶解し、テトラブチルア
ンモニウムフロリドの1Mテトラヒドロフラン溶液(6
,4ml、 5.4mol)を加え、室温で攪拌した。
ラヒドロフラン(lQml)に溶解し、テトラブチルア
ンモニウムフロリドの1Mテトラヒドロフラン溶液(6
,4ml、 5.4mol)を加え、室温で攪拌した。
2時間後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開系:クロロホルム/メタノー
ル=IO/l)で精製し、表掲化合物(534mg、
1.97mmol、収率61.5%)を得た。
クロマトグラフィー(展開系:クロロホルム/メタノー
ル=IO/l)で精製し、表掲化合物(534mg、
1.97mmol、収率61.5%)を得た。
’H−NMR(CD3DD) : δ4.08 (
d、 IR5,0Hz、 IH) 。
d、 IR5,0Hz、 IH) 。
4、40−5.00 (m、 2旧、5.57(bd、
J□51.4Hz。
J□51.4Hz。
III) 、 6.33 (dd、 J・19.3Hz
、 2.6Hz、 IB) 。
、 2.6Hz、 IB) 。
6、99 (d、 J=7.9Hz、 IH) 、 8
.07 (d、 J−1,9)1z。
.07 (d、 J−1,9)1z。
18) 。
〜” F−NMR(CDC13,CC1aF基準) :
−180,9(m)IR(KBr disk) :
2130cm−’ (−Ns)。
−180,9(m)IR(KBr disk) :
2130cm−’ (−Ns)。
実施例6
実施例5で製造したアジド化(140mg、 0.52
mmo l )をメタノール(3ml)に溶解し、10
%パラジウム−炭素(20g)を加え、水素雰囲気下で
2時間攪拌した。反応液中の濾別した後溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラブイ−(展開
系:クロロホルム/メタノール=5/l)で精製し、表
掲化合物(116mg、0.47mmo l 、収率9
1.0%)を得た。
mmo l )をメタノール(3ml)に溶解し、10
%パラジウム−炭素(20g)を加え、水素雰囲気下で
2時間攪拌した。反応液中の濾別した後溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラブイ−(展開
系:クロロホルム/メタノール=5/l)で精製し、表
掲化合物(116mg、0.47mmo l 、収率9
1.0%)を得た。
’H−NMR(CD50D) : δ3.76−5.5
6 (m、 68) 、 6.13(d、 j□7.7
Hz、 I)I) ;8.33 (d、 J□7.7H
z、 [1) 。
6 (m、 68) 、 6.13(d、 j□7.7
Hz、 I)I) ;8.33 (d、 J□7.7H
z、 [1) 。
” F−NMR(CD30D、 CC1,F基準1 :
−184,7(dt、J−5LI3Hz、 18.6
Hz) 。
−184,7(dt、J−5LI3Hz、 18.6
Hz) 。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記式[ I ]で表わされるヌクレオシド誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−[ I ] X、Y:一方がフッ素原子、他方が、フッ素原子以外の
ハロゲン原子、アミノ基、あるいはアジド基 B:核酸塩基類の残基
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62259647A JPH01104092A (ja) | 1987-07-31 | 1987-10-16 | ヌクレオシド誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62-190451 | 1987-07-31 | ||
JP19045187 | 1987-07-31 | ||
JP62259647A JPH01104092A (ja) | 1987-07-31 | 1987-10-16 | ヌクレオシド誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01104092A true JPH01104092A (ja) | 1989-04-21 |
Family
ID=26506090
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62259647A Pending JPH01104092A (ja) | 1987-07-31 | 1987-10-16 | ヌクレオシド誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01104092A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009054644A (ja) * | 2007-08-23 | 2009-03-12 | Sanyo Electric Co Ltd | 冷却構造及びそれを用いた投写型映像表示装置並びに電子機器 |
US7989603B2 (en) * | 2000-01-21 | 2011-08-02 | Geron Corporation | 2′-arabino-fluorooligonucleotide N3′-P5′ phosphoramidates: their synthesis and use |
-
1987
- 1987-10-16 JP JP62259647A patent/JPH01104092A/ja active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7989603B2 (en) * | 2000-01-21 | 2011-08-02 | Geron Corporation | 2′-arabino-fluorooligonucleotide N3′-P5′ phosphoramidates: their synthesis and use |
US8377644B2 (en) | 2000-01-21 | 2013-02-19 | Geron Corporation | 2′-arabino-fluorooligonucleotide N3′→P5′ phosphoramidates: their synthesis and use |
US8906615B2 (en) | 2000-01-21 | 2014-12-09 | Geron Corporation | 2′-arabino-fluorooligonucleotide N3′→P5′ phosphoramidates: their synthesis and use |
US9765109B2 (en) | 2000-01-21 | 2017-09-19 | Geron Corporation | 2′-arabino-fluorooligonucleotide N3′→P5′ phosphoramidates: their synthesis and use |
US10358459B2 (en) | 2000-01-21 | 2019-07-23 | Geron Corporation | 2′-arabino-fluorooligonucleotide N3′˜P5′ phosphoramidates: their synthesis and use |
JP2009054644A (ja) * | 2007-08-23 | 2009-03-12 | Sanyo Electric Co Ltd | 冷却構造及びそれを用いた投写型映像表示装置並びに電子機器 |
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