PT93799A

PT93799A - Processo para preparacao de etoposidos

Info

Publication number: PT93799A
Application number: PT93799A
Authority: PT
Inventors: Cenek Kolar
Original assignee: Behringwerke Ag
Priority date: 1989-04-22
Filing date: 1990-04-19
Publication date: 1991-01-08
Also published as: KR900016244A; JPH02292295A; EP0394907A1; AU5371590A; AU641644B2; DE3913326A1; CA2015074A1

Description

Descrição referente â patente de inven ção de BEHRINGWERKE AKTIENGESELLSCHAFT alemã, industrial e comercial, com sede em D-3550 Marburg, Alemanha Ocidental, (inventor: Dr. Cenek Kolar, residente na Alemanha Ocidental, para "PRO CESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ETOPÔSIDOS"

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para preparação de 4-0-(4,6-0-alquilideno-beta-D-glucopiranosil) -4'-O-dimetil-4-epi-podofilotoxinas, que são designadas etopõsi-dos, em especial o etopõsido (VP-16), que graças à sua activida-de citostãtica são adequados para o tratamento de doenças cancerosas. A presente invenção refere-se em especial a um processo para preparação de 4,6-0-alquilideno-2,3-di-0-acil-beta-D-gluco-piranoses, que como dadores de glicosilo são utilizados para a síntese de 4-0-beta-D-glucopiranosil-epi-podofilotoxinas, bem como a um processo para desacilação dos glicosídeos intermediários . O etopõsido (VP-16) e o seu parente estrutural tenipõsido (VM-26) são conhecidos como medicamentos, são especialmente importantes para o tratamento do cancro do pulmão de pequenas células e do cancro do testículo. A preparação, modo de acção bem como aplicação clínica dos etopõsidos foram descritas por T.W. Doyle in "Etopo-side (VP-16-current status and new developments" (editor: B.F. Issell, F.M. Muggia e S.K. Cárter; academic Press, 1984, paginas ’. 15-32) . 1 f

Os etopôsidos são normalmente preparados a par tir de uma componente de glucopiranose funcionalizade e de um de rivado da epi-podofilotoxina protegido na posição 4'-0. A síntese de etopôsidos a partir dos dadores de glicosilo 2,3-di-0-aeetil-4,6-0-etilideno-D-glucose ou 2,3-di--O-halogenoacetil-4,6-0-etilideno-D-glucose foi descrita na Patente suiça N9 514 578 (GB 823,068) ou na EP 0 111 058. O proces so ali descrito para preparação destes dadores, que são obtidos a partir dos compostos de partida 1-0-benziloxicarbonil-beta-glu cose, ê dispendioso e prejudicial para a saúde devido ã utilização de cloroformiato de benzilo como reagente. Para alem disso, estes compostos da partida presentes na forma beta tem de ser ík lados de misturas alfa e beta, pois apenas a forma beta, fornece os dadores de beta-hidroxi-glucopiranose necessários para a síntese dos glicosídeos.

Na EP 0 226 202 A2 ê descrito um processo para preparação de etopôsidos utilizando dadores de 1-0-trialquilesta no-glucose.

Devido â instabilidade química das agliconas da podofilotoxina, o desbloqueamento convencional dos compostos intermediários dos etopôsidos faz-se através da formação de compostos secundários. A desacetilação, conforme descrita nas paten tes acima referidas, ê feita através de metanõlise catalizada por sais de zinco (II). Como compostos secundários formam-se a-qui o metilato do ácido hidroxílico, formado por cisão do anel lactônico, bem como um composto picro, que constituem até cerca de 30% dos produtos da reacção.

Devido às desvantagens atrás apontadas verificou-se a necessidade de um processo de preparação simples e económico para obtenção dos etopôsidos.

Surpreendentemente, descobriu-se que a hidroge nólise do benzil-2,3-di-0-acil-4,6-0-etilideno-beta-D-glucopira-nõsido fornece o dador de glicosilo mantendo a configuração beta. Uma vez que nesta reacção não surge a forma alfa-hidrôxi da unidade glicosídica, a posterior, glicosilação dos derivados da epi-| -podofilotoxina-donduz de forma selectiva aos desejados beta-gli • cosídeos. Verificou-se, para além.disso, que a desacilação dos 2

compostos intermediários dos etopõsidos por meio de uma resina alcalina de permuta iõnica, decorre sem a formação dos compostos secundários acima descritos. A presenta invenção tem como objectivo desenvolver um processo que forneça o componente de glicosilação 4,6--0-alquilideno-2,3-di-O-acil-beta-D-glueopiranose com um rendimento melhorado e na sua forma beta-hidrõxi pura, e que constitua uma simplificação relativamente aos processos jãconhecidos, cuja aplicação na glicosilação de derivados da epi-podofilotoxi-na, bem como o desenvolvimento de uma melhorada química dos grupos de protecção em 4-0-glucosil-epi-podofilotoxinas aciladas, permita a preparação de etopõsidos sem a formação de compostos secundários.

Tal objectivo ê solucionado através do processo para preparação de derivados da beta-glucopiranose com a fórmula geral I

A

i 12 na qual R e R representam H ou um grupo de protecção acilo, e 3 , - R representa H, um grupo benzilo ou um radical da formula geral

II

3

4 na qual R representa H ou um grupo de protecçao benzilosi-carbo nilo ou cloro-acetilo, e A representa um grupo alquilo com C1-C4, caracterizado por se eliminar por via hidrogenolítica na presença de um catalisador de hidrogenação e de um solvente orgânico, o grupo benzilo de um benzil-glucopiranõsido da fórmula geral I" na qual 12 R e R representam um grupo de protecçao acilo, 3 R representa um grupo de protecçao benzilo, e A representa um grupo alquilo com C1-C4,

obtendo-se assim um derivado da glucopiranose da fórmula geral I na sua forma beta-hidrõxi, em que R , R e A mantêm as definições 3 anteriores e R representa .um átomo de hidrogénio,

e se fazer reagir em seguida este componente de glicosação, com um derivado da epi-podofilotoxina da fórmula geral III

III 4 na qual R representa um grupo de protecçao benzil-oxicarbonilo ou acetilo, na presença de um promotor tal como BF^xéter ou de um trifluormetano-sulfonato de trialquil-sililo em que os grupos alquilo têm C1-C4, e de um solvente orgânico, eventualmente na presença de um agente secante, a -30° atê 0°C, obtendo-se assim um beta-glicosido da fórmula geral I, na qual R , R , R e A man tem as definições anteriores, e R representa um radical da fórmula geral II, e se eliminarem no composto assim obtido o grupo de protecçao benzil-oxicarbonilo por via hidrogenolítica, e o grupo de protecçao acilo por meio de resina de permuta iónica alcalina, na presença de um solvente polar, obtendo-se assim um ccm posto da fórmula geral I, na qual • 12 - , R e R representam um atomo de hidrogénio, 3 - 4 ÍR representa um radical da formula geral II, na qual R repre- 4

senta hidrogénio, e A representa um grupo alquilo com C1-C4.

De acordo com a presente invenção são preparados de preferência -· 12 compostos da fórmula geral I, na qual R e R representam H, ou ~ 3 os grupos de protecçao acetilo ou cloro-acetilo, R representa H, - 4 benzilo ou um radical da formula geral III com R = H ou um grupo de protecçao benzil-oxicarbonilo ou cloro-acetilo, e A representa metilo.

Em pormenor procede-se da seguinte forma: 0 composto de partida benzil-2,3-di-0-acil-4,6 -O-alquilideno-beta-D-glucopiranósido pode ser preparado pelos processos usuais na química dos hidratos de carbono. Partindo do fluoreto de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-alfa-D-glucopiranosilo, facil mente disponível do ponto de vista técnico, e de álcool benzili-co, prepara-se a forma selectiva do beta-benzil-glucósido na pre sença de um ácido de Lewis tal como BF^xêter. 0 composto ê desa-cetilado com metilato de sódio e em seguida transformado com um aldeído com C1-C4 e sob catálise ácido, num composto 4,6-0-alqui-lideno, que por fim ê transformado nos átomos 0-2 e 0-3 por meio de um anidrido de ácido ou halogeneto de acilo e na presença de uma base, tal como piridina ou trietil-amina, a -40°-0°C, num ben zil-2,3-di-0-acil-4,6-0-alquilideno-beta-D-glucopiranõsido. A preparação do componente glucopiranose para glicosilação, presente na sua forma beta-hidróxi, pode ser feita da. seguinte forma: o benzil-2,3-di-0-acil-4,6-0-alquilideno-beta--D-glucopiranõsido ê hidrogenado na presença de palâdio/carvão ou palãdio/sulfato de bário e de um solvente, tal como metanol, etanol, acetona ou acetato de etilo, ou suas misturas, de preferência sob misturas de etanol/acetona, e de preferência sob pres são normal, obtendo-se assim de forma quantitativa o componente glicopiranose na sua forma beta-hidróxi. A transformação dos dadores beta-hidróxi com o derivado da 41-Q-demetil-4-epi-podofilotoxina protegido na posição 41—0, da fórmula geral III, e realizada por meio de um pro motor tal como BF_xêter ou de um trifluormetanosulfonato de tri- • <3 • -alquil-sililo tendo os radicais alquilo C1-C4, num solvente or- 5

