JPH02124897A - エリスロフラノシルヌクレオシド誘導体の製造法及び新規誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗ウィルス薬などとして期待される工１）スロ
フラノシルヌオレオシト誘４　体の新規合成法に関する
ものである。

〔従来の技術〕

スレオフラノシルヌクレオシドには、例えば２−チオキ
ン−２−Ｃ−ヒドロキシメチル−Ｄスレオフラノシルア
デニン誘導体〔ジャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケ
ミカル・ンサイエテイ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ
　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔ
ｙ）９０巻、１４号、３８５２−３８５７（１９６８）
）が知られており、その製造法が開示されているが、エ
リスロフラノシルヌクレオシド誘導体の製造法は従来全
く知られていない。

〔本発明が解決しようとする課題〕

従来の分枝糖ヌクレオシド誘導体の合成法は多段階であ
り困難であったため、その簡便な製造法が求められてい
る。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは挿々研究の結果、−形式（１）のオキセタ
ン環化合物にルイス酸を作用させると５員環の糖化合物
が生成することを見い出し本発明を完成した。

より詳しくは第１の発明は一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なってもよい
保護基を示す。Ｙは塩基を示す。）で示される保護オキ
セタン環化合物にルイス酸を作用させ、必要に応じ保護
基を除去することを特徴とする 一般式 （式中、Ｒ１およびＲ’２は水素又は同−又は異なって
もよい保護基を示す。Ｙは前記と同じ）工）スロフラノ
シルヌクレオシド誘導体の製造法に関するものであり、
第２発明は、−形式（式中、Ｒ＋及びＲ２は同一もしく
は相異なってもよい保護基を示す。Ｙは塩基を示す。）
で示される保護オキセタン環化合物にルイス酸を、官能
基を保護したヌクレオシドに含まれる塩基成分の共存下
に、作用させ、必要に応じて保護基を除去することを特
徴とする下記−形式（式中、人はヌクレオシドに含まれ
る塩基、Ｒ’＋及びＲ’２は水素原子又は同−又は異な
ってもよい保護基を示す。） で表わされるエリスロフラノシルヌクレオシド誘導体の
製造法及び下記−形式 （式中、Ａ′はアデニン塩基又はピリミジン塩導体及び
その塩に関するものである。

本発明の一般式（１）の保護オキセタン環化合物にルイ
ス酸を作用させる反応は通常不活性な有機溶媒好ましく
は無水帛媒中で、通常約０°Ｃ〜約１００℃、好ましく
は約１０〜８０℃の温度で行われる。

こ穿反応は窒素などの不活性ガス雰囲気下で行うのが好
ましい。

無水の溶媒としては特に制限はないが、アセトニトリル
、ハロゲノアルカン（例えばジクロロエタン）、キシレ
ン、ニトロベンゼン、ジクロロベンゼンなどがあげられ
る。

本発明で使用するルイス酸としては、例えば４ハロゲノ
スズ（４塩化スズ、４臭化スズなど）、ハロゲノ第−又
は第二水銀（好ましくは臭化第−又は第二水銀、ヨウ化
第−又は第二水銀など）、トリ低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ
４）シリルの酸結合体（例えばトリメチルシリルトリフ
ルオロメタンスルホネートなどのトリメチルシリルハロ
ゲノメタンスルホネート、トリメチルシリル過塩素酸な
どのトリメチルシリル過ハロゲノ酸）、スルホン酸系樹
脂、例えばダウエックス（］）ｏｗｅＸ（Ｐｊ）５０（
Ｍ））などがあげられる。

次に一般式（１）の保護オキセタン環化合物におけるＹ
の塩基としては特に制限はな（，１例としてはプリン塩
基（官能基があるときは必要に応じて保護）例えばアミ
ノ基の保護されたアデニン及び２−アミノアデニン、ヒ
ボキサンチンなどがあげられる。この場合のアミノ基の
保護としては一般に使用されるものがいずれも使用でき
る。具体的にはアシル基（例えばアセチル、エチルカル
ボニル、ハロゲノアセチルなどの置換基を有してもよい
アルキルカルボニル好ましくはＣ１〜Ｃ４の低級アルキ
ルカルボニル、ベンゾイルなどの芳香族カルボニル）、
置換基を有してもよいアルキルオキシカルボニル基（側
光ばメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルな
どのＣＩ〜Ｃ４の低級アルキルオキシカルボニル）があ
げられる。

Ｒ１及びＲ２の保護基としては、通常ヒドロキシ基の保
護基として使用されるものはいずれも使用することがで
き、例えば、上記アミン基の保護基として例示したもの
の他に、更に置換基を有してもよい低級アルキル基〔例
えば、ｔ−ブチル、ベンジル、置換ベンジル（置換基と
してはハロゲン原子、低級アルキルまたは低級アルコキ
シなど）〕があげられ、更に低級アルキルジカルボン酸
モノ低級アルキルエステルのエステル（例えばメチルシ
ュウ酸エステル）などとして保護することもできる。

一般式（］）の化合物の例としては例えば、アミン基及
びヒドロキシ基が保護されたオキセタノンン具体的には
、Ｎ（６）−ベンゾイル〔（２Ｒ１３Ｒ１４，５）　−
３，４−ビス（アセトキシメチル）−２−オキセタノン
ル〕アデニンなどがあケラれる。

第２の発明において使用される官能基が保護されたヌク
レオシドに含まれる塩基成分としてはプリン塩基類の他
にピリミジン塩基類があげられ、例えばアミノ基やオキ
シ基が保護された２−オキシピリミジン類があげられ、
好ましくは下記−形式 〔式中、Ｒ３は保護基、Ｒ４は一〇−Ｒ６（Ｒ６は保護
基）または−Ｎ　ＨＲ？　（Ｒ？は保護基）、Ｒ５は水
素、ハロゲンまたは低級アルキル基を示す〕で表わされ
る官能基保護２−オキシピリミジン類があげられる。

Ｒ３およびＲ６の保護基としては了シル基、シリル保護
基（低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル、低
級アルキルアリールシリル、例えばイソプロピルジフェ
ニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル）などがあげられる。

Ｒ７の保護基としてはアミノ基の保護に使用されるもの
は特に制限はなく、アシル基（例えばアセチル、エチル
カルボニル、ハロゲノアセチル等の置換または非置換の
低級アルキルカルボニル、ベンゾイルなどの芳香族カル
ボニルナトがあげられる。

具体的には、ビス（トリメチルシリル）チミン、ヒス（
トリメチルシリル）ウラシル、ビス（）　ＩＪ　メチル
シリル）−５−フルオロウラシル、ビス（トリメチルシ
リル）シトシン、ビス（トリメチルシリル）−５−ヨー
ドシトシン、ビス（トリメチルシリル−５−ブロモビニ
ルウラシル、ビス（トリメチルシリル）−Ｎ−アセチル
シトシンなどがあげられる。

一般式（Ｉｌｌのピリミジン塩基を有するエリスロフラ
ノシルヌクレオシド誘導体としてはで示される化合物が
あげられる。

一般式（ＩｌｌのビＩＪ　ミジン塩基およびプリン塩基
ヲ有スるエリスロフラノシルヌクレオシド誘導体は抗ウ
ィルス剤などの医薬に有用な化合物となることが期待さ
れる。

次に実施例を挙げて本発明の製造例を具体的に説明する
。

〔実施例１〕 化合物（１）の合成 （ａｌ　　　　　　　　　　　　　　（１）窒素気流中
で化合物（ａ）　１００　ｒｕｇの無水アセトニトリル
−無水ジクロロエタン（１：１）（３ｍｌ）溶液中に、
四塩化スズ（１１９■、５３局）を加え２５℃で８５分
間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液Ｃ
２ｍ１）を加えた後、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトＩＪ
ウムで乾燥する。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０ｍｌ、ク
ロロホルム−メタノール＝１７：１）により分離し、化
合物（１）を１６■を得る。

化合物（ｉ）　：　’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ’ＤＣｚ３）δ２
．０６　（３Ｈ，Ｓ）。

２．１０　（３Ｈ，ｓ　）、　３．２７　（ＬＨ，ｍ）
、　４．２６−４．５　Ｑ　（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ　
）、　　５．２８　（ＩＨ，ｍ）＋６．２８　（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ＝３．２６Ｈ２）、　７．４８−７．６６（
３１七　ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　　ｓ、ｏ　５　（２Ｈ
，ｄ、　　Ｊ＝６．６８Ｈｚ）、８．２８（ＩＨ，ｓ）
、８゜７８（ＩＨ，Ｓ）。

９２３（ＬＨ，Ｓ）： ”ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ３）δ２０．７６（Ｑ＋、
　　２　ｏ、ｓ　６（ＣＩ＋。

５１．０５（ｄＬ　　６１．８６ｆｔ＋、　　７３．６
９（ｔｌ、　　７５．１１（ｄｉ。

８７．０３（ｄ）、１２３．３８（ｓ）、１２７．８８
（ｘ２．ｄ）。

１２８．９０（ｘ２．ｄ）、１３２．８６（ｄ）、１３
３．５１（ｓｌ、　　１４０．９３（ｄｉ、　　１４９
．４８（Ｓ）、　　１５１．６８（ｓ）。

１５２．７８（ｄ）、　　１６４．’５６（ｓ）、　　
１７０．１９（ｓ）。

１７０、５９（ｓ）。

〔実施例２〕 化合物（１）、（２）の合成 （ａ） 窒素気流中で化合物（ａ）　１００■の無水アセトニト
リル−無水ジクロロエタン（１：１）（３ｍｌ）溶液中
に、ビス（トリメチルシリル）ウラシル８７６■、更に
四塩化スズ（４００μｐ）を加え２５°Ｃで２０分間撹
拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶Ｈ（２ｍ
ｌ　）を加えた後、クロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム層ヲ水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（６０ｍｌ、クロロ
ホルム−メタノール−１７：１）により分離し、化合物
（１）を３２■、化合物（２）を２６■得る。

化合物（２）　：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｚ３）δ　２
．０６　（３Ｈ，ｓ　）。

２．１１　（３Ｈ，Ｓ）、２．７２（ＩＨ，ｍ）、４．
２４（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　４．３１　（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ二６，２３Ｈｚ）、　　　５．１９（ＩＨ，
ｍ）、　　　５．７８（ＩＨ，ｄ、　　　Ｊ＝８．１８
Ｈｚ　）、５．９３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ）
。

７．４９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈ２）、９．３１
　（ＬＨ。

ｂｒ、　ｓ　）　： １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬｚ）δ２０．６５（ＣＩｌ、
　２　ｏ、ｓ　５（（１１゜５１．５０（ｄｉ、　　６
１．７４（ｔ）、　　７４．２４（ｔ）、　　７５．１
５（ｄｉ。

８８．３７（ｄｉ、　　１０１．９４（ｄｌ、　　１３
９．１６（ｄｌ、　　１５０．３１（ｓ）、　　１６３
．５７（ｓ）、　　１６９．８９（ｓ）、　　１７０．
５５（ｓ）。

なお、本実施例２で原料化合物として使用される化合物
（ａｌは下記のようにして得ることができる。

原料化合物（ａ）の合成 （ａｌ Ｎ　（６）−ベンゾイルオキセタノシン３０■の無 水アセトニトリル（２０ｍＡり溶液中にトリエチルアミ
ン（２９１μり、ジメチルアミノピリジン（３０■）、
更に無水酢酸（１８０μｐ）を加え室温で３０分間撹拌
する。減圧下、溶媒を留去し、残渣にメタノールＣ２ｍ
１＞を加え１０分間撹拌し、更に濃アンモニア水を加え
直ちに減圧下室源で濃縮する。残渣に水Ｃ３ｒｎｌ）を
加え酢酸エチルエステルで抽出し、少量の水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶
媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより分離し化合物（ａｌ　（３１１ｍｇ、
収率８４％）を得る。

化合物（ａｌ　：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４ａ）δ２．
１２　（３Ｈ，ｓ　）。

２．１８（３Ｈ，ｓ）、３．９８（ＩＨ，ｍ）、４．３
１−４．５３　（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　４．８
４　（Ｎ−１，ｍ）＋６．５６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５
．９４Ｈｚ　）、　７．５０−７．６７（３［（、ｃｏ
ｍｐｌｅｘ　）、　　ｓ、ｏ　２−８．０７　（２Ｈ，
ｃｏｍｐｌｅｘ）。

８．５０　（ＩＨ，ｓ　）、　８．８６　（ＩＨ，ｓ　
）、　９．０７（ｌＨ，ｓ）。

〔実施例３〕 化合物（３）の合成 化合物（２１２０ｍｇノメタ／−ル（１ｍｌ　）溶液に
濃アンモニア水（１ｍｌ）を加え６０℃で１時間撹拌し
た後、減圧下溶媒を留去し、残渣を活性炭カラム（１，
４ｃｍｘ　ｌ　ｌ　（ｍ）に積層し、水５０ｍ１テ洗浄
後、２０％含水アセトン４０ｍ１，４０％含水アセトン
６０ｍ１のｊ［に溶出し、化合物（３）９啄を得る。

化合物（３）　：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２
５　（ＬＨ，ｍ　）。

３．５３　（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、　４．２３　（
ＩＨｖ　ｍ）＋５．６０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．８９
Ｈｚ）、　５．８８　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝３．１８Ｈｚ　）、　７．８９　（ＬＨ，ｄ
、　Ｊ＝６．８９Ｈｚ）。

〔実施例４〕 化合物（４）の合成 化合物ｆｌ１２０■のナトリウムメトキサイド／メタノ
ール溶液（１０ｍｌ）（ナトリウム２３１Ｔ１ｇ、メタ
ノール１０ｍＡ’）を室温で２２時間撹拌する。

反応液を減圧下濃縮乾固して得られる残渣を活性炭カラ
ム（１，４ｃｍｘ　１２　ｃｍ）に積層し、水５０ｍ１
で洗浄後、２０％含水アセト７４Ｑｍｌ、４０％含水ア
セトン７０ｍ１の順に溶出し化合物（４）　１１ｍｇを
得る。

化合物（４）　：　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．７
５　（ｔＨ，ｍ）。

３．５９　（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　３．９０−
４．０６　（２Ｈ。

ｃｏｒｒ＋ｐｌｅｚ　）　＋　４．２６　（Ｉ　Ｈ１’
　Ｑ　）　＋　６．０６　（Ｉ　Ｈ＋　ｄ＋Ｊ＝４．７
７Ｈｚ　）、　７．２６　（３Ｈ＋　ｃｏｍｐｌｅｘ　
）。

７．８５−７．９０　（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ　）、　
８．１９　（ＬＨ。

Ｓ）。

８．４０（ＩＨ。

Ｓ）。

実施例５ 化合物（５）の合成 窒素気流中で化合物（ａｔ　５０　ｍｇの無水アセトニ
ド＋’ｈリル（１ｍｌ）溶液中に、ビス（トリメチルシ
リル）チミ７１２６■の無水１．２−ジクロロエタン（
１ｍｌ）溶液さらに四塩化スズ（１４μｔ）を加え６０
°Ｃで６時間撹拌する。水冷下、反応液にメタノール（
１ｍｌ）を加えた後、減圧上溶媒を留去し、無色のシロ
ップを得ろ。

このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０
ｍｌ、クロロホルム−メタノール−３０＝１）により分
離する。シリカゲルＴＬＣ〔展開溶媒；クロロホルム−
メタノール＝１０：１）でＲｆｏ、４３付近のフラクシ
ョンを集め減圧上溶媒を留去し無色シロ７プ（１０■）
を得る。

このもののメタノール（１ｍｌ　）溶液に濃アンモニア
水（１ｍｌ　）を加え６０’Ｃで１時間撹拌した後、減
圧上溶媒を留去し、残渣をメタノール（２ｍｌ）に溶か
しシリカゲル（３０ｍｇ　）を加え減圧上溶媒を留去す
る。このものをクロロホルム−メタノール（８：１）で
平衡化したシリカゲルカラム（１０ｍｌ）に積層し、ク
ロロホルムメタノール（８：１，４：ｌ）で溶出する。

シリカゲルＴＬＣ（Ｉ開溶媒；クロロホルム−メタノー
ル（３：１））でＲｆｏ、４７付近のフラクションを集
め減圧上溶媒を留去し化合物（Ｓ）の無色粉末（１，５
■）を得る。

化合物（１１：　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＤｚＯ）ｐ
ｐｍ　ニア、６６　（ＩＨ，ｓ　）、　５．８６　（Ｌ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝３．６Ｈｚ）４．３７　（Ｉ　Ｈ，ｍ）
　　　　　４．０５〜４．１１（２Ｈ，ｍ）、　３．６
５〜３．７４　（２Ｈ，ｍ）、　２．４５（１１−（、
ｍ）　　　　、　１．８５（３Ｈ，ｓ）なお本実施例で
原料化合物として使用される化合物（ａｔは下記のよう
にして得ることができる。

原料化合物ｔａ＋の合成 （ａ） Ｎ（６）−ベンゾイルオキセタノシン４００１Ｔｇの無
水アセトニトリル（６０，ｍｌ）溶液中にトリエチルア
ミン（０，３５ｍｌ　）、ジメチルアミノピリジン（３
，５ｍｇ）さらに無水酢酸（ｏ、２４ｍ１）を加え室温
で２０時間撹拌する。減圧下、溶媒を留去し、残渣にメ
タノール（８ｍｌ）を加え不溶物を炉去し、炉液を減圧
下濃縮乾固し黄色のシロップを得る。このものをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｍｌ、クロロホル
ム−メタノール＝５０：１）により分離する。シリカゲ
ルＴＬＣ［：　展開溶媒；クロロホルム−メタノール１
０：１）でＲｆＯ，５３付近のフラクションを集め、減
圧上溶媒を留去し化合物（５）の無色粉末（４８０＋１
！ｇ、収率９７％）を得る。

化合物ｆｉｌ　：　ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｈ）
　ｐｐｍ　：９．０５（ＩＨ，ｂｒｏａｄ、　　ＮＨ）
、　　８．６６（ＬＨ，ｓ、　８Ｈ）、　　８．３０（
ＩＩ（、ｓ、　　２−Ｈ）、　　７．７６〜８．０５（
２１七　ｍ　）、　　７．３５〜７．６０　（３Ｈ，ｍ
　）、　　６．４５（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．０Ｈｚ
、　　１−Ｈ）、　　４．６０〜４．９３（ＬＨ，ｍ）
、　　４．１６〜４．６０　（４Ｈ，ｍ）、　　３．５
〜４．１６（ＩＨ，ｍ）、　　２．１１（３Ｈ，ｓ）、
　　２、ｏ６（３Ｈ，Ｓ）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一もしくは相異なっても
   よい保護基を示す。Ｙは塩基を示す。）で示される保護
   オキセタン環化合物にルイス酸を作用させ、必要に応じ
   保護基を除去するとを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ′＿１、およびＲ′＿２は水素又は同一又は
   異なってもよい保護基を示す、Ｙは前記と同じ）エリス
   ロフラノシルヌクレオシド誘導体の製造法
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一もしくは相異なっても
   よい保護基を示す。Ｙは塩基を示す。）で示される保護
   オキセタン環化合物にルイス酸を、官能基を保護したヌ
   クレオシドに含まれる塩基成分の共存下に、作用させ、
   必要に応じて保護基を除去することを特徴とする下記一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａはヌクレオシドに含まれる塩基、Ｒ′＿１、
   及びＲ′＿２は水素原子又は同一又は異なってもよい保
   護基を示す。） で表わされるエリスロフラノシルヌクレオシド誘導体の
   製造法
3. （３）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａはアデニン塩基又はピリミジン塩基を示す。 ） で示されるエリスロフラノシルヌクレオシド誘導体及び
   その塩