JPH06239791A - キノン誘導体の製造法および中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 トロンボキサンA₂合成酵素阻害剤、トロンボ
キサンA₂受容体拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、
活性酸素消去剤、抗喘息剤、肝疾患治療剤などとして有
用なキノン誘導体の工業的に優れた製造法、およびその
製造にあたり有用な中間体を提供する。 【構成】 従来のキノン誘導体の製造法においては、出
発物質として、ヒドロキノン誘導体またはそのジアルコ
キシ誘導体を利用してきたが、前者は原料の保存性なら
びに操作性が劣り、後者は収率が低い問題点があり、い
ずれも工業的製法としては不十分であった。しかし出発
原料として４−アルコキシフェノール誘導体を用いて酸
化することにより、所期の目的を達成してキノン誘導体
を工業的に製造できる。また２−アルコキシベンズアル
デヒド誘導体および３−アルケニル−４−アルコキシフ
ェノール誘導体は、キノン誘導体の製造中間体として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は特開昭63-45257号公報、
特願平 4-49712号公報等に開示されている、トロンボキ
サンA₂合成酵素阻害剤、トロンボキサンA₂受容体拮抗
剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、活性酸素消去剤、抗
喘息剤、肝疾患治療剤などとして有用なキノン誘導体(I
I)の製造法、およびその製造にあたり有用な中間体に関
する。

【０００２】

【従来の技術】従来キノン誘導体(II)は、特開昭63-452
57号公報、特願平 4-49712号公報等に記載されているよ
うに、対応するヒドロキノンを空気、酸素、フレミー
塩、塩化第二鉄、硫酸第二鉄、過酸化水素、過酸などの
温和な酸化剤で酸化するか、または対応するヒドロキノ
ンのジアルコキシ誘導体を、酸化銀あるいは硝酸第二セ
リウムアンモニウム等で酸化して得られることが知られ
ている。

【０００３】

【本発明が解決しようとする問題点】従来のキノン誘導
体(II)の製造法においては、ヒドロキノン誘導体を出発
物質とする場合、ヒドロキノン誘導体自体が非常に酸化
されやすく不安定であり、保存性が極めて悪かった。こ
のためヒドロキノン誘導体を製造した後、保存せずに直
ちに次反応に移る必要があり、要時調製しなければなら
ず、工業的に適した方法とは言えなかった。さらに保存
中に生成した各種分解生成物も反応系に持ち込まれるた
め、最終生成物の精製に多大な労力・資源・エネルギー
が必要であり経済的にも難点があった。

【０００４】一方ヒドロキノンのジアルコキシ誘導体は
安定であるため、前述のようなヒドロキノン誘導体が有
する欠点はないが、逆にその安定性故に反応性が低く、
例えば硝酸第二セリウムアンモニウムを酸化剤とした場
合、目的とするキノン誘導体(II)の収率が約45〜65％と
低かった。また酸化銀は非常に高価であり、工業的に大
量に使用することはできなかった。

【０００５】このように従来の方法では、酸化して目的
化合物を得るにあたり、ヒドロキノン誘導体を出発物質
とする場合には原料の保存性ならびに操作性が劣り、ヒ
ドロキノンのジアルコキシ誘導体を出発物質とする場合
には収率が低い問題点があり、いずれも工業的製法とし
ては不十分であった。このような背景から、適度な安定
性と反応性を有する出発物質からキノン誘導体(II)を製
造できる、工業的に優れた製造法が望まれていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、上
記従来法の問題点の改善を目指して鋭意研究を重ねてき
た。その結果、出発原料として４−アルコキシフェノー
ル誘導体(I) を用いて酸化することにより、所期の目的
を達成してキノン誘導体(II)を工業的に製造できること
を見い出し本発明を完成した。本発明における反応経路
の概略は、下記化学反応式により示される。

【０００７】

【化１６】

【０００８】したがって本発明の目的は、トロンボキサ
ンA₂合成酵素阻害剤、トロンボキサンA₂受容体拮抗剤、
５−リポキシゲナーゼ阻害剤、活性酸素消去剤、抗喘息
剤、肝疾患治療剤などとして有用なキノン誘導体(II)の
工業的に優れた製造法、およびその製造にあたり有用な
中間体を提供することにある。

【０００９】本発明における４−アルコキシフェノール
誘導体(I) は下記一般式で表される。

【００１０】

【化１７】

【００１１】式中Ｒ¹ は、低級アルキル基、シクロアル
キル基、低級アルコキシアルキル基、低級ハロゲン化ア
ルキル基、アリル基、アリール基、アラルキル基、シク
ロエーテル基、低級アルキルシリル基またはアリールシ
リル基を意味する。さらに詳しくは、低級アルキル基と
して例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロ
ピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、アミル
基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を、シク
ロアルキル基として例えばシクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を、低
級アルコキシアルキル基として例えばメトキシメチル
基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、メトキシ
エチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、メ
トキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプ
ロピル基等の上記低級アルキル基に対応する低級アルコ
キシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を、低級
ハロゲン化アルキル基として例えばクロロメチル基、ジ
クロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル
基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−
クロロエチル基、２−クロロエチル基、１，１−ジクロ
ロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、２，２−ジク
ロロエチル基等を、アリル基として例えばアリル基、１
−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、
２−ブテニル基、３−ブテニル基等を、アリール基とし
て例えばフェニル基、トルイル基、キシリル基等を、ア
ラルキル基として例えばベンジル基、メチルベンジル
基、ジメチルベンジル基、フェネチル基等を、シクロエ
ーテル基として例えばテトラヒドロピラニル基、テトラ
ヒドロフラニル基等を、低級アルキルシリル基として例
えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基等を、ア
リールシリル基として例えばトリフェニルシリル基等を
挙げることができる。

【００１２】Ｒ² は同一または相異なる水素原子、低級
アルキル基または低級アルコキシアルキル基を意味す
る。また隣り合った２つのＲ² で飽和環または芳香環を
形成してもよい。またＲ² における低級アルキル基また
は低級アルコキシアルキル基の具体例は、前記Ｒ¹ にお
ける具体例と同一である。さらに隣り合った２つのＲ²
で飽和環または芳香環を形成した場合、具体的には例え
ば無置換または置換されていてもよい１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン、インダン、ナフタレン、イン
デン等を挙げることができる。

【００１３】Ｒ³ は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシアルキル基、下記一般式で表される基

【００１４】

【化１８】

【００１５】または下記一般式で表される基

【００１６】

【化１９】

【００１７】を意味する。またＲ³ における低級アルキ
ル基または低級アルコキシアルキル基の具体例も、前記
Ｒ¹ の場合と同一である。さらに［化１９］あるいは
［化２０］で示される置換基において、n は１〜10の整
数を意味する。なおこれらの置換基を有する４−アルコ
キシフェノール誘導体(I) は、特開昭63-45257号公報、
特願平4-49712 号公報等に記載されている方法に従って
製造することができる。

【００１８】４−アルコキシフェノール誘導体(I) とし
てさらに具体的には、例えば下記化合物を挙げることが
できるが、本発明における４−アルコキシフェノール誘
導体(I) がこれらに限定されないことは言うまでもな
い。

