CN1297565C - 2′,3′－双脱氧胞苷的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种2′，3′-双脱氧胞苷的生产方法，包括将胞苷与醋酐反应生成4-N-乙酰胞苷、进一步与溴化氢的饱和醋酸溶液在醋酐作为催化剂的条件下，反应生成溴代混合物、将溴代混合物在以锌铜偶为催化剂的条件下，反应生成4-N-乙酰-2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胞苷5′-乙酸酯、再进一步在Pd/C存在的条件下，进行加氢反应，生成4-N-乙酰-2′，3′-双脱氧鸟苷5′-乙酸酯、然后在甲醇、三乙胺存在的条件下，反应生成2′，3′-双脱氧胞苷等步骤。本发明工艺简单，易操作，原料易得，产品得率高，达90%以上。

Description

2′，3′-双脱氧胞苷的生产方法

技术领域：

本发明涉及一种药物，是一种抗爱滋病的药物。

背景技术：

现有的2′，3′-双脱氧胞苷的生产方法，工艺复杂，产品得率低。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种工艺简单、易操作，产品得率高的2′，3′-双脱氧胞苷的生产方法。

本发明的技术解决方案是：

一种2′，3′-双脱氧胞苷的生产方法，其特征是：依次包括下列步骤：

①将胞苷与醋酐反应生成4-N-乙酰胞苷；

②将4-N-乙酰胞苷与溴化氢的饱和醋酸溶液在醋酐作为催化剂的条件下，反应生成溴代混合物，为一对异构体；

③将上述溴代混合物在以锌铜偶为催化剂的条件下，反应生成4-N-乙酰-2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胞苷5′-乙酸酯；

④将上述4-N-乙酰-2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胞苷5′-乙酸酯在Pd/C存在的条件下，进行加氢反应，生成4-N-乙酰-2′，3′-双脱氧胞苷5′-乙酸酯；

⑤将4-N-乙酰-2′，3′-双脱氧胞苷5′-乙酸酯在甲醇、三乙胺存在的条件下，反应生成2′，3′-双脱氧胞苷。

步骤①的反应是在加热回流条件下进行的。步骤②的反应温度为40～60℃。步骤③是将溴代混合物在氩气保护下，溶解在无水乙腈中与锌铜偶反应的。步骤④的加氢反应是在常温常压下进行的。步骤⑤是在50～70℃水浴条件下进行。

本发明工艺简单，易操作，原料易得，产品得率高，达90％以上。

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

具体实施方式：

实施例：

一种2′，3-双脱氧胞苷的生产方法，依次包括下列步骤：

①将胞苷与醋酐反应生成4-N-乙酰胞苷：将10克胞苷与12～30ml(可以是12、18、25、30ml)醋酐在机械搅拌下，加热回流反应10～20小时(例10、15、20小时)，然后减压除去溶剂，再加入甲苯50×2共沸除去残留物，得到无色粉末产物。反应式：

②将上述得到的4-N-乙酰胞苷与溴化氢的饱和醋酸溶液在醋酐作为催化剂的条件下，反应生成溴代混合物，为一对异构体：将10克4-N-乙酰胞苷，加入5～15ml(例5、10、15ml)溴化氢的饱和醋酸溶液和5～15ml(例5、10、15ml)新蒸的醋酐，油浴加热至40～60℃(例40、50、60℃)，反应1～4小时(可以是1、2、3、4小时)，冷却后得到的黑色产物倒入250ml0.05M磷酸钾水溶液中，用250ml二氯甲烷萃取，进一步用无水硫酸钠干燥，得到固体产物。反应式：

③将上述溴代混合物在以锌铜偶为催化剂的条件下，反应生成4-N-乙酰-2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胞苷5′-乙酸酯：在氩气保护下，将3克上述溴代混合物溶解在30～80ml(例30、50、80ml)无水乙腈中，加入700～1000mg(例700、800、900、1000mg)的锌铜偶，室温搅拌反应3～10小时(例3、6、8、10小时)，然后用硅藻土过滤除去未反应的锌铜偶，干燥得灰色固体产物。反应式：

④将上述4-N-乙酰-2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胞苷5′-乙酸酯在Pd/C存在的条件下，进行加氢反应，生成4-N-乙酰-2′，3′-双脱氧胞苷5′-乙酸酯：将1克4-N-乙酰-2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胞苷5′-乙酸酯用50ml甲醇转移到加氢瓶，得到悬浮液，加入30～80mg(例30、60、80mg)的催化剂Pd/C，对反应体系进行排除空气操作，然后在常温常压下搅拌进行加氢，反应0.5～2小时(例0.5、1、2小时)，用硅藻土滤除Pd/C，减压蒸除溶剂、干燥得白色固体产物。反应式：

⑤将4-N-乙酰-2′，3′-双脱氧胞苷5′-乙酸酯在甲醇、三乙胺存在的条件下，反应生成2′，3′-双脱氧胞苷。将500mg4-N-乙酰-2′，3′-双脱氧鸟苷5′-乙酸酯搅拌溶于15～30ml(例15、20、25、30nl)甲醇、3～10ml(例3、6、8、10ml)三乙胺和1～6ml(例1、3、6ml)去离子水配成的混合液中，50～70℃(例50、60、70℃)水浴反应1～6小时(例1、3、6小时)，减压除去溶剂，得到固体产物。产率90％以上。反应式：

Claims (5)

1、一种2′，3＇-双脱氧胞苷的生产方法，其特征是：依次包括下列步骤：

①将胞苷与醋酐反应生成4-N-乙酰胞苷；

②将4-N-乙酰胞苷与溴化氢的饱和醋酸溶液在醋酐作为催化剂的条件下，反应生成溴代混合物，为一对异构体；

③将上述溴代混合物在氩气保护下，溶解在无水乙腈中，在以锌铜偶为催化剂的条件下，反应生成4-N-乙酰-2′，3′-双脱氢-2′，3＇-双脱氧胞苷5＇-乙酸酯；

④将上述4-N-乙酰-2′，3＇-双脱氢-2′，3＇-双脱氧胞苷5＇-乙酸酯在Pd/C存在的条件下，进行加氢反应，生成4-N-乙酰-2′，3＇-双脱氧胞苷5＇-乙酸酯；

⑤将4-N-乙酰-2′，3′-双脱氧胞苷5′-乙酸酯在甲醇、三乙胺存在的条件下，反应生成2′，3＇-双脱氧胞苷

2、根据权利要求1所述的2′，3＇-双脱氧胞苷的生产方法，其特征是：步骤①的反应是在加热回流条件下进行的。

3、根据权利要求1或2所述的2′，3＇-双脱氧胞苷的生产方法，其特征是：步骤②的反应温度为40～60℃。

4、根据权利要求1或2所述的2′，3＇-双脱氧胞苷的生产方法，其特征是：步骤④的加氢反应是在常温常压下进行的。

5、根据权利要求1或2所述的2′，3＇-双脱氧胞苷的生产方法，其特征是：步骤⑤是在50～70℃水浴条件下进行。