HU230788B1 - Norsteroid intermediates and process for their preparation - Google Patents

Norsteroid intermediates and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HU230788B1
HU230788B1 HU1300722A HUP1300722A HU230788B1 HU 230788 B1 HU230788 B1 HU 230788B1 HU 1300722 A HU1300722 A HU 1300722A HU P1300722 A HUP1300722 A HU P1300722A HU 230788 B1 HU230788 B1 HU 230788B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
reaction
carried out
solvent
Prior art date
Application number
HU1300722A
Other languages
English (en)
Inventor
Janos Csoergei
Anita Horvath
Csaba Santa
Sandor Maho
Beni Zoltan Dr
Janos Horvath
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Priority to HU1300722A priority Critical patent/HU230788B1/hu
Priority to PL14833541T priority patent/PL3083655T3/pl
Priority to ES14833541.7T priority patent/ES2668461T3/es
Priority to EP14833541.7A priority patent/EP3083655B1/en
Priority to RS20180514A priority patent/RS57156B1/sr
Priority to PT148335417T priority patent/PT3083655T/pt
Priority to EA201691241A priority patent/EA030789B1/ru
Priority to NO14833541A priority patent/NO3083655T3/no
Priority to SI201430696T priority patent/SI3083655T1/en
Priority to DK14833541.7T priority patent/DK3083655T3/en
Priority to US15/038,299 priority patent/US9562067B2/en
Priority to BR112016013759-0A priority patent/BR112016013759B1/pt
Priority to UAA201607942A priority patent/UA118572C2/uk
Priority to LTEP14833541.7T priority patent/LT3083655T/lt
Priority to MX2016007990A priority patent/MX366421B/es
Priority to CN201480068436.2A priority patent/CN105829335B/zh
Priority to HUE14833541A priority patent/HUE036726T2/hu
Priority to JP2016539916A priority patent/JP6453337B2/ja
Priority to CA2932145A priority patent/CA2932145C/en
Priority to PCT/IB2014/066907 priority patent/WO2015092647A1/en
Publication of HUP1300722A2 publication Critical patent/HUP1300722A2/hu
Priority to IL245812A priority patent/IL245812B/en
Priority to CY20181100446T priority patent/CY1120153T1/el
Priority to HRP20180681TT priority patent/HRP20180681T1/hr
Publication of HU230788B1 publication Critical patent/HU230788B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J7/006—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a hydroxy group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Norsztóroid Informedlerek és: eljárás. előállításukra
A találmány tárgya öj sztereoszeíekHv ezintézis az (I) képletü 17(«)-iZ-acetiHZΚϊξ.ΐΓοχΐ»0ΒζΐΓ-'40η·'3“θη előállítására a (IV) képiefű vegyüietböl kiindulva, valamint az eljárás új intermedierei.
A 17ίοό·~ 17-ecetii-1Z-hidroxi-ósztM-én-é-on ía továbbiakban: gesztönoron) progesztogén aktivitással rendelkező hatóanyagok - mint. a gesztonoron-kapronát és a nomegesztroi-aceíát - fontos intermediere. Előállítására több eljárás is ismert. Az elsőt 1953-ban Írták le (MXX7623Q8, US 2,781,365; GB 782,308). Ebben az eljárásban a gesztonoronl 1 Z-acetii-S-hidroxi-ösztra-i ,3,5 (10),18-tetraénből kiindulva IZp-ecetihlZa-nidroxES-metoxi-ösztre-l,3,5 (lO)--trién 20-as helyzetben etilénketátlal védett származékán keresztül állítják elő.
Az US 3,381,003 számú szabadalomban ösztron-3-alkiíóterbői kiindulva állítják elő a gasMonoront (1, ábra), A pregnán oldalláncot a 17-es pozícióban 7 lépésben bonyolult és Időigényes eljárással alakítják ki, A 20-as helyzetben lévő oxo csoportot eliién-ketáiként védik, majd az A-gyürün végzik el a szükséges reakciókat
Az ősztren-3-aikilétert a I7»es pozícióban etíniíezik, a kapott vegyület 17»es hidroxil csoportjai acilezik, majd az ebnil csoportot N-bróm-acefamiddaí t-butil-aíkohoí és viz jelenlétében szerves oldószerben brőmozzak, Ezek után egy debrominálási reakció következik, melyben c?nk és ecetsav jelenlétében rZa-acetil-O-aikcxi-lTb-hidroxigona-1,3,5 (lO)'frién't ^p-Laeetát képződik, melyet a következő lépésben fém kalciummal folyékony ammóniában redukálnak, A kapott vegyület izo-pregnán oldalláncát szomenzéiják úgy, hogy 24 órán keresztül cink jelenlétében jégecetben forralják. A 17-es helyzetbe a hidroxil csoportot ügy építik be, hogy a 20-es helyzetű oxocsoportot ecetav-anhidnddel: p-toiuol-ezuífonsav katalízissel enoi-acetáttá alakítják és a kialakított A1?{20!-kettősköfést perbenzoesavval oxidálják. Végül a 20-as helyzetű oxocsoportot eíilémglikoliaí p-foiooi-sz.oífonsav katalízissel etilem keláilá alakítják. A következő két reakciólépést az az 1. pontban leírt módon végzik úgy, hogy a 17(j-acetli-17íx-hídrcxi-3-metoxí-ösztra“1,3,5: (lOHríén 20-as helyzetben eiiién-ketálíaí védett származékát folyékony ammóniában fém lítiummal redukálják, majd a kapott vegyületet savas hidrolízissel gesztonoronná alakítják.
fe S<
ΓΟΟ..
1, ábra
Az US 3f4£3?43§ amerikai szabadalomban leírtak szerint 3“rnetoxi-ősztra-2,5{t0)~ dién-1 7-on~böí kiindulva aceten-ciánhidrinnei 17-ciano-17-hidroxi-3~metoxi-ösztra-2!5 (1ö)-dséni (izomer /díasztereomer/ keverék) állítanak elő, amit ecetsav-anhídríddel piridinben sebeznek (2. ábra). A cián'nldnn képzést leírják 19-nor-androsztén-dionböi kiindulva ss.
Az alábbi két eljárás esetében ösztr»4-én»3-on, illetve osztM-én-C-on származékból kiinduló szintézisekkel alakítják ki a 17o.-hidroxi'-pregnén oldaílánccst.
Az US 3,784,615 számú szabadalomban 1 Za-hidroxi-pregnán származékok szintézisét Írják la (3. ábra). A pregnán oídalláncot 17í7.~etíníi'l7p-hídroxi szteroidok szulfitészter származékain át történő szintézissel úgy alakítják ki, hogy az etinil csoportot higany só jelenlétében hidratálva pregnán oldailánocá alakítják. Az eljárás hátránya a környezetszennyező higany alkalmazása.
3. ábra
A Journal of Central
11(3), 300-303, kínai szakcikkben leírtak szerint ösztr-4~én~3,i7-díon-'höí kálium-cíaniddai vizes metanolban ösztM-én-C-on-C-oiánbidrint állítanak ele, majd a kapott terméket etilén-glikollei bórrtrifíuorid-éterát katalízissel ketálozzák, hogy ezáltal védjék az oxocsoportot, a következő reakcióban alkalmazott savas közegtől. A 17~es helyzetű tercier bidroxil csoportot hotíi-víníí-éterreí védik, majd dletil-éter oldószerben metil-iítiommaí elkészítik a pregnán oldalláncot. A védőcsoportokat sósavas hidrolízissé! távolítják el. A hat lépéses szintézis hozama 83% (4, ábra).
4. ábra
Kísérleteink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy a pregnán ofciaílánc a fent leírtakhoz képest sokkai kevesebb lépésben, kíméletesebb körülmények között ss kialakítható. A pregnán oidaílánc kiépítéséhez megfelelő iéráííásü ciánhidrin prekurzor molekulára van szükség, A kiindulási vegyületből a (Hí) képletű β-olánhidrini nagy epimer tisztaságban nyerjük ki, majd a 17-es helyzetű hidroxíl csoportot szíliíéterként védjük. A kiindulási anyag ugyan savra érzékeny enoh éter molekularészt tartalmaz, de a 17-heíyzetben alkalmazott sziliiéter típusú védőcsoport az. eljárásban alkalmazott semleges körülmények között kialakítható.
Az eljárás savra érzékeny molekularészt (pl enoíéter) tartalmazó vegyietekre is jól alkalmazható, mig az aikoxiéíer típusú védőcsoportok erre nem alkalmasak.
Találmányunk alapja továbbá az a felismerés, hogy szíliíéterként védett ciánhídrlnek alkalmas reakciókörülmények között reagáhaihatök metíl-iitíummaí és egyszerűen kialakítható a pregnán oidaílánc.
A kiindulási anyagként választott (IV) képletű S-metoxiösztra-S.őCIOKdién-IZ-on például az US 3,423,435 sz. leírásban ismertetett módon (ösztron-S-metiíéterböl Birch redukcióval) vagy egyéb aromás Intermedierből Biroh redukcióval és oxidációval állítható elő, olyan vegyület, amely 3-oxo-4-én vegyüíettó könnyen átalakítható, ugyanakkor megfelelő védőcsoportot tartalmaz, ezáltal kisebb lépésszámmal állítható elő az (I) képletű (17a)-17-acatil~i ZAddroxi-ösztM-énKLon. Ellentétben a 3~oxö-4'én Intermedierből kiinduló szintézissel, a kíméletes reakciókörülmények miatt külön kefél, vagy enoíéter védöcsoporí szelektív beépítésére nincs szükség.
Szintén előnyös, hogy a (IV) vegyületből előállított 17o.-hídroxi-l Ζβ-nitril (p’Cíánhidrin) (Ili) az alkalmasan megválasztott reakció körülményei között kiváló konverzióval, nagy epimer tisztaságban képződik a reakcióban. Ennek magyarázata, hogy a reakció első fázisában a reakciókörülmények speciális megválasztásával a kiinduló anyag mennyiségét 1%máí kevesebbre csökkentjük, majd az izomer elegyként képződő clánhídrínt a reakció második fázisában a reakciókörülmények megfelelő megválasztásával a 3-cíánhidnn kristályosodására, ezzel az izomerizációs egyensúlyt reakció eltolódására késztetjük.
