KR920000646B1 - 플루오로-치환 에피포도필로톡신 배당체 - Google Patents

플루오로-치환 에피포도필로톡신 배당체 Download PDF

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KR920000646B1
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브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
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Abstract

내용 없음.

Description

플루오로-치환 에피포도필로톡신 배당체
본 발명은 플루오로-치환 4′-데메틸에피포도필로톡신 배당체류(glucosides), 이들의 항종양제로서의 용도, 및 이들을 함유하는 약리적 조성물에 관한 것이다.
하기의 일반식(I)의 4′-데메틸에피포도필로톡신 배당체들은 자연산 리그난인 포도필로톡신(II)으로부터 유도된 항종양제이다.
Figure kpo00001
이들의 합성방법은 Keller-Juslen 등의 미합중국 특허 제3,524,844호에 기재되어 있다. 일반식(I)의 화합물들 중, 에토포시드(Ia)와 테니포시드(Ib)는 소형세포 폐종양, 난소종양, 고환종양, 유방종양, 신장종양, 뇌종양, 비임파성 백혈병, 및 호진킨병등의 질환등에 대해 임상적으로 유효한 것으로 밝혀졌다.
미합중국 특허 제4,547,567호와 4,716,221호는 다음의 일반식(III)의 화합물을 기재하고 있다.
Figure kpo00002
상기 일반식중, X1과 X2중 하나는 OH이고, 다른 하나는 아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노기이다. 이 유도체들은 높은 수용성을 나타낸다고 알려져 있으며 이들은 당부분의 치환체가 변형된 에피포도필로톡신 배당체의 예를 나타낸다.
본 발명은 다음의 일반식(IV)를 갖는 항종양 화합물을 제공한다.
Figure kpo00003
상기 일반식중, R2는 H이고 R1은 C1-10)알킬; (C2-10)알케닐; (C5-6)시클로알킬; 2-퓨릴; 2-티에닐; (C6-10)아릴; (C7-14)아르알킬; 및 (C8-14)아르알케닐 중에서 선택되며, 여기서 각 방향종 고리는 할로, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, 히드록시, 니트로 및 아미노중에서 선택된 하나이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; 또는 R1및 R2는 각각 (C1-8)알킬이거나; 또는 R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 (C5-6)시클로알킬기를 형성하고; R3또는 R4중 하나는 OH이고 다른 하나는 F이며; R5는 H 또는 페놀보호기이고;
Figure kpo00004
는 ─α- 또는 β-글리코시드 결합을 나타낸다.
일반식(IV)를 갖는 본 발명의 화합물은 다음의 일반식(V)를 갖는 4′-보호-4′-데메틸에피포도필로톡신을
Figure kpo00005
(상기 일반식중 R5는 페놀보호기임)
다음의 일반식(VI)의 화합물과
Figure kpo00006
(상기 일반식중 R1및 R2는 앞서 정의한 바와 같고, R3′또는 R4′중 하나는 보호히드록실기이고 다른 하나는 F임) 축합시켜 다음의 일반식(VII)의 화합물을 제공함으로써 얻는다.
Figure kpo00007
(상기 일반식중 R1,R2,R3′,R4′,R5및
Figure kpo00008
는 앞서 정의한 바와 같음) 축합반응은 0℃ 미만의 온도에서 브론 트리플루오라이드 에틸 에테레이트와 같은 촉매 존재하에서 예컨대 염화메틸렌이나 염화에틸렌과 같은 불활성 유기용매중에서 수행한다. 반응시간은 약 10분에서 약 5시간 사이가 되며, 바람직하게는 약 30분에서 약 1.5시간인 것이 좋다. 브론 트리플루오라이드 에틸 에테레이트의 작용은 이 반응혼합물에 피리딘이나 트리에틸아민과 같은 3급 아민을 첨가함으로써 멈출 수 있다. 히드록실기와 페놀보호기의 선택은 특별하게 한정되지 않으며 에스테르와 카르보네이트, 에테르, 아세탈등과 같은 아실 유도체의 생성을 포함할 수 있다. 이 보호기들은 종래의 탈보호법을 이용하여 제거할 수 있으며, 사용된 보호기의 특성에 따라 의존한다. 전형적인 방법으로는 수소첨가법, 산 또는 염기촉매 가수분해법 및 아연분말이나 초산아연과 같은 금속 촉매의 존재하에서의 가열카올분해법을 들 수 있다. 히드록시 또는 페놀 보호기중 어느 것을 먼저 제거할 것인가라든지 보호기들을 동일단계에서 제거할 수 있게 선택하는 것은 중요하지않다.
일반식(VI)의 화합물은 다음의 일반식(VIII)의 당을 일반식 R1C(O)R2의 카르보닐 화합물이나 그의 아세탈 또는 케탈(이때 R1과 R2는 앞서 정의된 바와 같음)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기 일반식중 R3″또는 R4″중 하나는 히드록시 또는 보호히드록실이고 다른 하나는 F이며, R6은 H 또는 히드록시 보호기이다. 반응은 예컨대 염산, 황산, 톨루엔술폰산 또는 염화아연과 같은 루이스산과 같은 산촉매의 존재하에서, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기용매나 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다. 반응온도는 약 10℃에서 약 50℃, 바람직하게는 주변온도로한다. R3″또는 R4″중 하나가 히드록시인 일반식(VIII)의 화합물은 에스테르, 에테르, 또는 아세탈 생성과 같은 통상적인 방법을 이용하여 상응하는 히드록시-보호화합물로 전환시킬 수 있으며; R6이 히드록실 보호기인 일반식(VIII)의 화합물의 경우, 상기 히드록실 보호기는 예컨대 Herzig과 Nudelman의 Carbohydrate Research, 1986, 153 : 162-167에 기재된 바와 같이 알루미나로 처리하여 선택적으로 제거할 수 있다.
일반식(VIII)의 화합물의 출발물질, 즉 2-데옥시-2-플루오로-D-글루코오스, 3-데옥시-3-플루오로-D-글루코오스, 및 이들의 아실화 유도체는 문헌에 기재된 방법; 예컨대 2-데옥시-2-플루오로-D-글루코오스의 경우 Kovac의 Carbohydrate Research, 1986, 153 : 168-170, 3-데옥시-3-플루오로-D-글루코오스의 경우 Tewson과 Welch의 J.Org.Chem., 1987, 43 : 1090-1092에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
다른한편, 상술한 반응순서는 우선 일반식(V)의 화합물을 일반식(IX)의 당과 먼저 축합시켜
Figure kpo00010
(상기 일반식중 R3및 R4′는 앞서 정의한 바와 같고, A는 히드록시 보호기임) 일반식(X)의 화합물을 얻는 방식으로 변화시킬 수도 있다.
Figure kpo00011
(상기 일반식중 A, R3′, R4′, 및 R5는 앞서 정의한 바와 같음). 히드록실 보호기를 제거한 다음 R1C(O)R2나 이것의 아세탈 또는 케탈과 커플링시키면 일반식(IV)의 화합물이 제공된다.
일반식(V)의 화합물을 플루오로-D-글루코피라노스나 그의 보호 유도체 또는 그의 4,6-O-아세탈 또는 케탈 유도체와 축합시키면 α- 또는 β- 배당체의 혼합물이 얻어질 수 있다. 이 혼합물은 컬럼 크로마토그래피와 같은 공지의 분리기술을 이용하여 개개의 성분으로 분리시킬 수 있다. 이성체의 분리는 반응순서중 편리한 시간에 수행할 수 있다.
