ES2668461T3 - Un procedimiento para la producción de 19-norpregn-4-en-3,20-diona-17?-ol (gestonorona) y productos intermedios correspondientes - Google Patents
Un procedimiento para la producción de 19-norpregn-4-en-3,20-diona-17?-ol (gestonorona) y productos intermedios correspondientes Download PDFInfo
- Publication number
- ES2668461T3 ES2668461T3 ES14833541.7T ES14833541T ES2668461T3 ES 2668461 T3 ES2668461 T3 ES 2668461T3 ES 14833541 T ES14833541 T ES 14833541T ES 2668461 T3 ES2668461 T3 ES 2668461T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- process according
- compound
- temperature
- reacting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- GTFUITFQDGVJSK-XGXHKTLJSA-N gestonorone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTFUITFQDGVJSK-XGXHKTLJSA-N 0.000 title description 7
- 229960001902 gestonorone Drugs 0.000 title description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical group NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GTFUITFQDGVJSK-JBKQDOAHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTFUITFQDGVJSK-JBKQDOAHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 ethylene acetal Chemical class 0.000 description 9
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane Chemical group C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N dichloromethane-d2 Chemical compound [2H]C([2H])(Cl)Cl YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- NSUVCVKCWGOYPV-VXNCWWDNSA-N (8r,9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2C(CC=C(C3)OC)=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C NSUVCVKCWGOYPV-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 2
- JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 19-Norandrostenedione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- MEEGGHJZTZFSBQ-WYGKVCCSSA-N (8r,9s,13s,14s)-17-hydroxy-3-methoxy-13-methyl-4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carbonitrile Chemical compound C1C[C@@H]2C(CC=C(C3)OC)=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(O)(C#N)[C@]21C MEEGGHJZTZFSBQ-WYGKVCCSSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150064205 ESR1 gene Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical class [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/006—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a hydroxy group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la síntesis de (17α)-17-acetil-17-hidroxi-estr-4-en-3-ona de fórmula (I)**Fórmula** caracterizado por hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II)**Fórmula** con 1,5-10 equivalentes molares de metil litio en presencia de 1,2-diamino-etano sustituido en un éter o disolvente tipo diacetal de formaldehído o una mezcla de los mismos a una temperatura entre -78° C y -10° C, después hacer reaccionar el derivado de imina protegida obtenido como intermedio con ácidos minerales o ácidos orgánicos fuertes a una temperatura entre 0° C y el punto de ebullición del disolvente orgánico aplicado.
Description
Un procedimiento para la producción de 19-norpregn-4-en-3,20-diona-17α-ol (gestonorona) y productos intermedios correspondientes
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento estereoselectivo para la síntesis de 17(α)-17-acetil-17hidroxi-estr-4-en-3-ona de fórmula (I) usando el compuesto de fórmula (IV) como material de partida, así como a los nuevos productos intermedios del procedimiento.
10 La 17(α)-17-acetil-17-hidroxi-estr-4-en-3-ona (en adelante: gestonorona) es un intermediario importante en la síntesis de los principios activos con actividad progestágena, tal como el capronato de gestonorona y acetato de nomegestrol. Hay diversos procedimientos conocidos en la bibliografía para su síntesis. El primero fue descrito en 1953 (MXX762308, documento de patente de Estados Unidos US 2.781.365; documento de patente de Gran Bretaña GB 762.308). En este procedimiento la gestonorona fue sintetizada a partir de 17-acetil-3-hidroxiestra
15 1,3,5(10),16-tetraeno a través de un derivado de 17β-acetil-17α-hidroxi-3-metoxi-estra-1,3,5,10-trieno protegido en la posición 20 con acetal de etileno.
En el documento de patente de Estados Unidos Nº. 3.381.003 la gestonorona se sintetiza a partir de un éter estron3-alquílico (Figura 1). La cadena lateral de pregnano en la posición 17 se sintetiza en un procedimiento de 7 pasos complicado y lento. El grupo oxo en la posición 20 está protegido como acetal de etileno, luego se llevan a cabo las
20 transformaciones necesarias en el anillo A.
