JPS61204193A - シトシンヌクレオシド類の製造法 - Google Patents
シトシンヌクレオシド類の製造法Info
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- JPS61204193A JPS61204193A JP60044219A JP4421985A JPS61204193A JP S61204193 A JPS61204193 A JP S61204193A JP 60044219 A JP60044219 A JP 60044219A JP 4421985 A JP4421985 A JP 4421985A JP S61204193 A JPS61204193 A JP S61204193A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Genetics & Genomics (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、医薬もしくはそれの合成中間体として有用な
シトシンヌクレオシド類の新規製造法に関する。
シトシンヌクレオシド類の新規製造法に関する。
従来の技術
シトシンヌクレオシド類は、核酸を構成する主要成分で
あるばかりでなく、医薬またはそれの合成中間体として
有用な化合物である。とりわけシチジンは、現在医薬と
して用いられているシチジン−ニリン酸コリン（一般名
シチコリン）の合成原料として重要である。
あるばかりでなく、医薬またはそれの合成中間体として
有用な化合物である。とりわけシチジンは、現在医薬と
して用いられているシチジン−ニリン酸コリン（一般名
シチコリン）の合成原料として重要である。
従来、シチジンなどのピリミジンヌクレオシドを合成す
る方法は種々知られているが、そのなかで最も一般的方
法となりつつある合成法はトリメチルシリル基で保護さ
れたピリミジン塩基と保護された糖をルイス酸の存在下
に縮合させ、ついで脱保護する方法〔例えば、Ｕ、Ｎ１
ｅｄｂａｌｌａ ａｎｄＨＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ、
Ｊ、Ｏｒｇ、 ｃＡｅｍ、、 ８９゜８６５４（１
９７４）、やＡｏＭａｔｓｕｄａ、 Ｙ、 Ｋｕ−ｒａ
ｓａｗａ ａｎｄ Ｋ、Ａ、 Ｗａｔａｎａｂｅ、 ５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ。
る方法は種々知られているが、そのなかで最も一般的方
法となりつつある合成法はトリメチルシリル基で保護さ
れたピリミジン塩基と保護された糖をルイス酸の存在下
に縮合させ、ついで脱保護する方法〔例えば、Ｕ、Ｎ１
ｅｄｂａｌｌａ ａｎｄＨＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ、
Ｊ、Ｏｒｇ、 ｃＡｅｍ、、 ８９゜８６５４（１
９７４）、やＡｏＭａｔｓｕｄａ、 Ｙ、 Ｋｕ−ｒａ
ｓａｗａ ａｎｄ Ｋ、Ａ、 Ｗａｔａｎａｂｅ、 ５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ。
１９８１．７４８．］である。しかしながら、当該方法
は、保護基であるトリメチルシリル基が湿気に対して不
安定で取り扱いが困難であるのみなら！、該シ、リル（
ヒ剤も湿気に対して不安定であろうえに、罵価であるな
どの欠点を有している。
は、保護基であるトリメチルシリル基が湿気に対して不
安定で取り扱いが困難であるのみなら！、該シ、リル（
ヒ剤も湿気に対して不安定であろうえに、罵価であるな
どの欠点を有している。
発明が解決し°よう゛とする問題点
本発明は、上記従来技術における欠点を克服した工業的
に有利なシトシンヌクレオシド類の製造法を提供するも
のである。
に有利なシトシンヌクレオシド類の製造法を提供するも
のである。
問題点を解決するための手段
本発明は、パーアシルシトシンと、水酸基が保護された
単糖もしくはシトシン以外の塩基を有するヌクレオシド
とを反応させ、所望Ｃ二より保護基を除去することを特
徴とするシトシンヌクレオシド類の製造法である。
単糖もしくはシトシン以外の塩基を有するヌクレオシド
とを反応させ、所望Ｃ二より保護基を除去することを特
徴とするシトシンヌクレオシド類の製造法である。
本発明は、バーアシル化したシトシンを反応に用いるこ
とを本質的な特徴とするものである。すなわち、湿気で
分解することがないシトシン保護基としてまずカルボン
酸由来のアシル基（具体的には、アセチル基またはベン
ゾイル基）を選び、これらＮ４−アシルシトシンと水酸
基が保護された１−０−アセチルリポフラノースとをル
イス酸の存在下に反応させたところ、意外にも、低収率
でしか反応が進行しなかった。本低反応性の原因をこれ
らアシル基で保護されるシトシン類のフリーデル・クラ
フッ反応溶媒に対する難溶性ならびＣニシトシン１位窒
素原子の求核能の弱さにあると考え、鋭意研究した結果
、パーアシルシトシンがフリーデル・クラフッ反応溶媒
に対する溶解性がきわめて高いことならびにパーアシル
シトシンと保護された１−０−アセチルリポフラノース
とをルイス酸の存在下に反応させたところきわめて取り
扱いが容易でしかも高収率で網金反応が進行するという
意外な新知見を得、さらに研究を進めて本発明を完成し
たものである。
とを本質的な特徴とするものである。すなわち、湿気で
分解することがないシトシン保護基としてまずカルボン
酸由来のアシル基（具体的には、アセチル基またはベン
ゾイル基）を選び、これらＮ４−アシルシトシンと水酸
基が保護された１−０−アセチルリポフラノースとをル
イス酸の存在下に反応させたところ、意外にも、低収率
でしか反応が進行しなかった。本低反応性の原因をこれ
らアシル基で保護されるシトシン類のフリーデル・クラ
フッ反応溶媒に対する難溶性ならびＣニシトシン１位窒
素原子の求核能の弱さにあると考え、鋭意研究した結果
、パーアシルシトシンがフリーデル・クラフッ反応溶媒
に対する溶解性がきわめて高いことならびにパーアシル
シトシンと保護された１−０−アセチルリポフラノース
とをルイス酸の存在下に反応させたところきわめて取り
扱いが容易でしかも高収率で網金反応が進行するという
意外な新知見を得、さらに研究を進めて本発明を完成し
たものである。
パーアシルシトシンとしては、シトシンに２個以上のア
シル基が置換したものであればいずれを用いてもよい。
シル基が置換したものであればいずれを用いてもよい。
アシル基としてはカルボン酸由来のアシル基が好ましい
。
。
かかるパーアシルシトシンのうちでモ、式〔式中 Ｒ１
およびＲ２はともにカルボン酸由来のアシル基であるか
、一方がカルボン酸由来のアシル基で他方が水素原子で
あり、Ｒはカルボン酸由来のアシル基である〕で表わさ
れるＮ４．０２−ジアシルシトンｔたはＮ’＋”＊”−
トリアジルシトシンが好ましい。
およびＲ２はともにカルボン酸由来のアシル基であるか
、一方がカルボン酸由来のアシル基で他方が水素原子で
あり、Ｒはカルボン酸由来のアシル基である〕で表わさ
れるＮ４．０２−ジアシルシトンｔたはＮ’＋”＊”−
トリアジルシトシンが好ましい。
上記式Ｅｌ］におけるＲ、Ｒ，Ｒとしてのカルボン酸由
