JPH02292295A - エトポシドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、エトポキシド類と呼ばれる４−０−（４，６
−０−アルキリデンーβ一Ｄ−グルコビラノシル）−４
’−０−デメチル−４一二ビーボドフイ口トキシン、と
くにエトポシド（ＶＰ−１６）の製造方法に関する。こ
の化合物はその細胞増殖抑制活性により、癌の処置に適
している。本発明のとくに、４−０−β一Ｄ−グルコピ
ラノシルーエビーポドフイ口トキシン合成にグリコＶル
供与体として用いられる４．６−０−アルキリデンー２
，３−ジー○−アシルーβ−Ｄ−グルコピラノースの製
造方法、およびそれらのグリコシド中間体の脱アシル化
方法に関する。

エトポシド（ｖｐ−１６）および構造的によく似たテニ
ボシド（ＶＭ−２６）は医薬として紹介されている。こ
れらの化合物はとくに、小細胞肺癌および精巣腫瘍の魁
置に価値がある。

エトボシドの製造、作用および臨床的利用については、
Ｔ．Ｗ．　Ｄｏｙｌｅにより、“Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ（
ＶＰ−１６）−Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｓｔａｔｕｓ　ａｎｄ
　ＮｅＷ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ”（Ｂ．Ｆ．　　
Ｉｓｓａｌｌ，　Ｆ．Ｍ．　Ｍｕｇｇｉａ，　Ｓ．Ｋ．
　Ｃａｒｔｅｒ編；Ａｃａｄａｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ．　
１９８４．　１５〜３２頁）に記載されている。

エトポシドは通常、官能化グルコビラノース形成単位と
４′一〇一保護エビーボド７イ口トキシン誘導体に出発
して製造される。

グリコシル供与体、２，３−ジー０−アセチル−４．６
−０−エチリデンーＤ−グルコースまたは２，３−ジー
０−ハロゲノアセチルー４．６−０一エチリデンーＤ−
グルコースに出発ｔ６エトポシドの合成はスイス特許第
５１４，５７８号（ＧＢ８２３．０６８）またはＥＰ　
Ｏ，１．１１，０５８号に記載されている。そこに記載
されているこれらの供給体はｌ−０−ペンジルオキシ力
ルポニルーβ−グルコース前駆体から得られるが、その
製造は高価につき、また試薬としてクロロギ酸ベンジル
エステルを使用するため健康に有害である。さらに、こ
れらのβ型の前駆体は、このグリコシド合成に必要なβ
−ヒドロキシグルコビラノース供与体はβ型のみから得
られるので、α．β混合物から単離しなければならない
。

ＥＰ　０．２２６．２０２　Ａ２には、１−０−トリア
ルキル錫一グルコース供与体を用いるエトポシドの製造
が記載されている。

ボド７イ口トキシンアグリコンが化学的に不安定なため
、エトポシド前駆体の慣用法での脱保護時には副生物が
形成される。上述の特許出願に記載された脱アシル化は
亜鉛（Ｉ［）塩を触媒とした加メタノール分解によって
行われる。この場合に生成する副生物は、ラクトン環の
開裂によって形成するヒドロキシ酸の相当するメチルエ
ステルならびにビクロ化合物で、これらが反応生成物の
約３０％までに達する。

これまで報告されてきた方法の欠点のために、エトポシ
ドの製造には簡単で安価な方法が求められていた。

本発明は、べ冫ジル２，３−ジー０−アシルー４．６−
０−エチリデンーβ一Ｄ−グルコビラノシドの加水素分
解により、驚くべきことにそのβコンフイギュレーショ
ンが維持されたグリコシル供与体が得られることを発見
し完成されたものである。この反応ではα−ヒドロキシ
型のグルコース単位は生じないので、以後のエピーポド
７イ口トキシン誘導体のグリコシル化の選択的に起こっ
て所望のβ−グリコシドを与える。

さらに、エトボシド前駆体の脱アシル化は塩基性イオン
交換樹脂を用いると上述のような副生物を形成すること
なく進行することが見出された。

本発明の目的は、グリコシル化成分、４．６−０−アル
キリデンー２．３−ジー０−アシルーβ−Ｄ−グリフピ
ラノースを、改良された収率でまた純粋なβ−ヒドロキ
シ型として提供し、しかも既知の方法に比べて単純化さ
れた方法の開発、その方法の（エビ）一ポド７イ口トキ
シン誘導体のグリコシル化への利用、および副生物を形
成しないでエトポシド類の製造を可能にするアシル化さ
れた４−０−グルコシルーエビーポドフイ口トキシンに
対する保護基化学の改良の達成にある。

この目的は、式Ｉ 〔式中、 Ｒ１およびＲ２はＨまたはアシル保護基であり、Ｒ３は
Ｈ１ベンジルまたは式■ （式中、 Ｒ４は｝１またはペンジルオキシ力ルボニルもしくはク
ロロアセチル保護基である）で示される基であり、 ＡはＣ，〜Ｃ，−アルキルである〕 で示されるβ−グルフビラノース誘導体を製造するにあ
たり、 式ＩにおいてＲｌおよびＲ２がアシル保護基であり、゛
Ｒ３がベンジル保護基であり、Ａが０１〜Ｃ，一アルキ
ルであるペンジルグルコピラノシドのペンジル基を水素
化触媒および有機溶媒の存在下の水素化によって除去し
、β−ヒドロギン型であり、式ＩにおいてＲ１、Ｒ　”
　８よびＡはそれらの意味を維持しＲ１が水素原子であ
るグルコピラノース誘導体を形成させ、ついでこのグリ
コシド成分を弐■ ０−Ｒ４ （式中、 Ｒ４はペンジル才キシ力ルポニルまｊ；はクロロアセチ
ル保護基である） で示されるエビーポドフイ口トキシン誘導体と、ＢＦ３
エーテルまたはトリ−（ＣＩ−Ｃ，）一アルキルシリル
１・リフルオロメタンスルホネートのようなプロモータ
ーおよび有機溶媒、ならびに必要に応じて乾燥剤の存在
下、−３０゜Ｃ〜０℃で反応させ、式ＩにおいてＲｌ、
！？！、Ｒ４およびＡは先に定義した意味を維持しＲ３
は式■で示される基であるβ−グリコシドを形成させ、
形成した生成物中のペンジルオキ７カルポニル保護基を
加水素分解により、またアシル保護基を極性溶媒の存在
下に塩基性イオン交換樹詣を用いて除去し、式■におい
てＲｌおよびＲ２が水素であり、Ｒ３が式■の基であり
、Ｒ４は水素であり、ＡはＣ，〜Ｃ．−アルキルの生成
物を形成させる方法によって達成させる。

本発明の方法によって製造される好ましい化合物は、式
ＩにおいてＲｌおよびＲ２がＨ１アセチルまたは夕ロロ
アセチル保護基であり　Ｒ３が＋｛、ベンジルまたは式
■の基であってＲ′が■｛またはペンジルオキシカルポ
ニルもしくはクロロアセチル保護基、Ａがメチルの化合
物である。

この詳細な操作を以下に述べる。

出発化合物、ベンジル２．３−ジーＯ−アシル−４．６
−０−アルキリデンーβ一Ｄ−グルコピラノシドは、炭
水化物化学における慣用方法によって製造できる。工業
的に容易に得られる２，３，４．６−テトラー０−アセ
チルーａ−ｐ−グルコピラノシルクルオリドとベンジル
アルコールに出発し、ルイス酸たとえばＢＦ，エーテル
の存在下にβ−ペンジルグルコシドが選択的に製造され
る。生成物をナトリウムメチラートで脱アシル化し、つ
いで酸触媒下、ｃＩ〜Ｃ，−アルデヒドで４．６−０−
アルキリデン化．金物に変換し、最後にこのＯ−２およ
び０−３を、塩基たとえばピリジンまたはトリエチルア
ミンの存在下、酸無水物または酸ハライドを用いて−４
０℃〜０゜Ｃで反応させると、ベンジル２．３−ジー０
−７シルー４．６−０−アルキリデンーβ−Ｄ−グルコ
ビラノシドが得られる。

β−ヒドロキシ型のグルコピラノースグリコンル化成分
は次の方法によって製造できる。すなわち、ベンジル２
，３−ジー０−アシルー４，６一Ｏ−アルキリデンーβ
−Ｄ−グルコビラノシドを、パラジウム黒またはパラジ
ウム／硫酸バリウムおよび溶媒ｔことえばメタノール、
エタノール、アセトンもしくは酢酸エチルまたはそれら
の混合物、好ましくはアセトン／エタノール混合物の存
在下、好ましくは大気圧下に水素化すると、β−ヒドロ
キシ型のグルコビラノース成分が定量的に形成する。

β−ヒドロキシ供与体と弐■の４’−０一保護４′一〇
−デメチル−４−エビーボドフィロトキシン誘導体の反
応は、ＢＦ，エーテルまたはトリ−（Ｃ＋〜Ｃ４）一ア
ルキルシリルトリプルオロメタンスルホネートのような
プロモーターを用い、ジクロ口メタン、酢酸エチル、エ
ーテル、ア七トンまたはアセトニトリルのような無水有
機溶媒中、必要に応じて乾燥剤たとえばモルキュラーシ
ーブの存在下−３０℃〜０″Ｃで実施される。

プａモーターとしてはトリメチルシリルトリ７ルオロメ
タンスルホ不−トの使用がとくに有利である。

ペンジルオキシ力ルポニル保護基は、パラジウム黒また
はパラジウム／硫酸バリウムの存在下、加水素分解によ
る常法で除去される。炭水化物残基中のまた必要に応じ
て式Ｉのエトボシド誘導体のアグリコン上のアシル保護
基は、有機溶媒たとえばメタノール、エタノール、グロ
パノール、酢酸エチル、ジクロ口メタン、クロロホルム
またはそれらの混合物中、塩基性イオン交換樹脂好まし
くはＤｏｗｅｘ　Ｉ　Ｘ　８を用いて除去される。式Ｉ
のクロロアセチル誘導体のイオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘ　
Ｉ　Ｘ　８を用いた脱アシル化はとくに好ましく、溶媒
としてメタノール／クロロホルムを用いると副生物を形
成することなく定量的にエトボシドを与える。

アシル保護基としてはとくにアセチルまたはモノ、ジも
しくは１・リハロゲノアセチル保護基を挙げることがで
き、この場合ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であり
、クロσアセチル保護基が好ましい。

以下の実施例は本発明を例示するものであって、とくに
述べる化合物に本発明を限定するものではない。

実施例　Ｉ ベンジルβ−Ｄ−グルコシドの製造 ベンジルーβ−Ｄ−グルコピラノシト（化合物５　ｇ（
　１４．２ｍｍｏｎ）の２．３．４．６−テトラー０−
アセチルーｔｒ−Ｄ−グルコビラノシルフルオリドを５
０ｍＱの乾燥アセトニトリルに溶解し、２．２ｍＱ（　
１．５ｅｑ）のベンジルアルコールを加えた。反応混合
物をＯ′Ｃに冷却し、撹拌しながら、２ＡｍＯ．のＢＦ
，エーテルを滴下した。２．５時間後（ＴＬＣ　：ヘキ
サン／酢酸エチル）、トリエチルアミン２．５ｍＱを反
応混合物に加え、ついで真空中で濃縮した。

残留物をクロロホルムに溶解し、この溶液をリン酸緩衝
液ｐＨ７．５、次に飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。生成物（６．３ｇ
）を５０ｍ＋Ｈの乾燥メタノールに溶解し、溶液のｐＨ
をナトリウムメチラートで１１に調整した。４時間後に
Ｄｏｗｅｘ　ｌ　Ｘ　８で中和し、真空中で蒸発させた
。得られた生成物は、文献記載の生成物と一致し（’Ｈ
　ＮＭＲ，旋光度）、さらに精製工程に付すことなく次
の段階に使用しＩこ　。

実施例　２ ２３−ジー○−アシルー４，６−エチリデンーグルコン
ドの製造 ベンジル４．６−０−エチリデンーβ−Ｄ−グルコビラ
ノシド（化合物２） ５８−８ｇ（１５７．０ｍｍｏｆ２）の化合物ｌを６０
０ｍ４のジオキサンに懸濁した。１７．７ｍＱのアセト
アルデヒドを加え、ついで混合物をＩＯ℃に冷却し、撹
拌しながら２ｍＱの濃Ｈ２Ｓｏ．を滴下した。１．５時
間後にさらに９ｍＱのアセトアルデヒドと０．５ｍ４の
濃Ｈ．ＳＯ．を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹
拌した。生成した赤褐色の溶液をナトリウムメチラート
のメタノール溶液でｐＨ７に調整し、真空中で蒸発させ
、ついでトルエンとともニ蒸留した。残留物を酢酸エチ
ルに取り、この溶液を氷一水で完全に洗浄した。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。生成物をク
ロロホルム／メタノール　７：１に溶解し、シリカゲル
１５０ｇを通して炉過し、溶媒を除去したのちの残留物
をエーテルから結晶化した。

収量：　５２．５９（８１％）、Ｃａ　磨＝　−　７９
．１（ｃ＝１、クロロホルム中）、融点＝ｌ５０゜Ｃ ベンジル２．３−ジー０−アセチルー４．６−　０−エ
チリデンーβ一Ｄ−グルコビラノシド（化合物３．５１
ｇ（１１．８ｍｍｏＣ）の化合物２を３０ｍ（ｌのジク
ロロメグンと３０ｍＱのピリジン中に溶解し、０℃で無
水酢酸５．３ｍ（２を加えた。反応混合物を１２時間撹
拌し、ついで炭水化物化学の常法により後処理した。

収ｆｆＪｒ　：　５．２８ｇ（２００％）　、（α）ｉ
，”−　−８７°（ｃ　−　１　，クロロホルム中）、
融点：１５５°Ｃ ベンジル２．３−ジーＯ−クロロアセチル−４，６一〇
−エチリデンーβ一Ｄ−グルコビラノース（化合物４） ２５ｇ（　５４．３ｍｍｏＣ）の化合物２を３５０ｍＱ
の乾燥ジクロ口メタンに溶解し、５６ｍ（２のトリエチ
ルアミンを加えた。混合物を−２０゜Ｃに冷却し、ジク
ロ口メタン２５０ｍｌ２に溶解したクロロアセチルクロ
リド２０ｍＱを少量ずつ加えた。４時間後、さらに目」
Ｑのトリエチルアミンおよび３．ＳｍＱのクロロアセチ
ルクロリドを反応混合物に添加した。さらに４時間後、
混合物を枦過し、有機相を水冷リン酸緩衝液ｐＨ７．０
で完全に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空中で蒸発させた。残留物をクロロホルム／酢酸
エチルニ溶解し，　ＩＱＯｇのシリカゲルを通して枦過
した。

蒸発させて得られた生成物はクロロホルムおよび石油エ
ーテルから結晶化した。

収量：　３１．Ｏｇ（８２％）、〔σ）２３　＝〜５４
．９°（ｃ＝１、ジクロ口メタン中） 実施例　３ β−ヒドロキシーグリコシル化成分の製造２．３−ジー
○−アセチルー４．６−　０−エチリデンーβ一Ｄ−グ
ルコピラノース（化合物５）１　９　（２．６ｍｍｏ（
２）の化合物３を酢酸エチル４０ｒｎＱに溶解し、ｈの
パラジウム黒を加えた。反応混合物を大気圧下、室温で
１時間水素化した。触媒を枦過し、溶液を真空中３５℃
で蒸発させ、ついで残留物をトルエンと蒸留した。得ら
れた生成物はさらに精製工程に付すことなく、次の反応
段階に使用した。

収量：　０．７６ｇＣ９９％）、Ｃ　ｃｒ　）Ｌ’　＝
　−　１６．４°ＣＣ　−　１　，酢酸エチル中） ２．３−ジーＯ−夕ロロアセチル−４．６−０−エチリ
デンーβ−Ｄ−グルコビラノース（化合物２５９　（　
５５．６ｍｍｏＱ）の化合物４をアセトン６００ｍ（２
とエタノール６０ｍＱ中に溶解した。１５ｇのパラジウ
ム黒を加え、ついで混合物を１．５時間水素化した。次
に触媒を枦過し、有機相を３５゜Ｃで蒸発させた。残留
物をトルエンとともに蒸留し、さらに精製工程に付すこ
となく、次の反応段階に使用した。

