TW201309624A - 阿戈美拉丁（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）之新穎合成方法 - Google Patents
阿戈美拉丁（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）之新穎合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201309624A TW201309624A TW101100371A TW101100371A TW201309624A TW 201309624 A TW201309624 A TW 201309624A TW 101100371 A TW101100371 A TW 101100371A TW 101100371 A TW101100371 A TW 101100371A TW 201309624 A TW201309624 A TW 201309624A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesizing
- group
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 12
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 139
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 ethylene halide Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 9
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IFCIFYPGYHSAOT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)pent-4-en-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCC=C)C=C1 IFCIFYPGYHSAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 7
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-pentanol Chemical compound CCC(C)(O)CC FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 4
- RVXHZMDUUDOMED-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromo-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1CC=C(Br)C2=CC=C(OC)C=C21 RVXHZMDUUDOMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYVUPVWMQLQVPM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chloro-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1CC=C(Cl)C2=CC=C(OC)C=C21 CYVUPVWMQLQVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- XNOSSACHXDEVEZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-bromo-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound BrC1=CCC(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 XNOSSACHXDEVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 18
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- FBDZNYMAPCEFHE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(7-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=CCC(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 FBDZNYMAPCEFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- QMTSAPYOWLHQOO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(7-methoxy-4-oxo-2,3-dihydro-1h-naphthalen-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC1CCC(=O)C2=CC=C(OC)C=C21 QMTSAPYOWLHQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical class CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKEUVTROUPQVTM-UHFFFAOYSA-N 1-pentylperoxypentane Chemical compound CCCCCOOCCCCC ZKEUVTROUPQVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropan-2-ylperoxy)propan-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKGLRGGCGUQNEX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCl)C(=O)C2=C1 JKGLRGGCGUQNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZACVGCNKGYYQHA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexoxycarbonyloxy 2-ethylhexyl carbonate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)OOC(=O)OCC(CC)CCCC ZACVGCNKGYYQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVJYLGQARVCBI-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylperoxy-2-methylpropane;cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1.CC(C)(C)OOC(C)(C)C RIVJYLGQARVCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFRHHAYSXIKGH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methoxy-2-methoxycarbonyl-1h-indol-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(C=CC(O)=O)=C(C(=O)OC)NC2=C1 XYFRHHAYSXIKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPIFGDQKSSMYHQ-UHFFFAOYSA-M 7,7-dimethyloctanoate Chemical compound CC(C)(C)CCCCCC([O-])=O YPIFGDQKSSMYHQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEILWWSYQAXFBR-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CCC(CCC(C(C=C1)=CC=C1OC)=O)O[SH](CC)C(O)=S Chemical compound CCN(CC)CCC(CCC(C(C=C1)=CC=C1OC)=O)O[SH](CC)C(O)=S LEILWWSYQAXFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNQRRDNYGUQSI-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CO[SH](CC)C(O)=S Chemical compound CCN(CC)CO[SH](CC)C(O)=S BRNQRRDNYGUQSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- SJSFVIPHYCSGFS-UHFFFAOYSA-N bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy] cyclohexane-1,4-dicarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OOOC(=O)C1CCC(C(=O)OOOC(C)(C)C)CC1 SJSFVIPHYCSGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGPBOPXFOJBLIV-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyloxy butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OOC(=O)OCCCC ZGPBOPXFOJBLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- QWVBGCWRHHXMRM-UHFFFAOYSA-N hexadecoxycarbonyloxy hexadecyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)OOC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC QWVBGCWRHHXMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- PVFOAVQALWZFFB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chloro-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound ClC1=CCC(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 PVFOAVQALWZFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WPPLKRDOKPISSC-UHFFFAOYSA-N pentyl 2,2-dimethylpropaneperoxoate Chemical compound CCCCCOOC(=O)C(C)(C)C WPPLKRDOKPISSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000864 peroxy group Chemical group O(O*)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- PFBLRDXPNUJYJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpropaneperoxoate Chemical compound CC(C)C(=O)OOC(C)(C)C PFBLRDXPNUJYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CSKKAINPUYTTRW-UHFFFAOYSA-N tetradecoxycarbonyloxy tetradecyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)OOC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC CSKKAINPUYTTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- KQBSGRWMSNFIPG-UHFFFAOYSA-N trioxane Chemical compound C1COOOC1 KQBSGRWMSNFIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本發明係關於一種工業合成式(I)化合物之方法□
Description
本發明係關於一種工業合成式(I)之阿戈美拉丁或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺的新穎方法：
阿戈美拉丁或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺具有有價值的藥理學性質。
事實上，其具有以下雙重特徵：一方面為褪黑素能系統受體之激動劑，且另一方面為5-HT2C受體之拮抗劑。此等性質使其在中樞神經系統中且更尤其在治療嚴重抑鬱症、季節性情感障礙、睡眠障礙、心血管病變、消化系統病變、歸因於時差之失眠及疲勞、食慾障礙及肥胖症中具有活性。
阿戈美拉丁、其製備及其在治療中之用途已描述於歐洲專利說明書EP 0 447 285及EP 1 564 202中。
鑒於此化合物之醫藥價值，能夠使用有效工業合成方法生產此化合物非常重要，該工業合成方法可輕易轉換為工業規模且其以良好產率及優良純度提供阿戈美拉丁。
專利說明書EP 0 447 285描述由7-甲氧基-1-四氫萘酮起始以八個步驟生產阿戈美拉丁。
在專利說明書EP 1 564 202中，申請者開發一種新穎、有效得多且可工業化的由7-甲氧基-1-四氫萘酮起始僅分四個步驟的合成途徑，其使得以可高度可重現方式獲得呈定義明確的結晶形式之阿戈美拉丁成為可能。
然而，搜尋新穎合成途徑(尤其是由成本低於7-甲氧基-1-四氫萘酮之起始物質起始)目前仍有意義。
申請者繼續其研究且已開發一種由1-(4-甲氧基苯基)-4-戊烯-1-酮及黃原酸鹽化合物起始合成阿戈美拉丁的新穎方法：此等新穎起始物質具有簡單且可輕易以較低成本大量獲得之優勢。
此合成途徑基於自由基反應之效能，該等自由基反應並不十分常用但仍非常有效。有希望使用連續流動反應器將此等反應轉化為工業規模，原因在於控制鏈反應之增長變得更簡單。
此外，該新穎方法使得以可重現方式且在無需費力純化之情況下獲得阿戈美拉丁成為可能，由此獲得之阿戈美拉丁具有與其作為醫藥活性成分之用途相容的純度。實際上，阿戈美拉丁可因此分6個步驟合成，在此過程中僅分離一種中間物。
更特定言之，本發明係關於一種工業合成式(I)化合物之方法：
該方法特徵在於式(II)之1-(4-甲氧基苯基)-4-戊烯-1-酮：
在自由基引發劑存在下，與式(III)化合物反應：
其中R'與R"可相同或不同，各表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或R'及R"一起形成(C2-C3)伸烷基鏈，可能使由此形成之環與苯基稠合，且Xa表示基團-S-C(S)-OR，其中R表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以產生式(IV)之加合物：
其中R、R'及R"如上文所定義，可能視情況分離式(IV)化合物，其胺官能基可視情況脫除保護基且轉化為乙醯胺官能基，其在自由基引發劑存在下，經受環化反應以形成式(V)化合物：
應瞭解，基團表示受保護之胺官能基，其定義如下：
其中R'及R"如上文所定義，式(V)化合物之胺官能基可視情況脫除保護基，該式(V)化合物經受還原-酯化反應，接著脫水或轉化為鹵化乙烯以產生式(VI)化合物：
其中Y表示鹵素原子(在下文中稱為X)或氫原子，基團如上文所定義，在適當時，亦即當早先並未進行轉化時，將式(VI)化合物之受保護之胺官能基轉化為乙醯胺官能基，以產生式(VI')化合物：
其中Y如上文所定義，其最後經受芳化反應，產生式(I)化合物，以固體形式分離該式(I)化合物。
式(II)化合物可由熟習此項技術者藉助於習知化學反應及/或文獻中(Pattisson,V.A.等人，J. Am. Chem. Soc. 1962,84,4295)所述之化學反應來獲得。
較佳式(III)化合物為：
其中Xa=-S-C(S)-OR如上文所定義。
在較佳Xa基團中，R表示乙基。
在本發明之方法中，自由基反應之引發係藉由熱方式來進行。反應混合物較佳加熱至50℃至140℃之溫度。
過氧化物為尤其適於進行式(II)化合物加成為式(III)化合物之步驟，或適於進行式(IV)化合物環化形成式(V)化合物之自由基引發劑。舉例而言，可尤其提及過氧化二異丁醯、過氧基新癸酸異丙苯酯、過氧基新癸酸第三戊酯、過氧基二碳酸二(2-乙基己基)酯、過氧基新癸酸第三丁酯、過氧基二碳酸二丁酯、過氧基二碳酸雙十六烷酯、過氧基二碳酸雙十四烷酯、過氧基新庚酸第三丁酯、過氧基特戊酸第三戊酯、過氧化二癸醯、過氧基-2-乙基己酸第三戊酯、過氧基異丁酸第三丁酯、1,4-二(第三丁基過氧羧基)環己烷、過氧基乙酸第三丁酯、過氧基苯甲酸第三丁酯、過氧化二-第三戊基、過氧化第三丁基異丙苯、過氧化雙(第三丁基)、過氧化二異丙苯、過氧化二月桂醯(DLP)、過氧化二苯甲醯或過氧基二碳酸二(4-第三丁基環己基)酯。
加成反應較佳在過氧化二月桂醯存在下引發。
在本發明之一較佳實施例中，式(IV)加合物之環化反應在過氧化二月桂醯與視情況選用之過氧化二苯甲醯一起存在下進行。
加成及/或環化反應在自由基化學中常用之溶劑中進行，諸如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、苯、甲苯、三氟甲基苯、氯苯、己烷、環己烷、庚烷、辛烷、乙酸乙酯、第三丁醇及其混合物。
在本發明之方法中較佳使用乙酸乙酯。
當式(V)化合物之胺官能基受鄰苯二甲醯亞胺基保護時(亦即R'及R"一起形成伸乙基鏈，由此形成之環與苯基稠合)：
- 式(V)化合物宜經受胺脫除保護基反應且隨後與乙酸酐反應形成式(VII)化合物：
接著水解式(VII)化合物，隨後脫水，之後經受芳化反應產生式(I)化合物，以固體形式分離該式(I)化合物，
- 或者，式(V)化合物可經受鹵化反應以產生式(VI")化合物，亦即式(VI)化合物之一個特例：
其中X表示鹵素原子(較佳Cl或Br)，該式(VI")化合物接著經受胺脫除保護基反應，隨後與乙酸酐反應形成式(VIter)化合物，亦即式(VI)化合物之一個特例：
其中X如上文所定義，式(VIter)化合物最後在鹼性介質中芳化產生式(I)化合物，以固體形式分離該式(I)化合物。
在本發明之一較佳實施例中，當胺官能基受鄰苯二甲醯亞胺基保護時，在諸如硼氫化鈉之還原劑存在下進行胺脫除保護基反應。亦可使用肼型試劑。
式(VII)化合物之芳化步驟較佳可使用諸如2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)之苯醌來進行，而式(VIter)化合物之芳化反應適宜在非親核強鹼存在下進行。後一反應在極性質子性介質中進行。在本發明之一較佳實施例中，式(VIter)化合物之芳化反應在醇化物/醇偶存在下，且甚至更佳在對偶第三丁醇鉀/第三丁醇或對偶3-甲基-3-戊醇鉀/3-甲基-3-戊醇存在下進行。
在本發明之另一變化形式中，進行式(II)化合物與式(III)化合物(其中R'及R"各表示甲基)之加成以產生式(IV')加合物：
其在鹼(諸如三乙胺)存在下經受脫除保護基反應產生式(IV")化合物，視情況分離其：
該式(IV")化合物接著在自由基引發劑存在下經受環化反應產生式(V')化合物，亦即式(V)化合物之一個特例：
其轉化為鹵化乙烯，隨後經受芳化反應產生式(I)化合物，以固體形式分離該式(I)化合物。
此方法由於下列理由而尤其有價值：
- 其使得由簡單的低成本起始物質起始，以良好產率在工業規模上獲得式(I)化合物成為可能；
- 僅式(V)中間物需要純化及分離步驟。
根據本發明方法獲得的式(V)、(VI)及(VII)化合物作為阿戈美拉丁合成中之中間物為新穎且有用的。
較佳式(V)化合物如下：
- 2-[2-(7-甲氧基-4-側氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，
- N-[2-(7-甲氧基-4-側氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙醯胺。
較佳式(VI)化合物如下：
- 2-[2-(4-氯-7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，
- 2-[2-(4-溴-7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，
- N-[2-(4-氯-7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙基]乙醯胺，
- N-[2-(4-溴-7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙基]乙醯胺，
- N-[2-(7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙基]乙醯胺。
下文實例說明本發明，但不以任何方式限制本發明。
出於驗證反應途徑之目的，系統地分離合成中間物並表徵。然而，可能藉由限制所分離中間物的數目而使程序顯著最佳化。因此，下文給出之實例5對應於與實例4中所用反應途徑相同的反應途徑，但差異在於僅分離N-[2-(7-甲氧基-4-側氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙醯胺。
步驟A
：
S-[(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]-O-乙基二硫碳酸酯
向N-(氯甲基)鄰苯二甲醯亞胺(40.0 g，205.0 mmol)於丙酮(400 mL)中之冷(0℃)溶液中連續添加數份O-乙基黃原酸鉀(36.1 g，225.0 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後蒸出溶劑。將由此獲得之殘餘物溶解於水中。用二氯甲烷萃取水相，同時經MgSO4乾燥有機相且減壓濃縮。自乙酸乙酯與石油醚之混合物再結晶由此獲得之殘餘物，以74%之產率得到標題產物。
步驟B：S-[1-[2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基丁基]-O-乙基二硫碳酸酯
在氮氣氛圍下，回流加熱1-(4-甲氧基苯基)-4-戊烯-1-酮1(11.0 g，57.6 mmol)及步驟A中所獲之黃原酸鹽(19.4 g，69.2 mmol)於乙酸乙酯(580 mL)中之混合物15分鐘。接
1 根據Pattisson,V.A.等人，J. Am. Chem Soc. 1962,84,4295中所述之方案獲得1-(4-甲氧苯基)-4-戊烯-1-酮。
著，每1.5小時添加10 mol%過氧化二月桂醯。在添加4×10 mol%及1×5 mol%過氧化二月桂醯之後，最後蒸出溶劑且藉由急驟管柱層析(石油醚-乙酸乙酯：80-20)純化所獲得之殘餘物，以78%之產率得到呈油狀形式之標題化合物。
HRMS(EI,m/z) C24H25NO5S2之計算值：471.1174；實驗值：471.1172。
步驟C
：
2-[2-(7-甲氧基-4-側氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在氮氣氛圍下，步驟B中所獲得之產物(20.6 g，43.7 mmol)於氯苯(660 mL)中之溶液回流15分鐘。接著每15分鐘添加10 mol%過氧化二月桂醯，直至已耗盡所有起始試劑。將混合物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。接著引入乙腈，使得大部分過氧化二月桂醯化合物沈澱出。接著混合物過濾，在減壓下濃縮且藉由急驟管柱層析(石油醚-乙酸乙酯：90-10，接著70-30)純化，以39%之產率得到呈固體形式之標題產物。
HRMS(EI,m/z) C21H19NO4之計算值：349.1314；實驗值：349.1316。
步驟D
：
4-[2-(乙醯胺基)乙基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基乙酸酯
在環境溫度，向步驟C中所獲得之四氫萘酮(350 mg，1.0 mmol)於異丙醇(10 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(190 mg，5.0 mmol)。混合物在回流攪拌隔夜，隨後逐滴添加氫氧化鈉(80 mg，2.0 mmol)於水(2.0 mL)中之溶液。混合物維持在回流下30分鐘，隨後添加丙酮(1.5 mL)。10分鐘後，將混合物冷卻至環境溫度，隨後在減壓下濃縮。將由此獲得之油溶於二氯甲烷(10 mL)中。接著添加二甲基胺基吡啶(270 mg，2.2 mmol)，隨後逐滴添加乙酸酐(210 μL，2.2 mmol)。溶液在環境溫度攪拌1小時，隨後添加水。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液將溶液之pH自8調節至9。水相用二氯甲烷萃取，且有機相用飽和NaCl溶液洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。在藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，接著乙酸乙酯-甲醇：90-10)純化後，以79%之產率獲得呈油狀之標題化合物。
HRMS(EI,m/z) C17H23NO4之計算值：305.1627；實驗值：305.1630。
步驟E
：
N-[2-(7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙基]乙醯胺
在環境溫度下，向步驟D中所獲得之化合物(261 mg，0.86 mmol)於甲醇/水(2/0.2 mL)之混合物中之溶液中添加氫氧化鈉(86 mg，2.14 mmol)。在回流下攪拌混合物1小時，接著冷卻溶液。添加鹽酸(2.6 mL，2.6 mmol，1 N)且攪拌混合物隔夜。用二氯甲烷萃取水相且用飽和NaCl溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。在藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，接著乙酸乙酯-甲醇：90-10)純化後，以61%之產率獲得呈油狀形式之標題化合物。
HRMS(EI,m/z) C15H19NO2之計算值：245.1416；實驗值：245.1413。
步驟F
：
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺
在環境溫度下，向步驟E中所獲得之化合物(100 mg，0.41 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加DDQ(111 mg，0.49 mmol)。攪拌反應混合物2天，隨後用飽和NaHCO3溶液洗滌。用乙酸乙酯萃取水相，收集有機相且隨後使用鹽水並接著經MgSO4乾燥。過濾後，減壓蒸出溶劑且藉由於二氧化矽管柱上層析(溶離液：乙酸乙酯/石油醚90/10，接著乙酸乙酯/甲醇90/10)純化所獲得之粗反應混合物，以48%之產率得到標題產物。
步驟A
：
2-[2-(7-甲氧基-4-側氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
使用實例1之步驟A至C中所述之程序獲得化合物。
步驟B
：
2
-[2-(4-氯-7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在0℃，向DMF(190 μL，2.4 mmol)於1.0 mL二氯甲烷中之溶液中逐滴添加POCl3(190 mL，2.0 mmol)2。30分鐘後，將溶於二氯甲烷(2.0 mL)中之步驟A中所獲得之四氫萘酮(0.70 g，2.0 mmol)逐滴添加至維爾斯邁爾試劑(Vilsmeier reagent)中。使反應混合物之溫度回復至環境溫度。攪拌混合物直至試劑已完全消失(藉由TLC監測)。接著添加飽和乙酸鈉溶液，且隨後用二氯甲烷萃取溶液。有機相用飽和NaCl溶液及水洗，且接著經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟管柱層析(石油醚-乙酸乙酯：80-20)以75%之產率獲得呈固體形式之標題化合物。
2 Lilienkampf A.等人，Org. Letters. 2003,5,3387
HRMS(EI,m/z) C21H18ClNO3之計算值：367.0975；實驗值：367.0975。
步驟C
：
N-[2-(4-氯-7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙基]乙醯胺
在環境溫度，向步驟B中所獲得之化合物(370 mg，1.0 mmol)於異丙醇(10 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(190 mg，5.0 mmol)。混合物在回流下攪拌3小時，隨後逐滴添加氫氧化鈉(80 mg，2.0 mmol)於水(2.0 mL)中之溶液。混合物維持在回流下30分鐘，隨後添加丙酮(1.5 mL)。10分鐘後，將混合物冷卻至環境溫度，隨後在減壓下濃縮。將由此獲得之油溶於二氯甲烷(10 mL)中。接著添加二甲基胺基吡啶(270 mg，2.2 mmol)，隨後逐滴添加乙酸酐(210 μL，2.2 mmol)。溶液在環境溫度攪拌1小時，隨後添加水。亦添加幾滴鹽酸(1 N)以獲得酸性pH。水相用二氯甲烷萃取，且有機相用飽和NaCl溶液洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。在藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，接著乙酸乙酯-甲醇：90-10)純化後，以71%之產率獲得呈油狀之標題化合物。
HRMS(EI,m/z) C15H18ClNO2之計算值：279.1026；實驗值：279.1030。
步驟D
：
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺
在回流下，向步驟C中所獲得之化合物(125 mg，0.45 mmol)於第三丁醇(1 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(200 mg，1.8 mmol)。在回流下攪拌混合物3小時，隨後添加鹽酸(1 N)。用二氯甲烷萃取水相且用飽和NaCl溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。在藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，接著乙酸乙酯-甲醇：90-10)純化後，以68%之產率獲得呈固體形式之標題化合物。
HRMS(EI,m/z) C15H19NO3之計算值：261.1365；實驗值：261.1369。
步驟A
：
2-[2-(7-甲氧基-4-側氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
使用實例1之步驟A至C中所述之程序獲得化合物。
步驟B
：
2-[2-(4-溴-7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在氮氣氛圍下，向維持在-78℃之亞磷酸三苯酯(290 μL，1.1 mmol)於二氯甲烷(3.5 mL)中之冷溶液中逐滴添加溴(60 μL，1.2 mmol)3。將三乙胺(180 μL，1.3 mmol)及步驟A中所獲得之四氫萘酮(350 mg，1.0 mmol)添加至溶液中。攪拌反應混合物18小時，同時使其溫度回復至環境溫度。接著回流加熱混合物1小時，隨後濃縮且藉由急驟管柱層析(石油醚-乙酸乙酯：80-20)純化。以95%之產率獲得呈油狀形式之標題化合物。
HRMS(EI,m/z) C21H18BrNO3之計算值：411.0470；實驗值：411.0470。
步驟C
：
N-[2-(4-溴-7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙基]乙醯胺
3 Spaggiari A.等人，J. Org. Chem. 2007 ,72,2216
在環境溫度下，向步驟B中所獲得之化合物(390 mg，0.95 mmol)於異丙醇(10 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(179 mg，4.7 mmol)。在回流下攪拌混合物3小時，隨後逐滴添加氫氧化鈉(76 mg，1.9 mmol)於水(2.0 mL)中之溶液。使混合物維持在回流下30分鐘，隨後添加丙酮(1.5 mL)。10分鐘後，將混合物冷卻至環境溫度，隨後減壓濃縮。將由此獲得之油溶解於二氯甲烷(10 mL)中。接著添加二甲基胺基吡啶(255 mg，2.1 mmol)，隨後逐滴添加乙酸酐(200 μL，2.1 mmol)。在環境溫度下攪拌溶液1小時，隨後添加水。亦添加幾滴鹽酸(1 N)以獲得酸性pH值。用二氯甲烷萃取水相且用飽和NaCl溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。在藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，接著乙酸乙酯-甲醇：90-10)純化後，以64%之產率獲得呈油狀形式之標題化合物。
HRMS(EI,m/z) C15H18BrNO2之計算值：323.0521；實驗值：323.0517。
步驟D
：
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺
使用實例2之步驟D中所述之程序獲得化合物。
步驟A
：
S-[(乙醯胺基)甲基]-O-乙基二硫碳酸酯
將乙醯胺(29.5 g，0.50 mol)及三聚甲醛(18.0 g，0.6 mol)溶解於乙酸酐(250 mL)及乙酸(50 mL)中。在80℃下加熱溶液5小時，冷卻且蒸發。接著將20重量%所得油狀物溶解於乙醇(200 mL)中且冷卻至0℃，隨後添加O-乙基黃原酸鉀(19.2 g，0.12 mol)。在環境溫度下攪拌反應混合物6小時，隨後添加水並自混合物中減壓移除大部分乙醇。使懸浮液維持在0℃下20分鐘且過濾。在殘餘物溶解於二氯甲烷中之後，經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且蒸發，以57%之產率得到呈固體形式之標題化合物。
HRMS(EI,m/z) C6H11NO2S2之計算值：193.0231；實驗值：193.0230。
步驟B
：
S
-[(二乙醯胺基)甲基]-O-乙基二硫碳酸酯
在幾種對甲苯磺酸晶體存在下，使步驟A中所獲得之黃原酸鹽(5.93 g，30.7 mmol)於乙酸異戊烯酯(45 mL)中之溶液回流隔夜，接著冷卻並減壓濃縮。在藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯-石油醚：80-20)純化後，以定量產率獲得呈油狀形式之標題化合物。
HRMS(EI,m/z) C8H13NO3S2之計算值：235.0337；實驗值：235.0338。
步驟C
：
S-[1-[2-(二乙醯胺基)乙基]-4-(4-甲氧苯基)-4-側氧基丁基]-O-乙基二硫碳酸酯
步驟B之化合物未經純化直接使用。將上述步驟中獲得之油狀物(25重量%)添加至1-(4-甲氧基苯基)-4-戊烯-1-酮(2.92 g，15.3 mmol)於乙酸乙酯(8 mL)中之溶液中，且在氮氣氛圍下回流15分鐘。接著每1.5小時添加10 mol%過氧化二月桂醯(305 mg)。在添加2×10 mol%及1×5 mol%過氧化二月桂醯之後，蒸出溶劑。在藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，接著純乙酸乙酯)純化後，以72%之產率獲得呈油狀形式之標題化合物。
HRMS(EI,m/z) C20H27NO5S2之計算值：425.1331；實驗值：425.1331。
步驟D
：
N-[2-(7-甲氧基-4-側氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙醯胺
在氮氣氛圍下，使步驟C中所獲得之化合物(1.10 g，2.59 mmol)於乙酸乙酯(52 mL)中之溶液回流15分鐘，隨後每1.5小時添加過氧化二苯甲醯(940 mg，3.88 mmol)及20 mol%過氧化二月桂醯(206 mg)，直至試劑已完全消失。接著將混合物冷卻至環境溫度且減壓濃縮。在三乙胺(3.6 mL)存在下，將由此獲得之油狀物溶解於甲醇(5 mL)中，隨後回流1小時。減壓濃縮混合物且藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，接著乙酸乙酯-甲醇：80-20)純化，以56%之產率得到呈油狀形式之標題化合物。
HRMS(EI,m/z) C15H19NO3之計算值：261.1365；實驗值：261.1369。
步驟E
：
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺
在0℃下，向DMF(93 μL，1.2 mmol)於0.5 mL二氯甲烷中之溶液中逐滴添加POCl3(92 mL，1.0 mmol)。在30分鐘後，將溶解於二氯甲烷(1 mL)中之步驟D中所獲得之四氫萘酮(261 mg，1.0 mmol)逐滴添加至維爾斯邁爾試劑中。使反應混合物回復至環境溫度，攪拌隔夜。接著添加飽和乙酸鈉(NaOAc)溶液，隨後用二氯甲烷萃取溶液。使用飽和NaCl溶液及水洗滌有機相，接著經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物溶解於第三丁醇(2 mL)中且回流。添加第三丁醇鉀(450 mg，4.0 mmol)，且使混合物維持在回流下3小時。在冷卻至環境溫度後，添加鹽酸(1 N)。用二氯甲烷萃取水相且用飽和NaCl溶液洗滌有機相，隨後經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。在藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，接著乙酸乙酯-甲醇：90-10)純化後，以53%之產率獲得呈固體形式之標題化合物。
HRMS(EI,m/z) C15H19NO3之計算值：261.1365；實驗值：261.1369。
步驟A
：
S-[(乙醯胺基)甲基]-O-乙基二硫碳酸酯
根據實例4中所述之實驗方案獲得標題化合物。
步驟B
：
N-[2-(7-甲氧基-4-側氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙醯胺
在幾種對甲苯磺酸晶體存在下，使步驟A中所獲得之黃原酸鹽(9.34 g，48.3 mmol)於乙酸異戊烯酯(75 mL)中之溶液回流3小時，且接著蒸發得到S-[(二乙醯胺基)甲基]-O-乙基二硫碳酸酯。將由此獲得之粗產物樣品(1.0 g)添加至1-(4-甲氧基苯基)-4-戊烯-1-酮(800 mg，4.20 mmol)於乙酸乙酯(4 mL)中之溶液中且在氮氣氛圍下回流15分鐘。接著每1.5小時添加10 mol%過氧化二月桂醯(170 mg)。在添加4×10 mol%及1×5 mol%過氧化二月桂醯之後，蒸出溶劑以產生S-[1-[2-(二乙醯胺基)乙基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基丁基]-O-乙基二硫碳酸酯。將由此獲得之粗產物溶解於乙酸乙酯(85 mL)中。在氮氣氛圍下，使溶液回流15分鐘，且隨後每1.5小時添加過氧化二苯甲醯(1.53 g，6.30 mmol)及20 mol%過氧化二月桂醯(335 mg)，直至試劑已完全消失。接著將混合物冷卻至環境溫度且減壓濃縮。在三乙胺(5.9 mL)存在下，將由此獲得之油狀物溶解於甲醇(8.5 mL)中且隨後回流1小時。減壓濃縮混合物且藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯-石油醚：90-10，接著乙酸乙酯-甲醇：80-20)純化，以44%之產率得到呈油狀形式之標題化合物。
HRMS(EI,m/z) C15H19NO3之計算值：261.1365；實驗室：261.1369。
步驟C
：
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺
根據實例4之步驟E中所述之方案獲得標題化合物。
HRMS(EI,m/z) C15H19NO3之計算值：261.1365；實驗值：261.1369。
Claims (26)
- 一種工業合成式(I)化合物之方法，
- 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該式(III)化合物係選自：
- 如請求項1或2之合成式(I)化合物之方法，其中該基團Xa=-S-C(S)-OC2H5。
- 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該等自由基反應係在50℃至140℃之溫度藉由熱方式引發。
- 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該式(II)化合物與式(III)化合物之加成步驟係在過氧化二月桂醯存在下引發。
- 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該式(IV)加合物之環化反應係在過氧化二月桂醯及視情況過氧化二苯甲醯存在下進行。
- 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該式(II)化合物與式(III)化合物之加成步驟及該式(IV)加合物之環化步驟係在乙酸乙酯中進行。
- 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該式(V)化合物(其中R'及R"一起形成伸乙基鏈，由此形成之環與苯基稠合)經胺脫除保護基反應且接著與乙酸酐反應形成式(VII)化合物：
- 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中該式(V)化合物(其中R'及R"一起形成伸乙基鏈，由此形成之環與苯基稠合)經鹵化反應以產生式(VI")化合物，為該式(VI)化合物之一個特例：
- 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中當胺官能基受鄰苯二甲醯亞胺基保護時，在硼氫化鈉或肼類型試劑存在下進行脫除該式(V)化合物之胺官能基保護基的反應。
- 如請求項8之合成式(I)化合物之方法，其中該式(VII)化合物之芳化步驟係使用苯醌(諸如2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ))進行。
- 如請求項9之合成式(I)化合物之方法，其中該式(VIter)化合物之芳化反應係在非親核強鹼存在下進行。
- 如請求項9之合成式(I)化合物之方法，其中該式(VIter)化合物之芳化反應係在醇化物/醇偶存在下進行。
- 如請求項13之合成式(I)化合物之方法，其中該式(VIter)化合物之芳化反應係在對偶第三丁醇鉀/第三丁醇或對偶3-甲基-3-戊醇鉀/3-甲基-3-戊醇存在下進行。
- 如請求項1之合成式(I)化合物之方法，其中進行式(II)化合物與式(III)化合物(其中R'及R"各表示甲基)加成以產生式(IV')之加合物：
- 如請求項1之式(V)化合物，其係用作合成式(I)之阿戈美拉丁(agomelatine)之中間物。
- 如請求項16之式(V)化合物，其係選自以下化合物：2-[2-(7-甲氧基-4-側氧基(oxo)-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，N-[2-(7-甲氧基-4-側氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘基)乙基]乙醯胺。
- 一種如請求項16或17之式(V)化合物在合成式(I)之阿戈美拉丁中之用途。
- 如請求項1之式(VI)化合物，其係用作合成式(I)之阿戈美拉丁之中間物。
- 如請求項19之式(VI)化合物，其係選自以下化合物：2-[2-(4-氯-7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，2-[2-(4-溴-7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，N-[2-(4-氯-7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙基]乙醯胺，N-[2-(4-溴-7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙基]乙醯胺，N-[2-(7-甲氧基-1,2-二氫-1-萘基)乙基]乙醯胺。
- 一種如請求項19或20之式(VI)化合物在合成式(I)之阿戈美拉丁中之用途。
- 如請求項8之式(VII)化合物，其係用作合成式(I)之阿戈美拉丁之中間物。
- 一種如請求項22之式(VII)化合物在合成式(I)之阿戈美拉丁中之用途。
- 一種由式(V)化合物起始合成阿戈美拉丁之方法，其特徵在於該式(V)化合物係如請求項1至7中任一項之合成方法獲得。
- 一種由式(VI)化合物起始合成阿戈美拉丁之方法，其特徵在於該式(VI)化合物係如請求項1至7或9中任一項之合成方法獲得。
- 一種由式(VII)化合物起始合成阿戈美拉丁之方法，其特徵在於該式(VII)化合物係如請求項8或11之合成方法獲得。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1100023A FR2970001B1 (fr) | 2011-01-05 | 2011-01-05 | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201309624A true TW201309624A (zh) | 2013-03-01 |
| TWI534127B TWI534127B (zh) | 2016-05-21 |
Family
ID=44121614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW101100371A TWI534127B (zh) | 2011-01-05 | 2012-01-04 | 阿戈美拉丁（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）之新穎合成方法 |
Country Status (42)
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658818B1 (fr) | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2866335B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2934859B1 (fr) * | 2008-08-05 | 2010-08-13 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
-
2011
- 2011-01-05 FR FR1100023A patent/FR2970001B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-20 JO JOP/2011/0391A patent/JO3085B1/ar active
- 2011-12-30 UY UY0001033847A patent/UY33847A/es unknown
-
2012
- 2012-01-02 SA SA112330135A patent/SA112330135B1/ar unknown
- 2012-01-04 TW TW101100371A patent/TWI534127B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-01-04 CA CA2823584A patent/CA2823584C/fr active Active
- 2012-01-04 KR KR1020137020467A patent/KR101544129B1/ko active IP Right Grant
- 2012-01-04 SG SG2013046354A patent/SG191191A1/en unknown
- 2012-01-04 US US13/977,796 patent/US8871975B2/en active Active
- 2012-01-04 AP AP2013007024A patent/AP3399A/xx active
- 2012-01-04 SI SI201230217T patent/SI2661423T1/sl unknown
- 2012-01-04 MY MYPI2013701042A patent/MY162973A/en unknown
- 2012-01-04 GE GEAP201213179A patent/GEP201606576B/en unknown
- 2012-01-04 MX MX2013007838A patent/MX2013007838A/es active IP Right Grant
- 2012-01-04 AU AU2012204817A patent/AU2012204817B2/en not_active Ceased
- 2012-01-04 BR BR112013017264A patent/BR112013017264A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-01-04 EP EP12703857.8A patent/EP2661423B1/fr active Active
- 2012-01-04 PT PT127038578T patent/PT2661423E/pt unknown
- 2012-01-04 ES ES12703857.8T patent/ES2539173T3/es active Active
- 2012-01-04 AR ARP120100019A patent/AR084779A1/es unknown
- 2012-01-04 DK DK12703857.8T patent/DK2661423T3/da active
- 2012-01-04 JP JP2013547893A patent/JP5837615B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-04 ME MEP-2015-60A patent/ME02109B/me unknown
- 2012-01-04 CU CUP2013000087A patent/CU24291B1/xx unknown
- 2012-01-04 WO PCT/FR2012/000004 patent/WO2012093225A1/fr active Application Filing
- 2012-01-04 CN CN201280004722.3A patent/CN103298779B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-04 RS RS20150268A patent/RS53958B1/en unknown
- 2012-01-04 PE PE2013001436A patent/PE20140169A1/es active IP Right Grant
- 2012-01-04 PL PL12703857T patent/PL2661423T3/pl unknown
- 2012-01-04 EA EA201300793A patent/EA024126B1/ru unknown
- 2012-04-01 UA UAA201309591A patent/UA104123C2/uk unknown
-
2013
- 2013-06-19 CR CR20130300A patent/CR20130300A/es unknown
- 2013-06-25 CL CL2013001881A patent/CL2013001881A1/es unknown
- 2013-06-25 TN TNP2013000273A patent/TN2013000273A1/fr unknown
- 2013-07-01 IL IL227282A patent/IL227282A/en active IP Right Grant
- 2013-07-03 GT GT201300176A patent/GT201300176A/es unknown
- 2013-07-03 CO CO13156553A patent/CO6731102A2/es unknown
- 2013-07-03 NI NI201300061A patent/NI201300061A/es unknown
- 2013-07-04 ZA ZA2013/05026A patent/ZA201305026B/en unknown
-
2014
- 2014-03-06 HK HK14102274.7A patent/HK1189217A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-05-12 HR HRP20150504TT patent/HRP20150504T1/hr unknown
- 2015-06-10 CY CY20151100504T patent/CY1116366T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100682697B1 (ko) | （７-메톡시-１나프틸)아세토니트릴의 합성 방법 및 아고멜라틴의 합성에서의 용도 | |
| EP2151428B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'agomélatine | |
| TWI438180B (zh) | 阿戈美拉丁（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）之新穎合成方法 | |
| TWI534127B (zh) | 阿戈美拉丁（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）之新穎合成方法 | |
| EP3215490A1 (en) | Process for the preparation of lomitapide | |
| JP3799637B2 (ja) | メタンスルホン酸エステル類の製造法 | |
| NZ612163B2 (en) | New process for the synthesis of agomelatine | |
| JP3644811B2 (ja) | ４’−メチル−２−シアノビフェニルの製法 | |
| OA16476A (fr) | Nouveau procédé de synthèse de l'agomélatine. | |
| TR201802197T4 (tr) | 7-metoksi-naftalen-1-karbaldehid için yeni sentez yöntemi ve bunun agomelatin sentezinde uygulanması. | |
| JP2003026662A (ja) | ５−アルコキシカルボニル−２−クロロピリジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |