KR970042580A - 에토포시드의 제조방법 - Google Patents

에토포시드의 제조방법 Download PDF

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KR970042580A
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히로시 요시가와
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다케다 가즈히코
닛폰 가야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

보호된 4′-데메틸-4-에피포도필로톡신과 보호된 글루코오스 유도체를, 상기 보호된 4′-데메틸-4-에피포도필로톡신 1중량부에 대해 0.1~7배 체적부의 양의 비(非)할로겐형 유기용매 중에서 반응시켜 말단기가 보호된 구조식(3)의 에토포시드(etoposide) 유도체를 제조한 다음 필요에 따라 이들 보호기를 제거한다.
(위의 식에서 R1과R2는 각각 히드록시의 보호기임)
유해한 할로겐형 용매 대신에 비할로겐형 유기용매를 사용함으로써 불필요한 부생물의 생성을 극소화할 수 있으므로 에토포시드를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.

Description

에토포시드의 제조방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (17)

  1. 구조식(1)의 보호된 4′-데메틸-4-에피포도필로톡신과 구조식(2)의 보호된 글루코오스 유도체를, 비할로겐형 유기용매 중에서 구조식(1)의 에토포시드 또는 그 유도체 1중량부에 대해 0.1~7배 체적부의 양의 비할로겐형 지방족 용매와 탈수축합 촉매 존재하에 반응시켜 구조식(3)의 보호된 에토포시드를 제조하고, 보호된 에토포시드로부터 임의로 보호기(들)를 제거하는 에토포시드 또는 그 유도체의제조방법.
    위의 구조식들에 있어서 R1및 R2는 히드록시의 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 반응계중에 에테르를 공존시키는 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 보론 트리플루오라이드와 디-저급 알킬 에테르의 착화합물 또는 트리(C1-C4알킬)실릴 트리플루오로메탄술포네이트를 촉매로서 사용하는 에토포시드 또는 그유도체의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 에테르가 에테르기 원자수 1~5개와 탄소 원자수 1~6의 직쇄상 또는 환상 탄화 수소기 2~6개를 가진 모노에테르 또는 폴리에테르인 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 모노에테르 또는 폴리에테르가 일반 구조식(4)로 나타내어지는 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법.
    R3-O-(R4-O)n-R5(4)
    위의 식에서 n은 0~4의 정수이고, R3및 R5각각은 독립하여 탄소 원자수 1~4의 알킬기이며, R4는 탄소 원자수 2~4의 직쇄상 또는 측쇄달린 알킬렌기이다.
  6. 제1항에 있어서, 비할로겐형 용매로서 아세토니트릴 단독 또는 아세토니트릴과 방향족 용매의 용매 혼합물을 사용하는 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법.
  7. 구조식(1)의 보호된 4'-데메틸-4-에피포도필로톡신과 구조식(2)의 보호된 글루코오스 유도체를, 비할로겐형 지방족 용매와 비할로겐형 방향족 용매의 용매혼합물중에서 탈수축합 촉매 존재하에 반응시켜 구조식(3)의 보호된 에토포시드를 제조하고, 보호된 에토포시드로부터 임의로 보호기(들)를 제거하는 에토포식드 또는 그 유도체의 제조방법.
    위의 구조식들에 있어서 R1및 R2는 히드록시의 보호기이다.
  8. 제7항에 있어서, 비할로겐형 지방족 용매가 니트릴 화합물, 케톤 화합물 및 에스테르 화합물로 된 군으로부터 선택되는 에토포시트 또는 그 유도체의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 비할로겐형 지방족 용매로서 지방족 탄화 수소기가 탄소 원자수 1~3의 알킬기와 탄소 원자수 1~3이 알킬렌기로 된 군으로부터 선택되는 니트릴 화합물; 양쪽의 지방족 탄화 수소기가 탄소 원자수 1~5의 알킬기와 탄소 원자수 1~5의 알킬렌기로 된 군으로부터 선택되는 케톤 화합물; 및 아세트산 또는프로피온산과 탄소 원자수 1~4이 알코올과의 에스테르인 에스테르 화합물을 사용하는 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 비할로겐형 방향족 용매가 벤젠이거나 탄소 원자수 1~4의 알킬기 및 니트로기로 된 군으로부터 선택되는 치환기 1~3개로 치환된 벤젠인 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법.
  11. 제7항에 있어서, 비할로겐형 지방족 용매의 사용량이 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대해 0.1~4매 체적부의 범위이고, 용해 혼합물의 전체량이 구조식91)의화합물 1중량부에 대해 1~10배 체적부의 범위인 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 비할로겐형 지방족 용매가 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트 및 이소포로필 아세테이트로 된 군으로부터 선택되고; 비할로겐형 방향쪽 용매가 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 니트로벤젠 및 니트로톨루엔으로 된 군으로부터 선택되며; 탈수축합 촉매가 탄소 원자수 1~4의 보론 트리플루오라이드 디알킬 에테르이고 그 사용량이 구조식(1의 4'-데메틸-4-에토포시드에 대해 1~15당량의 범위인 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 비할로겐형 지방족 용매가 아세토니트릴과 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌의 용매 혼합물이고, 아세토니트릴은 그 사용량이 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대해 0.3~3 체적부이고, 용매 혼합물의 전체량이 구조식(1)의 화합물 1중량부에 대해 2~6 체적부이며, 촉매로 사용되는 탄소 원자수 1~4의 보론 트리플루오라이드 디알킬 에테르의 량이 구조식(1)의 화합물에 대해 1~6당량인 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법.
  14. 비할로겐형 지방족 용매중에서 탈수축합 촉매 존재하에 구조식(1)의 보호된 4'-데메틸-4-에피포도필로톡신과 구조식(2)의 보호된 글루코오스 유도체를 반응시켜 구조식(3)의 보호된 에토포시드를 제조하고, 보호된 에토포시드로부터 임의로 보호기(들)를 제거하며, 이 반응에서의 비할로겐형 지방족 용매가 구조식(1)의 화합물 1중랭부에 대해 1~10배 체적부의 량의 니트릴 화합물인 에토포시드 또는 그 유도체의 제조방법.
  15. 할로겐 화합불을 50ppb이하 함유하는 에토포시드.
  16. 제15항에 있어서, 실질적으로 4'-데메틸-4-에피포도필로톡신의 이량체가 함유되지 않은 에토포시드.
  17. 제15항에 있어서, 실질적으로 α-글루콧드체의 에토포시드가 함유되지 않은 에토포시드.
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