El éter estron-3-alquílico es etinilado en la posición 17, el grupo 17 hidroxilo del compuesto obtenido es acilado y el grupo etinilo es bromado con N-bromoacetamida en un disolvente orgánico en presencia de terc-butanol y agua. En la siguiente reacción de desbromination el 17α-acetil-3-alcoxi-17β-hidroxi-gona-1,3,5(10)-trien-17β-il-acetato se forma en presencia de zinc y ácido acético, que luego se reduce con el metal de calcio en amoníaco líquido. La 25 cadena lateral de isopregnano del compuesto obtenido se isomeriza en ácido acético en presencia de zinc a temperatura de reflujo durante 24 horas. El grupo hidroxilo en la posición 17 se introduce de la siguiente manera: el grupo oxo en la posición 20 se transforma en acetato de enol con anhídrido acético en presencia de una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico y el enlace doble formado ∆17(20) se oxida con ácido perbenzoico. Finalmente el grupo oxo en la posición 20 se transforma en acetal de etileno con etilenglicol en presencia de una cantidad
30 catalítica de ácido p-toluensulfónico. Los dos pasos siguientes de la reacción se llevan a cabo como se describe en el punto 1, el derivado de 17β-acetil-17α-hidroxi-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno protegido en la posición 20 con el acetal de etileno se reduce con litio metal en amoniaco líquido y el compuesto obtenido se transforma en gestonorona con hidrólisis ácida.
R1, R2=CH3
Según el documento de patente de Estados Unidos Nº. 3.423.435 se sintetiza 17-ciano-17-hidroxi-3-metoxi-estra2,5(10)-dieno (una mezcla de isómeros/diastereoisómeros) a partir de 3-metoxi-estra-2,5(10)-dien-17-ona con cianhidrina de acetona, que es acilada con anhídrido acético en piridina (Figura 2). La síntesis de la cianhidrina también se describe a partir de 19-nor-androstendiona.
Durante los dos procedimientos a continuación se sintetiza la cadena lateral de 17α-hidroxipregnano a partir de estr
4-en-3-ona o un derivado de estr-4-en-3-ona.
10 En el documento de patente de Estados Unidos Nº 3.764.615 se describe la síntesis de los derivados de 17αhidroxipregnano (Figura 3). La cadena lateral de pregnano se sintetiza vía los derivados del éster de sulfito de esteroides de 17α-etinil-17β-hidroxiesteroides de la siguiente manera: el grupo etinilo se transforma en la cadena lateral de pregnano por hidratación en presencia de una sal de mercurio. La desventaja del procedimiento es el uso de la sal de mercurio, contaminante ambiental.
15
En el artículo chino publicado en el Journal of Central South University of Technology (edición inglesa) (2004), 11(3), 300-303 la estr-4-en-3-ona-17-cianhidrina se sintetiza a partir de estr-4-en-3,17-diona con cianuro de potasio en metanol acuoso, después el grupo oxo del producto obtenido es protegido como acetal usando el glicol de etileno y trifluoruro de boro como catalizador. El grupo hidroxilo terciario se protege con éter butil vinílico y se forma la cadena
20 lateral de pregnano con metil litio en éter dietílico como disolvente. Los grupos protectores se eliminan por hidrólisis con ácido clorhídrico. El rendimiento global del procedimiento en seis pasos es del 63% (Figura 4.).
Durante nuestros experimentos sorprendentemente se encontró, que la cadena lateral de pregnano puede sintetizarse en muchos menos pasos y bajo condiciones de reacción más suaves en comparación con los procedimientos descritos anteriormente. Se requiere un compuesto del precursor de cianhidrina con la disposición
5 estérica adecuada para la formación de la cadena lateral de pregnano. La β-cianhidrina de fórmula (III) se obtiene del material de partida con gran pureza epimérica, después el grupo hidroxilo en la posición 17 se protege como éter de sililo. Aunque el material de partida contiene un grupo de enol éter lábil a ácidos, el grupo protector tipo éter de sililo en la posición 17 puede ser sintetizado bajo las condiciones de reacción neutras utilizadas en nuestro procedimiento.
10 El procedimiento también puede aplicarse en aquellos casos en que los compuestos contienen un resto lábil a ácido (por ejemplo de enol éter), mientras que los grupos protectores del tipo éter de alkoxi no son adecuados para este propósito.
La base de nuestra invención es el descubrimiento de que las cianhidrinas con el éter de sililo protegido pueden hacerse reaccionar con metil litio bajo condiciones de reacción adecuadas y el descubrimiento de que la cadena
15 lateral de pregnano puede sintetizarse fácilmente.