Az általunk előnyösen szilHéterrei védett 17~es helyzetű cíánhidrin (II) metil· litiummal történő metilezése nem hajtható végre, Illetve erélyes körülmények között Is csak melléktermékek képződnek Azzal, hogy a metü-Ütium ohgomereket tartalmazó reagenst va/am//ye.n erre a/ka/mas komp/exképzőve/, pl. lefraaSkihetiléndiaminnal, előnyösen Ν,Ν,Ν'.Ν'-ίβΡ'ΟίηοίΙΙ-οΐΙΙόηοίηηΊΐηηοΙ monomerekké alakítva reagáítatluk a szltlíéterrel védett 17-es helyzetű diánhldrint, jő hozammal és jó minőségben vált lehetővé a metiíezési reakció végrehajtása.
A találmány tárgyát képezik az eljárás (II) és (III) képietű íntermedierjel is.
Fentiekben leírtak alapján szintézisünk stratégiáját úgy alakítottuk ki, hogy a szteroidek korszerű ipari szintézisének tervezésénél figyelembe veendő Irányelvek követelményeit legjobban kielégítsük.
Eljárásunkkal a jól megválasztott alapanyag következtében egyszerűbb és rövidebb szlntézisssel, magas minőségi követelményeknek megfelelő végtermék állítható elő.
5. ábra
A következőkben a találmány szerinti eljárást (5. ábra) részletesen ismertetjük, (III) vegyület előállítását (IV) yegyüiethöi az alábbi módon végezzük:
Oldószerként alacsony szénafomszámű alifás alkoholokat, előnyösen metanolt, vagy etanolt használunk.
Reagensként alkáli eianldoket, előnyösen kálium-, vagy nátnum-eianidot alkalmazunk, a molarányt 1,5-10, előnyösen 2-4 mól között választjuk, Illetve további reagensként gyenge szerves savakat, előnyösen ecetsavat használunk a hidrogén cianid felszabadítására, a molarányf 1,3-8, előnyösen 1,5-3 mól között választjuk.
A reakció hőmérsékletét ·τ20-*63:>€ között, előnyösen az 1, példában leid hőmérsékletprogram szerint tartjuk, (II) vegyület előállítását (III) vegyületből az alábbi módon végezzük:
Oldószerként étereket, így díetiléfert, fefrahidroíuránf, metíl-tercler-buflléferf, dilzopropiiétert, előnyösen metiMercíer-butiíster, vagy tetrahidrofurání alkalmazunk.
Reagensként thrnebi-kíőrszilánt alkalmazunk Imidazol jelenlétében, a reagens molfelesíegét 2-10 mól, előnyösen 2,5-4 mól között választjuk.
A reakció hőmérséklete G-*4Ö C, előnyösen ö-MíttC.
(i) vegyük)! előállítását (ih vegyüietböi az aiahbi módon végezzük·
Oldószerként éterek, vagy formaldehiő-dialkikacetálok alkalmazhatók, így dietiléter, íeirahidrof urán, metií-tetrahidrofurán, metiRercier-butiléter, diizopropiléter, dietoxl· metán, ditneíoxi-metán, előnyösen metíRefcier'hutiíéter. terahídrofurán. dletoxl· metán,
A metil-litium reagensfelesleg 1,5-10 moiekvivalens lehat, előnyösen 2,5-5 molekvivalens.
A matlkiltlom oligomerek stabilitásának csökkentésőre szubsztituált 1,2-diaminoelánok alkalmasak, előnyösen Η,Η,Ν’,Ν'-tetramefil-etilendlamin,
A reakció hőmérséklete -78 és -1ÖH3 közötti, előnyösen -40- -20°C.
Az átmeneti termőkként kapott védőcsoportokat tartalmazó imint ásványi, vagy erős szerves savakkal pl sósav, kénsav, kálium-hidrogén-szulfát, nátnum-hidrogénszulfát, p-toluoíszultonsav, perklórsav, előnyösen sósav alkalmazásával alakítjuk (!) termékké,
A hidrolízis oldószereként alkoholokat, Hl. étereket előnyösen metanolt, etanolt vagy metil-tercieebutliőtert, dletoxi-metánt, tetrahldrofuránt alkalmazunk.
