KR940004069B1 - 2,6-디데옥시-2-플루오로-l-타로피라노오스 또는 이의 유도체와 그 제조법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항종양활성을 갖는 신규화합물인 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로
-α-L-타로피라노실) 다우노마이시논과 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실) 아드리아마이시논의 합성용에 중간체로서 유용하거나, 그 자체도 항균활성을 갖는 신규화합물인 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노오스 또는 이의 유도체에 관한 것과, 또 이들의 신규 화합물의 제조법에 관한 것이다.
안트라 사이클린계 항생물질로서는, 종래에는 방선균의 배양액에서 얻은 다우노마이신(미국특허 제3,616,242호 명세서 참조)과 아드리아마이신(미국특허 제3,590,028호 명세서 참조)이 알려져 있고, 이들 화합물은 실험 종양에 대하여 넓은 항암 스펙트럼을 가지고, 암화학요법제로서 임상적으로도 넓게 이용되고 있다. 다우노마이신과 아드리아마이신은 다음 일반식의 화합물이다.
[상기 식에서, R은 수소원자 또는 수산기를 나타낸다]
그러나, 다우노마이신[일반식(가)에서 R이 수소원자인 경우의 화합물]과 아드리아마이신[일반식(가)에서 R이 수산기인 경우의 화합물]은 각종 종양에 상당히 강력한 항암작용을 나타내지만, 반드시 만족할만 한것은 아니다. 즉, 다우노마이신과 아드리아마이신은 실험종양에 대하여 광범위한 항암스펙트럼을 가질뿐만 아니라, 암화학요법제로서 임상적으로 넓게 사용되고 있다.
그러나, 그 반면, 자주 백혈구감소, 탈모, 심근장해등의 중대한 부작용을 수반하는 것으로 알려져 있다.
그래서, 다우노마이신과 아드리아마이신의 7위치의 수산기와 다우노사미일
따라서, 종래보다 강력한 항암작용과 낮은 독성을 갖는 신규 다우노마이신류 화합물을 찾기 위하여, 발효법, 반합성법, 효소변환법등의 각종방법에 의하여 여러가지 종류의 화합물을 창안하기 위하여 시도하고 있으며, 또한, 몇가지가 제안되고 있다. [예를 들면, F. Arcoamone "Topics in Antibiotic Chemistry"Vol. 2, 102-279페이지 ELIS HORWOOD LIMITED발행; 미국특허 제3,988,315호 명세서(아클라시노마이신 A와 B); 독일연방공화국 특허 제2,831,579호 명세서 및 특허공고 소56-47194호 공보(4'-0-테트라히드로피라닐 아드리아마이신); 미국특허 제4,177,264호 명체서(N-모노-벤질-또는 N-디-벤질-아트리아마이신등)등, 참조] 또 미국특허 제4,427,664호 명세서에는, 호톤(Horton)에 의하여 다음 일반식(나)으로 표시되는 화합물로, 다우노마이시논, 데스메톡시다우노마이시논, 아드리아마이신과 카르미노마이시논에서 선택한 아클리콘을, 이의 7위치의 산소 위치에서 α-L- 만노형과 α-L-타로형에서 선택한 2'-할로-α-L-헥소피라노즈 당의 1' 위치에 결합하여서 된 화합물의 화학구조식이 기재되어 있다.
[상기 식에서, R1이 수소이고, R2가 메톡시기이거나 또는 R1이 수산기이고 R2가 메톡시기이거나, 또는 R1과 R2가 함께 수소이거나, R1이 수소이고 R2가 수산기이고; X는 옥소, 염소, 취소 또는 불소이고, Y는 수산기 또는 아세톡시기이다]
상기 미국특허 명세서에 기재된 일반식(나)의 화합물의 제조법은 다우노마아시논과 같이, 아글리콘과 결합할 수 있는 당에 대응하는 글리칼(Glycal), 예를 들면, 3,4-디-0-아세틸-L-람날 또는 3,4-디-0-아세틸-L-푸칼을 거의 같은 몰비로 무수 아세트니트릴과 테르라히드로푸란의 비프로톤성 혼액중에 용해시키고, 이 용액에 저온에서 N-요오드석신이미드와 같은 옥화제를 디클로로메탄과 같은 용매화제와 함께 가하여 반응시키므로서 이루어지는 방법이다.
이때, 사용된 글리칼은 알콕시할로겐화를 수반하여 아글리콘의 7위치의 수산기에 결합된다. 이 방법에서는, 반응생성물로 얻은 일반식(나)의 화합물의 당부분의 2' 위치에서, 사용되는 할로겐화제가 갖는 할로겐원자가 도입되는 것, 예를 들면 N-요오드석신이미드를 사용하면, 이의 옥소원자가 도입되는 것이 상기 미국특허 명세서에 기재되어 있다. 이 미국특허 제4,427,664호 명세서에는, 다음 일반식(다)으로 표시되는 3,4-디-0-아세틸-L-람날을 다우노마이시논 및 N-요오드석신이미드와 당해 람날의 알콕시할로겐화하여 반응시킴으로서 7-0-(3,4-디-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-요오드-α-L-만노-헥소피라노실) 다우노마이시논을 제조하는 실험예와,
[상기 식에서, Ac는 아세틸기를 나타내며, 이하 동일하다]
다음 일반식(라)으로 표시되는 3,4-디-0-아세틸-L-푸칼을 다우노마이시논과 N-요오드석신이미드와, 당해 푸칼의 알콕시할로겐화하여 반응시킴으로서 7-0-(3,4-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-요오드-α-L-타로-헥소피라노실) 다우노마이시논을 제조하는 실험예가 기재되어 있으며, 그외의 실험예는 표시되어 있지 않다.
또한 상기의 미국특허 제4,427,664호 명세서에 표시된 상기 일반식(나)에서, X는 옥소, 취소, 염소 또는 불소로 광범위하게 기재되어 있으나, X가 취소, 염소 또는 불소인 경우의 일반식(나)의 화합물 합성하는 실험예는 표시되어 있지 않다. X가 취소, 염소 또는 불소인 경우의 일반식(나)의 화합물을 합성하려고 시도한 자는 본 미국특허 제4,427,664호 명세서에 교시된 제조방법에 따르면 할로겐화제로서 N-브로모석신이미드, N-클로로석신이미드 또는 N-플루오로석신이미드를 N-요오드석신이미드 대신에 사용하여 상기 미국특허의 실험예의 조작을 반복하려고 했지만, 이들 할로겐화제 결합물중, 다음 일반식(마)으로 표시되는 N-플루오로석신이미드란 물질은,
본 발명자가 조사한 결과, 현재까지 문헌에 제조예 및 물성이 기재된 것이 없는 미지의 화합물이고, 따라서 종래 제조된 일이 전혀 없는 물질임을 알 수 있는 것이다. 그러나, 통상 불소는 할로겐족에 포함되어 취급되고 있지만, 불소는 다른 할로겐 원소, 즉 옥소, 취소, 염소에 비하여 극히 높은 전기적 음성도를 가지며, 또 불소의 화학적 작용은 다른 할로겐 원소와 상당히 다른 것임이 잘 알려져 있다. 따라서, 예를 들어 N-플루오로석신이미드를 제조하려고 하여도, 이 화합물중에 플루오로기와 석신이미드기의 화학적 결합성질은 다른 할로겐의 경우와 상당히 다른 것으로 추정된다. 이 때문에, N-플루오로석신이미드가 불화제로 작용하여, 그 플루오로기를 다른 화합물로 이동하는 화합반응이 일어난다고 생각하기는 어렵다.
고로, N-플루오로석신이미드가 상기의 미국특허 제4,427,664호 명세서에 기재되어 있는 일반식(나)의 화합물의 제조법에서, 필요한 할로겐화제, 특히 불화제로서 작용할 수 있다고 추정하기는 곤란하다.