来アシル基は、脂肪族系および芳香族系のいずれでもよ
い。脂肪族系アシル基としては、直鎖状・分校状のいず
れでもよく、たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル。
来アシル基は、脂肪族系および芳香族系のいずれでもよ
い。脂肪族系アシル基としては、直鎖状・分校状のいず
れでもよく、たとえばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル。
ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノ
イル、ノニル、デカノイルなどが挙Ｃｆられ、炭素数８
〜１６とりわけ炭素数４〜８のアルカノイルが好ましい
。芳香族系アシル基としては、たとえばベンゾイル、ナ
フトイルおよびこれらがハロゲン原子、低級アルキル基
、置換されていてもよい水酸基（例えばメトキシ、ニド
キシ、アセトキシ等）、置換されていてもよいアミノ基
、アシル基、カルボキシル基、低級プルコキシカルポニ
ル基などの置換分を有するものなどが挙げられる。
イル、ノニル、デカノイルなどが挙Ｃｆられ、炭素数８
〜１６とりわけ炭素数４〜８のアルカノイルが好ましい
。芳香族系アシル基としては、たとえばベンゾイル、ナ
フトイルおよびこれらがハロゲン原子、低級アルキル基
、置換されていてもよい水酸基（例えばメトキシ、ニド
キシ、アセトキシ等）、置換されていてもよいアミノ基
、アシル基、カルボキシル基、低級プルコキシカルポニ
ル基などの置換分を有するものなどが挙げられる。
こレラのカルボン酸由来アシル基のうちでも、とりわけ
上記芳香族系アシル基が好ましい。
上記芳香族系アシル基が好ましい。
単糖としては、ヌクレオシドの構成成分たりうるちので
あればいずれでもよく、たとえば五炭糖。
あればいずれでもよく、たとえば五炭糖。
六炭糖すなわちＤ−リボフラノース、Ｄ−アラビノフラ
ノース、Ｄ−デオキシリポフラノース、Ｄ−リポピラノ
ースならびにＤ−グルコビラノース。
ノース、Ｄ−デオキシリポフラノース、Ｄ−リポピラノ
ースならびにＤ−グルコビラノース。
Ｄ−グルコフラノース、Ｄ−ガラクトピラノース。
Ｄ−マンノピラノース、Ｄ−タロピラノースなどが挙げ
られる。これらの単糖のうちでも、五炭糖とくにＤ−リ
ポフラノース、Ｄ−リポピラノ−んぎ−デオキシーＤ−
リボフラノースなどが好ましく、とりわけＤ−リボフラ
ノースが好都合に用いられる。
られる。これらの単糖のうちでも、五炭糖とくにＤ−リ
ポフラノース、Ｄ−リポピラノ−んぎ−デオキシーＤ−
リボフラノースなどが好ましく、とりわけＤ−リボフラ
ノースが好都合に用いられる。
本発明方法においては、上記単糖はその１−位において
パーアシルシトシンと結合するものであり、反応に関与
しない他の位置の水酸基はあらかじめ保護して用いられ
る。この保護基は、糖類の水酸基を保護しつるものであ
ればいずれでもよく、たとえばパーアシルシトシンにつ
いて詳述したカルボン酸由来アシル基やイソアルキリデ
ン基（゛りとえばイソプロピリデン基）などが挙げられ
、炭素数２〜６程度の低級アルカノイルおよびベンゾイ
ルが好ましく、とりわけ低級アルカノイルなかでもアセ
チルが好ましい。
パーアシルシトシンと結合するものであり、反応に関与
しない他の位置の水酸基はあらかじめ保護して用いられ
る。この保護基は、糖類の水酸基を保護しつるものであ
ればいずれでもよく、たとえばパーアシルシトシンにつ
いて詳述したカルボン酸由来アシル基やイソアルキリデ
ン基（゛りとえばイソプロピリデン基）などが挙げられ
、炭素数２〜６程度の低級アルカノイルおよびベンゾイ
ルが好ましく、とりわけ低級アルカノイルなかでもアセ
チルが好ましい。
当該単糖の１−位は遊離水酸基のままでもよいが、好ま
しくは１−０−アシル体、 １−０’−アルキル体ま
たは１−ハロゲノ体として反応書＝供される。１−０−
アシル体におけるアシル基としては、タトエばバーアシ
ルシトシ看二ついて詳述したカルボン酸由来アシル基な
どが挙げられ、炭素数２〜６の低級アルカノイルおよび
ベンゾイルが好ましく、とりわけ低級アルカノイルのな
かでもアセチルが好ましい。１−０−アルギル体におけ
るアルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルｎ−ヘン
チル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルナトが挙げられ、と
りわけ炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましい。ｌ−
ハロゲノ体ζ二おけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素
、゛ヨウ素などのいずれでもよく、とりわけ塩素および
臭素が好ましい。
しくは１−０−アシル体、 １−０’−アルキル体ま
たは１−ハロゲノ体として反応書＝供される。１−０−
アシル体におけるアシル基としては、タトエばバーアシ
ルシトシ看二ついて詳述したカルボン酸由来アシル基な
どが挙げられ、炭素数２〜６の低級アルカノイルおよび
ベンゾイルが好ましく、とりわけ低級アルカノイルのな
かでもアセチルが好ましい。１−０−アルギル体におけ
るアルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルｎ−ヘン
チル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルナトが挙げられ、と
りわけ炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましい。ｌ−
ハロゲノ体ζ二おけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素
、゛ヨウ素などのいずれでもよく、とりわけ塩素および
臭素が好ましい。
シトシン以外の塩基を有するヌクレオシドとしては、プ
リン系およびピリミジン系のいずれでもよく、構成糖と
して上記した単糖を有するものが好都合に用いられる。
リン系およびピリミジン系のいずれでもよく、構成糖と
して上記した単糖を有するものが好都合に用いられる。
とりわけ、ウリジン、イノシン、グアノシンなどが好ま
しい。
しい。
これらのヌクレオシドは、糖部分の水酸基が保護された
ものとして反応に供され、当該保護基としては、単糖の
保護基として上述したものが好都合：：用いられる。
ものとして反応に供され、当該保護基としては、単糖の
保護基として上述したものが好都合：：用いられる。
パーアシルシトシンと、水酸基が保護された単糖もしく
はシトシン以外の塩基を有するヌクレオシドとの反応は
、ルイス酸の存在下（＝適当な溶媒中で行われる。パー
アシルシトシンと単糖もしくはヌクレオシドは通常当モ
ル比で反応に供すれば充分であるが、モル比は適宜変更
してもよい。ルイス酸としては、フリーデル・クラフッ
触媒活性を有するものであれば、いずれを用いてもよい
。
はシトシン以外の塩基を有するヌクレオシドとの反応は
、ルイス酸の存在下（＝適当な溶媒中で行われる。パー
アシルシトシンと単糖もしくはヌクレオシドは通常当モ
ル比で反応に供すれば充分であるが、モル比は適宜変更
してもよい。ルイス酸としては、フリーデル・クラフッ
