JP2002053552A - ４，６−ジメチルインドール及びその誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】４，６−ジメチルインドール及び１−アセチル
−４，６−ジメチルインドリンの工業的な製法の提供。 【解決手段】３，５−ジメチルフェニルヒドラジンと下
記式 【化１】 で示される化合物を反応させ、加水分解後、脱炭酸する
ことを特徴とする４，６−ジメチルインドールの製造方
法等。［式中、RはＣ１-Ｃ２０アルキル基を示す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は優れたＡＣＡＴ阻害
作用又は脂質過酸化阻害作用等を有する、ヘテロ環誘導
体（特許第２９６８０５０号）の有用な合成中間体であ
る、４，６−ジメチルインドール及びその誘導体である
１−アセチル−４，６−ジメチルインドリンの製造方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記式

【０００３】

【化８】

【０００４】で示される、４，６−ジメチルインドール
及び下記式

【０００５】

【化９】

【０００６】で示される、１−アセチル−４，６−ジメ
チルインドリンは、医薬、農薬の中間体として有用な化
合物である。例えば特許２９６８０５０号公報には、置
換インドールを出発物質とし、置換インドリンを経由し
て、ＡＣＡＴ阻害作用又は脂質過酸化阻害作用等に有用
な医薬品を製造する方法が記載されている。

【０００７】該公報において、置換インドールの合成方
法としては、J. Eric Nordlander，J. Org. Chem.，4
6，778-782，1981、Robin D. Clark，Heterocycle，2
2，195-221，1984又はVernon H. Brown，J. Heterocycl
e. Chem.，6(4)，1969に記載された方法が挙げられてい
る。しかし、これらの文献に記載の方法に準じて、４，
６−ジメチルインドールを工業的に大量合成するには、
毒性や危険性の高い試薬を使ったり、出発物質の合成が
容易ではなく実用的でない。例えば上記文献をもとにし
た、４，６−ジメチルインドールの妥当な合成ルートと
しては、下記式

【０００８】

【化１０】

【０００９】で示す合成ルートが想定される。上記合成
ルートは比較的入手が容易な試薬で目的物質を得ること
ができ、少量の合成では可能な方法と考えられる。しか
し、最終工程の還元で、工業的に使用の困難なリチウム
アルミニウムハイドライドを用いなければ進行しないた
め大量合成には不適当であり、しかも後処理に手間を要
する。従って、高収率、高純度で、安価な試薬を用い
て、かつ簡便な方法で、工業的に４，６−ジメチルイン
ドールを大量に製造する方法の開発が望まれていた。

【００１０】また、１−アセチル−４，６−ジメチルイ
ンドリンは、一般的な方法で４，６−ジメチルインドー
ルを還元し、その後アセチル化すれば製造できると考え
られる。しかし、本化合物においては、アセチル化の工
程において、通常の方法、すなわち活性水素を有しない
溶媒を用いて反応を行なった場合、工業的な製法として
は適さない。例えば塩化メチレン等のハロゲン化炭化水
素を溶媒として用いた場合、溶媒に溶けた状態で反応を
終了するため、以後濃縮、晶析等の精製操作が必要であ
る。また例えば溶媒としてベンゼン類又はエーテル類を
用いた場合、１−アセチル−４，６−ジメチルインドリ
ンは結晶として析出するがその収率は６０％程度にとど
まる。さらに析出した結晶を取り上げる際、静電気対策
が必要であり、製造設備に多大なコストを要する。従っ
て、高収率、高純度で、簡便かつ製造コストの低い方法
で、工業的に１−アセチル−４，６−ジメチルインドリ
ンを大量に製造する方法の開発が望まれていた。

【００１１】

【本発明が解決しようとする課題】本発明者らは、大量
合成に適した［Ｉ］４，６−ジメチルインドールの工業
的な製造方法及び［ＩＩ］１−アセチル−４，６−ジメ
チルインドリンの工業的な製造方法の開発を目指し、鋭
意検討を行なった。

【００１２】その結果、［Ｉ］３，５−ジメチルフェニ
ルヒドラジンを出発物質として３工程の反応をおこなっ
て４，６−ジメチルインドールを得る方法により、また
［ＩＩ］４，６−ジメチルインドールを還元し、４，６
−ジメチルインドリンを得、アルコール中でアセチル化
して、１−アセチル−４，６−ジメチルインドリンを得
る方法により、当初の目的を達成できることを見出し本
発明を完成した。

【００１３】

【課題を解決する為の手段】本発明は、下記の［Ｉ］及
び［ＩＩ］に挙げる製造方法である。 ［Ｉ］ 下記式

【００１４】

【化１１】

【００１５】で示される、３，５−ジメチルフェニルヒ
ドラジン又はその塩を、酸の存在下、下記式

【００１６】

【化１２】

【００１７】（式中、Ｒは炭素数１乃至２０のアルキル
基を示す。）で示される、ピルビン酸アルキルエステル
と反応させ、下記式

【００１８】

【化１３】

【００１９】（式中、Ｒは炭素数１乃至２０のアルキル
基を示す。）で示される、４，６−ジメチルインドール
−２−カルボン酸アルキルエステルとした後、加水分解
することにより、下記式

【００２０】

【化１４】

【００２１】で示される化合物とし、その後脱炭酸する
ことを特徴とする、下記式

【００２２】

【化１５】

【００２３】で示される、４，６−ジメチルインドール
の製造方法。 ［ＩＩ］ 上記、４，６−ジメチルインドールを還元
し、下記式

【００２４】

【化１６】

【００２５】で示される、４，６−ジメチルインドリン
を得、さらにアルコール中で無水酢酸によりアセチル化
することを特徴とする、下記式

【００２６】

【化１７】

【００２７】で示される１−アセチル−４，６−ジメチ
ルインドリンの製造方法。

【００２８】上記において、式（２）で表される化合物
の「塩」としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素
酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；炭酸塩；
メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ペンタフルオロエタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ブタンスルホン酸塩、
ペンタンスルホン酸塩、ヘキサンスルホン酸塩のような
フッ素原子で置換されていてもよい炭素数１乃至６のア
ルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩のような炭素数６乃至１０のアリール
スルホン酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、安息
香酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩のようなカル
ボン酸塩；又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のよ
うなアミノ酸塩などの酸付加塩が挙げられ、好適には、
塩酸塩、硫酸塩又はカルボン酸塩であり、更に好適に
は、塩酸塩である。

【００２９】式（３）及び（４）で表される化合物にお
いて、Ｒの「炭素数１乃至２０のアルキル基」とは、炭
素数１乃至２０個の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を示し、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、
ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イ
ソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチ
ル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３
−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−
ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジ
メチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブ
チル、ｎ−へプチル、２−メチルヘキシル、３−メチル
ヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチ
ルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメ
チルペンチル、２，２，３−トリメチルブタン、ｎ−オ
クチル、２，２−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチル
ヘキシル、ヘキサメチルエタン、２−メチルへプチル、
４−メチルへプチル、２，２，４−トリメチルペンチ
ル、２，３，４−トリメチルペンチル、ｎ−ノニル、ｎ
−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、２−メチル
ウンデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−
ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、２，２，４，４，
６，８，８−ヘプタメチルノニル、ｎ−ヘプタデシル、
ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、２，６，１０，１
４−テトラメチルペンタデシル、エイコシルが挙げられ
る。

【００３０】上記式（３）及び（４）で示される化合物
において、Ｒは、好適には炭素数１乃至５のアルキル基
であり、更に好適には、メチル又はエチル基であり、特
に好適には、エチル基である。

【００３１】

【発明の実施の形態】本発明の製造方法［Ｉ］及び［Ｉ
Ｉ］について以下に詳細に説明する。 ［Ｉ］本発明の４，６−ジメチルインドールの製造法は
以下の３つの工程により実施される。

【００３２】

【化１８】

【００３３】すなわち、本製造方法は、上記式（２）で
示される３，５−ジメチルフェニルヒドラジン（以後、
化合物（２）という。）又はその塩と、上記式（３）で
示されるピルビン酸アルキルエステル（以後、化合物
（３）という。）を、酸の存在下に反応させ、上記式
（４）で示される４，６−ジメチルインドール−２−カ
ルボン酸アルキルエステル（以後、化合物（４）とい
う。）を製造し（第１工程）、次いで加水分解して上記
式（５）で示される４，６−ジメチルインドール−２−
カルボン酸（以後、化合物（５）という。）を製造し
（第２工程）、さらに脱炭酸して４，６−ジメチルイン
ドール（以後、化合物（１）という。）を製造する（第
３工程）ことからなる。以下、各工程について詳細に説
明する。 （第１工程）本工程は、化合物（２）又はその塩を、無
溶媒もしくは溶媒中で、酸の存在下、化合物（３）と反
応させることにより達成される。

【００３４】溶媒を用いる場合、使用する溶媒は、反応
を阻害せず、反応させる化合物により、影響を受けるこ
とのない溶媒であれば、特に限定されないが、例えばメ
タノール，エタノール等のアルコール類；アセトン，メ
チルエチルケトン等のケトン類；酢酸メチル，酢酸エチ
ル等のエステル類；ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化
水素類；クロロホルム，ジクロルメタン等のハロゲン化
炭化水素類；各種グライム，ジクライム類；アセトニト
リル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ジ
オキサン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸ト
リアミド（ＨＭＰＡ）、エーテル又は水等の溶媒等が挙
げられ、これらを単独で用いても適宜混合して用いても
良い。これらの溶媒のうち好適には、エタノールが挙げ
られる。

【００３５】反応触媒としては酸触媒を用いる。使用す
る酸の種類に特に制約はなく、例えば塩酸、硫酸もしく
は硝酸等の鉱酸類；又はギ酸、酢酸、ベンゼンスルホン
酸、トシル酸、メタンスルホン酸、リン酸もしくはポリ
リン酸等の有機酸類；が挙げられ、好適にはポリリン酸
が挙げられる。反応触媒の使用量は、化合物（４）を合
成するのに十分な量であればよいが、好適には化合物
（２）に対して０．５乃至６０当量であり、更に好適に
は、化合物（２）に対して２乃至３０当量である。０．
５当量未満の酸触媒の添加では、反応が進行しないか、
或いは、反応が遅い。６０当量を超えて酸触媒を加えた
場合、反応は進行するが、コストが掛かり好ましくな
い。（２）と（３）の使用量は、好適には（２）に対し
て、１当量乃至１．５当量であり、更に好適には１．１
当量乃至１．３当量である。反応温度は、通常０℃から
反応溶媒の還流温度の間であれば、いずれの温度でもよ
く、反応は短時間で進行し、高収率が達成される。

【００３６】反応時間は反応温度により異なるが、通常
数十分乃至数時間で充分であり、好適には１０分間乃至
１０時間であり、更に好適には３０分乃至４時間であ
る。反応終点は、反応溶液中に残っている原料の量を、
高速液体クロマトグラフィーで測定することにより容易
に判定できる。

【００３７】反応終了後は、必要に応じて反応液に水を
加え、析出晶をろ取する等常法に従って化合物（４）を
単離する。

【００３８】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈澱、抽出又はシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー等で分離、精製することができる。

【００３９】また、反応終了後、反応溶液を次工程でそ
のまま使用することもできる。 （第２工程）本工程は、化合物（４）に溶媒中、酸又は
塩基を作用させることにより達成される。

【００４０】使用される溶媒としては、水又は含水有機
溶媒であれば特に限定はなく、含水有機溶媒としては、
例えば含水メタノール、含水エタノール、含水アセト
ン、含水アセトニトリル、含水ＴＨＦ又は含水ＤＭＦ等
を挙げることができ、好適には含水エタノールである。

【００４１】これらの含水有機溶媒の、水分含量は１０
乃至８０％であり、好適には４０乃至６０％である。

【００４２】反応温度は、室温でも進行するが、反応時
間を短縮するため、６０乃至１１０℃、好適には７０乃
至１００℃で行なう。

【００４３】反応時間は、反応温度により異なるが、通
常数十分乃至数時間で充分であり、好適には１０分間乃
至１０時間であり、更に好適には３０分乃至５時間であ
る。

【００４４】また、反応時間を短縮するために加水分解
反応時、酸触媒（例えば、塩酸等）又はアルカリ触媒
（例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム
等）を化合物（４）に対して１当量以上共存させること
により加水分解は容易に進行する。先に述べたように、
本工程の原料は化合物（４）を単離したものを用いても
良いが、（第1工程）において、得られた反応液をその
まま使用しても差し支えない。このことは化合物（２）
から中間体を単離することなく、１ポットで化合物
（４）が得られると言うことであり、本発明の有用性を
より高める実施態様となる。

【００４５】反応終了後、酸触媒を用いた場合は、反応
液を冷却し、またアルカリ触媒を用いた場合は、反応液
を冷却後、酸析し、析出した結晶をろ取する等、常法に
従って化合物（５）を単離する。 （第３工程）本工程は化合物（５）を溶媒の存在下又は
非存在下に加熱し、脱炭酸することにより達成される。

【００４６】溶媒を使用する場合、使用される溶媒は、
例えば流動パラフィン類、ポリエチレングリコール、エ
チレングリコール、キナルジン又はシリコーン等の高沸
点有機溶媒が挙げられる。反応温度は、好適には１５０
乃至３００℃、更に好適には１８０℃乃至２５０℃であ
る。反応時間は、反応温度により異なるが、好適には３
０分乃至２０時間、更に好適には１時間乃至１０時間で
ある。脱炭酸反応は加熱のみで進行するが、反応を容易
に進行させるために触媒を添加してもよい。触媒として
は、例えば塩化銅、銅粉、銅クロム等の金属又は金属化
合物；又はピリジン、キノリン、トリエチルアミン、キ
ヌクリジン等の塩基；が挙げられ、これらを単独で用い
ても適宜混合して用いても良い。触媒量は化合物（５）
に対して、好適には０．０１当量乃至1当量である。

【００４７】反応終了後、触媒を使用した場合は、ろ過
等して触媒を除去後、蒸留等して化合物（１）を単離す
る。

【００４８】上記製造法のうち、好適な実施の形態とし
ては、下記式

【００４９】

【化１９】

【００５０】で示される、３，５−ジメチルフェニルヒ
ドラジン又はその塩を、アルコール類中で、塩酸、硫酸
もしくは硝酸等の鉱酸類；又はギ酸、酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、トシル酸、メタンスルホン酸、リン酸もしく
はポリリン酸等の有機酸類；の存在下、下記式

【００５１】

【化２０】

【００５２】（式中、Ｒは炭素数１乃至２０のアルキル
基を示す。）で示される、ピルビン酸アルキルエステル
と反応させ、下記式

【００５３】

【化２１】

【００５４】（式中、Ｒは炭素数１乃至２０のアルキル
基を示す。）で示される、４，６−ジメチルインドール
−２−カルボン酸アルキルエステルとした後、塩酸、水
酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下、加水
分解することにより、下記式

【００５５】

【化２２】

【００５６】で示される化合物とし、無溶媒又は流動パ
ラフィン類、ポリエチレングリコール、エチレングリコ
ール、キナルジン又はシリコーン中で加熱し、脱炭酸す
ることを特徴とする、下記式

【００５７】

【化２３】

【００５８】で示される、４，６−ジメチルインドール
の製造方法であり、更に好適な実施の形態としては、下
記式

【００５９】

【化２４】

【００６０】で示される、３，５−ジメチルフェニルヒ
ドラジン又はその塩を、エタノール中で、ポリリン酸の
存在下、下記式

【００６１】

【化２５】

【００６２】（式中、Ｒは炭素数１乃至２０のアルキル
基を示す。）で示される、ピルビン酸アルキルエステル
と反応させ、下記式

【００６３】

【化２６】

【００６４】（式中、Ｒは炭素数１乃至２０のアルキル
基を示す。）で示される、４，６−ジメチルインドール
−２−カルボン酸アルキルエステルとした後、水酸化ナ
トリウムの存在下、加水分解することにより、下記式

【００６５】

【化２７】

【００６６】で示される化合物とし、無溶媒で加熱し
て、脱炭酸することを特徴とする、下記式

【００６７】

【化２８】

【００６８】で示される、４，６−ジメチルインドール
の製造方法である。 ［ＩＩ］本発明の１−アセチル−４，６−ジメチルイン
ドリンの製造方法は、以下の２つの工程により実施され
る。

【００６９】

【化２９】

【００７０】すなわち、４，６−ジメチルインドール
（化合物（１））を出発物質として、還元して４，６−
ジメチルインドリン（以下、化合物（６）という。）を
得た後、アルコールの存在下、アセチル化剤でアセチル
化することにより１−アセチル−４，６−ジメチルイン
ドリン（以下、化合物（７）という。）を製造すること
からなる。以下、各工程について詳細に説明する。 （第４工程）本工程は、化合物（１）に溶媒中、還元剤
を作用させ、化合物（６）にすることにより達成され
る。

【００７１】化合物（１）は、本件発明の手法で合成し
たものが、現状で最も工業的に有利であるが、他の手法
で合成したものを使用することを制限しない。

【００７２】使用される還元剤としては、２重結合に水
素原子を付加するものであれば、特に制限はないが、通
常の接触還元法に用いられる、水素と接触還元触媒の組
み合わせが好適である。

【００７３】接触還元触媒としてはスポンジ金属触媒、
白金カーボン、パラジウムカーボン等の貴金属触媒が挙
げられるが、入手の容易性、コスト面から好適にはスポ
ンジ金属触媒が挙げられる。ここでいうスポンジ金属触
媒とは、従来ラネー触媒と呼ばれている多孔質のスポン
ジ状金属触媒を意味する。触媒の調製方法は、例えば、
久保松照夫、小松信一郎、”ラネー触媒”、共立出版
（1971）に詳しく記載されている。より具体的にはニッ
ケル、コバルト、銅、鉄などの触媒作用を持つ金属とア
ルミ二ウム、ケイ素、亜鉛、マグネシウム、などの水、
アルカリ、酸などで侵される金属との合金から、後者金
属のみを浸食剤によって除いて得られる触媒である。こ
れらのうち、好適にはスポンジニッケル触媒が挙げられ
る。触媒の添加量は、好適には化合物（１）の５〜２５
重量％である。

【００７４】反応溶媒としては、通常の接触還元反応に
用いる溶媒、例えば、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテ
ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キ
シレン、メシチレンのような芳香族炭化水素類；メチレ
ンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジ
メトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール
のようなアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、プロ
ピオン酸メチル、プロピオン酸エメチルのようなエステ
ル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシ
ドのようなスルホキシド類；又はこれらの混合溶媒を挙
げることができるが、第５工程をアルコール溶媒下で行
う為、好適にはアルコール類が挙げられ、更に好適には
炭素数１乃至３のアルコールが挙げられ、特に好適には
メタノールが挙げられる。

【００７５】使用される水素の圧力は、特に限定はない
が、好適には２乃至５Ｍｐａ（メガパスカル）、更に好
適には３乃至４ＭＰａ（メガパスカル）である。

【００７６】反応温度は、溶媒及び触媒の種類等により
異なるが、好適には８０乃至１１０℃であり、更に好適
には９０℃乃至１００℃である。

【００７７】反応容器に、化合物（１）、接触還元触媒
及び反応溶媒をいれ、水素で置換後、必要であれば反応
を促進するために塩酸、硫酸などの酸を添加し、加温し
反応させる。

【００７８】反応時間は、反応温度等により異なるが、
好適には５分乃至２４時間であり、更に好適には１０分
乃至１０時間である。

【００７９】水素吸収が終了した時点で、反応を終了さ
せ、接触還元触媒をろ過等により除去することにより化
合物（６）の溶液を得ることが出来る。

【００８０】化合物（６）は、常法に従って、反応混合
物から採取される。例えば、溶媒を留去すること又は溶
媒を留去した後、残留物に水を加え、適当な水不混和性
溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、
溶媒を留去することによって目的化合物を分離すること
ができる。また、必要ならば、常法に従って、例えば、
再結晶、カラムクロマトグラフィー等により精製するこ
とができる。

【００８１】また、反応溶媒にアルコール、特に炭素数
１乃至３のアルコールを用いた場合は、そのまま次の工
程に進むことが出来る。 （第５工程）本工程は、アルコール中で、化合物（６）
とアセチル化剤を反応させることにより達成される。

【００８２】使用するアセチル化剤としては、無水酢
酸、ハロゲン化アセチル又は氷酢酸が挙げられ、好適に
は無水酢酸又は塩化アセチルが挙げられ、更に好適に
は、無水酢酸が挙げられる。

【００８３】使用するアルコールとしては、例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノ−ル、イソプロパノ−
ル、ブタノ−ル、ペンタノール又はヘキサノ−ルのよう
な炭素数1乃至６のアルコールが挙げられ、好適には炭
素数１乃至３のアルコールが挙げられ、更に好適にはメ
タノールが挙げられる。

【００８４】また必要ならば、ピリジン、トリエチルア
ミン等の塩基を添加してもよい。

【００８５】アルコールに対する化合物（６）の量は、
特に限定はないが、好適には１０乃至５０重量％であ
り、更に好適には２０乃至３０重量％である。

【００８６】化合物（６）に対する無水酢酸の量は、特
に限定はないが、好適には１．０乃至１．５当量であ
り、更に好適には１．３乃至１．５当量である。

【００８７】反応温度は、特に限定はないが、好適には
１０乃至６０℃であり、更に好適には３０乃至４０℃で
ある。

【００８８】反応方法は、好適には反応容器にアルコー
ルと化合物（６）を入れ攪拌し、そこにアセチル化剤を
滴下する方法が挙げられる。

【００８９】アセチル化剤の滴下時間は、特に限定はな
いが、好適には３０分乃至３時間であり、更に好適には
１乃至１．５時間である。

【００９０】アセチル化剤を滴下終了後、反応液を５乃
至−１０℃（好適には０乃至−５℃）に冷却して化合物
（７）を晶析させる。その後、ろ別、遠心分離などの通
常法を用いてを化合物（７）を得る。

【００９１】上記製造法のうち、好適な実施の形態とし
ては、４，６−ジメチルインドールを水素と接触還元触
媒により還元し、下記式

【００９２】

【化３０】

【００９３】で示される、４，６−ジメチルインドリン
を得、さらに炭素数１乃至３のアルコール中で無水酢酸
によりアセチル化することを特徴とする、下記式

【００９４】

【化３１】

【００９５】で示される１−アセチル−４，６−ジメチ
ルインドリンの製造方法であり、更に好適な実施の形態
としては、４，６−ジメチルインドールを水素とスポン
ジ金属触媒によりメタノール中で還元し、下記式

【００９６】

【化３２】

【００９７】で示される、４，６−ジメチルインドリン
を得、さらにメタノール中で無水酢酸によりアセチル化
することを特徴とする、下記式

【００９８】

【化３３】

【００９９】で示される１−アセチル−４，６−ジメチ
ルインドリンの製造方法である。

【０１００】

【実施例】以下に発明をより詳細に説明するために実施
例を示すが、本発明はこれらの実施例により何ら制約を
受けるものではない。 実施例 1４，６−ジメチルインドール−２−カルボン酸エチルエ
ステル ３、５−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩３０g
（０．１７モル）に、ポリリン酸１０５（日本化学工業
株式会社製,リン酸として１８．５当量）３００ｇ、ソ
ルミックスＡＴ−１（エタノールを主成分とした溶媒：
日本化成品（株）製） １５０ｇおよびピルビン酸エチ
ル２２．４ｇ（０．１９モル）を加え、９０℃で２時間
撹拌し反応させた。反応終了後、濃縮し、反応液に水を
加え、析出した結晶をろ取して４，６−ジメチルインド
ール−２−カルボン酸エチルエステルの淡褐色粉末３
８．５ｇ（HPLC純度：９６％）を得た。収率９６％。¹ H−NMR δppm（CDCL3）：1.40（t，3H，−CH₂CH₃の−
CH₃），2.41（s，3H，C₄-CH₃），2.50（s，3H，C₆-C
H₃），4.38（q，2H，−CH₂CH₃の−CH₂−），6.77（s，1
H，C₅-H），7.01（s，1H，C₇-H），7.20（s，1H，C₃-
H），8.68（br-s，1H，−NH−）. HPLC カラム：TSK-gel ODS-80Ts（東ソー株式会社
製，Φ4.6×250mm），移動相：CH₃CN／H₂O／H₃PO₄＝700
／300／1，流量：1.0ml／min.，検出波長：254nm，温
度：40℃，注入量：1μｌ，保持時間；約7.9分 実施例２４，６−ジメチルインドール−２−カルボン酸 ４、６−ジメチルインドール−２−カルボン酸エチルエ
ステル３５ｇ（０．１５モル）に４８重量％水酸化ナト
リウム水溶液１４．８ｇ及び水２４５ｇを加え、８５℃
で３時間撹拌反応させた。冷却後、反応液に２０％硫酸
水溶液９１ｇを加え、析出した結晶をろ取して４，６−
ジメチルインドール−２−カルボン酸の淡褐色粉末２
７．２ｇ（HPLC純度：９０％）を得た。収率 ９０％。¹ H−NMR δppm（CDCL3）：2.42（s，3H，C₄-CH₃），2.
52（s，3H，C₆-CH₃），6.79（s，1H，C₃-H），7.03
（s，1H，C₅-H），7.36（s，1H，C₇-H），8.79（br-s，
1H，−NH−） HPLC：カラム：TSK-gel ODS-80Ts（東ソー株式会社製，
Φ4.6×250mm），移動相：CH₃CN／H₂O／H₃PO₄＝700／30
0／1，流量：1.0ml／min．，検出波長：254nm，温度：4
0℃，注入量：1μl，保持時間：約4.0分 実施例３４，６−ジメチルインドール ４、６−ジメチルインドール−２−カルボン酸 ２６.0
ｇ（０．１３モル）を、２３０℃で３時間熱した。冷却
後、反応液を減圧下（液温：１３０乃至１３５℃，圧
力：２．９乃至４．４ｍｍＨｇ）で蒸留することによ
り、４，６−ジメチルインドールの微黄色液体１４．６
g（GC純度：９９％）を得た。収率７７％。¹ H−NMR δppm（CDCL3）：2.41（s，3H，C₄-CH₃），2.
51（s，3H，C₆-CH₃），6.50（br-s，1H，C₃-H），6.75
（s，1H，C₅-H），7.02（s，1H，C₇-H），7.11（t，1
H，C₂-H），8.00（br-s，1H，−NH−）. GC ：キャピラリーカラム ＤＢ−５(J&W Scientific製)
３０m×０．２５ｍｍφ，膜厚 １．０μｍ，キャリア
ーガス Ｈｅ，流量 ３０ｃｍ／秒（線速度），検出器
水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ），スプリット比 １：
１００，検出器温度 ２７０℃，注入部温度 ２５０℃，
カラム温度 初期温度１００℃から５℃／分で２００℃
まで昇温し、その後１０℃／分で３００℃まで昇温し、
３００℃で５分間保持する。，保持時間：１０．９分． 実施例４４，６−ジメチルインドール−２−カルボン酸 ３、５−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩３０ｇ
（０．１７モル）にポリリン酸１０５（日本化学工業株
式会社製,リン酸として１８．５当量）３００ｇ、ソル
ミックスＡＴ−１ １５０ｇおよびピルビン酸エチル２
２．４ｇ（０．１９モル）を加え、９０℃で２時間撹拌
反応させた。濃縮後、濃縮液にトルエンを加え抽出を行
い、トルエン層は濃縮した後にエタノール１００ｇと４
８重量％水酸化ナトリウム水溶液１６．３ｇおよび水２
７０ｇを加え、８５℃でエタノールを留出させながら３
時間反応させた。冷却後、反応液に２０％硫酸水溶液１
００ｇを加え、析出した結晶をろ取して４，６−ジメチ
ルインドール−２−カルボン酸の淡褐色粉末２９．９ｇ
（HPLC純度：９４％）を得た。収率 ８６％。 実施例５４，６−ジメチルインドール ４、６−ジメチルインドール−２−カルボン酸 ２６ｇ
（０．１３モル）を、２３０℃で３時間熱した。冷却
後、反応液を減圧下（液温：１３０乃至１３５℃，圧
力：２．９乃至４．４ｍｍＨｇ）で蒸留することによ
り、４，６−ジメチルインドールの微黄色液体１４．６
ｇ（GC純度：９９％）を得た。収率７７％。 実施例６４，６−ジメチルインドリン ４，６−ジメチルインドール ２１．７ｇ（０．１５モ
ル）にＮＤＨＴ−９０（川研ファインケミカル社製スポ
ンジニッケル触媒）４．０ｇ（１８．４ｗｔ％、合金換
算）とメタノール１０５ｇを加え、水素圧 ４．０Ｍｐ
ａ、温度 ９０乃至１００℃で３時間反応させた。４０
℃まで冷却後、水素ブロー、窒素置換を行い、ろ過器で
触媒を除き４，６−ジメチルインドリンのメタノール溶
液１２７ｇ（GC純度：９１％）得た。¹ H−NMR δppm（CDCL3）：2.16（s，3H，C₄-CH₃），2.
21（s，3H，C₆-CH₃），2.89（t，2H，C₃-H），3.53
（t，2H，C₂-H），6.32（s，1H，C₅-H），6.35（s，1
H，C₇-H），7.24（br-s，1H，−NH−）． GC ：キャピラリーカラム ＤＢ−５(J&W Scientific製)
３０m×０．２５ｍｍφ，膜厚 １．０μｍ，キャリア
ーガス Ｈｅ，流量 ３０ｃｍ／秒（線速度），検出器
水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ），スプリット比 １：
１００，検出器温度 ３００℃，注入部温度 ２８０℃，
カラム温度 初期温度１００℃から５℃／分で２００℃
まで昇温し、その後１０℃／分で３００℃まで昇温し、
３００℃で５分間保持する。，保持時間：８．１分． 実施例７１−アセチル−４，６−ジメチルインドリン ４，６−ジ
メチルインドリンのメタノール溶液 １２７ｇを減圧
下、液温５０℃以下で８７ｇまで濃縮した。３５℃まで
冷却後、液温を３５乃至４０℃に制御しながら、無水酢
酸 １８．３ｇ（０．１８モル）を、１時間で滴下し
た。滴下終了後、液温を−５℃まで冷却して一晩攪拌
し、析出した結晶をろ取して１−アセチル−４，６−ジ
メチルインドリンの白色粉末結晶 ２３．８ｇ（GC純
度：１００％）を得た。４，６−ジメチルインドールか
らの収率 ８４％。¹ H−NMR δppm（CDCL3）：2.17（s，3H，C₄-CH₃），2.
19（s，3H，-COCH₃），2.29（s，3H，C₆-CH₃），3.02
（t，2H，C₃-H），4.04（t，2H，C₂-H），6.66（s，1
H，C₅-H），7.89（s，1H，C₇-H）. GC ：キャピラリーカラム ＤＢ−５(J&W Scientific製)
３０m×０．２５ｍｍφ，膜厚 １．０μｍ，キャリア
ーガス Ｈｅ，流量 ３０ｃｍ／秒（線速度），検出器
水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ），スプリット比 １：
１００，検出器温度 ３００℃，注入部温度 ２８０℃，
カラム温度 初期温度１００℃から５℃／分で２００℃
まで昇温し、その後１０℃／分で３００℃まで昇温し、
３００℃で５分間保持する。，保持時間：１７．１分．

【０１０１】

【発明の効果】本発明の製造法によれば、簡便な方法
で、高収率かつ高純度で４，６−ジメチルインドリン及
びその誘導体である１−アセチル−４，６−ジメチルイ
ンドリンが得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 菊地 和平 静岡県磐田市中泉2213−１ (72)発明者 久保 正昭 埼玉県狭山市笹井213−１ 狭山グリーン ハイツ１−101 (72)発明者 荒川 達也 静岡県浜松市石原町182 Ｆターム(参考） 4C204 AB11 BB04 CB03 DB01 EB01 FB01 FB20 GB03 4H039 CA42 CG90

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式 【化１】 で示される、３，５−ジメチルフェニルヒドラジン又は
   その塩を、酸の存在下、下記式 【化２】 （式中、Ｒは炭素数１乃至２０のアルキル基を示す。）
   で示される、ピルビン酸アルキルエステルと反応させ、
   下記式 【化３】 （式中、Ｒは炭素数１乃至２０のアルキル基を示す。）
   で示される、４，６−ジメチルインドール−２−カルボ
   ン酸アルキルエステル誘導体化合物とした後、加水分解
   することにより、下記式 【化４】 で示される化合物とし、その後脱炭酸することを特徴と
   する、下記式 【化５】 で示される、４，６−ジメチルインドールの製造法。
2. 【請求項２】４，６−ジメチルインドールを還元し、下
   記式 【化６】 で示される、４，６−ジメチルインドリンを得、さらに
   アルコール中で無水酢酸によりアセチル化することを特
   徴とする、下記式 【化７】 で示される１−アセチル−４，６−ジメチルインドリン
   の製造方法。