JP2654994B2

JP2654994B2 - ５´―置換―５―フルオロウリジン誘導体

Info

Publication number: JP2654994B2
Application number: JP1181441A
Authority: JP
Inventors: 勝彦藤本; 忠史寺田; 純一山下; 三治安本; 節夫武田; 淳二内田; ヴィエジバ・コンスタンチ; 雄次山田
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-07-13
Filing date: 1989-07-13
Publication date: 1997-09-17
Anticipated expiration: 2012-09-17
Also published as: JPH0344397A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規な５′−置換−５−フルオロウリジン誘
導体、より詳しくは、優れた制癌作用を有し抗腫瘍剤と
して有用な新規５′−置換−５−フルオロウリジン誘導
体に関する。

従来の技術５−フルオロウリジン（以下FURとする）は1959年に
最初に合成され、その優れた抗悪性腫瘍作用が既に知ら
れている（米国特許第2885398号）。しかしながら毒性
面で臨床上問題があり、開発の課題とするところであっ
た。FURを種々の誘導体に変換することで上記の問題を
解決しようとする試みが数多く行われているが、効力に
優れ、勝つ毒性面で満足できる化合物はまだ得られてい
ない。

発明が解決しようとする問題点本発明の目的は、効力に優れ、且つ毒性面で満足でき
るFUR誘導体を提供することにある。

本発明者らはかかる状況に鑑みて、臨床上有効なFUR
の誘導体について検討した結果、上記目的を達成し得る
５′−置換−５−フルオロウリジン誘導体を見出だし、
ここに本発明を完成した。

問題を解決するための手段本発明の５′−置換−５−フルオロウリジン誘導体
は、下記一般式（Ｉ）［式中、R¹は水素原子、低級アルキル基又はアラルキル
基を表し、R²は低級アルキル基又はアラルキル基を、又
R¹とR²は隣接する炭素原子及び酸素原子と共にテトラハ
イドロフラニル基又はテトラハイドロピラニル基を形成
してもよい。］で示される。

本発明の化合物（Ｉ）はFURに比べ毒性が低く、且つ
強力な抗腫瘍作用を有し医薬として有用である。

上記一般式（Ｉ）中、R¹又はR²で示される低級アルキ
ル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキ
ル基が挙げられる。

アラルキル基としては、１個又は数個の芳香族置換
基、例えばフェニル基又はナフチル基で置換されている
炭素数１〜５好ましくは１〜３のアルキル基、例えばベ
ンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、
α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニル
メチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニル
メチル等が挙げられる。又芳香族基それ自体が、１〜３
個の炭素原子を有する１個又は数個のアルキル基又はア
ルコキシ基で置換されても良く、この場合のアラルキル
基としては、例えば４−メチルベンジル、2,4,6−トリ
メチルベンジル、3,4,5−トリメチルベンジル、４−メ
トキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチ
ル等が挙げられる。好適にはベンジル基である。以下に
本発明化合物の製造方法について説明する。

まず、５−フルオロウリジンを出発原料とし、２′位
及び３′位の水酸基を通常のアシル化反応で、又はニト
ロフェニルクロロホルメートを用い環状カルボニル基を
形成する文献記載の方法［アール．エル．レチンジャー
（R.L.Letsinger）ら、ジャーナルオブオーガニッ
クケミストリー（J.Org.Chem.）32、296（1967）］に
従って保護し、下記一般式（III）とする。

［式中R³、R⁴は水酸基の保護基を表す。］次に、一般式（III）の化合物を、一般式［式中R¹及びR²は前記に同じ］で表されるアセタール化合物又は一般式 R²O−CH＝CH−R⁵ （Ｖ）［式中R²は前記に同じ。R⁵は水素原子、低級アルキル
基、アリル基又はアラルキル基を表す。R²とR⁵は互いに
結合してジヒドロピラン又はジヒドロフランを形成して
もよい。］で表されるエノールエーテル化合物と、適当な有機溶媒
中、酸の存在下に反応させ、下記一般式（II）の化合物
を得る。

［式中R¹、R²、R³及びR⁴は前記に同じ］化合物（II）は単離し又は単離することなく、２′位
及び３′位の保護基を除去することにより本発明の化合
物（Ｉ）が得られる。

化合物（II）を得るための反応に用いられる有機溶媒
としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限
定されず、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プ
ロトン性極性溶媒等の従来公知のものを単独であるいは
複数混合して用いることができる。

化合物（II）を得るための反応に用いられる酸として
は、この種の反応に通常用いるれる種々の酸を使用で
き、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、トシル酸等の有機酸、塩化亜鉛、塩化アルミニウム
等のルイス酸、Dowex−50W（H⁺［ダウケミカルズ社］等
の強酸性陽イオン交換樹脂等が好適に用いられる。酸の
使用量は、一般式（III）の化合物１モルに対し通常0.0
1〜10モル程度、好ましくは0.01〜３モル程度である。