결국, 미국특허 제4,427,664호 명세서에서는, 일반식(나)의 X가 염소, 취소, 옥소 또는 불소인 경우의 화합물의 구조식을 개재하고 있다. 그러나, 이중, 일반식(나)에서 X가 염소 또는 취소인 경우의 화합물은 당해 미국특허 명세서에 그 구조식이 표시된 것 뿐으로, 구체적으로 합성되어 있지 않을 뿐만 아니라, 이들 화합물(X=Cl 또는 Br)의 제조방법에서, 할로겐화제로서 필요로 하는 N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드는 공지의 할로겐화이기 때문에, 일반식(나)에서 X가 Cl 또는 Br 인 화합물은 이론적으로는 개시된 방법으로 이를 제조하거나, 이를 얻는 것도 가능하리라고 미국특허 제4,427,664호 명세서의 기재로부터 추론할 수 있다. 그러나, 다른 방법, 즉 일반식(나)에서 X가 불소원자인 경우의 화합물에 대해서는 이 플루오로기 함유 화합물을 실제로 합성할 수 있는 제조방법은, 여기에 개시된 제조방법에서 사용할 수 있는 불화제로서 필요한 것으로 보는 N-플루로오로석신이미드가 지금까지 미지의 물질이거나 또는 필요한 불화제로서 기능을 갖는다고 추정하기가 곤란한 이상, 미국특허 제4,427,664호 명세서에, 실시가능할 정도로 기재되었다고는 볼 수 없다. 고로, 본 미국특허 명세서에 표시된 일반식(나)에서 X가 불소인 경우의 화합물은 이 명세서의 지상에서 그 구조식을 공상으로 된 것 뿐인 가공의 물질인 것이다.
따라서, 일반식(나)의 화합물중, 특히 X가 불소 원자인 경우의 화합물은 당해 미국특허 명세서의 개시내용을 보아, 화학자에게 자명하다고는 할 수 없는 것이다.
또한, 상기 미국특허 제4,427,664호 명세서에는 발명자 호톤등에 의하여 일반식(나)의 화합물이 마우수의 백혈병암 로이케미아(Leukemia) 388에 대하여 항종양활성을 갖는다는 것이 기재되어 있다.
구체적으로 설명하면, 7-0-(3,4-디-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-요오드-α-L-만노-헥소피라노실) 다우노마이시논(화합물 NSC : 331, 962이라 칭한다)에 대하여 측정한 로이케미아 p 388에 대한 항종양활성이 기재되어 있으나, 7-0-(3,4-디-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-요도드-α-L-타로-헥소피라노실) 다우노마이시논(화합물 NSC 327,472이라 한다)에 대해서는 항종양활성의 측정 데이타가 기재되어 있지 않다. 또 "Cabohydrate Research"136권 391-396면(1985)에 개재되어 있는 호론 등의 논문에 의하면, 다음과 같은 사실이 보고되고 있다. 즉, 전기 화합물 NSC 331,961는 로이케미아 p388 종양세포를 접종한 마우스에 투여한 때의 마우스의 연명율(T/C, %)로 측정하여, 투여량 50㎎/㎏의 경우에 연명율 247%의 항종양활성을 나타내고, 또 로이케미아 L-1210 종양세로를 접종시킨 마우스에 투여한 때의 연명율(T/C %)로 측정하여 투여량 25㎎/㎏의 경우(매일 일회, 9회 복강내 투여)에 연명율 196%의 항종양활성을 나타냈다.
상기 화합물 NSC 327,472는 로이케미아 p388를 접종한 마우스에 대하여 투여량 12.5㎎/㎏-2.5㎎/㎏의 경우에 연명율 172%의 실험 결과를 얻고, 또 상당히 증대된 투여량 150㎎/㎏의 경우에 연명율 162%의 실험 결과를 얻었다.
본 발명자들은 상기 호톤등의 연구와는 별도로, 다우노마이신, 아드리아마이신보다 우수한 항종양활성과 낮은 독성을 갖는 다우노마이신 유도체 또는 아드리아마이신 유도체를 제조할 목적으로 연구에 정진하고, 그 연구 결과, 다우노마이신 및 아드리아마이신의 당부분을 화학적으로 수식한 항종양활성의 다우노마이신 유도체 및 아드리아마이신 유도체 약간을 이미 합성했다. 그리고 본 발명자들은 예를 들면 4'-0-테트라히드로피라닐-다우노마이신 또는 아드리아마이신류(특허공고 소56-47194호); 3'-데아미노-3'-몰포리노-다우노마이신 또는 -아드리아마이신류(특허공재 소57-163393호); 를 발표하고 있다.
또한 본 발명자들은 아미노 배당체 항생물질인 가나마이신 A, 가나마아신 B의 3' 위치 또는 2' 위치를 플루오로기로 수식함으로서 유도된 신규화합물의 개발에 대하여 연구를 행하고 있고, 3'-데옥시-3'-플푸오로가나마이신 A의 합성(특허원 소59-161615호); 3'-데옥시-3'-플푸오로가나마이신 A의 합성(특허원 소59-262700호) ; 2',3'-디데옥시-2'-플루오로가나마이신 A의 합성(특허원 소59-263759호)에 성공했다.
이와 같이 본 발명자들은 배당체 항생물질의 가나마이신류에 플루오로기를 도입하는 연구를 행하므로서 당의 불소 화학에 대하여 여러가지 지식과 경험을 얻었다. 이러한 지식과 경험을 기초로 하여 본 발명자들은 다음 식(바)의 L-푸코스로 출발하여,
다단계의 반응을 조합시켜서된 방법에 의하여 신규화합물로서, 다음 식(사)으로 표시되는 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-이도피라노시드의 4-0-벤질 보호체를 합성함으로서 성공하고,
또, 상기 식(사)의 당화합물로부터 신규 화합물로서 다음 식(아)으로 표시되는 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드를 합성하는데 성공했으며,
다음, 상기 식(아)의 화합물로부터, 신규화합물로서, 다음 식(자)로 표시되는 2,6-디데옥시-2-플루오로-α,β-L-타로피라노오스를 제조하는데 성공하고,
또 상기 식(아)의 화합물로부터 신규화합물로서, 다음 식(차)으로 표시되는 3,4-디-0-보호-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실·할라이드, 예를 들면 3,4-디-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실,브로타이드를 합성하는데 성공했다.
[상기 식에서, A'는 히드록시 보호기, 특히 아실기, 예를 들면 아세틸기와 같은 저급 알카노일기 또는 벤질기와 같은 염소, 취소 또 Y는 옥소원자이다]
본 발명자는 상기 식(차)의 3,4-디-0-보호-2,6-디데옥시-2-플루오로-α
-L-타로피라노실·할라이드를 다우노마이시논의 7위치의 수산기와 반응시켜, 이 반응생성물로부터 다시 잔유의 히드록실보호기를 이탈시키므로서, 신규화합물인 다음 식(카)으로 표시되는 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실) 다우노마이시논을 최초로 합성했다.
또한 상기 식(카)의 화합물의 14위치의 메틸기를 온화한 산화제로 히드록시메틸기(-CH2OH)로 전환시킴으로서, 신규화합물인 다음 식(타)으로 표시되는 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실)아드리아마이시논을 처음으로 합성했다.
더우기, 본 발명자는 상기 식(카)의 화합물과 상기 식(타)의 화합물이 우수한 항종양활성을 가지고 낮은 독성을 나타냄을 알았으며, 또 이들 화합물의 7위치의 수산기에서 글리코시드 결합이 산에 의한 가수분해에 대하여 극히 높은 안정성을 나타냄을 알았다. 따라서, 상기 식(카)의 화합물과 상기 식(타)의 화합물은 낮은 독성과 후술한 바와 같은 우수한 항종양활성을 가지므로, 항종양제로서의 용도가 고려된다. 또 항균성도 높기 때문에 항균제로서도 유용하다.
따라서, 첫째로 본 발명의 요지로 하는 것은 다음 일반식(파)으로 표시되는 안트라사이클린 유도체를 합성하는데 성공했다(특허원 소60-282798호 참조).
[상기 식에서, R은 수소원자 또는 수산기를 나타낸다]
상기 식(파)의 화합물에 속하는 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실) 다우노마이시논은 비선광도
+ 197°(c 0.02, 클로로포름메탄올(1:1)중)을 나타내는 적색고체이고, 또 7-0-)2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실) 아드리아마이시논은 비선광도
+ 194°(c 0.01, 클로로포름메탄올(1:1)중)을 나타내는 적색고체이다.
상기 식(파)의 화합물은, 실험동물종양에 대하여 현저한 항종양활성을 가지며, 그 항종양활성이 다우노마이신, 아드리아마이신에 비하여 현저하게 높고 그 독성이 약한 것이 시험에 의하여 확인되었다. 이의 항종양시험예를 나타내면 다음과 같다.
[실험예 1]
마우스 백혈병 로이케미아 L-1210 세포에 의하여 유기된 CDF, 마우스의 백혈병에 대한 항종양 활성
실험동물종양에 대한 항종양 효과를 평가하기 위하여, CDF, 마우스의 복강내로 마우스 백혈병 로이케미아 L-1210의 세포 1×105개/마우스를 이식시키고, 24시간 후 연일 9일간, 상기 식(파)의 화합물을 복강내에 투여하고, 60일간 교반한다.
대조구(對照區)(생리 식염수 투여)의 마우스 생존 일수와 비교하여 산정한 마우스의 연명율(T/C, %)을 구했다.
비교를 하기 위하여, 노우노마이신과 아드리아마이신도 동일하게 시험했다. 그 결과는 제1표에 표시했다.
[표 1]
제1표에서 *는 시험 동물이 독성사 또는 체중감소등의 독성 발생을 나타내는 것이다.
상기 시험예 1에서 비교약제로서 사용한 아드리아마이신은 임상상에서 실용화되고 있는 항암제로서, 치료할 암의 종류에 따라서 0.4mg/kg-2mg/kg 범위의 투여량으로 사람에게 투여되고 있다. 이 실용화되고 있는 아드리아마이신은 L-1210 세포를 접종시킨 마우스에 대하여 투여량 2.5mg/kg/일-5mg/kg/일로 투여한 경우에, 연명율(T/C,%)이 228%-191%인 정도의 항종양 효과를 나타내거나 또는 독성의 발생을 수반한다(상기 제1표의 결과 참조). 그러나 이에 대비하여, 같은 범위의 투여량(2.5-5mg/kg/일)으로, 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실)다우노마이시논은 217%-184%의 연명율(T/C, %)을 나타내며, 독성의 발생이 인식되지 않으며, 또 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실)아드리아마이시논은 350%-750% 이상의 극히 높은 연명율(T/C, %)을 나타내며, 독성의 발생이 인식되지 않는 것은 주목할 만한 것이다.
이 때문에, 상기 식(파)의 2개의 신규 안트라사이클린 화합물은 항종양활성이 아드리아마이신보다 우수하다고 생각되는 것으로서, 임상에서 실용화 할 수 있는 항종양제로서 극히 유용하거나 또는 아드리아마이신과 같이 각종 종양의 치료에 유용한 것으로 기대된다. 또한 전술한 바와 같이 호톤등에 의하여 합성된 상기 화합물 NSC 331,962는 동일하게 L-1210 세포를 접종시킨 마우스에 대하여 상당히 큰 투여량 25mg/kg으로 투여한 경우에도, 연명율(T/C, %) 196% 정도인 항종양활성을 나타낸 것 뿐이기 때문에, 아드리아마이신보다는 항종양활성이 낮다.
또한, 상기 식(파)의 안트라사이클린 화합물은, 이러한 글리코시드 결합이 산에 의한 가수분해로 절단된 감수성이 극히 낮은 이점이 있다. 이것은 상기 식(파)의 화합물의 독성이 낮은 것중 한 원인이라고 생각된다.
가수분해에 대한 상기 식(파)의 화합물의 글리코시드 결합의 안정성이 높은 것을 다음 시험예에 의하여 나타난다.
[시험예 2]
(i) 다우노마이신의 산가수분해 시험
다우노마이신(DM이라 약칭한다)의 1mg을 0.2N HCl-80% CH3CN-몰(전체로서의 HCl 농도가 0.2N)의 0.1ml에 용해하고, 61-62℃의 유욕중에서 30분간 가열하여 가수분해한다. 실리카겔 TLC로 반응액을 분석하면, DM의 잔존은 인식되지 않으며, 다우노마이시논이 스폿트 및 당부분으로 생각되는 스폿트(전개용매 벤젠-아세톤( 1 : 1)으로 전개하여 Rf0, 황산 분무후, 가열함으로서 흑색 정색)가 나타난다. 반응액을 실온에 방치하면 다우노마아시논의 적색 결정이 석출된다.
(ii) 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실)다우노마이시
논(FTDM으로 약칭)의 산 가수분해시험 FTDM의 0.7mg을 0.2N HCl-80% CH3CN-물의 0.1ml에 현탁시키고, 61-62℃의 유욕중에서 30분간 교반한다. TLC로 반응액을 분석하면, FTDM의 스폿트만 나타난다.
다시 0.2N HCl-80% CH3CN-물의 0.3ml을 가하여, 거의 용해시키면, 소량의불용해부분이 남는다. 61-62℃로 가열, 교반하면 균일한 용액으로 된다. 3시간 가열하여도 TLC로는 FTDM의 스폿트만이 나타난다.
다시 2.4N HCl-80％, CH3CN-물의 0.2ml을 가하고(반응액중 HCl 농도는 전체로서 1N-HCl로 된다). 다시 61-62℃의 유욕중에서 가열한다. 8시간의 가열후에 흔적의 다우노마이시논의 스폿트가 생성되며, FTDM이 대부분 잔존하는 것이 나타난다.
상기 식(파)이 안트라사이클린화합물의 글리코시드 결합이 가수분해에 대하여 높은 안정성을 갖는 이유는 본 발명자의 생각에 의하면, 상기 식(파)의 화합물의 당부분의 2'위치에 플루오로기가 결합하고 있기 때문이다.
할로겐 원소중에서도, 불소는 다른 할로겐원소에 비하여 특이한 원소이므로 화학적 작용에서 동열로 취급되지 않는 것은 잘 알려져 있다. 물리화학상에서, 불소의 전기적 음성도(x)는 4.0, 염소는 3.0, 취소는 2.8, 옥소는 2.5이고, C-F 결합의 결합에너지는 116Kcal/몰, C-Cl 결합의 결합에너지는 77Kcal/몰, C-Br 결합의 결합에너지는 64Kcal/몰, C-I 결합의 결합에너지는 51Kcal/몰인 것이 알려져 있다. 상기 식(파)의 화합물의 당부분의 2'위치의 플루오로기는 현저하게 높은 전기음성도 때문에 C-F 결합을 통하여 전자를 이의 불소원자내에 강력하게 끌어 넣는 것이고, 그 결과 당의 1'위치의 탄소에 결합하고 있는 2개의 산소원자의 전자 밀도가 감소하고, 외부로부터 프로톤 H+을 받지 않아도 되고, 1'위치의 탄소에 인접한 글리코시드 결합은 가수분해에 의한 절단을 받기가 어렵게 된다. 환언하면, 가수분해에 대한 안정성이 증가한다. 그러나 2'-플루오로기는 1'위치의 탄소에 결합한 글루코시드 결합의 탄소원자와 다음 식 :
으로 표시되는 바와 같이, 안티페리플란나(antiperiplanar)의 관계에 있기 위하여, 본 산소원자로부터 전자를 끌어넣는 힘이 가장 강한 것이다. 따라서, 상기 식(파)의 안트라사이클린 화합물의 당부분의 2'-플루오로기는 1'위치의 탄소에 인접한 글리코시드 결합의 산에 의한 가수분해에 대한 안정성을 현저하게 증강시키는 효과를 갖는 것이고, 이러한 점에서 2'-플루오로기를 갖는 글리코시드 결합의 안정화 작용은 호톤등에 의하여 합성된 상기 화합물 NSC 331,962와 화합물 NSC 327,472에서의 2'-요오드기와 같은 작용에 비하여 현저하게 강한 것이다.
또한, 본 발명자들의 추정에 의하면, 당부분에 2'-플루오로기를 갖는 상기 식(파)의 안트라사이클린 화합물이 호톤등에 의하여 합성된 화합물 NSC 331,962와 화합물 NSC 327,472에 비하여 현저하게 높은 항종양활성을 갖는 이유는, 다음과 같다. 즉 상기 식(파)의 화합물의 2'위치에 결합한 불소원자의 반 데르 왈스 반경(Van der Waals'radius)[원자의 입체적 크기(bulkiness)를 나타내는 지표인 수치]이 1.35이고, 이 값은 수소원자가 1.2로서 다음으로 작고, 염소원자는 1.81, 취소원자는 1.95, 옥자원자 2.15인 것에 비하여 현저하게 작다. "Medicinal Chemistry" Ser. 17(Academic Press, 뉴욕, 1981년 간행에서 F. Arcamone의 논문 "Doxorubicin"의 알카모에 설에 의하면 다우노마이신류의 당부분의 2'위치에 치환기가 있으면 항종양활성을 상실한다는 것이 기재되어 있다. 상기 식(파)의 화합물에서 2'-플루오로기의 원자의 입체적 크기는 반데르 왈스 반경의 값으로, 1.35로 작아 수소원자의 1.20에 근접하기 때문에 2'위치에 플루오로기가 존재하여도 화합물분자의 공간형태 또는 입체적 배치에 거의 영향이 없다. 즉, 입체장애를 일으키지 않는 것이고, 이점에서 항종양활성의 저하를 일으키지 않는다고 생각된다. 이러한 관점으로 보아, 상기 식(파)의 화합물에서 2'-플루오로기 대신에, 반 데르 왈스 반경이 보다 큰 2'-클로로기 또는 2'-브로모기 또는 2'-요오드기를 도입하여 얻을 수 있는 화합물은 상기 식(파)의 화합물보다도 약화된 항종양활성을 갖는 것이 추정된다.
