DE69627277T2

DE69627277T2 - Verfahren zur Herstellung von Etoposide

Info

Publication number: DE69627277T2
Application number: DE69627277T
Authority: DE
Inventors: Yukihiro Fusauchi; Hiroshi Yoshikawa
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1995-12-04
Filing date: 1996-12-03
Publication date: 2004-03-04
Anticipated expiration: 2016-12-04
Also published as: US5821348A; IL119749A; TW416959B; KR100414706B1; DE69627277D1; AU712060B2; AU7414196A; ES2191733T3; CN1067402C; IL119749A0; EP0778282B1; CN1154968A; EP0778282A1; KR970042580A

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxin-β-D-ethylidenglucosid (im folgenden als Etoposid bezeichnet), das verbreitet als Antikrebsmittel verwendet wurde, und ein Derivat davon, bei dem die funktionelle(n) Gruppe(n) von Etoposid geschützt sind.
Stand der Technik
EP 0 394 908 A1 und EP 0 162 701 B1 offenbaren ein Verfahren zur Herstellung von Etoposid mit geschützten funktionellen Gruppen der Formel (3)
wobei jeder von R₁ und R₂ eine Schutzgruppe für Hydroxy ist, welches Umsetzung eines geschützten 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxins der Formel (1)
wobei R₁ wie oben definiert ist, mit einem geschützten Glucose-Derivat der Formel (2)
wobei R₂ wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Bortrifluorid-Dialkylether-Komplexes als Katalysator umfasst. Bei der Reaktion wird ein Lösungsmittel vom Halogen-Typ wie Dichlormethan oder Chloroform als bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion verwendet. EP 0 394 907 A1 offenbart, dass die Reaktion auch in einem von Dichlormethan verschiedenen Lösungsmittel durchgeführt werden kann, beispielsweise Ethylacetat, Ether, Aceton, Acetonitril oder ähnlichem. In den Arbeitsbeispielen von EP 0 394 907 A1 wird jedoch nur Dichlorethan verwendet.
EP-A-0 652 226 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Etoposid und seines Phosphat-Derivates. Dieses Verfahren umfasst Umsetzung einer Glykosyl-geschützten Verbindung mit einer geschützten 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxin-Verbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure, bevorzugt Bortrifluorid-etherat. Die Kupplungsreaktion wird bevorzugt in einem nicht-halogenierten Lösungsmittel durchgeführt, am bevorzugtesten Acetonitril. Die Schutzgruppe des Ausgangsmaterials 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxin ist eine (gegebenenfalls geschützte) Phosphatgruppe. Entsprechend diesem Dokument werden in den Arbeitsbeispielen Gesamtausbeuten von Etoposid von höchstens 76 erhalten. Die Reinheit des erhaltenen Produktes ist nicht zufriedenstellend.
In den vergangenen Jahren war es aufgrund des Risikos der Verursachung von Krebs bei Menschen und negativer Auswirkungen auf die Umwelt üblicherweise erwünscht, in einer chemischen Reaktion Nicht-Halogen-Typ-Lösungsmittel anstelle von Halogen-Typ-Lösungsmitteln zu verwenden.
Trotz eines solchen Bedürfnisses verwenden alle bekannten Reaktionen zur Herstellung von Etoposid oder von Derivaten davon keine Nicht-Halogen-Typ-Lösungsmittel bei der Reaktion, da bei der Reaktion Probleme dahingehend auftreten, dass der bei der Reaktion verwendete Katalysator desaktiviert wird, die Ausgangs-Verbindung oder das Reaktionsprodukt durch Nicht-Halogen-Typ-Lösungsmittel negativ beeinflusst werden und dass diese Lösungsmittel eine schlechte Löslichkeit aufweisen. Zusätzlich zeigen die Untersuchungen der Erfinder, dass bei Durchführung der Reaktion in einem Nicht-Halogen-Typ-Lösungsmittel in derselben Menge wie der eines üblicherweise verwendeten Halogen-Typ-Lösungsmittels, ein Dimer des geschützten 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxins der Formel (1) und α-Glucosid des Etoposids der Formel (3) in extrem großen Mengen als Nebenprodukte gebildet werden, gemeinsam mit dem gewünschten β-Glucosid des Etoposids der Formel (3). Das als Nebenprodukt gebildete Dimer und das α-Glucosid reduzieren die Ausbeute des gewünschten Produktes genauso wie die Qualität des hergestellten Etoposids. Es ist daher erwünscht, die Bildung dieser Nebenprodukte auf eine so geringe Menge wie möglich zu minimieren.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfinder haben umfangreiche Untersuchungen der Reaktion unter verschiedenen Bedingungen in einem Nicht-Halogen-Typ-Lösungsmittel anstelle eines üblichen Halogen-Typ-Lösungsmittels durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, dass, wenn eine Menge des Nicht-Halogen-Typ-Lösungsmittels, insbesondere eine Menge von aliphatischem Nicht-Halogen-Typ-Lösungsmittel, auf nicht mehr als die Hölfte der Menge an Halogen-Typ-Lösungsmittel reduziert wird, das üblicherweise für die Reaktion verwendet wird, die Bildung des Dimers des geschützten 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxins deutlich verhindert werden kann. Es wurde auch gefunden, dass bei Verwendung eines aliphatischen Halogen-Typ-Lösungsmittels und eines aromatischen Nicht-Halogen-Typ-Lösungsmittels in der Reaktion als Lösungsmittelgemisch die Mischung hervorragend als Reaktionslösungsmittel zur Verhinderung der Bildung des Dimeren geeignet ist. Es wurde weiter gefunden, dass die gleichzeitige Anwesenheit eines Ethers im Reaktionssystem deutlich die Bildung des unerwünschten α-Glucosids verhindern kann. Die vorliegende Erfindung wurde basierend auf diesen Befunden vervollständigt.
D. h., ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, welches Umsetzung eines geschützten 4'-Demethyl-4-epipdophyllotoxins der Formel (1):
wobei R₁ eine wie in Anspruch 1 definierte Schutzgruppe für Hydroxy ist, mit einem geschützten Glucose-Derivat der Formel (2):
wobei R₂ eine Schutzgruppe für Hydroxy ist, in einem organischen Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ in Gegenwart eines aliphatischen Lösungsmittels vom Nicht-Halogen-Typ in 0,1- bis 7facher Volumenmenge bezogen auf 1 Gewichtsteil des geschützten 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxins der Formel (1) und eines Dehydratisierungs-Kondensations-Katalysators zur Herstellung eines geschützten Etoposids der Formel (3):
wobei R₁ und R₂ wie oben definiert sind, und gegebenenfalls Entfernung der Schutzgruppe(n) vom geschützten Etoposid umfasst,
und dann kann das durch die obige Reaktion erhaltene Roh-Etoposid gegebenenfalls durch einmaliges oder zweimaliges Umkristallisieren oder durch einmaliges oder zweimaliges Suspendieren in einem Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ gereinigt werden.
Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Endung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, wobei ebenfalls ein Ether im Reaktionssystem anwesend ist.
Ein dritter Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, wobei ein Bortrifluorid-di-niederalkyletherkomplex oder ein Tri(C₁-C₄)alkylsilyltrifluormethansulfonat als Katalysator verwendet wird.
Ein vierter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, wobei der Ether ein Mono- oder Polyether ist, der 1 bis 5 Ethergruppen und 2 bis 6 lineare oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält.
Ein fünfter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, wobei der Mono- oder Polyether durch die Formel (4): R₃-O-(R₄-O)_n-R₅ (4) dargestellt ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jeder von R₃ und R₅ unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und R₄ eine lineare oder verzveigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Ein sechster Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, wobei als Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ Acetonitril allein oder ein Lösungsmittelgemisch aus Acetonitril und einem aromatischen Lösungsmittel verwendet wird.
Ein siebter Aspekt der vorliegenden Efindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, welches Umsetzung eines geschützten 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxins der Formel (1):
wobei R₁ eine wie in Anspruch 1 definierte Schutzgruppe für Hydroxy ist, mit einem geschützten Glucose-Derivat der Formel (2):
umfasst, wobei R₂ eine Schutzgruppe für Hydroxy ist, in einem Lösungsmittelgemisch aus einem aliphatischen Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ und einem aromatischen Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ, in Gegenwart eines Dehydratisierungs-Kondensations-Katalysators, zur Herstellung eines geschützten Etoposids der Formel (3) umfasst;
wobei R₁ und R₂ wie oben definiert sind oder ein Wasserstoffatom sind, und gegebenenfalls Entfernung der Schutzgruppe(n) von ungeschütztem Etoposid,
und dann gegebenenfalls Reinigen des erhaltenen Etoposids durch einmaliges oder zweimaliges Umkristallisieren aus oder durch einmaliges oder zweimaliges Suspendieren in einem Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ.
Ein achter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, wobei das aliphatische Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ ausgewählt wird aus der aus einer Nitril-Verbindung, einer Keton-Verbindung und einer Ester-Verbindung bestehenden Gruppe.
Ein neunter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, wobei als aliphatisches Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ eine Nitril-Verbindung verwendet wird, deren aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ausgewählt wird aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe; einer Keton-Verbindung, deren aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen an beiden Seiten ausgewählt werden aus der aus einer Alkygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe; und einer Ester-Verbindung, die ein Ester von Essigsäure oder Propionsäure und einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, bestehenden Gruppe.
Ein zehnter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, wobei das aromatische Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ Benzol oder ein mit 1 bis 3 Substituenten substituiertes Benzol ist, die ausgewählt werden aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Nitro bestehenden Gruppe.
Ein elfter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, wobei die Menge des verwendeten aliphatischen Nicht-Halogen-Typ-Lösungsmittels im Bereich vom 0,1 bis 4 Volumenteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil der Verbindung der Formel (1) liegt und die Gesamtmenge des Lösungsmittelgemisches im Bereich des 1- bis 10fachen Volumens, bezogen auf 1 Gewichtsteil der Verbindung der Formel (1) liegt.
Ein zwölfter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, wobei das aliphatische Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ ausgewählt wird aus der aus Acetonitril, Propionitril, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Ethylacetat und Isopropylacetat bestehenden Gruppe; das aromatische Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ ausgewählt wird aus der aus Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol, Nitrobenzol und Nitrotoluol bestehenden Gruppe; und der Dehydratisierungs-Kondensations-Katalysator ein Bortrifluorid-di-alkylether mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, der in einer Menge von 1 bis 15 Äquivalenten bezogen auf 4'-Demethyl-4-etoposid der Formel (1) verwendet wird.
Ein dreizehnter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, wobei das aliphatische Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ ein Lösungsmittelgemisch aus Acetonitril und Benzol, Toluol oder Xylol ist, die Menge des verwendeten Acetonitril im Bereich von 0,3 bis 3 Volumenteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil der Verbindung der Formel (1) liegt, die Gesamtmenge der Lösungsmittelmischung im Bereich von 2 bis 6 Volumenteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil der Verbindung der Formel (1) liegt, und die Menge des Bortrifluorid-di-alkylethers mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der als Katalysator verwendet wird, im Bereich von 1 bis 6 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (1) liegt.
Ein vierzehnter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, welches Umsetzung eines geschützten 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxins der Formel (1) mit einem geschützten Glucose-Derivat der Formel (2) in einem aliphatischen Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ in Gegenwart eines Dehydratisierungs-Kondensations-Katalysators zur Herstellung eines geschützten Etoposids der Formel (3) und gegebenenfalls Entfernung der Schutzgruppe(n) vom geschützten Etoposid, und gegebenenfalls Reinigung des erhaltenen Etoposids wie in Anspruch 1 umfasst, wobei das aliphatische Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ eine Nitril-Verbindung in einer Menge im Bereich von 1 bis 10 Volumenteilen auf 1 Gewichtsteil der Verbindung der Formel (1) ist.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Die Schutzgruppe R₁ für Hydroxy im geschützten 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxin der Formel (1) wird ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus einer Nieder(C₁-C₆)alkycarbonylgruppe, einer Nieder(C₁-C₆)alkoxycarbonylgruppe, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl, einer mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierten Nieder(C₁-C₆)alkylcarbonylgruppe, einer mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierten Nieder(C₁-C₆)alkyloxycarbonylgruppe, einer mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierten Benzoylgruppe und einer mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierten Benzyloxycarbonylgruppe. Von diesen Schutzgruppen ist eine Acetyl- oder mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierte Acetylgruppe bevorzugt, wobei spezifische Beispiele für das Halogenatom Fluor, Chlor und Brom sind. Monochloracetyl und Dichloracetyl sind besonders bevorzugt als Schutzgruppe.
Als Schutzgruppe R₂ für Hydroxy im geschützten Glucose-Derivat der Formel (2) können die oben beschriebenen Schutzgruppen für R₁ verwendet werden, beispielsweise eine Niederalkylcarbonylgruppe, Benzoyl, eine Nieder(C₁-C₆)alkyloxycarbonylgruppe, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, eine mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierte Nieder(C₁-C₆)alkylcarbonylgruppe, eine mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierte Benzoylgruppe und eine mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierte Nieder(C₁-C₆)alkyloxycarbonylgruppe. Von diesen Schutzgruppen ist eine Acetyl- oder eine mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierte Acetylgruppe bevorzugt, wobei spezifische Beispiele für das Halogenatom Fluor, Chlor und Brom sind. Monochloracetyl und Dichloracetyl sind als Schutzgruppe besonders bevorzugt.
Als Lösungsmittel wird ein organisches Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ in der oben beschriebenen Reaktion verwendet.
Ein aliphatisches Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ und ein aromatisches Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ sind als organisches Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ bevorzugt und werden einzeln oder als Gemisch verwendet. Ein bevorzugtes aliphatisches Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ schließt ein aliphatisches polares Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ wie Nitril-, Keton-, Ester- und Ether-Verbindungen ein, und solche mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Als Nitril-Verbindung können bevorzugt solche mit einer Alkyl- oder Alkyleneinheit mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe verwendet werden. Spezifische Beispiele für solche Nitril-Verbindungen sind Acetonitril, Propionitril, Butyronitril und Acrylnitril. Als Keton-Verbindungen können bevorzugt solche mit aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen an beiden Seiten der Keton-Verbindung eingesetzt werden, die eine Alkyl- oder Alkyleneinheit mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthalten. Spezifische Beispiele für die Keton-Verbindung schließen Aceton, Methylethylketon, Methylpropylketon (2-Pentanon), 3-Pentanon, Methylisobutylketon (2-Hexanon), 3-Hexanon, Methylvinylketon und Ethylvinylketon und ähnliches ein. Als Ester-Verbindung kann jede beliebige Ester-Verbindung ohne besondere Beschränkung verwendet werden, solange sie als Lösungsmittel eingesetzt werden kann. Bevorzugt sind Ester von Essigsäure oder Propionsäure und einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Spezifische Beispiele für die Ester-Verbindung sind Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, t-Butylacetat, Methylpropionat, Ethylpropionat, n-Propylpropionat, 2-Propylpropionat und Butylpropionat und ähnliches. Als aromatisches Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ sind bevorzugt Benzol und ein mit 1 bis 3 Substituenten substituiertes Benzol, die ausgewählt werden aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Nitro bestehenden Gruppe. Spezifische Beispiele für das aromatische Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ schließen Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol, Propylbenzole, Butylbenzole, Xylol, Trimethylbenzole, Nitrolbenzol und Nitrotoluole ein.
Im oben beschriebenen Lösungsmittelsystem wird ein Lösungsmittelgemisch des aliphatischen und aromatischen Lösungsmittels vom Nicht-Halogen-Typ in vorteilhafter Weise für die obige Reaktion verwendet. Repräsentative Beispiele für die bevorzugte Kombination sind Gemische des aliphatischen Lösungsmittels vom Nicht-Halogen-Typ, ausgewählt aus der aus Acetonitril, Propionitril, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Ethylacetat und Isopropylacetat bestehenden Gruppe; und des aromatischen Lösungsmittels vom Nicht-Halogen-Typ, das ausgewählt wird aus der aus Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol, Nitrolbenzol und Nitrotoluol bestehenden Gruppe. Eine bevorzugtere Kombination der beiden Lösungsmittel ist Acetonitril, das aus den aliphatischen Lösungsmitteln vom Nicht-Halogen-Typ ausgewählt wird, und Toluol, das aus den aromatischen Lösungsmitteln vom Nicht-Halogen-Typ ausgewählt wird.
Die Menge des Lösungsmittels beträgt bevorzugt 0,1 bis 7 Volumenteile, bevorzugter 2 bis 6 Volumenteile bezogen auf 1 Gewichtsteil der Verbindung der Formel (1). Wenn ein Gemisch des aliphatischen und aromatischen Lösungsmittels vom Nicht-Halogen-Typ verwendet wird, kann die Gesamtmenge die oben angegebene Grenze überschreiten. Es ist jedoch bevorzugt, das aliphatische Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ in einer Menge im oben angegebenen Bereich zu verwenden. Dementsprechend ist das aliphatische Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ im Bereich von bevorzugt 0,1 bis 4 Volumenteilen, bevorzugter 0,3 bis 3 Volumenteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil der Verbindung der Formel (1), enthalten.
Wenn ein Lösungsmittel vom Nitril-Typ wie Acetonitril verwendet wird, kann das Lösungsmittel im Bereich von ungefähr 1 bis 10 Volumenteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil der Verbindung der Formel (1), verwendet werden.
Repräsentative Beispiele des Dehydratisierungs-Kondensations-Katalysators schließen einen Komplex aus Bortrifluorid und Dialkylether oder Tri(C₁-C₄)silyltrifluormethansulfonat ein. Der Komplex aus Bortrifluorid und einem Dialkylether enthält eine Alkyleinheit mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Ein bevorzugtes Beispiel des Dialkylethers ist Diethylether. Um als Katalysator zu wirken, wird der Komplex beispielsweise im Bereich von allgemein 1 bis 15 Äquivalenten, bevorzugt 1 bis 10 Äquivalenten, bevorzugter 1 bis 6 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (1), eingesetzt.
Wenn ein Ether im Reaktionssystem vorhanden ist, verläuft die Reaktion vorteilhaft, da die Bildung der unerwünschten α-Glucosid-Form minimiert werden kann. In diesem Fall ist der Ether bevorzugt ein Mono- oder Polyether, der 1 bis 5 Ethergruppen und 2 bis 6 lineare oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält. Bevorzugter wird der Mono- oder Polyether durch die Formel (4) dargestellt; R₃-O-(R₄-O)_n-R₅ (4) wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jeder von R₃ und R₅ unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und R₄ eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Als lineare Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die an beiden Seiten des Ether-Verbindungsmoleküls angeordnet sind, ist eine Niederalkylgruppe wie Methyl, Ethyl oder Propyl bevorzugt. Als lineare Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in der Mitte des Ether-Verbindungsmoleküls angeordnet ist, ist eine niedrige Alkylengruppe bevorzugt, die gegebenenfalls verzweigt sein kann. Spezifische Beispiele für die Niederalkylengruppe sind Methylen, Ethylen und 1-Methylethylen, Beispiele für die cyclische Kohlenwasserstoffgruppe schließen Phenyl und Phenylen ein.
Repräsentative Beispiele für die Ether-Verbindung der Formel (4) schließen Dimethylether, Diethylether und Dipropylether von jeweils Ethylenglykol, Propylenglykol, Diethylenglykol und Triethylenglykol ein. Besonders bevorzugt sind Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether und Diethylenglykoldimethylether. Von diesen ist Ethylenglykoldimethylether als Ether-Verbindung bevorzugter. Die Menge der verwendeten Ether-Verbindung kann in Abhängigkeit von der verwendeten Menge des Katalysators und der verwendeten Menge des Lösungsmiftels variieren, kann jedoch allgemein im Bereich von 1 bis 50%, bevorzugt 10 bis 30% bezogen auf das Lösungsmittel liegen.
Jede der Verbindungen der Formel (1) und (2) wird für die Reaktion verwendet, wobei die Verbindung der Formel (2) allgemein in einer Menge von 1 bis 5 Äquivalenten, bevorzugt 1,2 bis 3 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung der Formel (1) eingesetzt wird.
Diese Reaktion wird allgemein bei niedriger Temperatur unter 10°C, bevorzugt unter Kühlen bei 0 bis –30°C, bevorzugter bei –5 bis –20°C durchgeführt. Das Reaktionssystem wird soweit wie möglich im wasserfreien Zustand gehalten. Ein Trocknungsmittel wie Molekularsieb usw, kann verwendet werden, falls notwendig und gewünscht.
In Abhängigkeit von der Notwendigkeit können die Schutzgruppe(n) vom Reaktionsprodukt der Formel (3) entfernt werden, das in der oben beschriebenen Reaktion erhalten wurde. Die Schutzgruppe(n) können leicht durch übliche Methoden entfernt werden, beispielsweise Solvolyse wie Hydrolyse, Alkoholyse und ähnliches, oder Reduktionsreaktion unter Verwendung von Palladium-Katalysator und ähnlichem. Insbesondere kann die Schutzgruppe durch Erwärmen des Reaktionsproduktes der Formel (3) in Methanol oder einem Lösungsmittelgemisch vom Nicht-Halogen-Typ, enthaltend Methanol, in Gegenwart eines üblichen Deacylierungs-Katalysators wie verschiedene Acetate oder basischer Substanzen wie Pyridin entfernt werden.
Das durch die obige Reaktion erhaltene rohe Etoposid kann gegebenenfalls durch einmaliges oder zweimaliges Umkristallisieren aus oder durch einmaliges oder zweimaliges Suspendieren in einem Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ gereinigt werden, z. B. einem niedrigen Alkohol wie Methanol, einem niedrigen Keton wie Aceton, einem niedrigen Carbonsäureester wie Ethylacetat, einem etherischen Lösungsmittel wie Isopropylether, einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Hexan oder einem Lösungsmittelgemisch davon.
Erfindungsgemäß kann der Gehalt an Halogen-Verbindungen im gereinigten Etoposid mit Hilfe von Hochleistungs-Chromatographie auf 80 ppb oder weniger, bevorzugt 50 ppb oder weniger, noch bevorzugter einige ppb bis etwa 30 ppb reduziert werden. Auf übliche Weise unter Verwendung eines Lösungsmittel vom Halogen-Typ hergestelltes Etoposid enthält in unvermeidbarer Weise mehr als 100 und einige 10 ppm Halogen-Verbindungen wie Lösungsmittel vom Halogen-Typ, während der Gehalt an Halogen- Verbindungen des durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Etoposid-Derivats dramatisch reduziert wird. Hier bedeutet der verwendete Begriff Gehalt an Halogen-Verbindungen, dass bei Anwesenheit von zwei oder mehr Halogen-Verbindungen im System der Gehalt als Gesamtmenge aller Halogen-Verbindungen ausgedrückt wird.
Das so gereinigte Etoposid enthält im wesentlichen weder das Dimer der Ausgangs-Verbindung 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxin, noch die α-Glucosidform von Etoposid. Als Index für die Beurteilung ist der Gehalt an diesen ungewünschten Nebenprodukten beispielsweise 1% oder weniger, bevorzugt 0,1% oder weniger.
Erfindungsgemäß können die Verbindung der Formel (1) und die Verbindung der Formel (2), die durch jeden beliebigen Prozeß hergestellt wurden, ohne jede Beschränkung eingesetzt werden, es ist jedoch bevorzugt, die Verbindung der Formel (1) und die Verbindung der Formel (2) zu verwenden, die ohne Verwendung irgend eines Lösungsmittels vom Halogen-Typ synthetisiert wurden.
Repräsentative Beispiele der Verbindung der Formel (1) beinhalten die folgenden:

(1) 4'-Chloroacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin (in Formel (1), R₁ = -COCH₂Cl)
(2) 4'-Bromoacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin (in Formel (1), R₁ = -COCH₂Br)
(3) 4'-Dichloroacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin (in Formel (1), R₁ = -COCHCl₂)
(4) 4'-Dibromoacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin (in Formel (1), R₁ = -COCHBr₂)
(5) 4'-Trichloroacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin (in Formel (1), R₁ = -COCCl₃)
(6) 4'-Tribromoacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin (in Formel (1), R₁ = -COCBr₃)
(7) 4'-β,β,β-Trichloroethoxycarbonyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin (in Formel (1), R₁ = -COOCH₂CCl₃)
(8) 4'-β,β,β-Tribromoethoxycarbonyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin (in Formel (1), R₁ = -COOCH₂CBr₃).

Repräsentative Beispiele für die durch Formel (2) dargestellte Verbindung schließen die folgenden ein:

(1) 4,6-O-Ethyliden-2,3-di-O-chloroacetyl-β-D-glucopyranose (in Formel (2), R₂ = -COOH₂Cl)
(2) 4,6-O-Ethyliden-2,3-di-O-bromoacetyl-β-D-glucopyranose (in Formel (2), R₂ = -COOH₂Br)
(3) 4,6-O-Ethyliden-2,3-di-O-dichloroacetyl-β-D-glucopyranose (in Formel (2), R₂ = -COOHCl₂)
(4) 4,6-O-Ethyliden-2,3-di-O-dibromoacetyl-β-D-glucopyranose (in Formel (2), R₂ = -COOHBr₂)
(5) 4,6-O-Ethyliden-2,3-di-O-trichloroacethyl-β-D-glucopyranose (in Formel (2), R₂ = -COCCl)
(6) 4,6-O-Ethyliden-2,3-di-O-tribromoacetyl-β-D-glucopyranose (in Formel (2), R₂ = -COCBr₃)
(7) 4,6-O-Ethyliden-2,3-di-O-β,β,β-trichloroethoxy-carbonyl-β-D-glucopyranose (in Formel (2), R₂ = -COOCH₂CCl₃)
(8) 4,6-O-Ethyliden-2,3-di-O-β,β,β-tribromoethoxy-carbonyl-β-D-glucopyranose (in Formel (2), R₂ = -COOCH₂CBr₃).

Die Reaktion der Verbindung (1) und der Verbindung (2) stellt das an den funktionellen Gruppen geschützte Etoposid-Derivat der Formel (3) bereit, wobei die Schutzgruppen den in den Ausgangs-Verbindungen der Formeln (1) bzw. (2) enthaltenen Schutzgruppen entsprechen. Spezifische Beispiele für das Etoposid-Derivat der Formel (3) schließen die folgenden ein:

(1) 4'-Chloroacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-β-D-2,3-di-O-chloroacetyl-4,6-O-ethyliden-glucosid (in Formel (3), R₁, R₂ = -COCH₂Cl)
(2) 4'-Dichloroacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-β-D-2,3-di-O-dichloroacetyl-4,6-O-ethyliden-glucosid (in Formel (3), R₁, R₂ = -COCHCl₂)
(3) 4'-Trichloroacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-β-D-2,3-di-O-trichloroacetyl-4,6-O-ethyliden-glucosid (in Formel (3), R₁, R₂ = -COCCl₃)
(4) 4'-Bromoacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-β-D-2,3-di-O-bromoacetyl-4,6-O-ethyliden-glucosid (in Formel (3), R₁, R₂ = -COCH₂Br)
(5) 4'-Chloroacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-β-D-2,3-di-O-β,β,β-trichloroethoxycarbonyl-4,6-O-ethyliden-glucosid (in Formel (3), R₁ = -COCH₂Cl, R₂ = – COOCH₂CCl₃).

Als nächstes wird die vorliegende Erfindung in größerem Detail unter Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben.
Beispiel 1
Unter Rühren wurden 1,67 g der Verbindung (3) der Formel (2) (wobei R₂ = COCHCl₂), 0,5 ml Acetonitril und 2,5 ml Toluol miteinander gemischt. Die resultierende Mischung wurde auf –10°C oder weniger gekühlt. Zu der Mischung wurden 0,55 g Bortrifluoriddiethylether-Komplex gegeben. Dann wurden 1,00 g Verbindung (3) der Formel (1) (wobei R₁ = COCHCl₂) zu der Reaktionsmischung gegeben. Wahrend die Reaktionstemperatur unter –10°C gehalten wurde, wurde die Reaktion während 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 0,46 g Pyridin zum System beendet. Nach Zugabe von 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser zu der Reaktionsmischung wurde die Mischung gerührt, gefolgt von Fraktionieren. Durch zweimaliges wiederholen des Waschens mit Wasser wurde die die Verbindung (2) der Formel (3) (wobei R₁, R₂ = COCHCl₂) enthaltende organische Phase erhalten. Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie-Analyse zeigt, dass der Anteil des als Nebenprodukt gebildeten Dimeren 1,31 % bezogen auf die Ziel-Verbindung (2) der Formel (3) war.
Beispiel 2
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 1 wurden durchgeführt mit der Ausnahme, dass 0,5 ml Aceton anstelle von 0,5 ml Acetonitril in Beispiel 1 verwendet wurden. Dieselbe Analyse ergibt, dass der Anteil des als Nebenprodukt gebildeten Dimeren 6,96 bezogen auf die Ziel-Verbindung (2) der Formel (3) war.
Beispiel 3
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 1 wurden durchgeführt mit der Ausnahme, dass 0,5 ml Ethylacetat anstelle von 0,5 ml Acetonitril in Beispiel 1 verwendet wurden. Dieselbe Analyse ergibt, dass der Anteil des als Nebenprodukt gebildeten Dimeren 4,13 bezogen auf die Ziel-Verbindung (2) der Formel (3) war.
Beispiel 4
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 1 wurden durchgeführt mit der Ausnahme, dass 0,5 ml Ethylacetat anstelle von 0,5 ml Acetonitril und 2,5 ml Toluol in Beispiel 1 verwendet wurden. Dieselbe Analyse ergibt, dass der Anteil des als Nebenprodukt gebildeten Dimeren 11,42% bezogen auf die Ziel-Verbindung (2) der Formel (3) war.
Vergleichsbeispiel 1
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 1 wurden durchgeführt mit der Ausnahme, dass 10 ml (10 Gewichtsteile bezogen auf die Verbindung der Formel (1)) von Aceton allein anstelle von 0,5 ml Acetonitril und 2,5 ml Toluol in Beispiel 1 verwendet wurden. Dieselbe Analyse ergibt, dass der Anteil des als Nebenprodukt gebildeten Dimeren 110,0 bezogen auf die Ziel-Verbindung (2) der Formel (3) war.
Vergleichsbeispiel 2
Dieselben Verfahren wie in Beispiel 1 wurden durchgeführt mit der Ausnahme, dass 10 ml (10 Gewichtsteile bezogen auf die Verbindung der Formel (1)) Ethylacetat allein anstelle von 0,5 ml Acetonitril und 2,5 ml Toluol in Beispiel 1 verwendet wurden. Dieselbe Analyse ergibt, dass der Anteil des als Nebenprodukt gebildeten Dimeren 43,99 bezogen auf die Ziel-Verbindung (2) der Formel (3) war.
Beispiel 5
Unter Rühren wurden 1,67 g Verbindung (3) der Formel (2) (wobei R₂ = COCHCl₂), 0,5 ml Acetonitril und 2,5 ml Toluol miteinander gemischt. Weiter wurden dazu 0,5 ml Ethylenglykoldimethylether gegeben. Die resultierende Mischung wurde auf –10°C oder weniger gekühlt. Zu der Mischung wurden 0,83 g Bortrifluoriddiethylether-Komplex gegeben. Dann wurden 1,00 g Verbindung (3) der Formel (1) (wobei R₁ = COCHCl₂) zu der Reaktionsmischung gegeben. Während die Reaktionstemperatur unter –10°C gehalten wurde, wurde die Reaktion während 3 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 0,7 g Pyridin zum System beendet. Nach Zugabe von 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser zu der Reaktionsmischung wurde die Mischung gerührt, gefolgt von Fraktionieren. Durch zweimaliges Wiederholen des Waschens mit Wasser wurde die die Verbindung (2) der Formel (3) (wobei R₁, R₂ = COCHCl₂) enthaltende organische Phase erhalten. Nach Zugabe von 3 ml Methanol und 1,5 g Ammoniumacetat zu der organischen Phase wurde die Mischung bei 40°C während 8 Stunden gerührt, wobei die das Etoposid enthaltende Reaktionslösung erhalten wurde. Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie-Analyse der Reaktionslösung ergab, dass die Reaktionslösung 1,11 g Etoposid enthielt. Ausbeute 96,9%.
Das α-Glucosid war 1,65% (pro Flächeneinheit) bezogen auf das Etoposid.
Die obige Reaktionslösung wurde auf 40°C erhitzt. Wasser wurde dann zur Kristallisation zugegeben, gefolgt von Kühlen unter 25°C. Nach Waschen mit Wasser und Filtrieren wurde rohes Etoposid erhalten. Das so erhaltene Etoposid zeigte eine Reinheit von etwa 97,7%, während der Gehalt an α-Glucosid und Dimer jeweils geringer waren als 1%. Der Gehalt an Halogen-Verbindung war 80 ppb oder weniger.
Entsprechend der oben im Detail beschriebenen vorliegenden Erfindung können Etoposide, die als nützliche karzinostatische Medikamente angesehen werden, in hoher Reinheit erhalten werden, ohne dass sie von unerwünschten Nebenprodukten begleitet sind und ohne dass schädliche Lösungsmittel vom Halogen-Typ verwendet werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, welches Umsetzung eines geschützten 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxins der Formel (1):
wobei R₁ eine Schutzgruppe für Hydroxy ist, die ausgewählt wird aus der aus einer (C₁-C₆) Alkylcarbonylgruppe, einer (C₁-C₆) Alkyloxycarbonylgruppe, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl, einer (C₁-C₆) Alkylcarbonylgruppe, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist, einer mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierten Benzoylgruppe und einer mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierten Benzyoxycarbonylgruppe bestehenden Gruppe, mit einem geschützten Glukosederivat der Formel (2)
wobei R₂ eine Schutzgruppe für Hydroxy ist, in einem organischen Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ in Gegenwart eines aliphatischen Lösungsmittels vom Nicht-Halogen-Typ in 0,1 bis 7-fachem Volumenanteil bezogen auf ein Gewichtsteil des geschützten 4'-Demthyl-4-epipodophyllotoxins der Formel (1) und eines Dyhydratisierungs-Kondensations-Katalysators zur Herstellung eines Etoposids der Formel (3)
wobei R₁ und R₂ wie oben definiert sind, und gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppe(n) vom geschützten Etoposid umfasst, und dann kann das durch die Reaktion erhaltene Etoposid gegebenenfalls durch einmaliges oder zweimaliges Umkristallisieren aus oder durch einmaliges oder zweimaliges Suspendieren in einem Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ gereinigt werden.
Verfahren zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon nach Anspruch 1, wobei im Reaktionssystem auch ein Ether anwesend ist.
Verfahren zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon nach Anspruch 1, wobei ein Bortrifluorid-di-(C₁-C₄) Alkyletherkomplex oder ein Tri-(C₁-C4-Alkyl)silyltrifluoromethansulfonat als Katalysator verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon nach Anspruch 2, wobei der Ether ein Mono- oder Polyether ist, der 1 bis 5 Äthergruppen und 2 bis 6 lineare oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält.
Verfahren zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon nach Anspruch 4, wobei der Mono- oder Polyether durch die Formel (4) dargestellt wird: R₃-O-(R₄-O)_n-R₅ (4) wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; jeder von R₃ und R₅ unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; und R₄ eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon nach Anspruch 1, wobei als Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ Acetonitril allein oder ein Lösungsmittelgemisch aus Acetoaitril und einem aromatischen Lösungsmittel verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, welches Umsetzen eines geschützten 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxins der Formel (1):
wobei R₁ eine wie in Anspruch 1 definierte Schutzgruppe für Hydroxy ist, mit einem geschütztem Glukosederivat der Formel (2):
wobei R₂ eine Schutzgruppe für Hydroxy ist, in einem Lösungsmittelgemisch aus einem aliphatischen Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ und einem aromatischen Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ in Gegenwart eines Dehydratisierungs-Kondensations-Katalysators zur Herstellung eines geschützten Etoposids der Formel (3):
wobei R₁ und R₂ wie oben definiert sind, und gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppe(n) vom geschützten Etoposid, und dann gegebenenfalls Reinigen des erhaltenen Etoposids durch einmaliges oder zweimaliges Umkristallisieren oder durch einmaliges oder zweimaliges Suspendieren in einem Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivates davon nach Anspruch 7, wobei das aliphatische Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ ausgewählt wird aus der aus einer Nitrilverbindung, einer Ketonverbindung und einer Esterverbindung bestehenden Gruppe.
Verfahren zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon nach Anspruch 8, wobei als aliphatisches Lösungsmittel vom Nicht-Halogen Typ eine Nitrilverbindung verwendet wird, deren aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einer Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Ketonverbindung, deren aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen an beiden Seiten ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Alklylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; und einer Esterverbindung, die ein Ester von Essigsäure oder Propionsäure von einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon nach Anspruch 8, wobei das aromatische Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ Benzol oder ein Benzol ist, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt werden aus der aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Nitro bestehenden Gruppe.
Verfahren zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon nach Anspruch 7, wobei die Menge des verwendeten aliphatischen Lösungsmittels vom Nicht-Halogen-Typ im Bereich von 0, 1 bis 4 Volumenteilen bezogen auf 1 Gewichtsteil der Verbindung der Formel (1) liegt und die Gesamtmenge der Lösungsmittelmischung im Bereich von 1 bis 10 Volumenteilen bezogen auf 1 Gewichtsteil der Verbindung der Formel (i) liegt.
Verfahren zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon nach Anspruch 11, wobei das aliphatische Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Acetonitril, Propionitril, Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon, Ethylacetat und Isopropylacetat; das aromatische Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol, Nitrobenzol und Nitrotoluol, und der Dehydratisierungs-Kondensations-Katalysator ein Bortrifluorid-di-alkylether mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und in einer Menge verwendet wird, die im Bereich von 1 bis 15 Äquivalenten von 4'-Demethyl-4-etoposid der Formel (1) liegt.
Verfahren zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon nach Anspruch 12, wobei das aliphatische Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ ein Lösungsmittelgemisch aus Acetonitril und Benzol, Toluol oder Xylol ist, die verwendete Menge von Acetonitril im Bereich von 0,3 bis 3 Volumenteilen bezogen auf ein Gewichtsteil der Verbindung der Formel (1) liegt, die Gesamtmenge der Lösungsmittelmischung im Bereicht von 2 bis 6 Volumenteilen bezogen auf 1 Gewichtsteil der Verbindung der Formel (1) liegt, und die Menge an Bortrifluorid-di-alkylether mit ein bis 4 Kohlenstoffatomen, der als Katalysator verwendet wird, im Bereich von 1 bis 6 Äquivalenten der Verbindung der Formel (1) liegt.
Verfahren zur Herstellung eines Etoposids oder eines Derivats davon, welches Umsetzen eines geschützten 4'-Demethyl-4-epipodophyllotoxins der Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert mit einem geschützten Glukosederivat der Formel (2) wie in Anspruch 1 definiert in einem aliphatischen Lösungsmittel von Nicht-Halaogen-Typ in Gegenwart eines Dehydratisierungs-Kondensations- Katalysators zur Herstellung eines geschützten Etoposids der Formel (3) wie in Anspruch 1 definiert, und gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppe(n) vom geschützten Etoposid, und gegebenenfalls Reinigung des erhaltenen Etoposids wie in Anspruch 1 umfasst, wobei das aliphatische Lösungsmittel vom Nicht-Halogen-Typ eine Nitrilverbindung in einer Menge im Bereich von 1 bis 10 Volumenteilen bezogen auf 1 Gewichtsteil der Formel (1) ist,