KR20070090937A - 2-(피라졸-1-일)피리딘 유도체 - Google Patents

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KR20070090937A
KR20070090937A KR1020077013912A KR20077013912A KR20070090937A KR 20070090937 A KR20070090937 A KR 20070090937A KR 1020077013912 A KR1020077013912 A KR 1020077013912A KR 20077013912 A KR20077013912 A KR 20077013912A KR 20070090937 A KR20070090937 A KR 20070090937A
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스미오 시미즈
도시카즈 하코기
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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

하기 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물을 사용하여 효율적으로 제조될 수 있다:
화학식 (1)
Figure 112007044518205-PCT00120
화학식 (2)
Figure 112007044518205-PCT00121
{식 중, R은 보호된 하이드록실기 또는 하기 화학식 (3)으로 표시되는 기를 의미함:
화학식 (3)
Figure 112007044518205-PCT00122
(식 중, R1은 치환될 수 있는 알킬기 또는 아르알킬기를 의미하고; R2는 알킬을 의미함)}.

Description

2-(피라졸-1-일)피리딘 유도체 {2-(PYRAZOL-1-YL)PYRIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 2-(피라졸-1-일)피리딘 유도체, 이의 제조 방법, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
특허 문헌 1에는 하기 화학식으로 표시되는, 항균제로서 유용한 화합물이 개시되어 있다:
[화학식 1]
Figure 112007044518205-PCT00001
또한 그것의 중간체로서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물이 개시되어 있다:
[화학식 2]
Figure 112007044518205-PCT00002
이의 제조 방법으로는, 하기와 같은 반응이 기재되어 있다:
[화학식 3]
Figure 112007044518205-PCT00003
[특허 문헌 1]
미국 특허 공개 공보 제2004/0171818호
[본 발명에 의해 해결하고자 하는 문제]
본 발명의 목적은 하기 화학식으로 표시되는 항균제의 제조 방법을 제공하는 것이다:
[화학식 4]
Figure 112007044518205-PCT00004
[문제 해결 수단]
본 발명자들은 하기 화학식 5로 표시되는 항균제의 중간체인, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 신규의 합성 방법을 밝혀냈다:
[화학식 5]
Figure 112007044518205-PCT00005
[화학식 6]
Figure 112007044518205-PCT00006
.
즉, 본 발명자들은 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법을 밝혀낸 것이다:
[화학식 7]
Figure 112007044518205-PCT00007
{식 중, R은 보호된 하이드록시 또는 하기 화학식으로 표시되는 기임:
[화학식 8]
Figure 112007044518205-PCT00008
(식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 의미함)}.
본 발명은 이하의 발명들을 포함한다.
(1) 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
[화학식 9]
Figure 112007044518205-PCT00009
{식 중, R은 보호된 하이드록시 또는 하기 화학식으로 표시되는 기임:
[화학식 10]
Figure 112007044518205-PCT00010
(식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)}.
(2) 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 염기 또는 산의 존재 하에 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물의 제조 방법:
[화학식 11]
Figure 112007044518205-PCT00011
{식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, X는 할로겐임};
[화학식 12]
Figure 112007044518205-PCT00012
[화학식 13]
Figure 112007044518205-PCT00013
{식 중, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같음}.
(3) 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 산의 존재 하에 가수분해하는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
[화학식 14]
Figure 112007044518205-PCT00014
{식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미함};
[화학식 15]
Figure 112007044518205-PCT00015
.
(4) 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 염기 또는 산의 존재 하에 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물의 제조 방법:
[화학식 16]
Figure 112007044518205-PCT00016
{식 중, R3은 하이드록시의 보호기이고, X는 할로겐임};
[화학식 17]
Figure 112007044518205-PCT00017
[화학식 18]
Figure 112007044518205-PCT00018
{식 중, R3은 상기 정의한 바와 같음}.
(5) 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물을 산의 존재 하에 가수분해하는 것을 포함하는, 하기 화학식 X로 표시되는 화합물의 제조 방법:
[화학식 19]
Figure 112007044518205-PCT00019
{식 중, R3은 하이드록시의 보호기를 의미함};
[화학식 20]
Figure 112007044518205-PCT00020
.
(6) (5)에 제시한 방법에 따라 하기 화학식 X로 표시되는 화합물을 수득하여 하기 화학식 X로 표시되는 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 XI로 표시되는 화합물의 제조 방법:
[화학식 21]
Figure 112007044518205-PCT00021
[화학식 22]
Figure 112007044518205-PCT00022
{식 중, R은 할로겐임}.
(7) (6)에 제시된 방법에 따라 하기 화학식 XI로 표시되는 화합물을 수득하여 상기 수득된 화합물을 하기 화학식 XII로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 XIII로 표시되는 화합물의 제조 방법:
[화학식 23]
Figure 112007044518205-PCT00023
{식 중, X는 할로겐임};
[화학식 24]
Figure 112007044518205-PCT00024
[화학식 25]
Figure 112007044518205-PCT00025
.
(8) (7)의 방법에 따라 하기 화학식 XIII로 표시되는 화합물을 수득하여 상기 수득된 화합물을 염기의 존재 하에 가수 분해하는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
[화학식 26]
Figure 112007044518205-PCT00026
[화학식 27]
Figure 112007044518205-PCT00027
.
(9) (3) 또는 (8)의 방법에 따라 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 수득하여 상기 수득된 화합물 또는 이의 염을 산 또는 염기의 존재 하에 하기 화학식 29로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 30으로 표시되는 화합물의 제조 방법:
[화학식 28]
Figure 112007044518205-PCT00028
[화학식 29]
Figure 112007044518205-PCT00029
[화학식 30]
Figure 112007044518205-PCT00030
(10) 하기 화학식 31로 표시되는 화합물을 하기 화학식 32로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 33으로 표시되는 화합물의 제조 방법:
[화학식 31]
Figure 112007044518205-PCT00031
{식 중, X는 할로겐임};
[화학식 32]
Figure 112007044518205-PCT00032
{식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 의미함};
[화학식 33]
Figure 112007044518205-PCT00033
{식 중, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같음}.
(11) 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물의 염:
[화학식 34]
Figure 112007044518205-PCT00034
(12) (11)에 있어서, 염산염, 황산염, 트라이클로로아세트산염 또는 트라이플루오로아세트산염인 염.
(13) 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
[화학식 35]
Figure 112007044518205-PCT00035
{식 중, X는 할로겐임}.
[발명을 수행하기 위한 최상의 형태]
본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물이다:
[화학식 36]
Figure 112007044518205-PCT00036
{식 중, R은 보호된 하이드록시 또는 하기 화학식으로 표시되는 기임:
[화학식 37]
Figure 112007044518205-PCT00037
(식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미함)}.
본원에 사용되는 용어 "보호된 하이드록시"는 보호기로 보호되는 하이드록시기를 의미한다. 보호기의 예에는 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 1-에톡시에틸, 메틸, 벤질, 치환된 벤질 등이 포함된다. 특히, 테트라하이드로피라닐이 바람직하다. 치환된 벤질의 치환기로는 알킬, 니트로, 할로겐 등을 들 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 탄소가 1 내지 8 개인 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 의미한다. 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 아이소헥실 등을 예로 들 수 있다. 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같이 탄소가 1 내지 4 개인 직쇄 상 또는 분지상의 알킬기가 바람직하다.
본원에 사용되는 용어 "아르알킬"은 페닐 또는 나프틸로 치환된 상기 알킬, 예컨대 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 등을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 탄소가 6 내지 14 개인 모노사이클 또는 축합 고리의 방향족 카보사이클릭기를 의미한다. 예컨대, 페닐, 나프틸, 페난트릴 등을 들 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 고리 내에 1 내지 4 개의 산소 원자, 황 원자 및/또는 질소 원자를 포함하는 5 내지 8 원 방향족 헤테로사이클릭기, 또는 5 내지 8 원 방향족 헤테로사이클이 1 내지 4 개의 5 내지 8원 방향족 카보사이클 또는 기타 5 내지 8 원 방향족 헤테로사이클과 축합되어 있는 방향족 헤테로사이클릭기를 의미하며, 이는 치환 가능한 임의의 위치에 결합손을 가질 수 있다. 결합손은 고리 내의 탄소 원자 또는 질소 원자에 위치할 수 있다. 예컨대, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 퓨라자닐, 피라지닐, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 다이벤조퓨릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 시놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 프탈라디닐, 푸릴, 푸테리디닐, 카바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐, 파나지닐, 1,10-페난트로니트릴, 아이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 인돌리디닐 등을 들 수 있다.
알킬옥시의 알킬 부분은 상기 알킬과 동일하다.
할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다.
임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴의 치환기의 예에는 상기 알킬, 상기 알킬옥시, 할로겐 등이 포함된다.
이하에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 하기 화학식으로 표시되는 화합물의 제조 방법에 대하여 설명할 것이다:
[화학식 38]
Figure 112007044518205-PCT00038
[화학식 39]
Figure 112007044518205-PCT00039
제1단계
이는 염기 또는 산의 존재 하에 화학식 III으로 표시되는 화합물 (R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고, X는 할로겐임)을 화학식 IV로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 V로 표시되는 화합물을 수득하는 단계이다.
염기로는 수소화나트륨, 수소화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트라이에틸아민, DBU(1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔), 나트륨 메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등을 사용할 수 있다. 염기의 양은, 예컨대 화학식 III으로 표시되는 화합물에 대하여 1.05 내지 1.5 당량일 수 있다.
산으로는 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 황산, 아세트산, 염산 등을 사용할 수 있다. 산의 양은, 예컨대 화학식 III으로 표시되는 화합물에 대하여 0.5 내지 1.5 당량일 수 있다. 용매로는 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란, N-메틸피롤리디논, N,N-다이메틸이미다졸리디논, 다이글라임, 트라이글라임 등을 사용할 수 있다. 반응은 약 0 내지 150 ℃, 예컨대 120 ℃에서 수행될 수 있다. 반응은 촉매량 (즉, 0.1 내지 0.2 당량)의 파라-톨루엔설폰산나트륨, 아이오딘화나트륨, 아이오딘화칼륨, 또는 파라-톨루엔설린산나트륨의 존재 하에 수행될 수 있다.
화학식 III으로 표시되는 화합물은 염기의 존재 하에 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, N-메틸피롤리디논 등과 같은 용매 내에서 화학식 I로 표시되는 화합물 (예컨대, R은 할로겐, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시이고, X는 할로겐임)을 화학식 II로 표시되는 화합물 (R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미함)과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 염기로는, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 사용할 수 있다. 용매는 물을 함유할 수 있다. 화학식 III으로 표시되는 화합물로는, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고 X가 할로겐인 화합물을 들 수 있다. 예를 들어, R1 및 R2가 메틸인 화합물, R1이 에틸이고 R2가 메틸인 화합물, R1이 페닐이고 R2가 메틸인 화합물 등을 사용할 수 있다.
제2단계
이는 산의 존재 하에 화학식 V로 표시되는 화합물 (R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미함)을 가수분해하여 화학식 VI로 표시되는 화합물을 수득하는 단계이다.
산으로는, 염산 (농축 HCl, 희석 HCl), 황산, 인산 또는 질산을 사용할 수 있다. 용매로는, 알콜, 아세트산, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 다이메틸포름아마이드 등을 사용할 수 있다. 특히, 수용매 중에 희석된 황산을 사용하여 가수분해를 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 -20 내지 150 ℃, 예컨대 실온에서 수행될 수 있다.
[화학식 40]
Figure 112007044518205-PCT00040
제3단계
이는 염기의 존재 하에 화학식 VIII로 표시되는 화합물 (R3은 하이드록시의 보호기이고, X는 할로겐임)을 화학식 IV로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 IX로 표시되는 화합물을 수득하는 단계이다.
염기로는 수소화나트륨, 수소화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드 등을 사용할 수 있다. 염기는, 예컨대 화학식 VIII로 표시되는 화합물에 대하여 1.05 내지 1.5 당량의 양으로 사용할 수 있다.
산으로는 p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 황산, 아세트산, 염산 등을 사용할 수 있다.
용매로는 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란, N-메틸피롤리디논, N,N-다이메틸이미다졸리디논, 다이글라임, 트라이글라임 등을 사용할 수 있다.
반응은 0 내지 150 ℃, 예컨대 120 ℃에서 수행될 수 있다. 촉매량 (예컨대, 0.1 내지 0.2 당량)의 파라톨루엔설린산나트륨을 사용할 수 있다.
하이드록시의 보호기로는, 테트라하이드로피라닐, 메톡시메틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 1-에톡시에틸, 메틸, 벤질, 치환된 벤질 등을 들 수 있다. 특히, 테트라하이드로피라닐이 바람직하다.
할로겐으로는 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘 등을 들 수 있다. 특히, 염소가 바람직하다.
제4단계
이는 산의 존재 하에 화학식 IX로 표시되는 화합물 (R3은 하이드록시의 보호기를 의미함)을 가수분해하거나 수소 대기 하에 가수소분해하여 화학식 X로 표시되는 화합물을 수득하는 단계이다.
산으로는 염산 (농축 HCl, 희석 HCl), 황산, 질산, 아세트산, 산성 이온 교환 수지, 고체산 등을 사용할 수 있다. 특히, 농축 HCl이 바람직하다.
용매로는 알콜을 사용할 수 있다. 예컨대, 메틸알콜, 에틸알콜, 또는 아이소프로필알콜을 사용할 수 있다. 특히, 아이소프로필알콜이 바람직하다. 반응은 0 내지 50 ℃, 예컨대 실온에서 수행될 수 있다.
제5단계
이는 화학식 X로 표시되는 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 XI로 표시되는 화합물을 수득하는 단계이다.
할로겐화제로는 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 삼브롬화인, 옥살릴 클로라이드 등을 사용할 수 있다. 특히, 티오닐 클로라이드가 바람직하다. 용매로는 벤젠, 톨루엔, 다이메틸포름아마이드, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있다. 상기 용매들을 혼합하여 사용할 수도 있다. 예컨대, 톨루엔과 다이메틸포름아마이드의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응은 0 내지 50 ℃, 예컨대 실온에서 수행될 수 있다.
