KR920000620B1

KR920000620B1 - 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체

Info

Publication number: KR920000620B1
Application number: KR1019890012050A
Authority: KR
Inventors: 옥광대; 이순복
Original assignee: 동아제약 주식회사; 손정삼
Priority date: 1989-08-24
Filing date: 1989-08-24
Publication date: 1992-01-17
Also published as: KR910004645A

Abstract

내용 없음.

Description

신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체

본 발명은 다음의 식(Ⅰ)의 구조를 가지는 신규의 안트라사이클린 글리코사이드 화합물, 그 유용한 중간체 및 그 제조방법에 관한 것이다.

식중 R은 수소원자 또는 수산기이다.

본 발명의 구조식(1) 화합물은 하기와 같이 명명된다.

(1) 7-0-(2,4,6-트리데옥시-α-L-탈로피라노실)다우노마이시논(R=H)(이하, 화합물 Ia)

(2) 7-0-(2,4,6-트리데옥시-α-L-탈로피라노실)아드리아마이시논(R=OH)(이하, 화합물 Ib).

다우노루비신(다우노마이신) 및 독소루비신(아드리아마이신)으로 대표되는 안트라사이클린 글리코사이드계 화합물은 백혈병 등의 암에 유효한 항암제로써 널리 알려져 있다.

(미국특허 제3,590,028호, 제361,624호, 영국특허 제1,003,383호).

그러나 이들 안트라사이클린 글리코사이드계 항암제 특히 독소루비신은 우수한 항암효과에도 불구하고 심근장해, 골수억제, 탈모등의 부작용을 수반하며, 특히 심한 심장독성에 의해 그 사용이 극히 제한되고 있다. 따라서 본 발명자는 이들 화합물의 부작용을 경감시키기 위한 노력을 경주한 결과 기존 안트라사이클린 글리코사이드계 항암제보다 부작용이 훨씬 경감되고 우수한 제암작용을 갖는 구조식(Ⅰ)의 신규 안트라사이클린 글리코사이드 항암제를 발명하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 상기 구조식(Ⅰ)의 신규 안트라사이클린 글리코사이드 항암제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 상기 구조식(Ⅰ)의 신규 안트라사이클린 글리코사이드 항암제를 제공하는 것이다.

본 발명의 신규화합물(Ia) 및 (Ib)의 제조방법은 2,4,6- 트리데옥시-3-아세틸 -α-L-탈로피라노실 클로라이드(Ⅱ)와 다우노마이시논(Ⅲ)및 14-하이드록시기를 적당한 기로 보호한 특히 테트라-부틸-디메틸 실릴기로 보호 되어진 아드리아마이시논(화합물 Ⅳ)과의 축합 반응에서 얻은 화합물을 탈아세틸 반응 및 필요하면 탈실릴 반응을 하여 얻는다. 이것을 도식으로 나타내면 다음과 같다.

제1방법 :

제2방법 :

식중 R₂는 H, 아세틸 또는 벤조일기이고, R₃는 OH, 지방족 또는 방향족 카보닐옥시, 지방족 또는 방향족 설포닐옥시 또는 할로겐이다.

또한 화합물 Ib는 Ia는 출발물질로 하여 14-위치를 브롬화하여, 이 브롬 유도체를 포르믹산 나트리움 수용액에서 가수분해시켜 Ib로 변환시킬 수 있다. 이 브롬화 및 가수분해의 조건은 미국특허 제3,803,124호 또는 영국특허 제1,217,133호에 기재되어져 있다. 또한 반응 원료로써 사용되어지는 화합물(Ⅱ)는 α-L-람노즈를 출발물질로써 사용하여 얻어진 메틸 2,6-디데옥시-α-L-아리비노-헥소피라노사이드를 공지의 방법으로 합성한 후 이것을 원료로 하여 합성하였다.

화합물(Ⅰ)의 합성방법은 Methods in Carbohydrate Chemistry(Academic Press, 저자:Roy L. Whistler) Vol 2, 407 페이지 및 Vol 8, 207 페이지에 서술되어져 있다.

화합물(Ⅱ)의 합성과정은 다음과 같다.