収ｉｌｌ　：　１９．８ｇ（９８％）、Ｃ　ａ　）％’
　−　−　１９．８°（ｃ−１，アセトン中） 実施例　４ ボドフイ口トキシン誘導体のグリコシル化４’−０−ペ
ンジルオキシ力ルポニル−４−０−（２．３−ジーＯ−
クロロアセチル−４．６−　０−エチリデンーβ一Ｄ−
グルコビラノシル）−４’０−デメチル−４−エビーポ
ドフイ口トキシン（化合物７） 方法Ａ： １５．２９　（　４２．３ｍｍｏＱ）の化合物６、２２
．６ｇ（４２．３ｍｍｏＱ）の４’−０−ペンジルオキ
シ力ルポニル−４′一〇−デメチル−４−二ビーボド７
イロトキシンおよび２（ｈの４人モノレキュラーンーブ
をジクロ口メタンｌｏｏＯｍｌ２中に懸濁し、保護気体
下−２０℃で、４５。５ｍＱのＢＦ，エーテルを加えた
。混合物を−２０゜Ｃで１７時間撹拌し、ついで４６ｍ
Ｑのトリエチルアミンを加え、混合物を枦過した。が液
を真空中で蒸発させ、残留物を次にトルエンとともに蒸
留した。得られた粗生成物をクロロホルムに溶解し、リ
ン酸緩衝液ｐＨ７．５で完全に洗浄した。有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させＩ；。残留物
をジクロ口メタン／石油エーテル／アセトン　８：２：
　ｌ溶媒混合物に溶解し、シリカゲル１００ｇを通して
枦過した。溶媒を蒸発させて得られた生成物をクロロホ
ルム／石油エーテルから結晶化した。

収′ｆ！Ｌ：　３１．８９（５６％）、Ｃａ　〕：−　
−　３７．９°（ｃ　＝　１　，クロロホルム中） 方法Ｂ： １５．２ｇ（　４２．３ｍｍｏＱ）の化合物６、２２．
０９　（４２．３ｍｍｏＱ）の４′一〇−ペンジルオキ
シ力ルポニル−４′一〇−デメチル−４一二ビーボドフ
イ口トキシンおよび２０ｇの４人モノレキュラーシーブ
を５５０肩αのジクロ口メタン／アセトン　１０：１に
懸濁し、−３０゜Ｃ１保護気体下に、トリメチルシリル
トリ７ルオσメタンスルホネート９．４ｙヲ加えた．反
応混合物を−２５゜Ｃで６時間撹拌し、ついでトリエチ
ルアミン５０ｍ＋２を加え、混合物を枦過した。

以後の後旭理は方法Ａの記載と同様に実施しｔこ。

収量：　３４９　（９２％） ４’−０−ペンジルオキシ力ルポニル−４−０−（２．
３−ジー０−アセチルー４．６−　０−エチリデンーβ
一Ｄ−グルコビラノシル）−４’−０−デメチル−４−
エピーボドフィ口トキシン（化合物８） １．２２１？　（　４．２３ｍｍｏＱ）の化合物５、２
．２０ｇ（４．２３ｍｍｏＱ）　（７）　４’　−　０
　−　ペンジルオキシ力ルボニル−４′一〇一デメチル
−４−二ビーポド７イ口トキシンおよび２，５ｇの４人
モノレキュラーシーブを６０１ＩＱのジクロ口メタン／
アセトン　ｌｏｌｌ中に懸濁し、−３０℃、保護気体下
に、トリメチルシリルトリ７ルオロメタンスルホネート
０．９４ｇを加えた。反応混合物を−２５゜Ｃで８時間
撹拌したのち、５ｍｌ２のトリエチルアミンを加え、化
合物７の製造の場合と同様に後処理した。

収量：　２．８ｇ（８２％） ４′一〇−クロロアセチル−４　−　０　−　（２．３
−ジー０−クロロアセチル−４．６−０−エチリデンー
β一Ｄ−グルコビラノシル）−４’−０−テメチル−４
−エピーポドフイ口トキシン（化合物１１９（３０　．
６ｍｍｏＱ）の化合物６、１４．６ｇ（３０．６ｍｍｏ
Ｑ）の４’−０−クロロアセチル−４′一〇一デメチル
−４−エピーポド７イ口トキシンおよび２０ｇのモルキ
ュラーシーブを３３０ｍｌ２のジクロ口メタン／アセト
ン　ｌｏｌｌ中で撹拌し、−３０℃でトリメヂルシリル
トリプルオロメタンスルホネート６．８ｇを加えた。７
時間後、反応混合物を化合物７の製造の場合と同様に後
処理した。

収量：　２１．３ｇ（８６％） 実施例　５ エトポシド前駆体の脱アシル化 ４′一〇−ペンジルオキシ力ルボニル−４’一〇−デメ
チル−４−エビ−４−０−（４．６−０−エチリデンー
β一Ｄ−グルコピラノシル）ボドフイ口トキシン（化合
物１０） ２７．５ｇ（３１ｍｍｏｆ２）の化合物７をジクロ口メ
タン７８０ｍＱおよびメタノール１２２５ｍ（２に溶解
した。５０ｇのＤｏｗｅｘ　ｌ　ｘ　３イオン交換樹脂
を加え、ついで反応混合物を室温で１時間撹拌した。懸
濁液を炉過し、樹脂をメタノールで洗浄した。枦液を蒸
発させ、残留物をクロロホルムに溶解し、この溶液をリ
ン酸緩衝液ｐＨ７．５、ついで水で完全に洗浄した。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた
。残留物はエーテル／石油エーテルから結晶化した。

収量：　２１．５９（９６％） ４′一〇−デメチル−４−エビ−４　−　０　−　（４
．６−０−エチリデンーβ一Ｄ−グルコピラノシル）一
ポドフイ口トキシン（化合物１１） ２０ｇ（　２４．６ｍｍｏ（＋）の化合物９を５００ｍ
＋！のジクロ口メタンと９００ｍ＋２のメタノールに溶
解し、５０ｇのＤｏｗｅｘ　ｌ　Ｘ　８を加えた。反応
混合物を室温で２時間撹拌し、ついで枦過し、樹脂をメ
タノールで洗浄した。枦液を合して真空中で蒸発させた
。

残留物をジクロ口メタンに取り、この溶液をリン酸緩衝
液ｐ　Ｈ　７　．　５および水で洗浄した。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。生成物
はジクロ口メタンとヘキサンから結晶化する。

収量：　１３．６ｇ（９４％） 実施例　６ ペンジルオキシ力ルポニル基の加水素分解による除去 ４′一〇−デメチル−４−エビ−４　−　０　−　（４
，６−０−エチリデンーβ一Ｄ−グルコピラノシル）ボ
ド７イ口トキシン（化合物１１） ９．７ｇ（１３．４＋＋＋ｍｏ（２）の化合物ｌＯをメ
タノール２６０ｍＱに溶解し、５ｇのパラジウム／黒を
加えて水素化した。４０分後に触媒を枦過し、溶液を真
空中で蒸発させた。残留物をジクロ口メタンに溶解し、
リン酸緩衝液ｐＨ７　．　５、ついで水で完全に洗浄し
た。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発
させた。生成物はジクロ口メタンとヘキサンから結晶化
する。

収ｉｋ　：　７．２５ｇ（９２％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I 〔式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２はＨまたはアシル保護基であり、 Ｒ＾３はＨ、ベンジルまたは式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾４はＨまたはペンシルオキシカルボニルもしくはク
   ロロアセチル保護基である）で示される基であり、 ＡはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルである〕 で示されるβ−グルコピラノース誘導体を製造するにあ
   たり、 式 I においてＲ＾１およびＲ＾２がアシル保護基であ
   り、Ｒ＾３がベンジル保護基であり、ＡがＣ＿１〜Ｃ＿
   ４−アルキルであるベンジルグルコピラノシドのベンジ
   ル基を水素化触媒および有機溶媒の存在下の水素化によ
   って除去し、β−ヒドロキシ型であり式 I においてＲ
   ＾１、Ｒ＾２およびＡがそれらの意味を維持し、Ｒ＾３
   が水素原子であるグルコピラノース誘導体を形成させ、
   ついでこのグリコシド化成分を式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、 Ｒ＾４はベンジルオキシカルボニルまたはクロロアセチ
   ル保護基である） で示されるエピ−ポドフイロトキシン誘導体と、ＢＦ＿
   ３エーテルまたはトリ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   シリルトリフルオロメタンスルホネートのようなプロモ
   ーターおよび有機溶媒、ならびに必要に応じて乾燥剤の
   存在下、−３０℃〜０℃で反応させ、β−グリコシド型
   であり式 I においてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＡ
   は先に定義した意味を維持しＲ＾３は式IIで示される基
   であるβ−グリコシドを形成させ、形成した生成物中の
   ベンジルオキシカルボニル保護基を加水素分解により、
   またアシル保護器を極性溶媒の存在下に塩基性イオン交
   換樹脂を用いて除去し、式 I においてＲ＾１およびＲ
   ＾２が水素であり、Ｒ＾３が式IIの基であり、Ｒ＾４は
   水素であり、ＡはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルの生成物を
   形成させる方法。 ２）Ｒ＾１およびＲ＾２はＨまたはアセチルもしくはク
   ロロアセチル保護基であり、Ｒ＾３はＨもしくはベンジ
   ルまたは式IIの基であり、Ｒ＾４はＨまたはベンジルオ
   キシカルボニルもしくはクロロアセチル保護基であり、
   Ａはメチルである請求項１記載の方法。 ３）請求項１の式 I において、Ｒ＾１およびＲ＾２が
   アシル保護基であり、Ｒ＾３が水素原子であり、ＡがＣ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであるβ−ヒドロキシグルコピ
   ラノース誘導体を製造するにあたり、式 I においてＲ
   ＾１およびＲ＾２がアシル保護基であり、Ｒ＾３がベン
   ジルであり、ＡがＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであるβ−
   ベンジルグリコシドをメタノール、エタノール、アセト
   ン、酢酸エチルまたはそれらの混合物のような有機溶媒
   、好ましくはアセトン／エタノール混合物中、パラジウ
   ム黒またはパラジウム／硫酸バリウムのような水素化剤
   の存在下に水素化して、β−ヒドロキシ型であり、式
   I においてＲ＾１、Ｒ＾２およびＡは変化しないままで
   Ｒ＾３は水素原子である生成物を形成させる方法。 ４）請求項３に記載の化合物を４′−Ｏ−保護−４′−
   Ｏ−デメチル−４−エピ−ポドフイロトキシンと、ＢＦ
   ＿３エーテルまたはトリ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ルシリルトリフルオロメタンスルホネートのようなプロ
   モーターを用い、無水有機溶媒中、必要に応じてモルキ
   ユラーシープのような乾燥剤の存在下、−３０℃〜０℃
   で反応させて、式 I においてＲ＾１およびＲ＾２がア
   シル保護基、Ｒ＾３が式IIのエピ−ポドフイロトキシン
   残基、Ｒ＾４がベンジルオキシカルボニルまたはアシル
   保護基であり、ＡがＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであるβ
   −グリコシドを形成させるエトポシドの製造方法におけ
   る請求項３記載の化合物の使用。 ５）トリ−（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルキルシリルトリフ
   ルオロメタンスルホネートをその方法に用いる請求項４
   記載の使用。 ６）請求項１記載の式 I の４−Ｏ−グリコシル−エピ
   −ポドフイロトキシン誘導体を脱アシル化するにあたり
   、アシル化化合物を、メタノール、エタノール、プロパ
   ノール、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルムま
   たはそれらの混合物のような溶媒、好ましくはメタノー
   ル／クロロホルム混合物中、塩基性イオン交換樹脂で処
   理して、式 I において基Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４
   は水素であり、Ｒ＾３は式IIのエピ−ポドフイロトキシ
   ン残基であり、Ａは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであ
   る化合物を形成させる方法。 ７）好ましくはＤｏｗｅｘ１×８をイオン交換樹脂とし
   て使用する請求項６記載の方法。