A hidrolízist (PC és az alkalmazott szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen -rő-MtFC között végezzük.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák szemléltetik í< példa <Í7otM 7»hidmxi-3-metoxiöszW-2,S(1 OhdiénC 7-karbddltrll étőálőíása
50,0 g 3~n'setoxiÖsztra-2,5f10)-dién~1?~on-t inért atmoszférában szuszpendálunk 500 ml etanolban, majd kevertetés közben hozzáadunk 34,25 g káiium-danidot és 0,15 g 2<δ-3ΚβΓθίβΓ~όυΙΗ-4-ΓηΘΐΙΙ“ίοηοΚ. 10 perc kevertetés után 10 perc alatt becsepegtetünk 20.0 ml ecetsavat, A kb. 30-35°C-os reakcióelegyet S3~ 63°C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten további egy órán át kevertetjük, majd 2025JC-ra hűtjük és 16 órán át kevertetjük. A reakeiőelegyhez 60 mi vizet adagolunk, majd a szuszpenziót 1 órán át kevertetjük, A kristályokat kiszűrjük, a szűrőn lévő anyagot 5x150 mi vízzel pépesltve majd 2x100 ml vízzel mossuk. A nedves kristályokat mert atmoszférában 300 ml ioncserélt vízzel 15 percen át kevertetjük, kiszűrjük, a szűrön további 2x100 ml vízzel semlegesre mossuk. A nedves kristályokat a szűrőn 75 ml hűtött etanollal majd 3*50 mi temier-butil-metiléterrei kifedjük.
termék: 53,0 g (96,9 %) tisztaság (HPLC):' 97,40 %
Ή NMR (DMSO-öŐ, 500 MHz) δ: 6.26 (s, IH), 4.64 (I, 30,3 Hz, IH), 3.45 (s, 3H), 2,70-2.37 (m, IH), 2.49-2.63 (m, 2H), 2.37-2,49 (rn, IH), 2 22-2.34 (m, IH), 1.97-2,06 (m, IH), 1,76-1,96 (ro. 3H). 1.61-1.75 (ro. 4H), 1,51-1.80 (m, IH), 1.37-1.47 (ro. IH), 1,24-1.36 (m, 2H), 1.11-1.25 (m, 2H), 0 63 (s, 3H) ,3C NMR (OMSO-Ö6, 125 MHz) 5: 151.8, 127,3. 124.3, 121,8, 90,4. 76.5, 53.4, 48.9, 46.6. 44,3, 36.7, 37.4. 33.6, 29.6, 27.6, 26,9, 24 6, .22.9, 16.2
-S-metoxí-IT53,0 g (17«)-17-hídroxi-3-msfoxiösztra~2,5C1ö} ditercier-butii-4-roetii-íenolt mer5 atmoszférában OOOrol kevertetünk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 36,0 tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd lehűtjük az hozzáesepegtetünk 60,0 ml trimetli-klórszilánt úgy., hőmérsékletét *5°C alatt tartjuk. Két óra keverietés
Akarbonitrllt, 0,15 g 2,8roetihteroier-bufiiéterhen g imídazol 106 ml Negyet 0-5’C-ra és hogy a reakeiéeiegy után a csapadékos eiöelegyhez 60 mi vizet adunk, roajd 10 perc kevertetés után a szerves fázist elválasztjuk, 3*50 mi vízzel mossuk. Az elválasztott szerves fázist 7,5 g MgSOon fél órát kévédéivé szántjuk. A szárítószert kiszűrjük, a szűrőn mossuk 2><25 ml roetilterder-butiléterrel. A szüdetet vákuumban a felére pároljuk, majd 3ö-3$QC>os vizf ürdön ledesztiíláiunk róla további 3x300 rol mefiMercier-hutiléfert, Az oldatot rnl~re kiegészítve visszük tovább a következő lépésbe.
szárazanyag tartalom: 58,9 g (96,4 %} víztartalom; 0,09 g/100 ml
IPLC): $)6,53 % tisztaság (I
Ή NMR (CDsCb, 500 MHz) 6: 4.65 (t, J=3.3 Hz, 1H), 3.50-3.67 (m. 3H), 2,80-2.95 (m, IH), 2..56-2.69 (ro, 2H), 2.45-2.55 (m, IH). 2.33-2.41 (ro, IH), 2,09 (br, s., 1H), 2.01 (dód, >14,8, 9.2, 5.8 Hz, IH), 1.95 (dd, >13.3, 2.6 Hz, IH), 1,90 (dd, >6,4. 0.7 Hz, IH), 1,76-1.84 (m, IH), 1.60-1.76 (m, 4H), 1,49-1.55 (m, IH), 1,33-1.44 (m, 2H). 1.20-1.32 (m, 2H), 0.92 (s. 3H), 0.25 (s, OH}
C NMR (CDzCIs, 125 MHz) Ö: 153.1, 128,1, 125,4, 121.6, 91,0, 79.4, 54.2, 51 0,
47.6, 45.3,
).0,
39,5, 34.8, 31.0, 30.8, 28.6, 27.9, 25.8, 24.0, 15.7, 1,3 f17a)-17-acetd
600 ro) (17o.)-3-roetöxkl ?-[(triroeiílszílit)oxi ]ösztr-2,S(1 ö)-dién~17~karbonitrii roetli-tercier-butiléteres oldatát keverietés közben lehűtjük -40cC~ra. Ezután hozzáadagolunk 80 mi Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etilén-diamint és 180 ro) metil-litiuro oldatot (3M-os, dietoxi-roetánban) úgy, begy a reakoióelegy hőmérséklete ne emelkedjen -30°C fölé. Egy órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük a reakeióelegyet,. majd intenzív hűtés közben 1000 ml 4N, -15-(-10)°C-os sésaveidatra adagoljuk. Ezután a reakeióelegyet 20~25°C~on 16 órán át kevertetjük, majd kb, 600 ml 3M-os nátrium-acetát oldat hozzáadagolásával beállítjuk a reakclóelegy pHját 4-6 értékűre. Vákuumban ledesztilláljuk az Illékony szerves komponenseket, majd
20-25^0-00 kevertetjük az ©legyet egy órán keresztül A kivált nyersterméket kiszűrjük, a szűrön szuszpendálva kimossak 5x500 ml vízzel, majd 100 mi hideg metanollal kifedjok, vákuum-szárítószekrényben megtérítjük.
nyerstermék: 32,42 g (.67s.t %) tisztaság (HPLC): 89,86 %
A 32,42 g nyersterméket Inért atmoszférában 97 ml 89:>C-os metanolba adagoljak, majd az oldat állapot elérése áfán lehűtjük az. elegyet 20-25C~ra. Hozzáadagolunk
2-3 perc alatt a kevedetott szuszpenzlőhoz 16.2 ml vizet, majd tovább hütjük a szuszpenziót 0-5öC hőmérsékletre, Egy óra keverietés után a kristályokat kiszűrjük, a szűrőn szuszpendálva mossuk 11,2 ml víz és 67,1 ml metanol elegyével, majd vákuum szárítószekrényben megszántak.
termék:
tisztaság (HPLC):
25.67 g (79,2 %)
98,47 % '*M NMR (CDCís, 606 MHz) δ: 8,82-5.65 (m, 1H). 2.85 (s, 1H), 2.89 (ddd, >14.9. 11.6, 3,1 Hz, IH). 2.47-2.51 (m. IH), 2,39-2.43 (ni, IH), 2,28 (s, 3H), 2.23-2 31 (m, 3H), 2.08-2.11 ím, IH), 1.89-1.93 (m, IH), 1,81-1.88 (m. 2.H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1.81 (ddd, >15.2, 9.2, 8.3 Hz, IH), 1.52-1.58 (rn, IH), 1.35-1,44 (m, 3H), 1.22-1.29 (m, 1H), 1.12-1,13(111, 1H), 0,60 (dtd, >12.0, 10,6, 4,2 Hz, IH), 0 78 (s, 3H) ’3C NMR (CDCb, 261 MHz) 6: 2116, 196,9, 188,4, 124,8, 86.8. 49, 42,4, 49,2, 38.5, 35.5, 33.5, 31.1,30,0, 27.9, 26.6, 25.9, 23,8, 15,5
49.0, 48.4.

Claims (18)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1 .Eljárás az (I) képletű 17(α)-Ί7-δθθ<ΙΙ-1701<ΐΓθχί~0«ζΙΜ~όη“3-οη
    K3C \---vO CH 5 /xxj X·‘OH
    -.y
    Jx X XX
    0} előállítására azzal Jellemezve, hogy a (il) képletű vegyüietet
    IríC eον/ í λ/
    CH 5 Z
    H| > S
    -χχ xk I > z
    X XX.
    Χχ ΧχCH-, ,Ή·>
    CH3
    01) szubsziitoáíí 1,2-diamino-eián jelenlétében 1,5-10 melekvivalens metíl-lítiummal reagáltatjuk éter- vagy íormaldehld-diaeetéí-fípusó oldószerben, vagy azok eiegyében -78 és -10'C hőmérsékleten, majd az átmeneti termékként kapott, védőcsoportokat tartalmazó Imin! ásványi vagy erős szerves savakkal reagáltatjuk 0'C és az alkalmazott szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyüietet a következőképpen állítjuk elő.
    a (IV) általános képletű vegyüietet w
    gyenge szerves sav jelenlétében 1,5-10 moiekvivaiens alkálí-cíaníddal reagáítatunk alacsony szénatom szarná alifás alkohol-típusú oldószerben; majd íi) a keletkezett (Ili) képletü vegyületet
    4A'oh /'''Vn'sp
    H-;C„ .„••'χ
    O v imidazol jelenlétében 2-10 moiekvivaiens klór-trimetíl-szilánnal éter-típusú oldószerben 0-*4Q:>€ hőmérsékleten szililezzük.
  3. 3. A 2. igénypontban leírt eljárás azzal jellemezve, begy az eljárás í) lépésében a reakciót etanolban végezzük,
  4. 4. A 2. igénypontban leírt eljárás azzal jellemezve, hogy az eljárás I) lépésében reagensként kálium-clanidot, vagy nátríum-clanídot alkalmazunk.
  5. 5. A 2, igénypontban leírt eljárás azzal jellemezve, hegy az eljárás i) lépésében a cianid reagens felesleget előnyösen 2-4 mól között választjuk.
  6. 6. A 2. igénypontban leírt eljárás azzal jellemezve, hogy az eljárás i) lépésében gyenge szerves savként előnyösen ecetsavat alkalmazunk,
  7. 7. A 2. Igénypontban leírt eljárás azzal jellemezve, hogy az eljárás í) lépésében az ecetsav molfelesiegét 1,5-3 mól között választjuk.
  8. 8. Az 2, igénypontban leírt eljárás azzal jellemezve, hogy az eljárás ii) lépésében a reakciót előnyösen 0-+10°C reakdóbömérsékleten végezzük.
    0. Az 2, igénypontban leírt eljárás azzal jellemezve, hogy az eljárás íi) lépésében reakciót metü-tercier-butiléterben, vagy tetrahidrofuránban végezzük,
  9. 10.Áz. 2. igénypontban leírt eíjárás azzal jellemezve, hogy az eljárás ii) lépésében a reakciót előnyösen 2,5-4 mól reagensfeíesleggel végezzük.
  10. 11. Az. 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a metíl-litium felesleg 2,5-5 moíekvivalens.
  11. 12, Az 1, igénypontban leírt eljárás azzal jellemezve, hegy szubsztituált 1,2~diamino~ étánként N, N, Ns, N'-tetrametli-efiiéndíamint alkalmazunk.
  12. 13, Áz 1. igénypontban leirt eljárás azzal jellemezve, hogy a reakció hőmérséklete előnyösen -40- -20;C,
  13. 14, Az 1, igénypontban leírt eljárás azzal jellemezve, hogy az átmeneti termékként kapott védőcsoportokat tartalmazó ímint sósav alkalmazásával alakítjuk (I) képleté vegyüietté.
  14. 15, Az 1. igénypontban leírt eljárás azzal jellemezve, hogy az átmeneti termékként kapott védőcsoportokat tartalmazó Imin átalakítását (I) képleté vegyüietté víz és metíl-tercier-butiléter, illetve dietoxi-metán oldószerelegyben végezzük.
    18. Az 1. igénypontban leírt eljárás azzal jellemezve, hogy a hidrolízist és savas átrendezést +5-+40Λ€ közötti hőmérsékleten végezzük.
  15. 17. A (II) képletü (17aj-3-metoxi-17-ntnmetilazilÍI)-oxi]-öaztr-2,5(1Ö)»dién»17karbon Itrll.
    $..........z......h3
    -ch3 h3 (H) \ i
    Sl
  16. 18, Eljárás a (II) képletü {17tx)~3-metoxh17~[(tnmetílszilíl)-oxí]~ösztr-2,5{10)-dién17-karbonitnl előállítására azzal jellemezve, hogy
    CH·»/’ ίΐ-νΟΗ \
    /
    Η,<
    -Q- Α(Η!) a (ül) képletű vegyületet imldazoí jelenlétében 2-10 molekvívaíens klór-tnmetíl sziláénál éter-tíousú oldószerben 0-+4öC hőmérsékleten szililezzük.
  17. 19. A (III) képletű (17a)-17-hfdroxh3~metoxiösztra~25S(10)-dién17~karbonítrH tr”
    H3C<
    >·'· X. ,< Ύν
    N «1
    CH-i, /ΜΛ''<0Η < S-- \ i H >
    AP-A Η ϊ H (Hl)
  18. 20, Eljárás a (IH) képletű (17o.)-17~hidroxh3~metoxíösztra~2s5(1Ö)-díén-17karbonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy ch3/?
    ' te >
    ..A A (IV) a (IV) általános képletű vegyületet gyenge szerves sav jelenlétében 1,5-10 molekvívaíens alkáli-cíaniddal reagáltatunk alacsony szénatomszámú alifás alkohol- típusú oldószerben.
HU1300722A 2013-12-16 2013-12-16 Norsteroid intermediates and process for their preparation HU230788B1 (en)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1300722A HU230788B1 (en) 2013-12-16 2013-12-16 Norsteroid intermediates and process for their preparation
BR112016013759-0A BR112016013759B1 (pt) 2013-12-16 2014-12-15 Processo para a síntese de um composto, e, composto
JP2016539916A JP6453337B2 (ja) 2013-12-16 2014-12-15 １９−ノルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン−１７．α．−オール（ゲストノロン）の合成方法及びその中間体
EP14833541.7A EP3083655B1 (en) 2013-12-16 2014-12-15 A process for the production of 19-norpregn-4-en-3,20-dione-17.alpha.-ol (gestonorone) and intermediates therefor.
RS20180514A RS57156B1 (sr) 2013-12-16 2014-12-15 Postupak za dobijanje 19-norpregn-4-en-3,20-dion-17.afha.-ola (gestonorona) i njegovi intermedijeri
PT148335417T PT3083655T (pt) 2013-12-16 2014-12-15 Processo para a produção de 19-norpregn-4-en-3,20-diona-17.alfa.-ol (gestonorona) e intermediários para a mesma
EA201691241A EA030789B1 (ru) 2013-12-16 2014-12-15 Способ получения 19-норпрегн-4-ен-3,20-дион-17(a)-ола (гестонорона) и промежуточные продукты для него
NO14833541A NO3083655T3 (hu) 2013-12-16 2014-12-15
SI201430696T SI3083655T1 (en) 2013-12-16 2014-12-15 A process for the production of 19-norpregn-4-ene-3,20-dione-17.alpha.-ol (gestonorone) and intermediates for this
DK14833541.7T DK3083655T3 (en) 2013-12-16 2014-12-15 PROCEDURE FOR PREPARING 19-NORPREGN-4-EN-3,20-DION-17ALPHA OL (GESTONORON) AND INTERMEDIATES
US15/038,299 US9562067B2 (en) 2013-12-16 2014-12-15 Process for the production of 19-norpregn-4-en-3,20-dione-17α-ol(gestonorone) and intermediates therefor
PL14833541T PL3083655T3 (pl) 2013-12-16 2014-12-15 Sposób wytwarzania 19-norpregn-4-eno-3,20-diono-17.alfa.-olu (gestonoronu) i wykorzystywane w nim produkty pośrednie
UAA201607942A UA118572C2 (uk) 2013-12-16 2014-12-15 СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 19-НОРПРЕГН-4-ЕН-3,20-ДІОН-17(α)-ОЛУ (ГЕСТОНОРОНУ) І ПРОМІЖНІ ПРОДУКТИ ДЛЯ НЬОГО
CN201480068436.2A CN105829335B (zh) 2013-12-16 2014-12-15 19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醇(孕诺酮)的制备方法及其中间体
MX2016007990A MX366421B (es) 2013-12-16 2014-12-15 Procedimiento para la produccion de 19-norpregn-4-en-3, 20-dion-17. alfa.-ol (gestonorona) y productos intermedios de la misma.
LTEP14833541.7T LT3083655T (lt) 2013-12-16 2014-12-15 19-norpregn-4-en-3,20-dion-17.alfa.-olio (gestonoronas) ir jo tarpinių junginių gavimo būdas
HUE14833541A HUE036726T2 (hu) 2013-12-16 2014-12-15 Eljárás a 19-norpregn-4-én-3,20-dion-17.alfa.-ol (gesztonoron) és intermedierjei elõállítására
ES14833541.7T ES2668461T3 (es) 2013-12-16 2014-12-15 Un procedimiento para la producción de 19-norpregn-4-en-3,20-diona-17?-ol (gestonorona) y productos intermedios correspondientes
CA2932145A CA2932145C (en) 2013-12-16 2014-12-15 A process for the production of 19-norpregn-4-en-3,20-dione-17.alpha.-ol (gestonorone) and intermediates therefor
PCT/IB2014/066907 WO2015092647A1 (en) 2013-12-16 2014-12-15 A process for the production of of 19-norpregn-4-en-3,20-dione-17.alpha.-ol (gestonorone) and intermediates therefor
IL245812A IL245812B (en) 2013-12-16 2016-05-24 Process for the production of 19-norparagan-4-ene-20,3-dione-17 alpha-ol (gastonuron) and intermediates for it
CY20181100446T CY1120153T1 (el) 2013-12-16 2018-04-27 Μεθοδος για την παρασκευη 19-νορπρεγκν-4-εν-3,20-διονο-17.αλφα.-ολης (gestonorone) και ενδιαμεσων αυτης
HRP20180681TT HRP20180681T1 (hr) 2013-12-16 2018-04-30 Postupak proizvodnje 19-norpregn-4-en-3,20-dion-17.alfa.-ol (gestonoron) i intermedijera istog

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1300722A HU230788B1 (en) 2013-12-16 2013-12-16 Norsteroid intermediates and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1300722A2 HUP1300722A2 (en) 2015-06-29
HU230788B1 true HU230788B1 (en) 2018-05-02

Family

ID=89991356

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1300722A HU230788B1 (en) 2013-12-16 2013-12-16 Norsteroid intermediates and process for their preparation
HUE14833541A HUE036726T2 (hu) 2013-12-16 2014-12-15 Eljárás a 19-norpregn-4-én-3,20-dion-17.alfa.-ol (gesztonoron) és intermedierjei elõállítására

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE14833541A HUE036726T2 (hu) 2013-12-16 2014-12-15 Eljárás a 19-norpregn-4-én-3,20-dion-17.alfa.-ol (gesztonoron) és intermedierjei elõállítására

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9562067B2 (hu)
EP (1) EP3083655B1 (hu)
JP (1) JP6453337B2 (hu)
CN (1) CN105829335B (hu)
BR (1) BR112016013759B1 (hu)
CA (1) CA2932145C (hu)
CY (1) CY1120153T1 (hu)
DK (1) DK3083655T3 (hu)
EA (1) EA030789B1 (hu)
ES (1) ES2668461T3 (hu)
HR (1) HRP20180681T1 (hu)
HU (2) HU230788B1 (hu)
IL (1) IL245812B (hu)
LT (1) LT3083655T (hu)
MX (1) MX366421B (hu)
NO (1) NO3083655T3 (hu)
PL (1) PL3083655T3 (hu)
PT (1) PT3083655T (hu)
RS (1) RS57156B1 (hu)
SI (1) SI3083655T1 (hu)
UA (1) UA118572C2 (hu)
WO (1) WO2015092647A1 (hu)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2781365A (en) 1953-04-25 1957-02-12 Syntex Sa 17alpha-hydroxy-19-norprogesterone, process therefor and intermediates obtained thereby
GB762308A (en) 1953-04-25 1956-11-28 Syntex Sa New cyclopentanophenanthrene derivative and process for its preparation
US3381003A (en) * 1965-06-01 1968-04-30 Merck & Co Inc 3-keto-13beta-alkyl-17beta-acetyl-gona-4-ene-17alpha-ol compounds and processes of preparing them
US3423435A (en) * 1965-06-30 1969-01-21 Searle & Co Process and intermediates for manufacture of 3-hydroxy-17-keto steroids
BE787242A (fr) * 1971-08-06 1973-02-05 Schering Ag Procede de preparation de derives du pregnane, et produits obtenus
DD289540A5 (de) * 1985-09-20 1991-05-02 Veb Jenapharm,De Verfahren zur herstellung von steroid-c17-cyanhydrinsilylethern
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
HUP0501132A2 (en) * 2005-12-05 2007-06-28 Richter Gedeon Nyrt 17-alpha-cyanomethyl-17betha-hydroxyestra-4,9-diene-3-one of high purity and process for its production
CN101993468A (zh) * 2009-08-27 2011-03-30 杭州容立医药科技有限公司 一种改进地诺孕素的合成方法
CN103130862B (zh) * 2011-11-30 2016-04-13 成都伊诺达博医药科技有限公司 醋酸乌利司他关键中间体3,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5,9-二烯-17-醇的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
US9562067B2 (en) 2017-02-07
NO3083655T3 (hu) 2018-07-07
BR112016013759A2 (pt) 2017-08-08
MX366421B (es) 2019-07-08
IL245812A0 (en) 2016-08-02
HRP20180681T1 (hr) 2018-06-01
HUP1300722A2 (en) 2015-06-29
PL3083655T3 (pl) 2018-07-31
CA2932145C (en) 2021-12-07
LT3083655T (lt) 2018-06-25
JP6453337B2 (ja) 2019-01-16
BR112016013759B1 (pt) 2021-11-30
HUE036726T2 (hu) 2018-07-30
EP3083655B1 (en) 2018-02-07
EA030789B1 (ru) 2018-09-28
IL245812B (en) 2018-10-31
WO2015092647A1 (en) 2015-06-25
CY1120153T1 (el) 2018-12-12
UA118572C2 (uk) 2019-02-11
PT3083655T (pt) 2018-05-09
RS57156B1 (sr) 2018-07-31
JP2017501159A (ja) 2017-01-12
DK3083655T3 (en) 2018-05-28
MX2016007990A (es) 2017-03-08
SI3083655T1 (en) 2018-06-29
CN105829335B (zh) 2018-05-29
EA201691241A1 (ru) 2016-10-31
EP3083655A1 (en) 2016-10-26
CN105829335A (zh) 2016-08-03
CA2932145A1 (en) 2015-06-25
US20160297848A1 (en) 2016-10-13
ES2668461T3 (es) 2018-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009256009B2 (en) Methods for preparing 17-alkynyl-7-hydroxy steroids and related compounds
EP3967700A1 (en) Method for preparing cholesterol, derivative thereof, and analog thereof
JP5745517B2 (ja) ３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン（ガナキソロン）の製造法
JP5703295B2 (ja) １７−スピロラクトンを得る方法
US11384116B2 (en) Methods of making cholic acid derivatives and starting materials therefor
US20040024202A1 (en) C-17 spirolactonization and 6,7 oxidation of steroids
JP6100798B2 (ja) １６−置換型−１７−ケトステロイド類のアルキニル化方法
JPH0755960B2 (ja) ステロイド誘導体およびその製造方法
HU230788B1 (en) Norsteroid intermediates and process for their preparation
KR101016608B1 (ko) 로큐로니움 브로마이드의 제조방법
WO2023021026A1 (en) A synthetic pathway to estra-1,3,5(10)-triene-3,15a,16a,17b-tetrol
JPH0696571B2 (ja) ８α，１２−エポキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンの製造方法
WO2023001866A1 (en) Processes for the preparation of estetrol and intermediates thereof
JP2024529153A (ja) Δ９，１１ステロイドの合成
CN115974950A (zh) 一种3-烷基化的甾体中间体及其制备和应用
CN111040017A (zh) 一种醋酸乌利司他及其中间体的合成和生产新方法
US20110009654A1 (en) 11b-fluoro-3-acetoxyestra-3,5-dien-17-one and method for the production thereof
EP0566030A2 (en) Process for producing optically active olefin
SA112330135B1 (ar) عملية جديدة لتصنيع أجوميلاتين
JPS59113000A (ja) ステロイド側鎖の立体選択的製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees