KR100714735B1 - 퀴놀린카르복시알데히드 유도체의 제조방법 및 그 중간체 - Google Patents
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Abstract
의약품 원료로서 유용한 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복시알데히드는, 3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴과 2-아미노-4'-플루오로벤조페논을 반응시켜 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻은 후, 이것을 환원함으로써 얻을 수 있다.
Description
본 발명은 콜레스테롤 저하제(HMG-CoA 환원효소 저해약)의 합성중간체로서 특히 유용한 퀴놀린카르복시알데히드 유도체의 제조방법에 관한 것이며, 특히, 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복시알데히드의 제조방법에 관한 것이다.
퀴놀린카르복시알데히드 유도체를 제조하는 방법으로서, 일본 공개특허공보 평 1-279866호, 유럽공개특허출원 제 304063호 공보, 미국특허 제 5011930호 명세서에는, 2-아미노-4'-플루오로벤조페논에 에틸이소부티릴아세테이트를 반응시켜 퀴놀린카르복실산에스테르 유도체로 하고, 이어서 일단 이것을 수소화 디이소부틸알루미늄으로 환원하여 퀴놀린메탄올 유도체로 한 후에, 피리디늄클로로클로메이트로 다시 산화하여 목적으로 하는 퀴놀린카르복시알데히드 유도체로 하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이 제조방법은 공정수가 많아 공업적인 제조방법으로는 유리하지 않다.
본 발명은, 공업적으로 유리하고 간편한 방법에 의해, 하기 화학식으로 표시되는 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복시알데히드를 제조하는 것을 가능하게 하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 개시
본 발명은, 바람직하게는 산의 존재하에서 3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴과 2-아미노-4'-플루오로벤조페논을 반응시켜 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴을 얻은 후, 이것을 환원하는 것을 특징으로 하는 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복시알데히드의 제조방법이다. 이 제조방법에서 산으로서 유기술폰산을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한, 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴을 환원하여 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복시알데히드를 얻는 방법이기도 하다.
상기 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴은 신규 물질이며, 예를 들어 바람직하게는 산의 존재하에서 3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴과 2-아미노-4'-플루오로벤조페논을 반응시키는 방법을 이용하여 얻을 수 있다.
본 발명의 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복시알데히드의 제조방법은, 하기의 반응 경로에 따라 진행된다.
다음에 상기 반응 경로에서 이용되는 각 반응에 대해 설명한다.
(A) 고리화 반응 공정
본 발명에서의 고리화 반응 공정은, 바람직하게는 산의 존재하에서 식 (1) 로 나타내는 3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴에, 식 (2) 로 나타내는 2-아미노-4'-플루오로벤조페논을 반응시켜, 식 (3) 으로 나타내는 퀴놀린카르보니트릴 유도체 [2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴] 로 하는 공정이다.
상기 고리화 반응 공정에서 바람직하게 사용되는 산의 예로는, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-브로모벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기술폰산류; 인산, 피로인산, 폴리인산, 황산, 염산 등의 무기산류; 모노클로로아세트산, 디클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 할로겐화 유기카르복실산류를 들 수 있다. 특히 유기술폰산류가 바람직하다.
고리화 반응 공정에서의 산의 사용량은, 2-아미노-4'-플루오로벤조페논 1 몰에 대해, 바람직하게는 0.1 ~ 5.0 몰, 더욱 바람직하게는 0.5 ~ 4.0 몰, 특히 바람직하게는 1.0 ~ 3.0 몰이다.
3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴의 사용량은, 2-아미노-4'-플루오로벤조페논 1 몰에 대해, 바람직하게는 0.8 ~ 2.0 몰, 더욱 바람직하게는 1.0 ~ 1.5 몰이다.
본 발명의 고리화 반응 공정은, 용매의 존재하 또는 비존재하에서 실시된다. 용매를 사용하는 경우에는, 그 용매의 종류는 반응을 저해하지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 용매의 예로는, 펜탄, 헥산, 헵탄, 2-메틸부탄, 2-메틸펜탄, 2-메틸헥산, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등의 방향족 탄화수소류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소류; 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 2-부틸알콜, t-부틸알콜 등의 알콜류; 아세트산, 프로피온산 등의 유기카르복실산류를 들 수 있다.