먼저 합성되어진 메틸 2,6-디데옥시-α-L-아라비노-헥소피라노사이드(1)을 피리딘 및 벤조일클로라이드로써 3-하이드록시기에 선택적으로 벤조일화시킨 화합물(2)를 얻고, 디메톡시 에탄용매중에서 1,1-티오카르보닐디이미다졸로써 반응시켜 화합물(3)을 얻었다. 화합물(3)을 트리부틸 하이드라이드로써 반응시켜 4-데옥시 화합물인(4)을 합성 하였다. 이 화합물을 소디움 메톡사이드로써 탈벤조일화하여 얻은 화합물(5)을 30% 초산 용액으로써 가수분해시켜 화합물(6)을 제조한 후 다시 무수초산과 피리딘 용매중에서 반응시켜 화합물(7)을 얻었다. 얻어진 화합물(7)를 HCl 가스와 반응시켜 클로라이드 유도체(II)를 합성하여 별도에서 얻어진 다우노마이시논(III)과 14-수산기에 실릴보호 되어진 화합물(IV)와 각각 축합 반응시켜 화합물(Ⅴ) 및 (Ⅵ)를 얻었다. 화합물(Ⅴ)는 소디움 메톡사이드 및 메탄올로써 탈아실화하여 목적으로 하는 화합물 Ia를 얻었다. 한편, 화합물(Ⅵ)은 먼저 소디움 메톡사이드로써 탈아실화시켜 얻은 화합물(Ⅶ)를 테트라부틸 암모니움 플루라이드로써 탈실릴화시켜 목적으로 하는 화합물 Ib를 얻었다. 본 발명에 따른 구조식(1) 신규의 안트라사이클린 글리코사이드는 낮은 독성으로 종양 치료 활성을 나타낸다.

본 발명에서는 물, 피리딘, 피롤린 등과 같은 방향족 아민, 아세토니트릴과 같은 니트릴류, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 디메틸포름아마이드와 같은 아마이드류 및 기타 반응에 직접 관여하지 않는 불활성 용매중에서 행한다. 반응은 -40°내지 사용된 용매의 비점 온도에서 행한다.

하기의 제조 실시예는 본 발명을 상세히 설명할 것이나, 이로 인하여 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아니다.

[실시예 1]

[메틸 2-데옥시-3-0-벤조일-α-L-람노피라노사이드(2)의 제조]

메틸 2-데옥시-α-L-람노피라노사이드 2.9g를 피리딘 50㎖에 용해시켜 -30°까지 냉각시킨 후 벤조일 클로라이드(1당량, 2.5g)를 점적가한 후 온도를 올려 -8°에서 1시간, 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응 종결후 반응액에 클로로포름을 가해 두번 추출한 후 유기층을 10% 포타시움 비설페이트 용액으로 씻은 후 포화 중조수 및 물로 씻고 여과후 감압증류하여 얻은 잔사를 헥산 : 에테르 1 : 1의 용매로써 실리카겔 칼람 크로마토그라피를 행해 분리 정제하여 순수한 생성물을 85% 수율로써 얻었다.

[실시예 2]

[메틸 2-데옥시-4-0-이미다조-티오-카보닐-3-0-벤조일-α-L-람노피라노사이드(3)의 제조]

화합물(2) 2.75g를 1,2-디메톡시에탄 140㎖에 녹인후 1,1-티오카보닐디이미다졸(TCDI) 10g을 가해 18시간 환류 조건에서 반응시켰다. 반응 종결후 반응 혼합물을 감압 농축시켜 얻은 잔사를 실리카겔 칼람 크로마토그라피를 행해 분리 정제하여(전개용매-헥산 : 아세톤=4 : 1) 92% 수율로써 순수한 생성물을 얻었다.

[실시예 3]

[메틸 2,4-디데옥시 3-0-벤조일-α-L-람노피라노사이드(4)의 제조]

화합물(3) 3.18g을 벤젠 120㎖에 녹인 후 트리부틸 린하이드라이드 4.5g와 AIBN 1.1g을 가해 환류조건에서 4시간 반응시켰다. 반응 종결 후 반응혼합물을 감압 농축시켜 실리카겔 칼람크로마토그라피로(전개용매=톨루엔:에틸아세테이트=9:1) 분리정제하여 62%의 수율로써 순수한 목적물을 얻었다.

[실시예 4]

[메틸-2,4-디데옥시-α-L-람노피라노사이드(5)의 제조]

화합물(4) 880㎎를 무수 메탄올 25㎖에 녹이고 28% NaOMe Sol'n을 9drop을 가해 환류조건에서 4시간 반응 시켰다. 반응 종결 후 반응혼합물에 암바라이트 IRC-50 resin을 가해 중화시킨 후 여과한 여액을 감압 농축하였다.

85% 수율로써 순수한 목적을 얻었다.

[실시예 5]

[1,3-디-0-아세틸-2,4-디데옥시-L-람노피라노사이드(7)의 제조]

화합물(5) 300㎎에 초산 3㎖과 물 7㎖의 혼합물에 녹인 후 80°에서 40분간 반응시켰다. TLC로써 반응종결을 확인한 후 반응혼합물을 감압 농축시킨뒤, 그 잔사에 톨루엔 10㎖를 가해 감압농축을 3회 실시한 후 진공 펌프로 건조시켜 2,4-디데옥시 L-람노즈를 얻었다. 이것을 피리딘 6㎖에 녹인후 무수초산 3㎖을 가해 상온에서 철야 반응시켰다.

얻어진 반응 혼합물에 클로로포름을 가해 물 및 10% 포타슘 비설페이트용액 포화식염수 순으로 클로로포름층을 세척한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산 : 아세톤=3 : 1 전개용매로써 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 행해 분리 정제하였다. 58%의 수율로써 알파 및 베타체=1 : 1.2로 혼합물을 얻었다.

[실시예 6]

[클로로 3-0-아세틸 2,4-디데옥시 L-람노피라노사이드(Ⅱ)의 제조]

화합물(7) 214㎎을 무수벤젠 10㎖에 녹인후 0°에서 무수 염산가스를 주입시켜 30분간 반응시켰다.

TLC로써 반응종결을 확인한 후 생성물이 불안정한 화합물이므로 될 수 있는 한 빠른 조작을 행해, 반응 혼합물을 감압 농축시킨 후 건조시켰다. 얻어진 생성물을 다음 반응에 바로 이용하였다. 수율은 정량적이었다.

[실시예 7]

[7-0-(2,4-디데옥시 3-0-아세틸-α-L-람노피라노실)다우노마이시논(Ⅴ)의 제법]

다우노마이시논 385㎎을 무수 디클로로메탄 30㎖에 용해한 후 산화수은(ye llow,lg), 브롬화수은 100㎎, 몰레큐라시이브 3A 분말 2.5g을 가한 후 30분간 실온에서 교반하였다. 이 반응혼합물에 화합물(Ⅲ) 422㎎을 무수디클로로메탄 20㎖에 녹인 후 가하여, 차광하에서 20시간 교반시켰다. 반응 종결후 반응액을 여과한 후 디클로로메탄 용매로 세척한 후 여액을 30% 요오드칼륨 수용액, 포화중조수 용액, 물의 순으로 세척한 후 유기용매층을 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼람크로마토그라 피(전개용매=벤젠 : 아세톤=15 : 1)로분리하여 적색 고체로써 순수한 생성물을 68% 수율로 얻었다.

융점 : 119-120.5℃

[실시예 8]

[7-0-(2,4-디데옥시-α-L-람노피라노실)디우노마이시논(Ia)의 제법]

화합물(Ⅳ) 200㎎을 무수메탄올 15㎖에 녹인후 0°로 냉각한 후 28%-소디움메톡사이드 0.8㎖를 천천히 적하시킨 후 3시간 반응시켰다. 반응액에 드라이아이스를 가해 중화한 후 감압증류하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄 용매로 추출하고 물로 세척, 무수황산 마그네슘 분말로 건조한 후 여과 감압증류하였다. 얻어진 잔사를 칼람크로마토그라피(전개용매 : 클로로포름 : 메탄올=20 : 1)를 행해 적색고체인 순수한 생성물을 73% 수율로써 얻었다.

융점 : 142-146.5℃

[실시예 9]

[14-테트라-부틸디메틸실릴-7-0-(2,4-디데옥시 3-0-아세틸-α-L-람노피라노실) 아드리아마이시논(Ⅵ)의 제법]

14-테트라-부틸디메틸실릴 아드리아마이시논 345㎎을 산화수은(Yello w,500㎎),브롬화수은 50㎎, 몰레큐라시이브 3A(1g), 디클로메탄 25㎖의 반응혼합물에 화합물(Ⅱ) 255㎎을 가해 차광하에서 반응시켰다. 반응종결 후 실시예 7)의 방법과 동일하게 처리하여 적색고체인 순수한 생성물을 얻었다.

(수율 : 78%), 융점 : 172-174℃

[실시예 10]

[14-테트라-부틸디메틸실릴-7-0-(2,4-디데옥시α-L-람노피라노실) 아드리아마이시논(Ⅵ)의 제법]

화합물(Ⅵ) 164㎎을 무수메탄올에 녹인 후 0°로 냉각시키고 1M-소디움메톡사이드-메탄올 500㎕를 점적 가해 3시간 반응시켰다. 반응종결 후 실시예 8) 방법과 동일하게 처리하여 적색고체인 순수한 생성물을 68% 수율로써 얻었다.

융점 : 223.5-224.5℃

[실시예 11]

[7-0-(2,4-디데옥시-α-L-람노피라노실)아드리아마이시논(Ib)의 제법]

화합물(Ⅶ) 82㎎을 무수 THF 5㎖ 및 클로로포름 2.5㎖에 녹이고 무수피리딘 45㎕을 가한후 1.1M-테트라부틸 암모니움 플루오라이드-THF 용액 200㎕을 가해 상온에서 1시간 반응시켰다. 반응 종결후 반응 혼합물에 클로로포름 150㎖을 가한후 10% 염산수용액, 물, 10% 중조수용액, 물순으로 세척한후 감압농축하여 적색고체인 순수한 생성물을 83%의 수율로써 얻었다.

융점 : 146-147.5℃

[생물학적 활성]

본 발명에 따른 신규 안트라사이클린 클리코사이드 화합물은 이식한 L1210 생쥐 복수 육종에 대해 항육종 활성을 지녔다. 그 결과를 표 1에 나타내었다. 실험에 사용한 동물은 자성 CDF1 생쥐로서 실험당시 7주령이었다.

L1210 복수육종 세포를 이식한 CDF1 생쥐의 복강으로부터 L1210 생쥐복수 육종 세포를 취하여 생리식염수 미리리터당 10⁶개가 되게 현탁하여 생쥐 1마리당 10⁵개의 세포를 복강내투여를 하고 1일이 경과한 후부터 9일간 매일 약물을 복강내 투여하였다.(qd1→9), 독소루비신·염산염과 다우노루비신·염산염은 생리식염수에 용해하여 사용하였으며, 화합물 Ia와 화합물 Ib는 수중 10% 트윈 80에 현탁하여 사용하였다. 결과는 약물을 처리한 동물의 중간 생존시간대 생리식염수를 처리한 동물의 중간 생존시간에 100을 곱한 비율로서 T/C퍼센트를 표시하였다.

본 실험에서 사용한 생존시간에 100을 곱한 비율로서 T/C퍼센트를 표시하였다. 본 실험에서 사용한 L1210 생쥐 백혈병에 대한 항암제의 스크리닝법은 미국립 암연구소(National Cancer Institute)의 표준 스크리닝 방법으로서 제란(Geran,R. I.)등에 의해 Cancer Chemother. Rep. Part 3. 3, 1-103(1972)에 상세하게 보고되어 있다.

[표 1]

Claims

다음의 구조식(I)의 신규 안트라사이클린 글리코사이드 화합물

R : H 또는 OH
다음 구조식의 신규 화합물

식중, R₁은 아세틸옥시, 벤조일옥시 등과 같은 지방족 또는 방향족 카르보닐옥시, 메탄설포닐 또는 파라톨루엔 설포닐옥시 등과 같은 지방족 또는 방향족 또는 할로겐, 설포닐옥시 또는 하이드록시이고, R₂가 수소, 아세틸 또는 벤조일기이다.
2,4,6-트리데옥시-3-아세틸-α-L-탈로피라노실 클로라이드(II)와 다우노마이시논(III)을 축합시켜 얻어진 화합물(V)를 소디움메톡사이드 및 메탄올로서 탈아실화하여 화합물(Ia)를 얻거나 또는, 2,4,6-트리데옥시-3-아세틸-α-L-탈로피라노실 클로라이드 화합물(II)을 14-하이드록시기를 적당한 기로 보호한 아드리아마이시논(IV)과 반응시켜서 얻어진 화합물(VI)를 소디움메톡사이드로 탈아실화시켜 화합물(VII)을 만들고 이 화합물(VII)를 테트라 암모니움 플루라이드로서 탈아실화시켜서 화합물(Ib)를 제조하는 방법.