gânico anidro, tal como dicloro-metano, acetato de etilo, éter, acetona ou acetonitrilo, eventualmente na presença de um agente secante tal como um filtro molecular, a -30° até 0°C. A utilização do promotor trifluormetanosulfonato de trimetil-sililo ê especialmente vantajosa. A eliminação do grupo de protecção benzil-õxi-carbonilo faz-se da forma usual, por via hidrogenolítica na presença de palãdio/carvão ou palâdio/sulfato de bário. A eliminaçãc dos grupos de protecção acilo no componente hidrato de carbono e eventualmente na aglícona dos derivados de etopõsido da formula geral I faz-se com uma resina de permuta iõnica alcalina, de pre ferincia Dowex 1x8, num solvente orgânico tal como metanol, eta-nol, propanol, acetato de etilo, diclorometano, clorofórmio ou suas misturas. Da-se especial preferência â desacilação de derivados de cloro-acetilo da fórmula geral I por meio da resina de permuta iónica Dowex 1x8, que com metanol/clorofõrmio como solven te, fornece de forma quantitativa os etopõsidos sem formação de compostos secundários.

Os grupos de protecção acilo são sobretudo os grupos de protecção acetilo, ou mono-, di ou trihalogeno-acetilo, com flúor, cloro ou bromo como halogênio, de preferência o grupo de protecção cloro-acetilo.

Os exemplos seguintes destinam-se a melhor i-\ lustrar a presenta invenção, sem no entanto a limitarem aos compostos referidos. EXEMPLO 1

Processo para preparação de benzil-beta-D-glucósido Benzil-beta-D-glucopiranósido (Composto 1)

Dissolver 5 g (14.2 mmol) de fluoreto de 2,3,4,6-tetra-0-acetil--alfa-D-glucopiranosilo em 50 ml de acetonitrilo anidro e juntar 2.2 ml (1.5 equivalentes) de álcool benzílico. Ã mistura arrefecida a 0°C adicionar gota a gota, agitando sempre, 2.1 ml de BIjjx xêter. Passadas 2 horas e meia (CCF: hexano/acetato de etilo) juntar â mistura de reacção 2,5 ml de trietil-amina e evaporar • no vácuo. Lavar o resíduo dissolvido em clorofórmio com tampão 6

·« ϊ de fosfato, pH 7.5, e depois com solução saturada de NaCl, secar sobre sulfato de sódio e evaporar no vácuo. Dissolver o produto (6.3 g) em 50 ml de metanol anidro, e acertar o pH da solução a 11 com metilato de sódio. Passadas 4 horas neutralizar com Dowex 1x8 e evaporar no vácuo. O composto resultante, que ê idêntico ao composto descrito na bibliografia (1H-RMN, índice de rotação), ê utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação anterior. EXEMPLO 2

Processo para preparação de 2,3-di—acil-4,6-etilideno-glucõsi-dos

Benzil 4,6-0-etilideno-beta-D-glucopiran5sido (CXomposto 2)

Suspender 58.8 g (157.0 mmol) do composto 1 em 600 ml de dioxano. Depois de juntar 17.7 ml de acetaldeído arrefecer a mistura de reacção a 10°C, e adicionar gota a gota, sob agitação constante, 2 ml de H^SO^ concentrado.. Passadas uma hora e meia, juntar mais 9 ml de acetaldeído e 0,5 ml de E^SO^ concentrado. A solução cas tanha avermelhada resultante ê acertada a pH 7 com solução meta-nõlica de metilato de sõdio; evaporar no vácuo e destilar depois com tolueno.

Retomar o resíduo com acetato de etilo e lavar com água com gelo. Secar a fase orgânica com sulfato de sódio e evaporar. O composto dissolvido em clorofõrmio/metanol 7:1 é filtrado sobre 150 g de silicagel, e depois de evaporar o solvente cristalizar o resíduo com éter. Λ Λ _

Rendimento: 52.2 g (81%); (alfa)D = -79.1° (c=l em clorofórmio) Ponto de fusão: 150°C.

Benzil 2,3-di-0-acetil-4,6-0-etilideno-beta-D-glucopiranõsido (Composto 3)

Dissolver 3.51 g (11.8 mmol) do composto 2 em 30 ml de dicloro--metano e 30 ml de piridina, e a 0°C juntar 5,3 ml de anidrido acético. Depois de agitar durante 12 horas, tratar a mistura de reacção da forma usual na química dos hidratos de carbono, Rendimento: 5,28 g (100%) , (alfa)D^= _87° (c=l em clorofórmio) * Ponto de fusão: 155°C. 7

ΐ

Benzil 2.3-di-0-cloroacetil-4,6-0-etilideno-beta-D-glucopiranose (Composto 4)

Dissolver 25 g (54.3 mmol) de composto 2) em dicloro metano anidro e adicionar 56 ml de trietil-amina. À mistura de reacção arrefecida a -20°C juntar pouco a pouco 20 ml de cloreto de cloro--acetilo, dissolvidos em 250 ml de diclorometano. Passadas 4 horas juntar â mistura de reacção ainda 11 ml de trietil-amina e 3.5 ml de cloreto de cloro-acetilo. Ao fim de mais 4 horas filtrar a mistura, e lavar a fase orgânica com tampão de fosfato, pH 7, gelado. Secar a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporar no vácuo. 0 resíduo dissolvido em clorofõrmio/acetato de etilo ê filtrado sobre 100 g de silicagel. 0 produto obtido apôs evaporar cristaliza com clorofórmio e éter de petróleo.

Rendimento: 31.0 g (82%), (alfa)^ = -54.9° (c=l em dicloro-me-tano) EXEMPLO 3

Processo.para preparação de componentes de glicosação beta-hidro xílicas 2.3- Di-0-acetil-4,6-0-etilideno-beta-D-glucopiranose (Composto 5)

Dissolver 1 g (2.6 mmol) do composto 3) em 40 ml de acetato de etilo e juntar 1 g de palãdio/carvão. Hidrogenar a mistura de reacção durante 1 hora â temperatura ambiente e sob pressão normal. Depois de filtrar o catalizador, evaporar a solução no vácuo a 35°C, e depois destilar o resíduo com tolueno. O composto ! assim obtido e utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação prévia. Λ Λ -

Rendimento: 0.76 g (99%), (alfa)D = -16.4 (c=l em acetato de etilo) 2.3- Di-0-cloroacetilo-4,6-0-etilideno-beta-D-glucopiranose (Composto 6)

Dissolver 25 g (55.6 mmol) do composto 4 em 600 ml de acetona e 60 ml de etanol. Depois de juntar 15 g de palãdio/carvão hidro-. genar a mistura durante uma hora e meia. Em seguida filtrar o 8

catalizador, e evaporar a fase orgânica a 35°C. Destilar o resíduo com tolueno e utilizar no passo seguinte sem qualquer purifi cação prévia.

Rendimento: 19.8 g (98%), (al£a)D^- -19.8° (c=l em acetona). EXEMPLO 4

Glicosação de derivados da podofilotoxina 4'-O-benziloxicarbonilo-4-0-(2,3-di-cloroacetilo-4,6-0-etilide-no-beta-D-glucopiranosil)-4'-0-demetil-4-epipodofilotoxina (Composto 7)

Processo A

Suspender 15.2 g (42.3 mmol) de composto 6, 22.6 g (42.3 mmol) de 4'-O-benziloxicarbonil-4'-O-demetil-4-epi-podofilotoxina e 20 g de filtro molecular 4 A em 1000 ml de dicloro-metano, e jun tar a -20°C 45.5 ml de BF^xóter, sob vidro de protecção. Agitar a mistura de reacção durante 17 horas a -20°C, em seguida juntar 46 ml de trietil-amina e filtrar. Evaporar o filtrado no vãcuo, e destilar o resíduo com tolueno. O composto bruto resultante i dissolvido em clorofórmio e lavado com tampão de fosfato, pH 7.5. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporar no vãcuo. Dissolver o resíduo numa mistura de solvente de dicloro-metano/ /éter de petrõleo/acetona 8:2:1 e filtrar sobre 100 g de silica-gel. Depois de evaporar o solvente cristalizar o composto com clorofórmio/êter de petróleo. 23 o

Rendimento: 31.8 g (56%), (alfa)D = -37.9° (c=l em clorofórmio). Processo B:

Suspender 15.2 g (42.3 mmol) de composto 6, 22.0 g (42.3 mmol) de 4'-0-benziloxicarbonilo-4'-O-demetil-4-epi-podofilotoxina e 20 g de filtro molecular 4 & em 550 ml de dicloro-metano/acetona (10:1) e juntar a -30°C 9.4 g de trifluormetano-sulfonato de tri metil-sililo*. Agitar a mistura de reacção durante 6 h a -25°C, em seguida juntar 50 ml de trietil-amina e filtrar. Tratar como acima descrito para o processo A. * Rendimento: 34 g (92%). 9

* sob vidro de protecçao. 4'-0-benziloxicarbonilo-4-0-(2,3-di-0-acetil-4,6-0-etilideno-be ta-D-glucopiranosil)-41-0-demetil-4-epi-podofilotoxina (Composto 8)

Suspender 1.22 g (4.23 mmol) de composto 5/ 2.20 g (4.23 mmol) de 4'-O-benziloxicarbonilo-41-0-demetil-4-epi-podofilotoxina e 2.5 g de filtro molecular 4 & em 60 ml de dicloro-metano/acetona 10:1, e juntar a -30°C 0.94 g de trifluormetano-sulfonato de tri metil-sililo sob vidro de protecçao. Depois de agitar durante 8 horas a -25°C juntar 5 ml de trietil-amina e tratar conforme de£ crito para o composto 7.

Rendimento: 2.8 g (82%). 4,-0-cloroacetil-4-0-(2,3-di-0-cloroacetil-4,6-0-etilideno-beta--D-glucopiranosil)-4'-O-demetil-4-epi-podofilotoxina (Composto 9)

Misturar 11 g (30.6 mmol) de composto 6, 14.6 g (30.6 mmol) de 4'-O-cloroacetil-4'-O-demetil-4-epi-podofilotoxina e 20 g de fil tro molecular em 330 ml de dicloro-metano/acetona 10:1, e juntar a -30°C 6.8 g trifluormetano-sulfonato de trimetil-sililo. Passa das 7 horas, tratar a mistura de reacção conforme descrito para 0 composto 7.

Rendimento: 21.3 g (86%). EXEMPLO 5

Desacilação de compostos prévios de etopôsidos 41-0-benziloxicarbonilo-4'-0-demetil-4-epi-4-0-(4,6-0-etilideno--beta-D-glucopiranosil)-podofilotoxina (Composto 10)

Dissolver 27.5 g (31 mmol) de composto 7 em 780 ml de dicloro--metano e 1225 ml de metanol. Depois de adicionar 50 g de resina de permuta iõnica DOWEX 1x8 agitar a mistura de reacção durante 1 hora â temperatura ambiente. Filtrar a suspensão, e lavar a resina com metanol. Depois de evaporar os filtrados dissolver o resíduo em clorofórmio e lavar a solução com tampão de fosfato . pH 7.5, e em seguida com água. Secar a fase orgânica sobre sul-] fato de sódio e evaporar no vãcuo. Cristalizar o resíduo com ê- 10

Claims

ter/êter e petróleo. Rendimento: 21.5 g (96%). 41-0-demetil-4-epi-4-0-(4,6-0-etilideno-beta-D-glucopiranosilo)-podofilotoxina (Composto 11) Dissolver 20 g (24.6 mmol) de composto 9 rm 500 ml de dicloro--metano e 900 ml de metanol, e juntar 50 g de Dowex 1x8. Agitar a mistura.de reacção durante 2 horas â temperatura ambiente e depois filtrar, lavando a resina depois com metanol. Evaporar os filtrados reunidos no vácuo. Retomar o resíduo em dicloro-metano e lavar com tampão de fosfato pH 7.5 e com água. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporar no vácuo. Cristalizar o composto com dicloro-metano e haxano. Rendimento: 13.6 g (94%). EXEMPLO 6 Cisão hidrogenolítica do grupo benziloxicarbonilo 41-0-demetil-4-epi-4-0-(4,6-0-etilideno-beta-D-glucopiranosilo)--podofilotoxina (Composto 11) Dissolver 9.7 g (13.4 mmol) de composto 10 em 260 ml de metanol e hidrogenar com 5 g de palãdio/carvão. Passados 40 minutos filtrar o catalizador e evaporar a solução no vácuo. Dissolver o resíduo em dicloro-metano e lavar com tampão de fosfato pH 7.5 e com água. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporar no vácuo. Cristalizar o composto com dicloro-metano e he-xano. Rendimento: 7.25 g (92%). R E I V I ND I C A Ç O E S Processo para preparação de um derivado da be- 11 - * *

ta-glucopiranose da fórmula geral I

I 12 na qual R e R representam H ou um grupo de protecçao de acilo, 3

e R representa H, um grupo benzilo ou um radical da formula geral II 4 na qual R representa H ou um grupo de protecçao de benziloxi--carbonilo ou de cloro-acetilo, e A representa um grupo alquilo com C1-C4, caracterizado por se eliminar por via hidrogenolítica na presença de um cataliza-dor de hidrogenação e de um solvente orgânico, o grupo benzilo de um benzil-glucopiranósido da fórmula geral I, na qual R e R representam um grupo de protecçao de acilo, 3 ~ R representa um grupo de protecçao de benzilo, e A representa um grupo alquilo com C1-C4, obtendo-se assim um derivado da glucopiranose da formula geral I 12 ~ na sua forma beta-hidróxi, em que R , R e A mantém as definições 3 ^ anteriores e R representa um átomo de hidrogénio, e se fazer reagir em seguida este componente de glicosação, com um derivado da epi-podofilotoxina da fórmula geral III 12

III 4 na qual R representa um grupo de protecçao de benziloxi-carbo-nilo ou de cloroacetilo, na presença de um promotor tal como BF3 xêter ou de um trifluormetano-sulfonato de trialquil-sililo em que os grupos de alquilo têm C1-C4, e de um solvente orgânico, eventualmente na presença de um agente secante, a -30° até 0°C, obtendo-se assim um beta-glicõsido a fórmula geral I, na qual R"*", 2 4 ~ 3 R , R e A mantém as definições anteriores, e R representa um radical da fórmula geral II, e se eliminarem no composto assim obtido o grupo de protecção de benziloxi-carbonilo por via hidrogenolítica, e o grupo de protec ção de acilo por meio de resina de permuta iónica alcalina na presença de um solvente polar, obtendo-se assim um composto da fórmula geral I, na qual 12 R e R representam hidrogénio, 3 - 4 R representa um radical da formula geral II na qual R represen ta hidrogénio, e A representa.um grupo alquilo com C1-C4. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado por se obter um composto da fórmula geral I, na qual 12 R e R representam H ou o grupo de protecçao de acetilo u de cloro-acetilo, 3 R representa H, ou um grupo benzilo ou um radical da formula 4 geral II, na qual R representa H ou um grupo de protecçao de benziloxi-carbonilo ou de cloro-acetilo e A representa metilo. - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1, para 13

preparação de um derivado da beta-hidrõxi-glucopiranose da fórmula geral I, na qual 12 R e R representam um grupo de protecçao de acilof 3 R representa um atomo de hidrogénio e A representa um grupo alquilo com C1-C4, caracterizado por se hidrogenar um beta-benzilglucõsido da fór- 12 mula geral I, na qual R e R representam um grupo de protecçao de acilo, 3 R representam um grupo benzilo e A representa um grupo alquilo com C1-C4, na presença de um agente de hidrogenação tal como palãdio/carvão ou palãdio/sulfato de bãrio num solvente orgânico tal como metanol, etanol, acetona, acetato de etilo ou suas misturas, de preferência em misturas de acetona/etanol, obtendo-se um composto -12 da fórmula geral I na forma beta-hidrõxi, na qual R , R e A se mantêm inalterados e R representa um átomo de hidrogénio. - 4a - Processo para desacilação de um derivado de uma 4-0-glucosil-epi-podofilotoxina da fórmula geral I da reivin dicação 1, caracterizado por se tratar um composto acilado com uma resina de permuta i<5nica num solvente tal como metanol, etanol, propa-nol, acetato de etilo, diclorometano, clorofórmio ou suas misturas, de preferência com uma mistura de metanol/clorofórmio, obtendo-se um composto da fórmula geral I na qual os radicais Rx, 2 4 R e R representam átomos de hidrogénio, 3 - R representa um radical de epi-podofilotoxina da fórmula geral II e A representa um grupo alquilo com C1-C4. - 5a - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se utilizar como resina de permuta iónica de pre • ferência uma resina permutadora de iões fortemente básica â base . de poliestireno. 14 * A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 22 de Abril de 1989, sob o N? P 39 13 326.5. Lisboa, 19 de Abril de 1990

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