용매의 사용량은, 2-아미노-4'-플루오로벤조페논 1 질량부에 대해, 바람직하게는 2 ~ 50 질량부, 더욱 바람직하게는 3 ~ 10 질량부이다. 이들 용매는 단독으로 사용할 수도 있고, 또는 2 종 이상 혼합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 고리화 반응 공정은, 바람직하게는 산의 존재하, 3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴에 2-아미노-4'-플루오로벤조페논을 액상으로 접촉시키는 것이 바람직하다. 예컨대, 비활성가스 분위기에서 산, 3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴, 2-아미노-4'-플루오로벤조페논 및 용매를 혼합하여 가열교반하는 등의 방법에 의해, 상압하, 가압하 또는 감압하에서 실시된다. 이 때의 반응온도는 바 람직하게는 50 ~ 160℃, 더욱 바람직하게는 70 ~ 140℃ 이다. 또한, 고리화 반응은, 필요에 따라 반응중에 생성되는 물을 제거하면서 실시해도 된다. 2-아미노-4'-플루오로벤조페논은, 상기 산과 염을 형성한 상태에서 반응계로 도입해도 된다(예컨대, 2-아미노-4'-플루오로벤조페논메탄술폰산염으로서 도입할 수 있다).
상기 고리화 반응 공정에서 얻어지는 상기 식 (3) 의 퀴놀린카르보니트릴 유도체 [2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴] 은 신규 화합물이며, 예컨대 반응 종료후에 증류, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등에 의한 일반적인 분리ㆍ정제방법에 의해 수득할 수 있다.
(B) 환원 반응 공정
본 발명에서 이용하는 환원 반응 공정은, 식 (3) 으로 나타내는 퀴놀린카르보니트릴 유도체를 환원하여, 식 (4) 로 나타내는 퀴놀린카르복시알데히드 유도체로 하는 공정이다.
상기 환원 반응 공정은, 시아노기를 포르밀기로 변환하는 일반적인 환원방법을 이용하여 실시된다. 예컨대, 수소화 알루미늄 화합물(예, 수소화 디이소부틸알루미늄)에 의한 환원, 라니-니켈 존재하에서의 수소, 포름산 또는 포름산암모늄에 의한 환원, 염화제1주석에 의한 환원, 팔라듐 존재하에서의 수소에 의한 환원 등이 이용된다. 바람직하게는, 수소화 디이소부틸알루미늄에 의한 환원(이하, 환원 반응 (a)라고 함), 라니-니켈 존재하에서의 포름산에 의한 환원(이하, 환원 반응 (b)라고 함), 라니-니켈 존재하에서의 수소에 의한 환원(이하, 환원 반응 (c)라고 함) 이 이용된다.
(1) 환원 반응 (a) : 수소화 디이소부틸알루미늄에 의한 환원
환원 반응 (a) 에서 사용되는 수소화 디이소부틸알루미늄의 양은, 퀴놀린카르보니트릴 유도체 1 몰에 대해, 바람직하게는 0.5 ~ 5.0 몰, 더욱 바람직하게는 0.9 ~ 1.5 몰이다.
환원 반응 (a) 는, 용매의 존재하 또는 비존재하에서 실시된다. 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 그 예로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류를 들 수 있다. 바람직하게는 방향족 탄화수소류, 더욱 바람직하게는 톨루엔이 사용된다.
용매의 사용량은, 퀴놀린카르보니트릴 유도체 1 질량부에 대해, 바람직하게는 2 ~ 50 질량부, 더욱 바람직하게는 3 ~ 20 질량부이다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다.
환원 반응 (a) 에서는, 퀴놀린카르보니트릴 유도체에 수소화 디이소부틸알루미늄을 액상으로 접촉시켜 실시하는 것이 바람직하고, 예컨대 비활성가스의 분위기에서 수소화 디이소부틸알루미늄, 퀴놀린카르보니트릴 유도체 및 용매를, 바람직하게는 냉각하에서 혼합하여 반응시키는 등의 방법에 의해, 상압하 또는 가압하에서 실시된다. 이 때의 반응온도는 바람직하게는 -50 ~ 60℃, 더욱 바람직하게는 -20 ~ 40℃ 이다.
