JP5837615B2

JP5837615B2 - アゴメラチン合成のための新規方法

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Publication number: JP5837615B2
Application number: JP2013547893A
Authority: JP
Inventors: ザール，サミール; シレ，ベアトリス; ブーメディアン，メディ
Original assignee: レラボラトワールセルヴィエ
Priority date: 2011-01-05
Filing date: 2012-01-04
Publication date: 2015-12-24
Anticipated expiration: 2032-01-04
Also published as: WO2012093225A1; CO6731102A2; AU2012204817A1; TN2013000273A1; KR101544129B1; SG191191A1; EA201300793A1; EP2661423B1; CA2823584C; IL227282A0; HRP20150504T1; CN103298779A; UY33847A; FR2970001A1; HK1189217A1; BR112013017264A2; EA024126B1; PL2661423T3; SI2661423T1; MX2013007838A

Description

本発明は、式（Ｉ）：

で示されるアゴメラチン、すなわちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの工業的合成のための新規な方法に関する。

アゴメラチン、すなわちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有用な薬理学的特性を有する。

実際、それは、一方ではメラトニン作動系受容体のアゴニストであり、他方では５−ＨＴ_２Ｃ受容体のアンタゴニストであるという二重の特徴を有する。これらの特性は、中枢神経系における活性、より特別には、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管系の病態、消化系の病態、時差ぼけによる不眠及び疲労、食欲障害、ならびに肥満症の処置において活性をこれにもたらす。

アゴメラチン、その製造及び治療におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ０４４７２８５及びＥＰ１５６４２０２に記載されている。

この化合物の薬学的価値を考慮すると、工業的規模に容易に移行させることができ、かつアゴメラチンを良好な収量及び優れた純度で提供する、効果的な工業的合成法を用いてそれを製造できることが重要になっている。

特許明細書ＥＰ０４４７２８５は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発する、８工程のアゴメラチンの製造を記載している。

特許明細書ＥＰ１５６４２０２において、出願人は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発する、たった４工程の、新規で、より一層効果的かつ工業化可能な合成経路を開発し、これにより、アゴメラチンを明確な輪郭の結晶形で高再現可能な方法で得ることが可能である。

しかしながら、特に７−メトキシ−１−テトラロンより安価である出発原料から出発する、新規な合成経路の探求は、依然として今日の課題である。

本出願人は、自らの研究を継続し、そして１−（４−メトキシフェニル）−４−ペンテン−１−オン及びキサンテート化合物から出発する、アゴメラチン合成の新規な方法を開発し：これらの新規な出発原料は、単純で、かつより安価で容易に大量に入手可能である利点を有する。

この合成経路は、一般的に使用されていないが、それにもかかわらず非常に効果的である遊離基反応の性能に基づいている。連鎖反応の伝播の制御がより簡単になるので、これらの反応を連続フローの反応器を用いて工業規模に変換することは期待できる。

この新規な方法はさらに、アゴメラチンを、高再現可能な方法でかつ面倒な精製を必要とせずに、薬学的に活性な成分としてのその使用に相当する純度で得ることを可能にする。実際、アゴメラチンは、したがってその過程中で中間体のうちの１つのみが単離される６工程で合成することができる。

より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：

で示される化合物の工業的合成のための方法に関し、
この方法は、式（ＩＩ）：

で示される１−（４−メトキシフェニル）−４−ペンテン−１−オンを、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ’及びＲ”は、同じでも又は異なってもよく、各々、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、或いはＲ’及びＲ”は、一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキレン鎖を形成し、それによって形成される環はフェニル基と縮合することが可能であり、そしてＸａは、基−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ（ここで、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す）を表す］で示される化合物と、遊離基開始剤の存在下、反応させて、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ，Ｒ’及びＲ”は、本明細書の先で定義されたとおりである］で示される付加物を得て、
式（ＩＶ）の化合物は、場合により、単離されることが可能であり、
そのアミン官能基は、場合により、脱保護されそしてアセトアミド官能基に変換されてもよく、
これを、遊離基開始剤の存在下、環化反応に付して、式（Ｖ）：

で示される化合物を生成し、下記：

で示される基が、下記：

［式中、Ｒ’及びＲ”は、本明細書の先で定義されたとおりである］のように定義される保護アミン官能基を意味するということが理解され、
式（Ｖ）の該化合物のアミン官能基は、場合により、脱保護されてもよく、
式（Ｖ）の該化合物は、後に脱水が続く還元−エステル化に付すか、又はビニルハライドに変換するかのいずれかにより、式（ＶＩ）：

［式中、Ｙは、ハロゲン原子（本明細書の以下では、Ｘと言及する）又は水素原子を表し、下記：

で示される基は、本明細書の先で定義されたとおりである]で示される化合物を得て、
式（ＶＩ）の該化合物の保護アミン官能基は、必要に応じて、すなわち該変換がより早い時期に実施されなかった場合、アセトアミド官能基に変換して、式（ＶＩ’）：

［式中、Ｙは、本明細書の先で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
これを最終的に芳香環化反応に付して、式（Ｉ）で示される化合物を得て、これを固体の形態で単離することを特徴とする。

式（ＩＩ）の化合物は、従来の化学反応及び／又は文献（Pattisson, V.A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 4295）に記載されている化学反応により、当業者に入手可能である。

式（ＩＩＩ）で示される好ましい化合物は、下記：

［式中、Ｘａ＝−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲは、本明細書の先で定義されたとおりである］である。

好ましい基Ｘａにおいて、Ｒは、エチル基を表す。

本発明による方法において、遊離基反応の開始は、熱的方法により実施される。好ましくは、反応混合物を、５０℃〜１４０℃の温度に加熱する。

過酸化物は、式（ＩＩＩ）の化合物への式（ＩＩ）の化合物の添加の工程を実施するために、又は式（Ｖ）の化合物を生成するために式（ＩＶ）の化合物の環化を実施するために特に適切である、遊離基開始剤である。例として、特別には、過酸化ジイソブチリル、ペルオキシネオデカン酸クミル、ペルオキシネオデカン酸tert−アミル、ペルオキシ二炭酸ジ（２−エチルヘキシル）、ペルオキシネオデカン酸tert−ブチル、ペルオキシ二炭酸ジブチル、ペルオキシ二炭酸ジセチル、ペルオキシ二炭酸ジミリスチル、ペルオキシネオヘプタン酸tert−ブチル、ペルオキシピバル酸tert−アミル、過酸化ジデカノイル、ペルオキシ−２−エチルヘキサン酸tert−アミル、ペルオキシイソ酪酸tert−ブチル、１，４−ジ（tert−ブチルペルオキシカルボ）シクロヘキサン、ペルオキシ酢酸tert−ブチル、ペルオキシ安息香酸tert−ブチル、過酸化ジ−tert−アミル、過酸化クミルtert−ブチル、過酸化ビス（tert−ブチル）、過酸化ジクミル、過酸化ジラウロイル（ＤＬＰ）、過酸化ジベンゾイル、又はペルオキシ二炭酸ジ（４−tert−ブチルシクロヘキシル）を挙げることができる。

好ましくは、添加反応は、過酸化ジラウロイルの存在下で開始する。

本発明の好ましい実施態様において、式（ＩＶ）の付加物の環化反応は、過酸化ジラウロイルの存在下で、場合により過酸化ジベンゾイルと共に実施される。

付加反応及び／又は環化反応は、遊離基化学において慣用的に用いられる溶媒、例えば、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、酢酸エチル、tert−ブチルアルコール、及びそれらの混合物中で実施される。

好ましいものは、本発明による方法において酢酸エチルを用いることである。

式（Ｖ）の化合物のアミン官能基が、フタルイミド基により保護されている場合（すなわち、Ｒ’及びＲ”は、一緒になってエチレン鎖を形成し、それにより形成された環は、フェニル基に縮合されている）：
− 式（Ｖ）の化合物を、有利にはアミン−脱保護反応に付し、そして次に無水酢酸と反応させて、式（ＶＩＩ）：

で示される化合物を生成し、
次に式（ＶＩＩ）の該化合物を、加水分解し、そして次に脱水した後、芳香環化反応に付して、式（Ｉ）で示される化合物を得て、これを固体の形態で単離する、
− 代替的には、式（Ｖ）の化合物を、ハロゲン化反応に付して、式（ＶＩ）の化合物の特定な場合である、式（ＶＩ”）：

［式中、Ｘは、ハロゲン原子（好ましくは、Ｃｌ又はＢｒ）を表す］で示される化合物を得ることができ、
次に式（ＶＩ”）の該化合物を、アミン−脱保護反応に付し、そして次に無水酢酸と反応させて、式（ＶＩ）の化合物の特定な場合である、式（ＶＩ^ｔｅｒ）：

［式中、Ｘは、本明細書の先で定義されたとおりである］で示される化合物を生成し、
式（ＶＩ^ｔｅｒ）の該化合物を、最終的に塩基性媒体中で芳香環化して、式（Ｉ）の化合物を得て、これを固体の形態で単離する。

本発明の好ましい実施態様において、アミン官能基がフタルイミド基で保護されている場合、アミン−脱保護反応を、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムの存在下で実施する。ヒドラジン−タイプの剤もまた使用してもよい。

好ましくは、式（ＶＩＩ）の化合物の芳香環化の工程は、ベンゾキノン、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を使用して実施してもよく、一方、式（ＶＩ^ｔｅｒ）の化合物の芳香環化は、有利には強力な非求核性塩基の存在下で実施する。この後者の反応は、極性プロトン性の媒体中で実施する。本発明の好ましい実施態様において、式（ＶＩ^ｔｅｒ）の化合物の芳香環化は、アルコラート／アルコールのカップルの存在下で、より更に好ましくはカリウムtert−ブチラート／tert−ブタノールのカップル、又はカリウム３−メチル−３−ペンチラート／３−メチル−３−ペンタノールのカップルの存在下で、実施する。

本発明の別の変法において、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ’及びＲ”は、各々、メチル基を表す］の化合物への式（ＩＩ）の化合物の添加を実施して、式（ＩＶ’）：

で示される付加物を得て、これを、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で脱保護反応に付して、式（ＩＶ”）：

で示される化合物を得て（これは、場合により単離する）、
次に式（ＩＶ”）の該化合物を、遊離基開始剤の存在下で環化反応に付して、式（Ｖ）の化合物の特定な場合である、式（Ｖ’）：

で示される化合物を得て、これをビニルハライドに変換し、そして次に芳香環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得て、これを固体の形態で単離する。

この方法は、下記の理由のために特に貴重である：
− これにより、単純で安価な出発物質から出発して、良好な収率で工業規模で式（Ｉ）の化合物を得ることが可能になる。
− 式（Ｖ）の中間体だけが精製及び単離工程を必要とする。

本発明の方法に従って得られた式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、アゴメラチンの合成における中間体として新規でかつ有用である。

式（Ｖ）の好ましい化合物は、下記：
− ２−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
− Ｎ−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドである。

式（ＶＩ）の好ましい化合物は、下記：
− ２−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
− ２−［２−（４−ブロモ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
− Ｎ−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、
− Ｎ−［２−（４−ブロモ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、
− Ｎ−［２−（７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドである。

本明細書以下の実施例は、いかなる方法によっても本発明を限定せずに本発明を説明する。反応経路を検証する目的で、合成中間体を系統的に単離し、そして特徴付けた。しかし、単離する中間体の数を制限することによって手順をかなり最適化することが可能である。したがって、本明細書の下に記載の実施例５は、実施例４で用いられた同じ反応経路に対応しているが、しかし違いは、唯一、Ｎ−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−エチル］アセトアミドを単離したことであった。

実施例１：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：ジチオ炭酸Ｓ−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−Ｏ−エチル
アセトン（４００mL）中のＮ−（クロロメチル）フタルイミド（４０．０ｇ、２０５．０mmol）の冷（０℃）溶液に、Ｏ−エチルキサントゲン酸カリウム（３６．１ｇ、２２５．０mmol）を少しずつそこに加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。それにより得た残留物を水に溶かした。水相をジクロロメタンで抽出し、一方では有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。それにより得た残留物を、酢酸エチルと石油エーテルとの混合物から再結晶化させて、標記生成物を収率７４％で得た。
¹H NMR (δ, ppm) (CDCl₃, 400 MHz):
7.90-7.84 (m, 2H, CH-2), 7.77-7.72 (m, 2H, CH-1), 5.33 (s, 2H, CH₂-5), 4.68 (q, 2H, J = 7.1 Hz, CH₂-7), 1.46 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH₃-8).
¹³C NMR (δ, ppm) (CDCl₃, 100 MHz):
210.2 (CS), 166.6 (NCO), 134.4 (CH-1), 131.8 (C-3), 123.6 (CH-2), 70.5 (CH₂-7), 41.2 (CH₂-5), 13.7 (CH₃-8).

工程Ｂ：ジチオ炭酸Ｓ−［１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブチル］−Ｏ−エチル
酢酸エチル（５８０mL）中の１−（４−メトキシフェニル）−４−ペンテン−１−オン［１−（４−メトキシフェニル）−４−ペンテン−１−オンは、Pattisson, V.A. et al., J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 4295に記載のプロトコルに従って得る］（１１．０ｇ、５７．６mmol）と工程Ａで得たキサントゲン酸（１９．４ｇ、６９．２mmol）との混合物を、窒素雰囲気下、１５分間加熱還流した。次に、１０mol％過酸化ジラウロイルを１．５時間おきに加えた。４×１０mol％及び１×５mol％過酸化ジラウロイルを加えた後、溶媒を最後に蒸発させ、得た残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル：８０−２０）により精製して、標記化合物を油状物の形態にて収率７８％で得た。
HRMS(EI, m/z) C₂₄H₂₅NO₅S₂の計算値:471.1174;実測値:471.1172.

工程Ｃ：２−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
クロロベンゼン（６６０mL）中の工程Ｂで得た生成物（２０．６ｇ、４３．７mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、１５分間還流した。次に過酸化ジラウロイルの１０mol％を、全ての出発試薬が消費されるまで、１５分間おきに加えた。混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。次にアセトニトリルを導入して過酸化ジラウロイル化合物の大部分を沈殿させた。次に混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル：９０−１０、次に７０−３０）により精製して、標記生成物を固体の形態にて収率３９％で得た。
HRMS(EI, m/z) C₂₁H₁₉NO₄の計算値:349.1314;実測値:349.1316.

工程Ｄ：４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアセタート
イソプロパノール（１０mL）中の工程Ｃで得たテトラロン（３５０mg、１．０mmol）の溶液に、周囲温度で、水素化ホウ素ナトリウム（１９０mg、５．０mmol）をそこに加えた。混合物を還流温度で一晩撹拌し、次に水（２．０mL）中の水酸化ナトリウム（８０mg、２．０mmol）の溶液を滴下した。混合物を３０分間還流下で保持し、次にアセトン（１．５mL）を加えた。１０分後、混合物を周囲温度に冷ました後、減圧下で濃縮した。それにより得た油状物をジクロロメタン（１０mL）に溶解した。次にジメチルアミノピリジン（２７０mg、２．２mmol）を加え、続いて無水酢酸（２１０μL、２．２mmol）を滴下した。溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次に水を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることにより、溶液のｐＨを８〜９に調整した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−石油エーテル：９０−１０、次に酢酸エチル−メタノール：９０−１０）による精製の後で、油状物の形態にて収率７９％で得た。
HRMS(EI, m/z) C₁₇H₂₃NO₄の計算値:305.1627;実測値:305.1630.

工程Ｅ：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
メタノール／水（２／０．２mL）の混合物中の工程Ｄで得た化合物（２６１mg、０．８６mmol）の溶液に、周囲温度で、水酸化ナトリウム（８６mg、２．１４mmol）をそこに加えた。混合物を還流下、１時間撹拌し、次に溶液を冷却した。塩酸（２．６mL、２．６mmol、１N ）を加え、混合物を一晩撹拌した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−石油エーテル：９０−１０、次に酢酸エチル−メタノール：９０−１０）による精製の後で、油状物の形態にて収率６１％で得た。
HRMS(EI, m/z) C₁₅H₁₉NO₂の計算値:245.1416;実測値:245.1413.

工程Ｆ：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
ジクロロメタン（４mL）中の工程Ｅで得た化合物（１００mg、０．４１mmol）の溶液に、周囲温度で、ＤＤＱ（１１１mg、０．４９mmol）をそこに入れた。反応混合物を２日間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を回収し、次にブラインを使用して次にＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過の後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得た粗反応混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル９０／１０、次に酢酸エチル／メタノール９０／１０）により精製して、標記生成物を収率４８％で得た。

実施例２：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：２−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
化合物を、実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の手順を使用して得た。

工程Ｂ：２−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン１．０mL中のＤＭＦ（１９０μL、２．４mmol）の溶液に、０℃でＰＯＣｌ_３（１９０mL、２．０mmol）［Lilienkampf A. et al., Org. Letters. 2003, 5, 3387］をそこに滴下した。３０分後、ジクロロメタン（２．０mL）に溶解した、工程Ａで得たテトラロン（０．７０ｇ、２．０mmol）を、ビルスマイヤー（Vilsmeier）試薬に滴下した。反応混合物の温度が周囲温度に戻るにまかせた。試薬が完全に消失するまで（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を撹拌した。次に飽和酢酸ナトリウム溶液を加え、次に溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液及び水で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル：８０−２０）により、固体の形態にて収率７５％で得た。
HRMS(EI, m/z) C₂₁H₁₈ClNO₃の計算値:367.0975;実測値:367.0975.

工程Ｃ：Ｎ−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
イソプロパノール（１０mL）中の工程Ｂで得た化合物（３７０mg、１．０mmol）の溶液に、周囲温度で、水素化ホウ素ナトリウム（１９０mg、５．０mmol）をそこに加えた。混合物を還流下、３時間撹拌し、次に水（２．０mL）中の水酸化ナトリウム（８０mg、２．０mmol）の溶液を滴下した。混合物を還流下、３０分間保持し、次にアセトン（１．５mL）を加えた。１０分後、混合物を周囲温度に冷ました後、減圧下で濃縮した。それにより得た油状物をジクロロメタン（１０mL）に溶解した。次にジメチルアミノピリジン（２７０mg、２．２mmol）を加え、続いて無水酢酸（２１０μL、２．２mmol）を滴下した。溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次に水を加えた。数滴の塩酸（１N ）も加えて酸性ｐＨを得た。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−石油エーテル：９０−１０、次に酢酸エチル−メタノール：９０−１０）による精製の後で、油状物の形態にて収率７１％で得た。
HRMS(EI, m/z) C₁₅H₁₈ClNO₂の計算値:279.1026;実測値:279.1030.

工程Ｄ：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
tert−ブタノール（１mL）中の工程Ｃで得た化合物（１２５mg、０．４５mmol）の溶液に、カリウムtert−ブチレート（２００mg、１．８mmol）を還流温度でそこに加えた。混合物を還流下、３時間撹拌し、次に塩酸（１N ）を加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−石油エーテル：９０−１０、次に酢酸エチル−メタノール：９０−１０）による精製の後で固体の形態にて収率６８％で得た。
HRMS(EI, m/z) C₁₅H₁₉NO₃の計算値:261.1365;実測値:261.1369.

実施例３：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：２−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
化合物を、実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載の手順を使用して得た。

工程Ｂ：２−［２−（４−ブロモ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
−７８℃に保持したジクロロメタン（３．５mL）中の亜リン酸トリフェニル（２９０μL、１．１mmol）の冷溶液に、窒素雰囲気下、臭素（６０μL、１．２mmol）を滴下した［Spaggiari A. et al., J. Org. Chem. 2007, 72, 2216］。トリエチルアミン（１８０μL、１．３mmol）及び工程Ａで得たテトラロン（３５０mg、１．０mmol）を溶液に加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、一方、その温度を周囲温度に戻した。次に混合物を１時間加熱還流し、その後で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル：８０−２０）により精製した。標記化合物を、油状物の形態にて収率９５％で得た。
HRMS(EI, m/z) C₂₁H₁₈BrNO₃の計算値:411.0470;実測値:411.0470.

工程Ｃ：Ｎ−［２−（４−ブロモ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
イソプロパノール（１０mL）中の工程Ｂで得た化合物（３９０mg、０．９５mmol）の溶液に、周囲温度で、水素化ホウ素ナトリウム（１７９mg、４．７mmol）をそこに加えた。混合物を、還流下、３時間撹拌し、次に水（２．０mL）中の水酸化ナトリウム（７６mg、１．９mmol）の溶液を滴下した。混合物を還流下、３０分間保持し、次にアセトン（１．５mL）を加えた。１０分後、混合物を周囲温度に冷ました後、減圧下で濃縮した。それにより得た油状物をジクロロメタン（１０mL）に溶解した。次にジメチルアミノピリジン（２５５mg、２．１mmol）を加え、続いて無水酢酸（２００μL、２．１mmol）を滴下した。溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次に水を加えた。数滴の塩酸（１N ）も加えて、酸性ｐＨを得た。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−石油エーテル：９０−１０、次に酢酸エチル−メタノール：９０−１０）による精製の後、油状物の形態にて収率６４％で得た。
HRMS(EI, m/z) C₁₅H₁₈BrNO₂の計算値:323.0521;実測値:323.0517.

工程Ｄ：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
化合物を、実施例２の工程Ｄに記載の手順を使用して得た。

実施例４：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：ジチオ炭酸Ｓ−［（アセチルアミノ）メチル］−Ｏ−エチル
アセトアミド（２９．５ｇ、０．５０mol）及びパラホルムアルデヒド（１８．０ｇ、０．６mol）を、無水酢酸（２５０mL）及び酢酸（５０mL）に溶解した。溶液を８０℃で５時間加熱し、冷却し、蒸発させた。次に、得た油状物の２０重量％をエタノール（２００mL）に溶解し、０℃に冷却した後、Ｏ−エチルキサントゲン酸カリウム（１９．２ｇ、０．１２mol）を加えた。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次に水を加え、エタノールの大部分を混合物から減圧下で除去した。懸濁液を０℃で２０分間維持し、濾過した。残留物をジクロロメタンに溶解した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を固体の形態にて収率５７％で得た。
HRMS(EI, m/z) C₆H₁₁NO₂S₂の計算値:193.0231;実測値:193.0230.

工程Ｂ：ジチオ炭酸Ｓ−［（ジアセチルアミノ）メチル］−Ｏ−エチル
酢酸イソプレニル（４５mL）中の工程Ａで得たキサントゲン酸（５．９３ｇ、３０．７mmol）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸の数個の結晶の存在下で一晩還流し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。標記化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−石油エーテル：８０−２０）による精製の後、油状物の形態にて定量的収率で得た。
HRMS(EI, m/z) C₈H₁₃NO₃S₂の計算値:235.0337;実測値:235.0338.

工程Ｃ：ジチオ炭酸Ｓ−［１−［２−（ジアセチルアミノ）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブチル］−Ｏ−エチル
工程Ｂの化合物を精製せずに直接使用した。上記工程で得た油状物（２５重量％）を、酢酸エチル（８mL）中の１−（４−メトキシ−フェニル）−４−ペンテン−１−オン（２．９２ｇ、１５．３mmol）の溶液に加え、窒素雰囲気下、１５分間還流した。次に１０mol％過酸化ジラウロイル（３０５mg）を１．５時間おきに加えた。２×１０mol％及び１×５mol％過酸化ジラウロイルを加えた後、溶媒を蒸発させた。標記化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−石油エーテル：９０−１０、次に純粋な酢酸エチル）による精製の後、油状物の形態にて収率７２％で得た。
HRMS(EI, m/z) C₂₀H₂₇NO₅S₂の計算値:425.1331;実測値:425.1331.

工程Ｄ：Ｎ−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
酢酸エチル（５２mL）中の工程Ｃで得た化合物（１．１０ｇ、２．５９mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、１５分間還流し、次に過酸化ジベンゾイル（９４０mg、３．８８mmol）及び２０mol％過酸化ジラウロイル（２０６mg）を、試薬が完全に消費されるまで、１．５時間おきに加えた。次に混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。それにより得た油状物を、トリエチルアミン（３．６mL）の存在下、メタノール（５mL）に溶解し、次に１時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−石油エーテル：９０−１０、次に酢酸エチル−メタノール：８０−２０）により精製して、標記化合物を油状物の形態にて収率５６％で得た。
HRMS(EI, m/z) C₁₅H₁₉NO₃の計算値:261.1365;実測値:261.1369.

工程Ｅ：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
ジクロロメタン０．５mL中のＤＭＦ（９３μL、１．２mmol）の溶液に、０℃でＰＯＣｌ_３（９２mL、１．０mmol）をそこに滴下した。３０分後、ジクロロメタン（１mL）に溶解した工程Ｄで得たテトラロン（２６１mg、１．０mmol）を、ビルスマイヤー試薬に滴下した。一晩撹拌しながら反応混合物が周囲温度に戻るにまかせた。次に飽和酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）溶液を加え、次に溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液及び水を使用して洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をtert−ブタノール（２mL）に溶解し、還流した。カリウムtert−ブチレート（４５０mg、４．０mmol）を加え、混合物を還流下、３時間保持した。周囲温度に冷ました後、塩酸（１N ）を加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ液で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−石油エーテル：９０−１０、次に酢酸エチル−メタノール：９０−１０）による精製の後、固体の形態にて収率５３％で得た。
HRMS(EI, m/z) C₁₅H₁₉NO₃の計算値:261.1365;実測値:261.1369.

実施例５：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：ジチオ炭酸Ｓ−［（アセチルアミノ）メチル］−Ｏ−エチル
標記化合物を実施例４に記載された実験的プロトコルに従って得た。

工程Ｂ：Ｎ−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
酢酸イソプレニル（７５mL）中の工程Ａで得たキサントゲン酸（９．３４ｇ、４８．３mmol）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸の数個の結晶の存在下、３時間還流し、次に蒸発させて、ジチオ炭酸Ｓ−［（ジアセチルアミノ）メチル］−Ｏ−エチルを得た。それにより得た粗生成物の試料（１．０ｇ）を、酢酸エチル（４mL）中の１−（４−メトキシフェニル）−４−ペンテン−１−オン（８００mg、４．２０mmol）の溶液に加え、窒素雰囲気下、１５分間還流した。次に１０mol％過酸化ジラウロイル（１７０mg）を１．５時間おきに加えた。４×１０mol％及び１×５mol％過酸化ジラウロイルを加えた後、溶媒を蒸発させて、ジチオ炭酸Ｓ−［１−［２−（ジアセチルアミノ）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブチル］−Ｏ−エチルを得た。それにより得た粗生成物を酢酸エチル（８５mL）に溶解した。溶液を窒素雰囲気下、１５分間還流し、次に試薬が完全に消失するまで、過酸化ジベンゾイル（１．５３ｇ、６．３０mmol）及び２０mol％過酸化ジラウロイル（３３５mg）を１．５時間おきに加えた。次に混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。それにより得た油状物を、トリエチルアミン（５．９mL）の存在下、メタノール（８．５mL）に溶解し、次に１時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−石油エーテル：９０−１０、次に酢酸エチル−メタノール：８０−２０）により精製して、標記化合物を油状物の形態にて収率４４％で得た。
HRMS(EI, m/z) C₁₅H₁₉NO₃の計算値:261.1365;実測値:261.1369.

工程Ｃ：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
標記化合物を実施例４の工程Ｅに記載のプロトコルに従って得た。
HRMS(EI, m/z) C₁₅H₁₉NO₃の計算値:261.1365;実測値:261.1369.

Claims

式（Ｉ）：

で示される化合物の工業的合成のための方法であって、
式（ＩＩ）：

で示される１−（４−メトキシフェニル）−４−ペンテン−１−オンを、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ’及びＲ”は、同じでも又は異なってもよく、各々、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、或いはＲ’及びＲ”は、一緒になって（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキレン鎖を形成し、それによって形成される環はフェニル基と縮合することが可能であり、そしてＸａは、基−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ（ここで、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す）を表す］で示される化合物と、遊離基開始剤の存在下、反応させて、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ，Ｒ’及びＲ”は、先に定義されたとおりである］で示される付加物を得て、
式（ＩＶ）の化合物は、場合により、単離されることが可能であり、
そのアミン官能基は、場合により、脱保護されそしてアセトアミド官能基に変換されてもよく、
これを、遊離基開始剤の存在下、環化反応に付して、式（Ｖ）：

で示される化合物を生成し、下記：

で示される基が、下記：

［式中、Ｒ’及びＲ”は、先に定義されたとおりである］のように定義される保護アミン官能基を意味するということが理解され、
式（Ｖ）の該化合物のアミン官能基は、場合により、脱保護されてもよく、
式（Ｖ）の該化合物は、後に脱水が続く還元−エステル化に付すか、又はビニルハライドに変換するかのいずれかにより、式（ＶＩ）：

［式中、Ｙは、ハロゲン原子又は水素原子を表し、下記：

で示される基は、先に定義されたとおりである]で示される化合物を得て、
式（ＶＩ）の該化合物の保護アミン官能基は、必要に応じて、すなわち該変換がより早い時期に実施されなかった場合、アセトアミド官能基に変換して、式（ＶＩ’）：

［式中、Ｙは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
これを最終的に芳香環化反応に付して、式（Ｉ）で示される化合物を得て、これを固体の形態で単離することを特徴とする、方法。
式（ＩＩＩ）の化合物が、下記：

［式中、Ｘａ＝−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲは、請求項１で定義されたとおりである］より選択されることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
基Ｘａ＝−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−ＯＣ_２Ｈ_５を特徴とする、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
遊離基反応が５０〜１４０℃の温度で熱的方法により開始されることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
式（ＩＩＩ）の化合物への式（ＩＩ）の化合物の添加の工程が、過酸化ジラウロイルの存在下で開始されることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
式（ＩＶ）の付加物の環化反応が、過酸化ジラウロイルの存在下で、場合により過酸化ジベンゾイルと共に実施されることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
式（ＩＩＩ）の化合物への式（ＩＩ）の化合物の添加の工程及び式（ＩＶ）の付加物の環化の工程が、酢酸エチル中で実施されることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、式（Ｖ）［式中、Ｒ’及びＲ”は、一緒になってエチレン鎖を形成し、それにより形成された環は、フェニル基に縮合されている］で示される化合物を、アミン−脱保護反応及びケトン官能基の還元反応に付し、そして次に無水酢酸と反応させて、式（ＶＩＩ）：

で示される化合物を生成し、
次に式（ＶＩＩ）の該化合物を、加水分解し、そして次に脱水した後、芳香環化反応に付して、式（Ｉ）で示される化合物を得て、これを固体の形態で単離することを特徴とする、方法。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、式（Ｖ）［式中、Ｒ’及びＲ”は、一緒になってエチレン鎖を形成し、それにより形成された環は、フェニル基に縮合されている］で示される化合物を、ハロゲン化反応に付して、式（ＶＩ）の化合物の特定な場合である、式（ＶＩ”）：

［式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す］で示される化合物を得て、
次に式（ＶＩ”）の該化合物を、アミン−脱保護反応に付し、そして次に無水酢酸と反応させて、式（ＶＩ）の化合物の特定な場合である、式（ＶＩ^ｔｅｒ）：

［式中、Ｘは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を生成し、
式（ＶＩ^ｔｅｒ）の該化合物を、最終的に塩基性媒体中で芳香環化して、式（Ｉ）の化合物を得て、これを固体の形態で単離することを特徴とする、方法。
前記ハロゲン原子がＣｌ又はＢｒであることを特徴とする、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
式（Ｖ）の化合物のアミン官能基を脱保護する反応（該アミン官能基がフタルイミド基により保護されている場合）が、水素化ホウ素ナトリウム又はヒドラジン−タイプの剤の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
式（ＶＩＩ）の化合物の芳香環化の工程が、ベンゾキノンを使用して実施されることを特徴とする、請求項８記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
前記ベンゾキノンが、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）であることを特徴とする、請求項１２記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
式（ＶＩ^ｔｅｒ）の化合物の芳香環化が、強力な非求核性塩基の存在下で実施されることを特徴とする、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
式（ＶＩ^ｔｅｒ）の化合物の芳香環化が、アルコラート／アルコールのカップルの存在下で実施されることを特徴とする、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
式（ＶＩ^ｔｅｒ）の化合物の芳香環化が、カリウムtert−ブチラート／tert−ブタノールのカップル、又はカリウム３−メチル−３−ペンチラート／３−メチル−３−ペンタノールのカップルの存在下で実施されることを特徴とする、請求項１５記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、
式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ’及びＲ”は、各々、メチル基を表す］の化合物への式（ＩＩ）の化合物の添加を実施して、式（ＩＶ’）：

で示される付加物を得て、これを、塩基の存在下で脱保護反応に付して、式（ＩＶ”）：

で示される化合物を得て（これは、場合により単離する）、
次に式（ＩＶ”）の該化合物を、遊離基開始剤の存在下で環化反応に付して、式（Ｖ）の化合物の特定な場合である、式（Ｖ’）：

で示される化合物を得て、これをビニルハライドに変換し、そして次に芳香環化反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得て、これを固体の形態で単離することを特徴とする、方法。
前記塩基が、トリエチルアミンであることを特徴とする、請求項１７記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
式（Ｉ）のアゴメラチンの合成における中間体としての使用のための、請求項１記載の式（Ｖ）の化合物。
下記化合物：
− ２−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
− Ｎ−［２−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
より選択される、請求項１９記載の式（Ｖ）の化合物。
式（Ｉ）のアゴメラチンの合成における、請求項１９又は請求項２０のいずれかに記載の式（Ｖ）の化合物の使用。
式（Ｉ）のアゴメラチンの合成における中間体としての使用のための、請求項１記載の式（ＶＩ）の化合物。
下記化合物：
− ２−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
− ２−［２−（４−ブロモ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
− Ｎ−［２−（４−クロロ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、
− Ｎ−［２−（４−ブロモ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、
− Ｎ−［２−（７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
より選択される、請求項２２記載の式（ＶＩ）の化合物。
式（Ｉ）のアゴメラチンの合成における、請求項２２又は請求項２３のいずれかに記載の式（ＶＩ）の化合物の使用。
式（Ｉ）のアゴメラチンの合成における中間体としての使用のための、請求項８記載の式（ＶＩＩ）の化合物。
式（Ｉ）のアゴメラチンの合成における、請求項２５記載の式（ＶＩＩ）の化合物の使用。