El material de partida, la 3-metoxi-estra-2,5(10)dien-17-ona de fórmula (IV), puede ser sintetizado por ejemplo según el procedimiento descrito en el documento de patente de Estados Unidos Nº. 3.423.435 (a partir del éter estron-3metílico con reducción de Birch) o a partir de otros productos intermedios aromáticos por reducción de Birch y oxidación, y puede fácilmente transformarse en el derivado 3-oxo-4-eno; por otra parte tiene un grupo de protección
20 apropiado, por consiguiente la (17α)-17-acetil-17-hidroxi-estr-4-en-3-ona de fórmula (I) puede sintetizarse en menos pasos de reacción. Debido a las condiciones de reacción suaves no es necesario utilizar grupos de protección selectivos como grupos de protección tipo enol éter o acetal éter contrariamente a la síntesis a partir del intermedio 3-oxo-4-eno.
También es ventajoso que en condiciones de reacción seleccionadas apropiadamente la 17α-hidroxi-17β-nitril (β
25 cianhidrina) de fórmula (III) se obtiene del compuesto (IV) en excelente rendimiento y gran pureza epimérica. La explicación de esto es que en la primera fase de la reacción la cantidad de material de partida se reduce a menos del 1% al elegir condiciones de reacción especiales adecuadas, después en la segunda fase de la reacción la cristalización de la β-cianhidrina es inducida de la mezcla isomérica de la cianhidrina por la selección apropiada de las condiciones de reacción, de forma que el equilibrio de la reacción de isomerización está desplazado hacia la β
30 cianhidrina.
La metilación de la cianohidrina de fórmula (II) preferentemente protegida en la posición 17 con éter de sililo no puede llevarse a cabo con metil litio, de hecho además sólo se forman subproductos bajo las condiciones de reacción demasiado duras. Si se utiliza un agente de formación de complejos adecuado, por ejemplo tetralquiletilendiamina, preferiblemente la N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, para transformar el reactivo que contiene
35 oligómeros de metil litio en monómeros, la reacción de metilación de la cianhidrina protegida en la posición 17 con éter de sililo puede ser llevada a cabo con buenos rendimientos y buena calidad.
La invención también se refiere a los productos intermedios de la fórmula (II) y (III) del procedimiento.
Según los hechos mencionados anteriormente la estrategia de nuestra síntesis fue tan elaborada que los requisitos de las directrices para la planificación de una síntesis industrial moderna de esteroides fueron tomados en
40 consideración y llevados a cabo inmejorablemente.
El procedimiento de nuestra invención es más sencillo y más corto y el producto final obtenido cumple con los requisitos de alta calidad debido al material de partida elegido correctamente.
El procedimiento de nuestra invención (Figura 5). se describe en detalle a continuación en este documento. La síntesis del compuesto (III) a partir del compuesto (IV) se realiza de la siguiente manera: 5 Se utilizan alcoholes alifáticos de cadena corta, preferentemente metanol o etanol como disolventes. Se utilizan como reactivos cianuros alcalinos, preferiblemente cianuros de potasio o de sodio, se selecciona la relación molar entre 1,5-10, preferiblemente entre 2-4 molar y se utiliza un ácido orgánico suave, preferentemente ácido acético como reactivo adicional para liberar cianuro de hidrógeno, la relación molar se selecciona entre 1,3-8, preferiblemente entre 1,5-3 molar.
10 La temperatura de la reacción se mantiene entre +20 -+63º C, preferentemente se mantiene el programa de temperatura descrito en el ejemplo 1. La síntesis de compuesto (II) a partir del compuesto (III) se realiza de la siguiente manera: Se utilizan como disolvente éteres, por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, éter metílico terc-butílico, éter
diisopropílico, preferiblemente éter metílico terc-butílico o tetrahidrofurano.
15 Se utiliza trimetil clorosilano como reactivo en presencia de imidazol, el exceso molar del reactivo es entre 2-10 moles, preferiblemente 2,5-4 moles. La temperatura de la reacción se mantiene entre 0 -+40º C, preferentemente entre 0 -+10º C. La síntesis del compuesto (I) a partir del compuesto (II) se realiza de la siguiente manera: Éteres o dialquilacetales de formaldehído, por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, éter
20 metílico tert-butílico, éter diisopropílico, dietoximetano, dimetoximetano, preferiblemente éter metílico terc-butílico,
tetrahidrofurano o dietoximetano se utilizan como disolventes. El exceso de reactivo de metil litio puede ser de 1,5-10 equivalentes molares, preferentemente de 2,5-5 equivalentes molares.
La estabilidad de los oligómeros de metil litio puede reducirse con 1,2-diaminoetanos sustituidos, preferiblemente 25 con N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina.
La temperatura de la reacción se mantiene entre -78 y -10º C, preferiblemente entre -40 y -20º C. La imina protegida obtenida como intermedio se transforma en el producto final de la fórmula (I) con ácidos minerales o ácidos orgánicos fuertes, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, sulfato ácido de potasio, sulfato ácido de sodio, ácido p-toluensulfónico, ácido perclórico, preferiblemente con ácido clorhídrico.
30 Durante la hidrólisis alcoholes o éteres, preferentemente metanol, etanol o éter metílico tert-butílico, dietoximetano,
tetrahidrofurano se utilizan como disolvente. La hidrólisis se lleva a cabo a una temperatura entre 0º C y el punto de ebullición del disolvente aplicado, preferentemente entre +5 y +40º C.
El procedimiento de nuestra invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitativos.
35 Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de (17α)-17-hidroxi-3-metoxiestra-2,5(10)-dien-17-carbonitrilo Se suspendió bajo atmósfera inerte 50,0 g de 3-metoxiestra-2,5(10)-dien-17-ona en 500 ml de etanol y se añadieron
34,25 g de cianuro de potasio y 0,15 g de 2,6-diterc-butil-4-metil-fenol mientras se agitaba. Después de 10 minutos 40 de agitación se añadió 20,0 ml de ácido acético gota a gota durante un período de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó de 30-35° C a 58-63º C, con agitación a esta temperatura durante 1 hora, después se enfrió a 20-25° C y se agitó durante 16 horas. Se añadió 50 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 1 hora. Los cristales precipitados se separaron por filtración, se suspendieron en 5 x 150 ml de agua y se lavaron con 2 x 100 ml de agua. Los cristales húmedos se agitaron bajo atmósfera inerte con 300 ml de agua de intercambio
5 iónico durante 15 minutos, se filtraron y se lavaron con 2 x 100 ml de agua. Los cristales húmedos se lavaron con 75 ml de etanol frío y 3 x 50 ml de éter metílico terc-butílico.
Rendimiento: 53,0 g (96,9%)
Pureza (HPLC): 97,49%
1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 6,26 (s, 1H), 4,64 (t, J=3,3 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H) 2,70-2,87 (m, 1H), 2,49 2,63 (m,
10 2H), 2,37-2,49 (m, 1H), 2,22-2,34 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 1H), 1,76-1,96 (m, 3H), 1,61-1,75 (m, 4H), 1,51-1,60 (m, 1H), 1,37-1,47 (m, 1H), 1,24-1,36 (m 2H), 1,11-1,25 (m, 2H), 0,83 (s, 3H)
13C RMN (DMSO-d6, 125 MHz) δ: 151,8, 127,3, 124,3 121,8, 90,4, 76,5, 53,4, 48,9, 46,6, 44,3, 38,7, 37,4, 33,6, 29,8, 27,8, 26,9, 24,6, 22,9, 16,2
Ejemplo 2
15 Síntesis de (17α)-3-metoxi-17-[(trimetilsilil)-oxi]-estr-2,5(10)-dien-17-carbonitrilo
Se añadió bajo atmósfera inerte a una mezcla agitada de 53,0 g de (17α)-17-hidroxi-3-metoxiestra-2,5(10)-dien-17carbonitrilo, 0,15 g de 2,6-diterc-butil-4-metil-fenol y 900 ml de éter metilico terc-butilico, una solución de 36,0 g de imidazol en 100 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5º C y se añadió 60,0 ml de trimetilclorosilano gota a gota a un ritmo tal que se mantenía la temperatura por debajo de 5º C. Después de agitar
20 durante 2 horas se añadió 50 ml de agua a la mezcla de reacción y después de 10 minutos de agitación la fase orgánica fue separada y lavada con 3 x 50 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre 7,5 g de MgSO4, se filtró y el agente de secado filtrado se lavó con 2 x 25 ml de éter metílico terc-butílico. El filtrado se concentró a mitad de volumen, y se eliminó 3 x 300 ml de éter metílico terc-butílico por destilación a 30-35º C. La solución fue diluida a 600 ml y utilizada en el paso siguiente.
