JPH013194A - 2′−ブロモ−2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシシチジン及びその製造法 - Google Patents
2′−ブロモ−2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシシチジン及びその製造法Info
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- JPH013194A JPH013194A JP62-154539A JP15453987A JPH013194A JP H013194 A JPH013194 A JP H013194A JP 15453987 A JP15453987 A JP 15453987A JP H013194 A JPH013194 A JP H013194A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は2′−ブロモ−2’、3 ’−ジデヒドロー2
’、3 ’−ジデオキシシチジン、更に詳細には、エ
イズ(後天性免疫不全症候群)の治療薬として有用な次
式(V)、 で表わされる2’、3’−ジデオキシシチジンの合成中
間体として有用な2′−ブロモー2 ’、3 ’−ジデ
ヒドロー2’、3’−ジデオキシシチジン、及びその製
造法に関する。
’、3 ’−ジデオキシシチジン、更に詳細には、エ
イズ(後天性免疫不全症候群)の治療薬として有用な次
式(V)、 で表わされる2’、3’−ジデオキシシチジンの合成中
間体として有用な2′−ブロモー2 ’、3 ’−ジデ
ヒドロー2’、3’−ジデオキシシチジン、及びその製
造法に関する。
(従来の技術)
従来、2’、3’−ジデオキシシチジン(以下、DDC
と略称することがある)は、次のいずれかの方法により
製造されていた。
と略称することがある)は、次のいずれかの方法により
製造されていた。
■ 2′−デオキシシチジンを原料として用い、3′位
の水酸基をひきぬいて2’、3’−ジデオキシ体とする
方法。
の水酸基をひきぬいて2’、3’−ジデオキシ体とする
方法。
■ 糖部分がリボース(2’ −〇〇、3 ’ −0H
)の構造を有するヌクレオシドを原料として用い、その
2 ′位と3′位の水酸基をひきぬいて2′。
)の構造を有するヌクレオシドを原料として用い、その
2 ′位と3′位の水酸基をひきぬいて2′。
3′−ジデオキシ体とする方法。具体的には、例えば酸
クロライドで02′−アシル−3′−ハロゲン化物(又
は03′−アシル−2′−ハロゲン化物)とし、金属亜
鉛等による還元的脱離で2′位、3′位間に二重結合を
わたした後、水素添加して2’、3’−ジデオキシ体と
する方法が挙げられる。
クロライドで02′−アシル−3′−ハロゲン化物(又
は03′−アシル−2′−ハロゲン化物)とし、金属亜
鉛等による還元的脱離で2′位、3′位間に二重結合を
わたした後、水素添加して2’、3’−ジデオキシ体と
する方法が挙げられる。
(発明が解決しようとする問題点)
しかしながら、■の方法は、原料となる2′−デオキシ
シチジンが極めて高価なものであるため、得られるDD
Cも高価になり経済的でないという欠点を有する。
シチジンが極めて高価なものであるため、得られるDD
Cも高価になり経済的でないという欠点を有する。
また、■の方法は、アデノシン等のプリンヌクレオシド
の2 ’、3 ’−ジデオキシ体を製造する場合には、
非常に収率が良いが(TetrahedronLett
ers、25.367(I984)) 、一方シチジン
等のピリミジンヌクレオシドの場合には、収率が低く
(約2〜3%) (Chem、Pharm、Bull
、、22,128(I974))、しかも反応に使用さ
れる薬品が高価であるという欠点を有する。