アセタール化合物（IV）の使用量は化合物（III）１
モルに対し通常１〜20モル程度、好ましくは２〜10モル
程度である。

反応温度は特に限定されるものではないが、通常０〜
100℃程度、好ましくは室温から60℃程度が反応の進行
に有利である。反応時間は、使用する溶媒、酸の種類、
反応温度により異なるが、一般には１〜24時間程度であ
る。

化合物（II）の２′位及び３′位保護基の脱保護反応
は、塩基を用いる加溶媒反応によって容易に実施され
る。ここで用いられる溶媒としては、加溶媒反応に使用
される溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、水等のプロトン性極性溶媒を単独で、或いは反応
に悪影響を及ぼさない溶媒ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類等を複数混合して用いることができる。塩基として
は、この種の脱保護反応で通常用いられる種々の塩基を
使用でき、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、アンモニア、炭酸ナト
リウム等の無機塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、ピリジ
ン、イミダゾール、トリアリキルアミン、ジアルキルア
ミン、モノアルキルアミン等の有機塩基が用いられる。
脱保護反応に用いられる塩基の使用量は、一般式（II）
の化合物１モルに対して１〜20モル程度である。反応温
度は０℃から溶媒の還流温度、好ましくは15〜40℃程度
がよい。反応時間は１〜24時間、好ましくは１〜８時間
程度がよい。

上記の方法で得られる本発明化合物（Ｉ）及び（II）
は、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の
通常の分離精製手段により、単離精製することができ
る。

上記一般式（II）及び（III）中、R³、R⁴で示される
２′位及び３′位の水酸基の保護基としては、核酸化学
の分野で常用され、塩基性条件で脱保護できる例えばア
セチル、プロピオニル、ブチリル若しくはイソブチリル
基等のアルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル若しくはプロポキシカルボニル基等のアルコ
キシカルボニル基、アセチルオキシメチルカルボニル、
プロピオニルオキシメチルカルボニル若しくはアセチル
オキシエチルカルボニル基等のアシルオキシアシル基、
ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、ｐ−ニ
トロベンゾイル基等の置換基を有するアロイル基等のア
シル基、又はR³とR⁴とが一緒になった環状カルボニル基
などの使用が望ましい。

次に本発明の実施例を示すが、本発明はこれに限定さ
れるものではない。

参考例１［５−フルオロウリジン−２′,3′−サイクリ
ックカーボネートの製造］５−フルオロウリジン5.00g（19.0mmol）のピリジン5
0ml溶液に、氷冷下にｐ−ニトロフェニルクロロホルメ
ート5.38g（26.7mmol）及びジメチルアミノピリジン0.5
gを加え、室温で25時間攪拌する。反応液を減圧下濃縮
し、得られた残査を冷５％塩酸水150mlにあけ、食塩で
飽和した後、酢酸エチル（100ml×３）で抽出する。抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、
得られた残査をシリカゲル（200g）カラムクロマトグラ
フィに付す。酢酸エチル溶出分から目的物4.20gを得る
（収率76％）。¹ H−NMR（DMSO−d₆）のδ（ppm）値 12.3（1H,br,3−NH） 8.17（1H,d,J＝7.03,C⁶−Ｈ） 5.97（1H,m,C¹′−Ｈ） 5.22〜5.64（3H,m,C²′,C³′−H,5′−OH） 4.15〜4.50（3H,m,C⁴′,C⁵′−Ｈ）実施例１［５′−（テトラヒドロピラン−２−イル）−
５−フルオロウリジン（化合物Ｉ−１）の製造］５−フルオロウリジン−２′,3′−サイクリックカー
ボネート1.5g（5.2mmol）の無水ジオキサン20ml溶液
に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン4.4g（52.3mmol）のジ
オキサン20ml溶液、次いでパラトルエンスルホン酸100m
gを加え、室温で２時間攪拌した。反応液にトリエチル
アミン（150mg）を加えた後、減圧下濃縮した。残査を
シリカゲル（100g）カラムクロマトグラフィに付し、ク
ロロホルム−メタノール（100:1）の溶出分から５′−
（テトロヒドロピラン−３−イル）−５−フルオロウリ
ジン−２′,3′−サイクリックカーボネート（化合物II
−１）の1.5gを得た。

得られた化合物（II−１）をピリジン−水（1:1）混
合液20mlに溶解し、20分間還流した。反応液を濃縮し、
得られた残査をシリカゲル（100g）カラムクロマトグラ
フィに付した。クロロホルム−メタノール（9:1）の溶
出分を減圧濃縮し、残査をエーテルで結晶化して、標題
の化合物（Ｉ−１）645mgを得た。

化合物（II−１）の¹H−NMR（溶媒DMSO、内部標準TM
S）のδ（ppm）値を第１表に、化合物（Ｉ−１）の¹H−
NMR（溶媒DMSO、内部標準TMS）のδ（ppm）値、収率
（％）及び融点（℃）を第２表に各々示す。

実施例２［５′−（１−ベンジルオキシプロピル）−５
−フルオロウリジン（化合物Ｉ−２）の製造］５−フルオロウリジン−２′,3′−サイクリックカー
ボネート3.0g（10.4mmol）及びプロピオンアルデヒドジ
ベンジルアセタール16.0g（62.5mmol）の無水ジオキサ
ン（40ml）溶液にピリジウムパラトルゥエンスルホネー
ト300mgを加え、50℃で1.5時間攪拌した。反応液にトリ
エチルアミン1mlを加えた後、減圧下濃縮した。残査を
シリカゲル（40g）カラムクロマトグラフィに付し、ク
ロロホルム−メタノール（49:1）の溶出分を減圧濃縮す
ることにより、５′−（１−ベンジルオキシプロピル）
−５−フルオロウリジン−２′,3′−サイクリックカー
ボネート（化合物II−２）を得た。これをピリジン−水
（1:1）混合液100mlに溶解し、30分間還流加熱した。反
応液を減圧濃縮し、得られた残査をシリカゲル（50g）
カラムクロマトグラフィに付した。クロロホルム−メタ
ノール（97:3）の溶出分を減圧濃縮し、残査をエーテル
で結晶化して、標題の化合物（Ｉ−２）2.22gを得た。

化合物（Ｉ−２）の¹H−NMR（溶媒DMSO、内部標準TM
S）のδ（ppm）値、収率（％）及び融点（℃）を第２表
に示す。

実施例３［５′−（１−ベンジルオキシ−2,2−ジメチ
ル−プロピル）−５−フルオロウリジン（化合物Ｉ−
３）の製造］５−フルオロウリジン−２′,3′−サイクリックカー
ボネート3.0g（10.4mmol）及びピバルアルデヒドジベン
ジルアセタール16.0g（56.3mmol）の無水ジオキサン（3
0ml）溶液にパラトルエンスルホン酸100mgを加え、60℃
で１時間反応した。反応液にトリエチルアミン0.4mlを
加えた後、減圧下濃縮し、得られる残査をシリカゲル
（50g）カラムクロマトグラフィに付した。ヘキサン−
酢酸エチル（1:1）の溶出分を減圧濃縮して得られた粗
製物を、ピリジン−水（1:1）混合液に溶解し、40分間
還流加熱した。反応液を濃縮し、得られた残査をシリカ
ゲル（50g）カラムクロマトグラフィに付し、クロロホ
ルム−メタノール（97:3）の溶出分を減圧濃縮し、残査
をヘキサン−エーテルで再結晶して、標題の化合物（Ｉ
−３）683mgを得た。

化合物（Ｉ−３）の¹H−NMR（溶媒DMSO、内部標準TM
S）のδ（ppm）値、収率（％）及び融点（℃）を第２表
に示す。

実施例４同様にして化合物（II−４）、（II−５）及び化合物
（Ｉ−４），（Ｉ−５）を製造した。これらの同定値を
第１表及び第２表に各々示す。

薬理試験マウス可移植性腫瘍ザルコーマ180細胞５×10⁶個を雄
性ICR/JCLマウス（体重27〜30g）の背部皮下に移植し
た。検体を0.1％ツイーン80を含有する生理食塩水に溶
解または懸濁し、これを１群を７匹としたマウスに0.1m
l/10gマウス体重の用量で、腫瘍移植日後１日目、５日
目及び９日目に計３回腹腔内投与した。

対照群には、検体を含まない上記溶液を同様の方法に
て投与した。

移植後12日目に各検体について、各々の投与量での平
均腫瘍重量を測定し、これらを対照群における平均重量
と対比し、各投与量での対照群に対する腫瘍増殖抑制率
を求めた。

得られた結果を第３表に示す。

表中の死亡匹数は、腫瘍移植後12日以内に死亡したマ
ウスの匹数を表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者内田淳二徳島県板野郡藍住町矢上字春日３―３ (72)発明者ヴィエジバ・コンスタンチ徳島県板野郡北島町北村字新川屋41―２ (72)発明者山田雄次徳島県徳島市住吉４―２―８

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、R¹は水素原子、低級アルキル基又はアラルキル
基を表し、R²は低級アルキル基又はアラルキル基を、又
R¹とR²は隣接する炭素原子及び酸素原子と共にテトラハ
イドロフラニル基又はテトラハイドロピラニル基を形成
してもよい。］で示される５′−置換−５−フルオロウ
リジン誘導体。