触媒活性を有するものであれば、いずれを用いてもよい
。
たとえば、鉱酸（硫酸、塩酸等）、有機強酸（ｐ−トル
エンスμホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、フルオロスルホン酸等）や四塩化スズ、
四塩化チタン、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜
鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛等の金属ハロゲン化物、三フ
フ化ホウ素・エーテラート、強酸のトリアルキルシリル
エステル類〔トリメチルシリルトリフルオロメタンスル
ホネート（ＣＦｇＳｏｌＳｉＭｅｌｌ）、ビストリメチ
ｈｌＶすに７．ルホネー） （Ｍｅ Ｓ Ｓ ｔ０８０
２０ＳｉＭｅ ＠ ） 。
エンスμホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、フルオロスルホン酸等）や四塩化スズ、
四塩化チタン、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜
鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛等の金属ハロゲン化物、三フ
フ化ホウ素・エーテラート、強酸のトリアルキルシリル
エステル類〔トリメチルシリルトリフルオロメタンスル
ホネート（ＣＦｇＳｏｌＳｉＭｅｌｌ）、ビストリメチ
ｈｌＶすに７．ルホネー） （Ｍｅ Ｓ Ｓ ｔ０８０
２０ＳｉＭｅ ＠ ） 。
トリメチルシリルトリフルオロアセテ−）（ＣＦＩＣＯ
２８ｉＭｅｓ）等〕が適当である。本反応は通常フリー
デル・クラフッ反応で用いられている適当な溶媒中で行
なわれ、かかる溶媒としては反応を阻害しない限りどの
ようなものでもよい。たとえばジクロルメタン、ｌＩ２
−ジクロルエタン、テトラクロルエタン等のハロゲン化
炭化水素、二硫化炭素、アセトニトリル等が用いられる
。反応は０℃から用いる反応溶媒還流温度程度、とりわ
け０℃から室温程度が好都合であるが、反応速度調整の
目的でより高温または低温で反応させてもよい。反応容
器内を不活性ガス（たとえば窒素、アルゴン等）で置換
することにより副反応が防止されて収率が向上する場合
もある。
２８ｉＭｅｓ）等〕が適当である。本反応は通常フリー
デル・クラフッ反応で用いられている適当な溶媒中で行
なわれ、かかる溶媒としては反応を阻害しない限りどの
ようなものでもよい。たとえばジクロルメタン、ｌＩ２
−ジクロルエタン、テトラクロルエタン等のハロゲン化
炭化水素、二硫化炭素、アセトニトリル等が用いられる
。反応は０℃から用いる反応溶媒還流温度程度、とりわ
け０℃から室温程度が好都合であるが、反応速度調整の
目的でより高温または低温で反応させてもよい。反応容
器内を不活性ガス（たとえば窒素、アルゴン等）で置換
することにより副反応が防止されて収率が向上する場合
もある。
本発明の方法においては、パーアシルシトシンと水酸基
が保護された単糖とを反応させた場合は両者の縮合反応
により、パーアシルシトシンと水酸基が保護されたシト
シン以外のヌクレオシドとを反応させた場合は糖転移反
応により、目的のシトシンヌクレオシド類が生成される
。通常、糖部分の保護基が残存し、シトシン塩基の〇−
位のアシル基が離脱したシトシンヌクレオシド類が生成
されるａなお、Ｎ４−位に２個のアシル基を有するパー
アシルシトシンを反応に供した場合、反応条件によって
は当該位置の１個のアシル基が離脱した目的物が得られ
る。
が保護された単糖とを反応させた場合は両者の縮合反応
により、パーアシルシトシンと水酸基が保護されたシト
シン以外のヌクレオシドとを反応させた場合は糖転移反
応により、目的のシトシンヌクレオシド類が生成される
。通常、糖部分の保護基が残存し、シトシン塩基の〇−
位のアシル基が離脱したシトシンヌクレオシド類が生成
されるａなお、Ｎ４−位に２個のアシル基を有するパー
アシルシトシンを反応に供した場合、反応条件によって
は当該位置の１個のアシル基が離脱した目的物が得られ
る。
かくして生成されるシトシンヌクレオシドは、用いたフ
リーデルクラフッ触媒と通常の分離操作で容易（二分離
され、また、所望により保護基を除去しても占い。この
フリーデルクラフト触媒の除去方法は用いた反応条件Ｃ
二応じて適宜選択される。
リーデルクラフッ触媒と通常の分離操作で容易（二分離
され、また、所望により保護基を除去しても占い。この
フリーデルクラフト触媒の除去方法は用いた反応条件Ｃ
二応じて適宜選択される。
たとえば、水洗浄、水存在下に過剰のアルカリまたは酸
で処理する方法などが挙げられる。また保護基除去処理
は、保護基の種類に応じて自体公知の方法を適宜選択す
ることができる。たとえば、保護基がカルボン酸由来ア
シル基の場合は、公知のアルカリ（：よる加水分解法〔
たとえば、「ジャーナル オプ ジ アメリカン ケミ
カル フサイエティ。第７９巻、５０６０頁（１９５・
７年月参照〕またはこれに準じる方法により、当該保護
基ならびにシトシン塩基上のアシル基を一挙に除去して
無置換のシトシンヌクレオシドたとえばシチジンを製造
することができる。この場合、保護基を有するシトシン
ヌクレオシド類は、精製する必要はなく、反応生成液そ
のものもしくは粗製品をアルカリ処理するのが好都合で
ある。
で処理する方法などが挙げられる。また保護基除去処理
は、保護基の種類に応じて自体公知の方法を適宜選択す
ることができる。たとえば、保護基がカルボン酸由来ア
シル基の場合は、公知のアルカリ（：よる加水分解法〔
たとえば、「ジャーナル オプ ジ アメリカン ケミ
カル フサイエティ。第７９巻、５０６０頁（１９５・
７年月参照〕またはこれに準じる方法により、当該保護
基ならびにシトシン塩基上のアシル基を一挙に除去して
無置換のシトシンヌクレオシドたとえばシチジンを製造
することができる。この場合、保護基を有するシトシン
ヌクレオシド類は、精製する必要はなく、反応生成液そ
のものもしくは粗製品をアルカリ処理するのが好都合で
ある。
かくして生成されるシトシンヌクレオシド類は、通常の
分離、精製手段たとえば再結晶、吸着ならびにイオン交
換カラムクロマトグラフィーなどにより分離、精製する
ことができる。
分離、精製手段たとえば再結晶、吸着ならびにイオン交
換カラムクロマトグラフィーなどにより分離、精製する
ことができる。
なお、従来、ピリミジン塩基からプリン塩基への糖転移
度広は知られているが、本発明でヌクレオシドを反応さ
せた場合のようＣ：、プリン塩基からピリミジン塩基へ
またはピリミジン塩基から他のピリミジン塩基への糖転
移反応は文献未載の新規反応である。
度広は知られているが、本発明でヌクレオシドを反応さ
せた場合のようＣ：、プリン塩基からピリミジン塩基へ
またはピリミジン塩基から他のピリミジン塩基への糖転
移反応は文献未載の新規反応である。
本発明の方法で用いられるパーアシルシトシンのうち式
〔１〕で表わされるＮ’、０２−ジアシルシトシンおよ
びＮ’、Ｎ’、０”−）リアシルシトシンは文献未載の
新規化合物で、たとえば当該アシル基（二対窓するカル
ボン酸の反応性誘導体とシトシンとを適当な溶媒中で塩