の2 ’、3 ’−ジデオキシ体を製造する場合には、
非常に収率が良いが(TetrahedronLett
ers、25.367(I984)) 、一方シチジン
等のピリミジンヌクレオシドの場合には、収率が低く
(約2〜3%) (Chem、Pharm、Bull
、、22,128(I974))、しかも反応に使用さ
れる薬品が高価であるという欠点を有する。
ところで、現在、エイズ撲滅に向け、我国をはじめ諸外
国において研究が進められていることは周知のとおりで
ある。このエイズの治療薬として最も重要なものの1つ
が、本発明に係るDDCである。
国において研究が進められていることは周知のとおりで
ある。このエイズの治療薬として最も重要なものの1つ
が、本発明に係るDDCである。
しかし、現在のところ、上記の如< DDCの経済的で
大量生産に適した合成法が知られていないため、DDC
は極めて高価であり、また量的にも不足しているのが実
情である。従って、安価で高純度のDDCの大量合成法
を確立し、供給を行うことの意義は大きい。
大量生産に適した合成法が知られていないため、DDC
は極めて高価であり、また量的にも不足しているのが実
情である。従って、安価で高純度のDDCの大量合成法
を確立し、供給を行うことの意義は大きい。
(問題点を解決するための手段)
本発明者は、かかる実情にあって、2 ’、3 ’−ジ
デオキシシチジンの製造方法につき鋭意研究の結果、安
価にかつ大量に入手可能なシチジンを原料として用い、
かつ特定のシチジン誘導体を経由して合成すれば安価に
かつ収率良< 2 ’、3 ’−ジデオキシシチジンを
製造できることを見出し、本発明を完成した。
デオキシシチジンの製造方法につき鋭意研究の結果、安
価にかつ大量に入手可能なシチジンを原料として用い、
かつ特定のシチジン誘導体を経由して合成すれば安価に
かつ収率良< 2 ’、3 ’−ジデオキシシチジンを
製造できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、次式(I)、
で表わされる2′−ブロモ−2’、3 ’−ジデヒドロ
ー2 ’、3 ’−ジデオキシシチジンを提供するもの
である。
ー2 ’、3 ’−ジデオキシシチジンを提供するもの
である。
本発明化合物(I)は、例えば次に示される反応式に従
って、シチジンをアシル化して得られるN、O”−ジア
シルシチジン(It)をメシル化し、得られたN、05
′−ジアシル−021、03+−ジメシルシチジン(I
II)を非水溶媒中で臭化リチウムと反応させ、得られ
たN、05′−ジアシル−03′−メシル−2′−ブロ
モ−2′−デオキシシチジン(■)をアルカリ金属アル
コラードと反応させることにより製造される。なお、化
合物(II)及び(III)はいずれも公知化合物であ
る。
って、シチジンをアシル化して得られるN、O”−ジア
シルシチジン(It)をメシル化し、得られたN、05
′−ジアシル−021、03+−ジメシルシチジン(I
II)を非水溶媒中で臭化リチウムと反応させ、得られ
たN、05′−ジアシル−03′−メシル−2′−ブロ
モ−2′−デオキシシチジン(■)をアルカリ金属アル
コラードと反応させることにより製造される。なお、化
合物(II)及び(III)はいずれも公知化合物であ
る。
(II) (I[1)(IV)
(式中、Rはアシル基、Msはメシル基を示す)化合物
(It)の2′位、3′位をメシル化して化合物(II
I)を得るには、例えば合弁らの方法[Chem、Ph
arm、Bull、、 16.1848(I96B))
に従って、化合物(II)をメシルクロライド等のメシ
ル化剤と反応せしめる。この反応は、定量的である。
(It)の2′位、3′位をメシル化して化合物(II
I)を得るには、例えば合弁らの方法[Chem、Ph
arm、Bull、、 16.1848(I96B))
