JPH0692394B2 - ２’，３’−ジデオキシシチジンの製造方法 - Google Patents
２’，３’−ジデオキシシチジンの製造方法Info
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- JPH0692394B2 JPH0692394B2 JP15454087A JP15454087A JPH0692394B2 JP H0692394 B2 JPH0692394 B2 JP H0692394B2 JP 15454087 A JP15454087 A JP 15454087A JP 15454087 A JP15454087 A JP 15454087A JP H0692394 B2 JPH0692394 B2 JP H0692394B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は２′,3′−ジデオキシシチジンの製造方法、更
に詳細には、エイズ（後天性免疫不全症候群）の治療薬
として有用な２′,3′−ジデオキシシチジンの製造方法
に関する。
に詳細には、エイズ（後天性免疫不全症候群）の治療薬
として有用な２′,3′−ジデオキシシチジンの製造方法
に関する。
（従来の技術） 従来、２′,3′−ジデオキシシチジン（以下、DDCと略
称することがある）は、次のいずれかの方法により製造
されていた。
称することがある）は、次のいずれかの方法により製造
されていた。
２′−デオキシシチジンを原料として用い、３′位の
水酸基をひきぬいて２′,3′−ジデオキシ体とする方
法。
水酸基をひきぬいて２′,3′−ジデオキシ体とする方
法。
糖部分がリボース（２′−OH、３′−OH）の構造を有
するヌクレオシドを原料として用い、その２′位と３′
位の水酸基をひきぬいて２′,3′−ジデオキシ体とする
方法。具体的には、例えば酸クロライドでO2′−アシル
−３′−ハロゲン化物（又はO3′−アシル−２′−ハロ
ゲン化物）とし、金属亜鉛等による還元的脱離で２′
位,3′位間に二重結合をわたした後、水素添加して
２′,3′−ジデオキシ体とする方法が挙げられる。
するヌクレオシドを原料として用い、その２′位と３′
位の水酸基をひきぬいて２′,3′−ジデオキシ体とする
方法。具体的には、例えば酸クロライドでO2′−アシル
−３′−ハロゲン化物（又はO3′−アシル−２′−ハロ
ゲン化物）とし、金属亜鉛等による還元的脱離で２′
位,3′位間に二重結合をわたした後、水素添加して
２′,3′−ジデオキシ体とする方法が挙げられる。
（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、の方法は、原料となる２′−デオキシ
シチジンが極めて高価なものであるため、得られるDDC
も高価になり経済的でないという欠点を有する。
シチジンが極めて高価なものであるため、得られるDDC
も高価になり経済的でないという欠点を有する。
また、の方法は、アデノシン等のプリンヌクレオシド
の２′,3′−ジデオキシ体を製造する場合には、非常に
収率が良いが〔Tetrahedron Letters,25,367（198
4）〕、一方シチジン等のピリミジンヌクレオシドの場
合には、収率が低く（約２〜３％）〔Chem.Pharm.Bul
l.,22,128（1974）〕、しかも反応に使用される薬品が
高価であるという欠点を有する。
の２′,3′−ジデオキシ体を製造する場合には、非常に
収率が良いが〔Tetrahedron Letters,25,367（198
4）〕、一方シチジン等のピリミジンヌクレオシドの場
合には、収率が低く（約２〜３％）〔Chem.Pharm.Bul
l.,22,128（1974）〕、しかも反応に使用される薬品が
高価であるという欠点を有する。
ところで、現在、エイズ撲滅に向け、我国をはじめ諸外
国において研究が進められていることは周知のとおりで
ある。このエイズの治療薬として最も重要なものの１つ
が、本発明に係るDDCである。
国において研究が進められていることは周知のとおりで
ある。このエイズの治療薬として最も重要なものの１つ
が、本発明に係るDDCである。
しかし、現在のところ、上記の如くDDCの経済的で大量
生産に適した合成法が知られていないため、DDCは極め
て高価であり、また量的にも不足しているのが実情であ
る。従って、安価で高純度のDDCの大量合成法を確立
し、供給を行うことの意義は大きい。
生産に適した合成法が知られていないため、DDCは極め
て高価であり、また量的にも不足しているのが実情であ
る。従って、安価で高純度のDDCの大量合成法を確立
し、供給を行うことの意義は大きい。
（問題点を解決するための手段） 本発明者は、かかる実情にあって、２′,3′−ジデオキ
シシチジンの製造方法につき鋭意研究の結果、安価にか
つ大量に入手可能なシチジンを原料として安価にかつ収
率良く２′,3′−ジデオキシシチジンを製造できる方法
を見出し、本発明を完成した。
シシチジンの製造方法につき鋭意研究の結果、安価にか
つ大量に入手可能なシチジンを原料として安価にかつ収
率良く２′,3′−ジデオキシシチジンを製造できる方法
を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、次式（II）、 で表わされる２′−ブロモ−２′,3′−ジデヒドロ−
２′,3′−ジデオキシシチジンを脱臭素、水素添加処理
することを特徴とする次式（Ｉ）、 で表わされる２′,3′−ジデオキシシチジンの製造方法
を提供するものである。
２′,3′−ジデオキシシチジンを脱臭素、水素添加処理
することを特徴とする次式（Ｉ）、 で表わされる２′,3′−ジデオキシシチジンの製造方法
を提供するものである。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば古川らの方法〔Chem.Pha
rm.Bull.,18,561（1970）〕に従って、パラジウム−硫
酸バリウムあるいはパラジウム−炭素の存在下反応せし
め、化合物（II）の２′位の脱臭素及び２′位、３′位
の二重結合への水素添加を行うことにより製造される。
rm.Bull.,18,561（1970）〕に従って、パラジウム−硫
酸バリウムあるいはパラジウム−炭素の存在下反応せし
め、化合物（II）の２′位の脱臭素及び２′位、３′位
の二重結合への水素添加を行うことにより製造される。
なお、化合物（II）は新規化合物である。化合物（II）
は、例えば次に示される反応式に従って、シチジンをア
シル化して得られるN,O5′−ジアシルシチジン（III）
をメシル化し、得られたN,O5′−ジアシル−O2′，O3′
−ジメシルシチジン（IV）を非水溶媒中で臭化リチウム
と反応させ、得られたN,O5′−ジアシル−O3′−メシル
−２′−ブロモ−２′−デオキシシチジン（Ｖ）をアル
カリ金属アルコラートと反応させることにより製造され
る。なお、化合物（III）及び（IV）はいずれも公知化
合物である。
は、例えば次に示される反応式に従って、シチジンをア
シル化して得られるN,O5′−ジアシルシチジン（III）
をメシル化し、得られたN,O5′−ジアシル−O2′，O3′
−ジメシルシチジン（IV）を非水溶媒中で臭化リチウム
と反応させ、得られたN,O5′−ジアシル−O3′−メシル
−２′−ブロモ−２′−デオキシシチジン（Ｖ）をアル
カリ金属アルコラートと反応させることにより製造され
る。なお、化合物（III）及び（IV）はいずれも公知化
合物である。
（式中、Ｒはアシル基、Msはメシル基を示す） 化合物（III）の２′位、３′位をメシル化して化合物
（IV）を得るには、例えば金井らの方法〔（Chem.Phar
m.Bull.,16,1848（1968）〕に従って、化合物（III）を
メシルクロライド等のメシル化剤と反応せしめる。この
反応は、定量的である。
（IV）を得るには、例えば金井らの方法〔（Chem.Phar
m.Bull.,16,1848（1968）〕に従って、化合物（III）を
メシルクロライド等のメシル化剤と反応せしめる。この
反応は、定量的である。
化合物（IV）の２′位のメシルオキシ基−OMsをBrに変
換して化合物（Ｖ）を得るには、常法に従って、非水溶
液中で化合物（IV）と臭化リチウムとを反応せしめる。
非水溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（TH
F），アセトン，メチルエチルケトン，メチルイソブチ
ルケトン，ジエチルケトン等を挙げることができ、就
中、THFが好ましい。当該反応の収率を高めるうえで反
応系中の水は少ない程よく、溶媒及び潮解性の臭化リチ
ウムは十分脱水したものを用いると良い結果を与える。
この反応は、通常70〜80％以上の収率で行うことができ
る。
換して化合物（Ｖ）を得るには、常法に従って、非水溶
液中で化合物（IV）と臭化リチウムとを反応せしめる。
非水溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（TH
F），アセトン，メチルエチルケトン，メチルイソブチ
ルケトン，ジエチルケトン等を挙げることができ、就
中、THFが好ましい。当該反応の収率を高めるうえで反
応系中の水は少ない程よく、溶媒及び潮解性の臭化リチ
ウムは十分脱水したものを用いると良い結果を与える。
この反応は、通常70〜80％以上の収率で行うことができ
る。
化合物（Ｖ）の３′位のメシルオキシ基を除き化合物
（II）を得るには、例えば古川らの方法〔Chem.Pharm.B
ull.,18,561（1970）〕に従って、メタノール等の溶媒
中でナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコラ
ートと反応せしめる。かくするとき、３′位のメシルオ
キシ基が脱離すると共に、N,O5′位のアシル基も脱離す
る。当該反応の収率は、通常70％以上である。
（II）を得るには、例えば古川らの方法〔Chem.Pharm.B
ull.,18,561（1970）〕に従って、メタノール等の溶媒
中でナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコラ
ートと反応せしめる。かくするとき、３′位のメシルオ
キシ基が脱離すると共に、N,O5′位のアシル基も脱離す
る。当該反応の収率は、通常70％以上である。
また、化合物（III）は、シチジンのN,O5′位にベンゾ
イル基、トリチルオキシアセチル基，アセチル基、ピバ
ロイル基等のアシル基を導入した化合物であるが、この
アシル基の導入は、例えば次の反応式〔Tetrahedron,2
3,2315（1967）〕に従って行うことができる。
イル基、トリチルオキシアセチル基，アセチル基、ピバ
ロイル基等のアシル基を導入した化合物であるが、この
アシル基の導入は、例えば次の反応式〔Tetrahedron,2
3,2315（1967）〕に従って行うことができる。
（式中、Meはメチル基、Tsはトルエンスルホン酸残基を
示し、Bzはベンゾイル基を示す） この方法による化合物（IIIa）のシチジンに対する収率
は少なくとも75％程度に達する。
示し、Bzはベンゾイル基を示す） この方法による化合物（IIIa）のシチジンに対する収率
は少なくとも75％程度に達する。
（発明の効果） 本発明のDDCの製造方法は、叙上の如き工程よりなるも
のであるため、収率（化合物（II）からの収率が35〜40
％、シチジンから25〜30％）が高く、かつ、反応に際し
危険な薬品、高価な薬品を使用しないので、安価にDDC
を製造でき、しかもDDCの大量合成に達したものであ
る。
のであるため、収率（化合物（II）からの収率が35〜40
％、シチジンから25〜30％）が高く、かつ、反応に際し
危険な薬品、高価な薬品を使用しないので、安価にDDC
を製造でき、しかもDDCの大量合成に達したものであ
る。
（実施例） 次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。
参考例１ N,O5′−ジベンゾイルシチジン（IIIa）の合成： （ｉ）２′,3′−Ｏ−イソプロピリデンシチジン（VI
I）の合成 シチジン9.74g（40mmol）とｐ−トルエンスルホン酸8.2
7g（43.5mmol）を100mlの2,2−ジメトキシプロパン中で
室温下、５時間攪拌する。反応終了後、ナトリウムメト
キシドの２モルメタノール溶液を滴下して中和し、攪拌
を続ける。沈殿物の色がうす紫色から白色に変わったと
ころで40mlのメタノールと5mlの水を加え、減圧下溶媒
を除いて残渣を熱アセトン100mlで４回抽出した。抽出
部を乾固すると5.20gの２′,3′−Ｏ−イソプロピリデ
ンシチジンが得られた。さらに残渣を熱エタノールで１
回抽出し、抽出部を乾固してさらに6.0gの２′,3′−Ｏ
−イソプロピリデンシチジンを得た（合計収率98.8
％）。
I）の合成 シチジン9.74g（40mmol）とｐ−トルエンスルホン酸8.2
7g（43.5mmol）を100mlの2,2−ジメトキシプロパン中で
室温下、５時間攪拌する。反応終了後、ナトリウムメト
キシドの２モルメタノール溶液を滴下して中和し、攪拌
を続ける。沈殿物の色がうす紫色から白色に変わったと
ころで40mlのメタノールと5mlの水を加え、減圧下溶媒
を除いて残渣を熱アセトン100mlで４回抽出した。抽出
部を乾固すると5.20gの２′,3′−Ｏ−イソプロピリデ
ンシチジンが得られた。さらに残渣を熱エタノールで１
回抽出し、抽出部を乾固してさらに6.0gの２′,3′−Ｏ
−イソプロピリデンシチジンを得た（合計収率98.8
％）。
アセトン抽出部とエタノール抽出部はともに薄層クロマ
トグラム（TLC）上でひとつのスポットを与えた。
トグラム（TLC）上でひとつのスポットを与えた。
500MHz NMRスペクトルのδ1.41,δ1.62の２本のシング
レット（3H分）によってこの物質が目的とする２′,3′
−Ｏ−イソプロピリデンシチジンであることを確認し
た。
レット（3H分）によってこの物質が目的とする２′,3′
−Ｏ−イソプロピリデンシチジンであることを確認し
た。
（ii）N,O5′−ジベンゾイル−２′,3′−Ｏ−イソプロ
ピリデンシチジン（VIII）の合成 （ｉ）で調製した２′,3′−Ｏ−イソプロピリデンシチ
ジン（VII）1.42g（5mmol）を5mlの無水ピリジン溶液と
し、これにベンゾイルクロライド2.10g（15mmol）を０
℃でゆっくり滴下した。白濁し、スラリー状になったと
ころで反応液を室温に戻し、一晩放置して反応を完結さ
せた後、少量のエタノールを加えて濃縮乾固した。濃縮
物に20mlの水を加え、15mlのクロロホルムで２度抽出し
て硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮乾固することにより、
3.00gの粗のN,O5′−ジベンゾイル−２′,3′−Ｏ−イ
ソプロピリデンシチジンを得た。
ピリデンシチジン（VIII）の合成 （ｉ）で調製した２′,3′−Ｏ−イソプロピリデンシチ
ジン（VII）1.42g（5mmol）を5mlの無水ピリジン溶液と
し、これにベンゾイルクロライド2.10g（15mmol）を０
℃でゆっくり滴下した。白濁し、スラリー状になったと
ころで反応液を室温に戻し、一晩放置して反応を完結さ
せた後、少量のエタノールを加えて濃縮乾固した。濃縮
物に20mlの水を加え、15mlのクロロホルムで２度抽出し
て硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮乾固することにより、
3.00gの粗のN,O5′−ジベンゾイル−２′,3′−Ｏ−イ
ソプロピリデンシチジンを得た。
粗生成物のTLC、並びに500MHz NMR測定において原料の
５位のプロトンのδ6.01が1ppm以上低磁場シフトし、
５′位のプロトンもδ3.8付近からδ4.57付近へシフト
したこと、およびδ7.4〜8.0付近のベンゾイル基由来の
シグナルが存在することより、粗生成物は目的とするN,
O5′−ジベンゾイル−２′,3′−Ｏ−イソプロピリデン
シチジンであることを確認した。
５位のプロトンのδ6.01が1ppm以上低磁場シフトし、
５′位のプロトンもδ3.8付近からδ4.57付近へシフト
したこと、およびδ7.4〜8.0付近のベンゾイル基由来の
シグナルが存在することより、粗生成物は目的とするN,
O5′−ジベンゾイル−２′,3′−Ｏ−イソプロピリデン
シチジンであることを確認した。
（iii）N,O5′−ジベンゾイルシチジン（IIIa）の合成 （ii）で得られた粗のN,O5′−ジベンゾイル−２′,3′
−Ｏ−イソプロピリデンシチジン（VIII）3.00gに88％
蟻酸10mlを加え、室温で２日間放置した後、40℃で減圧
濃縮して蟻酸を除いた。残った油状物質に20mlのエーテ
ルを加えて激しく攪拌すると白濁し、すぐに結晶が析出
した。これを濾取してエーテル少量で洗浄した後乾燥す
ることにより1.70gの結晶を得た。このもののTLC、およ
びNMR（500MHz）測定において原料の２′位のプロトン
のδ5.15がδ4.30へ、３′位のプロトンのδ4.97がδ4.
36へそれぞれ高磁場シフトし、イソプロピリデンの２本
のメチル基（δ1.40,δ1.61）が消えたことより、この
ものはほぼ純粋なN,O5′−ジベンゾイルシチジンである
ことを確認した（収率：シチジンから75％）。
−Ｏ−イソプロピリデンシチジン（VIII）3.00gに88％
蟻酸10mlを加え、室温で２日間放置した後、40℃で減圧
濃縮して蟻酸を除いた。残った油状物質に20mlのエーテ
ルを加えて激しく攪拌すると白濁し、すぐに結晶が析出
した。これを濾取してエーテル少量で洗浄した後乾燥す
ることにより1.70gの結晶を得た。このもののTLC、およ
びNMR（500MHz）測定において原料の２′位のプロトン
のδ5.15がδ4.30へ、３′位のプロトンのδ4.97がδ4.
36へそれぞれ高磁場シフトし、イソプロピリデンの２本
のメチル基（δ1.40,δ1.61）が消えたことより、この
ものはほぼ純粋なN,O5′−ジベンゾイルシチジンである
ことを確認した（収率：シチジンから75％）。
参考例２ ２′−ブロモ−２′,3′−ジデヒドロ−２′,3′−ジデ
オキシシチジン（II）の合成： （ｉ）N,O5′−ジベンゾイル−O2′，O3′−ジメシルシ
チジン〔（IV）式中Ｒがベンゾイル基のもの〕の合成 参考例１で得たN,O5′−ジベンゾイルシチジン（IIIa）
2.31g（5.1mmol）に40mlの無水ピリジンを加え、加熱し
て完全に溶かした後、−18℃に冷却した。メシルクロラ
イド2.0g（約15mmol）を−18℃攪拌下ゆっくりと滴下
し、滴下終了後、−18℃で一晩放置して反応を完結させ
た。これを400mlの氷水中に一気に注ぎ、攪拌した後、
２時間静置すると、白色沈殿が底に沈んでくる。デカン
テーションによって上澄を除き、沈殿を蒸留水で洗浄
後、濾取して乾燥することにより、3.00gの白色結晶の
N,O5′−ジベンゾイル−O2′，O3′−ジメシルシチジン
を得た。（収率97％）。
オキシシチジン（II）の合成： （ｉ）N,O5′−ジベンゾイル−O2′，O3′−ジメシルシ
チジン〔（IV）式中Ｒがベンゾイル基のもの〕の合成 参考例１で得たN,O5′−ジベンゾイルシチジン（IIIa）
2.31g（5.1mmol）に40mlの無水ピリジンを加え、加熱し
て完全に溶かした後、−18℃に冷却した。メシルクロラ
イド2.0g（約15mmol）を−18℃攪拌下ゆっくりと滴下
し、滴下終了後、−18℃で一晩放置して反応を完結させ
た。これを400mlの氷水中に一気に注ぎ、攪拌した後、
２時間静置すると、白色沈殿が底に沈んでくる。デカン
テーションによって上澄を除き、沈殿を蒸留水で洗浄
後、濾取して乾燥することにより、3.00gの白色結晶の
N,O5′−ジベンゾイル−O2′，O3′−ジメシルシチジン
を得た。（収率97％）。
NMR データー（CDCl3） 3.17（3H,s,CH3SO2）,3.30（3H,s,CH3SO2）,4.65（1H,
m,H4′）,4.68（1H,dd,J＝12,5Hz ＆ 4.2Hz,H5′ａ）,
4.83（1H,dd,J＝12.5Hz ＆ 2.6Hz,H5′ｂ）,5.50（1H,d
d,J＝8.2 ＆ 6.1Hz,H3′）,5.60（1H,d（broad）,J＝6.
0Hz,H2′）,5.91（1H,s（broad），H1′）,7.35〜8.10
（12H,m,Ph,H5,H6） m.p 116.5〜118.5℃ （ii）N,O5′−ジベンゾイル−O3′−メシル−２′−ブ
ロモ−２′−デオキシシチジン〔（Ｖ）式中Ｒがベンゾ
イル基のもの〕の合成： （ｉ）で得たN,O5′−ジベンゾイル−O2′，O3′−ジメ
シルシチジン〔（IV）式中Ｒがベンゾイル基のもの〕0.
63gと臭化リチウム（無水）0.11gに40mlのTHFを加え７
時間還流した。
m,H4′）,4.68（1H,dd,J＝12,5Hz ＆ 4.2Hz,H5′ａ）,
4.83（1H,dd,J＝12.5Hz ＆ 2.6Hz,H5′ｂ）,5.50（1H,d
d,J＝8.2 ＆ 6.1Hz,H3′）,5.60（1H,d（broad）,J＝6.
0Hz,H2′）,5.91（1H,s（broad），H1′）,7.35〜8.10
（12H,m,Ph,H5,H6） m.p 116.5〜118.5℃ （ii）N,O5′−ジベンゾイル−O3′−メシル−２′−ブ
ロモ−２′−デオキシシチジン〔（Ｖ）式中Ｒがベンゾ
イル基のもの〕の合成： （ｉ）で得たN,O5′−ジベンゾイル−O2′，O3′−ジメ
シルシチジン〔（IV）式中Ｒがベンゾイル基のもの〕0.
63gと臭化リチウム（無水）0.11gに40mlのTHFを加え７
時間還流した。
反応液を濃縮乾固し、水より再結晶して0.47gのN,O5′
−ジベンゾイル−O3′−メシル−２′−ブロモ−２′−
デオキシシチジンを得た（収率75％）。
−ジベンゾイル−O3′−メシル−２′−ブロモ−２′−
デオキシシチジンを得た（収率75％）。
NMR データー（CDCl3） 3.17（3H,s,CH3SO2）,4.72（1H,dd,J＝12.5 ＆ 3.0Hz,H
5′ａ）,4.76（1H,m、H4′）,4.81（1H,dd,J＝12.5Hz
＆ 3.0Hz,H5′ｂ）,5.01（1H,m,H2′）,5.20（1H,t,J＝
6.2Hz,H3′）,6.23（1H,d,J＝3.2Hz,H1′）,7.40〜8.10
（12H,m,Ph,H5,H6） Beilsteinテスト（炎色反応）陽性 m.p 148〜149.5℃ （iii）２′−ブロモ−２′,3′−ジデヒドロ−２′,
3′−ジデオキシシチジン（II）の合成 （ii）で得たN,O5′−ジベンゾイル−O3′−メシル−
２′−ブロモ−２′−デオキシシチジン〔（Ｖ）式中Ｒ
がベンゾイル基のもの〕400mgと2.8％ナトリウムメトキ
シド20mlを１時間加熱還流し、反応終了後20％硫酸アン
モニウム水溶液5mlを加えて濃縮乾固した。残留物を熱
メタノールで４回抽出し、抽出部を濃縮乾固すると淡褐
色の粉末228mgが得られた。
5′ａ）,4.76（1H,m、H4′）,4.81（1H,dd,J＝12.5Hz
＆ 3.0Hz,H5′ｂ）,5.01（1H,m,H2′）,5.20（1H,t,J＝
6.2Hz,H3′）,6.23（1H,d,J＝3.2Hz,H1′）,7.40〜8.10
（12H,m,Ph,H5,H6） Beilsteinテスト（炎色反応）陽性 m.p 148〜149.5℃ （iii）２′−ブロモ−２′,3′−ジデヒドロ−２′,
3′−ジデオキシシチジン（II）の合成 （ii）で得たN,O5′−ジベンゾイル−O3′−メシル−
２′−ブロモ−２′−デオキシシチジン〔（Ｖ）式中Ｒ
がベンゾイル基のもの〕400mgと2.8％ナトリウムメトキ
シド20mlを１時間加熱還流し、反応終了後20％硫酸アン
モニウム水溶液5mlを加えて濃縮乾固した。残留物を熱
メタノールで４回抽出し、抽出部を濃縮乾固すると淡褐
色の粉末228mgが得られた。
これを分取用高速液体クロマトグラフィーに付し、目的
物の分取を行い132mgの２′−ブロモ−２′,3′−ジデ
ヒドロ−２′,3′−ジデオキシシチジンを得た（収率6
9.8％）。
物の分取を行い132mgの２′−ブロモ−２′,3′−ジデ
ヒドロ−２′,3′−ジデオキシシチジンを得た（収率6
9.8％）。
NMR データ（D2Ｏ） 3.84（2H,m,H5′）,5.01（1H,m,H4′）,6.10（1H,d,J＝
8.4Hz,H5）,6.67（1H,d,J＝8.4Hz,H3′）,6.96（1H,s
（broad），H1′）,7.78（1H,d,J＝8.4Hz,H6） Beilsteinテスト 陽性 m.p 205〜207℃ 実施例１ ２′,3′−ジデオキシシチジン（Ｉ）の合成： 参考例２で得た２′−ブロモ−２′,3′−ジデヒドロ−
２′,3′−ジデオキシシチジン（II）100mg（0.347mmo
l）、５％パラジウム−硫酸バリウム100mg、酢酸ナトリ
ウム３水塩100mgに40mlのメタノールを加え、水素気流
下で室温、３時間攪拌を行った。
8.4Hz,H5）,6.67（1H,d,J＝8.4Hz,H3′）,6.96（1H,s
（broad），H1′）,7.78（1H,d,J＝8.4Hz,H6） Beilsteinテスト 陽性 m.p 205〜207℃ 実施例１ ２′,3′−ジデオキシシチジン（Ｉ）の合成： 参考例２で得た２′−ブロモ−２′,3′−ジデヒドロ−
２′,3′−ジデオキシシチジン（II）100mg（0.347mmo
l）、５％パラジウム−硫酸バリウム100mg、酢酸ナトリ
ウム３水塩100mgに40mlのメタノールを加え、水素気流
下で室温、３時間攪拌を行った。
反応液を濾過してパラジウムを除いた後、濃縮して分取
用液体クロマトグラフィー（メタノール：水＝20:80）
によって精製し、エタノールより再結晶して51mgの
２′,3′−ジデオキシシチジンを得た（収率70％）。
用液体クロマトグラフィー（メタノール：水＝20:80）
によって精製し、エタノールより再結晶して51mgの
２′,3′−ジデオキシシチジンを得た（収率70％）。
NMR データー（CDCl3） 7.88（1H,d,J＝7.5Hz,H6）,6.07（1H,dd,J＝7Hz,3.1Hz,
H1′）,6.02（1H,d,J＝7.5Hz,H5）,4.24（1H,m,H4′）,
3.87（1H,dd,J＝12.4Hz,3.3Hz,H5a′）,3.73（1H,dd,J
＝12.4Hz,5.5Hz,H5′ｂ）,2,45（1H,m,H2′ａ）,2.07
（2H,m,H2′ｂ，H3′ａ）,1.79（1H,m,H3′ｂ） 即ち、δ6.07の１′位のプロトンはダブルダブレットに
分裂し、２′位にプロトンが２つ存在することを示して
いる。δ1.75〜δ2.50の4H分のプロトンはデカップリン
グによって２′位と３′位のプロトンであることが確認
された。DDCのNMRの報告値〔Chem.Pharm.Bull.,22,128
（1974）〕と比較したところ、ケミカルシフトは完全に
一致し、また融点も214,5〜215.5℃〔文献値215〜217℃
（J.Org.Chem.,32,817（1967））〕とほとんど一致し
た。さらに他の方法（２′−デオキシシチジンから誘
導）によって合成したDDCのＮ−ベンゾイル化物を脱ベ
ンゾイル化したもののNMRも今回得たものと全く同一で
あった。以上の結果から生成物をDDCと同定した。
H1′）,6.02（1H,d,J＝7.5Hz,H5）,4.24（1H,m,H4′）,
3.87（1H,dd,J＝12.4Hz,3.3Hz,H5a′）,3.73（1H,dd,J
＝12.4Hz,5.5Hz,H5′ｂ）,2,45（1H,m,H2′ａ）,2.07
（2H,m,H2′ｂ，H3′ａ）,1.79（1H,m,H3′ｂ） 即ち、δ6.07の１′位のプロトンはダブルダブレットに
分裂し、２′位にプロトンが２つ存在することを示して
いる。δ1.75〜δ2.50の4H分のプロトンはデカップリン
グによって２′位と３′位のプロトンであることが確認
された。DDCのNMRの報告値〔Chem.Pharm.Bull.,22,128
（1974）〕と比較したところ、ケミカルシフトは完全に
一致し、また融点も214,5〜215.5℃〔文献値215〜217℃
（J.Org.Chem.,32,817（1967））〕とほとんど一致し
た。さらに他の方法（２′−デオキシシチジンから誘
導）によって合成したDDCのＮ−ベンゾイル化物を脱ベ
ンゾイル化したもののNMRも今回得たものと全く同一で
あった。以上の結果から生成物をDDCと同定した。
フロントページの続き (72)発明者 渡部 良広 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 金子 肇 東京都港区虎ノ門２丁目２番１号 日本た ばこ産業株式会社内 (72)発明者 滝口 斗士海 東京都板橋区坂下３丁目37番１号 有機合 成薬品工業株式会社東京研究所内 (72)発明者 直井 嘉威 東京都板橋区坂下３丁目37番１号 有機合 成薬品工業株式会社東京研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】次式（II）、 で表わされる２′−ブロモ−２′,3′−ジデヒドロ−
２′,3′−ジデオキシシチジンを脱臭素、水素添加処理
することを特徴とする次式（Ｉ）、 で表わされる２′,3′−ジデオキシシチジンの製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15454087A JPH0692394B2 (ja) | 1987-06-23 | 1987-06-23 | ２’，３’−ジデオキシシチジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15454087A JPH0692394B2 (ja) | 1987-06-23 | 1987-06-23 | ２’，３’−ジデオキシシチジンの製造方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH013196A JPH013196A (ja) | 1989-01-06 |
| JPS643196A JPS643196A (en) | 1989-01-06 |
| JPH0692394B2 true JPH0692394B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=15586492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15454087A Expired - Lifetime JPH0692394B2 (ja) | 1987-06-23 | 1987-06-23 | ２’，３’−ジデオキシシチジンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0692394B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1297565C (zh) * | 2004-03-15 | 2007-01-31 | 陆锦康 | 2′,3′－双脱氧胞苷的生产方法 |
-
1987
- 1987-06-23 JP JP15454087A patent/JPH0692394B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS643196A (en) | 1989-01-06 |
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