DK150606B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK150606B DK150606B DK108880AA DK108880A DK150606B DK 150606 B DK150606 B DK 150606B DK 108880A A DK108880A A DK 108880AA DK 108880 A DK108880 A DK 108880A DK 150606 B DK150606 B DK 150606B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- diepi
- methyl
- formula
- protected
- methyldaunorubicin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 title claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 title claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims description 3
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- IMQLDNVZBGDRRH-RDCZQUQVSA-N n-[(2r,3s,4s)-6-chloro-3-methoxy-2-methyloxan-4-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical group CO[C@@H]1[C@@H](C)OC(Cl)C[C@@H]1NC(=O)C(F)(F)F IMQLDNVZBGDRRH-RDCZQUQVSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008135 α-glycosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100286286 Dictyostelium discoideum ipi gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride etherate Substances FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- RSVJKZGXFDABAD-UHFFFAOYSA-N diazomethane;trifluoroborane Chemical compound C=[N+]=[N-].FB(F)F RSVJKZGXFDABAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- -1 polymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1S0606
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte antitumor-gly- cosider af anthracyclinrækken med den almene formel i o CH.,0 0 HO H i ·* . 0 ' 15 CH3-^ 0 j ch3o-—Jr 20 hvor R er hydrogen eller hydroxy. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Forbindelsen, hvor R er hydrogen, er S'^'-diepi--4'-O-methyldaunorubicin, og forbindelsen, hvor R er hydr-25 oxy, er 31,4'-diepi-4'-O-methyldoxorubicin.
Daunorubicin, jfr. USA-patentskrift nr. 3.616.242, og doxorubicin, jfr. USA-patentskrift nr. 3.590.028, der fås ved fermentering af mikroorganismer af slægten Actinomycetes, er kendt som antibiotika af anthracyclin-typen. Disse for-30 bindeiser har et bredt antitumor-spektrum mod eksperimentelle tumorer og anvendes i vid udstrækning klinisk som kemote-rapeutiske antitumor-midler.
Forbindelsernes antitumor-virkninger er imidlertid aldrig fuldt ud tilfredsstillende, fordi virkningerne hæm-35 mes af en række uønskede bivirkninger, herunder dosis-relateret cardiotoksicitet.
O
150606 2
Til udvikling af nye antitumor-midler med mere gunstige farmakologiske egenskaber har man syntetiseret de her omhandlede daunorubicin- og doxorubicin-analoge, i hvilke amino sukkerresten er konfigurationsmass sigt forskellig fra de 5 pågældende stam-antibiotika. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, hvor sukkerdelen er ændret fra L-lyxo- til L-ribo-konfiguration, viser højere aktivitet overfor eksperimentelle tumorer hos mus og lavere cardiotoksicitet end stamforbindelserne.
10 31,4'-Diepi-4'-O-methyl-daunorubicin (I, R = H) fremstilles ifølge opfindelsen ved, at daunomycinon kondenseres med 4-0-methyl-2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamid-oribohexopyranosylchlorid med formlen
15 - NIICOCF
°·τγ/ 20 ch3o-^/^ * et inaktivt organisk opløsningsmiddel i nasrværelse af et opløseligt sølvsalt som katalysator og en molekylarsi som dehydratiseringsmiddel, til det beskyttede α-glycosid med 25 formlen
O
150606 3
O HO
coch3 5 UyUv/ OH iv CH-.0 o HO H 1
O
NHCOCF,
10 J
°'7J7 CII30-- 15 hvorfra N-trifluoracetylbeskyttelsesgruppen fjernes ved mild alkalisk hydrolyse. 3',4'-Diepi-4'-0-methyldaunoru-2Q bicin kan isoleres som hydrochloridet.
Det inaktive organiske opløsningsmiddel, hvori kondensationen foretages, er formålstjenligt chloroform eller methylendichlorid. Det opløselige sølvsalt kan være sølvtrifluormethansulfonat. Molekylesigten kan være den, 25 der forhandles under betegnelsen Merck. De betingelser, hvorunder kondensationen foretages, kan være som beskrevet i USA-patentskrift nr. 4.112.076.
Opfindelsen angår også det i krav 2 omhandlede, beskyttede halogensukker III, der er en ny forbindelse.
3Q Det beskyttede halogensukker III kan fremstilles ud fra methyl-2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamido-a-L-ribo-hexopyranosid med formlen 150606 0 4 och3 NHCOCF3 -ητ’Ί
HO
Denne forbindelse er beskrevet i USA patentskrift nr.
10 4.112.076.