に従って、化合物(II)をメシルクロライド等のメシ
ル化剤と反応せしめる。この反応は、定量的である。
化合物(I)の2′位のメシルオキシ基−0M5をBr
に変換して化合物(IV)を得るには、常法に従って、
非水溶媒中で化合物(I[I)と臭化リチウムとを反応
せしめる。非水溶媒としては、例えばテトラヒドロフラ
ン(THF)、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン、ジエチルケトン等を挙げることがで
き、就中、THFが好ましい。当該反応の収率を高める
うえで反応系中の水は少ない程よく、溶媒及び潮解性の
臭化リウチムは十分脱水したものを用いると良い結果を
与える。この反応は、通常70〜80%以上の収率で行
うことができる。
に変換して化合物(IV)を得るには、常法に従って、
非水溶媒中で化合物(I[I)と臭化リチウムとを反応
せしめる。非水溶媒としては、例えばテトラヒドロフラ
ン(THF)、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン、ジエチルケトン等を挙げることがで
き、就中、THFが好ましい。当該反応の収率を高める
うえで反応系中の水は少ない程よく、溶媒及び潮解性の
臭化リウチムは十分脱水したものを用いると良い結果を
与える。この反応は、通常70〜80%以上の収率で行
うことができる。
化合物(IV)の3′位のメシルオキシ基を除き本発明
化合物(I)を得るには、例えば古川らの方法[Che
m、Pharm、Bull、、 18.561 (I9
70))に従って、メタノール等の溶媒中でナトリウム
メトキシドなどのアルカリ金属アルコラードと反応せし
める。かくするとき、3′位のメシルオキシ基が脱離す
ると共に、N、O”位のアシル基も脱離する。当該反応
の収率は、通常70%以上である。
化合物(I)を得るには、例えば古川らの方法[Che
m、Pharm、Bull、、 18.561 (I9
70))に従って、メタノール等の溶媒中でナトリウム
メトキシドなどのアルカリ金属アルコラードと反応せし
める。かくするとき、3′位のメシルオキシ基が脱離す
ると共に、N、O”位のアシル基も脱離する。当該反応
の収率は、通常70%以上である。
なお、化合物(I1)は、シチジンのN、05′位にベ
ンゾイル基、トリチルオキシアセチル基、アセチル基、
ピバロイル基等のアシル基を導入した化合物であるが、
このアシル基の導入は、例えば次の反応式(Tetra
hedron、23.2315(I967) )に従っ
て行うことができる。
ンゾイル基、トリチルオキシアセチル基、アセチル基、
ピバロイル基等のアシル基を導入した化合物であるが、
このアシル基の導入は、例えば次の反応式(Tetra
hedron、23.2315(I967) )に従っ
て行うことができる。
(■) (■)(■)
(Ila)
(式中、Meはメチル基、Tsはトルエンスルホン酸残
基を示し、Bzはベンゾイル基を示す)この方法による
化合物(IIa)のシチジンに対する収率は少な(とも
75%程度に達する。
基を示し、Bzはベンゾイル基を示す)この方法による
化合物(IIa)のシチジンに対する収率は少な(とも
75%程度に達する。
(発明の効果)
本発明化合物(I)の2′位の脱臭素及び2′位、3′
位の二重結合への水素添加により、DDC(V)を製造
することができる。反応は、例えば前記した古川らの文
献に従ってパラジウム−硫酸バリウムあるいはパラジウ
ム−炭素の存在下行うことができ、収率は、70%以上
とすることができる。
位の二重結合への水素添加により、DDC(V)を製造
することができる。反応は、例えば前記した古川らの文
献に従ってパラジウム−硫酸バリウムあるいはパラジウ
ム−炭素の存在下行うことができ、収率は、70%以上
とすることができる。
以上従って、本発明化合物(I)を用いることにより、
DDC(V)を高収率で〔化合物(It)からの収率で
35〜40%、シチジン(Vl)から25〜30%〕、
反応に際し危険な薬品や高価な薬品を用いないで比較的
簡易かつ安価にDDC(V)を製造でき、DDC(V)
の大量合成が可能になった。
DDC(V)を高収率で〔化合物(It)からの収率で
35〜40%、シチジン(Vl)から25〜30%〕、
反応に際し危険な薬品や高価な薬品を用いないで比較的
簡易かつ安価にDDC(V)を製造でき、DDC(V)
の大量合成が可能になった。
(実施例)
次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明す参考例I
N、05′−ジベンゾイルシチジン(II a)の合成
: (i) 2 ’、3 ’ −0−イソプロピリデン
シチジン(■)の合成 シチジン9.74 g (40mmo+)とp−トルエ
ンスルホン酸8.27 g (43,5mmo+)を1
00m7!の2,2−ジメトキシプロパン中で室温下、
5時間攪拌する。反応終了後、ナトリウムメトキシドの
2モルメタノール溶液を滴下して中和し、攪拌を続ける
。沈澱物の色がうす紫色から白色に変わったところで4
On+7!のメタノールと5mpの水を加え、減圧上溶
媒を除いて残渣を熱アセトン100+n7!で4回抽出
した。抽出部を乾固すると5、20 gの2’、3’−
0−イソプロピリデンシチジンが得られた。さらに残渣
を熱エタノールで1回抽出し、抽出部を乾固してさらに
6.0 g の2’、3’−0−イソプロピリデンシ
チジンを得た(合計収率98.8%)。
: (i) 2 ’、3 ’ −0−イソプロピリデン
シチジン(■)の合成 シチジン9.74 g (40mmo+)とp−トルエ
ンスルホン酸8.27 g (43,5mmo+)を1
00m7!の2,2−ジメトキシプロパン中で室温下、
5時間攪拌する。反応終了後、ナトリウムメトキシドの
2モルメタノール溶液を滴下して中和し、攪拌を続ける
。沈澱物の色がうす紫色から白色に変わったところで4
On+7!のメタノールと5mpの水を加え、減圧上溶
媒を除いて残渣を熱アセトン100+n7!で4回抽出
した。抽出部を乾固すると5、20 gの2’、3’−
0−イソプロピリデンシチジンが得られた。さらに残渣
を熱エタノールで1回抽出し、抽出部を乾固してさらに
6.0 g の2’、3’−0−イソプロピリデンシ
チジンを得た(合計収率98.8%)。
アセトン抽出部とエタノール抽出部はともに薄層クロマ
トグラム(TLC)上でひとつのスポットを与えた。
トグラム(TLC)上でひとつのスポットを与えた。
500 M)lz NMRスペクトルのδ1.41.
δ1.62の2本のシングレット(3H分)によって
この物質が目的とする2’、3’−0−イソプロピリデ
ンシチジンであることを確認した。
δ1.62の2本のシングレット(3H分)によって
この物質が目的とする2’、3’−0−イソプロピリデ
ンシチジンであることを確認した。
(ii) N、05′−ジベンゾイル−2’、3’−
〇−イソプロピリデンシチジン(■)の合成(i)で調
製した2’、3’−0−イソプロピリデンシチジン1.
42 g (5mn+ol)を5 mj2の無水ピリジ
ン溶液とし、これにヘンジイルクロライド2.10 g
(I5mmol)をO′Cでゆっくり滴下した。白濁
し、スラリー状になったところで反応液を室温に戻し、
−晩装置して反応を完結させた後、少量のエタノールを
加えて濃縮乾固した。濃縮物に20nlの水を加え、1
5mAのクロロホルムで2度抽出して硫酸ナトリウムで
脱水後、濃縮乾固することにより、3. OOgの粗の
N、O”−ジベンゾイル2’、3’−0−イソプロピリ
デンシチジンを得た。
〇−イソプロピリデンシチジン(■)の合成(i)で調
製した2’、3’−0−イソプロピリデンシチジン1.
42 g (5mn+ol)を5 mj2の無水ピリジ
ン溶液とし、これにヘンジイルクロライド2.10 g
(I5mmol)をO′Cでゆっくり滴下した。白濁
し、スラリー状になったところで反応液を室温に戻し、
−晩装置して反応を完結させた後、少量のエタノールを
加えて濃縮乾固した。濃縮物に20nlの水を加え、1
5mAのクロロホルムで2度抽出して硫酸ナトリウムで
脱水後、濃縮乾固することにより、3. OOgの粗の
N、O”−ジベンゾイル2’、3’−0−イソプロピリ
デンシチジンを得た。
粗生成物のTLC,並びに500MHz NMR測定に
おいて原料の5位のプロトンの66、Olが1 ppm
以上低磁場シフトし、5′位のプロトンも63.8付近
から64.57付近ヘシフトしたこと、および67.4
〜8.0付近のベンゾイル基由来のシグナルが存在する
ことより、粗生成物は目的とするN。
おいて原料の5位のプロトンの66、Olが1 ppm
以上低磁場シフトし、5′位のプロトンも63.8付近
から64.57付近ヘシフトしたこと、および67.4
〜8.0付近のベンゾイル基由来のシグナルが存在する
ことより、粗生成物は目的とするN。
05′−ジベンゾイル−2’、3′−〇−イソプロピリ
デンシチジンであることを確認した。
デンシチジンであることを確認した。
(iii ) N 、 05′−ジベンゾイルシチジ
ン(Ila)の合成 (I1)で得られた粗のN、05′−ジベンゾイル−2
’、3 ’−〇−イソプロピリデンシチジン(■)3.
OOgに88%蟻酸10m7!を加え、室温で2日間放
置した後、40℃で減圧濃縮して蟻酸を除いた。残った
油状物質に20mj!のエーテルを加えて激しく攪拌す
ると白濁し、すくに結晶が析出した。これを濾取してエ
ーテル少量で洗浄した後乾燥することにより1.70
gの結晶を得た。
ン(Ila)の合成 (I1)で得られた粗のN、05′−ジベンゾイル−2
’、3 ’−〇−イソプロピリデンシチジン(■)3.
OOgに88%蟻酸10m7!を加え、室温で2日間放
置した後、40℃で減圧濃縮して蟻酸を除いた。残った
油状物質に20mj!のエーテルを加えて激しく攪拌す
ると白濁し、すくに結晶が析出した。これを濾取してエ
ーテル少量で洗浄した後乾燥することにより1.70
gの結晶を得た。
このもののTLClおよびNMR(500MHz)測定
において原料の2′位のプロトンのδ5.15がδ4.
30へ、3′位のプロトンのδ4.97がδ4,36へ
それぞれ高磁場シフトし、イソプロピリデンの2本のメ
チル基(δ1.40. δ1.61)が消えたことよ
り、このものはほぼ純粋なN、05′−ジベンゾイルシ
チジンであることを確認した(収率:シチジンから75
%)。
において原料の2′位のプロトンのδ5.15がδ4.
30へ、3′位のプロトンのδ4.97がδ4,36へ
それぞれ高磁場シフトし、イソプロピリデンの2本のメ
チル基(δ1.40. δ1.61)が消えたことよ
り、このものはほぼ純粋なN、05′−ジベンゾイルシ
チジンであることを確認した(収率:シチジンから75
%)。
実施例1
2′−ブロモ−2’、3 ’−ジデヒドロー2′。
3′−ジデオキシシチジン(I)の合成:(i)N、O
”−ジベンゾイル−o”、o3′−ジメシルシチジン〔
(■)式中Rがベンゾイル基のもの〕の合成 参考例1で得たN、O”−ジベンゾイルシチジン(II
a) 2.31 g (5,1mmol)に40m7
!の無水ピリジンを加え、加熱して完全に溶かした後、
−18℃に冷却した。メシルクロライド2.0g(約1
5mmol)を−18℃攪拌下ゆっくりと滴下し、滴下
終了後、−18℃で一晩放置して反応を完結させた。こ
れを400nj!の氷水中に一気に注ぎ、攪拌した後、
2時間静置すると、白色沈澱が底に沈んでくる。デカン
テーションによって上澄を除き、沈澱を蒸留水で洗浄後
、濾取して乾燥することにより、3.OOgの白色結晶
のN、O”−ジベンゾイルーQ 2 ’ 、 Q 3
’−ジメシルシチジンを得た(収率97%)。
”−ジベンゾイル−o”、o3′−ジメシルシチジン〔
(■)式中Rがベンゾイル基のもの〕の合成 参考例1で得たN、O”−ジベンゾイルシチジン(II
a) 2.31 g (5,1mmol)に40m7
!の無水ピリジンを加え、加熱して完全に溶かした後、
−18℃に冷却した。メシルクロライド2.0g(約1
5mmol)を−18℃攪拌下ゆっくりと滴下し、滴下
終了後、−18℃で一晩放置して反応を完結させた。こ
れを400nj!の氷水中に一気に注ぎ、攪拌した後、
2時間静置すると、白色沈澱が底に沈んでくる。デカン
テーションによって上澄を除き、沈澱を蒸留水で洗浄後
、濾取して乾燥することにより、3.OOgの白色結晶
のN、O”−ジベンゾイルーQ 2 ’ 、 Q 3
’−ジメシルシチジンを得た(収率97%)。
NMRデーター(CDCA 3)
3.17(3H9S、CH:+5Oz)+ 3.30(
311,s、CHISOz)、 4.65(IH,m、
Ha ’ )、 4.68(LH,dd、J−12,5
tlz & 4.2Hz。
311,s、CHISOz)、 4.65(IH,m、
Ha ’ )、 4.68(LH,dd、J−12,5
tlz & 4.2Hz。
Is ’ −)、 4.83(IH,dd、J=12.
5Hz &2.6tlz、Hs ’ b ) 。
5Hz &2.6tlz、Hs ’ b ) 。
5.50(lH,dd、J=8.2 & 6.1)12
.)13 ’ )15.60(Ill、d(broad
)、J=6.0Hz、Hz ’ )、 5.91(IH
,5(broad)、H+ ’ )。
.)13 ’ )15.60(Ill、d(broad
)、J=6.0Hz、Hz ’ )、 5.91(IH
,5(broad)、H+ ’ )。
7.35〜8.10 (I2H,m、Ph、H5,H6
)m、p 116.5〜118.5℃(u )
N + OS′−ジベンゾイル−03′−メシル−2′
−ブロモ−2′−デオキシシチジン〔(■)式中Rがベ
ンゾイル基のもの〕の合成=(i)で得たN、05′−
ジベンゾイル−02′。
)m、p 116.5〜118.5℃(u )
N + OS′−ジベンゾイル−03′−メシル−2′
−ブロモ−2′−デオキシシチジン〔(■)式中Rがベ
ンゾイル基のもの〕の合成=(i)で得たN、05′−
ジベンゾイル−02′。
03′−ジメシルシチジン〔(■)式中Rがベンゾイル
基のもの)0.63gと臭化リチウム(無水)0、11
gに40m#のTHFを加え7時間還流し反応液を濃
縮乾固し、水より再結晶して0.47gのN、O”−ジ
ベンゾイル−03′−メシル−2′−ブロモ−2′−デ
オキシシチジンを得た(収率75%)。
基のもの)0.63gと臭化リチウム(無水)0、11
gに40m#のTHFを加え7時間還流し反応液を濃
縮乾固し、水より再結晶して0.47gのN、O”−ジ
ベンゾイル−03′−メシル−2′−ブロモ−2′−デ
オキシシチジンを得た(収率75%)。
NMIIデーター(CDCA 、)
3.17(311,S、CH35O2)、 4.72(
ll’l、dd、J=12.5 &3.0Hz+Hs
’ −)、4.76(IH,m、L ’ )、4.81
(IH,dd。
ll’l、dd、J=12.5 &3.0Hz+Hs
’ −)、4.76(IH,m、L ’ )、4.81
(IH,dd。
J=12.5Hz & 3.0Hz+ Hs ’ b
)、5.01(IH,m、Hz ’ )。
)、5.01(IH,m、Hz ’ )。
5.20(IH,t、J=6.2Hz、Hi ’ )、
6.23(III、d、J=3.2Hz。
6.23(III、d、J=3.2Hz。
H+ ’ )+ 7.40〜8.10 (I2H,m、
Ph、)Is、ll6)Beilsteinテスト(炎
色反応) 陽性m、p 148〜149.5’c (iii) 2’−ブロモ−2’、3’−ジデヒド
ロ−2’、3’−ジデオキシシチジン(I)の合成(i
i )で得たN、05′−ジベンゾイル−03′−メシ
ル−2′−ブロモ−2′−デオキシシチジン〔(■)式
中Rがヘンジイル基のもの)400mgと2.8%ナト
リウムメトキシド20mj+を1時間加熱還流し、反応
終了後20%硫酸アンモニウム水溶液5mlを加えて濃
縮乾固した。残留物を熱メタノールで4回抽出し、抽出
部を濃縮乾固すると淡褐色の粉末228mgが得られた
。
Ph、)Is、ll6)Beilsteinテスト(炎
色反応) 陽性m、p 148〜149.5’c (iii) 2’−ブロモ−2’、3’−ジデヒド
ロ−2’、3’−ジデオキシシチジン(I)の合成(i
i )で得たN、05′−ジベンゾイル−03′−メシ
ル−2′−ブロモ−2′−デオキシシチジン〔(■)式
中Rがヘンジイル基のもの)400mgと2.8%ナト
リウムメトキシド20mj+を1時間加熱還流し、反応
終了後20%硫酸アンモニウム水溶液5mlを加えて濃
縮乾固した。残留物を熱メタノールで4回抽出し、抽出
部を濃縮乾固すると淡褐色の粉末228mgが得られた
。
これを分取用高速液体クロマトグラフィーに付し、目的
物の分取を行い132mgの2′−ブロモ−2’、3’
−ジデヒドロ−2’、3’−ジデオキシシチジンを得た
(収率69.8%)。
物の分取を行い132mgの2′−ブロモ−2’、3’
−ジデヒドロ−2’、3’−ジデオキシシチジンを得た
(収率69.8%)。
NMRデーター(020)
3.84(2)1.m、Its ’ )、5.01(I
)1.m、In ’ )、 6.10(LH。
)1.m、In ’ )、 6.10(LH。
d、J=8.4Hz、ll5)、 6.67(IH,d
、J=8.4Hz、■3′)。
、J=8.4Hz、■3′)。
6.96(I)1,5(broad)、III ’ )
、 7.78(IH,d、j=8.411z、H6)B
eilsteinテスト 陽性 m、p 205−207’c 参考例2 2’、3’−ジデオキシシチジン(V)の合成:実施例
1で得た2′−ブロモ−2’、3’−ジデヒドロ−2’
、3’−ジデオキシシチジンN)100mg (0,3
47mmo+> 、5%パラジウム−硫酸バリウム10
0mg、酢酸ナトリウム3水塩100mgに40m7!
のメタノールを加え、水素気流下で室温、3時間攪拌を
行った。
、 7.78(IH,d、j=8.411z、H6)B
eilsteinテスト 陽性 m、p 205−207’c 参考例2 2’、3’−ジデオキシシチジン(V)の合成:実施例
1で得た2′−ブロモ−2’、3’−ジデヒドロ−2’
、3’−ジデオキシシチジンN)100mg (0,3
47mmo+> 、5%パラジウム−硫酸バリウム10
0mg、酢酸ナトリウム3水塩100mgに40m7!