[생물 활성]
본 발명의 대표적인 화합물을 쥐의 이식 가능한 P388 백혈병에 대한 항종양 활성에 대해 평가하였다. 5주령의 암컷 CDF 마우스에게 106개의 임파구 백혈병 P388 세포를 함유하는 희석한 복수액 0.4ml를 복강에 접종하였다. 제1일에 단 1회 투여로서 시험화합물을 복강내로 투여하고 동물을 45일간 관찰하였다. 미처리 대조군에 비해서 처리된 동물의 평균 생존시간(MST)의 백분율 증가를 측정하고 % T/C로 나타내었다. % T/C 값이 125 이상인 화합물은 항종양 활성이 큰 것으로 사료된다. 표 I은 생체내 평가결과를 나타낸 것이다; 최대 % T/C 값과 최대효과를 내는 투여량만을 기재하였다.
[표 1]
Figure kpo00012
따라서, 본 발명은 종양 보유 숙주에게 일반식(IV)의 항종양 화합물의 종양억제 유효량을 투여하는 것을 포함하는 포유류의 종양 억제방법을 제공한다. 이 목적을 위해, 약물을 정맥, 근육, 종양내, 동맥, 임파구, 및 경구등으로와 같이 종래경로로 투여할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 추가적인 측면은 일반식(IV)의 화합물과 약리적으로 허용되는 담체를 함유하는 약리적 조성물을 제공한다. 이 항종양 조성물은 요구되는 투여경로에 적합한 약리적형태로 만들어질 수 있다. 이러한 조성물의 예로는 정제, 캡슐제, 알약, 분말제, 과립제와 같은 경구투여용 고상조성물, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제와 같은 경구투여용 액상조성물 및 멸균용액, 현탁액 또는 유제와 같은 비경구 투여용 제제를 들 수 있다. 이들은 또한 사용직전 멸균수, 생리식염수 또는 기타 멸균주사용 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고상조성물 형태로 제조될 수도 있다.
주어진 포유류 숙주에 대한 최적 투여량 및 섭생은 기술분야의 숙련가는 용이하게 확인할 수 있다. 물론, 사용될 실제 투여량은 조제된 특정조성물 및 특정부위, 치료받는 숙주 및 질병에 따라 변화될 수 있다. 약물의 작용을 변형시키는 많은 인자로 연령, 체중, 성별, 식이, 투여시기, 투여경로, 배설률, 환자의 상태, 약물배합, 반응민감도 및 병위 위중도를 고려해야 한다.
다음의 실시예는 단지 설명 목적을 위한 것으로서 본 발명의 범위는 이에 한정되는 것이 아니라 첨부된 특허청구의 범위에 의해서만 한정된다 할 것이다.
[출발물질의 제조]
A. 3-O-아세틸-4,6-O-에틸리덴-2-데옥시-2-플루오로-D-글루코오스(XI)
a. 2-데옥시-2-플루오로-D-글루코오스(XII)
Kovac, P.(Carbohydrate Research, 1986, 153 : 168-170)에 의해 기재된 방법에 따라 2-데옥시-2-플루오로-D-글루코오스를 제조하였다. 반응의 첫번째 단계는 D-만노오스가 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-만노피라노스로 전환되는 것을 포함하며 이것은 Deferrari, J.O.등의 방법(Carbohydrate Research, 1967, 4 : 432-434)의 변형이다.
무수초산(50ml)에 D-만노오스 몇 mg과 70% 과염산(2방울)을 첨가하였다. 35분간 계속 교반하면서 D-만노오스를 황색용액에 부분적으로 첨가하고, 내부온도는 40-45℃로 유지하였다. 혼합물을 실온에서 60분간 유지시키고, 15℃로 냉각시킨 다음 내부온도를 20-25℃로 유지하면서 포스포러스 트리브로마이드(10.6ml)를 적가하였다. 물(4.6ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 60분간 유지시켰다. 물(50ml)중의 트리히드레이트 초산나트륨(40g)을 천천히 첨가하고, 내부온도는 35-40℃로 유지하고, 얻어진 황색용액을 이 온도에서 10분간 유지하였다. 다음 이 용액을 빙수에 붓고, 클로로포름으로 이 혼합물을 추출하였다(3×40ml). 클로로포름 추출물을 결합하여 냉수, 냉 중탄산나트륨용액, 및 냉수의 순서로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이 유기용액을 증발건조시키고 에테르로 잔사를 결정화시켜 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-만노피라노스 5.3g(21%)을 무색의 결정으로서 얻었다. 융점 163-165℃(lit. 164-165℃).
건조 디옥산(35ml)중의 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-만노피라노스(4.9g, 14mmol)용액에 디에틸아민 황 트리플루오라이드(5.1ml, 42mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100-105℃(욕)에서 10분간 교반하고 0℃로 냉각시킨 다음, 메탄올(2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액(80ml)에 붓고 염화메틸렌(3×30ml)으로 추출하였다. 이 추출물을 중탄산나트륨으로 건조하였다. 유기상을 증발건조시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼(MeOH : CH2Cl2=1 : 10)으로 정제하여 무색의 오일을 얻고 이를 에테르-이소프로필에테르로 결정화시켜 무색결정의 1,3,4,6-테트라-0-아세틸-2-데옥시-2-플루오로-β-D-글루코피라노스 2.56g(52%)을 얻었다. 융점 94-96℃ (lit. 95-96℃).
메탄올(20ml)중 테트라아세테이트(2.43g, 6.9mmol)용액을 28% 메탄올성 메톡사이드나트륨(6.0ml, 약 30mmol)으로 처리하고 실온에서 3시간 유지시켰다. 농황산으로 0℃에서 중화시킨 후, 무기침전물을 걸러내고 여과물을 진공농축시켰다. 잔사를 벤젠으로 추가로 증발 건조시켜 일반식(XII) 화합물 1.30g을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음의 에틸리덴화 반응에 사용하였다.
b. 1,3-D-0-아세틸-2-데옥시-4,6-0-에틸리덴-2-플루오로-D-글루코피라노스(XIII)
Figure kpo00013
염화메틸렌(60ml)과 테트라히드로푸란(10ml)중의 2-데옥시-2-플루오로-D-글루코오스(XII, 1.26g, 6.9mmol) 현탁액에 아세트 알데히드(2.0ml)와 농축 황산(2방울)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기용매를 진공증발시켜 실리카겔 TLC(Rf0.61, CH2Cl2: MeOH=5 : 1)에서 단일 점을 나타내는 오일로서 2-데옥시-4,6-0-에틸리덴-2-플루오로-D-글루코피라노스 48mg(34%)을 얻었다. 추가 정제하지 않고 이 오일을 아세틸화하였다. 무수초산(1.0ml)을 피리딘(2.0ml)중의 상기 수득된 오일(150mg, 0.72mmol) 용액에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 메탄올(1.0ml)을 첨가하고 다시 몇시간동안 계속 교반했다. 혼합물을 진공농축시키고 잔사는 에틸아세테이트(30ml)로 희석하였다. 용액을 5% 염산, 중탄산나트륨 수용액, 및 물의 순서로 세척하고; 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 증발시켜 일반식(XIII)의 화합물 150mg(71%)을 아노머들의 1 : 1 혼합물을 함유하는 오일로서 얻었다.
IRmax(Neat)cm-11730.
1H NMR(CDCl3) δ 6.33(0.5H,d,J=4Hz,1-β-H), 5.79(0.5H,dd,J=4 ＆amp; 8Hz,1-α-H), 4.63(1H,q,J=5Hz,7-H), 2.20 및 2.16(6H,각각 s,COCH3), 1.33(3H,d,J=5Hz,7-CH3).
c. 3-0-아세틸-2-데옥시-4,6-0-에틸리덴-2-플루오로-D-글루코피라노스(XI)
Figure kpo00014
메탄올(15ml)중의 알루미나(3g, Woelm I)와 일반식(XIII)의 화합물(15mg, 0.51mmol)의 현탁액을 4시간동안 격렬히 교반하면서 60℃까지 가열하였다. 무기물질을 여과하고 여과물을 진공농축하여 일반식(XIV)의 화합물 117mg(91%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR(60MHz, CDCl3) δ 5.3(0.5H,m,1-β-H), 4.89(0.5H,m,1-α-H), 4.63(1H,q,J=5Hz,7-H), 2.12(3H,s,COCH3), 1.30(3H,d,J=5Hz).
B. 2,4,6-트리-0-아세틸-3-데옥시-3-플루오로-D-글루코피라노스(XIV)
a. 1,2,4,6-테트라-0-아세틸-3-데옥시-3-플루오로-D-글루코피라노스(XV)
Figure kpo00015
Tewson 및 Welch의 방법 (J. Org. Chem., 1978, 43 : 1090-1092)에 따라 1,2,4,6-테트라-0-아세틸-3-데옥시-3-플루오로-D-글루코피라노스를 제조하였다.
염화메틸렌(50ml) 중의 N-N-디메틸아미노피리딘(6.1g, 50mmol)과 1,2 : 5,6-비스-0-이소프로필리덴-α-D-알로푸라노스(7.00g, 27mmol) [Baker의 방법 (Carbohydr. Res., 1972, 24 : 192-197)에 따라 D-글루코오스로부터 3단계로 제조]의 용액에 -l0℃ 아르곤하에서 디메틸아미노설퍼 트리플루오라이드(5.4ml, 41mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 메탄올(5ml)을 천천히 첨가하고 얻어진 용액을 염화메틸렌(50ml)으로 희석하였다. 이 용액을 포화중탄산나트륨으로 세척하고 건조시켰다(Na2So4). 유기상을 진공증발시켜 갈색의 조(粗) 오일을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : AcOEt=9 : 1)로 정제하여 3-데옥시-3-플루오로-1,2 : 5,6-비스-0-이소프로필리덴-α-D-글루코푸라노스 3.77g(53℃)을 무색의 오일로서 얻었다.
물(45ml)중의 앰벌라이트 IR-120(H+) 양이온 교환수지(4.5g)과 3-플루오로-디-0-이소프로필리덴 글루코오스(2.62g, 10mmol)의 현택액을 4시간동안 격렬히 교반하면서 50℃로 가열하였다. 수지를 여과하고 여과물을 진공농축시켜 오일을 얻고, 이 오일을 정제하지 않고 다음의 아세틸화 반응에 제공하였다. 무수초산(20ml)중의 오일의 용액에 70% 과염산(2방울)을 실온에서 첨가하였다. 1시간동안 교반한후, 반응혼합물을 0℃까지 냉각하고 메탄올(10ml)을 첨가하였다. 염화메틸렌(50ml)로 희석한 혼합물을 수성 중탄산나트륨과 물로 세척하고, 건조시켰다(Na2So4). 유기상을 증발시켜 일반식(XV)의 화합물 1.58g(45%)을 무색의 오일로서 얻고 퍼트롤륨 에테르로부터 이를 결정화시켜 무색의 결정을 얻었다. 융점 115-121℃(lit. 116-120℃)
b. 2,4,6-트리-0-아세틸-3-데옥시-3-플루오로-D-글루코피라노스(XIV)
Figure kpo00016
염화메틸렌(8ml) 중의 일반식(XV)의 화합물(1.60g, 4.5mmol) 용액에 초산(8ml) 중의 25% 브롬화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 염화메틸렌(50ml)으로 희석하고, 물, 수성중탄산나트륨, 다시 물의 순서로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기용매를 진공건조시켜 갈색의 오일(1. 58g)을 얻었다. 205% 수성 아세톤(40ml)중의 이 조오일 용액에 시안화수은(1.26g, 5.0mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 진공농축시켜, 초산에틸(50ml)로 희석한다음 물, 1N 브롬화나트륨으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기용매를 증발시켜 일반식(XIV)의 화합물을 무색의 결정(1.07g, 77%)으로서 얻었다.
융점 115-120℃.
Figure kpo00017
(Nujol)cm-13530,1755,1735,
1H NMR(60MHz,CDCl3-DMSO-d6) δ 5.33(1H,m,4-H), 5.00(1H,d,J=8Hz,1-H), 4.83(1H,m,2-H), 4.5(1H,m,3-H), 4.16(2H,m,6-H), 3.67(1H,m,5H).
[실시예 1]
[2″-데옥시-2″-플루오로에토포시드(XVI) 및 그의 1″-α-아노머(XVII)의 합성]
Figure kpo00018
염화에틸렌(20ml)중의 3-0-아세틸-4,6-0-에틸리덴-2-데옥시-2-플루오로-D-글루코오스(110mg, 0.44mmol) 및 4′-벤질옥시카르보닐-4′-데메틸에피포도필로톡신 메탄올 용매화합물(200mg, 0.35mmol ; 사용전 110℃에서 진공건조시킴)의 냉각용액(-15∼20℃)에 아르곤 분위기하에서 보론 트리플루오라이드 에틸 에테레이트(125μl, 1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 50분간 교반한 후, 여기에 트리에틸아민(0.2ml)을 첨가하고 얻어진 용액을 물로 세척한다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기용매를 진공증발시키고 에탄올(30ml)과 아세톤(5ml)중의 얻어진 조잔사(320mg)을 1기압에서 탄소상(150ml)의 10% 팔라듐으로 수소첨가하였다. 촉매는 여과해내고 여과물은 진공농축시켜 3″-0-아세틸-2″-데옥시-2″-플루오로에토포시드와 그의 α-아노머의 조혼합물 170mg을 얻었다.
메탄올(40ml)중의 초산아연 이수화물(240mg)과 페놀(170mg)의 조혼합물의 현탁액을 30시간동안 환류시켰다. 유기용매를 진공증발시켜 무정형 고체 124mg을 얻었다. 이 무정형 고체는 TLC에서 2개의 점을 보였다(Rf0.47 및 0.40 ; 2% MeOH/CH2l2). 이 두가지 성분을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)로 분리시켜 에탄올로부터의 무색 결정들로서 (XVI) 50mg(19% 총수율 ; Rf0.47)과 (XVII) 20mg(8% 총수율 ; Rf0.40)을 얻었다.
XVI : 융점 207-209℃, 평가된 순도 : 95% by HPLC(Lichrosorb RP-18, 70% MeOH-H2O).
Figure kpo00019
(Nujol)cm-13300,1765,1615.
1H NMR(400MHz,CDCl3-DMSO-d6) δ 4.82(1H,dd,J=3.7 ＆amp; 7.7Hz,1″-H), 4.74(1H,9,J=4.8Hz,7″-H), 4.18(1H,dd,J=4.4 ＆amp; 9.9Hz,6″-Heq), 4.14(1H,dt,J=7.7 ＆amp; 50.6Hz,2″-H), 3.83(1H,m,3″-H), 3.56(1H,t,J=9.9Hz,6″-Hax), 3.3(2H,m,4″,5″-H), 1.37(3H,d,J=4.8Hz,8″-H).
XVII : 융점 163-168℃, 평가된 순도 : 70% by HPLC.
IRmax(Nujol)cm-13350,1760,1615.
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 4.73(1H,d,J=2.9Hz,1″-H), 4.68(1H,q,J=4.8Hz,7″-H), 4.4(1H,m,2″-H), 4.10(1H,dd,J=4 10.6Hz,6″-Heg), 3.83(1H,m,3″-H), 3.50(1H,t,J=10.6Hz,6″-Hax), 3.3(2H,m,4″,5″-H), 1.34(3H,d,J=4.8Hz,8″-H).
[실시예 2]
[3″-데옥시-3″-플루오토에토포시드(XVIII)의 합성]
Figure kpo00020
이염화 에틸렌(30ml)중의 4′-벤질옥시카르보닐-4′-데메틸 에피포도필로톡신(534mg,1mmol)과 (XIV) (462mg,1.5mmol)의 냉각(-15℃)용액에 아르곤하에서 보톤 트리플루오라이드에틸 에테레이트(380μl, 3mmol)를 첨가하였다. 용액을 -15℃에서 1시간동안 교반한다음 피리딘(0.3ml)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 물 5% 염산 및 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기용매를 진공 증발시켜 조질의 무정형 고체 1.19g을 얻고 이를 실리카겔 컬럼(2% MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하여 659mg(80%)의 4-0-(2,4,6-트리-0-아세틸-3-데옥시-3-플루오로-β-D-글루코피라노실)-4′-벤질옥시카르보닐-4′-데메틸에피포도필로톡신(XIX)을 얻었다.
메탄올(30ml)중의 초산아연 이수화물(1.24g,5.7mmol)과 XIX(412mg,0.5mmol)의 현탁액을 80 시간동안 환류시켰다.
혼합물을 진공농축시키고 CH2Cl2(70ml)-AcOH(0.5ml) 중의 얻어진 잔사를 물과 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기용매를 진공 증발시켜 4-0-(3-데옥시-3-플루오로-β-D-글루코피라노실)-4′-데메틸 에피포도필로톡신(XX) 370mg을 무정형 고체로서 얻고, 이를 정제하지 않고 다음과 같이 에틸리덴화시켰다.
염화메틸렌(70ml)중의 무정형고체(370ml)의 현탁액에 아세트알데히드 디메틸 아세탈(0.2ml)과 농축 황산(1방울)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 유기용매를 진공증발시켜 무정형 고체 160mg을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼(2% MeOH-CH2Cl2)으로 정제하여 메탄올로부터 3″-데옥시-3″-플루오로에토포시드(XVIII) 87mg(29%)을 무색의 결정으로서 얻었다.
융점 285-287℃, 평가된 순도 : 95% by HPLC
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 4.76(1H,q,J=5.1Hz 7″-H), 4.66(1H,d,J=7.7Hz,1″-H), 4.54(1H,dt,J=8.4 ＆amp; 53.5Hz,3″-H), 4.2(1H,m,6″-Heg), 3.68(1H,dt,J=2.6 ＆amp; 8.4Hz,2″-H), 3.60(1H,t,J=10.3Hz,6″-Hax), 3.54(1H,t,J=9.3Hz,4″-H), 3.32(1H,m,5″-H), 2.40(1H,d,J=2.6Hz,2″-OH).

Claims (7)

  1. 다음의 일반식을 갖는 화합물
    Figure kpo00021
    상기 일반식중, R2는 H이고 R1은 (C1-10) 알킬; (C2-10) 알케닐; (C5-6) 시클로알킬; 2-퓨릴; 2-티에닐; (C6-10) 아릴; (C7-14) 아르알킬; 및 (C8-14) 아르알케닐 중에서 선택되며, 여기서 각 방향종 고리는 할로, (C1-8) 알킬, (C1-8) 알콕시, 히드록시, 니트로 및 아미노중에서 선택된 하나이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; 또는 R1및 R2는 각각 (C1-a) 알킬이거나; 또는 R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 (C5-8) 시클로알킬기를 형성하고; R3또는 R4중 하나는 OH이고 다른 하나는 F이며; R5는 H 또는 페놀보호기이고;
    Figure kpo00022
    는 α- 또는 β-글리코시드 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2및 R5가 각각 H이고, R1은 메틸, 2-티에닐 및 페닐 중에서 선택되는 것이 특징인 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 다음의 구조식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00023
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, 다음의 구조식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00024
  5. 제1항 또는 2항에 있어서, 다음의 구조식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00025
  6. 제1항의 화합물의 항종양 유효량과 약리적으로 허용되는 담체로 이루어짐을 특징으로 하는 항종양제 조성물.
  7. 인간을 제외한 종양 보유 포유류 숙주에 제1항의 화합물의 항종양 유효량을 투여함을 특징으로 하는 인간을 제외한 포유류 숙주에 있어서의 악성 종양의 치료방법.
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