【００１９】(1) ３−（３−ヒドロキシ−４，６−ジメ
トキシ−２，５−ジメチルフェニル）−２−［５−（３
−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸 (2) ３−（３−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−２，
５−ジメチルフェニル）−２−［４−（３−ピリジル）
ブチル］−２−プロペン酸 (3) ３−（３−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−２，
５−ジメチルフェニル）−２−［６−（３−ピリジル）
ヘキシル］−２−プロペン酸 (4) ２，６−ジメチル−３−（３−ピリジル）メチル−
４−メトキシフェノール (5) ２，６−ジメチル−３−［２−（３−ピリジル）エ
チル］−４−メトキシフェノール (6) ２，６−ジメチル−３−［３−（３−ピリジル）プ
ロピル］−４−メトキシフェノール (7) ２，５，６−トリメチル−４−メトキシフェノール (8) ４，５，６−ジメトキシ−２−メチルフェノール (9) ２−メチル−４−メトキシ−１−ナフトール

【００２０】また本発明において、キノン誘導体(II)は
下記一般式で表される。

【００２１】

【化２０】

【００２２】式中におけるＲ² 、Ｒ³ は前記の４−アル
コキシフェノール誘導体(I) における定義と同一であ
り、同様な具体例を挙げることができる。キノン誘導体
(II)としてさらに具体的には、例えば下記化合物を挙げ
ることができるが、本発明におけるキノン誘導体(II)が
これらに限定されないことは言うまでもない。

【００２３】(1) ３−（２−メトキシ−３，６−ジメチ
ル−１，４−ベンゾキノン−５−イル）−２−［５−
（３−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸 (2) ３−（２−メトキシ−３，６−ジメチル−１，４−
ベンゾキノン−５−イル）−２−［４−（３−ピリジ
ル）ブチル］−２−プロペン酸 (3) ３−（２−メトキシ−３，６−ジメチル−１，４−
ベンゾキノン−５−イル）−２−［６−（３−ピリジ
ル）ヘキシル］−２−プロペン酸 (4) ２，６−ジメチル−３−（３−ピリジル）メチル−
１，４−ベンゾキノン (5) ２，６−ジメチル−３−［２−（３−ピリジル）エ
チル］−１，４−ベンゾキノン (6) ２，６−ジメチル−３−［３−（３−ピリジル）プ
ロピル］−１，４−ベンゾキノン (7) ２，３，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノン (8) ２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾ
キノン (9) ２−メチル−１，４−ナフトキノン

【００２４】次に本発明における、３−アルケニル−４
−アルコキシフェノール誘導体(III) および２−アルケ
ニル−１，４−ベンゾキノン誘導体(IV)は、それぞれ下
記一般式で表される。

【００２５】

【化２１】

【００２６】

【化２２】

【００２７】これらの化合物の一般式中におけるＲ¹ 、
Ｒ² および nは、前記４−アルコキシフェノール誘導体
(I) の場合と同様の意味を有する。化合物(III) はさら
に具体的には、４−アルコキシフェノール誘導体(I) の
Ｒ³ が、前記の式［化１８］で表される基で置換された
ものである。

【００２８】次に本発明における３−アルケニル−４−
アルコキシフェニル炭酸アルキル誘導体(V) および２−
アルコキシ−５−アルコキシカルボニルオキシベンズア
ルデヒド誘導体(VI)、それぞれ下記一般式で表される。

【００２９】

【化２３】

【００３０】

【化２４】

【００３１】上記３−アルケニル−４−アルコキシフェ
ニル炭酸アルキル誘導体(V) および２−アルコキシ−５
−アルコキシカルボニルオキシベンズアルデヒド誘導体
(VI)における、Ｒ¹ 、Ｒ² および nは、前記４−アルコ
キシフェノール誘導体(I) の場合と同様の意味を有す
る。さらにＲ⁴ 、Ｒ⁵ は同一または相異なる低級アルキ
ル基、シクロアルキル基、低級アルコキシアルキル基、
低級ハロゲン化アルキル基、アリル基、アリール基、ア
ラルキル基、シクロエーテル基、低級アルキルシリル基
またはアリールシリル基を意味する。これらのさらに詳
しい具体例としては、前記４−アルコキシフェノール誘
導体(I) のＲ¹ 、Ｒ² において示した例と同様な具体例
を挙げることができるが、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ ともメチル基、エ
チル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-
ブチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、アリル基、フェ
ニル基またはベンジル基がより好ましい。

【００３２】本発明において有機リン化合物(VII) およ
び(VIII)は、それぞれ下記一般式で表される。

【００３３】

【化２５】

【００３４】

【化２６】

【００３５】これらの有機リン化合物は、一般にウィテ
ィッヒ・ホーナー・エモンズ(Wittig Horner Emmons)試
薬あるいはウィティッヒ(Wittig)試薬と呼ばれるオレフ
ィン合成に用いられる化合物であり、式中Ｒ⁴ および n
は前記３−アルケニル−４−アルコキシフェニル炭酸ア
ルキル誘導体(V) の場合と同様の意味を有する。またＲ
⁶ は低級アルコキシ基を意味し、さらに具体的には、前
記４−アルコキシフェノール誘導体(I) のＲ¹ 、Ｒ² に
おいて示した例と同様な具体例を挙げることができる
が、メチル基、エチル基またはプロピル基がより好まし
い。またＲ⁷ は低級アルキル基またはアリール基を意味
するが、さらに具体的には、前記４−アルコキシフェノ
ール誘導体(I) のＲ¹ 、Ｒ² において示した例と同様な
具体例を挙げることができるが、メチル基、エチル基ま
たはフェニル基がより好ましい。これらの有機リン化合
物は、特願平4-49712 号公報に記載されている方法に従
って製造することができる。

【００３６】次に２−アルコキシ−５−ヒドロキシベン
ズアルデヒド誘導体(IX)、３−ホルミル−４−アルコキ
シフェニル炭酸エステル誘導体(X) 、４−アルコキシフ
ェノール誘導体(XI)は、それぞれ下記の一般式で表され
る。

【００３７】

【化２７】

【００３８】

【化２８】

【００３９】

【化２９】

【００４０】式中Ｒ¹ 、Ｒ² は、前記４−アルコキシフ
ェノール誘導体(I) の場合と同様の意味を有する。なお
出発物質である４−アルコキシフェノール誘導体(XI)は
公知物質であり、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エティ(J.Chem.Soc.),PerkinTranslation 1,(11),1353-
4(1974). または同誌,Perkin Translation 1,(19),1979
-85(1975). に記載された方法に従って得ることができ
る。

【００４１】次に本発明にかかる製法の各工程につい
て、以下に詳しく述べる（前記化学反応式［化１６］参
照）。工程１ 本工程は、４−アルコキシフェノール誘導体(XI)をホル
ミル化して、３−ホルミル−４−アルコキシフェニル炭
酸エステル誘導体(X) を製造する工程である。一般的に
は、ケミッシェ・ベリヒテ(Chemische Berichte),92,83
(1959). または同誌,93,88(1960). に記載された方法に
従って実施することができるが、本発明においては、４
−アルコキシフェノール誘導体(XI)を溶媒に溶解し、氷
冷下触媒を加え、さらに氷冷下にて、ジクロロメチルメ
チルエーテル（α，α−ジクロロメチルメチルエーテ
ル）を加えることにより製造することができる。

【００４２】溶媒としては、４−アルコキシフェノール
誘導体(XI)、触媒あるいはジクロロメチルメチルエーテ
ルに対して不活性なものであれば限定されない。具体例
としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、トリクレン、ニトロメタン、テトラヒドロフラ
ン、1,2-ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプロ
ピルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メ
チル、酪酸エチル、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げることがで
きるが、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素、トリクレン、ニトロメタン、テトラヒドロフラ
ン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエンであ
り、さらに好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタ
ン、ベンゼンである。

【００４３】溶媒の使用量は限定されないが、通常は４
−アルコキシフェノール誘導体(XI)の１重量に対して約
0.5〜100 容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好
ましくは約 1〜20容を用いる。なお溶媒は単独でも２種
類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。

【００４４】また本発明における触媒の具体例として
は、例えば四塩化チタン、塩化アルミニウム、塩化第二
スズ、塩化亜鉛または塩化第二鉄等を挙げることができ
る。触媒の使用量は限定されないが、通常は４−アルコ
キシフェノール誘導体(XI)に対して約 0.1〜10当量を、
好ましくは約 0.5〜7 当量を、さらに好ましくは約 1〜
5 当量を使用する。

【００４５】さらにジクロロメチルメチルエーテルの使
用量も限定されず、通常は４−アルコキシフェノール誘
導体(XI)に対して約 0.1〜10当量を、好ましくは約 0.5
〜7当量を、さらに好ましくは約 1〜5 当量を使用す
る。

【００４６】本工程の反応温度は -40℃〜溶媒還流温度
において行うことができるが、氷冷下に内温 -20℃〜室
温程度で行うことが好ましい。また反応は通常10分〜６
時間程度で終了する。

【００４７】なお生成した３−ホルミル−４−アルコキ
シフェニル炭酸エステル誘導体(X)は、再結晶、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー等の常法により精製する
ことができる。

【００４８】工程２ この工程は、工程１で得られた３−ホルミル−４−アル
コキシフェニル炭酸エステル誘導体(X) を加水分解し
て、２−アルコキシ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド
誘導体(IX)を製造する工程である。本工程はフェノール
のホルミル保護基を加水分解して除去する反応であり、
常法に従ってアルカリ加水分解または酸加水分解により
行うこともできるが、室温のアルコール中において、炭
酸ナトリウム等の弱塩基の存在下の温和な条件で実施す
ることもできる。本工程により得られた２−アルコキシ
−５−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体(IX)も、再結
晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法によ
り精製することができる。

【００４９】工程３ 本工程は、工程２で得られた２−アルコキシ−５−ヒド
ロキシベンズアルデヒド誘導体(IX)を、クロロ炭酸エス
テルと反応させて２−アルコキシ−５−アルコキシカル
ボニルオキシベンズアルデヒド誘導体(VI)とする工程で
ある。本工程はフェノール類をアルコキシカルボニル基
で保護する際の常法に従って実施することができるが、
本発明においてはクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチ
ル、クロロ炭酸n-プロピル、クロロ炭酸i-プロピル、ク
ロロ炭酸n-ブチル、クロロ炭酸i-ブチル、クロロ炭酸2,
2,2-トリクロロエチル、クロロ炭酸アリル、クロロ炭酸
フェニル、クロロ炭酸ベンジル等を使用することができ
る。

【００５０】工程４ 本工程は、工程３で得られた２−アルコキシ−５−アル
コキシカルボニルオキシベンズアルデヒド誘導体(VI)
と、有機リン化合物(VII) または(VIII)を反応させて、
３−アルケニル−４−アルコキシフェニル炭酸アルキル
誘導体(V) を製造する工程である。一般的にはウィティ
ッヒ・ホーナー・エモンズ(Wittig HornerEmmons)反応
あるいはウィティッヒ(Wittig)反応に準じて実施するこ
とができる。

【００５１】すなわち有機リン化合物(VII) を用いる場
合には、溶媒に有機リン化合物(VII) を溶解または懸濁
し、窒素気流・氷冷下に塩基を加え、次いで２−アルコ
キシ−５−アルコキシカルボニルオキシベンズアルデヒ
ド誘導体(VI)を加えて製造することができる。

【００５２】ここで用いる溶媒としては、有機リン化合
物(VII) 、塩基あるいは２−アルコキシ−５−アルコキ
シカルボニルオキシベンズアルデヒド誘導体(VI)に対し
て不活性な溶媒であれば限定されないが、具体例として
は、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムア
ミド、ビス（2-メトキシエチル）エーテル、ジメチルス
ルホキシド、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、
1,3-ジオキソラン、n-ヘキサン、ペンタン、オクタン、
石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げ
ることができるが、好ましくはテトラヒドロフラン、N,
N-ジメチルホルムアミド、ビス（2-メトキシエチル）エ
ーテル、ジメチルスルホキシド、1,2-ジメトキシエタン
である。溶媒の使用量は限定されないが、通常は２−ア
ルコキシ−５−アルコキシカルボニルオキシベンズアル
デヒド誘導体(VI)の１重量に対して、約 0.5〜100 容を
用いるが、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好ましく
は約 1〜20容を用いる。なお溶媒は単独でも２種類以上
の混合物を用いてもいずれでもよい。

【００５３】また有機リン化合物(VII) を反応させる際
に用いる塩基としては、具体的には、例えば水素化ナト
リウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウ
ムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムt-ブトキシド等を挙げることができる。塩
基の使用量は限定されないが、通常は有機リン化合物(V
II) に対して約 0.8〜5 当量を、好ましくは約 0.9〜3
当量を、さらに好ましくは約 1〜2 当量を使用する。

【００５４】反応温度は -40℃〜溶媒還流温度において
行うことができるが、氷冷下内温を-20〜10℃に保ちな
がら塩基、続いて２−アルコキシ−５−アルコキシカル
ボニルオキシベンズアルデヒド誘導体(VI)を加え、その
後さらに室温で行うことが好ましい。また反応は、通常
10分〜６時間程度で終了する。

【００５５】一方、有機リン化合物(VIII)を用いる場合
には、溶媒に有機リン化合物(VIII)を溶解または懸濁
し、必要により窒素気流下に、塩基を加え、次いで２−
アルコキシ−５−アルコキシカルボニルオキシベンズア
ルデヒド誘導体(VI)を加えて製造することができる。

【００５６】溶媒と塩基の組み合わせとして具体的に
は、例えば以下の例を挙げることができる。括弧内は使
用可能な溶媒を示す。 (1) 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム（水、メタノー
ル、エタノール） (2) 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム（水、メタノール、
エタノール） (3) ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムt-ブトキシド（メタノール、エタノール、N,N-ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒ
ドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、ビス（2-メトキシ
エチル）エーテル等） (4) トリエチルアミン（メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、1,2-ジメトキシエタン、ビス（2-メトキ
シエチル）エーテル等） (5) ピリジン（メタノール、エタノール、1,2-ジメトキ
シエタン、塩化メチレン、ニトロメタン等） (6) n-ブチルリチウム（テトラヒドロフラン、エチルエ
ーテル、n-ヘキサン等）

【００５７】反応温度は -40〜溶媒還流温度において行
うことができる。また反応は通常10分〜６時間程度で終
了する。また得られた３−アルケニル−４−アルコキシ
フェニル炭酸アルキル誘導体(V) の粗生成物は、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー等の常法により精製する
ことができる。

【００５８】工程５ 工程５は、工程４で得られた３−アルケニル−４−アル
コキシフェニル炭酸アルキル誘導体(V) を加水分解し
て、３−アルケニル−４−アルコキシフェノール誘導体
(III) を製造する工程である。本工程はエステルを加水
分解する際の常法に従い、アルカリ性または酸性条件下
に実施することができる。

【００５９】工程６ 本工程は、４−アルコキシフェノール誘導体(I) を酸化
してキノン誘導体(II)とする工程であり、工程５で得ら
れた３−アルケニル−４−アルコキシフェノール誘導体
(III) を酸化して２−アルケニル−１，４−ベンゾキノ
ン誘導体(IV)とする反応も含まれる。具体的には、３−
アルケニル−４−アルコキシフェノール誘導体(III) を
含む４−アルコキシフェノール誘導体(I) を溶媒に溶解
もしくは懸濁し、酸化剤として硝酸、塩化第二鉄、硝酸
第二セリウムアンモニウム、硫酸第二セリウム、空気−
塩化第二銅、酸化銀から選ばれた１種以上を用いて酸化
する工程である。

【００６０】酸化剤として硝酸を用いる場合、硝酸の濃
度は限定されず、いずれの濃度の硝酸でも使用すること
ができる。また硝酸の使用量も限定されないが、通常は
４−アルコキシフェノール誘導体(I) に対して約 1〜50
当量を、好ましくは約 5〜40当量を、さらに好ましくは
約10〜30当量を用いる。また溶媒は使用しても無使用で
もいずれでもよいが、使用する場合の具体例としては、
例えば水、酢酸、トリフルオロ酢酸等を挙げることがで
きる。溶媒の使用量も限定されないが、通常は２−アル
コキシ−５−アルコキシカルボニルオキシベンズアルデ
ヒド誘導体(VI)の１重量に対して、約 0.5〜100 容を用
いるが、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好ましくは
約 1〜20容を用いる。なお溶媒は単独でも２種類以上の
混合物を用いてもいずれでもよい。本反応は発熱反応で
あるため、冷却下に硝酸を滴下しながら行うことが好ま
しい。反応時間は、硝酸を滴下後、通常１分〜２時間程
度で終了する。

【００６１】塩化第二鉄を用いる場合には、４−アルコ
キシフェノール誘導体(I) を溶媒に溶解し、そこに塩化
第二鉄の水溶液またはアルコール溶液を加えて反応させ
る。塩化第二鉄の使用量は限定されないが、通常は４−
アルコキシフェノール誘導体(I) に対して約 1〜50当量
を、好ましくは約 1.5〜30当量を、さらに好ましくは約
2〜10当量を用いる。さらに塩化第二鉄には無水物、６
水和物等が市販されているが、本発明においてはいずれ
でもよく限定されない。また本発明には溶媒を用いるが
含水溶媒が好ましく、具体例としては、例えば水、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、酢酸メチル、酢酸
エチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪
酸メチル、酪酸エチル、アセトニトリル等を挙げること
ができる。溶媒の使用量は限定されないが、通常は２−
アルコキシ−５−アルコキシカルボニルオキシベンズア
ルデヒド誘導体(VI)の１重量に対して、約 0.5〜100 容
を用いるが、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好まし
くは約 1〜20容を用いる。なお溶媒は単独でも２種類以
上の混合物を用いてもいずれでもよい。本反応は -40℃
〜溶媒還流下において実施することができるが、通常は
室温で実施できる。また反応時間は通常30分〜12時間程
度で終了する。

【００６２】硝酸第二セリウムアンモニウムを用いる場
合には、４−アルコキシフェノール誘導体(I) を溶媒に
溶解し、そこに硝酸第二セリウムアンモニウムの水溶液
またはアルコール溶液を加えて反応させる。硝酸第二セ
リウムアンモニウムの使用量は限定されないが、通常は
４−アルコキシフェノール誘導体(I) に対して約 1〜50
当量を、好ましくは約 1.2〜30当量を、さらに好ましく
は約 1.5〜10当量を用いる。また本反応には溶媒を用い
るが含水溶媒が好ましく、具体例としては、例えば水、
メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリ
ル、ピリジン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、酢
酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、プロピオ
ン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル等を挙げることが
できるが、アセトニトリル、酢酸エチル、水がより好ま
しい。溶媒の使用量は限定されないが、通常は２−アル
コキシ−５−アルコキシカルボニルオキシベンズアルデ
ヒド誘導体(VI)の１重量に対して、約 0.5〜100 容を用
いるが、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好ましくは
約 1〜20容を用いる。なお溶媒は単独でも２種類以上の
混合物を用いてもいずれでもよい。本反応は -40℃〜溶
媒還流下において実施することができるが、通常は氷冷
下に実施するのが好ましい。また反応時間は通常 5分〜
６時間程度で終了する。

【００６３】硫酸第二セリウムを用いる場合には、４−
アルコキシフェノール誘導体(I) を溶媒に溶解し、そこ
に硫酸第二セリウムまたはその溶液を加えて反応させ
る。硫酸第二セリウムには各種水和物があるが、本発明
においては限定されず、いずれでも利用することができ
る。硫酸第二セリウムの使用量は限定されないが、通常
は４−アルコキシフェノール誘導体(I) に対して約１〜
50当量を、好ましくは約1.2〜30当量を、さらに好まし
くは約 1.5〜10当量を用いる。また本反応には溶媒を用
いるが含水溶媒が好ましく、具体例として、例えば水、
メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリ
ル、ピリジン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、酢
酸エチル、酢酸メチル、プロピオン酸メチル、プロピオ
ン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル等を挙げることが
できるが、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、
メタノール、ピリジン、水がより好ましい。溶媒の使用
量は限定されないが、通常は４−アルコキシフェノール
誘導体(I) の１重量に対して約 0.5〜100 容を、好まし
くは約 0.5〜50容を、さらに好ましくは約 1〜20容を用
いる。なお溶媒は単独でも、２種類以上の混合物を用い
てもいずれでもよい。本反応は氷冷〜溶媒還流下におい
て行うことができるが、通常は室温にて実施できる。ま
た反応時間は通常30分〜 6時間程度で終了する。

【００６４】空気−塩化第二銅を用いる場合には、４−
アルコキシフェノール誘導体(I) を溶媒に溶解または懸
濁し、塩化第二銅に、触媒として塩酸ヒドロキシルアミ
ンと酸、オキシムと酸またはアミンと酸の１種以上を加
え、そこに空気を吹き込んで反応させる。