(2) 환원 반응 (b) : 라니-니켈 존재하에서의 포름산에 의한 환원
환원 반응 (b) 에서 사용되는 라니-니켈은, 니켈과 알루미늄을 주성분으로 하는 합금이며, 니켈의 함유량이 바람직하게는 10 ~ 90 질량%, 더욱 바람직하게는 40 ~ 80 질량% 인 것이 사용된다. 통상, 전개된 라니-니켈이 사용되는데 여러 방법에 의해 전처리된 라니-니켈이나 안정화된 라니-니켈도 사용할 수 있다. 또한, 라니-니켈 중에, 코발트, 철, 납, 크롬, 티탄, 몰리브덴, 바나듐, 망간, 주석, 텅스텐 등의 금속이 포함되어 있는 것도 사용할 수 있다.
상기 라니-니켈의 사용량은, 퀴놀린카르보니트릴 유도체 1 질량부에 대해, 니켈원자로 환산하여 바람직하게는 0.30 ~ 2 질량부, 더욱 바람직하게는 0.30 ~ 1.2 질량부이다.
환원 반응 (b) 에서 사용되는 포름산은, 포름산 단독으로 사용해도 되지만, 바람직하게는 포름산과, 포름산 1 용량부에 대해 0.25 ~ 1 용량부의 물의 존재하에서 실시된다.
포름산의 사용량은, 퀴놀린카르보니트릴 유도체 1 질량부에 대해, 바람직하게는 0.25 ~ 50 질량부, 더욱 바람직하게는 1 ~ 40 질량부이다.
환원 반응 (b) 의 실시에 있어서는, 포름산과 물 이외의 용매를 존재시켜도 된다. 사용될 수 있는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, t-부틸알콜 등의 알콜류; 펜탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 아세트산, 프로피온산 등의 유기카르복실산류가 사용된다.
상기 용매의 사용량은, 퀴놀린카르보니트릴 유도체 1 질량부에 대해, 바람직 하게는 0 ~ 60 질량부, 더욱 바람직하게는 0 ~ 10 질량부이다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다.
환원 반응 (b) 는, 라니-니켈 존재하, 퀴놀린카르보니트릴 유도체에 포름산과 물을 액상으로 접촉시키는 것이 바람직하고, 예컨대 비활성가스 분위기에서 라니-니켈, 퀴놀린카르보니트릴 유도체, 포름산 및 물을 혼합하여 가열교반하는 등의 방법에 의해 상압하 또는 가압하에서 실시된다. 이 때의 반응온도는, 바람직하게는 20 ~ 110℃, 더욱 바람직하게는 30 ~ 80℃ 이다.
또한, 필요에 따라 무기염기, 유기염기, 백금염, 납염, 카드뮴염 등을 반응계 내에 첨가하여 반응성을 조절해도 된다 [구보마쯔 테루오, 고마쯔 신이찌로, 라니-촉매(가와껜(川硏) 화인케미칼 주식회사 발행), p.123 ~ 147 와 HU 45958 에 기재].
최종 생성물인 퀴놀린카르복시알데히드 유도체는, 예컨대 반응 종료후, 증류, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등에 의한 일반적인 방법에 의해 분리ㆍ정제된다.
(3) 환원 반응 (c) : 라니-니켈 존재하에서의 수소에 의한 환원
환원 반응 (c) 에서 사용되는 라니-니켈은, 니켈과 알루미늄을 주성분으로 하는 합금이며, 니켈의 함유량이 바람직하게는 10 ~ 90 질량%, 더욱 바람직하게는 40 ~ 80 질량% 인 것이 사용된다. 통상, 전개된 라니-니켈이 사용되는데 여러 방법에 의해 전처리된 라니-니켈이나 안정화된 라니-니켈도 사용할 수 있다. 또한, 라니-니켈 중에, 코발트, 철, 납, 크롬, 티탄, 몰리브덴, 바나듐, 망간, 주 석, 텅스텐 등의 금속이 포함되어 있는 것도 사용할 수 있다.
상기 라니-니켈의 사용량은, 퀴놀린카르보니트릴 유도체 1 질량부에 대해, 니켈원자로 환산하여 바람직하게는 0.001 ~ 2 질량부, 더욱 바람직하게는 0.01 ~ 1.2 질량부이다.
환원 반응 (c) 는 산의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하고, 예컨대 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등이 사용된다. 그 사용량은 퀴놀린카르보니트릴 유도체 1 몰에 대해, 바람직하게는 1 ~ 10 몰, 더욱 바람직하게는 1.5 ~ 5 몰이다.
환원 반응 (c) 는 용매중에서 실시된다. 사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 예컨대 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, t-부틸알콜 등의 알콜류; N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류; 펜탄, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류; 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류; 포름산, 아세트산, 프로피온산 등의 카르복실산류; 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류를 사용할 수 있다.
