JP2540400B2 - Ｌ−タロピラノシド誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアントラサイクリン系抗
癌剤の合成中間体として有用なＬ−タロピラノシド誘導
体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アントラサイクリン系抗癌抗生物質とし
てはダウノマイシン（米国特許第３６１６２４２号）及
びアドリアマイシン（米国特許第３５９００２８号）等
が知られており、之等は実験腫瘍に対し広範囲な抗癌ス
ペクトルを有しているので癌化学療法材料として臨床的
に広く利用されている。

【０００３】之等化合物の構造は次のとおりである。

【０００４】

【化１５】

【０００５】（式中Ｒは水素原子又はヒドロキシル基を
示す。） 上記ダウノマイシン（上式でＲが水素原子である化合
物）やアドリアマイシン（上式でＲがヒドロキシル基で
ある場合の化合物）は、癌化学療法剤として広く使用さ
れているが、白血球減少、脱毛、心筋障害等の深刻な副
作用を有している欠点がある。

【０００６】従って、これを解決するために多角的な研
究が進行され、上記構造式中の糖骨格構造を変化させた
誘導体が報告されており、之等の内、糖骨格の２′位を
沃素原子で置換させた化合物（米国特許第４５６２１７
７号）と２′位をフッ素原子で置換させた化合物（特開
昭６２−１４５０９７号、同６３−１４１９９２号及び
韓国特許出願第８９−１５３７５号、同第９０−１７０
８４号）が報告されている。

【０００７】之等化合物の構造は次のとおりである。

【０００８】

【化１６】

【０００９】（式中Ｒは水素原子、水酸基、−ＯＣＯ−
（ＣＨ₂ ）_mＨ基（ｍは０又は１〜６の整数）、−ＯＣ
Ｏ−（ＣＨ₂ ）_nＣＯＯＨ基（ｎは０又は１〜６の整
数）又は−ＯＣＯ−Ｙ基（Ｙは基

【００１０】

【化１７】

【００１１】である。ここでＲ₃ は水素原子、炭素数１
〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルキル基又は炭素数１〜１
０の直鎖又は分枝鎖のアルコキシカルボニル基であり、
Ｒ₄ 及びＲ₅ はそれぞれ水素原子又は炭素数１〜５のア
ルキル基であり、ｎは０又は１〜１０の整数であり、ｐ
は１〜５の整数である）であり、Ｈａｌはフッ素、塩
素、臭素又は沃素等のハロゲン原子である） 上記化合物等は、抗腫瘍活性の増加と共に毒性の減少さ
れた物質として知られており、特に１４位にアミンが導
入された化合物は、水に対する溶解度が高いのみなら
ず、卓越した抗腫瘍効果があるものと報告されている。

【００１２】之等化合物の構造的特徴は、糖骨格の２′
位がハロゲン原子で置換されている点にある。該２′位
ハロ置換された糖の特徴としては、グリコシド結合が酸
の加水分解に対し安定であるのみならず、ハロゲン原
子、特にフッ素原子の種々の特徴によって、毒性の減少
と共に抗腫瘍活性が増加されるものと報告されている。
抗腫瘍活性及び毒性に決定的に重要な役割をなす２，６
−ジデオキシ−２−ハロ−α−Ｌ−タロース誘導体の合
成方法は、特開昭６２−１４５０９６号、炭水化物研究
（Carbohydrate Research, 169, 69-81, 1987 ）及び抗
生物質雑誌（J.Antibiotics, 39 (5), 731-733, 1986
）に記載されており、これを反応式で示せば次のとお
りである。

【００１３】

【化１８】

【００１４】

【発明が解決しようとする問題点】上記のような反応式
によって、有用な合成中間体である１，３，４−トリ−
０−アセチル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−タロピラノースを得るためには、Ｌ−フコースを
出発物質として多段階の合成過程を経由しなければなら
ないのみならず、出発物質であるＬ−フコース自体非常
に高価であり（ｕｓ＄５４６８／ｋｇ，Aldrich 試薬目
録９０−９１年）、また供給が限定されているので、そ
の工業的利用が極めて困難である問題がある。

【００１５】本発明者等は、以上のような問題を解決す
るために集中的な研究を行なった結果、価格がＬ−フコ
ースの１／１２６２でしかない極めて低廉なα−Ｄ−グ
ルコース（ｕｓ＄４．３３／ｋｇ，Aldrich 試薬目録９
０−９１年）を出発物質として利用できることを発見
し、ここに本発明を完成したのである。

【００１６】

【問題点を解決するための手段】即ち、本発明の目的は
アントラサイクリン系抗癌剤の合成中間体として有用な
Ｌ−タロピラノシド誘導体の製造方法を提供することに
ある。

【００１７】本発明によれば、次の一般式（１７−１）
及び（１７−２）で示され且つ立体配置がＬ−タロピラ
ノシド型であるＬ−タロピラノシド誘導体が提供され
る。

【００１８】

【化１９】

【００１９】〔式中Ａは水素原子、炭素数１〜５の低級
アルキル基又はヒドロキシル保護基であり、Ｈａｌはフ
ッ素、塩素、沃素又は臭素等のハロゲン原子であり、Ｒ
₁及びＲ₂は一方が水素原子であり、他方がメチル基であ
る。〕

【００２０】

【化２０】

【００２１】〔式中Ａ、Ｈａｌ、Ｒ ₁ 及びＲ ₂ は上記定義
のとおりである〕上記一般式（１７−１）及び（１７−
２）の化合物は、悪性腫瘍に対して優れた抗腫瘍効果を
有するアントラサイクリン系抗癌剤、即ち７−Ｏ−
（２′，６′−ジデオキシ−２′−ハロ−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）ダウノマイシノン又は７−Ｏ−（２′，
６′−ジデオキシ−２′−ハロ−α−Ｌ−タロピラノシ
ル）アドリアマイシノン又は之等化合物の誘導体の製造
において、合成中間体として利用される。

【００２２】本発明方法によれば、メチル−２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシド（１
７−１）は、次の反応式１によって、またメチル−２，
６−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｌ−タロピラノシ
ド（１７−２）は、次の反応式２によって、それぞれ製
造することができる。反応式１及び反応式２における２
つの反応は、すべてα−Ｄ−グルコースを出発物質とし
て使用するため、製造単価を低下できる長所がある。

【００２３】

【化２１】

【００２４】

【化２２】

【００２５】（各式中Ｘは水素原子、フッ素、塩素、沃
素、臭素等のハロゲン原子又は保護又は非保護されたヒ
ドロキシル基であり、Ａは上記定義のとおりであり、Ｈ
ａｌはフッ素、塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子を示
す） 上記各反応式に示す工程につき詳述すれば、まず公知化
合物である一般式（１）のα−Ｄ−グルコースを出発物
質として、例えば、文献〔Methods in Carbohydrate Ch
emistry (Academic Press. Roy L. Whistlar) Vol.2, p
405-408 〕に記載された方法で、トリ−０−アセチル−
Ｄ−グルカールを製造した後、文献〔Carbohydrate Res
earch 153, p141-145 (1986)〕に記載された方法を参考
にして、溶媒中でトリ−０−アセチル−Ｄ−グルカール
をフッ素と反応させて、化合物（３）と（４）を６：４
の割合で得る。

【００２６】このときの反応溶媒としては水、アセトニ
トリル等の有機溶媒又は水と有機溶媒との混合溶媒を用
いることができる。

【００２７】次いで、反応式１では得られた化合物
（３）と（４）の内の化合物（３）をベンゼン溶媒中で
アセチルクロライド及びメタノールと反応させて、α−
アノマ化合物とβ−アノマ化合物とが２：３の割合で存
在する化合物（５）を得る。

【００２８】該化合物（５）をベンズアルデヒドジメチ
ルアセタールと反応させて化合物（７）を得、次いでメ
シルクロライドを利用して３−ヒドロキシル基をメシル
化することにより化合物（１２）を得る。該化合物（１
２）をＮａ−ベンゾエートと反応させて化合物（１３−
１）を得る。このときＮａ−ベンゾエートの代りにＮａ
−アセテート等のような有機酸又は無機酸の金属塩と反
応させても化合物（１３−１）を製造することができ
る。また離脱基試薬としては、上記メシルクロライド以
外に、パラ−トルエンスルホニルクロライド、トリフル
オロメタンスルホニル無水物等を利用することもでき
る。

【００２９】次いで、得られた化合物（１３−１）を、
Ｎ−ハロスクシンイミド、炭酸バリウムと共に四塩化炭
素中で反応させて、式中Ｘがハロゲン原子である化合物
（１４−１）を製造する。該反応は室温ないし溶媒の沸
点温度で行なうことができ、溶媒の沸点温度が好まし
い。

【００３０】また上記一般式（１３−１）の化合物を、
脱ベンジリデン化して、Ｘがヒドロキシル基である化合
物を製造した後、ハロゲン化して、Ｘがハロゲン原子で
ある一般式（１４−１）の化合物を製造することができ
る。

【００３１】該一般式（１４−１）の化合物を、ピリジ
ンのようなアミン溶媒中で、ハロゲン化銀のような金属
ハロゲン化物と反応させて、一般式（１５−１）の化合
物を製造する。このとき、ハロゲン化水素の離脱基によ
る二重結合の生成のためには、金属ハロゲン化物以外
に、他の金属塩やＮａ−メトキシド、ＤＢＵ（１，８−
ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン）又
はソーダライム等をも利用できる。金属ハロゲン化物と
しては、特にフッ化銀が好ましい。

【００３２】上記一般式（１５−１）の化合物に金属接
触還元剤、例えばパラジウム、ラネーニッケル、白金等
を用いて、水素付加反応させて、一般式（１６−１）の
化合物を得る。このとき金属接触還元剤としては、パラ
ジウム／炭素が好ましく、常圧や加圧下で室温ないし溶
媒の沸点温度で反応させる。特に、水素常圧下、室温下
での反応が好ましい。次に、得られる化合物の立体異性
体（Ｌ−型）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して精製する。その際の展開溶媒としてはメチレンク
ロライドが適当である。

【００３３】一方、反応式２によれば、まず反応式１に
おけると同一方法にて化合物（３）と（４）との混合物
を得た後、化合物（４）をベンゼン溶媒中でアセチルク
ロライド及びメタノールと反応させて、α−アノマ化合
物とβ−アノマ化合物とが８：１の割合で存在する化合
物（６）を得る。

【００３４】該化合物（６）をベンズアルデヒドジメチ
ルアセタールと反応させて、化合物（８）を得る。アロ
型の化合物（８）は、反応式１におけるグルコ型の化合
物（７）を３位ヒドロキシル基で立体反転させて得るこ
とができる。

【００３５】化合物（８）のフッ素原子をエピマー化す
るためには、３位ヒドロキシル基を酸化させて得た化合
物（９）をアルカリ処理して、α−フルオロケトン位で
トートマー化反応をさせて、一層安定な化合物（１０）
を定量的に得ることができる。得られた化合物（１０）
を水素還元反応させて、化合物（１１）を高収率で得る
ことができる。

【００３６】上記酸化反応に使用される酸化剤として
は、ピリジニウム、クロロクロメート、ジメチルスルホ
キシド、無水酢酸等を使用できる。また、水素還元剤と
しては金属接触還元剤、金属水素化物還元剤等の各種を
用いることができ、特にソジウムボロハイドライドが好
ましい。

【００３７】化合物（１１）をピリジン溶媒中でベンゾ
イルクロライドと反応させて、ベンゾイル化された化合
物（１３−２）を製造する。

【００３８】得られた化合物（１３−２）を、反応式１
に示した化合物（１３−１）から化合物（１６−１）を
得る方法（立体異性体の分離工程を含む）と同一の方法
に従い処理することにより、化合物（１６−２）を得る
ことができる。

【００３９】一般式（１６−１）及び（１６−２）の化
合物を、Ｎａ−メトキシドを用いて脱ベンゾイル化する
ことにより、それぞれ一般式（１７−１）及び（１７−
２）の化合物を得ることができ、このようにして得られ
る化合物（１７−１）及び（１７−２）は、それぞれア
ドリアマイシノンやダウノマイシノンと反応させるため
に、更に酢化分解（Acetolysis）反応及びハロゲン化反
応される。即ち、まずニトロメタン溶媒中で、無水酢
酸、酢酸及び触媒量の硫酸溶液中で酢化分解反応させた
後、四臭化チタン等と反応させてハロゲン化される。次
いで上記ハロゲン化反応で得られた化合物を、アドリア
マイシノンやダウノマイシノンと反応させて目的とする
アントラサイクリン系化合物を製造できる。

【００４０】これを反応式で示せば次のとおりである。

【００４１】

【化２３】

【００４２】（式中Ｒ及びＨａｌは上記定義と同一であ
る） 即ち、前記で得られた例えば３，４−ジ−０−アセチル
−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピ
ラノシルブロマイドとダウノマイシノンとを、酸化第２
水銀及び臭化第２水銀、分子節（molecular sieve ）３
Ａ等と共に、無水メチレンクロライド溶液中で反応させ
た後、得られる誘導体を脱保護、即ち糖骨格部分の脱ア
セチル化して、Ｒが水素原子であるダウノマイシン誘導
体を製造できる。

【００４３】更に、アドリアマイシン誘導体を製造する
ためには、Ｒが水素原子である化合物を、臭素水で臭化
した後、ギ酸ナトリウム塩、４０％酢酸水溶液を用いて
一連の反応を行なって、Ｒが水酸基であるアドリアマイ
シン誘導体を製造する。

【００４４】また、Ｒが臭素である化合物を、ピメリン
酸モノナトリウム塩又はソジウム−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルグリシネート等と反応させた後、それぞれ脱保
護反応を経て、目的の最終化合物を製造することもでき
る。

【００４５】

【実施例】次に参考製造例、実施例及び参考例を挙げて
本発明を詳細に説明するが、これらにより本発明の範囲
が制限されるものではない。

【００４６】

【参考製造例１】 ３，４，６−トリ−０−アセチル−
２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ルフルオライド（３）及び３，４，６−トリ−０−アセ
チル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−マンノピ
ラノシルフルオライド（４）の製造 ２，４，６−トリ−０−アセチル−グルカル５ｇをアセ
トニトリルと水の１０：１混合溶媒５０ｍｌに溶かした
後、室温で５％Ｈｅ−Ｆ₂ ガスを注入して反応させた。

【００４７】反応後、得られた溶液を減圧濃縮し、クロ
ロホルムと酢酸エチルの１０：１混合溶媒を用いてカラ
ムクロマトグラフィーに付して、式（３）の化合物２．
５７ｇ及び式（４）の化合物１．８０ｇを得た。

【００４８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピー
ク） 化合物（３） ５．７８（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_H-1-F-1 ＝５２．
６Ｈｚ，Ｊ_H-1-H-2 ＝２．７Ｈｚ）、４．６０（ｄ，
ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ_H-2-F-2 ＝４８．１Ｈ
ｚ，Ｊ_H-2-F-1 ＝２３．７Ｈｚ，Ｊ_H-2-H-3 ＝９．６Ｈ
ｚ，Ｊ_H-2-H-1 ＝２．７Ｈｚ） 化合物（４） ５．５１（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_H-1-F-1 ＝４９．
２Ｈｚ，Ｊ_H-1-F-2 ＝１２．９Ｈｚ）、５．１３（ｄ，
ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_H-3-F-2 ＝２１．６Ｈｚ）

【００４９】

【参考製造例２】 メチル−４，６−０−ベンジリデン
−２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシド
（７）の製造参考製造 例１で得られた３，４，６−トリ−０−アセチ
ル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシルフルオライド（３）２ｇを、メタノール８０ｍｌ
とベンゼン３０ｍｌに溶かした後、アセチルクロライド
１２ｍｌを徐々に滴下し、１２時間かけて還流反応させ
た。得られた反応液を減圧乾燥して、メチル−２−デオ
キシ−２−フルオロ−Ｄ−グルコピラノシド１．１８ｇ
を得た。

【００５０】得られたメチル−２−デオキシ−２−フル
オロ−Ｄ−グルコピラノシド１．２ｇを、ジメチルホル
ムアミドに溶かした後、ベンズアルデヒドジメチルアセ
タール１．２ｇを加え、触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸モノハイドレート１２０ｍｇを加え、５０℃で１時間
反応させた。反応後ジメチルホルムアミドを減圧蒸留し
て得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して（トルエン：酢酸エチル＝６：１）、メチル
−４，６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−２−フル
オロ−Ｄ−グルコピラノシドのα体８５８ｍｇ及びβ体
７６２ｍｇをそれぞれ得た。

【００５１】α体化合物 融点＝１６０〜１６２℃ β体化合物 融点＝１８０〜１８９℃

【００５２】

【参考製造例３】 メチル−４，６−０−ベンジリデン
−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−マンノピラノ
シド（８）の製造参考製造 例１で得た３，４，６−トリ−０−アセチル−
２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−マンノピラノシ
ルフルオライド１．５ｇを用いて、参考製造例２と同一
方法で反応させて、目的とするメチル−４，６−０−ベ
ンジリデン−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−マ
ンノピラノシド１．１４ｇを得た。

【００５３】Ｒｆ：０．５（ｎ−ヘキサン：エーテル＝
１：２） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ７．３３−７．５０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．５７
（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ）、４．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−
１）、４．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ_H-2-F ＝４８Ｈ
ｚ）、３．７０−４．３０（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−
４，Ｈ−５，Ｈ−６ａ，Ｈ−６ｂ）、３．４１（ｓ，３
Ｈ，−ＯＣＨ₃ ）、２．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ）

【００５４】

【参考製造例４】 メチル−４，６−０−ベンジリデン
−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−マンノ−ヘキ
ソピラノシド−３−ウロース（９）の製造参考製造 例３で得られたメチル−４，６−０−ベンジリ
デン−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−マンノピ
ラノシド１．９０ｇを、メチレンクロライド３４ｍｌに
溶解し、ピリジニウムクロロクロメート５．７８ｇ及び
分子篩（molecular sieve ）３Ａ５．７８ｇを加えた
後、室温で一夜反応させた。

【００５５】反応後反応混合物をフロリジルで濾過した
後、室温で減圧濃縮して目的化合物１．４０ｇを得た。

【００５６】Ｒｆ：０．２（トルエン：酢酸エチル＝
３：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ７．３３−７．４９（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．６１
（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ）、５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−
１）、４．６７（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ_H-2-F ＝４
９Ｈｚ）、３．４４（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ）

【００５７】

【実施例１】 メチル−４，６−０−ベンジリデン−２
−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−グルコヘキソピラ
ノシド−３−ウロース（１０）の製造参考製造 例４で得られた化合物９１０ｍｇを、テトラヒ
ドロフラン３ｍｌに溶解させた後、トリエチルアミン
１．３６ｍｌを加えて５時間還流撹拌した。得られた反
応混合物を室温で冷やした後、一般的方法で処理し、得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢
酸エチル＝４：１）に付して、目的化合物を定量的収率
で得た。

【００５８】Ｒｆ：０．４（トルエン：酢酸エチル＝
３：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ７．３３−７．５２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），５．５４
（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ）、５．２９（ｄ，ｄ，１Ｈ，
Ｈ−１）、５．０３（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ
_H-2-F ＝４６．９Ｈｚ）、４．４２（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ
−６ａ）、４．２４（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−４）、４．１
１（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−５）、３．９０（ｄ，ｄ，
１Ｈ，Ｈ−６ｂ）、３．４９（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃）

【００５９】

【実施例２】 メチル−４，６−０−ベンジリデン−２
−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アロピラノシド
（１１）の製造 実施例１で得られたケト化合物２５２ｍｇを、メタノー
ルと水の３：１混合溶媒２０ｍｌに溶かした後、ソジウ
ムボロハイドライド５．４１ｍｇを加えて２０分間撹拌
した。反応完結後反応液を濃縮し、クロロホルムで抽出
し、水洗し、濃縮して、メチル−４，６−０−ベンジリ
デン−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アロピラ
ノシド２５３ｍｇを得た。

【００６０】Ｒｆ：０．２（トルエン：酢酸エチル＝
６：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ７．３４−７．５１（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．５５
（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ）、４．９７（ｄ，ｄ，１Ｈ，
Ｈ−１，Ｊ_H-1-F ＝約０，Ｊ_H-1-H-2 ＝３．８Ｈｚ）、
４．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）、４．５１（ｄ，ｄ，
ｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、４．４０（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−６
ａ）、４．１５（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−５）、３．７
４（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−６ｂ）、３．５１（ｓ，３Ｈ，
−ＯＣＨ₃ ）、３．４９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４）、３．０
９（ｄ，１Ｈ，ＯＨ）

【００６１】

【実施例３】 メチル−４，６−０−ベンジリデン−２
−デオキシ−２−フルオロ−３−ベンゾイル−α−Ｄ−
アロピラノシド（１３−２）の製造 実施例２で得られたメチル−４，６−０−ベンジリデン
−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｄ−アロピラノシ
ド２５３ｍｇを、ピリジン５ｍｌに溶解後、ベンゾイル
クロライド１５１ｍｇを加えて室温で１８時間撹拌し
た。反応完結後、後処理を行なって、メチル−４，６−
０−ベンジリデン−２−デオキシ−２−フルオロ−３−
ベンゾイル−α−Ｄ−アロピラノシド３３３．５ｍｇを
得た。

【００６２】Ｒｆ：０．５（トルエン：酢酸エチル＝
６：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ７．２３−８．１５（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、６．１
４（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、５．２４（ｓ，１
Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ）、４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１）、
４．７３（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ_H-2-F ＝４
３．５Ｈｚ，Ｊ_H-2-H-3 ＝Ｊ_H-2-H-1 ＝３．７Ｈｚ）、
４．２６−４．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６ａ）、
３．６９−３．８０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６ｂ）、
３．５７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ）

【００６３】

【参考製造例５】 メチル−４，６−０−ベンジリデン
−２−デオキシ−２−フルオロ−３−０−メタンスルホ
ニル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１２）の製造参考製造 例２で得られたメチル−４，６−０−ベンジリ
デン−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド２００ｍｇを、ピリジン１ｍｌに溶かした後、
メタンスルホニルクロライド０．２ｍｌを加えて室温で
一夜反応させた。反応混合物に冷水を加えた後、ジクロ
ロメタンで抽出し、５％硫酸水素カリウム水溶液、水及
び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧蒸留した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して（ト
ルエン：酢酸エチル＝６：１）、目的のメチル−４，６
−０−ベンジリデン−２−デオキシ−２−フルオロ−３
−０−メタンスルホニル−β−Ｄ−グルコピラノシド２
１７ｍｇを得た。

【００６４】Ｒｆ：０．４（トルエン：酢酸エチル＝
６：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ７．４２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ，Ｐ
ｈ−ＣＨ）、４．９０（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、
４．３７（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、３．５９
（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ）、３．０１（ｓ，３Ｈ，−Ｃ
Ｈ₃ ）

【００６５】

【実施例４】 メチル−４，６−０−ベンジリデン−２
−デオキシ−２−フルオロ−３−０−ベンゾイル−β−
Ｄ−アロピラノシド（１３−１）の製造参考製造例５ で得たメチル−４，６−０−ベンジリデン
−２−デオキシ−２−フルオロ−３−０−メタンスルホ
ニル−β−Ｄ−グルコピラノシド１８２ｍｇを、ジメチ
ルホルムアミド１０ｍｌに溶かした後、Ｎａ−ベンゾエ
ート３６１ｍｇを加えて１２時間加熱し、次いで冷却し
た。反応溶液を減圧濃縮して、ジメチルホルムアミドを
除去した後、残渣をジクロロメタン抽出し、水及び飽和
食塩水で順に洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付して目的のメチ
ル−４，６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−２−フ
ルオロ−３−０−ベンゾイル−β−Ｄ−アロピラノシド
１４４ｍｇを得た。

【００６６】Ｒｆ：０．３（ヘキサン：アセトン＝３：
１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ７．２４−８．０８（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、６．１
７（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、５．５４（ｓ，１
Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ）、４．９１（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，
Ｊ_H-1-H-2 ＝７．８Ｈｚ，Ｊ_H-1-F ＝２．４Ｈｚ）、
４．４５（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ_H-2-H-3 ＝
３．４Ｈｚ，Ｊ_H-2-F ＝４５．６Ｈｚ）、３．６１
（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ）

【００６７】

【実施例５】 メチル−２−デオキシ−２−フルオロ−
３，４−ジ−０−ベンゾイル−６−デオキシ−６−ブロ
モ−β−Ｄ−アロピラノシド（１４−１）の製造 実施例４で得たメチル−４，６−０−ベンジリデン−２
−デオキシ−２−フルオロ−３−０−ベンゾイル−β−
Ｄ−アロピラノシド２００ｍｇを、四塩化炭素８ｍｌに
溶かした後、Ｎ−ブロモスクシンイミド１１１．２ｍｇ
と炭酸バリウム１５０ｍｇを加え、２時間加熱還流し
た。反応溶液を濾過して得られた濾液を飽和重曹水、
水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン
＝３：１）に付して、目的のメチル−２−デオキシ−２
−フルオロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−６−デオキ
シ−６−ブロモ−β−Ｄ−アロピラノシド２００ｍｇを
得た。

【００６８】Ｒｆ：０．３（ヘキサン：アセトン＝３：
１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ７．２４−８．０１（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、６．１
９（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、５．２０（ｄ，ｄ，
ｄ，１Ｈ，Ｈ−４）、５．０２（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−
１，Ｊ_H-1-H-2 ＝７．７Ｈｚ，Ｊ_H-1-F ＝１．８Ｈ
ｚ）、４．６０（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ
_H-2-H-3 ＝３．３Ｈｚ，Ｊ_H-2-F ＝４６．２Ｈｚ）、
３．６７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ）

【００６９】

【実施例６】 メチル−２−デオキシ−２−フルオロ−
３，４−ジ−０−ベンゾイル−β−Ｄ−リボヘキス−５
−エノピラノシド（１５−１）の製造 実施例５で得たメチル−２−デオキシ−２−フルオロ−
３，４−ジ−０−ベンゾイル−６−デオキシ−６−ブロ
モ−β−Ｄ−アロピラノシド１８０ｍｇを、ピリジン
３．６ｍｌに溶かした後、フッ化銀１７４ｍｇを加えて
室温で一夜撹拌した。反応溶液を濾過後、濾液を１０％
硫酸水素カリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３：１）に付
して、目的のメチル−２−デオキシ−２−フルオロ−
３，４−ジ−０−ベンゾイル−β−Ｄ−リボヘキス−５
−エノピラノシド１３１ｍｇを得た。

【００７０】Ｒｆ：０．４（ヘキサン：アセトン＝３：
１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ７．２４−８．０９（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、６．０
０（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−４）、５．６４（ｄ，ｄ，１
Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_H-3-F ＝２９Ｈｚ）、５．１６（ｄ，
ｄ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．９７（ｍ，２Ｈ，＝Ｃ
Ｈ₂ ）、４．８５（ｄ，ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、
３．５３（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ）

【００７１】

【実施例７】 メチル−２，６−ジデオキシ−２−フル
オロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−α−Ｌ−タロピラ
ノシド（１６−１）の製造 実施例６で得たメチル−２−デオキシ−２−フルオロ−
３，４−ジ−０−ベンゾイル−β−Ｄ−リボヘキス−５
−エノピラノシド１３７ｍｇを、メタノール３．２ｍｌ
に溶解後、１０％パラジウム／炭素９．８ｍｇを加え、
水素気流下に常圧で５時間反応させた。反応溶液を濾過
後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：ジクロロメタン）に付して、目的
のメチル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−３，４
−ジ−０−ベンゾイル−α−Ｌ−タロピラノシド６４ｍ
ｇを得た。一方、上記においては、メチル−２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル
−β−Ｄ−アロピラノシド５３ｍｇも得られた。

【００７２】Ｒｆ：Ｌ−タロピラノシド誘導体：０．５
（メチレンクロライド） Ｄ−アロピラノシド誘導体：０．３（メチレンクロライ
ド） Ｌ−タロピラノシド体 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ７．２４−８．１５（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、５．５
６（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−４）、５．４９（ｄ，ｄ，ｄ，
１Ｈ，Ｈ−３，）、５．０４（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−
１）、４．７５（ｄ，ｄ，ｔ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ_H-2-F
＝４８．７Ｈｚ）、４．２７（ｑ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−
５）、３．４７（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ）、１．２７
（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ₃ ） Ｃ¹³−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） １６６．４、１６５．３（２×カルボニル）、１３３．
２、１３３．１、１３０．１、１２８．８、１２８．
４、１２８．３、１２９．３、１２８．８（２×Ｐ
ｈ）、９９．１（ｄ，Ｃ−１，Ｊ_C-1-F ＝２９．６Ｈ
ｚ）、８５．１（ｄ，Ｃ−２，Ｊ_C-2-F ＝１８２．８Ｈ
ｚ）、６９．６（Ｃ−４）、６７．７（ｄ，Ｃ−３，Ｊ
_C-3-F ＝１５．４Ｈｚ）、６５．２（Ｃ−５）、５５．
４（−ＯＣＨ₃ ）、１６．３（−ＣＨ₃ ） Ｄ−アロピラノシド体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ７．２１−８．０２（ｍ，５Ｈ，２×Ｐｈ）、６．１４
（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、４．９４（ｍ，２Ｈ，
Ｈ−１，Ｈ−４）、４．５４（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−
２，Ｊ_H-2-F ＝４９．７Ｈｚ，Ｊ_H-1-H-2 ＝７．８Ｈ
ｚ，Ｊ_H-2-H-3 ＝３．４Ｈｚ）、４．２１（ｑ，ｄ，１
Ｈ，Ｈ−５）、３．６２（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ）、
１．３０（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ₃ ）

【００７３】

【実施例８】 メチル−２，６−ジデオキシ−２−フル
オロ−α−Ｌ−タロピラノシド（１７−１）の製造 実施例７で得たメチル−２，６−ジデオキシ−２−フル
オロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−α−Ｌ−タロピラ
ノシド１３７ｍｇを、メタノール３ｍｌに溶解後、２８
％ソジウムメトキシド１５０μｌを加えて室温で１０時
間撹拌した。反応溶液をＩＲＣ−５０樹脂で中和後、濾
過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して、目的のメチル−２，６−ジデ
オキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシド５８．
５ｍｇを得た。

【００７４】Ｒｆ：０．４（クロロホルム：メタノール
＝１５：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ４．８６（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．５７（ｄ，
ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ_H-2-F ＝４９．２Ｈ
ｚ）、３．３８（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ）、１．２５
（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ₃ ）

【００７５】

【実施例９】 メチル−２−デオキシ−２−フルオロ−
３，４−ジ−０−ベンゾイル−６−デオキシ−６−ブロ
モ−α−Ｄ−アロピラノシド（１４−２）の製造 実施例３で得たメチル−４，６−０−ベンジリデン−２
−デオキシ−２−フルオロ−３−ベンゾイル−α−Ｄ−
アロピラノシド１００．８ｍｇを用いて、実施例１０と
同様にして、目的のメチル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−６−デオキシ−６−
ブロモ−α−Ｄ−アロピラノシド１１０．８ｍｇを得
た。

【００７６】Ｒｆ：０．４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ７．２０−８．０１（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、６．１
６（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−３）、５．１９（ｄ，ｄ，
ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−４）、５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−
１）、４．７９（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ_H-2-F
＝４３．７Ｈｚ，Ｊ_H-2-H-1 ＝Ｊ_H-2-H-3 ＝３．８Ｈ
ｚ）、４．５２（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｈ−５）、３．６
６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ）、３．４２−３．６３
（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６）

【００７７】

【実施例１０】 メチル−２−デオキシ−２−フルオロ
−３，４−ジ−０−ベンゾイル−α−Ｄ−リボヘキス−
５−エノピラノシド（１５−２）の製造 実施例９で得たメチル−２−デオキシ−２−フルオロ−
３，４−ジ−０−ベンゾイル−６−デオキシ−６−ブロ
モ−α−Ｄ−アロピラノシド１００ｍｇを用いて、実施
例１１と同様にして、目的のメチル−２−デオキシ−２
−フルオロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−α−Ｄ−リ
ボヘキス−５−エノピラノシドを定量的収率で得た。

【００７８】Ｒｆ：０．３（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ７．２４−８．０４（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、５．８
０−５．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４）、４．８３
−５．０７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１，Ｈ−２，＝ＣＨ₂ ）、
３．６６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ）

【００７９】

【実施例１１】 メチル−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−β−Ｌ−タロピ
ラノシド（１６−２）の製造 実施例１０で得たメチル−２−デオキシ−２−フルオロ
−３，４−ジ−０−ベンゾイル−α−Ｄ−リボヘキス−
５−エノピラノシド８０ｍｇを用いて、実施例１２と同
様にして、目的のメチル−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−β−Ｌ−タロピ
ラノシドを定量的収率で得た。

【００８０】Ｒｆ：０．２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ７．２７−８．１６（ｍ，１０Ｈ，２×Ｐｈ）、５．５
４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４）、５．２６（ｄ，ｄ，ｄ，１
Ｈ，Ｈ−３，Ｊ_H-3-F ＝３０．１Ｈｚ）、４．８７
（ｄ，ｍ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ_H-2-F ＝５１．５Ｈｚ）、
４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_H-1-F ＝１８．５Ｈ
ｚ）、３．９５（ｄ，ｑ，１Ｈ，Ｈ−５）、３．６６
（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ）、１．３５（ｄ，３Ｈ，−Ｃ
Ｈ₃ ）

【００８１】

【実施例１２】 メチル−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−β−Ｌ−タロピラノシド（１７−２）の製造 実施例１１で得たメチル−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，４−ジ−０−ベンゾイル−β−Ｌ−タロピ
ラノシド１１０ｍｇを用いて、実施例８と同様にして、
目的のメチル−２，６−ジデオキシ−フルオロ−β−Ｌ
−タロピラノシド４７ｍｇを得た。

【００８２】Ｒｆ：０．３（クロロホルム：メタノール
＝１５：１） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ｐｐｍ、特徴的ピーク） ４．７０（ｄ，ｍ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ_H-2-F ＝５１Ｈ
ｚ）、４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ_H-1-F ＝２０Ｈ
ｚ）、３．５８（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ）、３．４６−
３．６６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５）、３．
０７（ｄ，１Ｈ，−ＯＨ）、１．８７（ｄ，ｄ，１Ｈ，
−ＯＨ）、１．３８（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ₃ ）

【００８３】

【実施例１３】 １，３，４−トリ−０−アセチル−
２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラ
ノースの製造 実施例１２で得たメチル−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−β−Ｌ−タロピラノシド５０ｍｇを、ニトロメ
タン１．５ｍｌに溶解後、無水酢酸０．２６ｍｌ及び硫
酸７．３μｌを加えて６時間常温で撹拌した。反応溶液
を飽和重曹水にて中和させた後、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（トルエン：酢酸エチル＝６：１）に付し
て、目的の１，３，４−トリ−０−アセチル−２，６−
ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース６
７ｍｇを得た。

【００８４】Ｒｆ：０．２（トルエン：酢酸エチル＝
６：１）

【００８５】

【参考例１】 １，３，４−トリ−０−アセチル−２，
６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノー
スの製造 実施例８で得たメチル−２，６−ジデオキシ−２−フル
オロ−α−Ｌ−タロピラノシド５０ｍｇを、ニトロメタ
ン１．５ｍｌに溶解後、無水酢酸０．２６ｍｌ及び硫酸
７．３μｌを加えて６時間常温で撹拌した。反応溶液を
飽和重曹水にて中和させた後、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（トルエン：酢酸エチル＝６：１）に付し
て、目的の１，３，４−トリ−０−アセチル−２，６−
ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース５
０ｍｇを得た。

【００８６】Ｒｆ：０．２（トルエン：酢酸エチル＝
６：１）

【００８７】

【参考例２】 ３，４−ジ−０−アセチル−２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシルブロ
マイドの製造 １，３，４−トリ−０−アセチル−２，６−ジデオキシ
−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース６５４ｍｇ
を、無水メチレンクロライド：無水酢酸エチル（１０：
１）の混合溶媒１４ｍｌに溶解後、四臭化チタン１．０
７ｇを加えて室温で２２時間反応させた。反応液に無水
アセトニトリル２０ｍｌ、酢酸ナトリウム３．３４ｇ及
び無水トルエン４０ｍｌを順次加えた。沈殿を濾去後、
濾液を減圧濃縮し、残渣に再びトルエン４０ｍｌを加え
て不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮して、目的化合物６
６０ｍｇを得た。

【００８８】比旋光度［α］²⁵ _D ：−１５４°（Ｃ：
１，クロロホルム）

【００８９】

【参考例３】 ７−０−（３，４−ジ−０−アセチル−
２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラ
ノシル）ダウノマイシノンの製造 ダウノマイシノン２９０ｍｇ、酸化第２水銀（黄色）９
４３ｍｇ、臭化第２水銀２７３ｍｇ及び分子篩３Ａ（粉
末状）４．５ｇを、無水メチレンクロライド３６ｍｌに
懸濁させた後、これに参考例２で得た３，４−ジ−０−
アセチル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ
−タロピラノシルブロマイド３３０ｍｇを無水メチレン
クロライド９ｍｌに溶解した溶液を加えた。

【００９０】反応混合物を室温、暗所で２０時間撹拌
し、濾過した。濾液をクロロホルムで希釈し、得られた
溶液を３０％沃化カリウム水溶液、飽和重曹水及び水で
順次洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ベンゼン：アセトン＝４：１）に付し
て、目的化合物を赤色固体として３７０ｍｇ得た。

【００９１】融点：１４４−１４６℃ ［α］²⁶ _D ：＋２１１°（Ｃ：０．０３６，クロロホル
ム）

【００９２】

【参考例４】 ７−０−（２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノンの
製造 参考例３で得た７−０−（３，４−ジ−０−アセチル−
２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラ
ノシル）ダウノマイシノン１００ｍｇを、０．２Ｎ苛性
ソーダ水溶液８ｍｌに溶解させ、０℃で３０分間反応さ
せた。反応液に１Ｎ−塩酸水溶液を０℃で加えて中和さ
せた後、メチレンクロライドで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、濃縮して得られた赤色固体をクロロホ
ルムとヘキサンで再沈殿させて、目的化合物６３ｍｇを
得た。

【００９３】［α］²⁵ _D ：＋１９７°（Ｃ：０．０２，
クロロホルム：メタノール＝１：１）

【００９４】

【参考例５】 ７−０−（２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン
の製造 参考例４で得た７−０−（２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノン１
９０ｍｇを、無水メタノール４．５ｍｌと無水ジオキサ
ン７ｍｌとの混合溶媒に懸濁させ、メチルオルトホルメ
ート０．２６ｍｌを加えて反応させた。その後、反応液
を０℃に冷却し、この懸濁液に臭素水７５ｍｇを無水メ
チレンクロライド０．７５ｍｌに溶解した溶液を加え、
１時間反応させ、室温で２時間撹拌した。イソプロピル
エーテル６０ｍｌを加えて析出した赤色沈殿を、遠心分
離によって得、これをイソプロピルエーテルで２回洗浄
した。この沈殿をアセトン１５ｍｌに懸濁させ、室温で
４０分間撹拌した。

【００９５】得られた均一な溶媒にイソプロピルエーテ
ル２５ｍｌ及びヘキサン１０ｍｌを加えて析出した沈殿
を、遠心分離して赤色固体を得た。

【００９６】この固体をアセトン１６ｍｌ及び水４ｍｌ
の混合溶媒に溶解させ、ソジウムホルメート３２５ｍｇ
を加えて室温で２０時間撹拌した。反応液を濃縮して得
た固体残渣を水洗し、乾燥した。得られた残渣を４０％
酢酸水溶液１５ｍｌに溶解し、８０℃で４時間反応させ
た後、減圧濃縮した。残渣に水を加えて遠心分離して固
体を得、これをクロロホルム：メタノール：イソプロピ
ルエーテルで再沈殿させて、目的化合物８４ｍｇを得
た。

【００９７】［α］²⁵ _D ：＋１９４°（Ｃ：０．０１，
クロロホルム：メタノール＝１：１）

【００９８】

【参考例６】 ７−０−（２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，４−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）アドリアマイシノン−１４−０−ピメレー
トの製造 １４−ブロモ−７−０−（２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，４−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）ダウノマイシノン１００ｍｇを、アセトン
１０ｍｌと水２．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、ピメリン
酸モノナトリウム塩４９０ｍｇを加えて１７時間激しく
撹拌した。アセトンを減圧濃縮させた後、クロロホルム
にて抽出し、クロロホルム層を水洗浄後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ベンゼン：アセトン＝５：１）に付して、目的化合
物７２ｍｇを得た。

【００９９】融点：１３１−１３７℃ ［α］²⁵ _D ：＋６４°（Ｃ：０．１３，クロロホルム）

【０１００】

【参考例７】 ７−０−（２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン
−１４−０−ピメレートの製造 製造例６で得た化合物７６ｍｇを８０％酢酸水溶液６ｍ
ｌに溶解し、７０℃で４０分間撹拌した。反応液を濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）に
付して精製して、目的化合物５８ｍｇ（８０．８％）を
得た。

【０１０１】融点：１０８−１１３℃ ［α］²⁵ _D ：＋１６１°（Ｃ：０．０５６，クロロホル
ム：メタノール＝１：１）

【０１０２】

【参考例８】 ７−０−（２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，４−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）アドリアマイシノン−１４−０−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルグリシネートの製造 １４−ブロモ−７−０−（２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，４−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）ダウノマイシノン１３０ｍｇを、アセトン
２６ｍｌと水８ｍｌの混合液に溶解した後、ソジウム−
ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシネート１．５ｇを加
えて室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧蒸留してア
セトンを除去した後、残渣をクロロホルムで抽出し、水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下に濃縮乾固した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）に付して、目的化合物１２
１ｍｇを分離精製した。

【０１０３】融点：１４２−１４３．５℃ ［α］²⁰ _D ：＋７７°（Ｃ：０．０２６，クロロホル
ム）

【０１０４】

【参考例９】 ７−０−（２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン
−１４−０−グリシネート塩酸塩の製造 参考例８で得た化合物１２０ｍｇを室温でクロロホルム
１．５ｍｌに溶かした後、メタノール１５ｍｌを加え
た。この溶液に飽和塩酸エーテル溶液１２ｍｌを加えて
４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、得ら
れた残渣にエーテルを加えて生成する固体を濾過、乾燥
して、目的化合物８４ｍｇを得た。

【０１０５】融点：１７９−１８５℃

【０１０６】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）は、アントラサイク
リン系抗癌抗生物質の製造中間体として大変有用であ
る。更に該化合物（Ｉ）の製造において、出発物質とし
て用いられるα−Ｄ−グルコースは公知の出発物質であ
るフルクトースに比べ、その価格が非常に低廉であるた
め、本願発明による製造方法はアントラサイクリン系抗
癌抗生物質の製造単価を下げることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−145096（ＪＰ，Ａ) ＣＡＲＢＯＨＹＤＲ．ＲＥＳ．，169 （1987）Ｐ．69−81

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１２） 【化１】 （式中Ａは水素原子、炭素数１〜５の低級アルキル基又
   はヒドロキシル保護基であり、Ｂ₂はヒドロキシル脱離
   基であり、Ｐｈはフェニル基であり、Ｈａｌはフッ素、
   塩素、沃素又は臭素等のハロゲン原子である）の化合物
   を置換反応させて一般式（１３−１） 【化２】 （式中Ｂｚはベンゾイル基であり、Ａ及びＰｈは上記定
   義のとおりである）の化合物を得、 該一般式（１３−１）の化合物をハロベンゾイル化して
   一般式（１４−１） 【化３】 （式中Ａ、Ｈａｌ及びＢｚは上記定義のとおりである）
   の化合物を得、 該一般式（１４−１）の化合物をアミン溶媒中で金属ハ
   ロゲン化物と反応させて一般式（１５−１） 【化４】 （式中Ａ、Ｈａｌ及びＢｚは上記定義のとおりである）
   の化合物を得、 該一般式（１５−１）の化合物を触媒下に水素付加反応
   させて一般式（１６−１） 【化５】 （式中Ｒ₁及びＲ₂は一方が水素原子であり、他方がメチ
   ル基であり、Ａ、Ｈａｌ及びＢｚは上記定義のとおりで
   ある）の化合物を得、次いで立体異性体を分離し、 分離された立体異性体 を脱ベンゾイル化することを特徴
   とする一般式（１７−１） 【化６】 （式中Ａ、Ｈａｌ、Ｒ₁及びＲ₂は上記定義のとおりであ
   る）で表され、立体配置がＬ−タロピラノシド型である
   化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 一般式（９） 【化７】 （式中Ａは水素原子、炭素数１〜５の低級アルキル基又
   はヒドロキシル保護基であり、Ｐｈはフェニル基であ
   り、Ｈａｌはフッ素、塩素、沃素又は臭素等のハロゲン
   原子である）の化合物を塩基と反応させて一般式（１
   ０） 【化８】 （式中Ａ、Ｐｈ及びＨａｌは上記定義と同一である）の
   化合物を得、 該一般式（１０）の化合物を還元反応させて一般式（１
   １） 【化９】 （式中Ａ、Ｐｈ及びＨａｌは上記定義と同一である）の
   化合物を得、 該一般式（１１）の化合物をベンゾイル化して一般式
   （１３−２） 【化１０】 （式中Ｂｚはベンゾイル基であり、Ａ及びＰｈは上記定
   義のとおりである）の化合物を得、 該一般式（１３−２）の化合物をハロベンゾイル化させ
   て一般式（１４−２） 【化１１】 （式中Ａ、Ｈａｌ及びＢｚは上記定義のとおりである）
   の化合物を得、 該一般式（１４−２）の化合物をアミン溶媒中で金属ハ
   ロゲン化物と反応させて一般式（１５−２） 【化１２】 （式中Ａ、Ｈａｌ及びＢｚは上記定義のとおりである）
   の化合物を得、 該一般式（１５−２）の化合物を触媒下に水素付加反応
   させて一般式（１６−２） 【化１３】 （式中Ｒ₁及びＲ₂は一方が水素原子であり、他方がメチ
   ル基であり、Ａ、Ｈａｌ及びＢｚは上記定義のとおりで
   ある）の化合物を得、次いで立体異性体を分離し、 分離された立体異性体 を脱ベンゾイル化することを特徴
   とする一般式（１７−２） 【化１４】 （式中Ａ、Ｈａｌ、Ｒ₁及びＲ₂は上記定義のとおりであ
   る）で表され、立体配置がＬ−タロピラノシド型である
   化合物の製造方法。