25 Contenido de la sustancia en seco: 58,9 g (90,4%)
Contenido de agua: 0,09 g/100 ml
Pureza (HPLC): 96,53%
1H RMN (CD2Cl2, 500 MHz) δ: 4,65 (t, J=3,3 Hz, 1H) 3,50-3,57 (m, 3H), 2,80-2,95 (m, 1H), 2,56-2,69 (m, 2H), 2,452,55 (m, 1H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,09 (s ancho, 1H), 2,01 (ddd, J=14,8, 9,2, 5,6 Hz, 1H), 1,95 (dd, J=13,3, 2,8 Hz,
30 1H), 1,90 (dd, J=6,4, 0,7 Hz, 1H), 1,76-1,84 (m, 1H), 1,60-1,76 (m, 4H), 1,49-1,55 (m, 1H), 1,33-1,44 (m, 2H), 1,201,32 (m, 2H), 0,92 (s, 3H), 0,25 (s, 9H)
13C RMN (CD2Cl2, 125 MHz) δ: 153,1, 128,1, 125,4, 121,6, 91,0, 79,4, 54,2, 51,0, 47,6, 45,3, 40,0, 39,5, 34,6, 31,0, 30,8, 28,8, 27,9, 25,8, 24,0, 16,7, 1,3
Ejemplo 3
35 Síntesis de (17α)-17-acetil-17-hidoxi-estr-4-en-3-ona
Se enfrió la solución agitada de (17α)-3-metoxi-17-[(trimetilsilil)-oxi]-estr-2,5(10)-dien-17-carbonitrilo en 600 ml de éter metílico terc-butílico a –40º C, después se añadió 80 ml de N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina y 180 ml de solución de metil litio (3 M en dietoximetano) agregada a un ritmo tal que se mantuvo la temperatura por debajo de 30º C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora, luego se vertió en 1000 ml de solución de
40 ácido clorhídrico 4 N enfriada a -15 -(-10)º C con enfriamiento intensivo. La mezcla de reacción se agitó a 20 -25° C durante 16 horas, entonces el pH de la solución se ajustó a 4-5 por la incorporación de aproximadamente 800 ml de acetato de sodio 3 M. Los componentes orgánicos volátiles se destilaron y el residuo se agitó a 20 -25° C durante 1 hora. El producto bruto precipitado se separó por filtración, se suspendió en 5 x 500 ml de agua, se lavó con 100 ml de metanol frío y se secó en estufa de vacío.
45 Rendimiento: 32,42 g (67,1%)
Pureza (HPLC): 89,66%
Se añadió bajo atmósfera inerte 32,42 g del producto bruto a 97 ml de metanol a 60° C, después de que se obtuvo una solución transparente la mezcla se enfrió a 20 -25º C. Se añadió con agitación 16,2 ml de agua a la mezcla durante un período de 2-3 minutos, luego se enfrió a 0 -5º C. Después de la agitación durante 1 hora, los cristales
50 fueron separados por filtración, suspendidos en una mezcla de 11,2 ml de agua y 67,1 ml de metanol, y después secados en estufa de vacío.
Rendimiento: 25,67 g (79,2%)
Pureza (HPLC): 98,47%
1H RMN (CDCl3, 800 MHz) δ: 5,82-5,85 (m, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,69 (ddd, J=14,9, 11,5, 3,1 Hz, 1H), 2,47-2,51 (m, 1H), 2,39-2,43 (m, 1H), 2,28 (s, 3H) 2,23-2,31 (m, 3H), 2,06-2,11 (m, 1H), 1,89-1,93 (m, 1H), 1,81-1,88 (m, 2H), 1,721,80 (m, 2H), 1,61 (ddd J=15,2, 9,2, 6,3 Hz, 1H), 1,52-1,58 (m, 1H), 1,35-1,44 (m, 3H), 1,22-1,29 (m, 1H), 1,12-1,18 (m, 1H), 0,90 (dtd, J=12,0, 10,6, 4,2 Hz, 1H), 0,78 (s, 3H)
13C RMN (CDCl3, 201 MHz) δ: 211,6, 199,9, 166,4, 124,6, 89,8, 49,2, 49,0, 48,4, 42,4, 40,2, 36,5, 35,5, 33,5, 31,1, 30,0, 27,9, 26,6, 25,9, 23,8, 15,5
Claims (13)
-
imagen1 REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para la síntesis de (17α)-17-acetil-17-hidroxi-estr-4-en-3-ona de fórmula (I)imagen2 caracterizado por hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II)imagen3 5con 1,5-10 equivalentes molares de metil litio en presencia de 1,2-diamino-etano sustituido en un éter o disolvente tipo diacetal de formaldehído o una mezcla de los mismos a una temperatura entre -78° C y -10° C, después hacer reaccionar el derivado de imina protegida obtenido como intermedio con ácidos minerales o ácidos orgánicos fuertes a una temperatura entre 0° C y el punto de ebullición del disolvente orgánico aplicado.10 2. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por sintetizar el compuesto de fórmula (II) del siguiente modo:i) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV)imagen4 con 1,5-10 equivalentes molares de un cianuro de álcali en un disolvente tipo alcohol alifático de cadena corta en 15 presencia de un ácido orgánico suave, despuésii) hacer reaccionar el compuesto obtenido de fórmula (III)imagen5 - 20 3. El procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por llevar a cabo la reacción en el paso i) en etanol.