상기 용매의 사용량은, 퀴놀린카르보니트릴 유도체 1 질량부에 대해, 바람직하게는 1 ~ 50 질량부, 더욱 바람직하게는 2 ~ 20 질량부이다. 이들 용매는 단독으로 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다.
환원 반응 (c) 는, 라니-니켈 존재하, 퀴놀린카르보니트릴 유도체에 수소를 액상으로 접촉시키는 것이 바람직하고, 예컨대 수소 분위기(비활성가스로 희석되어 있어도 된다)에서 라니-니켈, 퀴놀린카르보니트릴 유도체 및 용매를 혼합하여 가열 교반하는 등의 방법에 의해, 0.1 ~ 5 MPa 의 압력하에서 밀폐하여, 또는 수소를 유통시키면서 실시된다. 이 때의 반응온도는, 바람직하게는 10 ~ 100℃, 더욱 바람직하게는 20 ~ 70℃ 이다.
필요에 따라 무기염기, 유기염기, 백금염, 납염, 카드뮴염 등을 반응계 내에 첨가하여 반응성을 조절해도 된다 [구보마쯔 테루오, 고마쯔 신이찌로, 라니-촉매(가와껜 화인케미칼 주식회사 발행), p.123 ~ 147 와 HU 45958 에 기재].
최종 생성물인 퀴놀린카르복시알데히드 유도체는, 예컨대 반응 종료후, 증류, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등에 의한 일반적인 방법에 의해 분리ㆍ정제된다.
다음에, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
교반장치, 온도계, 환류냉각기 및 딘ㆍ스타크(Dean-Stark) 장치를 구비한 내부 용적 200 ㎖ 의 유리제 플라스크에, 질소 분위기하, 톨루엔 80 ㎖ 및 시클로헥산 20 ㎖ 를 넣고 교반하면서 메탄술폰산 2.94 g(30.6 mmol), 3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴 3.50 g(32.1 mmol) 및 2-아미노-4'-플루오로벤조페논 6.59 g(30.6 mmol) 을 첨가하였다. 그 후, 승온시켜 90 ~ 95℃ 에서, 생성되는 물을 증류 제거하면서 4 시간 반응시켰다. 반응 종료후, 실온까지 냉각시킨 후 물 100 ㎖ 및 8 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 5.5 ㎖(44.0 mmol) 을 첨가하여 염기성으로 하였다. 얻어진 반응액을 아세트산에틸 200 ㎖ 로 2 회 추출한 후, 유기층을 분리 하고, 무수황산마그네슘 2 g, 실리카겔 2 g 및 활성탄 2 g 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반시켰다. 여과후 감압하에서 농축하여 담황색 고체로서 순도 99%(고속 액체 크로마토그래피에 의한 면적 백분율)의 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴 8.45 g 을 얻었다(수율 95%).
얻어진 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴의 물성치는 이하와 같다.
융점 : 161.0 ~ 161.5℃
원소분석 : 탄소 79.17%, 수소 4.54%, 질소 9.76%
[이론치(C19H13N2F) : 탄소 79.15%, 수소 4.54%, 질소 9.72%]
CI-MS(m/e) : 289(M+1)
IR(KBr 법, cm-1) : 2225, 1605, 1561, 1514, 1493, 1222, 1162, 846, 769
1H-NMR(CDCl3, δ(ppm)): 1.71 ~ 1.24(2H, m), 1.37 ~ 1.43(2H, m), 2.66 ~ 2.72(1H, m), 7.25 ~ 7.32(2H, m), 7.41 ~ 7.49(3H, m), 7.58(1H, d, J=6.8Hz), 7.72 ~ 7.79(1H, m), 7.99(1H, d, J=8.5Hz)
[실시예 2]
교반장치, 온도계, 환류냉각기 및 딘ㆍ스타크 장치를 구비한 내부 용적 10 ㎖ 의 유리제 플라스크에, 질소 분위기하, 디이소프로필에테르 5 ㎖ 를 넣고 실온에서 교반하면서, 피로인산 0.82 g(4.6 mmol), 3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴 0.29 g(2.5 mmol) 및 2-아미노-4'-플루오로벤조페논 0.50 g(2.3 mmol) 을 첨가하였다. 그 후, 70℃ 까지 승온시켜 3 시간 반응시켰다. 반응 종료후, 실온까지 냉각시키고, 반응액을 고속 액체 크로마토그래피로 분석(절대정량법)한 결과, 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴 0.60 g(수율 91%) 이 생성되었다.