Behandling af forbindelsen V med diazomethanbor-trifluoridetherat i methylendichlorid, således som beskrevet af J.O. Deferrari m.fl. i Methods in Carbohydrate Chemistry, bd. VI, side 365 (1972), Academic Press, New York og 15 London?og i belgisk patentansøgning nr. 862.102, giver dog ved en lavere temperatur (-70°C) det hidtil ukendte 4-0-me-thylderivat med formlen OCH_
J
20 NHCOCF3
CEL.--,--Cν'! VI
7T-J
CH.O —
25 J
Sur hydrolyse af forbindelsen VI giver en forbindelse med formlen
30 OH
nhcocf3 ch3o—
VII
0 150606 5 med en fri hydroxygruppe i stilling 1. Forbindelsen VII omsættes med p-nitrobenzoylchlorid i tør pyridin, hvorved der fås det tilsvarende 1-O-p-nitrobenzoylderivat med formlen 5 * 3 0 nhcocf3 I /=\
e.... JX-J
15 Endelig behandles forbindelsen VIII med tørt hydrogenchlo-rid i vandfrit methylendichlorid, hvorved der fås 1-chlor-derivatet (III).
I henhold til fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles 31,4'-diepi-41-O-methyldoxorubicin (I, R = OH) 20 ved, at 3',4,-diepi-4'-O-methyldaunorubicin (I, R = H) bromeres, og det opnåede 14-bromderivat hydrolyseres med vandigt natriumformiat. Betingelserne, hvorunder denne fremgangsmåde kan foregå, kan være som beskrevet i USA patentskrift nr. 3.803.124. 3' ,4,-Diepi-4,-0-methyldoxorubi- 25 cin kan isoleres som hydrochlorid.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 30 Fremstilling af mellemproduktet 4-0-methyl-2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamido-ribohexopyranosylchlorid (III)
En opløsning af 11,7 g (45 mmol) methyl-2,3,6-tri-desoxy-3-trifluoracetamido-a-L-ribohexopyranosid (V) i 100 ml tørt methylenchlorid behandles ved -70°C med 0,6 ml bor-35 trifluoridetherat. Idet temperaturen holdes på -70°C, tilsættes et overskud af diazomethan i methylendichlorid, indtil en svagt gul farve bliver konstant. Efter 60 min. ved 0 150606 6 -70°C frafiltreres et hvidt faststof (polymethylen). Filtratet vaskes først med 10% natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand og tørres endelig med vandfrit natrium-sulfat. Remanensen, der fås ved inddampning, chromatogra-5 feres på en silikagelsøjle. Ved eluering med chloroform fås rent methyl-4-0-methyl-2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracet-amido-a-L-ribohexopyranosid (VI) som amorf faststof. Smeltepunkt 55-60°C = -110° (c = 0,5 i CHC1.,) . Massespek- trum: m/e 271 (M ). NMR-spektrum viser absorptioner ved 10 1,30 (d, CH3-C-5), 2,95 (dd, J = 9,5 og 4,0 Hz, C-4-H), 3,42 og 3,43 (s, 2 CH3O-), 3,70 (dq, J = 6,0 og 9,0 Hz, C-5-H), 4,45-4,85 (m, C-3-H) og 4,75 £(bred s, W„ = 5,5 Hz, il C-l-H).
Til en opløsning af 1,76 g (6,5 mmol) af forbindel-15 se VI i 35 ml eddikesyre sættes 140 ml vand. Opløsningen opvarmes derefter en time ved 100°C. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen omkrystalliseres ud fra tetrachlorkulstof, hvorved der fås 1,64 g (98%) 4-0-methyl-2,3,6-tridesoxy-3--trifluoracetamido-a-L-ribohexopyranose (VII). Smeltepunkt 20 113-115°C, [a]^? = -61,5° (c = 0,5 i CHClq). Massespektrum: + ^ m/e 257 (M ). NMR-spektrum viser absorptioner ved 1,27 (d, CH3-C-5), 2,96 (dd, J = 9,5 og 4,0 Hz, C-4-H), 3,44 (s, CH3O), 4,00 (dq, J = 6,5 og 9,5 Hz, C-5-H), 4,69 (m, C-3-H) og 5,32b (W„ = 6,0 Hz, C-l-H).