基の存在下に反応させることにより容易に製造すること
ができる。
〔１〕で表わされるＮ’、０２−ジアシルシトシンおよ
びＮ’、Ｎ’、０”−）リアシルシトシンは文献未載の
新規化合物で、たとえば当該アシル基（二対窓するカル
ボン酸の反応性誘導体とシトシンとを適当な溶媒中で塩
基の存在下に反応させることにより容易に製造すること
ができる。
さらに具体的Ｃ：は、アシル化に使用するカルボン酸の
反応性誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性
エステル化合物が挙げられ、とりわけ酸ハロゲン化物が
好んで用いられる。塩基としては、脱酸剤として機能し
得るものであればいずれを用いてもよく、たとえばピリ
ジン、トリアルキルアミン〔例ニトリエチルアミン（以
１ＥｔｓＮと略記）〕、炭酸カリウムなどが好都合に用
いられる。溶媒として１ま反応を阻害しない限りどのよ
うなものでもよい。たとえばジクロルメタン、１゜２−
ジクロルエタン、テトラクロルエタン等のハロゲン化炭
化水素、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素、
エーテル類（ジエチルエーテル。
反応性誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性
エステル化合物が挙げられ、とりわけ酸ハロゲン化物が
好んで用いられる。塩基としては、脱酸剤として機能し
得るものであればいずれを用いてもよく、たとえばピリ
ジン、トリアルキルアミン〔例ニトリエチルアミン（以
１ＥｔｓＮと略記）〕、炭酸カリウムなどが好都合に用
いられる。溶媒として１ま反応を阻害しない限りどのよ
うなものでもよい。たとえばジクロルメタン、１゜２−
ジクロルエタン、テトラクロルエタン等のハロゲン化炭
化水素、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素、
エーテル類（ジエチルエーテル。
ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、酢酸ニスｆ ル
ｌｉ （Ｍエチル等）、アセトニトリルｔＮｔＮ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスル、ホキシト、ヘキサメ
チルホスホルト、リアミド等が挙ケラれるが、通常反応
温度より沸点の高い溶媒、たとエバ、 １ 、２−ジク
ロルエタン、トルエンナトカ好んで用いられる。反応温
度としては通常１％０℃−２００℃程度、とりわけ７０
℃−１２０℃程度が好都合であるが、反応速度調節の目
的でより高温または低温で反応させてもよい。当該シト
シンのアシル化反応において用いるアシル化剤は通常シ
トシンの２〜６倍モル程度使用し、とりわけ２〜８倍モ
ル程度で充分である。
ｌｉ （Ｍエチル等）、アセトニトリルｔＮｔＮ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスル、ホキシト、ヘキサメ
チルホスホルト、リアミド等が挙ケラれるが、通常反応
温度より沸点の高い溶媒、たとエバ、 １ 、２−ジク
ロルエタン、トルエンナトカ好んで用いられる。反応温
度としては通常１％０℃−２００℃程度、とりわけ７０
℃−１２０℃程度が好都合であるが、反応速度調節の目
的でより高温または低温で反応させてもよい。当該シト
シンのアシル化反応において用いるアシル化剤は通常シ
トシンの２〜６倍モル程度使用し、とりわけ２〜８倍モ
ル程度で充分である。
たとえば、Ｎ４． ａｔ−ジベンゾイルシトシンおよび
Ｎ’、Ｎ’、Ｏ”−）ジベンゾイルシトシンの製造例を
式示すれば、下記のとおりである。
Ｎ’、Ｎ’、Ｏ”−）ジベンゾイルシトシンの製造例を
式示すれば、下記のとおりである。
加熱
このようにして生成されるパーアシルシトシンは単離す
ることなく反応生成液（少量のモノアシル体が混在して
いてもよい）のまま単糖もしくはヌクレオシドと反応さ
せることができる。すなわち、本発明は、後記実施例５
．に示すごとく、シトシンを原料として簡便な操作で、
しかも高収率でシチジンを製造する一貫工程を提供する
ものである。
ることなく反応生成液（少量のモノアシル体が混在して
いてもよい）のまま単糖もしくはヌクレオシドと反応さ
せることができる。すなわち、本発明は、後記実施例５
．に示すごとく、シトシンを原料として簡便な操作で、
しかも高収率でシチジンを製造する一貫工程を提供する
ものである。
実施例
以下に、本発明を実施例および参考例（二よりさらζ二
具体的に説明するが、これらは本発明を限定するもので
はない。
具体的に説明するが、これらは本発明を限定するもので
はない。
実施例１゜
Ｎ、Ｏ−ジベンゾイルシトシン（１，８８ｇ）および１
，２，８．５−テトラ−０−アセチル−β−Ｄ−リポフ
ラノース（２，５６９）を１，２−ジクロルエタン（１
５ｍＺ）に溶かし、ＴｉＣＪ４（２，１５９）を室温で
かき混ぜながら加える。室温で１５時間かき混ぜたのち
、反応液を氷水に注ぎ込み、ＣＨ（４ｇを加え混和し、
ろ過動剤を用いてろ過する。ろ液を分液し、有機層を水
洗、乾燥後減圧下で濃縮する。残留物（＝メタノール性
アンモニア水（メタノール：２５％アンモニア水＝８：
１，２０ｇ／）を加え、６０℃で５時間加熱する。
，２，８．５−テトラ−０−アセチル−β−Ｄ−リポフ
ラノース（２，５６９）を１，２−ジクロルエタン（１
５ｍＺ）に溶かし、ＴｉＣＪ４（２，１５９）を室温で
かき混ぜながら加える。室温で１５時間かき混ぜたのち
、反応液を氷水に注ぎ込み、ＣＨ（４ｇを加え混和し、
ろ過動剤を用いてろ過する。ろ液を分液し、有機層を水
洗、乾燥後減圧下で濃縮する。残留物（＝メタノール性
アンモニア水（メタノール：２５％アンモニア水＝８：
１，２０ｇ／）を加え、６０℃で５時間加熱する。
反応液を減圧下で濃縮し、残留物（二Ｍｅｎ）（（１０
ｍｌ ）を加え、室温で一夜放置するとシチジンが無色
結晶として得られた。収量０．９４４９（９４，５％、
ジベンゾイルシトシンからの一貫収率＞、ｍｐ２１５−
２１６℃２元素分析値Ｃ９Ｈ１１１ＮＩＩ０６として理
論値：ｃ、４４゜４５； Ｈ，５，８９； Ｎ。
ｍｌ ）を加え、室温で一夜放置するとシチジンが無色
結晶として得られた。収量０．９４４９（９４，５％、
ジベンゾイルシトシンからの一貫収率＞、ｍｐ２１５−
２１６℃２元素分析値Ｃ９Ｈ１１１ＮＩＩ０６として理
論値：ｃ、４４゜４５； Ｈ，５，８９； Ｎ。
１７．２８．実測値： Ｃ，４４，６０； Ｈ，５，８
７；Ｎ、１７．８４゜ 実施例２゜ Ｎ４，０２−ジベンゾイルシトシン（５，０９）および
１，２，８．５−テトラ−０−アセチル−β−Ｄ−リポ
フラノース（５，１１Ｆｌを１，２−ジクｏルｚ夕ｙ（
５０ｇ？）１ｍ溶かし、５ｎＣＪ４（４，１５９１の１
．２−ジクロルエタン（４０震ｌ）溶液を０℃でかき混
ぜながら加える００℃で５分、ついで室温で一夜かき混
ぜたのち、反応液を氷水に注ぎ込み、ＣＨ（Ｊ、を加え
混和し、ろ過動剤を用いてろ過する。ろ液を分液し、有
機層を水洗、乾燥後減圧下で濃縮する。残留物ζ：Ｅｔ
ＯＨを加え、室温で一夜放置すると２’、８’、５’−
）リーＯ−アセチルーＮ−ベンゾイルシチジンが無色針
状晶として得られた。収量６．８２９（８５，８％）、