[실시예 3]
실시예 2 에 있어서, 용매를 디클로로에탄으로 바꾸고 반응온도와 반응시간을 70℃ 에서 3 시간 및 90℃ 에서 3 시간으로 변경한 것 이외에는, 실시예 2 와 동일하게 반응을 실시하였다. 그 결과, 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴 0.54 g(수율 82%) 이 생성되었다.
[실시예 4]
실시예 2 에 있어서, 산을 모노클로로아세트산 0.66 g(7.0 mmol) 으로 바꾸고 반응시간을 9 시간으로 변경한 것 이외에는, 실시예 2 와 동일하게 반응을 실시하였다. 그 결과, 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴 0.40 g(수율 60%) 이 생성되었다.
[실시예 5]
실시예 2 에 있어서, 산을 96질량% 황산 0.22 g(2.3 mmol) 으로 바꾸고 용매를 2-부탄올로 변경한 것 이외에는, 실시예 2 와 동일하게 반응을 실시하였다. 그 결과, 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴 0.49 g(수율 75%) 이 생성되었다.
[실시예 6]
교반장치, 온도계 및 환류냉각기를 구비한 내부 용적 50 ㎖ 의 유리제 플라스크에, 질소 분위기하 3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴 0.72 g(6.6 mmol), 순도 97.3% 의 2-아미노-4'-플루오로벤조페논메탄술폰산염 1.92 g(6.0 mmol) 및 톨루엔 10 ㎖ 를 넣고 80℃ 에서 2 시간 반응시켰다. 반응 종료후 실온까지 냉각시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 7.0 ㎖(7.0 mmol) 를 첨가하여 염기성으로 한 후에 분액하고, 얻어진 유기층을 고속 액체 크로마토그래피로 분석(절대정량법)한 결과, 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴 1.70 g(수율 98%) 이 생성되었다.
[실시예 7]
교반장치, 온도계, 환류냉각기 및 딘ㆍ스타크 장치를 구비한 내부 용적 300 ㎖ 의 유리제 플라스크에, 질소 분위기하 3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴 11.6 g(106.6 mmol), 순도 97.3% 의 2-아미노-4'-플루오로벤조페논메탄술폰산염 31.0 g(96.9 mmol) 및 톨루엔 121 ㎖ 를 넣고, 0.04 MPa, 80℃ 에서, 생성되는 물을 증류 제거하면서 2 시간 반응시켰다. 반응 종료후 실온까지 냉각시키고 물 60 ㎖ 및 8 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 13.3 ㎖(106.4 mmol) 를 첨가하여 염기성으로 한 후에 분액하고, 얻어진 유기층을 고속 액체 크로마토그래피로 분석(절대정량법)한 결과, 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴 27.9 g(수율 99%) 이 생성되었다.
[실시예 8]
교반장치, 온도계, 환류냉각기 및 딘ㆍ스타크 장치를 구비한 내부 용적 50 ㎖ 의 유리제 플라스크에, 질소 분위기하 3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴 10.72 g(6.6 mmol), 순도 97.3% 의 2-아미노-4'-플루오로벤조페논메탄술폰산염 1.92 g(6.0 mmol) 및 톨루엔 10 ㎖ 를 넣고, 110℃ 에서, 생성되는 물을 증류 제거하면서 2 시간 반응시켰다. 반응 종료후 실온까지 냉각시키고, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 7.0 ㎖(7.0 mmol) 를 첨가하여 염기성으로 한 후에 분액하여, 얻어진 유기층을 고속 액체 크로마토그래피로 분석(절대정량법)한 결과, 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴 1.57 g(수율 91%) 이 생성되었다.
[실시예 9]
교반장치, 온도계 및 적하 깔때기를 구비한 내부 용적 50 ㎖ 의 유리제 플라스크에, 아르곤분위기하에서, 실시예 1 에서 제조한 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴 0.29 g(1.0 mmol) 및 톨루엔 2.5 ㎖ 를 넣고, 빙욕중에서 -10℃ 까지 냉각시켰다. 이어서, 액온을 -10 ~ 0℃ 로 유지하면서 1.5 mol/ℓ 수소화 디이소부틸알루미늄톨루엔 용액 0.68 ㎖(1.0 mmol) 를 서서히 적하하였다. 적하 종료후 실온까지 승온시켜 1 시간 교반하였다. 반응 종료후 얻어진 반응액에 메탄올 1 ㎖ 를 첨가하여 10 분간 교반하고, 이어서 1 mol/ℓ 염산 15 ㎖ 를 첨가하여 중화시켰다. 그 후, 감압하에서 농축하고 물 15 ㎖를 첨가하여 클로로포름 30 ㎖ 로 3 회 추출하였다. 다음, 유기층을 분리 회수하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과후 감압하에서 농축하여 황색 고체의 순도 99%(고속 액체 크로마토그래피에 의한 면적백분율)의 2-시클로프로필-4-(4'- 플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복시알데히드 0.30 g 을 얻었다(수율 88%).
얻어진 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복시알데히드의 물성치는 이하와 같았다.
CI-MS(m/e) : 292(M+1)
1H-NMR(CDCl3, δ(ppm)): 1.07 ~ 1.13(2H, m), 1.36 ~ 1.58(2H, m), 3.19 ~ 3.24(1H, m), 7.23 ~ 7.72(6H, m), 7.73 ~ 7.77(1H, m), 7.97(1H, d, J=8.7Hz), 10.07(1H, s)
[실시예 10]
교반장치, 온도계 및 적하 깔때기를 구비한 내부 용적 5 ㎖ 의 유리제 플라스크에, 질소 분위기하, 실시예 1 에서 제조한 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴 500 mg(1.7 mmol), 95용량% 포름산 수용액 5.0 ㎖(141 mmol) 및 함수 전개 라니-니켈(가와껜 화인케미칼 주식회사 제조: NDHT-90 (니켈 함유량 50질량% 제품)) 750 mg(니켈원자로서 6.4 mmol) 을 넣고, 40℃ 에서 7 시간 반응시켰다. 반응 종료후 실온까지 냉각시키고 촉매를 셀라이트로 여과한 후 반응액을 농축시켰다. 이어서, 얻어진 농축액에 1 mol/ℓ 염산 5 ㎖ 를 첨가하여 톨루엔 50 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 유기층을 분리하고 고속 액체 크로마토그래피로 분석(절대정량법)한 결과, 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복시알데히드 218 mg (수율 43%) 이 생성되었다.
[실시예 11]
교반장치를 구비한 내부 용적 100 ㎖ 의 폴리카보네이트제 오토클레이브에, 실시예 1 에서 제조한 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴 300 mg(1.0 mmol), 97질량% 황산 526 mg(5.2 mmol), 함수 전개 라니-니켈(가와껜 화인케미칼 주식회사 제조: NDHT-90(니켈 함유량 50질량% 제품)) 150 mg(니켈원자로서 1.3 mmol) 및 에탄올 15 ㎖ 를 첨가하여 수소압 0.2 ~ 0.4 MPa 로 실온에서 2 시간 반응시켰다. 얻어진 반응액을 고속 액체 크로마토그래피로 분석 (절대정량법) 한 결과, 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복시알데히드 105 mg (수율 36%) 이 생성되었다.
본 발명에 의해, 입수가 용이한 화합물을 사용하여 간편한 방법에 의해 고수율로 퀴놀린카르복시알데히드 유도체를 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명의 퀴놀린카르복시알데히드 유도체의 제조방법은 공업적으로 유리하다.
Claims (8)
- 3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴과 2-아미노-4'-플루오로벤조페논을 유기 술폰산 존재하 반응시켜, 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴을 수득한 후, 이것을 수소화 알루미늄 화합물에 의하거나, 라니-니켈 존재하에서의 수소, 포름산 또는 포름산 암모늄에 의해 환원하는 것을 특징으로 하는, 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복시알데히드의 제조방법.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 유기 술폰산으로서 메탄 술폰산을 사용하는 제조방법.
- 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴을, 수소화 알루미늄 화합물에 의하거나, 라니-니켈 존재하에서의 수소, 포름산 또는 포름산 암모늄에 의해 환원하는 것을 특징으로 하는 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복시알데히드의 제조방법.
- 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴.
- 3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴과 2-아미노-4'-플루오로벤조페논을 유기 술폰산 존재하 반응시키는 것으로 이루어지는, 2-시클로프로필-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴의 제조방법.
- 삭제
- 제 6 항에 있어서, 유기 술폰산으로서 메탄술폰산을 사용하는 제조방법.
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