25 En opløsning af 1,64 g (6,38 mmol) af forbindelse VII i 76 ml tør pyridin behandles ved 0°C under omrøring med 2 g p-nitrobenzoylchlorid. Efter 30 minutter ved 0°C og 20 timer ved stuetemperatur hældes reaktionsblandingen i isvand og ekstraheres med chloroform; de forenede chloroformekstrak-30 ter vaskes først med 10% kaliumbisulfatopløsning, derefter med 10% natriumbicarbonatopløsning og endelig med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen chromatograferes på en silikagelsøjle. Ved eluering med en ehloroform/acetone-blanding (95:5 efter volumen) fås 35 1,76 g (68%) 4-0-methyl-l-0-p-nitrobenozyl-2,3,6-tridesoxy- -3-trifluoracetamido-L-ribohexopyranose (VIII)
En opløsning af 1,76 g (4,34 mmol) af forbindelse 0 150606 7 VIII i 48 ml tørt methylendichlorid mættes ved 0°C med vandfrit hydrogenchlorid. Det opnåede p-nitrobenzoesyrebundfald filtreres fra under vandfri betingelser, og filtratet inddampes, hvorved der fås en remanens på 1,2 g (100%) 4-0-5 -methyl-2,3,6-tridésoxy-3-trifluoracetamido-L-ribohexopyra- nosylchlorid (III).
Dette materiale kan anvendes til den i eksempel 2 beskrevne koblingsreaktion uden yderligere rensning.
10 Eksempel 2 31,41 -Diepi-41 -O-methyldaunorubic.in (I, R = Η) (IMI 94)
Til en opløsning af 2,7 g (6,78 mmol) daunomycinon i 310 ml tørt methylenchlorid sættes 1,2 g 4-0-methyl-2,3,6-15 -tridesoxy-3-trifluoracetamido-L-ribohexopyranosylchlorid (III) (i 25 ml tørt methylendichlorid) og 8,2 g molekylesigte (4Å Merck) . Derefter behandles reaktionsblandingen ned 1,4 g sølvtrifluormethansulfonat i 34 ml vandfri diethylether under kraftig omrøring. Efter 1 time ved stuetemperatur fieutra-20 liseres reaktionsblandingen med 0,72 ml S-collidin, filtreres, vaskes med 0,1N vandig saltsyre og derefter med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under vakuum. Ved chromatografisk rensning af den rå remanens på en silikagel-søjle under anvendelse af chloroform/acetone (9:1 efter volu-25 men) som opløsningsmiddel fås 1,42 g (51%) 3',4'-diepi-4-0- -methyl-N-trifluoracetyldaunorubicin (IV). Smeltepunkt 94-95°C, [a]^ = +137,5° (c = 0,05 i CHCl^) . NMR-spektret viser absorptioner ved 1,29 (d, CH3-c-5')/ 2,40 (s, CH^CO), 2,97 (dq, J = 9,0 og 4,0 Hz, C-4'-H), 3,40 (s, CH30-C-4), 4,04 (s, CH3" 30 O-C-4), 4,47-4,91 (m, C-3'-H), 5,13 (bred s, = 8,0 Hz, 0-7-H), 5,42 (bred s, WH = 6,0 Hz, C-l-H), 7,35 (dd, J = 7,5 og 2,0 Hz, C-3-H), 7,33 (dd, J = 7,5 Hz, C-2-H), 7,87 (dd, J = 7,5 og 2,0 Hz, C-l-H), 13,40 og 14,20 6’ (to s, C-6-0H og C-ll--OH) .
35 En opløsning af 1,4 g (2,2 mmol) af forbindelse IV
i 24 ml acetone behandles med 57 ml 0,2N vandigt natriumhydroxid og omrøres under nitrogen ved stuetemperatur. Efter
O
150606 8 tre timers forløb indstilles reaktionsblandingen med IN vandig saltsyre til pH 4 og ekstraheres derefter med chloroform for at fjerne eventuelle urenheder. Den vandige fase, der er indstillet på pH 7,5, ekstraheres med chloroform; de 5 forenede ekstrakter vaskes med destilleret vand, tørres over vandfri natriumsulfat, inddampes til et lille volumen og syr-nes med Q,5N methanolisk saltsyre til pH 4,5. Ved tilsætning af diethylether fås et bundfald på 500 m (39%) 3',4 '--diepi-41-O-methyldaunorubicin (I, R = H) som hydrochlorid, 10 smeltepunkt 188-192°C (sønderdeling). [a]D = + 373° (c = 0,015 i methanol).
Eksempel 3 31,41-Diepi-41-O-methyl-doxorubicin 15 (I, R = OH) (IMI 124).
En opløsning af 0,29 g (0,5 mmol) 3',4'-diepi-4'-• -O-methyldaynorubicin-hydrochlorid i en blanding af 4 ml vandfri methanol, 11,5 ml dioxan og 0,3 ml ethylorthoformiat behandles med 1,2 ml af en 1,3 molær opløsning af brom i chloro-20 form. Efter 2 timers forløb ved 10°C hældes reaktionsblandingen i en 2:1 blanding (efter volumen) af diethylether og n-hexan (90 ml). Det herved fremkomne bundfald opløses efter filtrering og vask med diethylether i en 1:1 (volumen) blanding af acetone og 0,25N vandig brombrinte (20 ml). Ef-25 ter 20 timer ved 30°C tilsættes der til reaktionsblandingen en 1,3N vandig opløsning af natriumformiat (5 ml), og blandingen omrøres i 48 timer ved 30°C. Den herved fremkomne blanding ekstraheres med chloroform for at fjerne eventuelle lyophile forureninger, hvorpå den vandige fase gentagne gan-30 ge ekstraheres med chloroform ved pH 7,6. De forenede ekstrakter tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til et lille volumen under vakuum. Til den således fremstillede, med methanolisk saltsyre til pH 3,5 indstillede opløsning sættes diethylether, hvorved der udfældes 3',4'-diepi-4'-0->5 -methyldoxorubiαχη (I, R = OH) som hydrochlorid. Smeltepunkt 185-187°C (sønderdeling), [a]D = +188° ( c = 0,05 i methanol).
0 150606 9
Biologisk aktivitet Tabel I
5 Forbindelse ID50 ^ HeLa-celler (ng/ml)
Daunorubicin 14 IMI 94 36
Doxorubicin 9,5 10 IMI 124 5,9
Tabel II
Virkning på P 388 leukæmi 15 _(Behandling i.p. på 1. dag)_
Forbindelse mg/kg_T/C %_Toksicitet LTS
Daunorubicin 2,9 172, 168 0/18 0/18 4.4 181, 187 0/18 0/18 6.6 163 3/8 0/8 20 IMI 94 6,6 145 0/8 0/8 10 154 0/8 0/8 15 190, 213 0/18 0/18 22 222 0/10 0/10 33 231 2/10 1/10 25 Doxorubicin 4,4 209 0/8 2/10 6.6 233 0/8 0/10 IMI 124 1,9 180 0/10 0/10 2,9 200 2/10 0/10 4.4 109 10/10 0/10 30 6,6 76 , 10/10 0/10
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3',4'--diepi-4'-O-methyldaunorubicin eller 31,4'-diepi-4'-O-methyl-5 -xorubicin med den almene formel " 9yW"" . CH^O O HO j J . O • KH2 I ch3o— hvor R er hydrogen eller hydroxy, eller syreadditionssalte 20 deraf, kendetegnet ved, at daunomycinon kondenseres med det beskyttede halogensukker 4-0-methyl-2,3,6-trides-oxy-3-trifluoracetamidoribohexopyranosylchlorid med formlen . NHCOCF, ' V/,cl 25 ___0^7 111 «v-y- / ch3o--Ι/' 30. et inaktivt organisk opløsningsmiddel i nærværelse af et opløseligt sølvsalt som katalysator og en molekylårs! som déhydratiseringsmiddel, til det beskyttede α-glycosid med formlen 150606 o O .. . HO- 6 NECOCF3 · I CII30— 15 hvorfra N-trifluoracetylbeskyttelsesgruppen fjernes ved mild alkalisk hydrolyse, hvorpå, om ønsket, 3',4,-diepi-4'-0-me-thyldaunorubicin omdannes til et syreadditionssalt deraf og isoleres, eller bromeres til den tilsvarende 14-bromforbindelse, der hydrolyseres med vandigt natriumformiat, hvorpå, 20 om ønsket, den således dannede 3',41-diepi-4'-O-methyldoxo-rubicin omdannes til et syreadditionssalt deraf, fortrinsvis hydrochloridet, og isoleres som sådant.
2. Beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det 25 er 4-0-methyl-2,3,6-tridesoxy-3-trifluoracetamidoribohexo-pyranosylchlorid med formlen - NHCOCF- m
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7909462 | 1979-03-17 | ||
| GB7909462 | 1979-03-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK108880A DK108880A (da) | 1980-09-18 |
| DK150606B true DK150606B (da) | 1987-04-13 |
| DK150606C DK150606C (da) | 1987-11-23 |
Family
ID=10503953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK108880A DK150606C (da) | 1979-03-17 | 1980-03-13 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4276289A (da) |
| JP (1) | JPS55124796A (da) |
| AT (1) | AT368756B (da) |
| AU (1) | AU529932B2 (da) |
| BE (1) | BE882207A (da) |
| CA (1) | CA1131218A (da) |
| CH (1) | CH645121A5 (da) |
| DE (1) | DE3009910C2 (da) |
| DK (1) | DK150606C (da) |
| FR (1) | FR2451922A1 (da) |
| GB (1) | GB2047242B (da) |
| IE (1) | IE49422B1 (da) |
| IT (1) | IT1196405B (da) |
| NL (1) | NL8001417A (da) |
| SE (1) | SE447903B (da) |
| ZA (1) | ZA801506B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT378372B (de) * | 1981-08-22 | 1985-07-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von neuen anthracyclinen |
| GB8519416D0 (en) * | 1985-08-01 | 1985-09-04 | Unilever Plc | Oligosaccharides |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB1506200A (en) * | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1572998A (en) * | 1976-10-01 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | 3'-epi-6'-hdroxy-dauno-mycin and -adriamycin |
| GB1550879A (en) * | 1976-12-22 | 1979-08-22 | Farmaceutici Italia | Antitumour glycosides |
-
1980
- 1980-03-10 NL NL8001417A patent/NL8001417A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-03-12 GB GB8008369A patent/GB2047242B/en not_active Expired
- 1980-03-12 JP JP3044880A patent/JPS55124796A/ja active Granted
- 1980-03-12 AU AU56351/80A patent/AU529932B2/en not_active Ceased
- 1980-03-13 IE IE511/80A patent/IE49422B1/en unknown
- 1980-03-13 DK DK108880A patent/DK150606C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-13 CH CH198280A patent/CH645121A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-13 AT AT0139680A patent/AT368756B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-13 BE BE0/199782A patent/BE882207A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 FR FR8005795A patent/FR2451922A1/fr active Granted
- 1980-03-14 ZA ZA00801506A patent/ZA801506B/xx unknown
- 1980-03-14 CA CA347,640A patent/CA1131218A/en not_active Expired
- 1980-03-14 IT IT20665/80A patent/IT1196405B/it active
- 1980-03-14 SE SE8002031A patent/SE447903B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 DE DE3009910A patent/DE3009910C2/de not_active Expired
- 1980-03-17 US US06/131,035 patent/US4276289A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE447903B (sv) | 1986-12-22 |
| NL8001417A (nl) | 1980-09-19 |
| IT8020665A0 (it) | 1980-03-14 |
| IE800511L (en) | 1980-09-17 |
| CA1131218A (en) | 1982-09-07 |
| GB2047242A (en) | 1980-11-26 |
| AT368756B (de) | 1982-11-10 |
| ATA139680A (de) | 1982-03-15 |
| DK108880A (da) | 1980-09-18 |
| DK150606C (da) | 1987-11-23 |
| JPS55124796A (en) | 1980-09-26 |
| DE3009910A1 (de) | 1980-09-25 |
| AU529932B2 (en) | 1983-06-23 |
| BE882207A (fr) | 1980-09-15 |
| US4276289A (en) | 1981-06-30 |
| DE3009910C2 (de) | 1986-05-22 |
| FR2451922A1 (fr) | 1980-10-17 |
| ZA801506B (en) | 1981-07-29 |
| JPS6259718B2 (da) | 1987-12-12 |
| SE8002031L (sv) | 1980-09-18 |
| FR2451922B1 (da) | 1983-02-11 |
| GB2047242B (en) | 1983-01-12 |
| IT1196405B (it) | 1988-11-16 |
| CH645121A5 (de) | 1984-09-14 |
| IE49422B1 (en) | 1985-10-02 |
| AU5635180A (en) | 1980-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4067969A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation and use | |
| DK170405B1 (da) | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt mellemprodukter ved fremstillingen af disse | |
| DE2618822C3 (de) | Anthracyclin-Glycoside und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CA1166634A (en) | Process for the preparation of 4'-deoxy-daunorubicin and 4'-deoxy-doxorubicin | |
| CS221274B2 (en) | Method of making the new 4-substituted derivatives of daunorubicine | |
| SE458685B (sv) | 4-demetoxi-antracyklinglykosider och foerfarande foer deras framstaellning | |
| EP0024727B1 (en) | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| DK169076B1 (da) | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende glycosiderne | |
| US4684629A (en) | 3'-deamino-3'-hydroxy-4'-deoxy-4'-amino doxorubicin and related daunorubicin | |
| US4183919A (en) | Antitumor glycosides, process for their preparation including intermediates therefor and their use | |
| US4322412A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
| DK150606B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| SU650507A3 (ru) | Способ получени гликозидных антибиотиков или их гидрохлоридов | |
| US4997931A (en) | Epipodophyllotoxin glycosides | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
| US5412081A (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| US5229371A (en) | Chemical modification of elsamicin A at the 3' and/or 4' OH groups | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| SK278717B6 (sk) | Deriváty 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmykozínu, spô | |
| DK147260B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-deoxyadriamycin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |