TW416959B - Process for producing etoposide - Google Patents
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Description
A7 B7 416959 五、發明説明(1 ) 發明之領域 本發明係關於一種製備4 ^ 一脫甲基一 4-表鬼臼毒 素- A - D -亞乙基葡萄糖苷(在下文中被稱爲伊妥波苷 )與其衍生物之方法,伊妥波苷曾廣泛地使用做爲抗癌劑 ,其中伊妥波苷之官能基係受,到保護。 相關技藝陳述 EP 0394908A1 與 EP 0162701B1揭示一種製備式(3)具有經 保護官能基之伊妥波苷之方法, (請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁)
0
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OMe ORl (3) 訂 i'll_ 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 其中Ri與尺2各自爲烴基之保護基,該方法包含在有氟 化硼二烷基醚錯化合物做爲觸媒的情況下,反應式(1 ) 之經保護之4 一脫甲基一4 —表鬼臼毒素與式(2 )之 經保護之葡萄糖衍生物, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公袭)_ 4 五、發明説明(2 ) A7 B7 416959
OMe 經濟部中央標準局貝工消费合作社印繁 ---------------1------^-----1----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1) 其中R i如上所定義 其中R 例如二 0 3 9 之溶劑 *然而 二氯乙 在 利之影 替鹵素 問題: 始化合 解度, 際上在 究發現
or2 2如上所定 氯甲焼或氣 4 9 0 7 A 中進行,例 ,在E P 烷。 最近幾年, 響,在化學 型式溶劑》 使用於反應 物或反應產 因此任何已 反應中不使 :當使用與 (2) 義。在該反應中,採用鹵素型式溶劑_(. 仿)做爲反應之較隹溶劑· E P 1揭示該反應亦可在除了二氯甲烷之外 如乙酸乙酯,醚,丙酮*乙睛或類似物 0 3 9 4 9 0 7A 1之實行例中僅採用 因爲造 反應中 儘管如 中之觸 物有不 知之製 用非鹵 傳統使 成人類癌症 通常渴望使 此之渴望, 媒被惰化, 利之影響且 備伊妥波苷 素型溶劑· 用之齒素型 之風險 用非鹵 由於反 非鹵素 這些溶 或其衍 此外, 溶劑相 與對環 素型式 應遭遇 型式溶 劑具有 生物的 本案發 同量之 境有不 溶劑代 下述之 劑對起 差之溶 反應實 明人研 非鹵素 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格( 210X297公釐)-5 - 416959 A7 __B7 五、發明説明(3 ) 型式溶劑進行反應時,產生非常大量之式(1 )之經保護 之4 > 一脫甲基一 4 一表鬼臼毒素之二聚物與式(3 )之 伊妥波苷之α _葡萄糖笹(副產物)及所欲之式(3 )之 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 伊妥波苷之yS -葡萄糖苷*副產物之二聚物與α -葡萄糖 苷降低所希望產物之產出率及.所製備之伊妥波苷之品質。 因此儘可能地最小化這些副產物之形成· 本發明之簡述 本發明者曾廣泛地研究在不同之條件下以非鹵素型式 之溶劑代替慣用之鹵素型式溶劑。結果發現當使用於反應 中之非_素型式溶劑量(特別是適量之非鹵素型式腌肪族 之溶劑)降至不超過傳統之鹵素型式溶劑量之一半時,可 顯著地避免經保護之4 ^ 一脫甲基一4 -表鬼臼毒素之二 聚物之形成。亦發現當在反應中採用非鹵素型式脂肪族之 溶劑與非鹵素型式芳香族之溶劑做爲溶劑混合物時,該混 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合物做爲避免形成二聚物之反應溶劑是傑出的。另外發現 在反應系統中醚之共存可顯著地避免不希望有之α —葡萄 糖替之形成。本發明係以這些研究結果爲基礎而達到完成 9 換言之,本發明之首要方向係提供一種製備伊妥波苷 或其衍生物之方法,該方法包含令式(1 )之經保護之 4 > 一脫甲基一 4_表鬼臼毒素: 本紙張尺度適用中國國家標準{CNSM4規格(2!0Χ297公釐)-6 - 五、發明説明(4 A7 B7 416959
0H
0 ja MeO I OMe 〇Ri (1) (其中Ri爲一種羥基保護基)與式.(2 )之經保護之葡 萄糖衍生物:
0R2 (2) (其中爲一種羥基保護基)於非鹵素型有機溶劑中, 在非鹵素脂族溶劑(其量是每重量份式(1 )之經保護之 W—脫甲基一4-表鬼臼毒素爲0.1至7倍體積份)和 三氟化硼二低級烷基醚複合物或三(Ci _C4烷基)甲 矽烷基三氟甲磺酸酯之存在下反應,而得式(3 )之經保 護的伊妥波苷: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製
0R1 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格{2i〇x297公釐)-7 - *'-**-J ^^^1 I - 1 ^^^1 - - - —. ^^1 ^^^1 ^^^1 - In ^^^1 I- I ml—^1 - - - -- - - - -- —Λ ^ —^^1 ^^^1 - r^n ) - 1 -1 ^^^1. ^^1 .-- a? 4 1 6959 B7 五、發明説明(5 ) (其中Ri與112如上所定義),及任意地除去經保護之 伊妥波替之保護基。 本發明之第二方向係提供一種製備伊妥波苷或其衍生 物之方法,其中醚共存於反應系統中。 本發明之第三方向係提供.一種製備伊妥波苷或其衍生 物之方法,其中採用三氟化硼二-較低碳數烷基醚錯化合 物或三(Ci 烷基)甲矽烷基三氟甲烷磺酸酯做爲 觸媒。 本發明之第四方向係提供一種製備伊妥波苷或其衍生 物之方法,其中所述之醚爲包含1至5醚基及2至6具有 1至6碳原子之線性或環狀之烴基之單或聚醚。 本發明之第五方向係提供一種製備伊妥波苷或其衍生 物之方法,其中所述之單或聚醚係由式(4 )所代表: R 3 — 0 — (R4— 〇) η- R5 (4) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中η爲0至4之整數;R3與115各自獨立地爲具有1 至4碳原子之烷基:而114爲具有2至4碳原子之線性或 支鏈之烯烴基。 本發明之第六方向係提供一種製備伊妥波苷或其衍生 物之方法,其中單獨採用乙睛或採用乙腈與芳香族溶劑之 溶劑混合物做爲非鹵素型式溶劑。 本發明之第七方向係提供一種製備伊妥波苷或其衍生 物之方法,該方法包含令式(1 )之經保護之4 / 一脫甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNsTa4規格(2Ι〇χΪ^7公釐)_ 8 - 416959 A7 B7 五、發明説明(6 ) 基- 4 _表鬼白毒素
(1) (其中R:爲一種羥基保護基)與式(2)之經保護之葡 萄糖衍生物: * (2)
(其中Rz爲一種羥基保護基)於非鹵素型脂族溶劑和非 鹵素型芳族溶劑中,在脫水縮合觸媒之存在下反應,而得 式(3)之經保護的伊妥波苷: 經濟部中央樣準局員工消費合作社印袈
(3) (其中Rt與112如上所定義或氫原子)’及任意地除去 經保護的伊妥波旮之保護基* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 416959 A7 _B7______ 五、發明説明(7 ) 本發明之第八方向係提供一種製備伊妥波苷或其衍生 物之方法*其中非鹵素型式脂肪族溶劑係選自腈化合物’ 酮化合物與酯化合物,較佳選自脂肪族之極性溶劑* 本發明之第九方向係提供一種製備伊妥波苷或其衍生 物之方法,其中所使用做爲非.齒素型式脂肪族溶劑爲—種 脂肪族烴基係選自具有1至3碳原子烷基及具有1至3碳 原子伸烷基之腈化合物:一種在其二側之脂肪族烴基係選 自具有1至5碳原子烷基及具有1至5碳原子伸烷基之酮 化合物;及一種爲乙酸或丙酸及具有1至4碳原子醇類之 醋類化合物。 本發明之第+方向係提供一種製備伊妥波苜或其衍生 物之方法•其中非鹵素型式芳香族溶劑爲苯或以1至3取 代基所取代之苯,取代基係選自具有1至4碳原子之烷基 與硝基* _ 本發明之第十一方向係提供一種製備伊妥波Μ或其衍 生物之方法,其中所使用之非齒素型式脂肪族溶劑量之範 圍係在0 . 1至4倍體積份之中(係以1重量份式(1 ) 之化合物爲基礎)•而溶劑混合物之總量範圍係在1至 1 0倍體積份之中(係以1重量份式(1 )之化合物爲基 礎)。 本發明之第十二方向係提供一種製備伊妥波苷或其衍 生物之方法,其中非齒素型式脂肪族溶劑係選自乙腈*丙 - 一^一.一·一 睛一丙-酮一甲—基_乙^綱,甲基異丁基酮*乙酸乙酯與乙酸 異丙酯;非鹵素型式芳香族溶劑係選自苯,甲苯,二甲苯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格( 210X297公釐)一 1〇 - (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 4 1 69 59 B7____ 五、發明説明(8 ) ,乙基苯,硝基苯與硝基甲苯:而脫水縮合觸媒爲三氟化 硼二-烷基醚(具有1至4碳原子)且所採用之量係在對 式(1)中之4 — 一脫甲基_4_伊妥波苷從1至1 5當 量之範圍中* 本發明之第十三方向係提.供一種製備伊妥波苷或其衍 生物之方法,其中非鹵素脂肪族溶劑爲乙腈與苯’甲苯或 二甲苯之溶劑混合物,所使用之乙睛量係在〇.3至3體 積份之範圍中(係以1重量份式(1 )之化合物爲基礎) ,溶劑混合物之總量係在2至6體積積份之範圍中(係以 1重量份式(1)之化合物爲基礎)’所使用做爲觸媒之 三氟化硼二-烷基醚(具有1至4碳原子)之量係在對式 (1 )之化合物1至6當量之範圍中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 本發明之第十四方向係提供一種製備伊妥波苷或其衍 生物之方法,該方法包含在非鹵素型式脂肪族溶劑中,有 在脫水縮合觸媒的情況下,反應式(1 )之經保護基之 4 / —脫甲基一 4 —表鬼臼毒素與式(2)之經保護之葡 萄糖衍生物而獲得式(3 )之經保護之伊妥波苷,及任意 地從經保護之伊妥波苷中隨意地移除保護基•其中所述之 非鹵素型式脂肪族溶劑爲以1至1 0倍體積份(係以1重 量份之式(1 )化合物爲基礎)之範圍量之睛化合物》 本發明之第十五方向係提供一種伊妥波苷,其包含不 大於5 0 p p b鹵素化合物* 本發明之第十六方向係提供一種伊妥波苷,其實質上 無4 < 一脫甲基一4 一表鬼臼毒素之二聚物· 本紙乐尺度適用中國國家標準(<:服>八4規格(210父297公釐)-11二 ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 at [ 4 1 6959 Β7 五、發明説明(9 ) 本發明之第十七方向係提供一種伊妥波苷,其實質上 無以α -葡萄糖替形式之伊妥波苷。 較佳體系之描述 在經保護之式(1 )之4,一脫甲基一4_表鬼臼毒 素中作爲烴基之保護基之代表性實例較佳爲具有1至1 0 碳原子之醯基,例如,較低碳數(Ci —Ce )之烷基羰 基,較低碳數(Ci _CS )之烷氧基羰基,苯甲醯,笮 氧基羰基,以1至3鹵素原子取代之較低碳數(C1_Ce )之烷基羰基,以1至3豳素原子取代之較低碳數(Ci 一 Ce)之烷氧基羰基,以1至3鹵素原子取代之苯甲醯 ,及以1至3鹵素原子取代之苄氧基羰基•這些保護基中 ,較佳爲乙醯基或以1至3鹵素原子取代之乙醯基,其中 鹵素原子之特殊實例爲氟,氯與溴。做爲保護基最佳者爲 單氯乙醯基與二氯乙醯基· 至於在式(2 )之經保護之葡萄糖衍生物中做爲烴基 之保護基1^2 ,可採用如上所描述之保護基111 ,例如, 較低碳數之烷基羰基*苯甲醯,以1至3鹵素原子取代之 較低碳數(Ci —Ce)之烷氧基羰基,以1至3鹵素原 子取代之較低碳數(Ci _Ce)之烷基羰基,以1至3 鹵素原子取代之較低碳數(c 1 — ce)烷氧基羰基。這 些保護基之中,較佳爲乙醯基或以1至3_素原子取代之 乙醯基,其中_素原子之特殊實例爲氟,氯與溴。最佳做 爲保護基爲單氯乙醯基與二氯乙醯基* ¥紙張尺度適用中國國家橾率(CNS > Α4規格(210Χ297公釐)-12 - ---------0^------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 416959 A7 _._B7_____ 五、發明説明(10 ) 至於溶劑,採用在上述反應中之非鹵素型式有機溶劑 。至於非鹵素型式有機溶劑較佳爲非鹵素型式脂肪族溶劑 與非鹵素型式芳香族溶劑,且採用之方式可爲單一或以其 混合物之方式。較佳之非鹵素型式脂肪族溶劑包括非_素 型式脂肪族之極性溶劑,例如,睛,酮,酯與醚化合物,而 較佳爲具有1至1 0碳原子之化合物。至於睛化合物,較 佳採用者爲在脂肪族烴基中具有1至3碳原子之烷基或烯 烴基分子的某部份此類腈化合物之特殊實例爲乙睛,丙 腈* 丁腈與丙烯腈。至於酮化合物,較佳採用爲在包含具 有1至5碳原子之烷基或伸烷基分子之某部份之酮化合物 之二側具有烴基。酮化合物之特殊實例包括丙酮,甲基乙. 基酮,甲基丙基酮(2 —戊酮),3_戊酮,甲基異丁基 酮(2 —己酮),3 —己酮,甲基乙烯基酮與乙基乙烯基 酮與類似物。至於酯化合物,任何酯化合物均可採用(並 未做任何特殊限制*只要其可以溶劑之方式使用)。較佳 爲乙酸或丙酸及具有1至4碳原子之醇類之酯。所述酯化 合物之特殊實例爲乙酸乙酯,乙酸正丙酯,乙酸異丙酯, 乙酸正丁酯,乙酸第三丁酯,丙酸甲酯|丙酸乙酯,丙酸 正丙酯,丙酸2 —丙酯與丙酸丁酯與其類似物。至於非鹵 素型式芳香族溶劑|較佳爲苯及經選自具有1至4碳原子 之烷基及硝基之1至3取代基取代之苯。非鹵素型式芳香 族溶劑之特殊實例包括苯,甲苯•二甲苯,乙基苯,丙基 苯,丁基苯,三甲基苯,硝基苯與硝基甲苯· 在上述之溶劑系統中,在上述反應中有利地採用非鹵 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格( 210X297公釐)-13 - -- (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 入a 經濟部中央標準局員工消費合作社印敢 A7 ! 4 1 6959 B7 五、發明説明(11 ) 素型式脂肪族與芳香族榕劑之溶劑混合物。較佳結合之代 表性實例爲選自乙腈,丙腈,丙酮*甲基乙基酮,甲基異 丁基酮,乙酸乙酯與乙酸異丙酯之非鹵素型式脂肪族溶劑 ,及選自苯,甲苯,二甲苯,乙基苯,硝基苯與硝基甲苯 之非鹵素型式芳香族溶劑之混,合物。二種溶劑之更佳結合 爲選自非®素型式脂肪族溶劑之乙腈及選自非鹵素型式芳 香族溶劑之甲苯。 溶劑之量較佳爲0.1至7體積份•更佳2至6體積 份,係以1重量份之式(1 )之化合物爲基礎》當採用非 鹵素型式脂肪族與芳香族溶劑之混合物時,總量可超過上 述所給予之上限。然而,較佳保持非齒素型式脂肪族溶劑 量在上示範圍中。所以,所包含之非齒素型式脂肪族溶劑 較佳在0 . 1至4倍體積份之範圍中,更佳爲0 . 3至3 倍體積份•係以1重量份式(1 )之化合物爲基礎* 當採用睛型式溶劑,例如乙腈時 > 溶劑可在近乎1至 1 0倍體積份之範圍中,係以1重量份式(1 )之化合物 爲基礎。 脫水縮合觸媒之代表性實例包括氟化硼與二烷基醚複 合物或三(Ci — c4 )烷基甲矽烷基三氟甲烷磺酸酯。 三氟化硼與包含具有1至4碳原子之烷基分子之二烷基醚 之錯化合物。二烷基醚之較佳實例爲二乙醚。對做爲觸媒 之官能來說,例如,所使用之錯化合物一般係在對式(1 )化合物之1至1 5倍當量之範圍,較佳1至1 0倍當量 ,更佳1至6倍當量。 本纸張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格(210X297公釐)-14 - ------·-14 裝------ΐτ------;、7J {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 416959 五、發明説明(u ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本W ) 當醚存在於反應系統中時,反應可有利地進行,因此 可最小化不希望有之《 -葡萄糖苷形式之形成*在此例中 ,所述之醚較佳爲包含1至5醚基及2至6具有1至6碳 原子之線性或環狀烴基之軍或聚醚。單或聚醚更佳由式( 4)所代表: R 3 — 〇 — (R4— 〇)η~Κ·5. ( 4 ) 其中η爲0至4之整數;R3與尺5各自爲具有1至4碳 原子之烷基:而R4爲具有2至4碳原子之線性或支鏈之 伸综基。 至於具有位於醚化合物分子二側1至6碳原子之線性 烴基,較佳爲較低碳數之烷基,例如甲基,乙基或丙基· 至於具有位於醚化合物分子之中間1至6碳原子之線性烴 基,較佳爲可隨意地分支之較低碳數之伸烷基》較低碳數 之伸烷基之特殊實例爲亞甲基•亞乙基與1 一甲基亞乙基 •環狀烴基之實例包括苯基與亞苯基· 經濟部十央標率局貝工消费合作社印裝 式(4 )之醚化合物之代表性實例包括乙二醇二甲基 謎,丙二醇二乙醚與二乙二醇二丙基醚及三乙二醇二丙基 魅》最佳爲乙二醇二甲基醚,乙二醇二乙基醚與二乙二醇 二甲基醚•其中,乙二醇二甲基醚做爲醚化合物是更佳的 。所使用之醚化合物之量可視所使用之觸媒量及所使用之 溶劑量而變化,但一般在1至5 0%之範圍中,更佳1 0 至3 0 %,係以溶劑爲基礎。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNSM4規格(2丨0X297公釐)_ 15 - 經濟部中央標隼局w:工消費合作杜印製 ^ A 1 6959 A7 ____B7_ 五、發明説明(l3 ) 採用式(1 )與(2 )之化合物於反應中,其中通常 所使用之式(2 )化合物之量係對式(1 )化合物從1至 5當量,較佳1.2至3當量。 此反應通常係在低於1 0°C之低溫下進行I較佳在〇 至-3 0 °C冷卻之下,寅佳在>一 5至一 20 反應系統 儘可能保持在無水狀態*若需要且希望的話*可採用乾燥 劑,例如分子篩等· 視必需性而定•移除在上述反應中所獲得之式(3 ) 之反應產物。保護基可易於藉由普通方法移除,例如,溶 劑解,如水解,醇解與類似方式,或使用鈀觸媒與類似物 之還原反應》尤其,保護基爲乙醯基,尤其豳代醯其可在 醇中或包含甲醇,存有傳統脫醯化作用觸媒(例如不同之 乙酸酯或鹼性物質(例如吡啶))之非鹵素型式溶劑混合 物的情況下,藉由加熱式(3 )之反應產物而移除。 藉由上述反應所獲得之原始伊妥波苷可藉由一次或二 次再結晶作用或在下述非鹵素型式溶劑中藉由一次或二次 懸浮作用而純化:較低碳數之醇類,如甲醇,較低碳數之 酮,如芮酮,較低碳數羧酸酯,如乙酸乙酯,用醚製之溶 劑|如異丙基醚,碳氫化合物溶劑·如己烷或其溶劑混合 物· 根據本發明之方法,在經純化之伊妥波苷中鹵素化合 物含量藉由高性能色層分析法而降至8 〇 p p b或更低· 較佳降至5 0 p P b或更低,更佳降至幾p p b至約3 0 p p b *伊妥波苷傳統之合成作用係使用不可避免包含超 本紙張尺度適用中國國家標準(<^^)八4規格(210父297公釐)-16二 --------—裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中夬標率局員工消費合作社印製 Α7 4 1 6959 Β7 五、發明説明(14 ) 過一百幾+P pm鹵素化合物,例如鹵素型式溶劑等之鹵 素型式溶劑,然而,藉由本發明方法所獲得之伊妥波苷衍 生物之豳素化合物含量引人注目地充份降至明顯超過先前 技藝伊妥波替之含量。在此,所使用之鹵素化合物含量意 指當一或多鹵素化合物存在於,系統中時,含量係以所有鹵 素化合物之合計表示。 因此,經純化之伊妥波奋實質上.既不包含起始之4 > -脫甲基一 4 一表鬼臼毒素也不包含伊妥波苷之α —葡萄 糖苷形式。至於評價指數,這些不希望有之副產物之含童 爲例如1 %或更低,較佳0 . 1 %或更低》 在本發明中,式(1 )之化合物與式(2)之化合物 係藉由任何可使用之方法製備而不會有任何之限制*但較 佳使用不使用任何鹵素型式溶劑所合成之式(1 )化合物 與式(2 )化合物。 式(1 )之化合物之代表性實例包括下述: (1) 一氯乙醯基一 4·* —脫甲基一 4 一表鬼臼 毒素(在式(1)中,Ri = — COCH2CiZ) (2) 4 > —溴乙醯基一 4 一脫甲基一4 一表鬼臼 毒素 C 在式(1)中,R! =_COCH2Br) (3 ) 4 —二氯乙醯基一 4 > 一脫甲基一表鬼臼毒 素(在式(1)中,R! = -c〇chcj?2) (4) 4 *_二溴乙醯基一 4 > 一脫甲基一 4 —表鬼 白毒素(在式(1 )中,Ri = — COCHB r2) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ297公釐)-17 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 1 6959 Α7 Β7 五、發明説明(is ) (5 ) 4 — —三氯乙醯基_4 — _脫甲基一表鬼臼毒 素(在式(1)中,Ri =-COCC)?3) (6 ) 4 > _三漠乙醢基一 4 > 一脫甲基一表鬼臼毒 素(在式(1)中 *Ri =-COCBr3) (7) 4 ,y3 ,I 一三氯乙氧基羰基一4 * 一 脫甲基一表鬼臼毒素(在式(1)中,= -C00CH2CCi23) (8) 4 > —石,石,三溴乙氧基羰基一 4<一 脫甲基一表鬼臼毒素(在式(1)中,= -COOCH2CB r3) 由式(2 )所顯示之化合物之代表性實例包括下述: (1) 4,6—鄰一亞乙基一 2,3 —二一鄰一氯乙 醯基一万一D-吡喃(型)葡萄糖(在式(2)中,R2 ==—coch2cj2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印货 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2) 4,6 —鄰一亞乙基一 2,3 —二一鄰一溴乙 醯基—Θ-D —吡喃(型)葡萄糖(在式(2)中,R2 = -COCH2B r )
(3) 4,6 —鄰一亞乙基一2,3 —二一鄰一二氯 乙醯基一石一 D-吡喃(型)葡萄糖(在式(2)中, R2= — COCHCD (4) 4,6 —鄰一亞乙基一 2,3~二一鄰一二漠 乙醯基一j5 — D —吡喃(型)葡萄糖(在式(2)中, 本紙浪尺度適用令國國家襟準(CNS)A4規格(2〗〇X297公釐)_ 18 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 416953 A7 ______B7 五、發明説明() R2=-C0CHB r 2 ) (5) 4,6 —鄰一亞乙基一 2,3 —二一鄰一三氯 乙醯基一点一D—Π比喃(型)葡萄糖(在式(2)中, R2=-C0CCi23) (6) 4 ’ 6 -鄰-亞乙,基一2,3 -二-鄰-三漠 乙醢基— 喃(型)葡萄糖(在式(2)中· R2= — COCB r 3) (7) 4 ’ 6-鄰一亞乙基一2,3_二一鄰一彡, 冷’万一二氯乙氧基親基一沒一 D — D比喃(型)葡萄糖( 在式(2)中,R2=_COOCH2CC 芡 3) (8) 4 ’ 6-鄰一亞乙基一2 ,3 —二一鄰一泠, jS ’ /3—三溴乙氧基羰基一沒一D -肶喃(型)葡萄糖( 在式(2)中,R2= — COOCH2CB r3)。 化合物(1 )與化合物(2)之反應提供式(3)之 官能基經保護之伊妥波苷衍生物,其中保護基相當於各自 地包含於式(1 )與式(2)之起始化合物中。式(3) 之伊妥波替衍生物之特殊實例包括下述: (1) 一氯乙醯基—4# 一脫甲基一表鬼臼毒素 一 iS_D_2,3 —二一鄰—氯乙醯基一 4 , 6_鄰一亞 乙基—葡萄糖苷(在式(3)中,,R2 = -COCH2Cj?) (2 ) 4 —二氯乙酿基—4 "" 一脫甲基_表鬼臼毒 本紙張尺度適用中國國家楼準(匚阳)八4规格<21〇/ 297公釐)-19- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -41- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 J' 416959 A7 B7 五、發明説明(it ) 素一沒一D — 2 ’ 3 —二一鄰一二氣乙醯基—4 , 6 —鄰
—亞乙基—葡萄糖苷(在式(3)中,Ri ,R2 = -COCHCD (3 ) 4 —三氯乙醯基一 4 — 一脫甲基一表鬼臼毒 素一 /5 — D — 2 ’ 3 —二一鄰.一三氯乙醢基—4 * 6 —鄰 一亞乙基一葡萄糖苜(在式(3)中,Ra ,R2 = -C 0 C C 芡 3 ) (4 ) 4 / —溴乙醯基一 4 * 一脫甲基一表鬼臼毒素 一泠一 D—2 ,3 —二一鄰一溴乙酸基一4,6 —鄰一 55 乙基一葡萄糖替(在式(3)中,R;t ,R2 = -COCH2Br) (5 ) 4 — —氯乙酶基一 4 — 一脫甲基一表鬼臼毒素 —jS — D — 2 ,3 —二一鄰一万,万,/3 —三氯乙氧基羰 基一 4,6_鄰一亞乙基一葡萄糖苷(在式(3)中, R ! = -COCH2Ci? * R2 = -COOCH2CC^3 )° 接下來,本發明將參考下列實例做更詳細之描述。 例1 一方面攪拌,互相混合1 . 67克式(2)之化合物 (3)(其中R2=COCHC又2) ,0.5毫升乙腈 及2 . 5毫升甲苯*所得混合物冷卻至-1 或更低’ 將0 . 5 5克三氟化硼二乙醚錯化合物添加至混合物中。 然後,將1 · 00克式(1)之化合物(3)(其中Ri 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210X297公釐)-20 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印裝 I 416959 A7 B7____ 五、發明説明(18) = COCHCJ22 )添加至反應混合物中0維持反應溫度 低於—10 °C並持續反應30分鐘。藉由添加0 . 46克 吡啶至系統中而停止反應。在2 0毫升乙酸乙酯與2 0毫 升水加至反應混合物中之後,攪拌混合物,接著分餾•藉 由水洗重覆二次,獲得包含式.(3)之化合物(2)(其 中1^ ,R2=COCHCJ22)之有機層。高性能液體 色層分析法分析顯示所產生副產物之二聚物之速率爲 1 .31%,係以式(3)之目的化合物(2)爲基礎。 例2 除了採用0.5毫升丙酮取代例1之0.5毫升乙腈 之外,進行如例1之相同程序•相同分析顯示副產物二聚 物之產生速率爲6 · 96%,係以式(3)之目的化合物 (2 )爲基礎。 例3 除了採用0.5毫升乙酸乙酯取代例1之〇.5毫升 乙腈之外,進行如例1之相同程序。相同分析顯示副產物 二聚物之產生速率爲4 . 13%’係以式(3)之目的化 合物(2 ).爲基礎· 例4 除了採用0 . 5毫升乙酸乙酯取代例1之〇 . 5毫升 乙睛與2 · 5毫升甲苯之外,進行如例1之相同程序。相 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格( 210X297公釐)-21 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ,r 416959 B7五、發明説明(I9 ) 同分析顯示副產物二聚物之產生速率爲1 1 . 42%,係 以式(3)之目的化合物(2)爲基礎。 比較例1 除了單獨採用1 0毫升丙.酮(1 0倍重量份,係以式 (1 )之化合物爲基礎)取代例1之0 _ 5毫升乙睛與 2 . 5毫升甲苯之外,進行如例1之相同程序*相同分析 顯示副產物二聚物產生之速率爲1 1 0 . 0%,係以式( 3)之目的化合物(2)爲基礎。 比較例2 除了單獨採用1 〇毫升乙酸乙酯(1 0倍重量份,係 以(1 )之化合物爲基礎)取代例1之0 . 5毫升乙睛與 2 . 5毫升甲苯之外,進行如例1之相同程序β相同分析 顯示副產物二聚物產生之速率爲4 3 . 9 9%,係以式( 3)之目的化合物(2)爲基礎。 例5 一方面攪拌,互相混合1 · 67克式(2)之化合物 (3)(其中 R2 = COCHCjZ2 ) ,0 . 5 毫升乙腈 及2.5毫升甲苯。而且,另外添加〇·5毫升乙二醇二 甲基醚•將所得之混合物冷卻至一 1 〇°C或更低。將 0 . 8 3克三氟化硼二乙醚錯化合物添加至該混合物中。 然後將1 . 00克式(1)之化合物(3)(其中Ra = (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) >裝_ •訂- IJ. 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X297公釐> —22 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 I' 4 1 6959 B7 五、發明説明(20) COCHCJ22 )添加至反應混合物中。維持反應溫度低 於一 1 0 °C並持續反應3小時》藉由添加〇 . 7克吡啶至 系統中而終止反應。在將2 0毫升乙酸乙酯與2 0毫升水 添加至反應混合物之後,攪拌該混合物,接著分餾。藉由 重覆水洗二次,獲得包含式(.3)之化合物(2)(其中 R ! ,R2 = COCHCJ22 )之有機層。在將3毫升甲 醇與1 . 5克乙酸銨添加至有機層之後,在4 0 °C攪拌混 合物8小時而獲得包含伊妥波苷之反應溶液。反應溶液之 髙性能液體色層法分析顯示反應溶液包含1.11克伊妥 波苷*產出率,96 . 9%。 α -葡萄糖苷爲1 . 6 5% (每單位面積),係以伊 妥波苷爲基礎》 將上述反應溶液加熱至4 0°C ·然後將水添加至反應 溶液而結晶,接著冷卻低於2 5 eC *在以水洗滌並過濾之 後*獲得原始之伊妥波苷。因此所獲得之伊妥波苜顯示約 9 7 7%之純度,然而α~葡萄糖苷與二聚物之含量二 者均小於1 %。鹵素化合物含量爲8 0 p p b或更低。 根據在上文中詳細描述之本發明,可獲得高純度做爲 有效之抑制癌之藥品之伊妥波苷*而不會伴隨不希望有之 副產物且不需使用任何有害之鹵素型式溶劑。 本紙依尺度適用中國國家標皁(CNS>A4说格(210X297公釐)-23 - ------.--.1®·^------1T------ri· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Claims (1)
- A8 Βδ C8 D8 416959 六、申請專利範圍 附件1A :正 本半μ補充 j 第85 1 1 494 2號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年8月修正 1 種製備伊妥波苷或其衍生物之方法,該方法包 含令式(1 )之經保護之4 脫甲基—4 一表鬼臼毒素 OH(1) <請先閱¾背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -------訂 ill — (其中R:爲一種羥基保護基)與式(2 )之經保護之葡 萄糖衍生物: (2) (其中r2爲一種羥基保護基)於選自腈化合物,酮化合 物及酯化合物之非鹵素脂族溶劑(其量是每重量份式(1 )之經保護之4 脫甲基一 4 —表鬼臼毒素爲0 _ 1至 7倍體積份)和三氟化_硼二低級烷基醚複合物或三( _ C4烷基)甲矽烷基三氟甲磺酸酯之存在下反應’而得 式(3)之經保護的伊妥波苷: 表紙張尺度適用·中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) T:經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 | 416959 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍(其中尺1與尺2如上所定義),及任意地除去經保護之 伊妥波苷之保護基- 2 .如申請專利範圍第1項之製備伊妥波苷或其衍生 物之方法,其中醚係共存於反應系統中。 3 .如申請專利範圍第2項之製備伊妥波替或其衍生 物之方法,其中所述之醚爲包含1至5醚基及2至6具有 1至6碳原子之線性或環狀烴基之單或聚醚。 4 .如申請專利範圍第3項之製備伊妥波苷或其衍生 物之方法,其中單或聚醚係由式(4 )所代表: R 3 — 0 — (R4— 0 ) n — R5 (4) 其中η爲〇至4之整數;R3與R5各自獨立地爲具有1 至4碳原子之烷基;而尺4爲具有2至4碳原子之線性或 支鏈之伸烷基。 5 .如申請專利範圍第1 一 4項中任一項之製備伊妥 波苷或其衍生物之方法,其中單獨採用乙睛或採用乙睛與 本紙張尺度適用中_家標準(⑽·格姻 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·------—訂! I!丨4少, A8 R8 C8 D8 416959 六、申請專利範圍 芳香族溶劑之溶劑混合物做爲非鹵素型式溶劑,其中該芳 香族溶劑爲苯或經1至3個選自Ci — 4烷基及硝基取代之 苯。 6 種製備伊妥波替或其衍生物之方法,該方法包 含令式(1〕之經保護之4 一脫甲基—4 一表鬼臼毒素(1) (其中Ra爲一種羥基保護基)與式(2 )之經保護之葡 萄糖衍生物:(2) -----------一一裝— !訂——- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R2爲一種羥基保護基)於選自腈化合物,酮化·合 物,酯化合物及Ejl食赞之非鹵素型脂族溶劑和非鹵素型 芳族溶劑中,.其中該非鹵素型芳族溶劑爲苯或經1至3個 選自C a 烷基及硝基取代之苯,在三氟化硼二低級烷基醚 複合物或三(Cl -C4烷基)甲矽烷基三氟甲磺酸酯之 存在下反應,而得式(3 )之經保護的伊妥波苷: 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公Μ ) 六、申請專利範圍 | 416959 D8OR! 經濟部智慧財產总員工湞費合作社印製 (其中R:與尺2如上所定義),及任意地除去經保護的 伊妥波苷之保護基。 7.如申請專利範圍第6項之製備伊妥波奋或其衍生 物之方法,其中所使用做爲非鹵素型式脂族溶劑爲一種脂 族烴基,而其係選自具有1至3碳原子之烷基及具有1至 3碳原子之伸烷基的腈化合物:一種在其二側之脂族烴基 係選自具有1至5碳原子之烷基及具有1至5碳原子之伸 烷基的酮化合物;及一種爲乙酸或丙酸及具有1至4碳原 子醇類之酯類化合物。 8 .如申請專.利範圍第6項之製備伊妥波苷或其衍生 物之方法,其中所使用之非鹵素型式脂族溶劑量之範圍係 在0 . 1至4倍體積份之中(係以1重量份式(1 )之化 合物爲基礎),而溶劑混合物之總量範圍係在1至10倍 體積份之中(係以1重·量份式(1)之化合物爲基礎)。 9 .如申請專利範圍第8項之製備伊妥波苷或其衍生 物之方法,其中非鹵素型式脂族溶劑係選自乙睛,丙睛, <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 Λ n ufl tr---------3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 滢 Γ 416959 ___ D8 六、申請專利範圍 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 丙酮,甲基乙基酮,甲基異丁基酮,乙酸乙酯與乙酸異丙 酯:非鹵素型式芳香族溶劑係選自苯,甲苯,二甲苯,乙 基苯,硝基苯與硝基甲苯;及使用三氟化硼二-烷基醚( 具有1至4碳原子),而其量係在對式(1)中之4—— 脫甲基一4 —伊妥波苷從1至1 5當量之範圍中》 1 0 ·‘如申請專利範圍第9項之製備伊妥波苷或其衍 生物之方法,其中非鹵素型式脂族溶劑爲乙睛與苯,甲苯 或二甲苯之溶劑混合物,所使用之乙睛量係在〇.3至3 體稹份之範圍中(係以1重量份式(1 )之化合物爲基礎 )’溶劑混合物之總量係在2至6體積份之範圍中(係以 1重量份式(1)之化合物爲基礎),所使用做爲觸媒之 三氟化硼二-烷基醚(具有1至4碳原子)之量係在對式 (1 )之化合物1至6當量之範圍中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1.. 一種製備伊妥波苷或其衍生物之方法,該方法 包含在非鹵素型式脂族溶劑中,在三氟化硼二低級烷基醚 複合物或三(Ci — C4烷基)甲矽烷基三氟甲磺酸酯的 存在下反應式(1 )之經保護之4 > 一脫甲基—4 一表鬼 臼毒素與式(2 )之經保護之葡萄糖衍生物,而獲得式( 3 )之經保護之伊妥波笹,及任意地由經保護之伊妥波苷 中隨意地移除保護基,其中所述之非鹵素型式脂族溶劑爲 以1至1 0倍體積份(係以1重量份之式(1 )化合物爲 基礎)之範圍量之腈化·合物。 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公Μ ) 5 讀轉 委 员 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 申請曰期 85年12月 4日 案 號 85114942 類 别 以上各欄由本局填註)中文 發明 名稱 英文 姓 名 國 籍 發明 人 住、居所 姓 名 (名稱) 國 籍 三、申請人 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 416959416959 | A4 ^4- 專利説明書(修玉本) 伊妥波苷之製備方法 Process for producing etoposide (1)房内幸博 ¢2)好川博 ⑴日本 (2)日本 (1)日本國群馬縣前橋市敷島町二六Ο 〇 (2)日本國群馬縣藤岡市下栗須三二六-二 (1)日本化藥股份有限公司 曰本化薬株式会社 (1)曰本 !1)日本國東京都千代田區富士見一丁目 二號 (1)竹田和彦 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 裝 訂 線 番 A8 Βδ C8 D8 416959 六、申請專利範圍 附件1A :正 本半μ補充 j 第85 1 1 494 2號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年8月修正 1 種製備伊妥波苷或其衍生物之方法,該方法包 含令式(1 )之經保護之4 脫甲基—4 一表鬼臼毒素 OH(1) <請先閱¾背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -------訂 ill — (其中R:爲一種羥基保護基)與式(2 )之經保護之葡 萄糖衍生物: (2) (其中r2爲一種羥基保護基)於選自腈化合物,酮化合 物及酯化合物之非鹵素脂族溶劑(其量是每重量份式(1 )之經保護之4 脫甲基一 4 —表鬼臼毒素爲0 _ 1至 7倍體積份)和三氟化_硼二低級烷基醚複合物或三( _ C4烷基)甲矽烷基三氟甲磺酸酯之存在下反應’而得 式(3)之經保護的伊妥波苷: 表紙張尺度適用·中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) T:經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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