MX2013007838A - Nuevo procedimiento de sintesis de la agomelatina. - Google Patents
Nuevo procedimiento de sintesis de la agomelatina.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I) (Ver Formula).
Description
NUEVO PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS DE LA AGOMELATINA
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis industrial de la agomelatina o A/-[2-(7-metox¡-1 -naftil) etil] acetamida de fórmula (I):
La agomelatina o A/-[2-(7-metoxi-1 -naftil) etil] acetamida posee propiedades farmacológicas interesantes.
Presenta en efecto la doble particularidad de ser, por una parte, agonista de los receptores del sistema melatoninérgico y, por otra parte, antagonista del receptor 5-HT2C- Estas propiedades le confieren una actividad en el sistema nervioso central y más particularmente en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a las diferencias horarias, trastornos del apetito y obesidad.
La agomelatina, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritas en las patentes europeas EP 0 447 285 y EP 1 564 202.
Habida cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era importante poder acceder a él con un procedimiento de síntesis industrial muy eficiente, fácilmente transponible a escala industrial, que da lugar a la agomelatina con un buen rendimiento, y una excelente pureza.
La patente EP O 447 285 describe el acceso en ocho etapas a la agomelatina a partir de la 7-metoxi-1-tetralona.
En la patente EP 1 564 202, la solicitante ha puesto a punto una nueva vía de síntesis mucho más eficiente e industrializable, solamente en cuatro etapas a partir de la 7-metoxi-1-tetralona, y que permite obtener la agomelatina de forma muy reproducible en una forma cristalina bien definida.
Sin embargo, la búsqueda de nuevas vías de síntesis, en particular a partir de materias primas menos onerosas que la 7-metoxi-1-tetralona, está siempre de actualidad.
La solicitante ha continuado sus investigaciones y ha puesto a punto un nuevo procedimiento de síntesis de la agomelatina a partir de la 1-(4- metoxifenil)-4-penten-1 -ona y de un derivado xantato: estas nuevas materias primas presentan la ventaja de ser simples, fácilmente accesibles en grandes cantidades con bajos costes.
Esta vía de síntesis se basa en la aplicación de reacciones radicalarias poco extendidas y sin embargo muy eficaces. La transposición de estas reacciones a la escala industrial en reactores de flujo continuo es prometedora en la medida en la que se vuelve más fácil controlar la propagación de la reacción en cadena.
Este nuevo procedimiento permite por otra parte obtener la agomelatina de forma reproducible y sin necesitar una purificación laboriosa, con una pureza que es compatible con su utilización como principio activo farmacéutico. En efecto, la agomelatina puede sintetizarse así en 6 etapas a lo largo de las cuales sólo se aisla uno de los intermedios.
Más específicamente, la presente invención se refieren -a un
procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I):
caracterizado porque se hace reaccionar la 1-(4-metoxifenil)-4- penten-1-ona de fórmula (II) :
con un compuesto de fórmula (III) en presencia de un cebador radicalario:
en la que R' y R", idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo (CrC6) lineal o ramificado, o bien R' y R" forman juntos una cadena alquileno (C2-C3), pudiendo estar el ciclo así formado fusionado con un fenilo, y Xa representa un grupo -S-C(S)-OR en el que R representa un grupo alquilo (d-C6) lineal o ramificado, para dar lugar al aducto de fórmula (IV):
en la que R, R' y R" son tales como se han definido anteriormente, compuesto de fórmula (IV) que puede aislarse opcionalmente,
cuya función amina puede desprotegerse opcionalmente y convertirse en una función acetamida,
el cual se somete a una reacción de delación en presencia de un cebador radicalario para formar el compuesto de fórmula (V):
entendiéndose que el grupo ) designa una amina protegida definida como sigue:
en la que R' y R" se definen tal como anteriormente, compuesto de fórmula (V) cuya función amina puede desprotegerse opcionalmente,
dicho compuesto de fórmula (V) se somete bien a una reducción/esterificación seguida de una deshidratación, bien se transforma en halogenuro vinílico para dar lugar al compuesto de fórmula (VI):
en la que Y representa un átomo de halógeno (denominado X en el texto siguiente) o un átomo de hidrógeno, teniendo el grupo (N^) la misma definición que anteriormente,
compuesto de fórmula (VI) cuya función amina protegida se convierte en función acetamida llegado el caso, es decir, cuando esta conversión no ha tenido lugar antes, para dar lugar al compuesto de fórmula (VI'):
en la que Y es tal como se ha definido anteriormente,
el cual se somete finalmente a una reacción de aromatización para dar lugar al compuesto de fórmula (I) que se aisla en la forma de un sólido.
El compuesto de fórmula (II) es accesible para el experto en la técnica por reacciones químicas clásicas y/o descritas en la bibliografía (Pattisson, V.A. et al, J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 4295).
Los compuestos de fórmula (III) preferidos son:
en la que Xa = -S-C(S)-OR es tal como se ha definido anteriormente.
En el grupo Xa preferido, R representa un grupo etilo.
En los procedimientos según la invención, el inicio de las reacciones radicalarias se realiza por vía térmica. De manera preferente, el medio de reacción se lleva a una temperatura comprendida entre 50°C y 140°C.
Los peróxidos son cebadores radicalarios particularmente adaptados para efectuar la etapa de adición del compuesto de fórmula (II) sobre el compuesto de fórmula (III), o bien para realizar la ciclación del compuesto de fórmula (IV) en compuesto de fórmula (V). A título de ejemplos, se pueden citar principalmente el peróxido de diisobutirilo, peroxineodecanoato de cumilo, peroxineodecanoato de terc-amilo, peroxidicarbonato de di(2-etilhexilo), peroxineodecanoato de tere-butilo, peroxidicarbonato de dibutilo, peroxidicarbonato de dicetilo, peroxidicarbonato de dimiristilo, peroxineoheptanoato de ferc-butilo, peroxipivalato de ferc-amilo, peróxido de didecanoilo, peroxi-2-etilhexanoato de terc-amilo, peroxiisobutiráto de tere-butilo,
1 ,4-di(terc-butilperoxicarbo)ciclohexano, peroxiacetato de tere-butilo, peroxibenzoato de tere-butilo, peróxido de di-terc-amilo, peróxido de terc-butil cumilo, peróxido de bis-tercbutilo, peróxido de dicumilo, peróxido de dilauroilo (DLP), peróxido de dibenzoilo o peroxidicarbonato de di(4-terc-butilciclohexilo).
De manera preferente, la reacción de adición se ceba en presencia de peróxido de dilauroilo.
En un modo de realización preferido de la invención, la reacción de delación del aducto de fórmula (IV) se hace en presencia de peróxido de dilauroilo o en presencia de peróxido de dilauroilo y de peróxido de dibenzoilo.
Las reacciones de adición y/o de delación tienen lugar en un disolvente utilizado clásicamente en química radicalaria como 1 ,2-dicloroetano, diclorometano, benceno, tolueno, trifluorometilbenceno, clorobenceno, hexano, ciclohexano, heptano, octano, acetato de etilo, alcohol terebutílico, y sus mezclas. Se utiliza preferentemente acetato de etilo en los procedimientos según la invención.
Cuando la amina del compuesto de fórmula (V) está protegida con un grupo ftalimida (es decir, R' y R" forman juntos una cadena etileno, estando el ciclo así formado fusionado con un fenilo):
- el compuesto de fórmula (V) se somete ventajosamente a una reacción de desprotección de la amina y se hace reaccionar con anhídrido acético para formar el compuesto de fórmula (Vil):
(VII)
compuesto de fórmula (VII) que se saponifica y se deshidrata antes de experimentar una reacción de aromatización para dar lugar al compuesto de fórmula (I) que se aisla en la forma de un sólido,
- alternativamente, el compuesto de fórmula (V) puede someterse a una reacción de halogenación para dar lugar al compuesto de fórmula (VI"), caso particular de los compuestos de fórmula (VI):
en la que X representa un átomo de halógeno (preferentemente Cl o
Br),
sometiéndose dicho compuesto de fórmula (VI") a una reacción de desprotección de la amina y se hace reaccionar con anhídrido acético para formar el compuesto de fórmula (Vlter), caso particular de los compuestos de fórmula (VI) :
en la que X es tal como se ha definido anteriormente,
compuesto de fórmula (Vlter) que se aromatiza finalmente en medio básico para dar lugar al compuesto de fórmula (I) que se aisla en la forma de un sólido.
En un modo de realización preferido de la invención, la reacción de desprotección de la amina cuando ésta está protegida con un grupo ftalimida se realiza en presencia de un agente reductor como borohidruro de sodio. También pueden utilizarse los agentes de tipo hidrazina.
De manera preferente, la etapa de aromatización del compuesto de fórmula (VII) puede realizarse mediante una benzoquinona tal como 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (DDQ), mientras que la aromatización del compuesto de fórmula (Vlter) se hace ventajosamente en presencia de una base fuerte y no nucleofila. Esta última reacción se realiza en medio prótico polar. En un modo de realización preferido de la invención, la aromatización del compuesto de fórmula (Vl,er) tiene lugar en presencia de una pareja alcoholato/alcohol y, más preferentemente aún, en presencia de la pareja terc-butilato de potasío/terc-butanol o de la pareja 3-metil-3-pentilato de potasio/3-metil-3-pentanol.
En otra variante de la invención, se realiza la adición de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en el que R' y R" representan cada uno un grupo metilo para dar lugar al aducto de fórmula (IV):
el cual se somete a una reacción de desprotección en presencia de una base (tal como trietilamina) para proporcionar el compuesto de fórmula (IV") que se aisla opcionalmente:
dicho compuesto de fórmula (IV") experimenta una reacción de delación en presencia de un cebador radicalario para dar lugar al compuesto de fórmula (V), caso particular de los compuestos de fórmula (V) :
el cual se transforma en halogenuro vinílico y se somete a una reacción de aromatización para dar lugar al compuesto de fórmula (I) que se aisla en la forma de un sólido.
Este procedimiento es particularmente interesante por las razones siguientes: permite obtener a escala industrial el compuesto de fórmula (I) con buenos rendimientos a partir de una materia prima simple y poco onerosa ;
sólo el intermedio de fórmula (V) necesita una etapa de purificación y de aislamiento.
Los compuestos de fórmula (V), (VI), (VII), obtenidos según el procedimiento de la invención son nuevos y útiles como intermedios de síntesis de la agomelatina. Los compuestos de fórmula (V) preferidos son los siguientes:
2-[2-(7-metoxi-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil)etil]-1 /-V-isoindol- 1 ,3(2H)-diona,
fV-^^y-metoxi-^oxo-I .Z.S^-tetrahidro-l-naftaleni etilJacetamida.
Los compuestos de fórmula (VI) preferidos son los siguientes:
2-[2-(4-cloro-7-metoxi-1 ,2-dihidro-1-naftalenil)etil]-1 H-isoindol-1 ,3(2H)~ diona,
2-[2-(4-bromo-7-metoxi-1 ,2-dihidro-1 -naftalen¡l)etil]-1 H-isoindol-1 ,3(2/-/)-diona,
/V-[2-(4-cloro-7-metoxi-1 ,2-dihidro-1 -naftalenil)etil]acetamida,
/V-[2-(4-bromo-7-metoxi-1 ,2-dihidro-1 -naftalen¡l)etil]acetamida,
A/-[2-(7-metoxi-1 ,2-dihidro-1-naftalenil) etil] acetamida.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención, pero no la limitan de ninguna forma.
Con el fin de validar bien la ruta de reacción, los intermedios de
síntesis se han aislado y caracterizado sistemáticamente. Sin embargo, es posible optimizar considerablemente los procedimientos limitando el número de intermedios aislados. Así, el ejemplo 5 detallado más adelante corresponde a la misma ruta de reacción que la tomada en el ejemplo 4, excepto con la diferencia de que sólo se ha aislado N-[2-(7-metoxi-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenil)etil]acetamida.
Ejemplo 1 : /V-[2-(7-Metoxi-1-naftil) etil] acetamida
Etapa A: Ditiocarbonato de S-[(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il) metil] - O-etílo
A una disolución fría (0°C) de N-(clorometil) ftalimida (40.0 g, 205.0 mmoles) en acetona (400 mL), se añade por partes sucesivas O-etilxantato de potasio (36.1 g, 225.0 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 30 min y el disolvente se evapora. El resto así obtenido se recoge en agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano, mientras que las fases orgánicas se secan sobre MgS0 y se concentran bajo presión reducida. El resto así obtenido se recristaliza en una mezcla acetato de etilo - éter de petróleo para dar lugar al producto del título con un rendimiento de 74%. ' '
1H RMN (6, ppm) 7.90-7.84 (m, 2H, CH-2), 7.77-7.72 (m, 2H, CH-Í), 5:33 (s, (CDCI3, 400 MHz) 2H, CH2-5), 4.68 (q, 2H. J = 7.1 Hz, C 2-7), 1.46 (t, 3H, J =
7.1 Hz, CH3-8).
13C RMN (d, ppm) 210.2 (CS), 166.6 (NCO), 134.4 (CH-Í), 131.8 (C-3), 123.6 (CDCI3, 100 MHz) (CH-2), 70.5 (CH2-7), 41.2 (CH2-5), 13.7 (CH3-8).
Etapa B: Ditiocarbonato de S-[1-[2-(1 ,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutil] -O-etilo.
Una mezcla de 1-(4-metoxifenil)-4-penten-1-ona' ( 1.0 g, 57.6
mmoles) y de xantato obtenido en la etapa A (19.4 g, 69.2 mmoles) en acetato de etilo (580 ml_) se lleva a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 min. Después, se añade 10% en moles de peróxido de dilauroilo cada 1.5 h. Después de la adición de 4x10% en moles y de 1 x5% en moles de peróxido de dilauroilo, el disolvente se evapora finalmente y el resto obtenido se purifica por cromatografía en columna flash (éter de petróleo - acetato de etilo: 80-20) para dar lugar al compuesto del titulo en forma de un aceite con un rendimiento de 78%.
HRMS (El, m/z) Cale, para C24H25N05S2 : 47 .1174; Encontrado : 471 . 172.
Etapa C: 2-[2-(7-Metoxi-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil)etíl]-1 H-isoindol- 1 ,3(2H)-diona
Una disolución del producto obtenido en la etapa B (20.6 g. 43.7 mmoles) en clorobenceno (660 ml_) se lleva a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 min. Después, se añade 10% en moles de peróxido de dilauroilo cada 15 min hasta el consumo completo del reactivo de partida. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. Se introduce acetonitrilo para hacer que precipite una gran parte de los derivados de peróxido de dilauroilo. La mezcla se filtra, se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna flash (éter de petróleo - acetato de etilo: 90-10 y, después, 70-30) para dar lugar al producto del título en forma de un sólido con un rendimiento de 39%.
HRMS (El, m/z) Cale, para C21 H19N04 : 349.1314; Encontrado : 349.1316.
Etapa D: Acetato de 4-[2-(acetilamino) etil]-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenilo
A una disolución de la tetralona obtenida en la etapa C (350 mg, 1.0 mmol) en isopropanol (10 mL) a temperatura ambiente se añade borohidruro de sodio (190 mg, 5.0 mmoles). La mezcla se agita a reflujo durante una noche y, después, se añade gota a gota una disolución de hidróxido de sodio (80 mg, 2.0 mmoles) en agua (2.0 mL). La mezcla se mantiene a reflujo durante 30 min y se añade acetona (1.5 mL). Al cabo de 10 min, la mezcla se enfría a temperatura ambiente antes de concentrarla bajo presión reducida. El aceite así obtenido se disuelve en diclorometano (10 mL). Se añaden dimetilaminopiridina (270 mg, 2.2 mmoles) y, después, anhídrido acético (210 µ?, 2.2 mmoles) gota a gota. La disolución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y, después, se añade agua. El pH de la disolución se ajusta entre 8 y 9 por adición de una disolución saturada en hidrógenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas se lavan con una disolución saturada en NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se obtiene el compuesto del título después de purificar por cromatografía en columna flash (acetato de etilo - éter de petróleo: 90-10 y, después, acetato de etilo-metanol: 90-10) en forma de un aceite con un rendimiento de 79%.
HRMS (El, m/z) Cale, para C17H23N04 : 305.1627; Encontrado : 305.1630.
Etapa E: N-[2-(7-Metox¡-1 ,2-dihidro-1 -naftalenil) etil] acetamida
A una disolución del compuesto obtenido en la etapa D (261 mg, 0.86 mmoles) en una mezcla metanol/agua (2/0.2 mL) a temperatura ambiente se añade hidróxido de sodio (86 mg, 2.14 mmoles). La mezcla se agita durante 1 h a reflujo y, después, la disolución se enfría. Se añade ácido clorhídrico (2.6 mL, 2.6 mmoles, 1 N) y la mezcla se agita durante una noche. La fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas se lavan con una disolución saturada en
NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se obtiene el compuesto del título después de purificar por cromatografía en columna flash (acetato de etilo - éter de petróleo: 90-10 y, después, acetato de etilo-metanol: 90-10) en forma de un aceite con un rendimiento de 61 %.
HRMS (El, miz) Cale, para C15H19N02: 245.1416; Encontrado : 245.1413.
Etapa F: N-[2-(7-Metoxi-1 -naftil) etil] acetamida
A una disolución del compuesto obtenido en la etapa E (100 mg, 0.41 mmoles) en diclorometano (4 ml_) se añade a temperatura ambiente DDQ (1 11 mg, 0.49 mmoles). El medio de reacción se agita durante 2 días y, después, se lava con una disolución saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas se recogen y se secan con disolución salina concentrada y, después, sobre MgS04. Después de filtrar, los disolventes se evaporan bajo presión reducida y el bruto de la reacción obtenido se purifica por cromatografía en columna de sílice (eluyente acetato de etilo/éter de petróleo 90/10 y, después, acetato de etilo/metanol 90/10) para dar lugar al producto del título con un rendimiento de 48%.
Ejemplo 2: N-[2-(7-Metoxi-1-naftil) etil] acetamida
Etapa A: 2-[2-(7-Metoxí-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil)etil]-1 H-isóindol-1 ,3(2H)-diona
El compuesto se obtiene aplicando los modos de operación descritos en las etapas A a C del ejemplo 1 .
Etapa B: 2-[2-(4-Cloro-7-metoxi-1 ,2-dihidro-1-naftalenil) etil]-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona
A una disolución de DMF (190 pL, 2.4 mmoles) en 1.0 rnL de diclorometano a 0 °C se añade gota a gota POCI3 (190 mL, 2.0 mmoles)". Al
cabo de 30 min, la tetralona obtenida en la etapa A (0.70 g, 2.0 mmoies), disuelta en diclorometano (2.0 mL), se añade gota a gota al reactivo de Vilsmeier. Se deja que la temperatura de la mezcla de reacción vuelva a la ambiente. El medio se agita hasta la desaparición completa de los reactivos (seguida por TLC). Se añade una disolución saturada de acetato de sodio y la disolución se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava mediante una disolución saturada en NaCI y agua, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. Se obtiene el compuesto del título después de purificar por cromatografía en columna flash (éter de petróleo - acetato de etilo: 80-20) en la forma de un sólido con un rendimiento de 75%.
HRMS (El, m/z) Cale, para C21 H18CIN03 : 367.0975; Encontrado : 367.0975.
Etapa C: N-[2-(4-Cloro-7-metoxi-1 ,2-dihidro-1-naftalenil) etil] acetamida
A una disolución del compuesto obtenido en la etapa B (370 mg, 1.0 mmol) en isopropanol (10 mL) a temperatura ambiente se añade borohidruro de sodio (190 mg, 5.0 mmoies). La mezcla se agita a reflujo durante 3 h y, después, se añade gota a gota una disolución de hidróxido de sodio (80 mg, 2.0 mmoies) en agua (2.0 mL). La mezcla se mantiene a reflujo durante 30 min y se añade acetona (1.5 mL). Al cabo de 10 min, la mezcla se enfría a temperatura ambiente antes de concentrarla bajo presión reducida. El aceite así obtenido se disuelve en diclorometano (10 mL). Se añaden dimetilaminopiridina (270 mg, 2.2 mmoies) y, después, anhídrido acético (210 µ?, 2.2 mmoies) gota a gota. La disolución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y, después, se añade agua. Se añaden igualmente algunas gotas de ácido clorhídrico (1 N) para obtener ún pH ácido. La fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas. sé lavan
con una disolución saturada en NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se obtiene el compuesto del título después de purificar por cromatografía en columna flash (acetato de etilo - éter de petróleo: 90-10 y, después, acetato de etilo-metanol:90-10) en la forma de un aceite con un rendimiento de 71 %.
HRMS (El, m/z) Cale, para C15H18CIN02: 279.1026; Encontrado : 279.1030. Etapa D: N-[2-(7-Metoxi-1-naftil) etil] acetamida
A una disolución del compuesto obtenido en la etapa C (125 mg, 0.45 mmoles) en terc-butanol (1 mL) a reflujo se añade terc-butilato de potasio (200 mg, 1.8 mmoles). La mezcla se agita a reflujo durante 3 h y se añade ácido clorhídrico (1 N). La fase acuosa se extrae con díclorometano y las fases orgánicas se lavan con una disolución saturada en NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se obtiene el compuesto del título después de purificar por cromatografía en columna flash (acetato de etilo - éter de petróleo: 90-10 y, después, acetato de etilo-metanol: 90-10) en la forma de un sólido con un rendimiento de 68%.
HRMS (El, m/z) Cale, para C15H19N03 : 261.1365; Encontrado : 261.1369. Ejemplo 3: N-[2-(7-Metoxi-1 -naftil) etil] acetamida
Etapa A: 2-[2-(7-Metoxi-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil)etil]-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona
El compuesto se obtiene aplicando los modos de operación descritos en las etapas A a C del ejemplo 1.
Etapa B: 2-[2-(4-Bromo-7-metoxi-1 ,2-dihidro-1 -naftalenil) etilj-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona
A una disolución fría de fosfito de trifenilo (290 µ?_, 1.1 mmoles) en diclorometano (3.5 mL) mantenida a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno, se añade gota a gota bromo (60 µ?_, 1.2 mmoles)'" Se añaden a la disolución trietilamina (180 pL, 1.3 mmoles) y la tetralona obtenida en la etapa A (350 mg, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 18 h mientras que su temperatura vuelve hasta la ambiente. Después, la mezcla se calienta a reflujo durante una hora antes de concentrarla y purificarla por cromatografía en columna flash (éter de petróleo - acetato de etilo: 80-20). El compuesto del título se obtiene en la forma de un aceite con un rendimiento de 95%.
HRMS (El, m/z) Cale, para C21 H18BrN03: 411.0470; Encontrado : 411.0470. Etapa C: N-[2-(4-Bromo-7-metoxi-1 ,2-dihidro-1-naftalenil) etil] acetamida
A una disolución del compuesto obtenido en la etapa B (390 mg, 0.95 mmoles) en isopropanol (10 mL) a temperatura ambiente se añade borohidruro de sodio (179 mg, 4.7 mmoles). La mezcla se agita a reflujo durante 3 h y se añade gota a gota una disolución de hidróxido de sodio (76 mg, 1.9 mmoles) en agua (2.0 mL). La mezcla se mantiene a reflujo durante 30 min y se añade acetona (1.5 mL). Al cabo de 10 min, la mezcla se enfría a temperatura ambiente antes de concentrarla bajo presión reducida. El aceite así obtenido se disuelve en diclorometano (10 mL). Se añaden dimetilaminopiridina (255 mg, 2.1 mmoles) y, después, anhídrido acético (200 µ?, 2.1 mmoles) gota a gota. La disolución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se añade agua. Se añaden igualmente algunas gotas de ácido clorhídrico (1 N) para obtener un pH ácido. La fase acuosa se extrae con diclorometano y las fases orgánicas se lavan con una disolución saturada en NaCI, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. Se obtiene el compuesto del título después de purificar por
cromatografía en columna flash (acetato de etilo - éter de petróleo: 90-10 y, después, acetato de etilo-meta nol: 90-10) en la forma de un aceite con un rendimiento de 64%.
HRMS (El, m/z) Cale, para C15H18BrN02: 323.0521 ; Encontrado : 323.0517.
Etapa D: N-[2-(7-Metoxi-1-naftil) etil] acetamida
El compuesto se obtiene aplicando el modo de operación descrito en la etapa D del ejemplo 2.
Ejemplo 4: N-[2-(7-Metoxi-1 -naftil) etil] acetamida
Etapa A: Ditiocarbonato de S-[(acetílamino) metil] -O-etilo
Se disuelven acetamida (29.5 g, 0.50 moles) y paraformaldehído (18.0 g, 0.6 moles) en anhídrido acético (250 mL) y ácido acético (50 ml_). La disolución se calienta a 80°C durante 5 h, se enfría y se evapora. Se disuelve 20% en peso del aceite resultante en etanol (200 mL) y se enfría a 0°C antes de añadirle O-etilxantato de potasio (19.2 g, 0.12 moles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 h, se añade agua y el etanol se retira en gran medida del medio bajo presión reducida. La suspensión se pone a 0°C durante 20 min y se filtra. Después de disolver el resto en díclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para dar lugar al compuesto del título en la forma de un sólido con un rendimiento de 57%.
HRMS (El, m/z) Cale, para C6H1 1 N02S2: 193.0231 ; Encontrado : 193.0230.
Etapa B: Ditiocarbonato de S-[(diacetilamino) metil] -O-etilo
Una disolución de xantato obtenido en la etapa A (5.93 g, 30.7 mmoles) en acetato de isoprenilo (45 mL) se lleva a reflujo durante una noche en presencia de algunos cristales de ácido p-toluenosulfónico y, después, se enfría y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto del título en la
, : ·; ?·¦: ·!?: ,'·"¦- forma de un aceite después de purificar por cromatografía ei columna flash (acetato de etilo - éter de petróleo: 80-20) con un rendimiento cuantitativo.
HRMS (El, m/z) Cale, para C8H13N03S2: 235.0337; Encontrado : 235.0338. Etapa C: Ditiocarbonato de S-[1-[2-(diacetilamino) etil]-4-(4-metoxifenil)-4- oxobutil] -O-etilo
El compuesto de la etapa B se aplica en lo que sigue sin haberlo purificado. El aceite obtenido en la etapa anterior (25% en peso) se añade a una disolución de 1 -(4-metoxifenil)-4-penten-1 -ona (2.92 g, 15.3 mmoles) en acetato de etilo (8 ml_) y se lleva a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 min. Se añade 10% en moles de peróxido de dilauroilo (305 mg) cada 1.5 h. Después de la adición de 2x10% en moles y de 1 ^5% en moles de peróxido de dilauroilo, el disolvente se evapora. Se obtiene el compuesto del título después de purificar por cromatografía en columna flash (acetato de etilo - éter de petróleo: 90-10 y, después, acetato de etilo puro) en la forma de un aceite con un rendimiento de 72%.
HRMS (El, m/z) Cale, para C20H27NO5S2: 425.1331 ; Encontrado : 425, 331. Etapa D: N-[2-(7-metoxi-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalenil)etil]acetamida
Una disolución del compuesto obtenido en la etapa C (1.10 g, 2.59 mmoles) en acetato de etilo (52 ml_) se lleva a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 min y, después, se añaden peróxido de dibenzoilp (940 mg, 3,88 mmoles) y 20% en moles de peróxido de dilauroilo (206 mg) cada 1.5 h hasta la desaparición completa del reactivo. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El aceite así obtenido se disuelve en metanol (5 mL) en presencia de trietilamina (3.6 mL) y se lleva a reflujo durante 1 h. La
mezcla se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna flash (acetato de etilo - éter de petróleo: 90-10 y, después, acetato de etilo - metanol: 80-20) para dar lugar al compuesto del título en la forma de un aceite con un rendimiento de 56%.
HRMS (El, m/z) Cale, para C15H19N03 : 261.1365; Encontrado : 261.1369.
Etapa E: N-[2-(7-Metoxi-1-naftil) etil] acetamida
A una disolución de DMF (93 µ?, 1.2 mmoles) en 0.5 mL de diclorometano a 0°C se añade POCI3 (92µ?, 1.0 mmol) gota a gota. Al cabo de 30 min, la tetralona obtenida en la etapa D (261 mg, 1.0 mmol), disuelta en diclorometano (1 mL), se añade gota a gota al reactivo de Vilsmeier. Se deja que la mezcla de reacción vuelva a la temperatura ambiente, agitándose esta última toda una noche. Se añade una disolución saturada en acetato de sodio (NaOAc) y, después, la disolución se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava mediante una disolución saturada en NaCI y agua, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. El resto se disuelve en terc-butanol (2 mL) y se lleva a reflujo. Se añade terc-butilato de potasio (450 mg, 4.0 mmoles) y la mezcla se mantiene a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade ácido clorhídrico (1 N). La fase acuosa se extrae mediante diclorometano y la fase orgánica se lava mediante una disolución saturada en NaCI, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. Se obtiene el compuesto del título después de purificar por cromatografía en columna flash (acetato de etilo - éter de petróleo 90-10 y, después, acetato de etilo - metanol 90-10) en la forma de un sólido con un rendimiento de 53%.
HRMS (El, m/z) Cale, para C15H19N03 : 261 ,1365; Encontrado : 261 ,1369. Ejemplo 5: N-[2-(7-Metoxi-1-naftil) etil] acetamida
Etapa A: Ditiocarbonato de S-[(acetilamino) metil] -O-etilo
El compuesto del título se obtiene según el protocolo experimental descrito en la etapa A del Ejemplo 4.
Etapa B: N-[2-(7-metoxi-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)etil] acetamida
Una disolución de xantato obtenido en la etapa A (9.34 g, 48.3 mmoles) en acetato de isoprenilo (75 mL) se lleva a reflujo durante 3 h en presencia de algunos cristales de ácido p-toluenosulfónico y se evapora para dar lugar al ditiocarbonato de S-[(diacetilamino) metil] -O-etilo. Una muestra del producto bruto así obtenido (1.0 g) se añade a una disolución de 1-(4- metoxifenil)-4-penten-1-ona (800 mg, 4.20 mmoles) en acetato de etilo (4 mL) y se lleva a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 min. Se añade 10% en moles de peróxido de dilauroilo (170 mg) cada 1.5 h. Después de la adición de 4x10% en moles y de 1 x5% en moles de peróxido de dilauroilo, el disolvente se evapora con el fin de dar lugar al ditiocarbonato de S-[1-[2-(diacetilamino) etil]-4r (4-metoxifenil)-4-oxobutil] -O-etilo. El producto bruto así obtenido se disuelve en acetato de etilo (85 mL). La disolución se lleva a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 min y, después, se añaden peróxido de dibenzóilo (? .53 g, 6.30 mmoles) y 20% en moles de peróxido de dilauroilo (335 mg) cada 1.5 h hasta la desaparición completa del reactivo. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El aceite así obtenido se disuelve en metanol (8.5 mL) en presencia de trietilamina (5.9 mL) y se lleva a reflujo durante 1 h. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en columna flash (acetato de etilo - éter de petróleo: 90-10 y, después, acetato de etilo-metanol: 80-20) para dar lugar al compuesto del tituló en la forma de un aceite con un rendimiento de 44%.
HRMS (El, m/z) Cale, para C15H19N03 : 261.1365; Encontrado : 261.1369.
Etapa C: N-[2-(7-Metox¡-1-naft¡l) etil] acetamida
El compuesto del título se obtiene según el protocolo descrito en la etapa E del ejemplo 4.
HRMS (El, m/z) Cale, para C15H19N03 : 261.1365; Encontrado : 261.1369.
Claims (26)
1.- Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula ( ; caracterizado porque se hace reaccionar la 1-(4-metoxifenil)-4- penten-1-ona de fórmula (II) : con un compuesto de fórmula (MI) en presencia de un cebador radicalario: en la que R' y R", idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo (C-i-C6) lineal o ramificado, o bien R' y R" forman juntos una cadena alquileno (C2-C3), pudiendo estar el ciclo así formado fusionado con un fenilo, y Xa representa un grupo -S-C(S)-OR en el que R representa un grupo alquilo (d-C6) lineal o ramificado, para dar lugar al aducto de fórmula (IV): en la que R, R', R" son tales como se han definido anteriormente, compuesto de fórmula (IV) que puede aislarse opcionalmente, cuya función amina puede desprotegerse opcionalmente y convertirse en una función acetamida, el cual se somete a una reacción de ciclación en presencia de un cebador radicalario para formar el compuesto de fórmula (V) : entendiéndose que el grupo— (^N ) designa una amina protegida definida como sigue: en la que R' y R" se definen tal como anteriormente, compuesto de fórmula (V) cuya función amina puede desprotegerse opcionalmente, dicho compuesto de fórmula (V) se somete bien a una reducción/esterificación seguida de una deshidratacion, bien se transforma en halogenuro vinílico para dar lugar al compuesto de fórmula (VI) en la que Y representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, teniendo el grupo _ ^N^ la misma definición que anteriormente, compuesto de fórmula (VI) cuya función amina protegida se convierte en función acetamida llegado el caso, es decir, cuando esta conversión no ha tenido lugar antes, para dar lugar al compuesto de fórmula (VI') : en la que Y es tal como se ha definido anteriormente, el cual se somete finalmente a una reacción de aromatización para dar lugar al compuesto de fórmula (I) que se aisla en la forma de un sólido.
2.- Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto de fórmula (III) se elige entre: en la que Xa = -S-C(S)-OR es tal como se ha definido en la reivindicación 1.
3. - Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el grupo Xa = -S-C(S)-OC2Hs.
4. - Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque las reacciones radicalarias se inician por vía térmica a una temperatura comprendida entre 50 y 140°C.
5. - Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque la etapa de adición del compuesto de fórmula (II) sobre el compuesto de fórmula (III) se ceba en presencia de peróxido de dilauroilo.
6. - Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción de delación del aducto de fórmula (IV) se hace en presencia de peróxido de dilauroilo o en presencia de peróxido de dilauroilo y de peróxido de dibenzoilo.
7. - Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque la etapa de adición del compuesto de fórmula (II) sobre el compuesto de fórmula (III) y la etapa de delación del aducto de fórmula (IV) tienen lugar en acetato de etilo.
8. - Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto de fórmula (V), tal que R' y R" forman juntos una cadena etileno, estando el ciclo así formado fusionado con un fenilo, se somete a una reacción de desprotección de la amina y se hace reaccionar con anhídrido acético para formar el compuesto de fórmula (VII): compuesto de fórmula (VII) que se saponifica y se deshidrata antes de experimentar una reacción de aromatización para dar lugar al compuesto de fórmula (I) que se aisla en la forma de un sólido.
9.- Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto de fórmula (V), tal que R' y R" forman juntos una cadena etileno, estando el ciclo así formado fusionado con un fenilo, se somete a una reacción de halogenación para dar lugar al compuesto de fórmula (VI"), caso particular de los compuestos de fórmula (VI): en el que X representa un átomo de halógeno (preferentemente Cl o Br), sometiéndose dicho compuesto de fórmula (VI") a una reacción de desprotección de la amina y se hace reaccionar con anhídrido acético para formar el compuesto de fórmula (Vlter), caso particular de los compuestos dé fórmula (VI): en la que X es tal como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (Vl,er) que se aromatiza finalmente en medio básico para dar lugar al compuesto de fórmula (I) que se aisla en la forma de un sólido.
10. - Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción de desprotección de la amina del compuesto de fórmula (V), cuando ésta está protegida con un grupo ftalimida, se realiza en presencia de borohidruro de sodio o de un agente de tipo hidrazina.
11. - Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, caracterizado porque la etapa de aromatización del compuesto de fórmula (VII) se realiza mediante una benzoquinona tal como 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (DDQ).
12. - Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 9, caracterizado porque la aromatización del compuesto de fórmula (Vlter) se hace en presencia de una base fuerte y no nucleófila.
13. - Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 9, caracterizado porque la aromatización del compuesto de fórmula (Vlter) se hace en presencia de una pareja alcoholato/alcohol.
14. - Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 13, caracterizado porque la aromatización del compuesto de fórmula (Vlter) se hace en presencia de la pareja terc-butilato de potasio/terc- butanol o de la pareja 3-metil-3-pentilato de potasio/3-metil-3-pentanol.
15. - Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque se realiza la adición de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en el que R' y R" representan cada uno un grupo metilo para dar lugar al aducto de fórmula (IV): el cual se somete a una reacción de desprotección en presencia de una base (tal como trietilamina) para proporcionar el compuesto de fórmula (IV") que se aisla opcionalmente: dicho compuesto de fórmula (IV") experimenta una reacción de delación en presencia de un cebador radicalario para dar lugar al compuesto de fórmula (V), caso particular de los compuestos de fórmula (V) el cual se transforma en halogenuro vinílico y se somete a una reacción de aromatización para dar lugar al compuesto de fórmula (I) que se aisla en la forma de un sólido.
16. - Compuesto de fórmula (V) según la reivindicación 1 útil como intermedio de síntesis de la agomelatina de fórmula (I).
17. - Compuesto de fórmula (V) según la reivindicación 16 elegido entre los compuestos siguientes: 2-[2-(7-metoxi-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-l -naftalenil)etil]-1 /7-isoindol- 1 ,3(2H)-diona, A/-[2-(7-metoxi-4-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)etil]acetamida.
18. - Utilización del compuesto de fórmula (V) según la reivindicación 16 ó 17 en la síntesis de la agomelatina de fórmula (I).
19. - Compuesto de fórmula (VI) según la reivindicación 1 útil como intermedio de síntesis de la agomelatina de fórmula (I).
20. - Compuesto de fórmula (VI) según la reivindicación 19 elegido entre los compuestos siguientes: 2-[2-(4-cloro-7-metoxi-1 ,2-dihidro-1-naftalenil)etil]-1 H-isoindol-1 ,3(2r7)-diona, 2-[2-(4-bromo-7-metox¡-1 ,2-d¡h¡dro-1 -naflalen¡l)etil]-1 W-isoindol-1 ,3{2H)- diona, /V-[2-(4-cloro-7-metox¡-1 ,2-d¡h¡dro-1 -naftalenil)etil]acetamida, /V-[2-(4-bromo-7-metoxi-1 ,2-dihidro-1-naftalenil)et¡l]acetamida, A/-[2-(7-metoxi-1 ,2-dih¡dro-1 -naftalenil) etil] acetamida.
21. - Utilización de un compuesto de fórmula (VI) según la reivindicación 19 ó 20 en la síntesis de la agomelatina de fórmula (I).
22. - Compuesto de fórmula (VII) según la reivindicación 8 útil como intermedio de síntesis de la agomelatina de fórmula (I).
23. - Utilización del compuesto de fórmula (VII) según la reivindicación 22 en la síntesis de la agomelatina de fórmula (I).
24. - Procedimiento de síntesis de la agomelatina según la reivindicación 1 a partir del compuesto de fórmula (V) caracterizado porque el compuesto de fórmula (V) se obtiene según el procedimiento de síntesis según una de las reivindicaciones 1 a 7.
25. - Procedimiento de síntesis de la agomelatina según la reivindicación 1 a partir del compuesto de fórmula (VI) caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI) se obtiene según el procedimiento de síntesis según una de las reivindicaciones 1 a 7 ó 9.
26. - Procedimiento de síntesis de la agomelatina según la reivindicación 1 a partir del compuesto de fórmula (VII) caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII) se obtiene según el procedimiento de síntesis según la reivindicación 8 u 1 1.
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