SA112330135B1 - عملية جديدة لتصنيع أجوميلاتين - Google Patents
عملية جديدة لتصنيع أجوميلاتين Download PDFInfo
- Publication number
- SA112330135B1 SA112330135B1 SA112330135A SA112330135A SA112330135B1 SA 112330135 B1 SA112330135 B1 SA 112330135B1 SA 112330135 A SA112330135 A SA 112330135A SA 112330135 A SA112330135 A SA 112330135A SA 112330135 B1 SA112330135 B1 SA 112330135B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ethyl
- reaction
- manufacture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 9
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- YIVJZNGAASQVEM-UHFFFAOYSA-N Lauroyl peroxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OOC(=O)CCCCCCCCCCC YIVJZNGAASQVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 13
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 12
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- IFCIFYPGYHSAOT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)pent-4-en-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCC=C)C=C1 IFCIFYPGYHSAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims description 6
- -1 vinyl halide Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-pentanol Chemical compound CCC(C)(O)CC FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- PVFOAVQALWZFFB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chloro-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound ClC1=CCC(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 PVFOAVQALWZFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBDZNYMAPCEFHE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=CCC(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 FBDZNYMAPCEFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 4
- LGJCFVYMIJLQJO-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylperoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOOCCCCCCCCCCCC LGJCFVYMIJLQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 3
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCUAPVNNQFAQSM-UHFFFAOYSA-N 3-Methyl-3-butenyl acetate Chemical compound CC(=C)CCOC(C)=O OCUAPVNNQFAQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 2
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- XXIKYCPRDXIMQM-UHFFFAOYSA-N isoprenyl acetate Natural products CC(C)=CCOC(C)=O XXIKYCPRDXIMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOBYOEQUFMGXBP-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylcyclohexyl) (4-tert-butylcyclohexyl)oxycarbonyloxy carbonate Chemical compound C1CC(C(C)(C)C)CCC1OC(=O)OOC(=O)OC1CCC(C(C)(C)C)CC1 NOBYOEQUFMGXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical compound O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropan-2-ylperoxy)propan-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKGLRGGCGUQNEX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCl)C(=O)C2=C1 JKGLRGGCGUQNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVXHZMDUUDOMED-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromo-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1CC=C(Br)C2=CC=C(OC)C=C21 RVXHZMDUUDOMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYVUPVWMQLQVPM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chloro-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1CC=C(Cl)C2=CC=C(OC)C=C21 CYVUPVWMQLQVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDXTHSSNCTAGY-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylpyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C1CCCCC1 KRDXTHSSNCTAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZACVGCNKGYYQHA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexoxycarbonyloxy 2-ethylhexyl carbonate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)OOC(=O)OCC(CC)CCCC ZACVGCNKGYYQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJRDRFZYKKFYMO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-methylbutan-2-ylperoxy)butane Chemical compound CCC(C)(C)OOC(C)(C)CC JJRDRFZYKKFYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAWISQFSQWIXCW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl 2,2-dimethyloctaneperoxoate Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C(=O)OOC(C)(C)CC RAWISQFSQWIXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQKYLAIZOGOPAW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl 2,2-dimethylpropaneperoxoate Chemical compound CCC(C)(C)OOC(=O)C(C)(C)C AQKYLAIZOGOPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPBWMJBZQXCSFW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl 2-methylpropaneperoxoate Chemical compound CC(C)C(=O)OOC(=O)C(C)C RPBWMJBZQXCSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFRHHAYSXIKGH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methoxy-2-methoxycarbonyl-1h-indol-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C=CC(O)=O)=C(C(=O)OC)NC2=C1 XYFRHHAYSXIKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000252254 Catostomidae Species 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 101150107869 Sarg gene Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- VVPBXGMSEBEJFK-UHFFFAOYSA-N [4-(2-acetamidoethyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCC(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 VVPBXGMSEBEJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZGPBOPXFOJBLIV-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyloxy butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OOC(=O)OCCCC ZGPBOPXFOJBLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- XJOBOFWTZOKMOH-UHFFFAOYSA-N decanoyl decaneperoxoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OOC(=O)CCCCCCCCC XJOBOFWTZOKMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057404 di-(4-tert-butylcyclohexyl)peroxydicarbonate Drugs 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- QWVBGCWRHHXMRM-UHFFFAOYSA-N hexadecoxycarbonyloxy hexadecyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)OOC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC QWVBGCWRHHXMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOSSACHXDEVEZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-bromo-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound BrC1=CCC(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 XNOSSACHXDEVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- PFBLRDXPNUJYJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpropaneperoxoate Chemical compound CC(C)C(=O)OOC(C)(C)C PFBLRDXPNUJYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJISVYSDHJQFR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4,4-dimethylpentaneperoxoate Chemical compound CC(C)(C)CCC(=O)OOC(C)(C)C VNJISVYSDHJQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMOALOSNPWTWRH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7,7-dimethyloctaneperoxoate Chemical compound CC(C)(C)CCCCCC(=O)OOC(C)(C)C NMOALOSNPWTWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKKAINPUYTTRW-UHFFFAOYSA-N tetradecoxycarbonyloxy tetradecyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)OOC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC CSKKAINPUYTTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بعملية للتصنيع الصناعي للمركب process for industrial synthesis of compound ذي الصيغة (I)
Description
_ اد عملية جديدة لتصنيع أجوميلاتين New process for the synthesis of agomelatine الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بعملية جديدة للتصنيع الصناعي ل «industrial synthesis of agomelatine أو (N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl acetamide له الصيغة )0 :
NHCOMe
MeO
CI 1 <agomelatine أو (N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide له خواص دوائية قيمة. © وله في الواقع؛ الفائدة المزدوجة المتمثلة؛ من جانب؛ في مساعد لمستقبلات النظام المنتج ل agonist of receptors of melatoninergic system ومن جانب آخرء مضاد لمستقبل 111:0-5. وتمده تلك الخواص بنشاط في central nervous system و» بصورة أكثر تحديداًء في علاج الاكتئاب الرئيسي «seasonal affective disorder الاضطراب العاطفي الموسمي (treatment of major depression اضطرابات النوم csleep disorders الأمراض القلبية الوعائية cardiovascular pathologies وأمراض Ye الجهاز الهضمي «pathologies of digestive system الأرق insomnia والإجهاد الناتج عن فروق -obesity والسمنة appetite disorders اضطرابات الشهية fatigue due to jet-lag التوقيت ثم cagomelatine ag وتحضيره واستخدامه في الإستخدامات العلاجية في مواصفات براءة YoY ONE) YAS 469 ٠ الاختراع الأوروبية رقم
©
على ضوء القيمة الصيدلانية pharmaceutical value لهذا cS yall كان من الممكن التمكن من
إنتاجه باستخدام عملية تصنيع صناعية فعالة effective industrial synthesis process يمكن نقلها
بسهولة إلى النطاق الصناعي industrial scale والتي توفر agomelatine بناتج جيد ومع نقاء ممتاز.
تصف مواصفات براءة الاختراع الأوروبية رقم YAS 4497 ٠. إنتاج agomelatine في ثماتي © خطوات بدءا من .7-methoxy-1-tetralone
في مواصفات براءة الاختراع الأوروبية رقم YAY 574 ١ طور مقدم الطلب نمط تصنيع جديد وأكثر
فعالية ومستقر من التاحية الصناعية على أربع خطوات فقط lear من 7-methoxy-1-tetralone مما
يجعل من الممكن الحصول على agomelatine بطريقة منتجة مرتفعة في صورة متبلرة محددة جيداً.
مع ذلك؛ لا يزال البحث عن أنماط تصنيع جديدة؛ بخاصة PRY من مواد بدء أقل تكلفة من 7-methoxy-1-tetralone ٠ ¢ محل اهتمام.
وقد pail مقدم الطلب في دراساته و طور عملية جديدة لتصنيع agomelatine بدءا من :
1-(4-methoxyphenyl)-4-penten-1-one و مركب ع1دطا«ة»: تتميز مواد البدء الجديدة المذكورة
بميزة بساطتها و يمكن الحصول عليها بسهولة بكميات كبيرة بتكلفة أقل.
يقوم نمط التصنيع synthesis route على أداء تفاعلات الشقوق الحرة free radical reactions غير VO المستخدمة بصورة شائعة Tan لكنها مع ذلك؛ فعالة جداً. يعد تحويل تلك التفاعلات إلى النطاق
الصناعى industrial scale باستخدام مفاعلات التدفق المتصل continuous-flow reactors من
العمليات المبشرة حيث أنه يصبح التحكم في نشر تفاعل السلسلة chain reaction أكثر بساطة.
علاوة على ذلك؛ تجعل تلك العملية الجديدة من الممكن الحصول على agomelatine بطريقة
منتجة وبدون الحاجة إلى Aan تتطلب كثير من الجهد؛ مع نقاء يمكن مقارنته باستخدامها كمكون
YoAY
د ااا صيدلاني فعال pharmaceutical active ingredient 8 _الواقع؛ Sa على ذلك تصنيع agomelatine على 1 خطوات وأثنائها يثم فصل واحد فقط من المركبات الوسبطة .intermediates الوصف العام للاختراع بصورة أكثر تحديداً؛ يتعلق الاختراع الحالي بعملية للتصنيع الصناعي للمركب process for industrial synthesis of compound ~~ © ذي الصيغة (1): me : Med , = > re Se وتتميز تلك العملية بأن 1-(4-methoxyphenyl)-4-penten-1-one 53( الصيغة (11): Ce | —~ pi a i 0 يتفاعل» في وجود بادئ عبارة عن شق حر free radical initiator مع مركب له الصيغة (111): 0 الم N ,)11( \ R" — Xa Ye 0 حيث 18 و "8 اللتان يمكن أن تكونا متماتلتين أو مختلفتين؛ تعبر كل منهما عن مجموعة (Cr Coalkyl خطية أو متفرعة أو 18 و 38 تشكلان bs سلسلة (Cr-Clalkylene + ويكون من الممكن للحلقة المتكونة بهذه الطريقة أن تلتحم مع مجموعة «phenyl و3)8 تعبر عن مجموعة -S-C(S)-OR حيث R تعبر عن مجموعة (C)-Coalkyl خطية أو متفرعة؛ YoAY
لإنتاج مركب | لإضافة الذي له الصيغة (117): RR JL MeO a av),
0 حيث SRR "18 هي كما تم التعريف أعلاى © ويمكن نزع الحماية من وظيفة amine به على نحو اختياري و تتحول إلى وظيفة cacetamide ويخضع لتفاعل تحويل إلى Al الحلقية cyclisation في وجود بادئ عبارة عن شق حر free radical initiator لتكوين المركب ذي الصيغة (17): MeO oO 0 0١ | ) ويكون من المفهوم ان المجموعة TT تعبر عن وظيفة amine محمية معرفة كما يلي: CH, R' R" o 0 NH 0 A A, ٠١ أو 2 YoAY
حيث 18 و "18 هما كما تم التعريف أعلاى Sarg نزع الحماية من وظيفة amine لهذا المركب ذي الصيغة )7 على نحو اختياريء إما يخضع المركب المذكور ذي الصيغة (V) إلى اختزال- أسترة reduction-esterification تليها إزالة الماء أو يتحول إلى vinyl halide لإنتاج المركب ذي الصيغة (VI) ار - Med د ال @D, 2 1 ا pT eo 2 7 حيث ا تعبر عن ذرة halogen (يُشار إليها فيما بعد ب (X أو ذرة chydrogen وتكون مجموعة سال كما تم التعريف سابقاًء تتحول وظيفة amine المحمية لهذا المركب ذي الصيغة (V1) إلى وظيفة acetamide متى أمكن ذلك؛ أي عندما لا يكون التحويل قد تم مسبقاً؛ لإنتاج المركب ذي الصيغة HVT) 6016 ْ ل MeO ~ a on آآ pr Vo 7 حيث لا تكون كما تم تعريفها أعلاه في هذا cca ويخضع في النهاية لتفاعل تحويل إلى مركب عطري 0 لإنتاج المركب ذي الصيغة )0 » والذي ينفصل في صورة مادة صلبة. YoAY
— اا يمكن أن يحصل المركب ذي الصيغة (IT) صاحب المهارة في الفن بواسطة تفاعلات كيميائية تقليدية conventional chemical reactions و أو تفاعلات كيميائية chemical reactions & وصفها في الكتب )84,4295 ,1962 .(Pattisson, V.A. etal, I.
Am.
Chem.
Soc. تكون المركبات المفضلة ذات الصيغة (111): ذا 0 0 H ل 0008 ad ; - : 0 : 0 { ” هص ا 3 ...ا 0 0 يد حيث 01-(5-0)8- = Xa تكون كما تم تعريفها أعلاه في هذا الطلب. في مجموعة Xa مفضلة؛ R تعبر عن مجموعة ethyl © في العملية وفقاً cg Li يتم بدء تفاعلات الشقوق الحرة free radical reactions بواسطة وسيلة حرارية thermal means على نحو مفضل؛ يتم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة تتراوح من درجة مئوية إلى ٠5١ درجة مئوية. إن فوق الأكاسيد peroxides هي بادئات Ads حرة ملائمة بصورة خاصة لتنفيذ خطوة إضافة المركب ذي الصيغة (11) إلى المركب ذي الصيغة (111) + أو لإجراء التحويل إلى مركب حلقي للمركب ذي الصيغة (IV) لتكوين المركب ذي الصيغة (V) . على سبيل المثال ¢ يمكن ذكر » بخاصة: diisobutyryl peroxide, cumyl peroxyneodecanoate, tert-amyl peroxyneodecanoate, di(2- ethylhexyl) peroxydicarbonate, tert-butyl peroxyneodecanoate, dibutyl peroxydicarbonate, dicetyl peroxydicarbonate, dimyristyl peroxydicarbonate, tert-butyl peroxyneoheptanoate, tert-amyl peroxypivalate, didecanoyl peroxide, tert-amyl peroxy- YoAY
= الما 2-ethylhexanoate, tert-butyl peroxyisobutyrate, 1,4-di(tert-butylperoxycarbo) cyclohexane, tert-butyl peroxyacetate, tert-butyl peroxybenzoate, di-tert-amyl peroxide. tert-butyl cumyl peroxide, bis(tert-butyl) peroxide, dicumyl peroxide, dilauroyl peroxide (DLP), dibenzoy! peroxide or di(4-tert-butylcyclohexyl) peroxydicarbonate. © على نحو مفضلء يبدأ تفاعل ١ لإضافة في وجود داي لاوريل فوق أكسيد .dilauroyl peroxide في نموذج مفضل للاختراع؛ يثم تفاعل تحويل مركب الإضافة الذي له الصيغة (IV) إلى مركب حلقي في وجود داي لاوريل فوق أكسيد dilauroyl peroxide على نحو اختياري مع داي بنزويل فوق أكسيد .dibenzoy! peroxide تتم تفاعلات الإضافة و/ أو التحويل إلى مركب حلقي في مذيب solvent مستخدم في المعتاد في ٠ كيمياء شق حر مثل : 1,2-dichloroethane, dichloromethane, benzene, toluene, trifluoromethylbenzene, chlorobenzene, hexane, cyclohexane, heptane, octane, ethyl acetate, tert-butyl alcohol. و خلائط منها. يفضل استخدام ethyl acetate في العمليات وفقاً للاختراع. ٠ عند حماية وظيفة amine للمركب ذي الصيغة (V) بواسطة مجموعة phthalimide (أي R' و R" تشكلان معاً سلسلة cethylene تلتحم الحلقة المتكونة بهذه الطريقة بمجموعة 1لإ0ع11م): YoAY
قا - يخضع المركب ذي الصيغة (V) على نحو نافع إلى تفاعل نزع حماية من amine-deprotecting 0 وبعد ذلك يتفاعل مع acetic anhydride لتكوين المركب ذي الصيغة (1711): HOOMe 1 0 ص MeO. iV | | ض a ty ويتحلل هذا المركب ذي الصيغة (VII) بعد ذلك ثم يتم نزع الماء aie قبل التعرض إلى تفاعل © تحويل إلى مركب عطري 0 لإنتاج المركب ذي الصيغة (1)؛ والذي ينفصل في صورة مادة dla - بطريقة ily يمكن أن يخضع المركب ذي الصيغة (V) إلى تفاعل هلجنة halogenation reaction لإنتاج المركب ذي الصيغة (171)؛ وهفي حالة خاصة للمركيات ذات الصيغة (V1) : 0 > م 0 MeO Cw X ٠ حيث X تعبر عن ذرة halogen (على نحو مفضل !© أو «(BR
Ve = ا بعد ذلك يخضع المركب المذكور ذي الصيغة ("71) إلى تفاعل نزع Ales من amine- deprotecting reaction وبعد ذلك يتفاعل مع acetic anhydride لتكوين المركب ذي الصيغة ٠ (VI“R) وهي Als خاصة للمركبات ذات الصيغة (171): Val 2 رآ CY كب تر © حيث تكون X كما تم تعريفها أعلاه في هذا الطلب؛ وأخيراً يتم تحويل هذا المركب ذي الصيغة (71“8) إلى مركب عطري aromatisation في وسط قاعدي لإنتاج المركب ذي الصيغة (I) والذي ينفصل في صورة مادة صلبة. في نموذج مفضل للاختراع؛ تفاعل نزع الحماية من amine عند حماية وظيفة amine بواسطة مجموعة phthalimide يتم في وجود عامل اختزال reducing agent مثل .sodium borohydride ٠ يمكن أيضاً استخدام عوامل من نوع ‘hydrazine على نحو مفضل؛ (Say تنفيذ خطوة تحويل المركب ذي الصيغة (VID) إلى مركب عطري aromatisation باستخدام Jie benzoquinone : Lew 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1.4-benzoquinone (DDQ) يتم تحويل المركب ذي الصيغة (VIR) إلى مركب عطري 20 على نحو نافع في وجود قاعدة قوية غير آلفة للنواة strong .non-nucleophilic base ٠ يتم هذا التفاعل الأخير في وسط مائنح قطبي polar protic medium لان
١١ إلى مركب عطري (VIR) يتم تحويل المركب ذي الصيغة glist في نموذج مفضل بل ويفضل أكثر في calcoholate/aleohol couple في وجود زوج كحولات/كحول 0 : أو الزوج potassium tert-butylate/tert-butanol وجود الزوج potassium 3-methyl-3-pentylate/3-methyl-3 -pentanol. (IT) مع مركب له الصيغة (IT) في نموذج متغير آخر للاختراع؛ تتم إضافة مركب له الصيغة 58
HIV") لإنتاج مركب الإضافة الذي له الصيغة methyl و "18 عن مجموعة RY حيث تعبر كل من oo 2 1" ل 20 َ ~~ =
Tf
A 7 لإنتاج المركب ذي الصيغة (triethylamine ويخضع لتفاعل نزع حماية في وجود قاعدة (مثل (17)؛ الذي يتم فصله على نحو اختياري: م Fe SE ~ Cy pa ; ٠ ف يخضع المركب المذكور ذي الصيغة (IVY) بعد ذلك إلى تفاعل تحويل إلى الحالة الحلقية cyclisation في وجود بادئ عبارة عن شق حر free radical initiator لإنتاج المركب ذي الصيغة YoAY
١١7 = له «(V') وهي Ad خاصة للمركبات له الصيغة (V) : A MeO 0710 0 والذي يتحول إلى vinyl halide وبعد ذلك يخضع لتفاعل تحويل إلى مركب عطري aromatisation لإنتاج المركب ذي الصيغة (I) والذي ينفصل في صورة مادة صلبة. © وثلك العملية قيمة بشكل خاص للأسباب التالية: - تجعل من الممكن الحصول على المركب ذي الصيغة (1) على نطاق صناعي بنواتج جيدة؛ بدءاً من Bole بدء بسيطة ومنخفضة التكلفة؛ - يتطلب فقط المركب الوسيط ذي الصيغ (V) خطوة تتقية وفصل purification and .isolation step ٠ وتكون المركبات ذات الصيغ (VI) (V) و (VID) التي تم الحصول عليها وفقاً لعملية الاختراع جديدة ونافعة كمركبات وسيطة في تصنيع -agomelatine تكون المركبات المفضلة ذات الصيغة (V) كما يلي: 2-[2-(7-methoxy-4-ox0-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)ethyl]-1H-isoindole- - 1,3(2H)-dione, YoAY
١“ | N-[2-(7-methoxy-4-0x0-1.2,3.4-tetrahydro-1-naphthyl)ethyl] acetamide. - تكون المركبات المفضلة له الصيغة (VI) كما يلي: 2-[2-(4-chloro-7-methoxy-1,2-dihydro-1-naphthyl)ethyl]-1H-isoindole-1.3(2H)- - dione, 2-[2-(4-bromo-7-methoxy-1,2-dihydro-1-naphthyl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)- ® © dione N-[2-(4-chloro-7-methoxy-1,2-dihydro-I-naphthyl)ethyl]acetamide, - N-[2-(4-bromo-7-methoxy-1,2-dihydro-1-naphthyl)ethyl]acetamide, - N-[2-(7-methoxy-1,2-dihydro-1-naphthyl)ethyl]acetamide. - ٠ الوصف التفصيلي توضح الأمثلة التالية الاختراع بدون تقييده بأي Ja بغرض andl نمط التفاعل؛ يتم فصل مركبات التصنيع الوسيطة synthesis intermediates بالتماتل وتصنيفها. مع ذلك؛ من الممكن تحسين الإجراءات بشكل ملحوظ عن طريق تقييد عدد المركبات الوسيطة intermediates التي تم فصلها. بالتالي؛ يناظر المثال © فيما يلي نفس نمط التفاعل Jie \o ذلك المستخدم في المثال ؛ فقط مع الاختلاف المتمثل في فصل : N-[2-(7-methoxy-4-ox0-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)ethyl]acetamide was isolated. YoAY
ب ميد ie dm ve o— _ المثال 1: N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyljacetamide الخطوة أ: S-[(1,3-Dioxo-1,3 -dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-O-ethyl dithiocarbonate إلى محلول Lina) DL درجة مئوية) من N-(chloromethyl)phthalimide )+,+£ جي ٠١١ مللي مول) في (de ++) acetone تتم إضافة؛ بنسب متعاقبة؛ potassium O-ethylxanthate 7١ جم؛ 775,0 مللي ٠ (Use يتم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ٠ ؟ دقيقة وبعد ذلك Had المذيب 5017©02. تم امتصاص المادة المتخلفة residue التي تم الحصول عليها بهذه الطريقة في الماء .يتم استخلاص الطور المائي aqueous phase باستخدام Lain dichloromethane يتم تجفيف الأطوار العضوية organic phases بواسطة MgSO, ويتم التركيز تحت ضغط منخفض. تتم sale) تبلر المادة المتخلفة residue التي تم الحصول عليها Ve بهذه الطريقة من خليط من petroleum ether ethyl acetate لإنتاج المنتج المذكور فى العنوان gH Pp في بناتج TYE 'HNMR (8, ppm) ~~ 7.90-7.84 (m, 2H, CH-2), 7.77-7.72 (m, 2H, CH-1), 5.33 (s, 2H. (q, 2H, J = 7.1 Hz, CH,-7), 1.46 (t, 3H, J =7.1 Hz, 4.68 .رفست (CDCls, 400 MHz) CH;-8). BC NMR (8, ppm) 210.2 (CS), 166.6 (NCO), 134.4 (CH-1), 131.8 (C-3), 123.6 (CH- (CDCl, 100 MHz) 2(, 70.5 (CHy-7), 41.2 (CH,-5), 13.7 (CH;-8). YoAY
وو ١1 © ا الخطوة ب: S-[1-[2-(1.,3-dioxo-1,3 -dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-4- oxobutyl]-O-ethy! dithiocarbonate يتم تسخين خليط من 1-(4-methoxyphenyl)-4-penten-1-one وفقاً للبروتوكول الذي تم وصفه في OV,T an ٠٠ ) .Pattisson, V.A. et al., J.
Am.
Chem.
Soc. 1962, 84, 4295 © مللي مول) xanthate التي تم الحصول عليها في الخطوة أ ) 54 جمء 19,7 مللي مول) في ethyl acetate (Je OA ) عند ١ لإرجاع في جو من nitrogen لمدة Yo دقيقة. ad cde إضافة Yo مول 7 داي لاوريل فوق أكسيد dilauroyl peroxide كل V,0 ساعات. بعد إضافة ٠١ XE مول و١ 0 مول / داي لاوريل فوق أكسيد «dilauroyl peroxide يتبخر المذيب solvent أخيراً وتتم تنقية المادة ٠١ المتخلفة residue التى ثم الحصول عليها بواسطة كروماتوجراف العمود الومضي flash column (Y+—A+ ethyl acctate~petroleum ether) chromatography لإنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة زيت بناتج JNA HRMS (EI, m/z) Calc. for Co4HysNOsS,: 471.1174; found: 471.1172. الخطوة ج: 2-[2-(7-Methoxy-4-oxo-1,2,3,4-tctrahydro- 1 -naphthyl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)- dionk® يتم إرجاع محلول من idl الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب ( 1 £7,Y aa مللي مول) في (Js 11+) chlorobenzene في جو من nitrogen لمدة Vo دقيقة. dae تتم إضافة YoAY
١١ - ٠ مول# من داي لاوريل فوق أكسيد dilauroyl peroxide كل Ve دقيقة حتى حتى يتم استهلاك كل مادة بدء التفاعل. يتم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة ويتم التركيز تحت ضغط منخفض. بعد ذلك يتم إدخال acetonitrile للتسبب في ترسيب جزء كبير من مركبات داي لاوريل فوق أكسيد peroxide اتروتنة11ل. بعد ذلك يتم ترشيح الخليطء ويتم التركيز تحت ضغط منخفض © وثثم التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود الومضي petroleum ) flash column chromatography عطاء ملماععة ٠١-990 ethyl ثم (Yee لإنتاج المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة dda بناتج JX HRMS (El, m/z) Calc. for C21H9NOy: 349.1314; found: 349.1316. الخطوة د: 4-[2-(Acetylamino)ethyl]-6-methoxy-1,2,3.4-tetrahydro-1-naphthyl acetate ٠ إلى محلول من tetralone الذي تم الحصول عليه في الخطوة ج ( ٠؟ ٠.١ cana مللي مول) في ٠١ ) isopropanol مل) عند درجة الحرارة المحيطة؛ نتم إضافة ٠ ) sodium borohydride مجم ٠ مللي مول). يتم تقليب الخليط عند الإرجاع طوال الليل وبعد ذلك تتم إضافة محلول من A ) sodium hydroxide مجمء ٠,١ مللي مول) في الماء (Je Yor) بالتنقيط. يتم إبقاء الخليط تحت الإرجاع لمدة Te دقيقة؛ وبعد ذلك تتم إضافة ٠. (Je y, °) acetone بعد ٠١ دقائق ؛ يتم تبريد ١٠ الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة قبل التركيز تحت ضغط منخفض. تتم إذابة الزيت الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة في (Je V+) dichloromethane .بعد ذلك إضافة dimethylaminopyridine (770 مجم 7,7 مللي مول)؛ تليها 7٠١( acetic anhydride ميكرو لترء Ae X,Y مول) بالتتقيط. يتم تقليب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة وبعد YoAY
~ \Y د ذلك ثم إضافة الما . يتم ضبط ال pH للمحلول من A إلى 9 عن طريق إضافة محلول هيدروجين بيكربونات الصوديوم المشيع J saturated sodium hydrogen carbonate استخلاص الطور المائي organic phases ويتم غسل الأطوار العضوية dichloromethane باستخدام aqueous phase باستخدام محلول NaCl المشبغ؛ يتم التجفيف بواسطة كبريتات المغنسيوم «magnesium sulphate © ويتم الترشيح والتبخير. يتم الحصول على المركب المذكور في العنوان بعد التنقية بواسطة :petroleum ether—ethyl acetate) flash column chromatography كروماتوجراف العمود الومضي 74 في صورة زيت بناتج )٠١-3 ٠ :methanol—ethyl acetate 0 e—an
HRMS (EI, m/z) Cale. for C;7H23NOy: 305.1627; found: 305.1630. الخطوة ه: N-[2-(7-Methoxy-1,2-dihydro-1-naphthyl)ethyl]acetamide إلى محلول من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة د ( TTY مجمء AT مللي مول) في ٠ خليط من Y/Y) + Lll/methanol ,+ مل) عند درجة الحرارة المحيطة؛ تتم إضافة sodium hydroxide ) تم مجم؛ ٠8 مللي مول) . يتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة تحت ١ لإرجاع؛ ويثم بعد ذلك تبريد المحلول. تتم إضافة حمض «Ja Y,7) hydrochloric 7,1 مللي مول؛ )5( ويتم تقليب الخليط طوال الليل. يتم استخلادص الطور المائي باستخدام «dichloromethane و يتم غسل الأطوار العضوية باستخدام محلول NaCl المشبع؛ يتم التجفيف بواسطة كبريتات المغنسيوم cmagnesium sulphate Yo ويتم الترشيح والتبخير. يتم الحصول على المركب المذكور في العنوان بعد التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود الومضي ٠١-10 :petroleum ether—ethyl acetate) ثم J في صورة زيت بناتج )٠١-9١ :methanol—ethyl acetate HRMS (EI, m/z) Calc. for C5Hj9NO,: 245.1416; found: 245.1413.
YA — — الخطوة و : N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethylJacetamide إلى محلول من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ه ( ٠ مجمء 4١ مللي مول) في (Je ¢) dichloromethane تتم إضافة؛ عند درجة الحرارة المحيطة؛ ١١١( DDQ مجم؛ ١49 مللى مول). يتم تقليب خليط التفاعل لمدة يومين وبعد ذلك يتم الغسل باستخدام محلول و1101100 © المشبع. يتم استخلاص الطور المائي aqueous phase باستخدام acetate ألاطا؛_ويتم تجميع الأطوار العضوية organic phases وبعد ذلك يتم التجفيف باستخدام محلول ملحي وبعد ذلك با عو ام MgSOy بعد الترشيح؛ AT . المذيبات solvents في جو من . . tea دا وتتم تنقية خليط التفاعل الخام الذي تم الحصول عليه بواسطة الكروماتوجراف chromatography على عمود silica column (مادة الفصل التتابعي : ١/50 petroleum cther/ethyl acetate ثم ethyl ٠ | عتقاع/ امممطاعدد )٠ ٠ لإنتاج المنتج المذكور في العنوان بناتج JEN المثال ؟: N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide الخطوة أ: 2-[2-(7-Methoxy-4-0x0-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naphthyl)ethyl]-1H-isoindole-1,3(2H)- dione 8 يتم الحصول على المركب باستخدام الإجراءات التي تم وصفها في الخطوات من أ إلى ج من المثال .١ YoAY
١١ o الخطوة ب: 2-[2-(4-Chloro-7-methoxy-1.2-dihydro-1-naphthyl)ethyl}-1H-isoindole-1,3 (2H)-dione dichloromethane مل من ٠٠١ مللي مول) في Yo 8 ميكرو لترء 134) DMF إلى محلول من : مللي مول) 7,٠ مل؛ V+) عند صفر درجة مئوية وتتم إضافة يل©00 دقيقة؛ تتم إضافة Yo بالتنقيط. بعد Lilienkampf A. et al, Org. Letters. 2003, 5, 3387 © مللي مول)؛ المذاب في ٠.0 جمء Ve) الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ tetralone يسمح بعودة درجة .1711901616: reagent مل)؛ بالتنقيط إلى المادة الكاشفة ¥, +) dichloromethane حرارة خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة. يتم تقليب الخليط حتى اختفاء المواد المتفاعلة بعد ذلك تتم إضافة محلول أسيتات الصوديوم المشبع . (TLC بالكامل (تمت المراقبة بواسطة _وبعد ذلك .يتم استخلاص المحلول باستخدام saturated sodium acetate solution Ye المشبع NaCl باستخدام محلول organic phase الطور العضوي Jue 2 dichloromethane . الترشيح والتبخير ag MgSO, ثم يثم التجفيف بواسطة ce Lall وباستخدام flash يتم الحصول على المركب المذكور في العنوان بواسطة كروماتوجراف العمود الومضي column chromatography
Vo في صورة مادة صلبة بناتج )٠١-8١ الرطاه: acetatepetroleum ether) ٠
HRMS (EI, m/z) ملع. for CoH 3CINO3: 367.0975; found: 367.0975.
N-[2-(4-Chloro-7-methoxy-1,2-dihydro-1-naphthyl)ethyl]acetamide الخطوة ج: مللي مول) في ٠١ إلى محلول من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب (70 مجم؛ sodium borohydride عند درجة الحرارة المحيطة؛ تتم إضافة (do V+) isopropanol
YOAY
0ه (9 مجم؛ 0 lle مول) . يتم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعات تحت الإرجاع؛ وبعد ذلك تتم إضافة محلول من ٠.0 came Av) sodium hydroxide مللي مول) في الماء (0 ,7 (Ja بالتنقيط. يتم إبقاء الخليط تحت الإرجاع لمدة Vo دقيقة؛ وبعد ذلك تتم إضافة acetone )0,) مل). بعد ٠١ دقائق» يتم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة قبل التركيز تحت ضغط منخفض. تتم إذابة © الزيت الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة في V+) dichloromethane مل). بعد ذلك تتم إضافة (Me 7,7 cane TV ) dimethylaminopyridine مول)؛ تليها YY +) acetic anhydride ميكرو لترء YY مللي مول) بالتنقيط. يتم تقليب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة وبعد ذلك تتم إضافة الماء. تتم أيضاً إضافة بضع قطرات من حمض ١( hydrochloric ع) الحصول على رقم هيدروجيني حمضي acid pH يتم استخلاص الطور المائي aqueous phase ٠ باستخدام dichloromethane ويتم غسل الأطوار العضوية organic phases باستخدام محلول NaCl المشبع؛ يتم التجفيف بواسطة كبريتات المغنسيوم magnesium sulphate ويتم الترشيح والتبخير. يتم الحصول على المركب المذكور في العنوان بعد التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود الومضي «Y+=3. petroleum cther—ethyl acetate) flash column chromatography ثم
JV في صورة زيت بناتج () +=% + methanol —ethyl acetate
HRMS (EL. m/z) Calc. for :فالات تع 279.1026; found: 279.1030.
N-[2-(7-Methoxy- 1-naphthyl)ethyljacetamide الخطوة د: ٠ مللي مول) في ١45 إلى محلول من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ج )170 مجمء مللي ٠,8 مجم ٠٠١( potassium tert-butylate عند الإرجاع؛ تتم إضافة (Ja ١( tert-butanol hydrochloric مول). يتم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعات تحت الإرجاع وبعد ذلك تتم إضافة حمض ويتم غسل الأطوار العضوية dichloromethane يتم استخلاص الطور المائي باستخدام .)ع١(
YOAY
١ = — باستخدام محلول NaCl المشبع؛ يتم التجفيف بواسطة كبريتات المغنسيوم «magnesium sulphate ويتم الترشيح والتبخير. يتم الحصول على المركب المذكور في العنوان بعد التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود الومضي petroleum —ethyl acetate) flash column chromatography «عطام: ٠١-18 ثم )٠١-9١ imethanol ethyl acetate في صورة مادة صلبة بناتج JAA HRMS (EI, m/z) Calc. for C;sH{oNO3: 261.1365; found: 261.1369. © المثال 7: N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethylJacetamide الخطوة أ: 2-[2-(7-Methoxy-4-0x0-1,2,3 4-tetrahydro-1 -naphthyl)ethyl}-1H-isoindole-1,3(2H)- dione يتم الحصول على المركب باستخدام الإجراءات التي تم وصفها في الخطوات من أ إلى ج من ٠ المثال .١ الخطوة ب: 2-[2-(4-Bromo-7-methoxy-1,2-dihydro-1-naphthyl)ethyl]-1H-isoindole-1,3 (2H)-dione إلى محلول بارد من ١,١ «il 5S.
Ya.) triphenyl phosphite مللي (dso في dichloromethane )1,0 مل)؛ تم إبقاؤه عند VAS درجة مئوية في جو من «nitrogen تتم إضافة ١ 2 البروم ) ٠ 1 ميكرو لتر ‘ ١ ١ مللي مول ( بالتنقيط . Spaggiari A. et al., J.
Org.
Chem. 2007, 72, 2216. oxy الذي تم الحصول عليه tetralone مللي مول) وتتم إضافة ١, ميكرو لترء ٠ ( triethylamine ساعة VA مللي مول) إلى المحلول. يتم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠١ مجم؛ You) في الخطوة أ بينما تجلب درجة حرارته مرة أخرى إلى درجة الحرارة المحيطة. ثم يتم تسخين الخليط عند الإرجاع flash column لمدة ساعة واحدة قبل التركيز وتتم التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود الومضي يتم الحصول على المركب ٠. (Y+—A+ ethyl acetate—petroleum ether) chromatography ©
S80 المذكور في العنوان في صورة زيت بناتج
HRMS (EI, m/z) Calc. for ناعقي كارن 411.0470; found: 411.0470. الخطوة ج: N-[2-(4-Bromo-7-methoxy-1.2-dihydro-1-naphthyl)ethyl]acetamide إلى محلول من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب TA) مجمء 0,95 مللي مول) في V+) isopropanol مل) عند درجة الحرارة المحيطة؛ تتم إضافة V4) sodium borohydride مجم ٠ ,؛ مللي مول). يتم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعات تحت الإرجاع؛ وبعد ذلك تتم إضافة محلول من sodium hydroxide (6/ مجم؛ ٠,9 مللي مول) في الماء (Ja VL) بالتنقيط. يتم إبقاء الخليط تحت الإرجاع لمدة ٠ دقيقة؛ وبعد ذلك تتم إضافة acetone )0,) مل). بعد ٠١ دقائق؛ يتم تبريد الخليط إلى درجة hall المحيطة قبل التركيز تحت ضغط منخفض. تتم إذابة الزيت الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة في ay (Je ٠١( dichloromethane ذلك .تتم إضافة Yoo) dimethylaminopyridine Vo مجم 7,١ مللي مول) تليه ٠٠١( acetic anhydride ميكرو لترء ),¥ مللي مول) بالتنقيط. يتم تقليب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة وبعد ذلك تتم إضافة الماء. تتم أيضاً إضافة بضع قطرات من حمض hydrochloric (١ع) للحصول على رقم هيدروجيني حمضي acid pH يتم استخلاص الطور المائي aqueous phase
©“ باستخدام dichloromethane و يتم غسل الأطوار العضوية 5 عتصعع:0_باستخدام محلول NaCl المشبع؛_يتم التجفيف بواسطة كبريتات المغنسيوم alg «magnesium sulphate الترشيح والتبخير. يتم الحصول على المركب المذكور في العنوان بعد التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود الومضي ٠١-40 petroleum ether—ethyl acetate) flash column chromatography ثم ٠١-١0 :methanol—ethyl acetate © ( في صورة زيت بناتج Je HRMS (El, m/z) Calc. for C 5H sBrNO;: 323.0521; found: 323.0517. الخطوة د: N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyl acetamide يتم الحصول على المركب باستخدام الإجراء الذي تم وصفه في الخطوة د من المثال 7. المثال 4 : N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide الخطوة أ : S-[(Acetylamino)methyl]-O-ethyl dithiocarbonate ٠ تتم إذابة T4, ©) acetamide جم 80 مول) 5 VA, +) paraformaldehyde جم؛ ١7 مول) في (Je YO) acetic anhydride و حمض (Je © ١( acetic . يتم تسخين المحلول عند Av درجة dys لمدة © ساعات؛ ويتم التبريد والتبخير. بعد ذلك تتم إذابة 77٠0 بالوزن من الزيت المتبقي في (Je ٠٠١( ethanol ويتم التبريد إلى صفر درجة مئوية قبل إضافة potassium O-ethylxanthate VAY) جمء ١.١7 مول) . يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة sad 6 ساعات؛ ‘o وبعد ذلك pid إضافة الماء pig إزالة جزء كبير من ethanol من الخليط في جو من ضغط منخفض. يبقى المعلق suspension عند صفر درجة مئوية لمدة ٠١ دقيقة ويتم الترشيح. بعد إذابة المادة المتخلفة residue في dichloromethane يتم تجفيف الطور العضوي بواسطة كبريتات YoAY
— ؟؟ المغنسيوم magnesium sulphate ويتم الترشيح والتبخير لإنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بناتج Sov found: 193.0230. ;193.0231 قد اركاب HRMS (El, m/z) Calc. for الخطوة ب؛ S-[(Diacetylamino)methyl]-O-ethyl dithiocarbonate يتم إرجاع محلول من xanthate التي تم الحصول عليها في الخطوة أ 0,4Y) جمء ٠7 مللي © مول) في isoprenyl acetate )£0 مل) طوال الليل في وجود بضعة بلورات من : حمض petoluenesulphonic ثم يتم التبريد والتركيز تحت ضغط منخفض. يتم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة Cu) بعد التتقية بواسطة كروماتوجراف العمود الومضي petroleum ether—ethyl acetate) flash column chromatography ١8-١٠)_بناتج كمي .quantitative yield HRMS (El, m/z) Calc. for CgH3NO3S;: 235.0337; found: 235.0338. ٠ الخطوة ج: S-[1-[2-(Diacetylamino)ethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutyl]-O-ethyl dithiocarbonate يتم استخدام المركب بالخطوة ب مباشرة بدون تتقية. تتم إضافة الزيت الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة )0 JA بالوزن) إلى محلول من Y,4Y) 1-(4-methoxyphenyl)-4-penten-1-one ١5,7 aa مللي مول) في (Ja A) ethyl acetate ويتم الإرجاع في جو من nitrogen لمدة Vo VO دقيقة. بعد ذلك تتم إضافة ٠١ مول داي لاوريل فوق أكسيد ٠١١( dilauroyl peroxide مجم) كل 8 ساعة. بعد إضافة Vox مول 7 و١لا © مول 7 داي لاوريل فوق أكسيد «dilauroyl peroxide YoAY
© ا يتبخر المذيب solvent يتم الحصول على المركب المذكور في العنوان بعد التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود الومضي petroleum —ethyl acetate) flash column chromatography ١-0 tether ثم ethyl acetate النقية) في صورة زيت بناتج NY HRMS (EI, m/z) Calc. for C2oH27NO;sS,: 425.1331; found: 425.1331. الخطوة د: N-[2-(7-methoxy-4-oxo0-1,2,3.4-tetrahydro-1-naphthyl)ethylJacetamide © يتم إرجاع محلول من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ج )1,04 can 7,04 مللي (Use في (Je ©Y) ethyl acetate في جو من nitrogen لمدة ١5 دقيقة؛ وبعد ذلك نتم إضافة داي بنزويل فوق أكسيد VAA cane 920 ( dibenzoyl peroxide مللي مول) و١٠ مول 7 sh لاوريل فوق أكسيد ٠١١( dilauroyl peroxide مجم) كل 0,) ساعة حتى تختفي المادة المتفاعلة بالكامل. ثم يتم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة ويتم التركيز تحت ضغط منخفض. تتم إذابة الزيت Ve الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة في (Js ©) methanol في وجود (Je 7,71( triethylamine بواسطة كروماتوجراف العمود الومضي 1١ :petroleum ether—ethyl acetate) ثم ethyl )١ »-8 methanol acetate لإنتاج المركب المذكور في العنوان في صورة زيت بناتج اسن HRMS (EI, m/z) Calc. for C 5H oNOs: 261.1365; found: 261.1369. الخطوة &: N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethylJacetamide ٠ إلى محلول من AV) DMF ميكرو لترء ٠,7 مللي مول) في 0,+ مل من dichloromethane عند صفر درجة مثوية؛ ped إضافة POCl; ) ب (Jao مأ مللي مول) بالتنقيط. بعد Ye دقيقة؛ pl إضافة tetralone الذي تم الحصول عليه في الخطوة د ( Ale ٠,١ pase YY مول)؛ مذاب
— 7 هل في «(Je V) dichloromethane بالتتقيط إلى المادة المتفاعلة :©71150061. يسمح بعودة خليط التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة؛ ويتم التقليب طوال الليل. ثم تتم إضافة محلول أسيتات الصوديوم المشبع Sys saturated sodium acetate (NaOAc) solution استخلاص المحلول باستخدام dichloromethane يتم Jue الطور العضوي organic phase باستخدام محلول NaCl © المشبع ثم يثم تجفيف الماء بواسطة «MgSO, ويثم الترشيح والتبخير . ثم إذابة المادة المتخلفة £04) potassium tert-butylate ويتم الإرجاع. تتم إضافة (Je Y) tert-butanol في residue بعد التبريد إلى درجة ٠ ساعات ١ لإرجا 2 لمدة ١ إبقا ء الخليط تحت pg مجم £0 مللي مول) aqueous ع) . يتم استخلاص الطور المائي ١( hydrochloric الحرارة المحيطة؛ تتم إضافة حمض باستخدام محلول organic phase الطور العضوي Jue ويتم «dichloromethane باستخدام phase ٠ 11801 المشبع وبعد ذلك يتم التجفيف بواسطة 01850؛ ويتم الترشيح والتبخير. يتم الحصول على المركب المذكور في العنوان بعد التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود الومضي flash column :petroleum ether—ethyl acetate) chromatography .خخ ثم :methanol—ethyl acetate )٠١-٠ في صورة مادة صلبة بناتج JoY HRMS (El, m/z) Calc. for :و0 الوكاير© 261.1365; found: 261.1369. S-[(Acetylamino)methyl}-O-ethyl dithiocarbonate :© مثال . 4 يتم الحصول على المركب المذكور في العنوان وفقاً للبروتوكول الذي تم وصفه في المثال ٠5
N-[2-(7-methoxy-4-0x0-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)ethylJacetamide الخطوة ب: ا مللي (ax 47 ) i الذي ثم الحصول عليه في الخطوة xanthate يثم إرجاع محلول من ساعات في وجود بضعة بلورات من حمض oad (Je Vo) isoprenyl acetate مول) في YoAY
— #»؟ - .S-[(diacetylamino)methyl]-O-ethyl dithiocarbonate ثم يتبخر لإنتاج p-toluenesulphonic جم) إلى محلول من ٠0( تتم إضافة عينة من المنتج الخام الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة ethyl acetate مللي مول) في 4,0 cone A+ +) 1-(4-methoxyphenyl)-4-penten-1-one مول 7 داي لاوريل ٠١ دقيقة. تتم إضافة VO لمدة nitrogen ويتم الإرجاع في جو من (Jet) 6 XV و dss ٠١ XE ساعة. بعد إضافة ١,5 مجم) كل VV) dilauroyl peroxide فوق أكسيد مول 7 داي لاوريل فوق أكسيد cdilauroyl peroxide يتبخر المذيب solvent لإنتاج : -[2-(diacetylamino)ethyl]-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutyl] -O-ethyl dithiocarbonate. 1]-5 تتم إذابة المنتج الخام الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة في (Je A2) ethyl acetate . يتم إرجاع المحلول في جو من nitrogen لمدة Vo دقيقة وبعد ذلك تتم إضافة داي بنزويل فوق أكسيد oY) dibenzoyl peroxide ٠ جمء sh Ads Yes (dee lle TY لاوريل فوق أكسيد dilauroyl peroxide (©؟؟ مجم) كل 5 ساعة حتى تختفي المادة المتفاعلة بالكامل. بعد ذلك يتم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة ويتم التركيز تحت ضغط منخفض. تتم إذابة الزيت الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة في (Je A,©) methanol في وجود triethylamine )5,4 (Je وبعد ذلك يتم الإرجاع لمدة ساعة واحدة. يتم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض وتتم التتقية ٠ بواسطة كروماتوجراف العمود الومضي —cthyl acetate) flash column chromatography ٠١-40 petroleum ether ثم )١ ١-8١ methanol ethyl acetate لإنتاج المركب المذكور في .7 44 العنوان في صورة زيت بناتج
HRMS (El, m/z) Cale. for نمو لوعن 261.1365; found: 261.1369.
YOAY
ام ل الخطوة ج: N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide يتم الحصول على المركب المذكور في العنوان وفقاً للبروتوكول الذي تم وصفه في الخطوة ه من المثال 4 . HRMS (EI, m/z) Calc. for C;5H1oNO3: 261.1365; found: 261.1369. YoAY
Claims (1)
- Y 4 — — عناصر الحماية Adee -١ ١ لتصنيع المركب synthesis of compound ذي الصيغة )1( ECON: 0 LEO Y "ع > ِآ i J ١ تتميز بأن 1-(4-methoxyphenyl)-4-penten-1-one له الصيغة )11( : a re I no Jl ¢ ل I Py ه٠0 يتفاعل ¢ في وجود بادئ عبارة عن شق حر fee radical initiator مع مركب له الصيغة (111): 0 الم ٍ 00 لا Xa 1 8 0 y حيث 18 و "8 اللتان يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين؛ وتعبر كل منهما عن مجموعة A 91له0©-©) خطية أو متفرعة أو R SR’ تشكلان Lea سلسلة (CrCoalkylene ؛ ويكون من 4 الممكن للحلقة المتكونة بهذه الطريقة أن تلتحم مع مجموعة «phenyl و Xa تعبر عن ٠ مجموعة -S-C(S)-OR حيث R تعبر عن مجموعة (م0-,©) ألكيل خطية أو متفرعة؛ ١ لإنتاج مركب J لإضافة الذي له الصيغة (Iv) : R' R" N A, ل VY OR 5 MeO (Iv), al T 0 YoAY— .¥ — ٠١" حيث SRR "18 هي كما تم التعريف أعلاه؛ 4 ويكون من الممكن فصل المركب ذي الصيغة (IV) على نحو اختياري؛ ويمكن نزع الحماية من وظيفة الأمين به على نحو اختياري و تتحول إلى وظيفة cacetamide M1 ويخضع لتفاعل تحويل إلى الحالة الحلقية في وجود بادئ Ble عن شق حر free radical initiator VY لتكوين المركب ذي الصيغة (17): ا MeO 0 0 4 ويكون من المفهوم أن المجموعة “ NTH تعبر عن وظيفة أمين محمية معرفة كما يلي: I | 1 أ 7-0 NH 0 A I 07 i 8 أو 0 ١ 7 حيث تكون R" 9 R' كما ثم التعريف ode vy ويمكن نزع الحماية على نحو اختياري من وظيفة الأمين لهذا المركب ذي الصيغة (V) yy إما يخضع المركب المذكور ذي الصيغة (V) إلى اختزال- أسترة reduction-esterification yg تليها إزالة الماء أو تتحول إلى vinyl halide لإنتاج المركب ذي الصيغة (11): سُِ N Yo 110 (VD, pe 7 YOAY1 حيث Y تعبر عن ذرة halogen أو ذرة chydrogen وتكون المجموعة رت كما تم التعريف ب Jal YA تتحول وظيفة الأمين المحمية لهذا المركب ذي الصيغة (VI) وظيفة acetamide متى Yq أمكن ذلك أي Laie لا يكون التحويل قد ثم مسبقاًء لإنتاج المركب ذي الصيغة (11): ٠ حيث Y تكون كما تم تعريفها أعلاه في هذا الطلبء TY ويخضع في النهاية لتفاعل تحويل إلى مركب عطري aromatisation لإنتاج المركب ذي 79 الصيغة (I) والذي ينفصل في صورة مادة صلبة. ١ ؟- عملية لتصنيع المركب ذي الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية رقم ١؛ تتميز بأنه يتم ؟* اختيار المركب ذي الصيغة )111( من: 0 0 0BD! - 1 صH : حا and بح> | i Tg ا Ha - Xa Y0 0 0 ؛ cus تكون -S-C(S)-OR = Xa كما تم التعريف في عنصر الحماية .١ -٠* ١ عملية لتصنيع المركب ذي الصيغة (I) وفقاً لأي من عنصر الحماية ١ أو عنصر " الحماية oF تتميز بأن المجموعة Xa = :8-0)9-00:11- . ١ ¢— عملية لتصنيع المركب ذي الصيغة )0 وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ تتميز بأن " تفاعلات الشقوق الحرة 103i free radical reactions بواسطة وسيلة حرارية thermal means TF عند درجة حرارة تتراوح من ٠٠ إلى ٠4١8 درجة مئوية.YoAY١ 5 عملية لتصنيع المركب ذي الصيغة Lai (I) لعنصر الحماية رقم ١ 6 تتميز بأن خطوة ¥ إضافة المركب step addition of compound ذي الصيغة (11) إلى المركب ذي الصيغة fag (my vr في وجود داي لاوريل فوق أكسيد .dilauroyl peroxide dilauroyl peroxide <١ ١ عملية لتصنيع المركب ذي الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠؛ تتميز بأن تفاعل تحويل مركب ١ لإضافة الذي له الصيغة (Iv) إلى مركب حلقي » يثم في وجود دا يي لاوريل YT 38 أكسيد dilauroyl peroxide على نحو اختياري مع داي بنزويل فوق أكسيد dibenzoyl peroxide ¢ -١7 ١ عملية لتصنيع المركب ذي الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية رقم )0 تتميز بأن خطوة YX إضافة المركب step addition of compound ذي الصيغة (IT) إلى المركب ذي الصيغة (111) ¥ وخطوة تحويل مركب الإضافة الذي له الصيغة (IV) إلى مركب حلقي؛ تتم في ethyl acetate =A) عملية لتصنيع المركب ذي الصيغة )0 وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ ؛ تتميز بتعرض " المركب ذي الصيغة (V) حيث 8 و 8 تشكلان Las سلسلة cethylene وتلتحم الحلقة Y المتكونة بهذه الطريقة بمجموعة (phenyl إلى تفاعل نزع حماية من amine-deprotecting ؛ reaction يتفاعل مع acetic anhydride لتكوين المركب ذي الصيغة (1711): NHCOMe MeO (VID), o YoAY١ إلى تفاعل تحويل إلى مركب عطري 001250 لإنتاج المركب ذي الصيغة (1)» والذي A ينفصل في صورة مادة alia . -*١ ١ عملية لتصنيع المركب ذي الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية رقم )0 تتميز بتعرض Y المركب ذي الصيغة (V) حيث ل8 و RY تشكلان Las سلسلة cethylene وتلتحم الحلقة * المتكونة بهذه الطريقة بمجموعة phenyl إلى تفاعل هلجنة halogenation reaction لإنتاج ع المركب ذي الصيغة (11) وهي حالة خاصة للمركبات له الصيغة (171): إلا 7 { ض 1 vIn, لط MeO EN ¥ + حيث X تعبر عن ذرة halogen (على نحو مفضل Cl أو «(BR ب ثم يخضع المركب المذكور ذي الصيغة (171) إلى تفاعل نزع حماية من amine- deprotecting reaction A وبعد ذلك يتفاعل مع acetic anhydride لتكوين المركب ذي الصيغة (VIR) 4 وهي dls خاصة للمركبات له الصيغة (VI) : A ع 7 HE 0 : Neely i سد 0 0داوس -١١ حيث X تكون كما تم تعريفها أعلاه في هذا الطلبء ٠١ ويتم تحويل هذا المركب ذي الصيغة (VIR) أخيراً إلى مركب عطري 0 في VY وسط قاعدي basic medium لإنتاج المركب ذي الصيغة (I) والذي ينفصل في صورة مادة 4 صلبة. -١ ١ عملية لتصنيع المركب ذي الصيغة 0 وفقاً لعنصر الحماية رقم 3 حيث تتميز بتنفيذ Y تفاعل نزع الحماية من وظيفة reaction deprotecting amine function للمركب ذي الصيغة (V) * عند حماية وظيفة amine بواسطة «phthalimide 4c sens في وجود sodium borohydride ¢ أو عامل من نيرع .hydrazine -١١ ١ عملية لتصنيع المركب ذي الصيغة (I) وفقاً لعنصر الحماية رقم A تتميز بأن خطوة " تحويل المركب ذي الصيغة (VII) إلى مركب عطري caromatisation يتم باستخدا5 ٍ َ يدم ¢ ؟ 2.3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ). Jie benzoquinone ١ ١١-عملية لتصنيع المركب ذي الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية رقم 4؛ تتميز بأن تحويل " المركب ذي الصيغة (VIR) إلى مركب عطري aromatisation يتم في وجود قاعدة قوية ¥ غير آلفة للنواة .strong non-nucleophilic base " المركب ذي الصيغة (VIR) إلى مركب عطري aromatisation يتم في وجود زوج ¥ كحولات/كحول .alcoholate/alcohol coupleYoAY a ١ 6- عملية لتصنيع المركب 3 S$ الصيغة (I) وفقاً لعنصر الحماية رقم 9" ¢ تتميز بأن تحويل " المركب ذي الصيغة (VIR) إلى مركب عطري caromatisation يتم في وجود الزوج couple potassium zert-butylate/rert-butanol ٠ أو الزوج.couple potassium 3-methyl-3-pentylate/3-methyl-3-pentanol ¢ —V0 ١ عملية لتصنيع المركب ذي الصيغة Lad (I) لعنصر الحماية رقم ٠ تتميز بأن إضافة " مركب له الصيغة 0 مع مركب له الصيغة )111( حيث و "8 تعبر كل منهما عن ؟ مجموعة «methyl يتم لإنتاج مركب ١ لإضافة الذي له الصيغة Iv") : 5 i oo Le م لإنتاج المركب ذي (triethylamine Jie) base ىه ويخضع لتفاعل نزع حماية في وجود قاعدة الصيغة (17)؛ ويثم فصله على نحو اختياري: 4 a” Bios . |. 7 3 | ادامر AV لا 0 I بعد ذلك إلى تفاعل تحويل إلى الحالة الحلقية (IVY) يخضع المركب المذكور ذي الصيغة A المركب ذي 7 Y free radical initiator وجود بادئ عبارة عن شق حر (A cyclisation 9 : (V) وهي حالة خاصة للمركبات له الصيغة «(V') الصيغة ١ YoAYY “ — ل HI 7 a HE | . IR ١١ "0 ا VY والذي يتحول إلى 056 vinyl وبعد ذلك يخضع لتفاعل تحويل إلى مركب عطري aromatisation VV لإنتاج المركب ذي الصيغة oI) والذي ينفصل في صورة مادة صلبة. ١ 6١-مركب له الصيغة (V) وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ للاستخدام كمركب وسيط في تصنيع ؟ agomelatine له الصيغة (1). ١ 7١١-مركب له الصيغة (V) وفقاً لعنصر الحماية رقم VT تم اختياره من المركبات التالية: 2-[2-(7-methoxy-4-ox0-1.2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)ethyl]-1H-isoindole- Y - 1,3(2H)-dione, 1 N-[2-(7-methoxy-4-ox0-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)ethyl]acetamide. § = ١ - مركب له الصيغة (VI) وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ للاستخدام كمركب وسيط في ¥ تصنيع agomelatine له الصيغة (1). ١ ؟١١-مركب له الصيغة (VI) وفقاً لعنصر الحماية رقم VA يتم اختياره من المركبات التالية: 2-[2-(4-chloro-7-methoxy-1,2-dihydro-1-naphthyl)ethyl]-1/-isoindole- Y - 1,3(2H)-dione, v YoAYالا 2-[2-(4-bromo-7-methoxy-1,2-dihydro-1-naphthyl)ethyl]-1/-isoindole- t - 1,3(2H)-dione, ° N-[2-(4-chloro-7-methoxy-1,2-dihydro-1-naphthyl)ethyl]acetamide, 1 - N-[2-(4-bromo-7-methoxy-1,2-dihydro-1-naphthyl)ethylJacetamide, v -- N-[2-(7-methoxy-1.2-dihydro-1-naphthyl)ethyl]acetamide.A = ١ ١٠7-مركب له الصيغة (VI) وفقاً لعنصر الحماية رقم A للاستخدام كمركب وسيط في ¥ تصنيع agomelatine له الصيغة (I) .YoAY
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1100023A FR2970001B1 (fr) | 2011-01-05 | 2011-01-05 | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA112330135B1 true SA112330135B1 (ar) | 2014-08-31 |
Family
ID=44121614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA112330135A SA112330135B1 (ar) | 2011-01-05 | 2012-01-02 | عملية جديدة لتصنيع أجوميلاتين |
Country Status (42)
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658818B1 (fr) | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2866335B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2934859B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
-
2011
- 2011-01-05 FR FR1100023A patent/FR2970001B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-20 JO JOP/2011/0391A patent/JO3085B1/ar active
- 2011-12-30 UY UY0001033847A patent/UY33847A/es unknown
-
2012
- 2012-01-02 SA SA112330135A patent/SA112330135B1/ar unknown
- 2012-01-04 SG SG2013046354A patent/SG191191A1/en unknown
- 2012-01-04 SI SI201230217T patent/SI2661423T1/sl unknown
- 2012-01-04 ES ES12703857.8T patent/ES2539173T3/es active Active
- 2012-01-04 PT PT127038578T patent/PT2661423E/pt unknown
- 2012-01-04 TW TW101100371A patent/TWI534127B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-01-04 CA CA2823584A patent/CA2823584C/fr active Active
- 2012-01-04 KR KR1020137020467A patent/KR101544129B1/ko active IP Right Grant
- 2012-01-04 AP AP2013007024A patent/AP3399A/xx active
- 2012-01-04 EP EP12703857.8A patent/EP2661423B1/fr active Active
- 2012-01-04 EA EA201300793A patent/EA024126B1/ru unknown
- 2012-01-04 CU CUP2013000087A patent/CU24291B1/xx unknown
- 2012-01-04 DK DK12703857.8T patent/DK2661423T3/da active
- 2012-01-04 MY MYPI2013701042A patent/MY162973A/en unknown
- 2012-01-04 MX MX2013007838A patent/MX2013007838A/es active IP Right Grant
- 2012-01-04 GE GEAP201213179A patent/GEP201606576B/en unknown
- 2012-01-04 JP JP2013547893A patent/JP5837615B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-04 PE PE2013001436A patent/PE20140169A1/es active IP Right Grant
- 2012-01-04 BR BR112013017264A patent/BR112013017264A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-01-04 ME MEP-2015-60A patent/ME02109B/me unknown
- 2012-01-04 CN CN201280004722.3A patent/CN103298779B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-04 WO PCT/FR2012/000004 patent/WO2012093225A1/fr active Application Filing
- 2012-01-04 PL PL12703857T patent/PL2661423T3/pl unknown
- 2012-01-04 RS RS20150268A patent/RS53958B1/en unknown
- 2012-01-04 AU AU2012204817A patent/AU2012204817B2/en not_active Ceased
- 2012-01-04 AR ARP120100019A patent/AR084779A1/es unknown
- 2012-01-04 US US13/977,796 patent/US8871975B2/en active Active
- 2012-04-01 UA UAA201309591A patent/UA104123C2/uk unknown
-
2013
- 2013-06-19 CR CR20130300A patent/CR20130300A/es unknown
- 2013-06-25 CL CL2013001881A patent/CL2013001881A1/es unknown
- 2013-06-25 TN TNP2013000273A patent/TN2013000273A1/fr unknown
- 2013-07-01 IL IL227282A patent/IL227282A/en active IP Right Grant
- 2013-07-03 NI NI201300061A patent/NI201300061A/es unknown
- 2013-07-03 CO CO13156553A patent/CO6731102A2/es unknown
- 2013-07-03 GT GT201300176A patent/GT201300176A/es unknown
- 2013-07-04 ZA ZA2013/05026A patent/ZA201305026B/en unknown
-
2014
- 2014-03-06 HK HK14102274.7A patent/HK1189217A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-05-12 HR HRP20150504TT patent/HRP20150504T1/hr unknown
- 2015-06-10 CY CY20151100504T patent/CY1116366T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5703295B2 (ja) | １７−スピロラクトンを得る方法 | |
| RU2320655C2 (ru) | УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-ПОЛИМОРФНОГО БРОМГИДРАТА ЭЛЕТРИПТАНА | |
| SG191733A1 (en) | Process and intermediates for synthesizing agomelatine | |
| SA112330135B1 (ar) | عملية جديدة لتصنيع أجوميلاتين | |
| NZ612163B2 (en) | New process for the synthesis of agomelatine | |
| JPS6241510B2 (ar) | ||
| JPWO2004035520A1 (ja) | アセチレン化合物の製造方法 | |
| WO2014020038A1 (en) | Process for preparing spiro[2.5]octane-5,7-dione | |
| KR19980065189A (ko) | 무스콘의 신규합성중간체 및 그의 제조방법 | |
| WO2018051042A1 (fr) | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine | |
| JP2002053552A (ja) | ４，６−ジメチルインドール及びその誘導体の製造方法 | |
| OA16476A (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'agomélatine. | |
| WO2004089921A1 (ja) | ベンジリデン誘導体の新規な製造法 | |
| PL198843B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-nonylokarbazolu | |
| WO2014080413A1 (en) | A process for the preparation of acebrophylline | |
| WO1999061447A1 (fr) | Procede de production de derives de 13-ester de milbemycines | |
| JPH06157496A (ja) | ベンジルエステル誘導体及びその製造方法 | |
| JPH1180151A (ja) | オキセパン−２−オン誘導体の製造方法 | |
| JPH0892188A (ja) | インダノンケトオキシム類、その製造方法及びそれを用いるアミノインダノールの製造方法 |