ｍｐ１８０．５−１８２．５ｔ、元素分析値ＣＺ２Ｈｆ
１ｍＮ８０９として理論値：ｃ、５５．８１； Ｈ，４
，９Ｇ。
７；Ｎ、１７．８４゜ 実施例２゜ Ｎ４，０２−ジベンゾイルシトシン（５，０９）および
１，２，８．５−テトラ−０−アセチル−β−Ｄ−リポ
フラノース（５，１１Ｆｌを１，２−ジクｏルｚ夕ｙ（
５０ｇ？）１ｍ溶かし、５ｎＣＪ４（４，１５９１の１
．２−ジクロルエタン（４０震ｌ）溶液を０℃でかき混
ぜながら加える００℃で５分、ついで室温で一夜かき混
ぜたのち、反応液を氷水に注ぎ込み、ＣＨ（Ｊ、を加え
混和し、ろ過動剤を用いてろ過する。ろ液を分液し、有
機層を水洗、乾燥後減圧下で濃縮する。残留物ζ：Ｅｔ
ＯＨを加え、室温で一夜放置すると２’、８’、５’−
）リーＯ−アセチルーＮ−ベンゾイルシチジンが無色針
状晶として得られた。収量６．８２９（８５，８％）、
ｍｐ１８０．５−１８２．５ｔ、元素分析値ＣＺ２Ｈｆ
１ｍＮ８０９として理論値：ｃ、５５．８１； Ｈ，４
，９Ｇ。
実測値：ｃ、 ５６．０６； Ｈ，４、ｓ２； Ｎ、ｓ
、ｓ４゜実施例８゜ Ｎ４．ｏ２−ジベンゾイルシトシン（１，６４ｇ）およ
び１．２，１．５−テトラ−０−７セチルーβ−Ｄ−リ
ポフラノース（１，９２ｇ）を１．２−ジクロルエタン
（４０■ｔ）に溶かし、ＣＦ３８０゜ＳｉＭｅｓ （１
，２８９）を０℃でかき混ぜながら加える。室温で一夜
かき混ぜたのち、反応液を氷水（＝注ぎ込み、１．２−
ジクロルエタンで抽出する。
、ｓ４゜実施例８゜ Ｎ４．ｏ２−ジベンゾイルシトシン（１，６４ｇ）およ
び１．２，１．５−テトラ−０−７セチルーβ−Ｄ−リ
ポフラノース（１，９２ｇ）を１．２−ジクロルエタン
（４０■ｔ）に溶かし、ＣＦ３８０゜ＳｉＭｅｓ （１
，２８９）を０℃でかき混ぜながら加える。室温で一夜
かき混ぜたのち、反応液を氷水（＝注ぎ込み、１．２−
ジクロルエタンで抽出する。
抽出液を水洗、乾燥後減圧下で濃縮する。残留物ＥＭｅ
ＯＨ（２０ｍｌ）を７Ｊｌ、ｔ、ツイテ濃ＮＨ４ＮＨ４
０Ｈ（１０を加えて室温で８日間放置する。反応液を減
圧下で濃縮し、残留物（：Ｅ ｔ ＯＨを加えるとシチ
ジンが無色結晶として得られた。収量１．１３ｇ（９ｏ
、４％、ベンゾイルシトシンからの一貫収率）。
ＯＨ（２０ｍｌ）を７Ｊｌ、ｔ、ツイテ濃ＮＨ４ＮＨ４
０Ｈ（１０を加えて室温で８日間放置する。反応液を減
圧下で濃縮し、残留物（：Ｅ ｔ ＯＨを加えるとシチ
ジンが無色結晶として得られた。収量１．１３ｇ（９ｏ
、４％、ベンゾイルシトシンからの一貫収率）。
実施例４゜
Ｎ’、Ｎ’、Ｏ”−）ジベンゾイルシトシン（９０ダ）
および１，２，８，５−テトラ−０−アセチル−β−Ｄ
−リボフラノーメ（９０ダ）を１，２−ジクロｔｖｘｐ
ン（１０ｇ／）（−溶カシ、８ｎＣ１４（２００＃）の
１．２−ジクロルエタン（２０ｍ）溶液を０℃でかき混
ぜながら加える。０℃で２０分、ついで室温で２時間か
き混ぜたのち、反応液を氷水（二注ぎ込み、ＣＨＣ＃ａ
を加え混和し、ろ過動剤を用いてろ過する。ろ液を分液
し、有機層を水洗、乾燥後減圧下で濃縮する。残留物に
１ｓｏ−ＰｒＯＨを加え、室温で一夜放置すると２’、
８’。
および１，２，８，５−テトラ−０−アセチル−β−Ｄ
−リボフラノーメ（９０ダ）を１，２−ジクロｔｖｘｐ
ン（１０ｇ／）（−溶カシ、８ｎＣ１４（２００＃）の
１．２−ジクロルエタン（２０ｍ）溶液を０℃でかき混
ぜながら加える。０℃で２０分、ついで室温で２時間か
き混ぜたのち、反応液を氷水（二注ぎ込み、ＣＨＣ＃ａ
を加え混和し、ろ過動剤を用いてろ過する。ろ液を分液
し、有機層を水洗、乾燥後減圧下で濃縮する。残留物に
１ｓｏ−ＰｒＯＨを加え、室温で一夜放置すると２’、
８’。
５′−トリー〇−アセチルーＮ４−ベンゾイルシチジン
が無色針状晶として得られた。収量６０＃（５９，４％
）。
が無色針状晶として得られた。収量６０＃（５９，４％
）。
実施例５゜
シトシン（ｌｌｔｇ）、塩化ベンゾイルＣ８６，４９）
、 Ｅｔ８Ｎ（２６，８９）および１．２−ジクロルエ
タン（８００ｇ／）の混合物を還流下で５時間かき混ぜ
る。反応液を１０℃まで冷却したのち、析出したＢｔ８
Ｎ−ＨＣＩをろ去する。ろ液に１゜２．８．５−テトラ
−０−アセチル−β−Ｄ−リホフｙノーｘ （ａ ｔ、
ａ ９ ）ヲ加、ｔ、ツイテ’ｌ’ １ｃ１４（８４，
１５９）を室温でかき混ぜながら加える。
、 Ｅｔ８Ｎ（２６，８９）および１．２−ジクロルエ
タン（８００ｇ／）の混合物を還流下で５時間かき混ぜ
る。反応液を１０℃まで冷却したのち、析出したＢｔ８
Ｎ−ＨＣＩをろ去する。ろ液に１゜２．８．５−テトラ
−０−アセチル−β−Ｄ−リホフｙノーｘ （ａ ｔ、
ａ ９ ）ヲ加、ｔ、ツイテ’ｌ’ １ｃ１４（８４，
１５９）を室温でかき混ぜながら加える。
室温で一夜かき混ぜたのち、反応液を氷水に注ぎ込み、
ＣＨＣｌ、を加え混和し、ろ過動剤を用いてろ過する。
ＣＨＣｌ、を加え混和し、ろ過動剤を用いてろ過する。
ろ液を分液し、有機層を水洗、乾燥後減圧下で濃縮する
。残留物にＭｅＯＨ（８００ｍｌ ）および濃ＮＨ４０
Ｈ（１００ｍｌ ）を加え、６０〜６５℃で５時間かき
混ぜる。反応液を減圧下で濃縮する。残留物にＭｅＯＨ
を加えて、結晶化させるとシチジンが無色針状晶として
得られた。収量２０ｆ（８２，８％）。
。残留物にＭｅＯＨ（８００ｍｌ ）および濃ＮＨ４０
Ｈ（１００ｍｌ ）を加え、６０〜６５℃で５時間かき
混ぜる。反応液を減圧下で濃縮する。残留物にＭｅＯＨ
を加えて、結晶化させるとシチジンが無色針状晶として
得られた。収量２０ｆ（８２，８％）。
実施例６゜
５ｎＣ１！ａ （０，９９） （７）１ 、２−ジクロ
ルエタン（６０＠ｔ）溶液に２’、 ８’、 ５’−）
ソー０−アセチルイノシン（０，８７ｇ）およびＮ４
、 ｏ２−ジベンゾイルシトシン（１，０４ｇ）の１，
２−ジクロルエタン（４０＠ｔり溶液を室温でかき混ぜ
ながら加える。混合物を８０℃で一夜攪拌下加熱する。
ルエタン（６０＠ｔ）溶液に２’、 ８’、 ５’−）
ソー０−アセチルイノシン（０，８７ｇ）およびＮ４
、 ｏ２−ジベンゾイルシトシン（１，０４ｇ）の１，
２−ジクロルエタン（４０＠ｔり溶液を室温でかき混ぜ
ながら加える。混合物を８０℃で一夜攪拌下加熱する。
室温にまで冷却したのち、反応液を氷水に注ぎ込み、Ｃ
ＨＣｌ８を加え混和し、ろ過動剤を用いてろ過する。ろ
液を分液し、有機層を水洗、乾燥後減圧下で濃縮する。
ＨＣｌ８を加え混和し、ろ過動剤を用いてろ過する。ろ
液を分液し、有機層を水洗、乾燥後減圧下で濃縮する。
残留物にＭｅＯＨ（２０＠ｔ）および濃ＮＨ４０Ｈ（２
＊）を加え、７０℃で８時間かき混ぜる。反応液を減圧
下で濃縮し、残留物１ニーＨ２０を加え、全量をｉｏ、
ｏｏｇとする。含有するシチジンを液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量した。定量値７’７．９
’ｆ。
＊）を加え、７０℃で８時間かき混ぜる。反応液を減圧
下で濃縮し、残留物１ニーＨ２０を加え、全量をｉｏ、
ｏｏｇとする。含有するシチジンを液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量した。定量値７’７．９
’ｆ。
実施例７゜
２’、 ８’ 、 ５’−）ソー０−アセチルグアノシ
ン（０，９４９）およびＮ４． ｏ２−ジベンゾイルシ
トシン（０，７８ｇ）の１．２−ジクロルエタン（５０
ｄ）溶液＋：５ｎＣＪｔ （１，０８９）の１，２−
ジクロルエタン（１０＠ｔ）溶液を室温でかき混ぜなが
ら加える。混合物を室温で５０分、８０℃で４時間、つ
いで７０℃で一夜かき混ぜる。室温にまで冷却したのち
、反応液を氷水に注ぎ込み、ＣＨＣＪ？ｓを加え混和し
、ろ過動剤を用いてろ過する。ろ液を分液し、有機層を
水洗、乾燥後減圧下で濃縮する。残留物ｔ：Ｍｅ ＯＨ
（３０ｍｌ ）および濃ＮＨ４ＮＨ４０Ｈ（４を加え、
７０℃で６時間かき混ぜる。反応液を減圧下で濃縮し、
残留物にＨ２Ｏを加え、全量を２０．Ｏｆ’とする。含
有するシチジンをＨＰＬＣを用いて定量した。定量値７
８．４η（２＃、０％）。
ン（０，９４９）およびＮ４． ｏ２−ジベンゾイルシ
トシン（０，７８ｇ）の１．２−ジクロルエタン（５０
ｄ）溶液＋：５ｎＣＪｔ （１，０８９）の１，２−
ジクロルエタン（１０＠ｔ）溶液を室温でかき混ぜなが
ら加える。混合物を室温で５０分、８０℃で４時間、つ
いで７０℃で一夜かき混ぜる。室温にまで冷却したのち
、反応液を氷水に注ぎ込み、ＣＨＣＪ？ｓを加え混和し
、ろ過動剤を用いてろ過する。ろ液を分液し、有機層を
水洗、乾燥後減圧下で濃縮する。残留物ｔ：Ｍｅ ＯＨ
（３０ｍｌ ）および濃ＮＨ４ＮＨ４０Ｈ（４を加え、
７０℃で６時間かき混ぜる。反応液を減圧下で濃縮し、
残留物にＨ２Ｏを加え、全量を２０．Ｏｆ’とする。含
有するシチジンをＨＰＬＣを用いて定量した。定量値７
８．４η（２＃、０％）。
実施例８゜
ＣＦ３Ｓｏ３ＳｉＭｅ３（２，６９）をＮ、０−ジベン
ゾイルシトシン（８，１！Ｉｎ）およびｔ、２゜８．４
−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノース（８
，６９）の１．２−ジクロルエタン（４０＠ｔ）溶液に
室温でかき混ぜながら加える。
ゾイルシトシン（８，１！Ｉｎ）およびｔ、２゜８．４
−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノース（８
，６９）の１．２−ジクロルエタン（４０＠ｔ）溶液に
室温でかき混ぜながら加える。
室温で８日間かき混ぜたのち、反応液に氷水を加え、Ｃ
ＨＣｌ３で抽出する。抽出液を水洗したのち減圧下で濃
縮する。残留物にＭｅＯＨ（１５ｍｌ ）および濃ＮＨ
４０Ｈ（１５ｍｌ ）を加え、室温で一夜放置する。混
合物を減圧下で濃縮し、残留物にＥｔＯＨを加え、５℃
で一夜放置するとβ−ピラノシルシトシンが無色針状晶
として得られた。収量１．２６１Ｆ（５２％）、ｍｐ２
８９−２９１℃（分解）。
ＨＣｌ３で抽出する。抽出液を水洗したのち減圧下で濃
縮する。残留物にＭｅＯＨ（１５ｍｌ ）および濃ＮＨ
４０Ｈ（１５ｍｌ ）を加え、室温で一夜放置する。混
合物を減圧下で濃縮し、残留物にＥｔＯＨを加え、５℃
で一夜放置するとβ−ピラノシルシトシンが無色針状晶
として得られた。収量１．２６１Ｆ（５２％）、ｍｐ２
８９−２９１℃（分解）。
元素分析値Ｃ９Ｈ１１ＮＳ０６・Ｈ２Ｏとして理論値：
Ｃ，４１，８８； Ｈ，５，７９，実測値： Ｃ、４１
，８６； Ｈ，６，０６； Ｎ、 １５．９８゜実施例
９゜ Ｎ４．０！−ジベンゾイルシトシン（８，１９ｇ）およ
び２，８．５−）ソー０−アセチルーＤ−リボフラノシ
ルクロリド（１０９）を１．２−ジクロルエタン（５０
＠ｔ）Ｅ溶かし、Ｔｉ（Ｊ７４（８，４９）を室温でか
き混ぜながら加える。室温で一夜かき混ぜたのち、反応
液を氷水に注ぎ込み、ＣＨＣｌ８を加え混和し、ろ過動
剤な用いてろ過する。ろ液を分液し、有機層を水洗、乾
燥後減圧下で濃縮する。残留物にメタノール（６０＠ｔ
）および濃ＮＨ。
Ｃ，４１，８８； Ｈ，５，７９，実測値： Ｃ、４１
，８６； Ｈ，６，０６； Ｎ、 １５．９８゜実施例
９゜ Ｎ４．０！−ジベンゾイルシトシン（８，１９ｇ）およ
び２，８．５−）ソー０−アセチルーＤ−リボフラノシ
ルクロリド（１０９）を１．２−ジクロルエタン（５０
＠ｔ）Ｅ溶かし、Ｔｉ（Ｊ７４（８，４９）を室温でか
き混ぜながら加える。室温で一夜かき混ぜたのち、反応
液を氷水に注ぎ込み、ＣＨＣｌ８を加え混和し、ろ過動
剤な用いてろ過する。ろ液を分液し、有機層を水洗、乾
燥後減圧下で濃縮する。残留物にメタノール（６０＠ｔ
）および濃ＮＨ。
ＯＨ（２０ｓ＋／）を加え、６０℃で５時間加熱する。
反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＥｔＯＨ（４０１１
１）を加え、室温で一夜放冷するとシチジンが無色針状
晶として得られた。収量１．６９（６５，８％）。
１）を加え、室温で一夜放冷するとシチジンが無色針状
晶として得られた。収量１．６９（６５，８％）。
実施例１０゜
Ｎ４．ｏ２−ジベンゾイルシトシン（８，１９９）およ
び２，３．５−トリー〇−アセチルーＤ−リボフラノシ
ルプロミド（８，０ｇ）を１，２−ジクロルエタン（５
０＠ｔ）に溶かし、ＴｔＣ４（３，４９）を室温でかき
混ぜながら加える。室温で一夜かき混ぜたのち、反応液
を氷水に注ぎ込み、ＣＨＣｌ。
び２，３．５−トリー〇−アセチルーＤ−リボフラノシ
ルプロミド（８，０ｇ）を１，２−ジクロルエタン（５
０＠ｔ）に溶かし、ＴｔＣ４（３，４９）を室温でかき
混ぜながら加える。室温で一夜かき混ぜたのち、反応液
を氷水に注ぎ込み、ＣＨＣｌ。
を加え混和し、ろ過動剤を用いてろ過する。ろ液を分液
し、有機層を水洗、乾燥後減圧下で濃縮する。残留物に
メタノール（６０ｓ＋／）および濃ＮＨ。
し、有機層を水洗、乾燥後減圧下で濃縮する。残留物に
メタノール（６０ｓ＋／）および濃ＮＨ。
ＯＨ（２０ｍｌ ）を加え、６０℃で５時間加熱する。
反応液を減圧下で濃縮し、残留物にＭｅＯＨ（２０ｖｔ
ｔ ）を加え、５℃で一夜放冷するとシチジンが無色針
状晶として得られた。収量１．４９（５７，６％）。
ｔ ）を加え、５℃で一夜放冷するとシチジンが無色針
状晶として得られた。収量１．４９（５７，６％）。
実施例１１゜
Ｎ４．Ｎ４．ｏ２−トリベンゾイルシトシン（２，１ｇ
）およびメチルＤ−リボフラノシド（１，９３９）およ
び１．２−ジクロルエタン（６０ｗｅ ） （７）混合
物（二’ｒｉｃｅ４（１，７１９）を室温でかき混ぜな
がら加える。３０℃で７時間、ついで２０℃で４日間か
き混ぜたのち、反応液を氷水に注ぎ込み、ＣＨＣｌ８を
加え混和し、ろ過動剤を用いてろ過する。
）およびメチルＤ−リボフラノシド（１，９３９）およ
び１．２−ジクロルエタン（６０ｗｅ ） （７）混合
物（二’ｒｉｃｅ４（１，７１９）を室温でかき混ぜな
がら加える。３０℃で７時間、ついで２０℃で４日間か
き混ぜたのち、反応液を氷水に注ぎ込み、ＣＨＣｌ８を
加え混和し、ろ過動剤を用いてろ過する。
ろ液を分液し、有機層を水洗、乾燥後減圧下で濃縮する
。残留物にＭｅＯＨ（８０ｄ）および濃ＮＨ４０Ｈ（Ｉ
Ｑ ｚｌ ）を加え、７０℃で５時間加熱する。反応
液を減圧下で濃縮し、残留物にＨ，Ｏを加え、全量を５
０．０２ｇとする。含有するシチジンをＨＰＬＣを用い
て定量した。定量値０．５０２ｐ（４ｔＪ９６）。
。残留物にＭｅＯＨ（８０ｄ）および濃ＮＨ４０Ｈ（Ｉ
Ｑ ｚｌ ）を加え、７０℃で５時間加熱する。反応
