JP2654994B2 - ５´―置換―５―フルオロウリジン誘導体 - Google Patents
５´―置換―５―フルオロウリジン誘導体Info
- Publication number
- JP2654994B2 JP2654994B2 JP1181441A JP18144189A JP2654994B2 JP 2654994 B2 JP2654994 B2 JP 2654994B2 JP 1181441 A JP1181441 A JP 1181441A JP 18144189 A JP18144189 A JP 18144189A JP 2654994 B2 JP2654994 B2 JP 2654994B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- fluorouridine
- reaction
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な５′−置換−５−フルオロウリジン誘
導体、より詳しくは、優れた制癌作用を有し抗腫瘍剤と
して有用な新規５′−置換−５−フルオロウリジン誘導
体に関する。
導体、より詳しくは、優れた制癌作用を有し抗腫瘍剤と
して有用な新規５′−置換−５−フルオロウリジン誘導
体に関する。
従来の技術 ５−フルオロウリジン（以下FURとする）は1959年に
最初に合成され、その優れた抗悪性腫瘍作用が既に知ら
れている（米国特許第2885398号）。しかしながら毒性
面で臨床上問題があり、開発の課題とするところであっ
た。FURを種々の誘導体に変換することで上記の問題を
解決しようとする試みが数多く行われているが、効力に
優れ、勝つ毒性面で満足できる化合物はまだ得られてい
ない。
最初に合成され、その優れた抗悪性腫瘍作用が既に知ら
れている（米国特許第2885398号）。しかしながら毒性
面で臨床上問題があり、開発の課題とするところであっ
た。FURを種々の誘導体に変換することで上記の問題を
解決しようとする試みが数多く行われているが、効力に
優れ、勝つ毒性面で満足できる化合物はまだ得られてい
ない。
発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、効力に優れ、且つ毒性面で満足でき
るFUR誘導体を提供することにある。
るFUR誘導体を提供することにある。
本発明者らはかかる状況に鑑みて、臨床上有効なFUR
の誘導体について検討した結果、上記目的を達成し得る
５′−置換−５−フルオロウリジン誘導体を見出だし、
ここに本発明を完成した。
の誘導体について検討した結果、上記目的を達成し得る
５′−置換−５−フルオロウリジン誘導体を見出だし、
ここに本発明を完成した。
問題を解決するための手段 本発明の５′−置換−５−フルオロウリジン誘導体
は、下記一般式（Ｉ） ［式中、R1は水素原子、低級アルキル基又はアラルキル
基を表し、R2は低級アルキル基又はアラルキル基を、又
R1とR2は隣接する炭素原子及び酸素原子と共にテトラハ
イドロフラニル基又はテトラハイドロピラニル基を形成
してもよい。］で示される。
は、下記一般式（Ｉ） ［式中、R1は水素原子、低級アルキル基又はアラルキル
基を表し、R2は低級アルキル基又はアラルキル基を、又
R1とR2は隣接する炭素原子及び酸素原子と共にテトラハ
イドロフラニル基又はテトラハイドロピラニル基を形成
してもよい。］で示される。
本発明の化合物（Ｉ）はFURに比べ毒性が低く、且つ
強力な抗腫瘍作用を有し医薬として有用である。
強力な抗腫瘍作用を有し医薬として有用である。
上記一般式（Ｉ）中、R1又はR2で示される低級アルキ
ル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキ
ル基が挙げられる。
ル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキ
ル基が挙げられる。
アラルキル基としては、１個又は数個の芳香族置換
基、例えばフェニル基又はナフチル基で置換されている
炭素数１〜５好ましくは１〜３のアルキル基、例えばベ
ンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、
α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニル
メチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニル
メチル等が挙げられる。又芳香族基それ自体が、１〜３
個の炭素原子を有する１個又は数個のアルキル基又はア
ルコキシ基で置換されても良く、この場合のアラルキル
基としては、例えば４−メチルベンジル、2,4,6−トリ
メチルベンジル、3,4,5−トリメチルベンジル、４−メ
トキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチ
ル等が挙げられる。好適にはベンジル基である。以下に
本発明化合物の製造方法について説明する。
基、例えばフェニル基又はナフチル基で置換されている
炭素数１〜５好ましくは１〜３のアルキル基、例えばベ
ンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、
α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニル
メチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニル
メチル等が挙げられる。又芳香族基それ自体が、１〜３
個の炭素原子を有する１個又は数個のアルキル基又はア
ルコキシ基で置換されても良く、この場合のアラルキル
基としては、例えば４−メチルベンジル、2,4,6−トリ
メチルベンジル、3,4,5−トリメチルベンジル、４−メ
トキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチ
ル等が挙げられる。好適にはベンジル基である。以下に
本発明化合物の製造方法について説明する。
まず、５−フルオロウリジンを出発原料とし、２′位
及び３′位の水酸基を通常のアシル化反応で、又はニト
ロフェニルクロロホルメートを用い環状カルボニル基を
形成する文献記載の方法［アール．エル．レチンジャー
（R.L.Letsinger）ら、ジャーナル オブ オーガニッ
ク ケミストリー（J.Org.Chem.）32、296（1967）］に
従って保護し、下記一般式（III）とする。
及び３′位の水酸基を通常のアシル化反応で、又はニト
ロフェニルクロロホルメートを用い環状カルボニル基を
形成する文献記載の方法［アール．エル．レチンジャー
（R.L.Letsinger）ら、ジャーナル オブ オーガニッ
ク ケミストリー（J.Org.Chem.）32、296（1967）］に
従って保護し、下記一般式（III）とする。
［式中R3、R4は水酸基の保護基を表す。］ 次に、一般式（III）の化合物を、 一般式 ［式中R1及びR2は前記に同じ］ で表されるアセタール化合物又は 一般式 R2O−CH＝CH−R5 （Ｖ） ［式中R2は前記に同じ。R5は水素原子、低級アルキル
基、アリル基又はアラルキル基を表す。R2とR5は互いに
結合してジヒドロピラン又はジヒドロフランを形成して
もよい。］ で表されるエノールエーテル化合物と、適当な有機溶媒
中、酸の存在下に反応させ、下記一般式（II）の化合物
を得る。
基、アリル基又はアラルキル基を表す。R2とR5は互いに
結合してジヒドロピラン又はジヒドロフランを形成して
もよい。］ で表されるエノールエーテル化合物と、適当な有機溶媒
中、酸の存在下に反応させ、下記一般式（II）の化合物
を得る。
［式中R1、R2、R3及びR4は前記に同じ］ 化合物（II）は単離し又は単離することなく、２′位
及び３′位の保護基を除去することにより本発明の化合
物（Ｉ）が得られる。
及び３′位の保護基を除去することにより本発明の化合
物（Ｉ）が得られる。
化合物（II）を得るための反応に用いられる有機溶媒
としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限
定されず、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プ
ロトン性極性溶媒等の従来公知のものを単独であるいは
複数混合して用いることができる。
としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限
定されず、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プ
ロトン性極性溶媒等の従来公知のものを単独であるいは
複数混合して用いることができる。
化合物（II）を得るための反応に用いられる酸として
は、この種の反応に通常用いるれる種々の酸を使用で
き、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、トシル酸等の有機酸、塩化亜鉛、塩化アルミニウム
等のルイス酸、Dowex−50W（H+［ダウケミカルズ社］等
の強酸性陽イオン交換樹脂等が好適に用いられる。酸の
使用量は、一般式（III）の化合物１モルに対し通常0.0
1〜10モル程度、好ましくは0.01〜３モル程度である。
は、この種の反応に通常用いるれる種々の酸を使用で
き、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、トシル酸等の有機酸、塩化亜鉛、塩化アルミニウム
等のルイス酸、Dowex−50W（H+［ダウケミカルズ社］等