【００６５】本反応に用いる溶媒は具体例として、例え
ば水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プ
ロパノール、アセトニトリル、ピリジン、1,4-ジオキサ
ン、1,3-ジオキソラン、酢酸エチル、酢酸メチル、プロ
ピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪
酸エチル等を挙げることができるが、n-プロパノール、
i-プロパノール、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニト
リル、メタノール、ピリジンがより好ましい。溶媒の使
用量は限定されないが、通常は４−アルコキシフェノー
ル誘導体(I) の１重量に対して約 0.5〜100 容を、好ま
しくは約 0.5〜50容を、さらに好ましくは約 1〜20容を
用いる。なお溶媒は単独でも、２種類以上の混合物を用
いてもいずれでもよい。

【００６６】また塩化第二銅の使用量は限定されない
が、通常は４−アルコキシフェノール誘導体(I) に対し
て約 0.1〜20当量を、好ましくは約 0.5〜10当量を、さ
らに好ましくは約 0.8〜5 当量を用いる。

【００６７】触媒として塩酸ヒドロキシルアミンと酸を
用いる場合には、塩酸ヒドロキシルアミンの使用量は限
定されないが、通常は４−アルコキシフェノール誘導体
(I)に対して約 0.5〜50当量を、好ましくは約１〜30当
量を、さらに好ましくは約 1.5〜10当量を用いる。酸は
必要に応じて添加すればよく、使用量は限定されない。
なお本発明における酸とは、具体的には例えば塩酸、硫
酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、リン
酸等の無機酸、またはメタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸
等のスルホン酸等を挙げることができる。

【００６８】触媒としてオキシムと酸を用いる場合、オ
キシムとは具体的には、例えばアセトンオキシム、２−
ブタノンオキシム、２−ペンタノンオキシム、３−ペン
タノンオキシム、シクロペンタノンオキシム、シクロヘ
キサノンオキシム、アセトフェノンオキシム、ベンゾフ
ェノンオキシム等を挙げることができる。オキシムの使
用量は限定されないが、通常は４−アルコキシフェノー
ル誘導体(I) に対して約 0.5〜50当量を、好ましくは約
１〜30当量を、さらに好ましくは約 1.5〜10当量を用い
る。さらに酸は、オキシムとの塩を形成していてもよい
し、フリーのオキシムに別途添加してもよい。酸の使用
量は通常はオキシムに対して約１〜30当量を使用する。
なお本発明における酸とは、前記の塩酸ヒドロキシルア
ミンの場合における酸と同様である。

【００６９】触媒としてアミンと酸を用いる場合、本発
明におけるアミンとはアルキルアミンまたはアリールア
ミンを意味し、さらに具体的には、アルキルアミンとし
て例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミ
ン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン等を、アリールアミンとして例えば
ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、イミダゾール等を挙
げることができる。アミンの使用量は限定されないが、
通常は４−アルコキシフェノール誘導体(I) に対して約
0.5〜50当量を、好ましくは約１〜30当量を、さらに好
ましくは約 1.5〜10当量を用いる。さらに酸は、アミン
との塩を形成していてもよいし、フリーのアミンに別途
添加してもよい。酸の使用量は通常はアミンに対して約
１〜30当量を使用する。なお本発明における酸とは、前
記の塩酸ヒドロキシルアミンの場合における酸と同様で
ある。

【００７０】本反応はいずれの触媒を用いた場合でも、
氷冷〜溶媒還流下において行うことができるが、通常は
室温にて実施できる。また反応時間は通常30分〜 6時間
程度で終了する。

【００７１】酸化銀を用いる場合には、４−アルコキシ
フェノール誘導体(I) を溶媒に溶解し、酸化銀と脱水剤
を加えて室温で攪拌する。本発明における脱水剤とは、
例えばモレキュラーシーブス、酸化カルシウム等を挙げ
ることができ、その使用量は限定されない。また本反応
には溶媒を用いる溶媒の具体例としては、例えばエチル
エーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオ
キソラン、酢酸エチル、酢酸メチル、プロピオン酸メチ
ル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、ア
セトン、アセトニトリル、ピリジン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等を挙げることができるが、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-
ジメトキシエタン、酢酸エチル、酢酸メチル、ピリジン
がより好ましい。溶媒の使用量は限定されないが、通常
は４−アルコキシフェノール誘導体(I) の１重量に対し
て約0.5〜100 容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さら
に好ましくは約 1〜20容を用いる。なお溶媒は単独で
も、２種類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。本
反応は室温〜溶媒還流下において行うことができるが、
通常は室温にて実施できる。また反応時間は通常１〜24
時間程度で終了する。

【００７２】次に下記一般式を有する２−アルコキシベ
ンズアルデヒド誘導体は新規化合物であり、キノン誘導
体(II)を製造するにあたり、中間体として有用である。

【００７３】

【化３０】

【００７４】式中Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同様の意味を有す
る。Ｒ⁸ は水素原子、ホルミル基、アルコキシカルボニ
ル基、ハロゲン化アルキルオキシカルボニル基、アリル
基、アリールオキシカルボニル基またはアラルキルオキ
シカルボニル基を意味する。ここで具体的には、例えば
エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、プロポ
キシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブト
キシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、2,2,2-
トリクロロエチルカルボニル基、アリルオキシカルボニ
ル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基等を挙げることができる。さらに２−アルコキシ
ベンズアルデヒド誘導体の具体例としては、例えば下記
化合物を挙げることができるが、本発明にかかる中間体
はこれらに限定されないことは言うまでもない。 (1) ３−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−２，５−ジ
メチルベンズアルデヒド (2) ３−ヒドロキシ−４−エトキシ−６−メトキシ−
２，５−ジメチルベンズアルデヒド (3) ３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５−トリ
メチルベンズアルデヒド (4) ３−ホルミルオキシ−４，６−ジメトキシ−２，５
−ジメチルベンズアルデヒド (5) ３−ホルミルオキシ−４−エトキシ−６−メトキシ
−２，５−ジメチルベンズアルデヒド (6) ３−ホルミルオキシ−４−メトキシ−２，４，５−
トリメチルベンズアルデヒド (7) ３−エトキシカルボニルオキシ−４，６−ジメトキ
シ−２，５−ジメチルベンズアルデヒド (8) ３−メトキシカルボニルオキシ−４，６−ジメトキ
シ−２，５−ジメチルベンズアルデヒド (9) ３−ベンジルオキシカルボニルオキシ−４，６−ジ
メトキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒド (10)３−エトキシカルボニルオキシ−４−メトキシ−
２，４，５−トリメチルベンズアルデヒド

【００７５】また、下記一般式で表される３−アルケニ
ル−４−アルコキシフェノール誘導体も新規化合物であ
り、キノン誘導体(II)を製造するにあたり、中間体とし
て有用である。

【００７６】

【化３１】

【００７７】式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、n は前記と同様の意味を
有する。Ｒ⁹ は水素原子、アルコキシアルキル基、ハロ
ゲン化アルキルオキシカルボニル基、アリル基、アリー
ルオキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニ
ル基を、Ｒ¹⁰は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、低級アルコキシアルキル基、低級ハロゲン化ア
ルキル基、アリル基、アリール基、アラルキル基、シク
ロエーテル基または低級アルキルシリル基を意味する。
これらの基としてさらに詳しくは、４−アルコキシフェ
ノール誘導体(I) におけるＲ¹ と同様の例を挙げること
ができる。さらに３−アルケニル−４−アルコキシフェ
ノール誘導体の具体例としては、例えば下記化合物を挙
げることができるが、本発明にかかる中間体はこれらに
限定されないことは言うまでもない。 (1) ３−（３−エトキシカルボニルオキシ−４，６−ジ
メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−２−［５−
（３−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸エチル (2) ３−（３−エトキシカルボニルオキシ−４，６−ジ
メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−２−［４−
（３−ピリジル）ブチル］−２−プロペン酸エチル (3) ３−（３−エトキシカルボニルオキシ−４，６−ジ
メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−２−［６−
（３−ピリジル）ヘキシル］−２−プロペン酸エチル (4) ３−（３−エトキシカルボニルオキシ−６−メトキ
シ−２，４，５−トリメチルフェニル）−２−［５−
（３−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸エチル (5) ３−（３−エトキシカルボニルオキシ−６−メトキ
シ−２，４，５−トリメチルフェニル）−２−［４−
（３−ピリジル）ブチル］−２−プロペン酸エチル (6) ３−（３−エトキシカルボニルオキシ−６−メトキ
シ−２，４，５−トリメチルフェニル）−２−［６−
（３−ピリジル）ヘキシル］−２−プロペン酸エチル (7) ３−（３−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−２，
５−ジメチルフェニル）−２−［５−（３−ピリジル）
ペンチル］−２−プロペン酸 (8) ３−（３−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−２，
５−ジメチルフェニル）−２−［４−（３−ピリジル）
ブチル］−２−プロペン酸 (9) ３−（３−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−２，
５−ジメチルフェニル）−２−［６−（３−ピリジル）
ヘキシル］−２−プロペン酸 (10)３−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５
−トリメチルフェニル）−２−［５−（３−ピリジル）
ペンチル］−２−プロペン酸 (11)３−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５
−トリメチルフェニル）−２−［４−（３−ピリジル）
ブチル］−２−プロペン酸 (12)３−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，４，５
−トリメチルフェニル）−２−［６−（３−ピリジル）
ヘキシル］−２−プロペン酸

【００７８】次に本発明を具体的に説明するため、以下
に実施例を掲げるが、本発明がこれらにのみ限定されな
いことは言うまでもない。

【００７９】

【実施例】実施例１ ３−ホルミルオキシ−４，６−ジメトキシ−
２，５−ジメチルベンズアルデヒドの合成

【００８０】

【化３２】

【００８１】２，４−ジメトキシ−３，６−ジメチルフ
ェノール 11.6g(63.4mmol)を塩化メチレン(180ml) に溶
解した。氷冷下、ここに四塩化チタン 15.5ml(141mmol)
を５分間で滴下し、さらにジクロロメチルメチルエーテ
ル 12.7ml(140mmol)を加え室温で３時間攪拌した。得ら
れた褐色溶液を氷冷し、氷水(300ml) を加えた。ここか
ら塩化メチレン(500ml) で２回抽出し、食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧
留去し、標題化合物の無色結晶 12.9gを得た。（収率；
85%）

【００８２】 融点； 83−84℃（n-ヘキサン−エチルエーテル）¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.25(3H,s)、2.41(3
H,s)、3.80(3H,s)、3.84(3H,s)、8.30(1H,s)、10.45(1
H,s)

【００８３】実施例２ ３−ヒドロキシ−４，６−ジメ
トキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドの合成

【００８４】

【化３３】

【００８５】３−ホルミルオキシ−４，６−ジメトキシ
−２，５−ジメチルベンズアルデヒド 12.3g(51.8mmol)
をメタノール(170ml) に溶解した。ここに炭酸カリウム
3.6g(26mmol) を加え、室温で１時間攪拌した。得られ
た黄色懸濁液に1N−塩酸(100ml) と水(300ml) を加え、
塩化メチレン(500ml,200ml) で２回抽出した。水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧
留去し、標題化合物の無色結晶 8.4g を得た。（収率；
77%）

【００８６】 融点； 132-133 ℃（塩化メチレン−酢酸エチル）¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.25(3H,s)、2.48(3
H,s)、3.79(3H,s)、3.84(3H,s)、5.66(1H,s)、10.45(1
H,s)

【００８７】実施例３ ３−エトキシカルボニルオキシ
−４，６−ジメトキシ−２，５−ジメチルベンズアルデ
ヒドの合成

【００８８】

【化３４】

【００８９】３−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−
２，５−ジメチルベンズアルデヒド 8.2g(39mmol) を塩
化メチレン(120ml) に溶解した。氷冷下ここにトリエチ
ルアミン 6.6ml(47mmol)、次いでクロロ炭酸エチル 4.3
ml(45mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。得られた無
色懸濁液に氷水(200ml) を加え分液し有機層を濃縮し
た。水層から酢酸エチル(200ml) で抽出し、先の塩化メ
チレン層の濃縮液を酢酸エチル(500ml) に溶解したもの
と一緒にした。水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去し、標
題化合物の無色結晶8.8g を得た。（収率； 79%）

【００９０】 融点； 62-63 ℃（n-ヘキサン−塩化メチレン）¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.40(3H,t,J=7.0H
z)、2.24(3H,s)、2.44(3H,s)、3.83(3H,s)、3.85(3H,
s)、4.35(2H,q,J=7.0Hz)、10.44(1H,s)

【００９１】実施例４ ３−（３−エトキシカルボニル
オキシ−４，６−ジメトキシ−２，５−ジメチルフェニ
ル）−２−［５−（３−ピリジル）ペンチル］−２−プ
ロペン酸エチルの合成

【００９２】

【化３５】

【００９３】55%-油性水素化ナトリウム 2.4g(55.5mmo
l) をN,N-ジメチルホルムアミド(35ml)に懸濁し、氷冷
下、２−ジエチルホスホノ−７−（３−ピリジル）ヘプ
タン酸エチル 22.1g(59.5mmol)のN,N-ジメチルホルムア
ミド(35ml)溶液を約10分間で滴下し、その後室温におい
てさらに50分間攪拌した。ここに、氷冷下、３−エトキ
シカルボニルオキシ−４，６−ジメトキシ−２，５−ジ
メチルベンズアルデヒド12.4g(43.8mmol)のN,N-ジメチ
ルホルムアミド(40ml)溶液を５分間で滴下し、その後室
温で90分間攪拌した。得られた黄褐色溶液を塩化アンモ
ニウム 22.2gを溶解した氷水(600ml) 中に加え、酢酸エ
チル(500ml,200ml) で２回抽出した。飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧
留去し、得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製して
標題化合物の淡黄色油状物 19.3gを得た。（収率； 88
%）

【００９４】¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.22(2
H,tt,J=7.5Hz, 7.5Hz)、1.35(3H,t,J=7.0Hz)、1.4(2H,t
t,J=7.5Hz, 7.5Hz) 、1.40(3H,t,J=7.0Hz)、1.49(2H,t
t,J=7.5Hz, 7.5Hz)、2.03(3H,s)、2.16(2H,t,J=7.5H
z)、2.19(3H,s)、2.50(2H,t,J=7.5Hz)、3.58(3H,s)、3.
77(3H,s)、4.28(2H,q,J=7.0Hz)、4.33(2H,q,J=7.0Hz)、
7.17(1H,dd,J=8.0Hz, 5.0Hz)、7.42(1H,bd,J=8.0Hz) 、
7.44(1H,s)、8.38(1H,bs) 、8.40(1H,bd,J=5.0Hz)

【００９５】実施例５ ３−（３−ヒドロキシ−４，６
−ジメトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−２−［５
−（３−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸の合成

【００９６】

【化３６】

【００９７】３−（３−エトキシカルボニルオキシ−
４，６−ジメトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−２
−［５−（３−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸
エチル19.3g(38.6mmol)をメタノール(70ml)に溶解し
た。ここに水酸化ナトリウム 11.0g(195mmol) の水(35m
l)溶液を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却し水
(500ml) で希釈した後、 1N-塩酸を加えて中和した。こ
こから酢酸エチル(200ml×3)で３回抽出した。飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶
媒を減圧留去し、得られた淡褐色固体をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール系）
で精製し、さらに酢酸エチルから再結晶して、標題化合
物の無色結晶 11.4gを得た。（収率； 74%）

【００９８】融点； 127-128 ℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.23(2H,tt,J=7.5H
z, 7.5Hz)、1.48(4H,m)、2.10(3H,s)、2.21(3H,s)、2.2
1(2H,t,J=7.5Hz)、2.52(2H,t,J=7.5Hz)、3.56(3H,s)、
3.78(3H,s)、7.23(1H,dd,J=8.0Hz, 5.0Hz)、7.48(1H,b
d,J=8.0Hz) 、7.62(1H,s)、8.44(1H,bs) 、8.45(1H,d,J
=5.0Hz)

【００９９】実施例６ ３−（２−メトキシ−３、６−
ジメチル−１、４−ベンゾキノン−５−イル）−２−
［５−（３−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸の
合成

【０１００】

【化３７】

【０１０１】３−（３−ヒドロキシ−４，６−ジメトキ
シ−２，５−ジメチルフェニル）−２−［５−（３−ピ
リジル）ペンチル］−２−プロペン酸 5.0g(12.5mmol)
を水(25ml)に懸濁し、酢酸(3.6ml, 62.5mmol) を加え
た。ここに、氷冷下、濃硝酸(12.0ml, 189mmol) を徐々
に滴下した。得られた黄橙色溶液を室温で１時間攪拌し
た。反応液に水(50ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で中和した後、酢酸エチル(300ml,100ml×2)で３回
抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを
加えて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた褐色油状
物をエタノールから結晶化し黄色結晶 4.3g を得た。こ
の結晶をエタノールから再結晶し標題化合物の黄色結晶
3.6g を得た。（収率； 77%）

【０１０２】融点； 134-135 ℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.26(2H,tt,J=7.0H
z, 7.0Hz)、1.50(2H,tt,J=7.0Hz, 7.0Hz)、1.61(2H,tt,
J=7.0Hz, 7.0Hz)、1.95(3H,s)、1.96(3H,s)、2.12(2H,
t,J=7.0Hz)、2.60(2H,t,J=7.0Hz)、4.01(3H,s)、7.26(1
H,s)、7.27(1H,dd,J=5.0Hz, 8.5Hz)、7.55(1H,bd,J=8.5
Hz) 、8.44(1H,bd,J=5.0Hz) 、8.50(1H,bs)

【０１０３】実施例７ ３−（２−メトキシ−３、６−
ジメチル−１、４−ベンゾキノン−５−イル）−２−
［５−（３−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸の
合成 ３−（３−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−２，５−
ジメチルフェニル）−２−［５−（３−ピリジル）ペン
チル］−２−プロペン酸 1.0g(2.4mmol)を酢酸エチル(1
5ml)に溶解した。ここに、塩化第二鉄・６水和物 3.5g
(13.0mmol) の水(15ml)溶液を加え室温で３時間攪拌し
た。反応液に水(50ml)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で中和した後、酢酸エチル(100ml×2)で２回抽出し
た。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加えて
乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物の褐色油状粗
生成物 1.2g を得た。本品はHPLCにおいて、実施例６で
得られた標品と一致した。

【０１０４】実施例８ ３−（２−メトキシ−３、６−
ジメチル−１、４−ベンゾキノン−５−イル）−２−
［５−（３−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸の
合成 ３−（３−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−２，５−
ジメチルフェニル）−２−［５−（３−ピリジル）ペン
チル］−２−プロペン酸 1.0g(2.4mmol)をアセトニトリ
ル(15ml)に懸濁した。ここに、氷冷下、硝酸第二セリウ
ムアンモニウム3.4g(6.2mmol)の水(15ml)溶液を加え15
分間攪拌した。反応液に水(50ml)を加え、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で中和した後、酢酸エチル(100ml×2)で
２回抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物の
褐色油状粗生成物 1.0g を得た。本品はHPLCにおいて、
実施例６で得られた標品と一致した。

【０１０５】実施例９ ３−（２−メトキシ−３、６−
ジメチル−１、４−ベンゾキノン−５−イル）−２−
［５−（３−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸の
合成 ３−（３−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−２，５−
ジメチルフェニル）−２−［５−（３−ピリジル）ペン
チル］−２−プロペン酸 1.0g(2.4mmol)を酢酸エチル(1
5ml)に溶解し、さらに水(15ml)を加えた。ここに硫酸第
二セリウム・４水和物 2.8g(6.9mmol)を加え室温で１時
間攪拌した。反応液に水(50ml)を加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で中和した後、酢酸エチル(100ml×2)で２
回抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
を加えて乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物の褐
色油状粗生成物 0.9g を得た。本品はHPLCにおいて、実
施例６で得られた標品と一致した。

【０１０６】実施例１０ ３−（２−メトキシ−３、６
−ジメチル−１、４−ベンゾキノン−５−イル）−２−
［５−（３−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸の
合成 ３−（３−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−２，５−
ジメチルフェニル）−２−［５−（３−ピリジル）ペン
チル］−２−プロペン酸 1.0g(2.4mmol)をイソプロピル
アルコール(10ml)に懸濁し、さらに 1N-塩酸(2ml) を加
えた。ここに塩化第二銅 0.5g(3.7mmol)と塩酸ヒドロキ
シルアミン 0.5g(7.2mmol)を加え、空気を吹き込みなが
ら30℃で５時間攪拌した。反応液に水(50ml)を加え、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した後、酢酸エチル(1
00ml×2)で２回抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去し、標
題化合物の褐色油状粗生成物 1.1g を得た。本品はHPLC
において、実施例６で得られた標品と一致した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/55

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式で表される４−アルコキシフ
   ェノール誘導体(I) 【化１】 ［式中Ｒ¹ は低級アルキル基、シクロアルキル基、低級
   アルコキシアルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、ア
   リル基、アリール基、アラルキル基、シクロエーテル
   基、低級アルキルシリル基またはアリールシリル基を意
   味する。Ｒ² は同一または相異なる水素原子、低級アル
   キル基または低級アルコキシアルキル基を意味する。ま
   た隣り合った２つのＲ² で飽和環または芳香環を形成し
   てもよい。Ｒ³ は水素原子、低級アルキル基、低級アル
   コキシアルキル基、下記一般式で表される基 【化２】 （式中 nは１〜１０の整数を意味する。）または下記一
   般式で表される基 【化３】 （式中 nは前記と同様の意味を有する。）を意味す
   る。］を酸化することを特徴とする、下記一般式で表さ
   れるキノン誘導体(II)の製造法。 【化４】 ［式中Ｒ² 、Ｒ³ は前記と同様の意味を有する。］
2. 【請求項２】 ４−アルコキシフェノール誘導体(I) が
   下記一般式で表される３−アルケニル−４−アルコキシ
   フェノール誘導体(III) 【化５】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、n は前記と同様の意味を有する。］
   であり、キノン誘導体(II)が下記一般式で表される２−
   アルケニル−１，４−ベンゾキノン誘導体(IV) 【化６】 ［式中Ｒ² 、n は前記と同様の意味を有する。］である
   請求項１記載のキノン誘導体(II)の製造法。
3. 【請求項３】 下記一般式で表される３−アルケニル−
   ４−アルコキシフェニル炭酸アルキル誘導体(V) 【化７】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、n は前記と同様の意味を有する。Ｒ
   ⁴ 、Ｒ⁵ は同一または相異なる低級アルキル基、シクロ
   アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級ハロゲン
   化アルキル基、アリル基、アリール基、アラルキル基、
   シクロエーテル基、低級アルキルシリル基またはアリー
   ルシリル基を意味する。］を加水分解して３−アルケニ
   ル−４−アルコキシフェノール誘導体(III) とした後、
   酸化することを特徴とする２−アルケニル−１，４−ベ
   ンゾキノン誘導体(IV)の製造法。
4. 【請求項４】 下記一般式で表される２−アルコキシ−
   ５−アルコキシカルボニルオキシベンズアルデヒド誘導
   体(VI) 【化８】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁵ は前記と同様の意味を有す
   る。］と下記一般式で表される有機リン化合物(VII) 【化９】 ［式中Ｒ⁴ 、n は前記と同様の意味を有する。Ｒ⁶ は低
   級アルコキシ基を意味する。］を塩基の存在下に反応さ
   せるか、または下記一般式で表される有機リン化合物(V
   III) 【化１０】 ［式中Ｒ⁴ 、n は前記と同様の意味を有する。Ｒ⁷ は低
   級アルキル基またはアリール基を意味する。］を反応さ
   せて、３−アルケニル−４−アルコキシフェニル炭酸ア
   ルキル誘導体(V) とし、次いで加水分解して３−アルケ
   ニル−４−アルコキシフェノール誘導体(III) とした
   後、酸化することを特徴とする２−アルケニル−１，４
   −ベンゾキノン誘導体(IV)の製造法。
5. 【請求項５】 下記一般式で表される２−アルコキシ−
   ５−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体(IX) 【化１１】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同様の意味を有する。］をク
   ロロ炭酸エステルと反応させて２−アルコキシ−５−ア
   ルコキシカルボニルオキシベンズアルデヒド誘導体(VI)
   とし、次いで有機リン化合物(VII) を塩基の存在下に反
   応させるかまたは有機リン化合物(VIII)を反応させて、
   ３−アルケニル−４−アルコキシフェニル炭酸アルキル
   誘導体(V) とし、次いで加水分解して３−アルケニル−
   ４−アルコキシフェノール誘導体(III) とした後、酸化
   することを特徴とする２−アルケニル−１，４−ベンゾ
   キノン誘導体(IV)の製造法。
6. 【請求項６】 下記一般式で表される３−ホルミル−４
   −アルコキシフェニル炭酸エステル誘導体(X) 【化１２】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同様の意味を有する。］を加
   水分解して２−アルコキシ−５−ヒドロキシベンズアル
   デヒド誘導体(IX)とし、次いでクロロ炭酸エステルと反
   応させて２−アルコキシ−５−アルコキシカルボニルオ
   キシベンズアルデヒド誘導体(VI)とし、次いで有機リン
   化合物(VII)を塩基の存在下に反応させるかまたは有機
   リン化合物(VIII)を反応させて、３−アルケニル−４−
   アルコキシフェニル炭酸アルキル誘導体(V) とし、次い
   で加水分解して３−アルケニル−４−アルコキシフェノ
   ール誘導体(III) とした後、酸化することを特徴とする
   ２−アルケニル−１，４−ベンゾキノン誘導体(IV)の製
   造法。
7. 【請求項７】 下記一般式で表される４−アルコキシフ
   ェノール誘導体(XI) 【化１３】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同様の意味を有する。］を触
   媒の存在下にジクロロメチルメチルエーテルと反応させ
   て３−ホルミル−４−アルコキシフェニル炭酸エステル
   誘導体(X) とし、次いで加水分解して２−アルコキシ−
   ５−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体(IX)とし、次い
   でクロロ炭酸エステルと反応させて２−アルコキシ−５
   −アルコキシカルボニルオキシベンズアルデヒド誘導体
   (VI)とし、次いで有機リン化合物(VII) を塩基の存在下
   に反応させるかまたは有機リン化合物(VIII)を反応させ
   て、３−アルケニル−４−アルコキシフェニル炭酸アル
   キル誘導体(V) とし、次いで加水分解して３−アルケニ
   ル−４−アルコキシフェノール誘導体(III) とした後、
   酸化することを特徴とする２−アルケニル−１，４−ベ
   ンゾキノン誘導体(IV)の製造法。
8. 【請求項８】 酸化剤が硝酸、塩化第二鉄、硝酸第二セ
   リウムアンモニウム、硫酸第二セリウム、空気−塩化第
   二銅、酸化銀から選ばれた１種以上である請求項１ない
   し７記載の２−アルケニル−１，４−ベンゾキノン誘導
   体(IV)の製造法。
9. 【請求項９】 下記一般式で表される２−アルコキシベ
   ンズアルデヒド誘導体 【化１４】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同様の意味を有する。Ｒ⁸ は
   水素原子、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アリ
   ールオキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボ
   ニル基を意味する。］
10. 【請求項１０】 下記一般式で表される３−アルケニル
    −４−アルコキシフェノール誘導体 【化１５】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、n は前記と同様の意味を有する。Ｒ
    ⁹ は水素原子、アルコキシカルボニル基、アリールオキ
    シカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基
    を、Ｒ¹⁰は低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ア
    ルコキシアルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、アリ
    ル基、アリール基、アラルキル基、シクロエーテル基、
    低級アルキルシリル基またはアリールシリル基を意味す
    る。