のメタノールを加え、水素気流下で室温、3時間攪拌を
行った。
反応液を濾過してパラジウムを除いた後、濃縮して分取
用液体クロマトグラフィー(メタノール:水−20:8
0)によって精製し、エタノールより再結晶して51m
gの2’、3’−ジデオキシシチジンを得た(収率70
%)。
用液体クロマトグラフィー(メタノール:水−20:8
0)によって精製し、エタノールより再結晶して51m
gの2’、3’−ジデオキシシチジンを得た(収率70
%)。
NMI+データー(CDC13)
7.88(LH,d、J=7.51(z、H6)、 6
.07(IH,dd、J=711z 。
.07(IH,dd、J=711z 。
3.1Hz、H,’ )、 6.02(IH,d、J=
7.511z、 Is)、4.24(IH。
7.511z、 Is)、4.24(IH。
mj14’ )、 3.87(I)1.dd、J=12
.4Flz、3.3)1z、 Hl−’ )。
.4Flz、3.3)1z、 Hl−’ )。
3.73(IH,dd、J=12.4Hz、5.5tl
z、Hs ’ b )、2.45(IH,m。
z、Hs ’ b )、2.45(IH,m。
112’ −)、 2.07(2H,m、Hz’ b
、H3’ −) 、 1.79(IH。
、H3’ −) 、 1.79(IH。
m+H3’b)
即ち、66.07の1′位のプロトンはダブルダブレ・
ノドに分裂し、2′位にプロトンが2つ存在することを
示している。δ1.75〜δ2.50の4H分のプロト
ンはデカップリングによって2′位と3′位のプロトン
であることが確認された。DDCのNMRの報告値CC
hem、Pharm、Bu11..22.128(I9
74) )と比較したところ、ケミカルシフトは完全に
一致し、また融点も214.5〜215.5℃〔文献値
215〜217℃(J、 Org、 Chem、、32
,817(I967)))とほとんど一致した。さらに
他の方法(2′−デオキシシチジンから誘導)によって
合成したDDCのN−ヘンゾイル化物を脱ヘンゾイル化
したもののNMRも今回径たものと全く同一であった。
ノドに分裂し、2′位にプロトンが2つ存在することを
示している。δ1.75〜δ2.50の4H分のプロト
ンはデカップリングによって2′位と3′位のプロトン
であることが確認された。DDCのNMRの報告値CC
hem、Pharm、Bu11..22.128(I9
74) )と比較したところ、ケミカルシフトは完全に
一致し、また融点も214.5〜215.5℃〔文献値
215〜217℃(J、 Org、 Chem、、32
,817(I967)))とほとんど一致した。さらに
他の方法(2′−デオキシシチジンから誘導)によって
合成したDDCのN−ヘンゾイル化物を脱ヘンゾイル化
したもののNMRも今回径たものと全く同一であった。
以上の結果から生成物をDDCと同定した。
特詐出願人 日本たばこ産業株式会社同 有機
合成薬品工業株式会社
合成薬品工業株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式( I )、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) で表わされる2′−ブロモ−2′,3′−ジデヒドロ−
2′,3′−ジデオキシシチジン。 2 次式(II)、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rはアシル基を示す) で表わされるN,O^5′−ジアシルシチジンをメシル
化し、得られた次式(III)、 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、Msはメシル基を示し、Rは前記した意味を有
する) で表わされるN,O^5′−ジアシル−O^2′,O^
3′−ジメシルシチジンを非水溶媒中で臭化リチウムと
反応させ、得られた次式(IV)、 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R及びMsは前記した意味を有する)で表わさ
れるN,O^5′−ジアシル−O^3′−メシル−2′
−ブロモ−2′−デオキシシチジンをアルカリ金属アル
コラードと反応させることを特徴とする次式( I )、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) で表わされる2′−ブロモ−2′,3′−ジデヒドロ−
2′,3′−ジデオキシシチジンの製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP15453987A JPH0798833B2 (ja) | 1987-06-23 | 1987-06-23 | 2′−ブロモ−2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシシチジン及びその製造法 |
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JP15453987A JPH0798833B2 (ja) | 1987-06-23 | 1987-06-23 | 2′−ブロモ−2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシシチジン及びその製造法 |
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JPS643194A JPS643194A (en) | 1989-01-06 |
JPH013194A true JPH013194A (ja) | 1989-01-06 |
JPH0798833B2 JPH0798833B2 (ja) | 1995-10-25 |
Family
ID=15586469
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP15453987A Expired - Lifetime JPH0798833B2 (ja) | 1987-06-23 | 1987-06-23 | 2′−ブロモ−2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシシチジン及びその製造法 |
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Country | Link |
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JP (1) | JPH0798833B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
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1987
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