の強酸性陽イオン交換樹脂等が好適に用いられる。酸の
使用量は、一般式（III）の化合物１モルに対し通常0.0
1〜10モル程度、好ましくは0.01〜３モル程度である。
アセタール化合物（IV）の使用量は化合物（III）１
モルに対し通常１〜20モル程度、好ましくは２〜10モル
程度である。
モルに対し通常１〜20モル程度、好ましくは２〜10モル
程度である。
反応温度は特に限定されるものではないが、通常０〜
100℃程度、好ましくは室温から60℃程度が反応の進行
に有利である。反応時間は、使用する溶媒、酸の種類、
反応温度により異なるが、一般には１〜24時間程度であ
る。
100℃程度、好ましくは室温から60℃程度が反応の進行
に有利である。反応時間は、使用する溶媒、酸の種類、
反応温度により異なるが、一般には１〜24時間程度であ
る。
化合物（II）の２′位及び３′位保護基の脱保護反応
は、塩基を用いる加溶媒反応によって容易に実施され
る。ここで用いられる溶媒としては、加溶媒反応に使用
される溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、水等のプロトン性極性溶媒を単独で、或いは反応
に悪影響を及ぼさない溶媒ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類等を複数混合して用いることができる。塩基として
は、この種の脱保護反応で通常用いられる種々の塩基を
使用でき、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、アンモニア、炭酸ナト
リウム等の無機塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、ピリジ
ン、イミダゾール、トリアリキルアミン、ジアルキルア
ミン、モノアルキルアミン等の有機塩基が用いられる。
脱保護反応に用いられる塩基の使用量は、一般式（II）
の化合物１モルに対して１〜20モル程度である。反応温
度は０℃から溶媒の還流温度、好ましくは15〜40℃程度
がよい。反応時間は１〜24時間、好ましくは１〜８時間
程度がよい。
は、塩基を用いる加溶媒反応によって容易に実施され
る。ここで用いられる溶媒としては、加溶媒反応に使用
される溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、水等のプロトン性極性溶媒を単独で、或いは反応
に悪影響を及ぼさない溶媒ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類等を複数混合して用いることができる。塩基として
は、この種の脱保護反応で通常用いられる種々の塩基を
使用でき、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、アンモニア、炭酸ナト
リウム等の無機塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、ピリジ
ン、イミダゾール、トリアリキルアミン、ジアルキルア
ミン、モノアルキルアミン等の有機塩基が用いられる。
脱保護反応に用いられる塩基の使用量は、一般式（II）
の化合物１モルに対して１〜20モル程度である。反応温
度は０℃から溶媒の還流温度、好ましくは15〜40℃程度
がよい。反応時間は１〜24時間、好ましくは１〜８時間
程度がよい。
上記の方法で得られる本発明化合物（Ｉ）及び（II）
は、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の
通常の分離精製手段により、単離精製することができ
る。
は、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の
通常の分離精製手段により、単離精製することができ
る。
上記一般式（II）及び（III）中、R3、R4で示される
２′位及び３′位の水酸基の保護基としては、核酸化学
の分野で常用され、塩基性条件で脱保護できる例えばア
セチル、プロピオニル、ブチリル若しくはイソブチリル
基等のアルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル若しくはプロポキシカルボニル基等のアルコ
キシカルボニル基、アセチルオキシメチルカルボニル、
プロピオニルオキシメチルカルボニル若しくはアセチル
オキシエチルカルボニル基等のアシルオキシアシル基、
ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、ｐ−ニ
トロベンゾイル基等の置換基を有するアロイル基等のア
シル基、又はR3とR4とが一緒になった環状カルボニル基
などの使用が望ましい。
２′位及び３′位の水酸基の保護基としては、核酸化学
の分野で常用され、塩基性条件で脱保護できる例えばア
セチル、プロピオニル、ブチリル若しくはイソブチリル
基等のアルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル若しくはプロポキシカルボニル基等のアルコ
キシカルボニル基、アセチルオキシメチルカルボニル、
プロピオニルオキシメチルカルボニル若しくはアセチル
オキシエチルカルボニル基等のアシルオキシアシル基、
ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、ｐ−ニ
トロベンゾイル基等の置換基を有するアロイル基等のア
シル基、又はR3とR4とが一緒になった環状カルボニル基
などの使用が望ましい。
次に本発明の実施例を示すが、本発明はこれに限定さ
れるものではない。
れるものではない。
参考例１［５−フルオロウリジン−２′,3′−サイクリ
ックカーボネートの製造］ ５−フルオロウリジン5.00g（19.0mmol）のピリジン5
0ml溶液に、氷冷下にｐ−ニトロフェニルクロロホルメ
ート5.38g（26.7mmol）及びジメチルアミノピリジン0.5
gを加え、室温で25時間攪拌する。反応液を減圧下濃縮
し、得られた残査を冷５％塩酸水150mlにあけ、食塩で
飽和した後、酢酸エチル（100ml×３）で抽出する。抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、
得られた残査をシリカゲル（200g）カラムクロマトグラ
フィに付す。酢酸エチル溶出分から目的物4.20gを得る
（収率76％）。1 H−NMR（DMSO−d6）のδ（ppm）値 12.3（1H,br,3−NH） 8.17（1H,d,J＝7.03,C6−Ｈ） 5.97（1H,m,C1′−Ｈ） 5.22〜5.64（3H,m,C2′,C3′−H,5′−OH） 4.15〜4.50（3H,m,C4′,C5′−Ｈ） 実施例１［５′−（テトラヒドロピラン−２−イル）−
５−フルオロウリジン（化合物Ｉ−１）の製造］ ５−フルオロウリジン−２′,3′−サイクリックカー
ボネート1.5g（5.2mmol）の無水ジオキサン20ml溶液
に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン4.4g（52.3mmol）のジ
オキサン20ml溶液、次いでパラトルエンスルホン酸100m
gを加え、室温で２時間攪拌した。反応液にトリエチル
アミン（150mg）を加えた後、減圧下濃縮した。残査を
シリカゲル（100g）カラムクロマトグラフィに付し、ク
ロロホルム−メタノール（100:1）の溶出分から５′−
（テトロヒドロピラン−３−イル）−５−フルオロウリ
ジン−２′,3′−サイクリックカーボネート（化合物II
−１）の1.5gを得た。
ックカーボネートの製造］ ５−フルオロウリジン5.00g（19.0mmol）のピリジン5
0ml溶液に、氷冷下にｐ−ニトロフェニルクロロホルメ
ート5.38g（26.7mmol）及びジメチルアミノピリジン0.5
gを加え、室温で25時間攪拌する。反応液を減圧下濃縮
し、得られた残査を冷５％塩酸水150mlにあけ、食塩で
飽和した後、酢酸エチル（100ml×３）で抽出する。抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、
得られた残査をシリカゲル（200g）カラムクロマトグラ
フィに付す。酢酸エチル溶出分から目的物4.20gを得る
（収率76％）。1 H−NMR（DMSO−d6）のδ（ppm）値 12.3（1H,br,3−NH） 8.17（1H,d,J＝7.03,C6−Ｈ） 5.97（1H,m,C1′−Ｈ） 5.22〜5.64（3H,m,C2′,C3′−H,5′−OH） 4.15〜4.50（3H,m,C4′,C5′−Ｈ） 実施例１［５′−（テトラヒドロピラン−２−イル）−
５−フルオロウリジン（化合物Ｉ−１）の製造］ ５−フルオロウリジン−２′,3′−サイクリックカー
ボネート1.5g（5.2mmol）の無水ジオキサン20ml溶液
に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン4.4g（52.3mmol）のジ
オキサン20ml溶液、次いでパラトルエンスルホン酸100m
gを加え、室温で２時間攪拌した。反応液にトリエチル
アミン（150mg）を加えた後、減圧下濃縮した。残査を
シリカゲル（100g）カラムクロマトグラフィに付し、ク
ロロホルム−メタノール（100:1）の溶出分から５′−
（テトロヒドロピラン−３−イル）−５−フルオロウリ
ジン−２′,3′−サイクリックカーボネート（化合物II
−１）の1.5gを得た。
得られた化合物（II−１）をピリジン−水（1:1）混
合液20mlに溶解し、20分間還流した。反応液を濃縮し、
得られた残査をシリカゲル（100g）カラムクロマトグラ