-
- 4.
- El procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por el uso de cianuro de potasio o sodio como reactivo en el paso i).
-
- 5.
- El procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por preferiblemente usar de 2-4 moles en exceso del reactivo de cianuro en el paso i).
- 5 6. El procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por preferiblemente usar ácido acético como el ácido orgánico suave en el paso i).
8imagen6 - 7. El procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por preferiblemente usar un exceso de 1,5-3 moles de ácido acético en el paso i).
- 8. El procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por llevar a cabo la reacción en el paso ii) 10 preferentemente a una temperatura entre 0 y +10° C.
-
- 9.
- El procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por llevar a cabo la reacción en el paso ii) en éter metílico terc-butílico o tetrahidrofurano.
-
- 10.
- El procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por preferiblemente usar un exceso de 2,5-4 moles de reactivo en el paso ii).
15 11. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el uso de 2,5-5 moles en exceso de metil litio. -
- 12.
- El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por usar N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina como el 1,2-diaminoetano sustituido.
-
- 13.
- El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por llevar a cabo la reacción a una temperatura entre -40 y -20° C.
20 14. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por usar ácido clorhídrico en la transformación de la imina protegida obtenida como intermedio en el compuesto de fórmula (I). - 15. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por llevar a cabo la transformación de la imina protegida obtenida como intermedio en el compuesto de fórmula (I) en una mezcla de agua y éter metílico tercbutílico o dietoximetano como disolvente.25 16. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por llevar a cabo la hidrólisis y la transposición ácida a una temperatura entre +5 y +40° C.
- 17. (17α)-3-Metoxi-17-[(trimetilsilil)-oxi]-estr-2,5(10)-dien-17-carbonitrilo de la fórmula (II)
imagen7 - 18. El procedimiento para la síntesis de (17α)-3-metoxi-17-[(trimetilsilil)-oxi]-estr-2,5(10)-dien-17-carbonitrilo de 30 fórmula (II) caracterizado por hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III)
imagen8 9 19. (17α)-17-Hidroxi-3-metoxiestra-2,5(10)-dien-17-carbononitrilo de fórmula (III)imagen9 imagen10 - 20. El procedimiento para la síntesis de (17α)-17-hidroxi-3-metoxiestra-2,5(10)-dien-17-carbonitrilo de fórmula(III) caracterizado por hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV)
imagen11 con 1,5-10 equivalentes molares de cianuro alcalino en un disolvente tipo alcohol alifático de cadena corta en presencia de un ácido orgánico suave.10
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUP1300722 | 2013-12-16 | ||
HU1300722A HU230788B1 (en) | 2013-12-16 | 2013-12-16 | Norsteroid intermediates and process for their preparation |
PCT/IB2014/066907 WO2015092647A1 (en) | 2013-12-16 | 2014-12-15 | A process for the production of of 19-norpregn-4-en-3,20-dione-17.alpha.-ol (gestonorone) and intermediates therefor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2668461T3 true ES2668461T3 (es) | 2018-05-18 |
Family
ID=89991356
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES14833541.7T Active ES2668461T3 (es) | 2013-12-16 | 2014-12-15 | Un procedimiento para la producción de 19-norpregn-4-en-3,20-diona-17?-ol (gestonorona) y productos intermedios correspondientes |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9562067B2 (es) |
EP (1) | EP3083655B1 (es) |
JP (1) | JP6453337B2 (es) |
CN (1) | CN105829335B (es) |
BR (1) | BR112016013759B1 (es) |
CA (1) | CA2932145C (es) |
CY (1) | CY1120153T1 (es) |
DK (1) | DK3083655T3 (es) |
EA (1) | EA030789B1 (es) |
ES (1) | ES2668461T3 (es) |
HR (1) | HRP20180681T1 (es) |
HU (2) | HU230788B1 (es) |
IL (1) | IL245812B (es) |
LT (1) | LT3083655T (es) |
MX (1) | MX366421B (es) |
NO (1) | NO3083655T3 (es) |
PL (1) | PL3083655T3 (es) |
PT (1) | PT3083655T (es) |
RS (1) | RS57156B1 (es) |
SI (1) | SI3083655T1 (es) |
UA (1) | UA118572C2 (es) |
WO (1) | WO2015092647A1 (es) |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB762308A (en) | 1953-04-25 | 1956-11-28 | Syntex Sa | New cyclopentanophenanthrene derivative and process for its preparation |
US2781365A (en) * | 1953-04-25 | 1957-02-12 | Syntex Sa | 17alpha-hydroxy-19-norprogesterone, process therefor and intermediates obtained thereby |
US3381003A (en) | 1965-06-01 | 1968-04-30 | Merck & Co Inc | 3-keto-13beta-alkyl-17beta-acetyl-gona-4-ene-17alpha-ol compounds and processes of preparing them |
US3423435A (en) | 1965-06-30 | 1969-01-21 | Searle & Co | Process and intermediates for manufacture of 3-hydroxy-17-keto steroids |
BE787242A (fr) | 1971-08-06 | 1973-02-05 | Schering Ag | Procede de preparation de derives du pregnane, et produits obtenus |
DD289540A5 (de) | 1985-09-20 | 1991-05-02 | Veb Jenapharm,De | Verfahren zur herstellung von steroid-c17-cyanhydrinsilylethern |
US5929262A (en) * | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
HUP0501132A2 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | 17-alpha-cyanomethyl-17betha-hydroxyestra-4,9-diene-3-one of high purity and process for its production |
CN101993468A (zh) * | 2009-08-27 | 2011-03-30 | 杭州容立医药科技有限公司 | 一种改进地诺孕素的合成方法 |
CN103130862B (zh) * | 2011-11-30 | 2016-04-13 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 醋酸乌利司他关键中间体3,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5,9-二烯-17-醇的合成方法 |
-
2013
- 2013-12-16 HU HU1300722A patent/HU230788B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-12-15 HU HUE14833541A patent/HUE036726T2/hu unknown
- 2014-12-15 PT PT148335417T patent/PT3083655T/pt unknown
- 2014-12-15 MX MX2016007990A patent/MX366421B/es active IP Right Grant
- 2014-12-15 EA EA201691241A patent/EA030789B1/ru unknown
- 2014-12-15 LT LTEP14833541.7T patent/LT3083655T/lt unknown
- 2014-12-15 CN CN201480068436.2A patent/CN105829335B/zh active Active
- 2014-12-15 EP EP14833541.7A patent/EP3083655B1/en active Active
- 2014-12-15 ES ES14833541.7T patent/ES2668461T3/es active Active
- 2014-12-15 CA CA2932145A patent/CA2932145C/en active Active
- 2014-12-15 JP JP2016539916A patent/JP6453337B2/ja active Active
- 2014-12-15 UA UAA201607942A patent/UA118572C2/uk unknown
- 2014-12-15 DK DK14833541.7T patent/DK3083655T3/en active
- 2014-12-15 US US15/038,299 patent/US9562067B2/en active Active
- 2014-12-15 RS RS20180514A patent/RS57156B1/sr unknown
- 2014-12-15 NO NO14833541A patent/NO3083655T3/no unknown
- 2014-12-15 PL PL14833541T patent/PL3083655T3/pl unknown
- 2014-12-15 SI SI201430696T patent/SI3083655T1/en unknown
- 2014-12-15 WO PCT/IB2014/066907 patent/WO2015092647A1/en active Application Filing
- 2014-12-15 BR BR112016013759-0A patent/BR112016013759B1/pt active IP Right Grant
-
2016
- 2016-05-24 IL IL245812A patent/IL245812B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-04-27 CY CY20181100446T patent/CY1120153T1/el unknown
- 2018-04-30 HR HRP20180681TT patent/HRP20180681T1/hr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9562067B2 (en) | 2017-02-07 |
HUE036726T2 (hu) | 2018-07-30 |
DK3083655T3 (en) | 2018-05-28 |
NO3083655T3 (es) | 2018-07-07 |
PL3083655T3 (pl) | 2018-07-31 |
CY1120153T1 (el) | 2018-12-12 |
RS57156B1 (sr) | 2018-07-31 |
IL245812B (en) | 2018-10-31 |
SI3083655T1 (en) | 2018-06-29 |
CN105829335B (zh) | 2018-05-29 |
JP6453337B2 (ja) | 2019-01-16 |
HRP20180681T1 (hr) | 2018-06-01 |
CN105829335A (zh) | 2016-08-03 |
CA2932145C (en) | 2021-12-07 |
WO2015092647A1 (en) | 2015-06-25 |
CA2932145A1 (en) | 2015-06-25 |
BR112016013759A2 (pt) | 2017-08-08 |
MX366421B (es) | 2019-07-08 |
BR112016013759B1 (pt) | 2021-11-30 |
JP2017501159A (ja) | 2017-01-12 |
UA118572C2 (uk) | 2019-02-11 |
PT3083655T (pt) | 2018-05-09 |
IL245812A0 (en) | 2016-08-02 |
EP3083655B1 (en) | 2018-02-07 |
EA201691241A1 (ru) | 2016-10-31 |
EP3083655A1 (en) | 2016-10-26 |
EA030789B1 (ru) | 2018-09-28 |
HU230788B1 (en) | 2018-05-02 |
US20160297848A1 (en) | 2016-10-13 |
MX2016007990A (es) | 2017-03-08 |
HUP1300722A2 (en) | 2015-06-29 |
LT3083655T (lt) | 2018-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2624007C2 (ru) | Способ получения улипристала ацетата и его промежуточных продуктов | |
ES2593316T3 (es) | Proceso para la producción de Estetrol | |
ES2590753T3 (es) | Proceso para la preparación de esteroides 17-sustituidos | |
CA2859897A1 (en) | Synthesis of abiraterone and related compounds | |
US20140011992A1 (en) | Synthesis of abiraterone and related compounds | |
CA2205745C (en) | Method for the preparation of baccatin iii and derivatives thereof from 10-deacetylbaccatin iii | |
WO2022257895A1 (zh) | 一种用于制备氟维司群的中间体及其制备方法 | |
EP1828103B1 (en) | Manufacture process of n-substituted salicylamides | |
US20050090663A1 (en) | Steroid spirolactonization | |
ES2668461T3 (es) | Un procedimiento para la producción de 19-norpregn-4-en-3,20-diona-17?-ol (gestonorona) y productos intermedios correspondientes | |
US20110118488A1 (en) | Process for obtaining 6-alkylidenandrost-1, 4-diene-3-one | |
CA2938023A1 (en) | Procedure for the preparation of abiraterone acetate and intermediates thereof | |
EP3181545B1 (en) | Process for the preparation of ospemifene | |
NL8103357A (nl) | Nieuwe 20-isonitril-17(20) onverzadigde steroiden, werkwijze voor het bereiden daarvan en werkwijze voor het bereiden van 17alfa-hydroxy-20-ketosteroiden daar- uit. | |
ES2748597T3 (es) | Vía de síntesis combinada para etonogestrel y desogestrel | |
US4451404A (en) | 16β-Methyl steroid process | |
Moghaddam et al. | Convenient synthesis of chlorohydrins from epoxides using zinc oxide: Application to 5, 6‐epoxysitosterol | |
CN114478373B (zh) | 一种氨基磺酸酯的制备方法 | |
US9683010B2 (en) | Process for the production of 21-methoxy-11-beta-phenyl-19-nor-pregna-4,9-diene-3,20-dione derivatives | |
EP3415491B1 (en) | Method for producing phenoxyethanol derivative | |
JP2000256244A (ja) | 4−メチルテトラフルオロベンジルアルコール誘導体の製造法 | |
JP2016501258A (ja) | 10−デアセチルバッカチンiiiからカバジタキセルを高収率で製造する新規方法及びそのための新規中間体 | |
US3647831A (en) | Processes for preparing equilenin compounds | |
US4160772A (en) | Steroidal[16α,17-d]cyclohexene-21-carboxylic acid esters | |
JP2020152663A (ja) | グリコシドの製造方法 |