DK169076B1 - Anthracyclinglycosider, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende glycosiderne - Google Patents
Anthracyclinglycosider, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende glycosiderne Download PDFInfo
- Publication number
- DK169076B1 DK169076B1 DK298787A DK298787A DK169076B1 DK 169076 B1 DK169076 B1 DK 169076B1 DK 298787 A DK298787 A DK 298787A DK 298787 A DK298787 A DK 298787A DK 169076 B1 DK169076 B1 DK 169076B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- epi
- group
- glycoside
- formula
- salicylidene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
i DK 169076 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte anthracyclingly-cosider, fremstillingen deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse glycosider.
Mere specielt tilvejebringer opfindelsen anthracyclinglycosider med 5 de almene formler (I) og (II):
(oMpQr,h (oOoQi^H
1CH30 O oh i CH3O o 5h i 15 5 I a,b 11 a/t>
a: R1 = H b: ^ = OH
20 hvori Rj betegner et hydrogenatom eller en hydroxyl gruppe og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Opfindelsen tilvejebringer endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af et glycosid med formel (I), hvori Rj betegner et hydrogenatom, dvs. forbindelsen (la), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 25 man omsætter 3'-epi-daunorubicin med salicyl aldehyd til opnåelse af det tilsvarende 3'-epi-N-salicylidenderivat, omdanner 4'-hydroxygruppen i 3'-epi-N-salicylidenderivatet til en trifluormethansulfonatgruppe og fra det således opnåede 3'-epi-N-salicyliden-4'-0-trifluormethansulfonat fjerner salicylidengruppen ved sur hydrolyse, således at det ønskede 30 glycosid med formel (I) opnås ved erstatning af 4'-0-trifluormethan-sulfonatgruppen.
Forbindelsen (la) kan mere specifikt fremstilles ved omsætning af 3'-aminogruppen i 3'-epi-daunorubicin (III) [F. Arcamone, A. Bargiotti, G. Cassinelli: tysk patentskrift nr. 2752115 (1. juni 1978)] med 35 salicyl aldehyd i en blanding af vand og acetone ved stuetemperatur til opnåelse af det tilsvarende 3'-epi-N-salicylidenderivat (IVc), som ved behandling med trifluormethansulfonanhydrid i vandfri methylendichlorid og i nærvær af pyridin giver det tilsvarende 3'-epi-N-salicyliden-4'-0- 2 DK 169076 B1 trifluormethansulfonat (IVd). Denne forbindelse, opløst i methanol, kan derefter underkastes sur hydrolyse af den beskyttende salicylidengruppe ved hjælp af p-toluensulfonsyre ved stuetemperatur, hvilket ved fjernelse af den fraspaltelige trifluormethansulfonatgruppe giver den 5 ønskede forbindelse med formel (I).
Opfindelsen tilvejebringer også en fremgangsmåde til fremstilling af en giycosidforbindelse med formel (I), hvori Rj betegner en hydro-xylgruppe, dvs. forbindelsen (Ib), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter 3'-epi-doxorubicin med salicyl aldehyd til opnåelse 10 af det tilsvarende 3'-epi-N-salicylidenderivat, beskytter 14-hydroxy-gruppen i 3'-epi-N-salicylidenderivatet med en tert-butyl-diphenyl -silylgruppe, omdanner 4'-hydroxygruppen i den således opnåede 3'-epi-N-salicyliden-14-0-[tert-butyl-diphenyl-silyl]-doxorubicin til en trifluormethansulfonatgruppe og fra det således opnåede 14-0-[tert-butyl-15 diphenyl-silyl]-3' -epi-N-salicyliden-4'-O-trifluormethansulfonat fjerner salicylidengruppen ved sur hydrolyse og 14-0-[tert-butyl-diphenyl-silyl]gruppen til dannelse af det ønskede glycosid med formel (I) ved erstatning af 4'-O-trifluormethansulfonatgruppen.
Forbindelsen (Ib) kan mere specifikt fremstilles ved omdannelse af 20 3'-aminogruppen i 3'-epi-doxorubicin (V) [se F. Arcamone et al. tysk patentskrift nr. 2752155] til 3'-epi-N-salicyliden-doxorubicin (Vie) ved omsætning med salicylaldehyd, beskyttelse af 14-hydroxygruppen med en tert-butyl-diphenyl-silylgruppe, hvorved opnås 3'-epi-N-salicyliden-14- 0-[tert-butyl-diphenyl-silyl]-doxorubicin (VIf), omdannelse af 4'-hydro-25 xygruppen til et trifluormethansulfonat (Vig), hydrolyse ved hjælp af p-toluensulfonsyre til dannelse af forbindelsen (Ih) og omsætning med tetra-n-butyl-ammoniumfluorid til fjernelse af den beskyttende 14-0-[tert-butyl-diphenyl-silyl]-gruppe, hvorved opnås forbindelsen med formel (Ib).
30 Typisk omsættes 3'-epi-doxorubicin, opløst i en blanding af vand og acetone, ved stuetemperatur med salicylaldehyd til opnåelse af det tilsvarende 3'-epi-N-salicylidenderivat, som derefter i vandfri dimethyl-formamid, ved stuetemperatur behandles med t-butyl-diphenylchlorsilan i nærvær af imidazol til opnåelse af 3'-epi-N-salicyliden-14-0-[t-butyl-35 diphenyl-silyl]etheren deraf, der opløst i vandfrit methylendichlorid ved behandling med trifluormethansulfonanhydrid i nærvær af tør pyridin omdannes til 3'-epi-N-salicyliden-4'-O-trifluormethansulfonat-14-0-[t-butyl-diphenyl-silyl]etheren deraf, den beskyttende salicylidengruppe DK 169076 B1 3 deri underkastes sur hydrolyse ved stuetemperatur og i en methanol i sk opløsning ved hjælp af en katalytisk mængde p-toluensulfonsyre, hvorefter den beskyttende 14-0-[t-butyl-diphenyl-silyl]-gruppe fjernes ved behandling med tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran ved stuetem-5 peratur til opnåelse af det ønskede glycosid med formel (I).
Opfindelsen tilvejebringer ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af et glycosid med formel (II), hvori Rj betegner et hydrogenatom, dvs. forbindelsen (Ila) eller en hydroxygruppe, dvs. forbindelsen (IIb) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvilken frem-10 gangsmåde er ejendommelig ved, at man omdanner S'-deamino^'-deoxy-S'-epi-4'-epi-3',4'-epimino-daunorubicin til det tilsvarende N-trifluor-acetylderi vat, omdanner N-trifluoracetylderivatet til 4'-deoxy-4'-epi-N-trif1uoracetyl-3'-deamino-3'-hydroxy-daunorubicin, fjerner N-trif1uor-acetylgruppen fra 4'-deoxy-4'-epi-N-trif1uoracetyl-3'-deamino-3'-15 hydroxy-daunorubicin til opnåelse af glycosidet med formel (II), hvori Rj er et hydrogenatom, om ønsket omdanner glycosidet med formel (II) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, om ønsket bromerer glycosidet med formel (II) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og hydrolyserer det således opnåede 14-brom-derivatet til dannelse af 20 glycosidet med formel (II), hvori Rj er en hydroxygruppe og om ønsket omdanner glycosidet med formel (II), hvori Rj er en hydroxygruppe, til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Behandling af 3',4'-epiminodaunorubucinderivatet (la) med tri-fluoreddikesyreanhydrid giver det tilsvarende N-trifluoracetylderi vat 25 (Vlli). Omsætning af denne forbindelse med en katalytisk mængde svovlsyre i acetone giver 4-deoxy-4'-epi-N-trifluoracetyl-3,-deamino-3'-hydro-xy-daunorubicin (VIII), der ved behandling med vandig natriumhydroxid giver forbindelsen (Ila). Typisk kan N-trifluoracetylgruppen fjernes ved mild alkalisk hydrolyse ved en temperatur på 0*C ved hjælp af 0,1N van-30 dig natriumhydroxid. Glycosidet (Ila) kan isoleres som hydrochloridet deraf ved behandling med hydrogenchlorid i methanol.
Forbindelsen (IIb) kan fremstilles ved bromering af (Ila) efterfulgt af behandling af det resulterende 14-bromderivat med vandig natri umformi at ved stuetemperatur i overensstemmelse med fremgangsmåden 35 beskrevet i US patentskrift nr. 3803124. Den kan isoleres som hydrochloridet deraf på samme måde som glycosidet (Ila).
Fremgangsmåderne ifølge opfindelsen er sammenfattet i reaktionsskemaet nedenfor.
4 DK 169076 B1
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer ligeledes et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det omfatter et anthra-cyclinglycosid ifølge opfindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer 5 eller fortyndingsmiddel. En terapeutisk effektiv mængde af forbindelsen med formel (I) kombineres med en inert bærer. Konventionelle bærere kan anvendes, og præparatet kan formuleres på konventionel måde.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er værdifulde ved metoder til behandling af mennesker og dyr ved terapi. Specielt er forbindelserne 10 ifølge opfindelsen værdifulde som antitumormidler. I forhold til den kendte sammenligningsforbindelse daunorubicin udviser de således overlegen antitumor aktivitet ved både "in vitro" og "in vivo" testning.
DK 169076 B1 5
REAKTIONSSKEMA
ck^d o oh i CHP ® oh ^ _ ia III *> IV c~ d
o OH o OH p OH
X A/v/OCH>°H yxXAvx/00"' 00ϋ0^Η (οηοζ>Η (ομώχ^ρη CH^u 6 0H I CKp i OH J ' __ CH.O O Ah , v ' VI e-g I b,h ©φδρ^ la _ CH,i o in , _ _ CH.i 8 i _ II» - nb
VII i VIII
c R2 : oOHC6H4CH= R3: OH
d R2: oOHC6H4CH= R3: 0S02CF3 e R,= R3= OH R2: oOHC6H4CH=
f R, : -0-Si(C6H5)2-t~Bu R2: oOHC6H4CH= R3: OH
g R, : -0-Si(C6H5)2 -t-Bu R2: oOHCeH4CH= R3: 0S02CF3 h R,: -0-Si(C6H5)2-t-Bu i R4: C0CF3 DK 169076 B1 6
De følgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.
Eksempel 1 S'-epi-N-salicyliden-daunorubicin (IVc) 5 En opløsning af 2 g 3'-epi-daunorubicin (III) i en blanding af 80 ml vand og 20 ml acetone behandledes ved stuetemperatur med 0,5 ml salicylaldehyd ved pH 8. Efter 10 minutter tilsattes ethyl acetat, og den organiske fase frasepararedes, vaskedes med vand to gange, tørredes over vandfrit natriumsulfat, filtreredes og inddampedes til tørhed under va-10 kuum. Remanensen tritureredes først med hexan til fjernelse af sporene af salicyl aldehyd, opsamledes derefter og tørredes under vakuum ved 30eC, hvilket gav (IVc) i næsten kvantitativt udbytte.
Rf 0,21 på TLC, silicagel F 254 (Merck) under anvendelse af opløsningsmiddelblandingen CHgClg-acetone (8:2 vol/vol) som elueringsmiddel.
15
Eksempel 2 3/-deamino-4/-deox,y-3/-epi-4/-epi-3\4/-epimino-daunorubicin (la)
Til en opløsning af 2 g 3'-epi-N-salicylidendaunorubicin (IVc) i 20 ml vandfri dichlormethan og 2 ml tør pyridin holdt ved -10°C sattes en 20 opløsning af 0,8 ml trifluormethansulfonanhydrid i 10 ml dichlormethan og vaskedes med vand, kold 0,1M saltsyre, koldt vandigt 5% natriumhydro-gencarbonat og vand. Den organiske fase, der var tørret over vandfrit natriumsulfat, frafi 1 treredes, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum til dannelse af (IVd).
25 Rf 0,50 på TLC, silicagel F 254 (Merck) under anvendelse af opløs ningsmiddelblandingen CHgClg-acetone (95:5 vol/vol) som elueringsmiddel.
Det rå produkt opløstes i 50 ml methanol og tilsattes 0,2 g p-tolu-ensulfonsyre,monohydrat. Opløsningen holdtes på stuetemperatur i 1 time, derefter tilsattes 100 ml vand, og der ekstraheredes med lidt dichlor-30 methan. Den vandige fase indstilledes til pH 8 med 0,1M natriumhydroxid, og dichlormethan tilsattes. Den organiske fase frasepareredes, vaskedes med vand, tørredes over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet af-dampedes til et lille volumen.
Blandingen rensedes ved chromatografi på en søjle af silicagel, der 35 var forpufret ved pH 7, under anvendelse af dichlormethan-ethanol som elueringsmiddel. Eluatet, der indeholdt produktet (la) vaskedes med vand, afdampedes i vakuum, opsamledes med lidt dichlormethan og krystalliseredes.
DK 169076 B1 7 FD MS 509 [M+] smp. 135-137°C.
Rf 0,38 på TLC, silicagel F 254 (Merck) under anvendelse af blandingen CH2C12-CH3OH-CH3COOH-H20 (30:4:1:0,5 vol/vol) som elueringsmid-del.
5 *H - NMR (200 MHz, CDC13): 8,02 (dd, J= 1,1, 7,7 Hz, IH, H-l) 7,76 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz. IH, H-2) 7,37 (dd, J= 1,1, 7,7 Hz, IH, H-3) 5.31 (dd, J= 3,0, 4,8 Hz, IH, H-l') 10 5,17 (dd, J= 2,0, 3,6 Hz, IH, H-7) 4.32 (qd, J= <1, 6,7 Hz, IH, H-5') 4,07 (s, 3H, 0CH3-4) 3,17 (dd, J= 19,2 Hz, IH, H-lOe) 2,95 (d, J= 19,2 Hz, IH, H-10ax) 15 2,46 (ddd, 2,0, 2,0, 15,0 Hz, IH, H-8e) 2,43 (s, 3H, COCH3) 2,30 (ddd, J= 1,5, 4,3, 6,4 Hz, IH, H-3') 1,9-2,0 (m, 2H, H-8ax, H-2'ax) 1,87 (ddd, 1,5, 3,0, 14,6 Hz, IH, H2'e) 20 1,44 (d, J= 6,7 Hz, 3H, CH3-5')
Eksempel 3 3'-epi-N-sa1ic,ylidendoxorubicin (Vie)
Titelforbindelsen fremstilledes ud fra det tilsvarende 3'-epi-doxo-25 rubicin (V) som beskrevet i eksempel 1.
Rf 0,15 på TLC, silicagel F 254 (Merck) under anvendelse af opløsningsmiddelblandingen CH2Cl2-acetone (4:1 vol/vol) som elueringsmiddel.
Eksempel 4 30 3'-epi-N-salicyliden-14-O-rtert-butyl-diphenyl-silyl1-doxorubicin (Vf)
En opløsning af 1 g 3'-epi-salicylidendoxorubicin (Vie) i 20 ml vandfri dimethyl formamid behandledes med 0,5 ml tert-butyl-diphenyl -chlorsilan og 0,3 g imidazol. Reaktionsblandingen sattes til henstand natten over ved stuetemperatur, hvorefter 200 ml vand tilsattes, og op-35 løsningen ekstraheredes med methylendichlorid.
Det organiske lag frasepareredes, tørredes over vandfri natriumsulfat, filtreredes og inddampedes til tørhed under vakuum. Remanensen tri -tureredes med hexan og opsamledes på et sintret glas, vaskedes med DK 169076 B1 8 hexan-diethylether og tørredes i vakuum til dannelse af forbindelsen (VIf)
Rf 0,25 på TLC, silicagel F 254 (Merck) under anvendelse af opløsningsmiddelblandingen CHgClg-acetone (4:1 vol/vol) som elueringsmiddel.
5
Eksempel 5 3,-epi-3,-deamino-4/-deoxy-4/-epi-3/^'-epimino-doxorubicin (Ib)
Titel forbi ndel sen fremstilledes ud fra (VIf) "via" 3'-epi-4'-0-trifluormethansulfonatet (Vig) deraf, fremstillet som beskrevet i eksem-10 pel 2.
Sur hydrolyse af (Vig) i methanol med en katalytisk mængde p-toluen-sulfonsyre, monohydrat gav efter oparbejdning (Ih). Det rå produkt tritureredes med hexan og opsamledes på et sintret glas, vaskedes med hexan-diethylether og opløstes i 100 ml tetrahydrofuran. Opløsningen 15 behandledes med 0,5 g tetra-n-butyl-ammoniumfluorid. Efter 2 timer var hydrolysen af tert-butyl-diphenyl-silylgruppen løbet til ende. Remanensen, der var opnået ved afdampning af opløsningsmidlet under vakuum, rensedes ved chromatografi på en søjle af silicagel forpufret ved pH 7, under anvendelse af dichlormethan-ethanol som elueringsmiddel, hvilket 20 gav ren forbindelse (Ib). Det udfældede produkt opsamledes på et sintret glas, vaskedes med hexan-diethylether og tørredes i vakuum.
Rf 0,20 på TLC silicagel F 254 Merck) under anvendelse af opløsningsmiddelblandingen CHgClg-CHgCOOH-HgO som elueringsmiddel (30:4:1:0,5 vol/vol).
25
Eksempel 6 3'-deamino-4'-deoxy-3'-hydroxy-4'-epi-4'-amino-daunorubicin (Ila)
Titel forbi ndel sen fremstilledes ud fra aziridinen (la), lg af (la) omdannedes til N-trifluoracetyl derivatet (VIli) ved behandling med 1,2 30 ml trifluoreddikeanhydrid i vandfri methylen-dichlorid.Efter oparbejdning [Rf 0,7 på TLC, silicagel F 354 (Merck) under anvendelse af opløsningsmiddelblandingen CHgClg-acetone (4:1 vol/vol) som elueringsmiddel-]opløstes det rå produkt i 20 ml acetone og behandledes med en katalytisk mængde svovlsyre ved 10eC.
35 Blandingen fortyndedes med 200 ml methylendichlorid, vaskedes med vand, vandigt 5% natriumhydrogencarbonat og vand. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum, og remanensen rensedes på en søjle af silicagel under anvendelse af methylendichlorid som elueringsmiddel, hvilket gav 0,7 g DK 169076 B1 9 rent (Ila) RF 0,21 på TLC, silicagel F 254 (Merck) under anvendelse af opløsningsmiddelblandingen CHgC^-acetone (4:1 vol/vol) som elueringsmiddel. Produktet (Ila) opløstes langsomt i vandigt O,IN natriumhydroxid 5 ved 0°C til hydrolyse af den N-trifluoracetyl beskyttende gruppe.
Efter 1 time ved OeC indstilledes opløsningen på pH 8,6 med O,IN saltsyre og ekstraheredes med methylendichlorid. Opløsningsmidlet afdampedes, hvilket gav 0,5 g af en remanens, som ved behandling med methanolisk hydrogenchlorid omdannedes til hydrochloridet af 4'-deoxy-10 4'-amino-4,-epi-3'-deamino-3'-hydroxy-daunorubicin.
MS FD 527 [M+], smp. 153eC (dek)
Rf 0,18 på TLC, silicagel F 254 (Merck) under anvendelse af opløsningsmiddelsystemet CH2C12-CH3OH-CH3COOH-H20 (30:4:1:0,5 vol/vol) !H - NMR (200 MHz, CDC13) 15 8,02 (dd, J= 0,9, 8,5 Hz, IH, H-l) 7,77 (dd, J= 8,5, 8,5 Hz, IH, H-2) 7,38 (dd, J= 0,9, 8,5 Hz, IH, H-3) 5,52 (dd, J= <1, 4,0 Hz, IH, H-l') 5,28 (dd, J= 1,8, 4,0 Hz, IH, H-7) 20 4,07 (s, 3H, 0CH3-4) 3.69 (dq, J= 6,3, 9,5 Hz, IH, H-5') 3,51 (ddd, J= 4,8, 9,5, 11,6 Hz, IH, H-3') 3,22 (dd, J= 1,9, 18,9 Hz, IH, H-lOe) 2,94 (d, J= 18,9 Hz, IH, H-10ax) 25 2,40 (s, 3H, C0CH3) 2,2-2,4 (m, IH, H-8ax) 2,30 (dd, J= 9,5, 9,5 Hz) IH, H-4') 2,0-2,2 (m, 2H, H-8e, H-2'e) 1.70 (ddd, J= 4,0, 4,6, 13,2 Hz, IH, H-2'ax) 30 1,31 (d, 6,3 Hz, 3H, 0^-5')
Eksempel 7 3/-deamino-3,-hydroxy-4,-deoxy-4/-epi-4/-amino-doxorubicin (IIb) 0,5 g af (Ila) opløstes i en blanding af methanol og dioxan. Opløs-35 ningen behandledes som beskrevet i US patentskrift nr. 3.803.124 først med brom til dannelse af 14-bromderivatet og derefter med vandig natri-umformiat til dannelse af titel forbindelsen.
Titel forbindelsen omdannedes til hydrochloridet deraf med methano- DK 169076 B1 10 li sk hydrogenchlorid.
FD-MS [M+], TLC på silicagel (Merck) under anvendelse af opløsningssystemet CH2C12-CH30H-CH3C00H-H20 (30:4:1:0,5 vol/vol) Rf 0,10 5 Biologisk aktivitet
Den cytotoksiske aktivitet af det hidtil ukendte anthracyclin-gly-cosid 3'-deamino-4'-deoxy-3'-hydroxy-4'-epi-4'-amino-doxorubicin (FCE 24782/X00 - 0333) ifølge opfindelsen testedes "in vitro" mod HeLaceller P388, P388/DX, LoVo og LoVo/DX. Tidsrum for udsættelse for forbindelsen: 10 24 timer/sammenlignet med daunorubicin (DNR).
Resultaterne er vist i tabel 1.
Ved testning "in vivo" mod P-388 ascitesleukæmi og Gross leukæmi udviste forbindelsen overlegen antitumor aktivitet i sammenligning med daunorubicin, specielt ved oral administrering.
15 Resultaterne er angivet i tabel 2 og 3.
Tabel 1 11 DK 169076 B1
In vitro-aktivitet af 3'-deamino-4,-deoxy-3,-hydroxy-4'-epi-4,-amino-daunorubicin (FCE 24782/X00-0333) sammenlignet med DNR 5 ------------------------------------------------------------------------ ID50 (ng/ml)a)
Forbindelse - ------ ......
a) c) d) e) f) 10 HeLa P388 P388/DX LoVo LoVo/Dx DNR 19 10,5 730 43 820 15 FCE 24782/X00-0333 11 24,5 235 37 230 20 a) dosis, der giver 50% reduktion af celleantal sammenlignet med ubehandlede kontroller b) Human cervix epitheloidcarcinomceller c) Doxorubicin-følsomme leukæmiceller P388 d) Doxorubicin-resi stente leukæmiceller P388 25 e) Doxorubicin-føl somme humane colon-adenocarcinomceller f) Duxorubicin-resistente humane colon-adenocarcinomceller
Tabel 2 12 DK 169076 B1 a ]
Virkning mod leukæmi P388 ascitis ' 5 .....................................................------------------- b) c) d)
Forbindelse dosis T/C% Toksiske dødsfald 10 —............................................------------------------- DNR 2,9 155 0/10 4.4 170 8/10 15 FCE 24782/ 1,96 155 0/10 X00-0333 2,9 150 0/10 4.4 140 9/10 6,6 100 10/10 20
C
a) Forsøg udført med CDF^mus inokuleret med 10 leukæmiceller i.p.
b) Behandling i.p. på første dag efter tumorinokulum 25 c) Middeloverlevelsestid af behandlede mus/middeloverlevelsestid af kontroller x 100 d) Vurderet på basis af autopsiske fund.
Tabel 3 13 DK 169076 B1 a)
Virkning mod Gross leukæmi 5 .....................................................------------------- b) c) d)
Forbindelse dosis T/C% Toksiske mg/kg dødsfald 10 DNR 10 165 0/20 15 192 2/20 15 FCE 24782/ 8,2 175 0/20 X00-0333 11,5 230 0/10 16,1 240 0/10 22,5 130 0/10 20 ......................................--------------------------------- g a) Forsøg udført med C3Hmus inokuleret med 2x10 leukæmiceller i.v.
b) Behandling i.v. på første dag efter tumorinokulum c) Middeloverlevelsestid af behandlede mus/middeloverlevelsestid af 25 kontroller x 100 d) Vurderet på basis af autopsiske fund.
Claims (15)
1. Anthracyclinglycosid KENDETEGNET ved, at det har de almene formler (I) og (II): 5 ^COCHjR* CHjO o OH i CHjO o 0H | “W
15 IX hvori Rj betegner et hydrogenatom eller en hydroxyl gruppe og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 20
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 3'-de-ami no-4'-deoxy-3'-epi-4'-epi-3',4'-epimino-daunorubi ci n.
3. Forbindelse ifølge krav 1,KENDETEGNET ved, at den er 3'-de-25 amino-4'-deoxy-3/-epi-4/-epi-3,,4/-epimino-doxorubicin.
4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 3'-de-ami no-4'-deoxy-3'-hydroxy-4'-epi-4'-ami no-daunorubi ci n el1 er hydro-chloridet deraf. 30
5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 3'-de-amino-4,-deoxy-3,-hydroxy-4,-epi-4,-amino-doxorubicin eller hydrochlo-ridet deraf.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af et glycosid med formel (I) som defineret i krav 1, hvori Rj betegner et hydrogenatom, KENDETEGNET ved, at man omsætter 3'-epi-daunorubicin med salicyl aldehyd til opnåelse af det tilsvarende 3'-epi-N-salicylidenderivat, omdanner 4'-hydroxygrup- DK 169076 B1 pen i 3'-epi-N-salicylidenderivatet til en trifluormethansulfonatgruppe og fra det således opnåede 3,-epi-N-salicyliden-4/-0-trifluormethansul-fonat fjerner salicylidengruppen ved hjælp af sur hydrolyse, således at det ønskede glycosid med formel (I) opnås ved erstatning af 4'-0-tri- 5 fluormethansulfonatgruppen.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at 3'-epi-dauno-rubicin opløst i en blanding af vand og acetone ved stuetemperatur omsættes med salicyl aldehyd til opnåelse af det tilsvarende 3'-epi-N-sali- 10 cylidenderivat, som derefter i vandfri methylendichlorid og i nærvær af tør pyridin behandles med trifluormethansulfonanhydrid til opnåelse af det tilsvarende N-salicyliden-3'-epi-4'-0-trifluormethansulfonat, hvori den beskyttende salicylidengruppe ved stuetemperatur underkastes sur hydrolyse ved hjælp af p-toluensulfonsyre med trifluormethansulfonatet 15 opløst i methanol, til opnåelse af det ønskede glycosid med formel (I) via fjernelse af den fraspaltelige trifluormethansulfonatgruppe.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af et glycosid med formel (I) som defineret i krav 1, hvori Rj betegner en hydroxylgruppe, KENDETEGNET 20 ved, at man omsætter 3'-epi-doxorubicin med sal icylaldehyd til opnåelse af det tilsvarende 3'-epi-N-salicylidenderivat, beskytter 14-hydroxy-gruppen i 3'-epi-N-salicylidenderivatet med en tert-butyl-diphenyl-si -lylgruppe, omdanner 4'-hydroxygruppen i den således opnåede 3'-epi-N-salicyliden-14-0-[tert-butyl-diphenyl-silyl]-doxorubicin til en tri- 25 fluormethansulfonatgruppe og fra det således opnåede 14-0-[tert-butyl-diphenyl-silyl]-3'-epi-N-salicyliden-4'-0-trifluormethansulfonat fjerner salicylidengruppen ved sur hydrolyse og 14-0-[tert-butyl-diphenyl-silyljgruppen til dannelse af det ønskede glycosid med formel (I) ved fjernelse af 4'-0-trifluormethansulfonatgruppen. 30
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at 3'-epi-doxorubicin, opløst i en blanding af vand og acetone, ved stuetemperatur omsættes med sal icylaldehyd til opnåelse af det tilsvarende 3'-epi-N-salicyl idenderivat, som derefter ved stuetemperatur i vandfri dimethylforma- 35 mid behandles med t-butyl-diphenylchlorsilan i nærvær af imidazol, hvorved opnås 3'-epi-N-salicyliden-14-0-[t-butyl-diphenyl-silyljether, der opløst i vandfri methylendichlorid ved behandling med trifluormethansulfonanhydrid i nærvær af tør pyridin omsættes til 3'-epi-N-salicyliden- DK 169076 B1 4'-0-trifluormethansulfonat-14-0-[t-butyl-di phenyl-si lyl]ether, hvori den beskyttende salicylidengruppe ved stuetemperatur og i methanol i sk opløsning ved hjælp af en katalytisk mængde p-toluensulfonsyre underkastes sur hydrolyse, og hvorfra den beskyttende 14-0-[t-butyl-diphenyl-5 silyl]-gruppe ved stuetemperatur fjernes ved hjælp af tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran til opnåelse af det ønskede glycosid med formel (I).
10. Fremgangsmåde til fremstilling af et glycosid med formel (II) 10 som defineret i krav (II) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, KENDETEGNET ved, at man omdanner 3'-deamino-4'-deoxy-3'-epi-4'-epi-3,/4,-epimino-daunorubicin til det tilsvarende N-trifluoracetyl deri vat, omdanner N-trifluoracetyl derivatet til 4'-deoxy-4'-epi-N-trifluoracetyl-3'-deamino-3'-hydroxydaunorubicin, fjerner N-trifluoracetylgruppen fra 15 4'-deoxy-4'-epi-N-trifluoracetyl-3'-deamino-3'-hydroxysaunorubicin til opnåelse af glycosidet med formel (II), hvori Rj er et hydrogenatom, omdanner glycosidet med formel (II) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, om ønsket bromerer glycosidet med formel (II) eller et farmaceutisk salt deraf og hydrolyserer det således opnåede 14-brom-20 derivat til dannelse af glycosidet med formel (II), hvori Rj er en hy-droxygruppe og om ønsket omdanner glycosidet med formel (II), hvori Rj er en hydroxygruppe, til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, KENDETEGNET ved, at man omsætter 3'-deamino-4'-deoxy-3'-epi-4'-3',4'-epimino-daunorubicin med trifluor-eddikesyreanhydroid til opnåelse af det tilsvarende N-tri fluoracetyl-derivat, der ved behandling med en katalytisk mængde svovlsyre i acetone giver 4'-deoxy-4'-epi-N-trifluoracetyl-3'-deamino-3'-hydroxy-dauno-30 rubicin, fjerner N-trifluoracetyl beskyttelsesgruppen derfra ved mild alkalisk hydrolyse ved en temperatur på 0°C ved hjælp af 0,1N vandig natriumhydroxid, om ønsket isolerer glycosidet med formel (II), hvori Rj er et hydrogen atom som hydrochloridet deraf ved behandling med hydro-genchlorid i methanol, om ønsket omdanner glycosidet med formel (II) 35 eller hydrochloridet deraf til glycosidet med formel (II), hvori Rj er en hydroxygruppe, ved bromering efterfulgt af behandling af det resulterende 14-bromderivat med vandig natriumformiat ved stuetemperatur og om ønsket isolerer glycosidet med formel (II), hvori Rj er en hydro- DK 169076 B1 xygruppe, som hydrochloridet deraf ved behandling med en methanolisk opløsning af hydrogenchlorid.
12. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter et 5 anthracyclinglycosid med formel (I) eller (II), som defineret i krav 1, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel.
13. Anthracyclinglycosid med formel (I) eller formel (II) som de-10 fineret i krav 1, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til brug i metoder ved behandling af mennesker og dyr ved terapi.
14. Anthracyclinglycosid eller et salt deraf ifølge krav 13 til brug som antitumor middel.
15 20 25
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868614323A GB8614323D0 (en) | 1986-06-12 | 1986-06-12 | Anthracyclines |
| GB8614323 | 1986-06-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK298787D0 DK298787D0 (da) | 1987-06-11 |
| DK298787A DK298787A (da) | 1987-12-13 |
| DK169076B1 true DK169076B1 (da) | 1994-08-08 |
Family
ID=10599357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK298787A DK169076B1 (da) | 1986-06-12 | 1987-06-11 | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende glycosiderne |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2516769B2 (da) |
| KR (1) | KR950004897B1 (da) |
| AT (1) | AT392793B (da) |
| AU (1) | AU595328B2 (da) |
| BE (1) | BE1000158A4 (da) |
| CA (1) | CA1291122C (da) |
| CH (1) | CH676985A5 (da) |
| DE (1) | DE3719377C2 (da) |
| DK (1) | DK169076B1 (da) |
| ES (1) | ES2006488A6 (da) |
| FI (1) | FI84075C (da) |
| FR (1) | FR2600066B1 (da) |
| GB (2) | GB8614323D0 (da) |
| GR (1) | GR870909B (da) |
| HU (1) | HU196220B (da) |
| IE (1) | IE60412B1 (da) |
| IL (1) | IL82820A0 (da) |
| IT (1) | IT1215552B (da) |
| NL (1) | NL8701349A (da) |
| NZ (1) | NZ220604A (da) |
| PT (1) | PT85056B (da) |
| SE (1) | SE500732C2 (da) |
| SU (1) | SU1590045A3 (da) |
| ZA (1) | ZA874202B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3842836A1 (de) * | 1988-12-20 | 1990-06-21 | Behringwerke Ag | Rhodomycine mit einer modifizierten kohlenhydrat-einheit |
| GB9325417D0 (en) * | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Erba Carlo Spa | 3'- aziridino-anthracycline derivatives |
| IT1275953B1 (it) * | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline |
| GB9808027D0 (en) * | 1998-04-15 | 1998-06-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | 13-dihydro-3' aziridino anthracyclines |
| WO2000026223A2 (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the manufacture of highly potent anthracycline-based antitumor agents |
| GB0114654D0 (en) * | 2001-06-15 | 2001-08-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Anti-tumor compound |
| CN110483871A (zh) * | 2019-08-15 | 2019-11-22 | 陈全明 | 一种抗压耐磨的hdpe双壁波纹管 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| DE51280T1 (de) * | 1980-11-01 | 1983-01-20 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Anthracyclin-glycoside, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre herstellung und arzneimittel. |
| GB8508079D0 (en) * | 1985-03-28 | 1985-05-01 | Erba Farmitalia | Antitumor anthracyclines |
-
1986
- 1986-06-12 GB GB868614323A patent/GB8614323D0/en active Pending
-
1987
- 1987-05-19 CH CH1952/87A patent/CH676985A5/it not_active IP Right Cessation
- 1987-06-01 ES ES878701700A patent/ES2006488A6/es not_active Expired
- 1987-06-08 NZ NZ220604A patent/NZ220604A/xx unknown
- 1987-06-08 CA CA000539119A patent/CA1291122C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-09 IL IL82820A patent/IL82820A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-09 FI FI872571A patent/FI84075C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-09 FR FR878708005A patent/FR2600066B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-09 AT AT1449/87A patent/AT392793B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-09 GB GB8713443A patent/GB2195998B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-09 PT PT85056A patent/PT85056B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-09 IT IT8720834A patent/IT1215552B/it active
- 1987-06-10 SE SE8702409A patent/SE500732C2/sv unknown
- 1987-06-10 HU HU872657A patent/HU196220B/hu unknown
- 1987-06-10 BE BE8700645A patent/BE1000158A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-06-10 DE DE3719377A patent/DE3719377C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-10 AU AU74108/87A patent/AU595328B2/en not_active Ceased
- 1987-06-10 GR GR870909A patent/GR870909B/el unknown
- 1987-06-10 IE IE153887A patent/IE60412B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-10 NL NL8701349A patent/NL8701349A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-06-11 DK DK298787A patent/DK169076B1/da active
- 1987-06-11 SU SU874202740A patent/SU1590045A3/ru active
- 1987-06-11 JP JP62146162A patent/JP2516769B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-11 ZA ZA874202A patent/ZA874202B/xx unknown
- 1987-06-11 KR KR1019870005911A patent/KR950004897B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1169421A (en) | Process for the preparation of 4'-epidaunorubicin, 3', 4'-diepidaunorubicin their doxorubicin analogs, and intermediates used in said process | |
| HRP920898A2 (en) | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines and a process for the preparation thereof | |
| NL8201703A (nl) | Nieuwe 4 ,-joodderivaten van antracyclineglycosiden. | |
| DK169076B1 (da) | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende glycosiderne | |
| SE458685B (sv) | 4-demetoxi-antracyklinglykosider och foerfarande foer deras framstaellning | |
| DK160616B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| JPS634835B2 (da) | ||
| CA2024235A1 (en) | Epipodophyllotoxin altroside derivatives | |
| EP0063776A1 (en) | Novel anthracyclinone glycosides and their preparation method | |
| US4839346A (en) | Antitumor anthracycline glycosides, intermediates thereof, and composition and use thereof | |
| WO1995016695A2 (en) | 3'-aziridino-anthracycline derivatives | |
| JPS61227589A (ja) | 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤 | |
| Saito et al. | Studies on Lignan Lactone Antitumor Agents. I.: Synthesis of Aminoglycosidic Lignan Variants Related to Podophyllotoxin | |
| US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
| CA1091225A (en) | Anthracyclines | |
| CA1091657A (en) | New antitumor agent 9-deacetyl-9 ethylene oxyde daunorubicin hydrochloride | |
| KR920000620B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체 | |
| IE49422B1 (en) | Antitumor glycosides | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
| KR940004069B1 (ko) | 2,6-디데옥시-2-플루오로-l-타로피라노오스 또는 이의 유도체와 그 제조법 | |
| EP0207424B1 (en) | Anthracyclins | |
| FI70414B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jododerivater av antracyklinglykosider | |
| IE44208B1 (en) | New process for the synthesis of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| GB2218087A (en) | 4-Demethoxy-4'-deoxy-4' iodo anthracycline glycosides |