フィに付した。クロロホルム−メタノール（9:1）の溶
出分を減圧濃縮し、残査をエーテルで結晶化して、標題
の化合物（Ｉ−１）645mgを得た。
合液20mlに溶解し、20分間還流した。反応液を濃縮し、
得られた残査をシリカゲル（100g）カラムクロマトグラ
フィに付した。クロロホルム−メタノール（9:1）の溶
出分を減圧濃縮し、残査をエーテルで結晶化して、標題
の化合物（Ｉ−１）645mgを得た。
化合物（II−１）の1H−NMR（溶媒DMSO、内部標準TM
S）のδ（ppm）値を第１表に、化合物（Ｉ−１）の1H−
NMR（溶媒DMSO、内部標準TMS）のδ（ppm）値、収率
（％）及び融点（℃）を第２表に各々示す。
S）のδ（ppm）値を第１表に、化合物（Ｉ−１）の1H−
NMR（溶媒DMSO、内部標準TMS）のδ（ppm）値、収率
（％）及び融点（℃）を第２表に各々示す。
実施例２［５′−（１−ベンジルオキシプロピル）−５
−フルオロウリジン（化合物Ｉ−２）の製造］ ５−フルオロウリジン−２′,3′−サイクリックカー
ボネート3.0g（10.4mmol）及びプロピオンアルデヒドジ
ベンジルアセタール16.0g（62.5mmol）の無水ジオキサ
ン（40ml）溶液にピリジウムパラトルゥエンスルホネー
ト300mgを加え、50℃で1.5時間攪拌した。反応液にトリ
エチルアミン1mlを加えた後、減圧下濃縮した。残査を
シリカゲル（40g）カラムクロマトグラフィに付し、ク
ロロホルム−メタノール（49:1）の溶出分を減圧濃縮す
ることにより、５′−（１−ベンジルオキシプロピル）
−５−フルオロウリジン−２′,3′−サイクリックカー
ボネート（化合物II−２）を得た。これをピリジン−水
（1:1）混合液100mlに溶解し、30分間還流加熱した。反
応液を減圧濃縮し、得られた残査をシリカゲル（50g）
カラムクロマトグラフィに付した。クロロホルム−メタ
ノール（97:3）の溶出分を減圧濃縮し、残査をエーテル
で結晶化して、標題の化合物（Ｉ−２）2.22gを得た。
−フルオロウリジン（化合物Ｉ−２）の製造］ ５−フルオロウリジン−２′,3′−サイクリックカー
ボネート3.0g（10.4mmol）及びプロピオンアルデヒドジ
ベンジルアセタール16.0g（62.5mmol）の無水ジオキサ
ン（40ml）溶液にピリジウムパラトルゥエンスルホネー
ト300mgを加え、50℃で1.5時間攪拌した。反応液にトリ
エチルアミン1mlを加えた後、減圧下濃縮した。残査を
シリカゲル（40g）カラムクロマトグラフィに付し、ク
ロロホルム−メタノール（49:1）の溶出分を減圧濃縮す
ることにより、５′−（１−ベンジルオキシプロピル）
−５−フルオロウリジン−２′,3′−サイクリックカー
ボネート（化合物II−２）を得た。これをピリジン−水
（1:1）混合液100mlに溶解し、30分間還流加熱した。反
応液を減圧濃縮し、得られた残査をシリカゲル（50g）
カラムクロマトグラフィに付した。クロロホルム−メタ
ノール（97:3）の溶出分を減圧濃縮し、残査をエーテル
で結晶化して、標題の化合物（Ｉ−２）2.22gを得た。
化合物（Ｉ−２）の1H−NMR（溶媒DMSO、内部標準TM
S）のδ（ppm）値、収率（％）及び融点（℃）を第２表
に示す。
S）のδ（ppm）値、収率（％）及び融点（℃）を第２表
に示す。
実施例３［５′−（１−ベンジルオキシ−2,2−ジメチ
ル−プロピル）−５−フルオロウリジン（化合物Ｉ−
３）の製造］ ５−フルオロウリジン−２′,3′−サイクリックカー
ボネート3.0g（10.4mmol）及びピバルアルデヒドジベン
ジルアセタール16.0g（56.3mmol）の無水ジオキサン（3
0ml）溶液にパラトルエンスルホン酸100mgを加え、60℃
で１時間反応した。反応液にトリエチルアミン0.4mlを
加えた後、減圧下濃縮し、得られる残査をシリカゲル
（50g）カラムクロマトグラフィに付した。ヘキサン−
酢酸エチル（1:1）の溶出分を減圧濃縮して得られた粗
製物を、ピリジン−水（1:1）混合液に溶解し、40分間
還流加熱した。反応液を濃縮し、得られた残査をシリカ
ゲル（50g）カラムクロマトグラフィに付し、クロロホ
ルム−メタノール（97:3）の溶出分を減圧濃縮し、残査
をヘキサン−エーテルで再結晶して、標題の化合物（Ｉ
−３）683mgを得た。
ル−プロピル）−５−フルオロウリジン（化合物Ｉ−
３）の製造］ ５−フルオロウリジン−２′,3′−サイクリックカー
ボネート3.0g（10.4mmol）及びピバルアルデヒドジベン
ジルアセタール16.0g（56.3mmol）の無水ジオキサン（3
0ml）溶液にパラトルエンスルホン酸100mgを加え、60℃
で１時間反応した。反応液にトリエチルアミン0.4mlを
加えた後、減圧下濃縮し、得られる残査をシリカゲル
（50g）カラムクロマトグラフィに付した。ヘキサン−
酢酸エチル（1:1）の溶出分を減圧濃縮して得られた粗
製物を、ピリジン−水（1:1）混合液に溶解し、40分間
還流加熱した。反応液を濃縮し、得られた残査をシリカ
ゲル（50g）カラムクロマトグラフィに付し、クロロホ
ルム−メタノール（97:3）の溶出分を減圧濃縮し、残査
をヘキサン−エーテルで再結晶して、標題の化合物（Ｉ
−３）683mgを得た。
化合物（Ｉ−３）の1H−NMR（溶媒DMSO、内部標準TM
S）のδ（ppm）値、収率（％）及び融点（℃）を第２表
に示す。
S）のδ（ppm）値、収率（％）及び融点（℃）を第２表
に示す。
実施例４ 同様にして化合物（II−４）、（II−５）及び化合物
（Ｉ−４），（Ｉ−５）を製造した。これらの同定値を
第１表及び第２表に各々示す。
（Ｉ−４），（Ｉ−５）を製造した。これらの同定値を
第１表及び第２表に各々示す。
薬理試験 マウス可移植性腫瘍ザルコーマ180細胞５×106個を雄
性ICR/JCLマウス（体重27〜30g）の背部皮下に移植し
た。検体を0.1％ツイーン80を含有する生理食塩水に溶
解または懸濁し、これを１群を７匹としたマウスに0.1m
l/10gマウス体重の用量で、腫瘍移植日後１日目、５日
目及び９日目に計３回腹腔内投与した。
性ICR/JCLマウス（体重27〜30g）の背部皮下に移植し
た。検体を0.1％ツイーン80を含有する生理食塩水に溶
解または懸濁し、これを１群を７匹としたマウスに0.1m
l/10gマウス体重の用量で、腫瘍移植日後１日目、５日
目及び９日目に計３回腹腔内投与した。
対照群には、検体を含まない上記溶液を同様の方法に
て投与した。
て投与した。
移植後12日目に各検体について、各々の投与量での平
均腫瘍重量を測定し、これらを対照群における平均重量
と対比し、各投与量での対照群に対する腫瘍増殖抑制率
を求めた。
均腫瘍重量を測定し、これらを対照群における平均重量
と対比し、各投与量での対照群に対する腫瘍増殖抑制率
を求めた。
得られた結果を第３表に示す。
表中の死亡匹数は、腫瘍移植後12日以内に死亡したマ
ウスの匹数を表す。
ウスの匹数を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 内田 淳二 徳島県板野郡藍住町矢上字春日３―３ (72)発明者 ヴィエジバ・コンスタンチ 徳島県板野郡北島町北村字新川屋41―２ (72)発明者 山田 雄次 徳島県徳島市住吉４―２―８
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中、R1は水素原子、低級アルキル基又はアラルキル
基を表し、R2は低級アルキル基又はアラルキル基を、又
R1とR2は隣接する炭素原子及び酸素原子と共にテトラハ
イドロフラニル基又はテトラハイドロピラニル基を形成
してもよい。］で示される５′−置換−５−フルオロウ
リジン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1181441A JP2654994B2 (ja) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | ５´―置換―５―フルオロウリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1181441A JP2654994B2 (ja) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | ５´―置換―５―フルオロウリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0344397A JPH0344397A (ja) | 1991-02-26 |
| JP2654994B2 true JP2654994B2 (ja) | 1997-09-17 |
Family
ID=16100825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1181441A Expired - Lifetime JP2654994B2 (ja) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | ５´―置換―５―フルオロウリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2654994B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115215914B (zh) * | 2021-04-15 | 2024-05-28 | 中国科学院上海药物研究所 | 核苷类似物及其用途 |
-
1989
- 1989-07-13 JP JP1181441A patent/JP2654994B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0344397A (ja) | 1991-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6046313A (en) | Process for making morphine-6-glucuronide or substituted morphine-6-glucuronide | |
| CS246075B2 (en) | Method of 2,2-difluoronucleoside production | |
| CZ283182B6 (cs) | Guaninové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| JPH0225498A (ja) | 新規なα‐グルコシダーゼ抑制剤 | |
| WO2009071726A1 (es) | Un procedimiento para la preparación de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento | |
| CZ278395B6 (en) | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-2'-fluoronucleosides | |
| EP0193903B1 (en) | Production of cytosine nucleosides | |
| EP0535231A1 (en) | Pyrimidine nucleoside derivative | |
| US5036055A (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| US3721664A (en) | Preparation of 5-cytosine nucleosides | |
| US4435569A (en) | 5-[Substituted amino methyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-one | |
| KR920000646B1 (ko) | 플루오로-치환 에피포도필로톡신 배당체 | |
| JP2654994B2 (ja) | ５´―置換―５―フルオロウリジン誘導体 | |
| HU209724B (en) | Process for preparing glucosidase inhibitors and pharmaceutical comp. contg. them | |
| Tsujihara et al. | A new class of nitrosoureas. 4. Synthesis and antitumor activity of disaccharide derivatives of 3, 3-disubstituted 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosoureas | |
| JPWO2008069303A1 (ja) | フラノース誘導体の製造方法 | |
| HU198505B (en) | Process for producing antitumour anthracycline glycosides | |
| YAMASHITA et al. | Studies on Antitumor Agents. VII. Antitumor Activities of O-Alkoxyalkyl Derivatives of 2'-Deoxy-5-trifluoromethyluridine | |
| GB2026487A (en) | Alkylthiophenoxyalkylamines | |
| JPS60193997A (ja) | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 | |
| CA1269368A (en) | N-glycolylneuraminic acid derivative | |
| US4464531A (en) | 4-Carbamoylimidazolium-5-olate derivatives | |
| US5132416A (en) | Ketophosphamide glycosides | |
| EP0062068B1 (en) | N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives | |
| US4241053A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same |