KR100414706B1 - 에토포시드화합물의제조방법 - Google Patents

에토포시드화합물의제조방법 Download PDF

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Abstract

보호된 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신과 보호된 글루코오스 유도체를, 상기 보호된 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신 1중량부에 대해 0.1∼7배 체적부의 양의 비(非)할로겐형 유기용매 중에서 반응시켜 말단기가 보호된 구조식(3)의 에토포시드(etoposide) 유도체를 제조한 다음 필요에 따라 이들 보호기를 제거한다.
(위의 식에서 R1과 R2는 각각 히드록시의 보호기임)
유해한 할로겐형 용매 대신에 비할로겐형 유기용매를 사용함으로써 불필요한 부생물의 생성을 극소화할 수 있으므로 에토포시드를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.

Description

에토포시드 화합물의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING ETOPOSIDE COMPOUNDS}
본 발명은 항암제로서 널리 사용되고 있는 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신-β -D-에틸리덴글루코시드(4' -demethyl-4-epipodophyllotoxin-β -D-ehtylidenegluc oside) [이하, 간단히 "에토포시드"(etoposide)라 함] 및 에토포시드의 관능기(들)를 보호한 그 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
EP 0394908A1 및 EP 0162701B1은 촉매로서의 보론 트리플루오라이드 디알킬 에테르 착화합물 존재하에 구조식(1)의 보호된 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신과 구조식(2)의 보호된 글루코오스 유도체를 반응시켜 구조식(3)의 보호된 관능기(들)를 가진 에토포시드의 제조방법을 개시하고 있다.
위의 구조식들에 있어서 R1및 R2는 각각 히드록시의 보호기이다.
이 반응에 있어서 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 할로겐형 용매를 바람직한 반응 용매로 사용하고 있다. EP 0394907A1에는 이 반응을 디클로로메탄 이외의 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 에테르, 아세톤, 아세토니트릴 등의 중에서 실시하여도 좋다고 개시하고 있다. 그러나 EP 0394907A1에서의 실시예에서는 디클로로에탄만을 사용하고 있다.
근년에 와서는 인간에 있어서 할로겐형 용매는 암을 유발하고 환경에 대해 악영향을 미칠 우려가 있으므로 이 할로겐형 용매 대신에 비할로겐형 용매를 화학반응에 통상적으로 사용하고자 하고 있다.
이러한 요망에도 불구하고 에토포시드 또는 그 유도체를 제조하기 위한 공지의 반응은 어느것이나 반응에 있어서 비할로겐형 용매를 실제로 사용하지 않고 있다. 그 이유는 반응에 사용된 촉매가 실활하고, 출발 화합물 또는 반응 생성물이 비할로겐형 용매에 의해 악영향을 받으며, 이들 용매의 용해성이 불량하다는 등의 여러가지 문제가 반응시에 나타나기 때문이다. 더욱이 본 발명자들의 조사에 의하면 종래에 사용되고 있는 할로겐형 용매의 량과 동일한 량의 비할로겐형 용매중에서 반응시킬 경우에는 필요로 하는 구조식(3)의 에토포시드의 β-글루코시드와 더불어 구조식(1)의 보호된 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신과 구조식(3)의 에토포시드의 α-글루코시드와의 이량체(dimer)가 극히 다량 부생함이 판명되었다. 부생된 이량체와 α-글루코시드는 소요의 생성물의 수율과 생성된 에토포시드의 품질을 저하시키므로 이들 부생물이 될 수 있는 한 적게 생성되도록 그 생성량을 극소화해야 한다.
본 발명자들은 종래의 할로겐형 용매 대신에 비할로겐형 용매중에서의 각종 조건하의 반응에 대해 철저히 검토를 한 결과, 비할로겐형 용매의 량, 특히 비할로겐형 지방족 용매의 량을 종래에 반응에 사용하고 있던 할로겐형 용매의 량의 절반정도로 감소시키면 보호된 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신의 이량체의 생성을 현저하게 방지할 수 있음을 발견하였고, 또한 비할로겐형 지방족 용매와 비할로겐형 방향족 용매를 용매 혼합물로 하여 반응에 사용하면 이 혼합물은 이량체 생성을 방지하는 반응용매로서 우수하다는 것도 발견하였으며, 더욱이 반응계중에 에테르를 공존시키면 불필요한 α-글루코시드의 생성을 현저하게 방지할 수 있다는 것도 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 제1특징은 구조식(1)의 보호된 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신과 구조식(2)의 보호된 글루코오스 유도체를, 비할로겐형 유기용매 중에서 구조식(1)의 에토포시드 유도체 1중량부에 대해 0.1∼7배 체적부의 양의 비할로겐형 지방족 용매와 탈수축합 촉매 존재하에 반응시켜 구조식(3)의 보호된 에토포시드를 제조하고, 보호된 에토포시드로부터 임의로 보호기(들)를 제거하는 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법을 제공함에 있다.
위의 구조식들에 있어서 R1및 R2는 히드록시의 보호기이다.
본 발명의 제2특징은 반응계중에 에테르를 공존시키는 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 제3특징은 보론 트리플루오라이드와 디(di-)저급 알킬 에테르의 착화합물 또는 트리(C1-C4알킬)실릴트리플루오로메탄술포네이트를 촉매로서 사용하는 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 제4특징은 에테르가 에테르기 1∼5개와 탄소 원자수 1∼6의 직쇄상 또는 환상(環狀) 탄화 수소기 2∼6개를 가진 모노에테르 또는 폴리에테르인 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 제5특징은 모노에테르 또는 폴리에테르가 일반 구조식(4)로 나타내어지는 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법을 제공함에 있다.
위의 식에서 n은 0∼4의 정수이고, R3및 R5각각은 독립하여 탄소 원자수 1∼4의 알킬기이며, R4는 탄소 원자수 2∼4의 직쇄상 또는 측쇄달린 알킬렌기이다.
본 발명의 제6특징은 비할로겐형 용매로서 아세토니트릴 단독 또는 아세토니트릴과 방향족 용매의 용매 혼합물을 사용하는 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 제7특징은 구조식(1)의 보호된 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신과 구조식(2)의 보호된 글루코오스 유도체를, 비할로겐형 지방족 용매와 비할로겐형 방향족 용매의 용매 혼합물중에서 탈수축합 촉매 존재하에 반응시켜 구조식(3)의보호된 에토포시드를 제조하고, 보호된 에토포시드로부터 임의로 보호기(들)를 제거하는 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법을 제공함에 있다.
위의 구조식(1) 및 (2)에 있어서 R1및 R2는 히드록시의 보호기이고, 구조식(3)에 있어서 R1및 R2는 히드록시의 보호기이거나 수소 원자이다.
본 발명의 제8특징은 비할로겐형 지방족 용매가 지방족 극성 용매, 바람직하게는 니트릴 화합물, 케톤 화합물 및 에스테르 화합물로 된 군으로부터 선택되는것인 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 제9특징은 비할로겐형 지방족 용매로서 지방족 탄화 수소기가 탄소 원자수 1∼3의 알킬기와 탄소 원자수 1∼3의 알킬렌기로 된 군으로부터 선택되는 니트릴 화합물; 양쪽의 지방족 탄화 수소기가 탄소 원자수 1∼5의 알킬기와 탄소 원자수 1∼5의 알킬렌기로 된 군으로부터 선택되는 케톤 화합물; 및 아세트산 또는 프로피온산과 탄소 원자수 1∼4의 알코올과의 에스테르인 에스테르 화합물을 사용하는 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 제10특징은 비할로겐형 방향족 용매가 벤젠이거나 탄소 원자수 1∼4의 알킬기 및 니트로기로 된 군으로부터 선택되는 치환기 1∼3개로 치환된 벤젠인 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 제11특징은 비할로겐형 지방족 용매의 사용량이 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대해 0.1∼4배 체적부의 범위이고, 용매 혼합물의 전체량이 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대해 1∼10배 체적부의 범위인 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 제12특징은 비할로겐형 지방족 용매가 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로 된 군으로부터 선택되고; 비할로겐형 방향족 용매가 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 니트로벤젠 및 니트로톨루엔으로 된 군으로부터 선택되며; 탈수축합 촉매가 탄소 원자수 1∼4의 보론 트리플루오라이드 디알킬 에테르이고 그 사용량이 구조식(1)의 4' -데메틸-4-에토포시드에 대해 1∼15당량의 범위인 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 제13특징은 비할로겐형 지방족 용매가 아세토니트릴과 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌의 용매 혼합물이고, 아세토니트릴은 그 사용량이 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대해 0.3∼3 체적부이고, 용매 혼합물의 전체량이 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대해 2∼6 체적부이며, 촉매로 사용되는 탄소 원자수 1∼4의 보론 트리플루오라이드 디알킬 에테르의 량이 구조식(1)의 화합물에 대해 1∼6당량인 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 제14특징은 비할로겐형 지방족 용매중에서 탈수축합 촉매 존재하에 구조식(1)의 보호된 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신과 구조식(2)의 보호된 글루코오스 유도체를 반응시켜 구조식(3)의 보호된 에토포시드를 제조하고, 보호된 에토포시드로부터 임의로 보호기(들)를 제거하며, 이 반응에서의 비할로겐형 지방족 용매가 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대해 1∼10배 체적부의 량의 니트릴 화합물인 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법을 제공함에 있다.
본 발명의 제15특징은 할로겐 화합물을 50ppb 이하 함유하는 에토포시드를 제공함에 있다.
본 발명의 제16특징은 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신의 이량체가 실질적으로 함유되지 않은 에토포시드를 제공함에 있다.
본 발명의 제17특징은 α -글루코시드체의 에토포시드가 실질적으로 함유되지 않은 에토포시드를 제공함에 있다.
구조식(1)의 보호된 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신에서의 히드록시의 보호기 R1의 대표적인 예로서는 탄소 원자수 1∼10의 아실기가 바람직한데, 예컨대 저급(C1-C6) 알킬카르보닐기, 저급(C1∼C6) 알킬옥시카르보닐기, 벤조일, 벤질옥시카르보닐, 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 저급(C1∼C6) 알킬카르보닐기, 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 저급(C1∼C6) 알킬옥시카르보닐기, 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 벤조일기 및 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 벤질옥시카르보닐기를 들 수 있다. 이들 보호기 중에서 아세틸기 또는 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 아세틸기가 바람직한데, 여기서 할로겐 원자의 예로서는 플루오르, 염소 및 브롬이 있다. 특히 보호기로서 바람직한 것은 모노클로로아세틸 및 디노클로로아세틸이다.
구조식(2)의 보호된 글루코오스 유도체에서의 히드록시의 보호기 R2로서는 위에 나온 R1의 보호기를 사용할 수 있는데, 예컨대 저급 알킬카르보닐기, 벤조일, 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 저급(C1∼C6) 알킬옥시카르보닐기, 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 저급(C1∼C6) 알킬카르보닐기, 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 벤조일기 및 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 저급(C1∼C6) 알킬옥시카르보닐기를 들 수 있다. 이들 보호기 중에서 아세틸기 또는 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 아세틸기가 바람직한데, 여기서 할로겐 원자의 예로서는 플루오르, 염소 및 브롬이 있다. 특히 보호기로서 바람직한 것은 모노클로로아세틸 및 디노클로로아세틸이다.
용매로서는 위에 나온 반응에 비할로겐형 유기용매를 사용한다. 비할로겐형지방족 용매와 비할로겐형 방향족 용매는 비할로겐형 유기용매로서 바람직하며 단독으로 또는 그 혼합물로 하여 사용한다. 바람직한 비할로겐형 지방족 용매로서는 니트릴, 케톤, 에스테르 및 에테르 화합물 등의 비할로겐형 지방족 극성 용매가 있는데, 탄소 원자수 1∼10의 것들이 바람직하다. 니트릴 화합물로서는 지방족 탄화 수소기에 탄소 원자수 1∼3의 알킬 성분 또는 알킬렌 성분을 가진 것들을 사용해도 좋다. 이러한 니트릴 화합물의 예로서는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 및 아크릴로니트릴이 있다. 케톤 화합물로서는 바람직하게는 탄소 원자수 1∼5의 알킬 성분 또는 알킬렌 성분을 가진 케톤 화합물의 양쪽에 지방족 탄화 수소기를 가진 것들을 사용해도 좋다. 케톤 화합물의 예로서는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 프로필 케톤 (2-펜탄온), 3-펜탄온, 메틸 이소부틸 케톤 (2-헥산온), 3-헥산온, 메틸 비닐 케톤 및 에틸 비닐 케톤 등이 있다. 에스테르 화합물로서는 용매로 사용할 수 있는 것이면 특별한 제한 없이 어떠한 에스테르 화합물이라도 사용할 수 있다. 아세트산 또는 프로피온산과 탄소 원자수 1∼4의 알코올의 에스테르가 바람직하다. 에스테르 화합물의 예로서는 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트, n-프로필 프로피오네이트, 2-프로필 프로피오네이트 및 부틸 프로피오네이트 등이 있다.
바람직한 비할로겐형 방향족 용매로서 벤젠 및 탄소 원자수 1∼4의 알킬기와 니트로기로 된 군으로부터 선택되는 치환기 1∼3개로 치환된 벤젠이 있다. 비할로겐형 방향족 용매의 예로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 프로필벤젠류, 부틸벤젠류, 크실렌, 트리메틸벤젠류, 니트로벤젠 및 니트로툴루엔류가 있다.
위에 나온 용매계에 있어서 비할로겐형 지방족 및 방향족 용매의 용매 혼합물은 위에 나온 반응에 유리하게 사용된다. 바람직한 조합의 대표적인 예로서는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로 된 군으로부터 선택되는 비할로겐형 지방족 용매와, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 니트로벤젠 및 니트로톨루엔으로 된 군으로부터 선택되는 비할로겐형 방향족 용매와의 혼합물이다. 보다 바람직한 두가지 용매의 조합은 비할로겐형 지방족 용매중에서 선택되는 아세토니트릴과 비할로겐형 방향족 용매중에서 선택되는 톨루엔이다.
용매의 량은 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대하여 바람직하게는 0.1∼7의 체적부, 보다 바람직하게는 2∼6 체적부이다.
비할로겐형 지방족과 방향족 용매의 혼합물을 사용할 경우, 전체량은 위에 나온 상한을 초과하여도 좋다. 그러나 비할로겐형 지방족 용매를 위에 나온 범위내의 양으로 유지하는 것이 바람직하다. 따라서 비할로겐형 지방족 용매를 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대하여 바람직하게는 0.1∼4배 체적부, 보다 바람직하게는 0.3∼3배 체적부의 범위내에서 첨가한다.
아세토니트릴 등의 니트릴형 용매를 사용할 경우, 이 용매를 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대하여 약 1∼10배 체적부의 범위로 한다.
탈수축합 촉매의 대표적인 예로서는 브론 트리플루오라이드와 디알킬 에테르의 착화합물 또는 트리(C1∼C4)알킬실릴트리플루오로메탄술포네이트가 있는데, 보론트리플푸오라이드와 디알킬 에테르의 착화합물은 탄소 원자수 1∼4의 알킬기를 가진 디알킬 에테르와 브론 트리플루오라이드의 착화합물이다. 디알킬 에테르의 바람직한 예는 디에틸 에테르이다. 촉매로 작용하도록 하기 위하여 예컨대 이 착화합물을 구조식(1)의 화합물에 대해 일반적으로는 1∼15배 당량, 바람직하게는 1∼10배 당량, 보다 바람직하게는 1∼6배 당량의 범위내에서 사용한다.
반응계에 에테르가 존재하면 불필요한 α-글루코시드체의 생성을 극소화할 수 있으므로 반응은 유리하게 진행한다. 이 경우에 있어서 에테르로서는 에테르기 1∼5개와 탄소 원자수 1∼6의 직쇄상 또는 환상 탄화 수소기 2∼6개를 가진 모노에테르 또는 폴리에테르가 바람직하다. 보다 바람직하게는 모노에테르 또는 폴리에테르는 일반식(4)으로 나타내어진다.
위의 식에서 n은 0∼4의 정수이고, R3및 R5각각은 독립하여 탄소 원자수 1∼4의 알킬기이며, R4는 탄소 원자수 2∼4의 직쇄상 또는 측쇄달린 알킬렌기이다.
에테르 화합물 분자의 양쪽에 위치한 탄소 원자수 1∼6개의 직쇄상 탄화 수소기로서는 메틸, 에틸 또는 프로필 등의 저급 알킬기가 바람직하다. 에테르 화합물 분자의 중앙에 위치한 탄소 원자수 1∼6의 직쇄상 탄화 수소기로서는 임의로 측쇄가 있어도 좋은 저급 알킬렌기가 바람직하다. 저급 알킬렌기의 예로서는 메틸렌, 에틸렌 및 1-메틸에틸렌이 있다. 환상 탄화 수소기의 예로서는 페닐 및 페닐렌이있다.
일반식(4)의 에테르 화합물의 대표적인 예로서는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 및 트리에틸렌 글리콜 각각의 디메틸 에테르, 디에틸 에테르 및 디프로필 에테르가 있다. 이들중에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르가 에테르 화합물로서 보다 바람직하다. 에테르 화합물의 사용량은 촉매 사용량과 용매 사용량에 따라 달라지나, 일반적으로 용매에 대하여 1∼50%, 바람직하게는 10∼30%의 범위내이다.
구조식(2)의 화합물의 사용량이 일반적으로 구조식(1)의 화합물에 대해 1∼5당량, 바람직하게는 1.2∼3당량인 반응에서 구조식 (1) 및 (2)의 화합물 각각을 사용한다. 이 반응을 일반적으로 10℃ 이하의 저온에서, 바람직하게는 0∼-30℃의 냉각조건하에서, 보다 바람직하게는 -5∼-20℃에서 실시한다. 반응계를 될 수 있는 한 무수 상태로 유지하고, 분자체(molecular sieve) 등의 건조제를 필요에 따라 사용해도 좋다.
필요한 경우에는 위의 반응에서 제조한 구조식(3)의 반응 생성물로부터 보호기(들)를 제거해도 좋다. 보호기(들)은 통상적인 방법, 예컨대 가수 분해법, 가알코올 분해법 등의 가용매 분해법(solvolysis) 또는 팔라듐 촉매 등을 사용하는 환원반응에 의하여 용이하게 제거할 수 있다. 특히 보호기인 아실기, 특히 할로게노 아실기는 피리딘 등의 염기성 물질 또는 각종 아세테이트류 등의 종래의 탈아실화 촉매 존재하에 메탄올을 함유한 비할로겐형 용매 혼합물 또는 메탄올 중에서 구조식(3)의 반응 생성물을 가열함으로써 제거할 수 있다.
위의 반응에서 제조한 미정제 에토포시드를 비할로겐형 용매, 예컨대 메탄올 등의 저급 알코올, 아세톤 등의 저급 케톤, 에틸 아세테이트 등의 저급 카르복실산 에스테르, 이소프로필 에테르 등의 에테르성 용매, 헥산 등의 탄화수소 용매 또는 이들의 용매 혼합물 중에서 1회 또는 2회 현탁시키거나 또는 이로부터 1회 또는 2회 재결정하여 정제해도 좋다.
본 발명의 방법에 의하면 정제 에토포시드에 함유된 할로겐 화합물 함량을 고속 크로마토그래피에 의해 80ppb 이하, 바람직하게는 50ppb 이하, 보다 바람직하게는 몇 ppb∼약 30ppb까지 감소시킬 수 있다. 할로겐형 용매를 사용하여 종래방법으로 합성된 에토포시드에는 불가피하게 할로겐형 용매류 등의 할로겐 화합물을 백수십 ppm 이상 함유하고 있는 반면, 본 발명의 방법으로 제조한 에토포시드 유도체의 할로겐 화합물 함량은 종래의 에토포시드에 비하여 할로겐 화합물을 소멸시키기에 충분한 정도로 극히 감소되어 있다. 여기서 할로겐 화합물 함량은 반응계중에 두가지 이상의 할로겐 화합물이 존재할 경우 그 함량을 모든 할로겐 화합물 전체량으로 하여 나타낸 것을 의미한다.
이렇게 하여 정제된 에토포시드는 실질적으로 출발물질인 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신의 이량체 또는 에토포시드의 α-글루코시드체를 함유하지 않는다. 평가지수로서 이들 불필요한 부생물의 함량은 예컨대 1% 이하, 바람직하게는 0.1% 이하이다.
본 발명에 있어서 어떠한 방법으로 제조된 구조식(1)의 화합물 및 구조식(2)의 화합물이더라도 아무런 제한없이 사용할 수 있으나, 할로겐형 용매를 사용하지않고 합성된 구조식(1)의 화합물 및 구조식(2)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
구조식(1)의 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
(1) 4' -클로로아세틸-4' -데메틸-에피포도필로톡신
[구조식(1)에서 R1=-COCH2Cl]
(2) 4' -브로모아세틸-4' -데메틸-에피포도필로톡신
[구조식(1)에서 R1=-COCH2Br]
(3) 4' -디클로로아세틸-4' -데메틸-에피포도필로톡신
[구조식(1)에서 R1=-COCHCl2]
(4) 4' -디브로모아세틸-4' -데메틸-에피포도필로톡신
[구조식(1)에서 R1=-COCHBr2]
(5) 4' -트리클로로아세틸-4' -데메틸-에피포도필로톡신
[구조식(1)에서 R1=-COCCl3]
(6) 4' -트리브로모아세틸-4' -데메틸-에피포도필로톡신
[구조식(1)에서 R1=-COCBr3]
(7) 4' -β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐-4'-데메틸-에피포도필로톡신
[구조식(1)에서 R1=-COOCH2CCl3]
(8) 4' -β,β,β-트리브로모에톡시카르보닐-4' -데메틸-에피포도필로톡신
[구조식(1)에서 R1=-COOCH2CBr3]
구조식(2)로 나타내어지는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
(1) 4,6-O-에틸리덴-2,3-디-O-클로로아세틸-β-D-글루코피라노오스
[구조식(2)에서 R2=-COCH2Cl]
(2) 4,6-O-에틸리덴-2,3-디-O-브로모아세틸-β-D-글루코피라노오스
[구조식(2)에서 R2=-COCH2Br]
(3) 4,6-O-에틸리덴-2,3-디-O-디클로로아세틸-β-D-글루코피라노오스
[구조식(2)에서 R2=-COCHCl2]
(4) 4,6-O-에틸리덴-2,3-디-O-디브로모아세틸-β-D-글루코피라노오스
[구조식(2)에서 R2=-COCHBr2]
(5) 4,6-O-에틸리덴-2,3-디-O-트리클로로아세틸-β-D-글루코피라노오스
[구조식 (2)에서 R2=-COCCl3]
(6) 4,6-O-에틸리덴-2,3-디-O-트리브로모아세틸-β-D-글루코피라노오스
[구조식(2)에서 R2=-COCBr3]
(7) 4,6-O-에틸리덴-2,3-디-O-β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐-β-D-글루코피라노오스 [구조식(2)에서 R2=-COOCH2CCl3]
(8) 4,6-O-에틸리덴-2,3-디-O-β,β,β-트리브로모에톡시카르보닐-β-D-글루코피라노오스 [구조식(2)에서 R2=-COOCH2CBr3]
화합물(1)과 화합물(2)의 반응에서 관능기가 보호된 구조식(3)의 에토포시드 유도체가 생성되는데, 구조식(3)의 에토포시드 유도체에서 보호기는 구조식(1)과 구조식(2)의 출발 화합물에 각각 함유된 보호기예 대응한다. 구조식(3)의 에토포시드 유도체의 예는 다음과 같다:
(1) 4'-클로로아세틸-4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-2,3-디-O-클로로아세틸-4,6-O-에틸리덴-글루코시드 [구조식(3)에서 R1, R2=-COCH2Cl]
(2) 4' -디클로로아세틸-4' -데메틸-에피포도필로톡신-β-D-2,3-디-O-디클로로아세틸-4,6-O-에틸리덴-글루코시드 [구조식(3)에서 R1, R2=-COCHCl2]
(3) 4' -트리클로로아세틸-4' -데메틸-에피포도필로톡신-β-D-2,3-디-O-트리클로로아세틸-4,6-O-에틸리덴-글루코시드 [구조식(3)에서 R1, R2=-COCCl3]
(4) 4' -브로모아세틸-4' -데메틸-에피포도필로톡신-β-D-2,3-디-O-브로모아세틸-4,6-O-에틸리덴-글루코시드 [구조식(3)에서 R1, R2=-COCH2Br]
(5) 4' -클로로아세틸-4' -데메틸-에피포도필로톡신-β-D-2,3-디-O-β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐-4,6-O-에틸리덴-글루코시드
[구조식(3)에서 R1=-COCH2Cl , R2=-COOCH2CCl3].
이어서 본 발명을 아래에 나와 있는 실시예를 참조하여 더욱 상세히 설명한다.
(실시예 1)
교반하면서 구조식(2)의 화합물(3) (R2=COCHCl2) 1.67g, 아세토니트릴 0.5ml 및 톨루엔 2.5ml을 혼합하고, 수득한 혼합물을 -10℃ 이하로 냉각하였다. 이 혼합물에 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착화합물 0.55g을 가한 다음, 이 혼합물에 구조식(1)의 화합물(3) (R1=COCHCl2) 1.00g을 가하고 반응 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 30분간 반응시켰다. 이 반응계에 피리딘 0.46g을 가하여 반응을 종료시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 20ml와 물 20ml을 가하고 혼합물을 교반한 다음 분별하였다. 물로 2회 반복하여 세척함으로써 구조식(3)의 화합물(2)(R1, R2=COCHCl2)를 함유한 유기층을 얻었다. 고속 액체 크로마토그래피 분석결과, 부생한 이량체의 생성율은 구조식(3)의 목적 화합물(2)에 대해 1.31%이었음이 확인되었다.
(실시예 2)
실시예 1에서의 아세토니트릴 0.5ml 대신에 아세톤 0.5ml을 사용한 것 외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다. 마찬가지로 분석한 결과, 부생한 이량체의 생성율은 구조식(3)의 목적 화합물(2)에 대해 6.96%이었음이 확인되었다.
(실시예 3)
실시예 1에서의 아세토니트릴 0.5ml 대신에 에틸 아세테이트 0.5ml을 사용한 것 외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다. 마찬가지로 분석한 결과, 부생한 이량체의 생성율은 구조식(3)의 목적 화합물(2)에 대해 4.13%이었음이 확인되었다.
(실시예 4)
실시예 1에서의 아세토니트릴 0.5ml 및 톨루엔 2.5ml 대신에 에틸 아세테이트 0.5ml을 사용한 것 외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다. 마찬가지로 분석한 결과, 부생한 이량체의 생성율은 구조식(3)의 목적 화합물(2)에 대해 11.42%이었음이 확인되었다.
(비교예 1)
실시예 1에서의 아세토니트릴 0.5ml 및 톨루엔 2.5ml 대신에 아세톤만을 단독으로 10ml[구조식(1)의 화합물에 대해 10배 중량부]을 사용한 것 외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다. 마찬가지로 분석한 결과, 부생한 이량체의 생성율은 구조식(3)의 목적 화합물(2)에 대해 110.0%이었음이 확인되었다.
(비교예 2)
실시예 1에서의 아세토니트릴 0.5ml 및 톨루엔 2.5ml 대신에 에틸 아세테이트만을 단독으로 10ml[구조식(1)의 화합물에 대해 10배 중량부]을 사용한 것 외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다. 마찬가지로 분석한 결과, 부생한 이량체의 생성율은 구조식(3)의 목적 화합물(2)에 대해 43.99%이었음이 확인되었다.
(실시예 5)
교반하면서 구조식(2)의 화합물(3) (R2=COCHCl2) 1.67g, 아세토니트릴 0.5ml및 톨루엔 2.5ml을 혼합하고, 여기에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 0.5ml을 가한 다음 수득한 혼합물을 -10℃ 이하로 냉각하였다. 이 혼합물에 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착화합물 0.83g을 가한 다음, 이 혼합물에 구조식(1)의 화합물(3) (R1=COCHCl2) 1.00g을 가하고 반응 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 3시간 반응시켰다. 이 반응계에 피리딘 0.7g을 가하여 반응을 종료시켰다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 20ml와 물 20ml을 가하고 혼합물을 교반한 다음 분별하였다. 물로 2회 반복하여 세척함으로써 구조식(3)의 화합물(2) (R1, R2=COCHCl2)를 함유한 유기층을 얻었다. 이 유기층에 메탄올 3ml와 아세트산 암모늄 1.5g을 가한후 이 혼합물을 40℃에서 8시간 교반하여 에토포시드를 함유한 반응액을 얻었다. 이 반응액을 고속 액체 크로마토그래피 분석한 결과, 반응액에는 에토포시드를 1.11g 함유하고 있음이 확인되었다. 수율 : 96.9%.
α-글루코시드는 에토포시드에 대해 1.65%이었다.
위의 반응액을 40℃로 가열한 다음 여기에 물을 가하여 결정화한후 25℃ 이하로 냉각하였다. 물로 세척하고 여과한후 미정제 에토포시드를 얻었다. 이렇게 하여 얻은 에토포시드의 순도는 약 97.7%인 반면, α-글루코시드와 이량체 모두의 함량은 1% 이하이었다. 할로겐 화합물 함량은 80ppb 이하이었다.
위에서 상세히 설명한 본 발명에 의하면 제암성 의약으로 유용한 것으로 생각되는 에토포시드는 유해한 할로겐형 용매를 사용하지 않고서도 불필요한 부생물을 수반함이 없이 고순도로 제조할 수 있다.

Claims (17)

  1. 구조식(1)의 보호된 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신과 구조식(2)의 보호된 글루코오스 유도체를, 비할로겐형 유기용매 중에서 구조식(1)의 에토포시드 또는 그 유도체 1중량부에 대해 0.1∼7배 체적부의 양의 비할로겐형 지방족 용매와 탈수축합 촉매 존재하에 반응시켜 구조식(3)의 보호된 에토포시드를 제조하고, 보호된 에토포시드로부터 임의로 보호기(들)를 제거하는 에토포시드 화합물의 제조방법.
    위의 구조식들에 있어서 R1및 R2는 각각 히드록시의 보호기로서, R1은, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알킬옥시카르보닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기, 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 저급 알킬카르보닐기, 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 저급 알킬옥시카르보닐기, 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 벤조일기, 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, R2는 저급 알킬카르보닐기, 벤조일기, 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 저급 알킬옥시카르보닐기, 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 저급 알킬카르보닐기, 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 벤조일기, 할로겐 원자 1∼3개로 치환된 저급 알킬옥시카르보닐기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 반응계중에 에테르를 공존시키는 에토포시드 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 보론 트리플루오라이드와 디-저급 알킬 에테르의 착화합물 또는 트리(C1-C4알킬)실릴트리플루오로메탄술포네이트를 촉매로서 사용하는 에토포시드 화합물의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 에테르가 에테르기 1∼5개와 탄소 원자수 1∼6의 직쇄상 또는 환상 탄화 수소기 2∼6개를 가진 모노에테르 또는 폴리에테르인 에토포시드 화합물의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 모노에테르 또는 폴리에테르가 일반 구조식(4)로 나타내어지는 에토포시드 화합물의 제조방법.
    위의 식에서 n은 0∼4의 정수이고, R3및 R5각각은 독립하여 탄소 원자수 1∼4의 알킬기이며, R4는 탄소 원자수 2∼4의 직쇄상 또는 측쇄달린 알킬렌기이다.
  6. 제1항에 있어서, 비할로겐형 용매로서 아세토니트릴 단독 또는 아세토니트릴과 방향족 용매의 용매 혼합물을 사용하는 에토포시드 화합물의 제조방법.
  7. 구조식(1)의 보호된 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신과 구조식(2)의 보호된 글루코오스 유도체를, 비할로겐형 지방족 용매와 비할로겐형 방향족 용매의 용매 혼합물중에서 탈수축합 촉매 존재하에 반응시켜 구조식(3)의 보호된 에토포시드를 제조하고, 보호된 에토포시드로부터 임의로 보호기(들)를 제거하는 에토포시드 화합물의 제조방법.
    위의 구조식들에 있어서 R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서, 비할로겐형 지방족 용매가 니트릴 화합물, 케톤 화합물 및 에스테르 화합물로 된 군으로부터 선택되는 에토포시드 화합물의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 비할로겐형 지방족 용매로서 니트릴 화합물의 경우, 그 니트릴 화합물의 지방족 탄화 수소기가 탄소 원자수 1∼3의 알킬기와 탄소 원자수 1∼3의 알킬렌기로 된 군으로부터 선택되고, 케톤 화합물의 경우, 케톤기의 양쪽의 지방족 탄화 수소기가 탄소 원자수 1∼5의 알킬기와 탄소 원자수 1∼5의 알킬렌기로 된 군으로부터 선택되며, 에스테르 화합물의 경우, 아세트산 또는 프로피온산과 탄소 원자수 1∼4의 알코올과의 에스테르인 화합물을 사용하는 에토포시드 화합물의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 비할로겐형 방향족 용매가 벤젠이거나 탄소 원자수 1∼4의 알킬기 및 니트로기로 된 군으로부터 선택되는 치환기 1∼3개로 치환된 벤젠인 에토포시드 화합물의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서, 비할로겐형 지방족 용매의 사용량이 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대해 0.1∼4배 체적부의 범위이고, 용매 혼합물의 전체량이 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대해 1∼10배 체적부의 범위인 에토포시드 화합물의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 비할로겐형 지방족 용매가 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로 된 군으로부터 선택되고; 비할로겐형 방향족 용매가 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 니트로벤젠 및 니트로톨루엔으로 된 군으로부터 선택되며; 탈수축합 촉매가 탄소 원자수 1∼4의 보론 트리플루오라이드 디알킬 에테르이고 그 사용량이 구조식(1)의 4' -데메틸-4-에토포시드에 대해 1∼15당량의 범위인 에토포시드 화합물의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 비할로겐형 지방족 용매가 아세토니트릴과 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌의 용매 혼합물이고, 아세토니트릴은 그 사용량이 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대해 0.3∼3 체적부이고, 용매 혼합물의 전체량이 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대해 2∼6 체적부이며, 촉매로 사용되는 탄소 원자수 1∼4의 보론 트리플루오라이드 디알킬 에테르의 량이 구조식(1)의 화합물에 대해 1∼6당량인 에토포시드 화합물의 제조방법.
  14. 비할로겐형 지방족 용매중에서 탈수축합 촉매 존재하에 구조식(1)의 보호된 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신과 구조식(2)의 보호된 글루코오스 유도체를 반응시켜 구조식(3)의 보호된 에토포시드를 제조하고, 보호된 에토포시드로부터 임의로 보호기(들)를 제거하는 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법에 있어서, 비할로겐형 지방족 용매가 니트릴 화합물이고, 그 사용량이 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대해 1∼10배 체적부의 량인 에토포시드 화합물의 제조방법.
  15. 할로겐 화합물을 50ppb 이하 함유하는 에토포시드.
  16. 제15항에 있어서, 4' -데메틸-4-에피포도필로톡신의 이량체가 함유되지 않은 에토포시드.
  17. 제15항에 있어서, α -글루코시드체의 에토포시드가 함유되지 않은 에토포시드.
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