전술한 시험예의 실험결과로 밝혀진 바와 같이, 상기 식(파)의 화합물은 L-1210 백혈병 세포 및 실험동물 종양에 대하여 우수한 항종양활성을 나타낸다.
따라서, 상기 식(파)의 안트라사이클린 화합물은 악성 종양치료제로서 고형암 및 복수 암등의 처치를 위하여 사용될 수 있다. 상기 식(파)의 화합물의 제조법에 대하여 설명한다. 상기 식(파)의 화합물중, R이 수소원자인 경우의 화합물 즉, 상기 식(자)의 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실)다우노마이시논은 후기의 식(하)의 다우노마이시논의 7위치의 수산기와 상기 식(차)의 3,4-디-0-보호-2,-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실·할라이드 또는 후기의 식(거)으로 표시되는 화합물과 반응시켜서, 이 반응생성물에 잔유하는 히드록실 보호기가 있는 경우에는, 이 보호기를 이탈시키므로서 합성할 수 있다. 따라서, 다음 식(하)의 다우노마이시논을
다음 식(21)을 화합물과 반응시켜서
[상기 식에서, Y는 취소, 옥소 또는 염소원자를 나타내며, A는 히드록실보호기 또는 수소원자를 나타낸다]
다음 식(너)의 안트라사이클린 유도체를 생성시키고,
[상기 식에서, A는 상기와 같은 의미를 갖는다]
다음, 상기 식(너)의 화합물중에 히드록실 보호기(A)가 잔유하는 경우에는, 이 히드록실보호기를 통상의 방법으로 이탈시키는 방법으로, 다음 식(카)으로 표시되는 안트라사이클린 유도체를 제조한다.
상기 방법에서, 상기 식(하)의 다우노마이시논과 상기 식(거)으로 표시되는 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실 할라이드 또는 이의 3,4-디-0-보호유도체의 반응은 아글리콘에 당을 글리코시드 결합으로 축합시키는 공지의 기술로 행한다.
상기 방법에서, 상기 식(하)의 다우노마이시논과 상기 식(거)의 화합물과의 반응은 통상 비프로톤성 유기용매중에서 행하고, 사용할 수 있는 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드(이하, "DMF"라 약칭), 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포트리아미드, 글라임, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 각종 할로겐화 탄소수소 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄등의 비프로톤성 용매중에서 행하는 것이 적합하다. 이들 용매는 미리 건조하는 것이 바람직하다. 당 축합 반응은 통상, 탈할로겐화 수소제, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 제3급 알킬아민과 디메틸아닐린등의 제3급 아민, 트리메틸시릴플레이트, 산화은, 트리플루오로메탄 술폰산은, 탄산은, 산화수은, 취화수은, 시안화수은등의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다.
이러한 탈 할로겐화 수소제의 사용량은 일반적으로 상기 식(거)의 화합물 1몰에 대하여 적어도 1몰, 바람직하기로는 2.5-4.0몰의 량으로 사용한다.
반응온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로는 사용 용매의 응고점에서 80℃까지의 범위내에 있고, 실온부근의 온도에서 반응을 실시한다. 일반식(하)의 화합물과 일반식(거)의 화합물과의 반응은, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄과 같은 비프로톤성 유기용매중에서 무수 조건하에서 축합촉매, 예를 들면 산화제2수은과 취화제2수은을 사용하고, 탈수제로서 몰레쿠라시브의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 이 실시법에 의하면 상기 식(하)의 다우노마이시논과 상기 식(거)의 화합물은 같은 몰비 또는 약간 화합물(거)을 과량으로 사용하여 반응시키는 것이 좋다. 반응 0°-50℃의 범위에서 행한다. 반응액에서 상기 식(너)의 반응생성물을 통상의 방법으로 회수할 수 있다. 회수된 상기 식(너)의 반응생성물을은 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 전개용매로서 벤젠-아세톤 혼합물을 사용하여 정제한다.
상기 식(너)의 화합물이 이 중에 잔류하는 히드록실 보호기를 함유하는 경우에는 이 보호기를 공지의 탈보호법으로 이탈시킨다. 히드록실 보호기(A)는 통상, 아실기이고, 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속수산화물과 물의 존재하에 가수분해하여 이탈시킨다.
얻은 상기 식(카)의 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실)다우노마이시논(Ib)은 적색고체이고, 클로로포름-헥산과 같은 유기용매 혼합물로부터 재침전 또는 재결정하여 정제한다.
그리고, 상기 식(파)의 화합물중, R이 수산기인 경우의 화합물 즉 상기 식(타)의 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실)아드리아마이시논은 상기 방법에서 최종체로서 얻은 일반식(카)의 화합물의 14위치의 메틸기를 히드록시메틸기(-CH2OH)로 전화시켜서 합성할 수 있다. 이때 생성된 상기 식(카)의 화합물의 14위치의 메틸기를 히드록시메틸기로 전화시키는 반응은 먼저 14위치의 메틸기에 취소를 작용시켜 취소화를 행한다. 상기 취소화의 반응에 사용되는 유기용매는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄; 저급알칸올, 예를 들면 메탄올, 에탄올; 에테르 용매, 예를 들면, 디옥산, 테트라히드로푸란이 있다.
이 취소화의 반응은 0°-50℃ 범위의 온도에서 행한다. 이때 알카모네에 의한 방법, 즉 오르토 개미산 알킬에스테르의 존재하에서 행하는 것(이때, 13위치의 카르보닐기는 메틸케탈형으로 되어 보호된다고 생각하다)이 바람직하다(특허공고 소57-36919호 참조). 케탈을 산 또는 아세톤에서 분해하여, 케톤기를 복원한다. 아세톤을 사용한 경우에는, 3',4',-0-이소프로필리덴체가 형성되기 때문에 이때 산으로 처리하면 이소프로필리덴기가 제거된다.
다음, 개미산 나트륨에 의하여 14위치의 메틸기상의 취소원자를 수산기로 변환시킨다. 이때 14-0-포르밀기가 부생한 경우에는 약산 또는 약 알칼리의 처리에 의한 0-포르밀기를 수산기로 변환시킨다(특허공고 소57-36919호 참조)
전술한 바와 같이 상기 식(파)의 신규 안트라사이클린 화합물의 합성탄; 저급알0칸올, 예를 들면 메탄올, 에탄올; 에테르 용매, 예를 들면, 디옥산, 테트라히드로푸란이 있다. 이 취소화의 반응은 0°-50℃ 범위의 온도에서 행한다. 이때 알카모네에 의한 방법, 즉 오르토 개미산 알킬 에스테르의 존재하에서 행하는 것(이때, 13위치의 카르보닐기는 메틸케탈형으로 되어 보호된다고 생각한다)이 바람직하다(특허공고 소57-36919호 참조). 케탈을 산 또는 아세톤에서 분해하여, 케톤기를 복원한다. 아세톤을 사용한 경우에는, 3',4'-0-이소프로필리덴체가 형성되기 때문에 이때 산으로 처리하면 이소프로필리덴기가 제거된다.
다음, 개미산 나트륨에 의하여 14위치의 메틸기상의 취소원자를 수산기로 변환시킨다. 이때 14-0-포르밀기가 부생한 경우에는 약산 또는 약 알칼리의 처리에 의한 0-프로밀기를 수산기로 변환시킨다(특허공고 소57-36919호 참조)
전술한 바와 같이 상기 식(파)의 신규 안트라사이클린 화합물의 합성탄 방법에서 사용된 상기 식(거)으로 표시되는 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실 할라이드 또는 이의 3,4-디-0-보호유도체 및 이의 전구체인 상기 식(아)의 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드와 상기 식(자)의 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노오스는 신규 화합물로서, 상기 식(파)의 항종양성 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물이다.
그래서, 상기 식(아)의 화합물과 상기 식(자)의 화합물은 그 자체가 어떤 종류의 세균에 대하여 페놀보다 높은 항균 활성을 나타내고, 살균제나 소독제로서도 유용함을 알 수 있다.
따라서, 제1의 본 발명에 의하면, 상기 식(아)의 화합물과 상기 식(자)의 화합물 및 상기 식(거)의 화합물을 포괄하는 신규 화합물로서, 다음 일반식(I)으로 표시되는 2,6-디데옥시-2-플루오로-L-타로피라노오스 또는 그 유도체를 제공한다.
[상기 식에서, A는 수소원자 또는 히드록실보호기, 특히 아실기, 예를 들면 아세틸과 같은 저급 알카노일기 또는 벤질기와 같은 아로일기이고, X는 수산기, 메톡시기, 또는 염소, 취소, 옥소원자이다]
일반식(I)의 본 발명 화합물에 포함되는 상기 식(아)의 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드는 융점 112-114℃의 결정성 물질이고, 그의 비선광도는
-124°(c, 메탄올)이다.
또 일반식(I)의 본 발명의 화합물에 포함되는 상기 식(자)의 2,6-디데옥시-2-플루오로-α,β-L-타로피라노오스는 무색고체이고, 그 비선광도는 [α]-21°(c1,디옥산-물, 4 : 1이다).
또 일반식(I)의 본 발명 화합물에 포함되는 다음 식(더)으로 표시되는 3,4-디-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실 브로마이드는 시럽상 물질이고,
그의 비선광도는
154°(c1,클로로포름)이다. 다음에 상기 식(아)의 화합물과 상기 식(자)의 화합물의 세균에 대한 최조 생장 저지농도 (MIC, mcg/ml)을 측정한 것으로, 그 결과를 제2표로 표시했다.
[표 2]
제1의 본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물중, A가 수소원자로 X가 메톡시기인 경우의 화합물, 즉 상기 식(아)의 화합물(이하에서는 일반식(Ia)의 화합물로서 참조한다)의 제조방법으로서, 제2의 본 발명에 의하면, 다음 식(II)으로 표시되는 메틸 2,3-안히드로-4-0-보호-6-데옥시-α-L-그로피라노시드를 불화수소칼륨 또는 불화수소나트륨과 반응시켜서,
[상기 식에서, B는 히드록실 보호기, 특히 아랄킬기이다]
다음 일반식(III)으로 표시되는 메틸 4-0-보호-2,6-디데옥시-2-플루오로
-α-L-이도피라노시드를 생성시키고,
[상기 식에서 B는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다]
다음, 상기 일반식(III)의 화합물에 산화제를 반응시켜서 다음 일반식(IV)으로 표시되는 메틸 4-0-보호-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-릭소-헥소피라노시드
-3-우로오스를 생성시키고,
[상기 식에서, B는 상기와 같은 의미를 갖는다]
다시, 상기 일반식(IV)의 화합물에 환원제를 반응시켜서 다음 일반식(V)으로 표시되는 메틸 4-0-보호-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드를 생성시키고,
[상기 식에서 B는 상기와 같은 의미를 갖는다]
상기 일반식(V)의 화합물에서 히드록실 보호기(B)를 통상방법으로 이탈시키므로서 제조하는 다음 식(Ia)의 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드의 제조법을 제공한다.
제2의 본 발명에 의한 방법에서 출발 화합물로서 사용된 일반식(II)의 메틸 2,3-안히드로-4-0-보호-6-데옥시-α-L-그로피라노시드는 후기의 참고예 1의 (1)-(6)의 방법에서 얻은 메틸 2,3-안히드로-4-0-벤질-6-데옥시-α-L-그로피라노시드이다.
이 화합물중의 히드록실 보호기(B)로서 존재하는 벤질기는, 이 벤질기를 접촉적 가수분해에 의한 공지의 탈보호법으로 이탈시키고, 다음에 다른 종류의 히드록실 보호기를 공지의 히드록실기 보호방법에 의하여 도입함으로서, 벤질기이외의 히드록실 보호기, 예를 들면 아실형의 히드록실 보호기와 넣어서 대치할 수 있다.
제2의 본 발명에 의한 방법에서, 일반식(II)의 화합물과 불화수소 칼륨 또는 불화수소나트륨과의 반응은, 적당한 유기용매, 예를 들면 글리콜류, 특히 저급 알킬렌글리콜, 특히 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 2,3-디히드로옥시부탄에서 100-250℃의 온도로 행한다. 불화수소 칼륨 또는 나트륨은 일반식(II)의 화합물 1몰당 5-30몰의 범위의 량으로 사용하면 좋다. 반응종료후, 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 탄소수소나트륨 수용액과 물로 세척하고, 다시 용매를 제거하여 반응액을 농축, 건조시키고, 잔사를 실리카겔크로마토그라피하면 일반식(III)의 화합물을 정제품으로 얻는다.
다음에, 일반식(III)의 화합물의 3위치의 수산기를 산화시키는 반응을 행하는데, 이 반응에 사용되는 산화제로서는 디메틸술폭시드 또는 피리디니움 클로로크로메이드가 바람직하다. 이 반응은 디메틸술폭시드, 또는 벤젠과 디메틸술폭시드의 과잉량과이 혼액중에서 실온으로 행한다. 반응촉진제로서 디시클로헥실카르보디이미드, 촉매로서 피리딘 및 피리디니움·트리플루오로아세테이트의 존재하에 산화 반응을 행하는 것이 바람직하다. 반응 종료후는 과잉의 디시클로헥실카르보디이미드를 분해시키기 위하여, 취산의 메탄올 용액에 가하고, 벤질을 가하여 희석하고, 불용물이 생길때에는 이를 여과하여 제거하고, 다시 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그라피하면 일반식(IV)의 화합물을 정제품으로 얻는다.
다음, 일반식(IV)의 화합물의 3위치의 탄소에 결합된 산소기를 환원제로 처리하여 수산기로 전환시키는 반응을 행한다. 이 환원 반응에 의하여, 일반식(III)의 화합물의 3위치의 수산기와 역으로 배위한 3위치의 수산기를 갖는 일반식(V)의 화합물이 생성된다.
상기의 목적에 사용되는 환원제로서는 수소화리튬 알루미늄이 적합한데, 다른 금속수소화물, 예를 들면 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노 보로하이드라이드등도 사용할 수 있다. 이 환원 반응은 -30°~30℃의 온도에서 테트라히드로푸란, 또는 에테르, 디글라임등에서 행한다. 반응 종료후는, 반응액에 염화 암모늄수용액을 가하여 미반응 환원제, 수소화 금속을 분해시키고, 다시 반응액을 클로로포름으로 추출하면, 일반식(V)의 화합물을 함유하는 클로로포름 추출액을 얻는다. 이 추출액을 수세한 후에 클로로포름을 제거하고, 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그라피하면, 일반식(V)의 화합물을 정제품으로서 얻는다.
일반식(V)의 화합물이 이에 잔유한 히드록실보호기(B)를 함유하는 경우에는, 다음에 그 보호기(B)의 종류에 따라서 적당한 공지의 탈보호법에 의하여 통상의 방법으로 탈보호하면, 소정의 상기 식(Ia)의 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드를 얻는다.
제2의 본 발명에 의한 방법에서 중간체로서 얻은 일반식(IV)의 메틸 4-0-보호-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-릭소-헥소피라노시드-3-우로오스는 신규 화합물이고, 이는 일반식(II)의 화합물로부터 일반식(III)의 화합물을 경유하여 제조하는 방법이외의 방법으로 제조할 수 있는 가능성이 있다.
따라서, 일반식(IV)의 화합물의 제조가 특정방법에 한정되는 것은 아니고, 상기 식(Ia)의 화합물의 하나의 독립한 제조방법으로서, 제3의 본 발명에 의하면, 다음 일반식(IV)으로 표시되는 메틸 4-0-보호-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-릭소-헥소피라노시드-3-우로오스를 환원제와 반응시켜서,
[상기식에서, B는 히드록실 보호기이다]
다음 일반식(V)으로 표시되는 메틸 4-0-보호-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드메틸를 생성시키고,
[상기식에서, B는 상기와 같은 의미를 갖는다]
다음 상기, 일반식(V)의 화합물에서 히드록실보호기(B)를 통상 방법으로서 이탈시켜서 제조하는 다음식(Ia)으로 표시되는 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드의 제조법을 제공한다.
이 제3의 발명에 의한 방법에서, 일반식(IV)의 화합물을 환원제와 반응시키는 공정과 얻을 수 있는 (V)의 화합물을 탈보호하는 공정은 제2의 본 발명의 방법에 대응하는 공정과 동일한 요령으로 실시할 수 있다.
제1의 본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물중, A가 수소원자이고, X가 수산기인 경우의 화합물, 즉 상기 식(자)의 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노오스는 상기 식(아)의 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드를 염산을 함유하는 트리플루오로 초산으로 가수분해함으로서 1위치의 메톡시기를 수산기로 전화시켜서 제조할 수 있다. 이 가수분해 반응은 용제로서 트리플루오로 초산을 사용하고, 산성 조건하에서 물의 존재하에 40°~80℃의 온도에서 행한다. 상기의 가수분해시, 1위치의 수산기의 입체 배위가 일부, 역전하기 때문에 얻은 상기 식(자)의 화합물은, 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노오스와, 2,6-디데옥시-2-플루오로
-β-L-타로피라노오스의 혼성체이고, 이중 α체와 β체를 크로마토그라피로 단리할 수는 없다.
제1의 발명에 의한 일반식(I)의 화합물중, A가 수소원자이고 X가 할로겐원자인 경우의 화합물, 즉 상기 식(거)의 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실·할라이드는 신규 화합물이고, 이 화합물의 제조는 후술한 실시예 1의 (4)에서 생성된 신규 화합물인 상기 식(아)의 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드를 사용하고, 이에 황산 존재하에 무수 초산을 반응시키고, 이렇게하여 다음 식(러)의 1,3,4-트리-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노오스를 생성시키고,
[상기 식에서 Ac는 아세틸을 나타낸다.]
다음 상기 식(러)의 타로피라노오스 화합물에 대하여 사할로겐화 티탄, 예를 들면 사취화 티탄, 사염화 티탄 또는 사옥화 티탄을 실온 또는 가열하에 무수 조건하에서 불 반응성의 유기 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 초산에틸, 바람직하기로는 이들의 혼합물 중에서 반응시키거나, 또는 초산중에 용해시킨 취화 수소나 염화수소에 의하여 반응시키고, 이렇게하여 다음 식(머)의 3,4-디-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로
-α-L-타로피라노실·할라이드를 생성시키고,
[상기 식에서, Ac는 아세틸기이고, Y는 염소, 취소 또는 옥소원자이다]
다시, 상기 식(머)의 화합물을 불반응성 용매중에서 아세틸기를 제거하는 방법을 행할 수 있다.
상기 식(머)의 화합물에서 아세틸기를 제거하는 방법으로서는 예를 들면, 취화수소산 수용액과 반응시키는 방법이 있다.
상기 식(거)으로 표시되는 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노실·할라이드의 3,4-디-0-보호유도체는 상기 식(머)의 화합물, 즉 상기 식(거)에서 A가 히드록실보호기로서 아세틸기인 경우의 화합물을 뜻한다.
상기 식(머)의 화합물을 생성시키는 과정에서, 상기 식(아)의 화합물에 대하여 무소초산 대신에, 다근 저급 알칸산의 무수물 또는 염화물, 또는 방향족 칼본산 예를 들며 안식향산의 무수물 또는 염화물을 반응시키고, 이렇게하여 얻은 1,3,4-트리-0-아실-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노오스에 사할로겐화티탄을 반응시키는 방법에 의하면, 일반적으로 상기 식(거)에서 A가 히드록실 보호기로서 아실기인 경우의 화합물을 제조할 수 있다.
신규 화합물로서 일반식(II)의 메틸 2,3-안히드로-4-0-보호-6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드의 일예를 L-푸코오스에서 출발하여 제조하는 방법은, 후술한 참고예 1의 (1)-(6)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명을 참고예와 실시예를 들어 설명하면 다음과 같다.
[참고예 1]
(1) 메틸 6-디데옥시-3,4-0-이소프로필리덴-α-L-갈락토피라노디드의 제조
L-푸코오스 2.90g을 1% 염화수소-메탄올 40ml에 현탁시키고, 8시간 가열 환류한다. 얻은 균일 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 염기성 탄산납을 가하여 중화하고, 여과한 후, 여액을 농축하면, 메틸 푸코시드 혼합물인 무색 고체 3.04g을 얻는다. 이 고체를 무수 디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고, 2,2-디메톡시프로판 7.81g과 p-톨루엔술폰산무수화물(870mg)을 가하여 실온에서 2시간 반응시킨다. 반응액에 탄산수소나트륨을 가하여 중화시키고, 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압농축하고, 잔유물을 클로로포름 100ml에 용해시키고, 얻은 용액을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 10% 염화 나트륨 수용액에서 세척하고 농축한다. 얻은 잔사를 400ml의 실리카겔 크로마토그라피(전개계, 헥산-아세톤(3 : 1)]에 의하여 분리정제하고, 표제 화합물을 시럽으로 2.28g(59%)을 얻는다.
1H-NMR 스팩트럼(중클로로포름)
δ4.72(1H, d, H-1)
3.5Hz
(2) 메틸 2,-0-아세틸-6-디데옥시-3,4-0-이소프로필리덴-α-L-갈락토피라노시드의 제조
메틸 6-데옥시-3,4-O-이소프로필리덴-α-L-갈락토피라노시드 12.56g을 무수 피리딘 35ml에 용해시키고 무수 초산 17ml을 가하여 실온에서 8시간 반응시킨다. 반응액에 물 20ml을 가한 후 감압 농축하고, 잔유물을 클로로포름 500ml에 용해시켜서 얻은 용액을 10% 황산수소 칼륨 수용액, 포화 탄화수소 나트륨수용액, 물로 순차적으로 세척한 후, 농축한 표제 화합물을 무색결정으로 13.81g(92%)얻는다. 에테르-헥산으로 재결정하면 침상결정을 얻는다.
융점 101-102℃
1H-NMR 스팩트럼(중클로로포름)
δ4.92(1H, dd, H-2), 4.79(1H, d, H-1)
원소 분석
C12H20O6로서
이론치(%) : C; 55.37, H; 7.74
분석치(%) : C; 55.27, H; 7.80
(3) 메틸 2-O-아세틸-6-데옥시-α-L-갈락토피라노시드의 제조
메틸 2-O-아세틸-6-데옥시 3,4-O-이소프로필리덴-α-L-갈락토피라노시드 13.81g을 초산수 140ml에 용해시켜 80℃로서 1시간 반응시킨다. 반응액을 감압농축하고, 얻은 잔사를 600ml의 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개계, 헥산-아세톤 1 : 2)로 정제하면 표제 화합물을 무색 결정으로 11.17g(96%)얻는다. 재결정은 에테르-헥산으로 행한다.
융점 77-78℃
(4) 메틸 2-O-아세틸-6-데옥시-3-O-토실-α-L-갈락토피라노시드의 제조
메틸 2-O-아세틸-6-데옥시-α-L-갈락토피라노시드 11g을 무수 피리딘 200ml에 용해시키고, -20℃로 냉각시켜서 염화 p-톨루엔술포닐 13.33g을 가하고, 동 온도에서 26시간, 다시 실온에서 19시간 반응시킨다. 반응액에 물을 가한 후 감압농축하고, 얻은 잔사를 700ml의 실리카겔 크로마토그라피(전개계, 헥산-아세톤, 1 : 1)로 분리정제한다. 표제 화합물을 무색결정으로 16.25g(87%)을 얻는다. 재결정은 에테르-헥산으로 행한다.
융점 118-120℃
1H-NMR 스팩트럼(중클로로포름) ;
δ5.16(1H, dd, H-2), 4.94(1H, dd, H-3), 4.87(1H, d, H-1), 2.45(3H,s,Ts의 CH3), 1.79(3H, s, Ac)
원소 분석
C16H22O8S로서
이론치(%) : C : 51.33, H : 5.92, S : 8.56
분석치(%) : C : 51.41, H : 6.60, S : 8.65
(5) 메틸 2-O-아세틸-4-O-벤질-6-데옥시-3-O-토실 -α-L-갈락토피라노시드의 제조
메틸 2-O-아세틸-6-데옥시-3-O-토실-α-L-갈락토피라노시드
160mg을 시클로헥산-디클로메탄(2 : 1)의 혼액 3.2ml에 용해시키고, 벤질 2,2,2-트리클로로 아세티미데이트[Cl3CC(=NH)OCH2Ph] 214mg과 트리플루오로메탄술폰산 0.015ml을 가하여 온실에서 2시간 반응시킨다. 반응액에 클로로포름을 가하여 희석하고, 얻은 용액을 포화 탄화수소나트륨 수용액, 물로 순차적으로 세척한 후 농축한다. 얻은 잔사를 30ml의 실리카겔크로마토그라피-(전개계, 톨루엔-초산 에틸, 6 : 1 )로 분리정제하면, 표제 화합물을 시럽으로 164ml(83%)얻는다.
-101°(c1.5, 클로로포름)
(6) 메틸 2,3-안히드로-4-O-벤질-6-데옥시-α-L-글로피라노시드의 제조
메틸 2-O-아세틸-4-O-벤질-6-데옥시-3-O-토실-α-L-갈락토피라노시드 19.72g을 무수 메탄올 400ml에 용해시키고, 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 123ml을 가하고, 실온에서 4.5시간 반응시킨다. 반응액에 일산화탄소를 도입시킨 후에 농축하고, 잔사를 클로로포름 300ml에 용해시킨다. 얻은 용액을 수세하고 농축한다. 잔사를 800ml의 실리카겔 크로마토그라피(전개계, 헥산-아세톤, 3 : 1)에 의하여 정제하면, 표제 화합물을 무색 시럽으로 6.62g(62%)을 얻는다.
[실시예 1]
(1) 메틸 4-O-벤질-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-이도피라노시드의 제조
참고예 1의 (6)에서 얻은 메틸 2,3-안히드로-4-O-벤질-6-데옥시-α-L-글로피라노시드 140mg을 무수 에틸렌글리콜 2.8ml에 용해시키고, 불화수소칼륨(KHF2) 880mg을 가하고, 180℃에서 3시간 교반한다. 클로로포름을 가하여 반응액을 희석하고, 얻은 용액을 포화탄화수소나트륨 수용액과 물로 세척한 후, 농축하여 얻는 잔사를 30ml의 실리카 셀 크로마토그라피(전개계, 헥산-아세톤, 3 : 1)에 의하여 정제하면, 표제 화합물을 시럽으로 67mg(44%)얻는다.
1H-NMR 스팩트럼(중클로로포름) :
δ4.80(1H, dd, H-1), 4.32(1H, dddd, H-2)
19F-NMR 스팩트럼(중클로로포름, CFCl3내부표준) :
ψ-196.0(ddd) JF,H-248, JF,H-311, JF,H-19Hz
원소 분석
C14H19O4로서
이론치(%) : C; 62.21, H; 7.08, F; 7.03
분석치(%) : C; 61.98, H; 7.17, S; 7.01
(2) 메틸 4-O-벤질-2,6-디데옥시-2-플루오로-O-α-L-릭소-헥소피라노시드-3-우로오스의 제조
메틸 4-O-벤질-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-이도피라노시드 139mg을 무수 벤젠 1ml와 무수 디메틸술폭시드(용매로서, 또 산화제로서 작용한다) 0.14ml의 혼액에 용해시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 155mg, 무수피리딘 0.01ml과 필리디니움트리플루오로아세테이트 23mg을 가하여 실온에서 3시간 교반한다. 반응액에 취산 142mg의 메탄올을 가하여 과잉의 시클로헥실카르보디이미드를 분해한다. 다음, 반응액을 벤젠 30ml로 희석하여 불용물을 여과하여 제거한다. 여액을 포화탄화수소나트륨 수용액, 물로 순차적으로 세척한 후, 농축하여 얻는 잔사를 25ml의 실리카겔 크로마토그라피(전개계, 헥산 -아세톤, 3 : 1)로 정제하면, 표제 화합물을 침상결정으로 110mg(79%)얻는다.
융점 63-64℃
1H-NMR 스팩트럼(중클로로포름) ;
δ4.80(1H, dd, H-1)
δ4.66(1H, ddd, H-2)
(3) 메틸 4-O-벤질-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드의 제조
메틸 4-O-벤질-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-릭소-헥소피라노시드
-3-우로오스 698mg을 무수 테트라히드로푸란 2ml에 현탁시킨액을 가한다. -30℃에서 45분간, -10℃에서 2시간, 0℃에서 30분간 교반한다. 반응액을 0℃로 냉각하고 포화염화암모늄 수용액을 가한 후 클로로포름 50ml을 가하여 여과한다. 클로로포름 용액을 수세한 후 농축하여 얻은 잔사를 100ml의 실리카겔 크로마토그라피(전개계, 헥산-아세톤, 3 : 1)로 분리정제하면, 표제 화합물을 일부분이 결정화 한 시럽으로 576mg(82%)을 얻는다.
19F-NMR 스팩트럼(중클로로포름, CFCl3내부표준) :
ψ-206.0(ddd) JF,H-249.5, JF,H-331.5, JF,H-18.5Hz
(4) 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드의 제조
메틸 4-O-벤질-2,6-디데옥시-2-플루오르-α-L-타로피라노시드 345mg을 디옥산-초산-수(10 : 1 : 1)의 혼액 8ml에 용해시키고, 팔라듐 존재하에 상압으로 접촉환원을 행하여 벤질기를 제거한다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압농축하면 무색 고체 230mg을 얻는다.
이 무색 고체를 정제하기 위하여 클로로포름-헥산으로 재결정을 행한다. 표제 화합물을 무색 결정으로 186mg(81%)을 얻는다.
융점 112-114℃
비선광도
-124°(c1, 메탄올)
1H-NMR 스팩트럼(중클로로포름) :
δ4.87(1H, dd, H-1)
δ4.58(1H, ddt, H-2)
19F-NMR 스팩트럼(중클로로포름, CFCl3내부표준) :
ψ-203.1(dddd) JF.OH-47.5Hz
[실시예 2]
2,6-디데옥시-2-플루오로-L-타로피라노오스의 제조
실시예 1의 (4)에서 얻는 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드의 21mg을, 3N HCl-75% 트리플루오로초산-물(전체로서 HCl 농도가3규정)의 1ml에 용해시키고 60℃에서 1.5시간 가열하여 가수분해한다. 반응액에 감압농축하고, 다시 물을 가하여 공비한 후에, 감압 건조하면, 표제 화합물을 무색 고체로 18mg(93%)을 얻는다.
비선광도
-21°(c1, 디옥산-물, 4 : 1)
이와 같이 얻은 표제 화합물은 중디옥산-중수(4 : 1)중의 NMR 스팩트럼으로 판단하면, 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라오스와 2,6-디데옥시-2-플루오로-β-L-타로피라노오스의 2,3 : 1의 비의 혼성체이었다.
1H-NMR 스펙트럼(중디옥산-중수 4 : 1) :
α-체
δ5.21(dd, H-1), 4.44(broad d, H-2)
β-체
δ4.60(d, H-1), 4.52(broad d, H-2)
19F-NMR 스팩트럼(중디옥산-중수 4 : 1, CFCl3내부표준) :
α-체
ψ-201.1(ddd) JF.H-250, JF.H-334 JF.H-19.5Hz
β-체
ψ-221.4(ddd) JF.H-251,5, JF.H-333 JF.H-121Hz
상기의 혼성체에서 α체와 β의 비율은 시간이 경과함에 따라 변한다. 또 상기에서 얻은 표제 화합물을 실리카겔 박층 크로마토그라피 하였으나, α체와 β는 서로 분리되지 않았다.
[실시예 3]
(1) 1,3,4-트리-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노오스의 제조
실시예 1의 (4)에서 얻은 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드 230mg을 무수 니트로메탄 7.6ml에 용해시키고, 무수 초산 1.3ml과 황산 0.036ml을 가하고, 실온에서 4시간 반응시킨다. 반응액에 포화탄화수소나트륨 수용액을 가하여 중화시킨 후 클로로포름 50ml을 가하여 희석하고, 얻은 용액을 수세한 후, 농축하여 얻는 잔사를 60ml의 실리카겔 크로마토그라피(전개계, 헥산-아세톤, 3 : 1)에 의하여 분리정제하면, 표제 화합물을 무색 결정으로 313mg(84%)을 얻는다. 재결정은 에테르-헥산으로 행한다.
융점 102-103℃
1H-NMR 스팩트럼(중클로로포름) :
δ6.33(1H, dd, H-1), 4.55(1H, dddd, H-2)
원소 분석
C12H17O7F로서
이론치(%) : C; 49.32, H; 5.86, F; 6.50
분석치(%) : C; 49.91, H; 6.00, F; 6.39
(2) 3,4-디-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오르-α-L-타로피라노실 브로마이드의 제조
1,3,4-트리-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오르-α-L-타로피라노오스 327mg을 무수 디클로로메탄-무수 초산에틸(10 : 1)의 혼액 7ml에 용해시키고 사취화티탄 534mg을 가하고 실온에서 22시간 반응시킨다. 반응액에 무수 아세트니트릴 10ml을 가한 다음 무수 초산나트륨 1.67g을 가하고, 다시 무수 톨루엔 20ml을 가한다. 침전물을 여과하여 제거한 후, 여액을 감압농축한다. 잔사에 무수 톨루엔 20ml을 가하고 불용물을 여과하여 제거한 다음, 영액을 감압농축하면, 표제 화합물을 시럽으로 330mg(94%)을 얻는다.
비선광도
-154°(c1, 클로로포름)
1H-NMR 스팩트럼(중클로로포름) :
δ6.55(1H, broad d,H-1), 4.81(1H, ddt, H-2)
[참고예 2]
(1) 7-0-(3,4-디-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오르-α-L-타로피라노실)다우노마이시논의 제조
다우노마이시논 290mg, 산화제2수은(황색) 943mg, 취화제2수은 273mg, 분말상 몰레큐라시브 3A의 4.5g을 무수 디클로로메탄 36ml에 현탁시킨 액에, 실시예 3에서 얻는 3,4-디-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오르-α-L-타로피라노실브로마이드 30mg을 무수 디클로로메탄 9ml에 용해시킨 용액을 가한다. 얻은 혼합물을 온실, 암소에서 20시간 교반한다. 반응액을 여과하고, 여액을 클로로포름으로 희석하고, 얻은 용액을 30% 옥화 칼륨수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물로 순차적으로 세척한 후 농축한다. 얻은 잔사를 60ml의 실리카겔 크로마토그라피(전개계, 헥산-아세톤, 4 : 1)로 분리정제한다. 표제 화합물을 적색 고체로 378mg(82%)을 얻는다. 재침전은 클로로포름-헥산으로 행한다.
융점 144-146℃
1H-NMR 스팩트럼(중클로로포름)
δ5.64(1H, dd, H-1'), 4.08(3H,s,OCH3), 2.41(3H,s,Ac), 2.18, 2.03(각각 3H,s,OAc)
19F-NMR 스팩트럼(중클로로포름, CFCl3내부표준) :
ψ-201.0(ddd) JF.H-2'49.5, JF.H-3' 32.5, JF.H-1'9.5Hz
원소 분석
C31H31O13F.H2O로서
이론치(%) : C; 7.41, H; 5.13, F; 2.93
분석치(%) : C; 57.77, H; 5.28, F; 3.21
(2) 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오르-α-L-타로피라노실)다우노마이시논의 제조
7-0-(3,4-디-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오르-α-L-타로피라노실)다우노마이시논 100mg을 0.2 규정 수산화나트륨 수용액 8ml에 용해시켜 0℃에서 0.5시간 반응시키고 가수분해하여 아세틸기를 이탈시킨다. 같은 온도로 반응액에 1규정 염산 1.6ml을 가하여 중화시킨 후, 염화나트륨 1.5g을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 농축한다. 열은 적색 고체를 클로로포름-헥산으로 재침전하면, 표제 화합물을 적색 고체로 얻는다. 수량 62mg(72%)
1H-NMR 스팩트럼(중 피리딘) :
δ6.02(1H, broad d,H-1'), 3.96(3H,s,OCH3), 2.57(3H,s,Ax)
[참고예 3]
7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오르-α-L-타로티로피라노실)아드리아마이시논의 제조
참고예 2에서 얻는 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오르-α-L-타로피라노실)다우노마이신의 37.8mg을 무수 메탄올 0.9ml, 무수디옥산 1.4ml의 혼액에 현탁시킨 다음, 이에 오르토 개미산 메틸 0.052ml을 가하여 반응시켜서, 케탈화에 의하여 디메틸케탈상태로 다우노마이시논 유도체의 13위치의 카로보닐기를 보호한다.
다음, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 이 현탁액을 취소 15ml을 무수 디클로로메탄 0.15ml에 용해시킨 용액을 가하고, 같은 온도에서 1시간 교반한 후, 실온에서 1.5시간 교반한다. 이로서, 14위치의 메틸기의 취소화를 행한다.
얻은 균일 용액을 이소프로필에테르 12ml에 적가하고, 석출한 적색 침전을 원심분리에 의하여 채취하고, 이소프로필에테르에서 2회 세척한다. 이 침전물을 아세톤 3ml에 현탁시키고, 실온에서 40분간 교반한다(탈케탈화 반응). 동시에 아세톤을 다우노마이시논 유도체와 반응시켜서 3',4'-이소프로필리덴 유도체를 얻는다. 얻은 균일 용액에 이소프로필에테르 5ml, 헥산 20ml을 가하고 석출한 침전물을 원심분리하여 채취하면, 주로 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오르-3,4-이소프로필리덴-α-L-타로피라노실-14-브로모다이노마이시논으로 이루어진 적색 고체 35mg을 얻는다. 이 고체를 아세톤 3.2ml, 물 0.8ml의 혼액에 용해시키고, 개미산 나트륨 65mg을 가하고, 실온에서 17시간 격하게 교반한다. 이에 따라서, 14위치의 브로모메틸기는 히드록시메틸기로, 때로는 프로밀옥시와 함께 전환한다. 이 반응액을 소량으로 농축하고, 석출된 고체를 수세하고, 건조하면, 적색 고체 29mg을 얻는다.
이 고체를 1M암모니아수(0.37ml)를 함유하는 클로로포름-메탄올(1:1, 3ml)에 용해시키고, 0℃에서 40분 동안 유지한다(이 과정에서 생성된 포르밀기가 제거된다). 농축후, 잔사를 80% 초산수 1.4ml에 용해시키고 여기서 얻은 용액을 1.5시간 동안 80℃에서 가열한다. 이 가열로 상기의 아세톤 처리에 의하여 도입되는 3',4'-O-이소프로필렌기가 제거된다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔사에 물을 가하고, 원심분리에 의하여 고체를 채취하고, 수세한다. 얻는 고체를 클로로포름-메탄올-이소프로필에테르(체적으로 5 : 1 : 40)의 혼합물로 재침전 시키면, 표제 화합물이 적색 고체를 16.7mg(43%)얻는다. 다시 상기 수세액을 다이야이온 HP-50 레진 3ml을 넣은 컬럼에 충전하고 다이야이온은 미쭈비시 화학회사에서 제조되는 미공성 흡착수지의 등록 상표명이다. 수세 후, 80% 수성메탄올, 즉 MeOH-물(체적으로 4 : 1)의 혼합물로 용출시키고, 표제 화합물을 함유하는 프랙숀을 수집하여 농축하면, 적색 고체인 5mg의 표제 화합물을 얻는다. 총수량은 21.7mg(56%).
1H-NMR 스팩트럼(피리딘-d5) :
δ5.56(1H, broad d,H-1'), 5.33(2H,s,CH2OH), 3.96(3H,s,OCH3)
Claims (1)
- 다음 일반식(II)으로 표시되는 메틸 2,3-안히드로-4-O-보호-6-데옥시-α-L-그로피라노시드를 불화수소칼륨 또는 불화수소 나트륨과 반응시켜서
[상기 식에서, B는 히드록실보호기, 특히 아랄킬기이다]다음 일반식(III)으로 표시되는 메틸 4-O-보호-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-이도피라노시드를 생성시키고,
[상기 식에서, B는 상기와 동일한 의미를 갖는다]다음, 상기 일반식(III)의 화합물과 산화제를 반응시켜서 다음 일반식(IV)으로 표시되는 메틸 4-O-보호-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-릭소-헥소피라노시드-3-우로오스를 생성시키고,
[상기 식에서, B는 상기와 같은 의미를 갖는다]다음 상기 일반식(IV)의 화합물과 환원제를 반응시켜서 다음 일반식(V)으로 표시되는 메틸 4-O-보호-2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드들 생성시키고,
[상기 식에서, B는 상기와 같은 의미를 갖는다]다음 상기 일반식(V)의 화합물로부터 히드록실보호기(B)를 이탈시킴을 특징으로 하는, 다음(I a)의 메틸 2,6-디데옥시-2-플루오로-α-L-타로피라노시드의 제조법.
Applications Claiming Priority (6)
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|---|---|---|---|
| JP60282798A JPH0631298B2 (ja) | 1985-12-18 | 1985-12-18 | 新規アンスラサイクリン誘導体，抗腫瘍剤，及び製造法 |
| JP85-282798 | 1985-12-18 | ||
| JP282798/85 | 1985-12-18 | ||
| JP61009893A JPH0660189B2 (ja) | 1986-01-22 | 1986-01-22 | ２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−ｌ−タロピラノ−ス又はその誘導体とその製造法 |
| JP86-9893 | 1986-01-22 | ||
| JP9893/86 | 1986-01-22 |
Publications (2)
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1019860010912A KR940004069B1 (ko) | 1985-12-18 | 1986-12-18 | 2,6-디데옥시-2-플루오로-l-타로피라노오스 또는 이의 유도체와 그 제조법 |
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-
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| KR870006079A (ko) | 1987-07-09 |
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