液を減圧下で濃縮し、残留物にＨ，Ｏを加え、全量を５
０．０２ｇとする。含有するシチジンをＨＰＬＣを用い
て定量した。定量値０．５０２ｐ（４ｔＪ９６）。
参考例１゜
シトシン（５，６９）、ｍ化ベンゾイル（１５，０ｇ）
、 Ｅ ｔＢＮ（２０ｗｌ ）オヨびトｓｙｘ：ｙ
（１５０ｍｌ ）の混合物を１００℃で４時間かき混ぜ
ながら加熱する。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧
下で濃縮する。残留物Ｃニトルエンー１ｓｏ−Ｐｒ２０
を加え、不溶粉末（主としてジベンゾイルシトシンおよ
びトリベンゾイルシトシンの混合物）をろ取する６本不
溶粉末をシリカゲル（２ＢＧ−４００メツシユ）および
ヘキサン−ＡｃｏＢｔ （８： ２゜Ｖ／Ｖ）を用いる
フラッシュカラムクロマトグラフィーに付す。最初に溶
出する画分からＮ４，０２−ジベンゾイルシトシンが無
色針状晶（トルエン： ８８５０ （ＮＨ）、１７８０
，１７００（Ｃ＝Ｏ）。
、 Ｅ ｔＢＮ（２０ｗｌ ）オヨびトｓｙｘ：ｙ
（１５０ｍｌ ）の混合物を１００℃で４時間かき混ぜ
ながら加熱する。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧
下で濃縮する。残留物Ｃニトルエンー１ｓｏ−Ｐｒ２０
を加え、不溶粉末（主としてジベンゾイルシトシンおよ
びトリベンゾイルシトシンの混合物）をろ取する６本不
溶粉末をシリカゲル（２ＢＧ−４００メツシユ）および
ヘキサン−ＡｃｏＢｔ （８： ２゜Ｖ／Ｖ）を用いる
フラッシュカラムクロマトグラフィーに付す。最初に溶
出する画分からＮ４，０２−ジベンゾイルシトシンが無
色針状晶（トルエン： ８８５０ （ＮＨ）、１７８０
，１７００（Ｃ＝Ｏ）。
”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ＩＩ： ８．７７ （ＩＨ
，ｂｒｏａｄＳ、ＮＨ）、８：６５’（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ、６位ピ＝−ルＨ）、８．２７ （ＩＨ，゛ｄ、
Ｊａ＝６甘ｚ。
，ｂｒｏａｄＳ、ＮＨ）、８：６５’（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ、６位ピ＝−ルＨ）、８．２７ （ＩＨ，゛ｄ、
Ｊａ＝６甘ｚ。
５位ビ＝−ル）ｌ ）、 ８．８−７．１ （１ｔＨ，
ｍ、芳香族Ｈ）０元素分析値ｃｔｓ）（ｔａｒ’Ｊｓｏ
ｓとして理論値：Ｃ，６７，７１； Ｈ，４，１０；
Ｎ、 １ Ｂ、１６゜実測値：ｃ、６７．７１； Ｈ，
４，１２；Ｎ、１８．１５゜なお、本化合物の構造は、
Ｘ−線結晶解析（：よっても確認された。
ｍ、芳香族Ｈ）０元素分析値ｃｔｓ）（ｔａｒ’Ｊｓｏ
ｓとして理論値：Ｃ，６７，７１； Ｈ，４，１０；
Ｎ、 １ Ｂ、１６゜実測値：ｃ、６７．７１； Ｈ，
４，１２；Ｎ、１８．１５゜なお、本化合物の構造は、
Ｘ−線結晶解析（：よっても確認された。
つづいて溶出する画分からＮ’、Ｎ’、０”−） ジベ
ンゾイルシトシンが無色針状晶（トルエンから再結晶）
として得られた。収量５．Ｏｆ（２３，５％）。
ンゾイルシトシンが無色針状晶（トルエンから再結晶）
として得られた。収量５．Ｏｆ（２３，５％）。
ＫＢｒ −１。
ｍｐ １５１．０−１５２．５℃。■ＲＩ／ｍａｘｃＩ
Ｋ 。
Ｋ 。
１７５５．１７１０ （Ｃ＝０）。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ／ｓ）ｚ ： ８．６８ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−＝６Ｈ
ｚ、 ６位ビニルＨ）、 ８．２−７．１５ （１
６Ｈ，ｍ、 ５位ビニル）１および芳香族Ｈ）６元素分
析値Ｃ２５Ｈ１７Ｎ８０４とシテ理論値：Ｃ，？０．９
２； Ｈ，４，０５； Ｎ 。
Ｃ／ｓ）ｚ ： ８．６８ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−＝６Ｈ
ｚ、 ６位ビニルＨ）、 ８．２−７．１５ （１
６Ｈ，ｍ、 ５位ビニル）１および芳香族Ｈ）６元素分
析値Ｃ２５Ｈ１７Ｎ８０４とシテ理論値：Ｃ，？０．９
２； Ｈ，４，０５； Ｎ 。
９．９２゜実測値：ｃ、？０．７６； Ｈ，８，９８；
Ｎ。
Ｎ。
９．８Ｂ。
なお、本化合物の構造は、Ｘ−線結晶解析によっても確
認された。 。
認された。 。
参考例２゜
シトシン（１ｔ、ａｘｇ）、塩化ベンゾイル（５０，１
２ｇ）、 Ｅｔ８Ｎ（６５露ｌ）およびトルエン（４０
（１ｗｌ）の混合物を１００℃で６時間攪拌下方熱する
。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮する。
２ｇ）、 Ｅｔ８Ｎ（６５露ｌ）およびトルエン（４０
（１ｗｌ）の混合物を１００℃で６時間攪拌下方熱する
。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮する。
残留物をトルエンおよび１ｓｏ−Ｐｒ、Ｏで粉末にする
と粗Ｎ’、Ｎ’、０２−）ジベンゾイルシトシンが得ら
れた。収量２８．５６９（５４，３％）。
と粗Ｎ’、Ｎ’、０２−）ジベンゾイルシトシンが得ら
れた。収量２８．５６９（５４，３％）。
参考例８゜
２’、Ｉ’、５’−）ソー０−アセチル−Ｎ４−ペンシ
イＪＶＶｆジン（０，５８９）をＭｅＯＨ（５０露ｌ）
に溶かし、濃ＮＨ４０Ｈ（５ｍ１）を７０℃でかき混ぜ
ながら加える。７０℃で２．５時間かき混ぜたのち、反
応液を減圧下で濃縮する。残留物にＢｔＯＨを加え室温
で一夜放置するとシチジンが無色針状晶として得られた
。収量０．２６ｇ（９５，６９６）。
イＪＶＶｆジン（０，５８９）をＭｅＯＨ（５０露ｌ）
に溶かし、濃ＮＨ４０Ｈ（５ｍ１）を７０℃でかき混ぜ
ながら加える。７０℃で２．５時間かき混ぜたのち、反
応液を減圧下で濃縮する。残留物にＢｔＯＨを加え室温
で一夜放置するとシチジンが無色針状晶として得られた
。収量０．２６ｇ（９５，６９６）。
発明の効果
本発明によれば、湿気Ｃ；対して安定で取り扱いの容易
なバーア°シルシトシンと水酸基が保護された単糖もし
くはシトシン以外の塩基を有する云クレオシド類とをル
イス酸の存在下に反応させること（：より、シトシンヌ
クレオシド類を高収率で製造することができる。
なバーア°シルシトシンと水酸基が保護された単糖もし
くはシトシン以外の塩基を有する云クレオシド類とをル
イス酸の存在下に反応させること（：より、シトシンヌ
クレオシド類を高収率で製造することができる。
己〒層デ１
Claims (1)
- パーアシルシトシンと、水酸基が保護された単糖もしく
はシトシン以外の塩基を有するヌクレオシドとを反応さ
せ、所望により保護基を除去することを特徴とするシト
シンヌクレオシド類の製造法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60044219A JPS61204193A (ja) | 1985-03-05 | 1985-03-05 | シトシンヌクレオシド類の製造法 |
| US06/831,441 US4689404A (en) | 1985-03-05 | 1986-02-20 | Production of cytosine nucleosides |
| EP86102695A EP0193903B1 (en) | 1985-03-05 | 1986-03-01 | Production of cytosine nucleosides |
| DE8686102695T DE3671896D1 (de) | 1985-03-05 | 1986-03-01 | Herstellung von cytosin-nukleosiden. |
| AT86102695T ATE53588T1 (de) | 1985-03-05 | 1986-03-01 | Herstellung von cytosin-nukleosiden. |
| CA000503231A CA1262897A (en) | 1985-03-05 | 1986-03-04 | Production of cytosine nucleosides |
| KR1019860001506A KR920004486B1 (ko) | 1985-03-05 | 1986-03-04 | 시토신 누클레오시드의 제조방법 |
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60044219A JPS61204193A (ja) | 1985-03-05 | 1985-03-05 | シトシンヌクレオシド類の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61204193A true JPS61204193A (ja) | 1986-09-10 |
Family
ID=12685429
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP60044219A Pending JPS61204193A (ja) | 1985-03-05 | 1985-03-05 | シトシンヌクレオシド類の製造法 |
Country Status (9)
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| EP (1) | EP0193903B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61204193A (ja) |
| KR (1) | KR920004486B1 (ja) |
| CN (1) | CN1012366B (ja) |
| AT (1) | ATE53588T1 (ja) |
| CA (1) | CA1262897A (ja) |
| DE (1) | DE3671896D1 (ja) |
| ES (1) | ES8707971A1 (ja) |
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| EA200601591A1 (ru) | 2000-05-26 | 2007-02-27 | Айденикс (Кайман) Лимитед | Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций |
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| CN1812995A (zh) * | 2003-04-28 | 2006-08-02 | 艾登尼科斯（开曼）有限公司 | 工业化规模的核苷合成 |
| KR100588741B1 (ko) * | 2003-05-23 | 2006-06-12 | 엘지전자 주식회사 | 세탁기의 자동 건조방법 |
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| EP1976382B1 (en) | 2005-12-23 | 2013-04-24 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| CA2890359A1 (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Zucai SUO | Substituted gemcitabine aryl amide analogs and treatment methods using same |
| US10435429B2 (en) | 2017-10-03 | 2019-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds |
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| WO2021216427A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide prodrug compounds |
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| US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
| US4423212A (en) * | 1980-12-18 | 1983-12-27 | The Upjohn Company | Nucleosides and process |
-
1985
- 1985-03-05 JP JP60044219A patent/JPS61204193A/ja active Pending
-
1986
- 1986-02-20 US US06/831,441 patent/US4689404A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-01 EP EP86102695A patent/EP0193903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-01 AT AT86102695T patent/ATE53588T1/de active
- 1986-03-01 DE DE8686102695T patent/DE3671896D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-04 CA CA000503231A patent/CA1262897A/en not_active Expired
- 1986-03-04 KR KR1019860001506A patent/KR920004486B1/ko active IP Right Grant
- 1986-03-04 ES ES552620A patent/ES8707971A1/es not_active Expired
- 1986-03-05 CN CN86101400A patent/CN1012366B/zh not_active Expired
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| KR860007282A (ko) | 1986-10-10 |
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