제6단계
이는 화학식 XI로 표시되는 화합물 (X는 할로겐임)을 화학식 XII로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 XIII로 표시되는 화합물을 수득하는 단계이다.
용매로는 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란, N-메틸피롤리디논, N,N-다이메틸이미다졸리디논, 다이글라임, 트라이글라임 등을 사용할 수 있다. 반응은 염기의 존재 하에 수행되는 것이 바람직하다. 염기로는 DBU(1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔), 트라이에틸아민, 수산화나트륨 수용액, 수산화리튬 수용액 등을 사용할 수 있다. 반응은 0 내지 50 ℃, 예컨대 실온에서 수행될 수 있다.
[화학식 41]
Figure 112007044518205-PCT00041
제7단계
이는 염기의 존재 하에 화학식 XI로 표시되는 화합물 (X는 할로겐 등임)을 화학식 II로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 V로 표시되는 화합물을 수득하는 단계이다.
염기로는 수소화나트륨, 수소화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트라이에틸아민, DBU(1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔), 나트륨 메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등을 사용할 수 있다. 염기는, 예컨대 화학식 XI로 표시되는 화합물에 대하여 1.05 내지 1.5 당량의 양으로 사용할 수 있다. 용매로는 다이메틸설폭사이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로퓨란, N-메틸피롤리디논, N,N-다이메틸이미다졸리디논, 다이글라임, 트라이글라임 등을 사용할 수 있다. 반응은 0 내지 50 ℃, 예컨대 실온에서 수행될 수 있다.
하기 화학식으로 표시되는 화합물은 특허 문헌 1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다:
[화학식 42]
Figure 112007044518205-PCT00042
.
하기 화학식 43으로 표시되는 화합물은 산 또는 염기 하에 화학식 VI로 표시되는 화합물을 하기 화학식 44로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 43]
Figure 112007044518205-PCT00043
[화학식 44]
Figure 112007044518205-PCT00044
.
조건 등은 특허 문헌 1에 따를 수 있다.
본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물의 염을 포함한다:
[화학식 45]
Figure 112007044518205-PCT00045
염으로는 염산염, 황산염, 트라이클로로아세트산염, 트라이플루오로아세트산염, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 과염소산, 브롬화수소산, 벤조산, 질산, 아세트산, 탄산, 옥살산, 인산 등을 들 수 있으며, 염산염, 황산염, 트라이클로로아세트산염 또는 트라이플루오로아세트산염이 특히 바람직하다. 하이드록실아민은 용융점이 42.5-42.6 ℃로 그 자체는 용융점이 낮고, 안정성이 열악하며 생산 시의 조작성이 떨어진다. 이와 관련하여 본 발명의 염의 경우, 용융점이 높은 염 (예를 들어, 용융점이 100 ℃ 이상인 염, 예컨대 황산염: m.p.=197.8-197.9 ℃, 염산염: m.p.=207.3-207.4 ℃, 트라이클로로아센트산염: m.p.=127.2-127.3 ℃, 트라이플루오로아세트산염: m.p.= 117.7 ℃)을 사용하여 항균제의 제조에 있어 생산성을 향상시킨다.
또한 본 발명은 이하의 화합물을 포함한다. 이하의 화합물은 용융점 (X가 클로로인 경우, m.p.= 46-47.5 ℃)이 낮음에도 불구하고 결정으로서의 성질이 우수하며 함수 용매로부터 용이하게 결정화된다. 따라서 본 화합물을 사용하는 제법은 특히 공업적 생산에 적합하다. X는 할로겐, 특히 바람직하게는 클로로이다. 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
[화학식 46]
Figure 112007044518205-PCT00046
{식 중, X는 할로겐임}.
이하에서 실시예를 기재할 것이나, 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아님에 유의해야 한다.
[참고예 1]
[화학식 47]
Figure 112007044518205-PCT00047
2-부탄온 옥심 500 mg (5.74 mmol) 및 2-클로로-5-클로로메틸피리딘 930 mg (5.74 mmol)의 DMF 1.3 mL 중 용액에, 얼음 냉각 하에 48 % 수산화나트륨 수용액 610 mg (7.32 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가한 다음, 톨루엔으로 추출하였다. 수득한 톨루엔 층을 ㅍ포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압 하에 톨루엔을 증류 제거하여, 잔류물 970 mg을 수득하였다 (수율 80 %).
Figure 112007044518205-PCT00048
Figure 112007044518205-PCT00049
[참고예 2]
[화학식 48]
Figure 112007044518205-PCT00050
아세토페논 옥심 680 mg (5.00 mmol) 및 2-클로로-5-클로로메틸피리딘 930 mg (5.00 mmol)의 DMF 1.1 mL 중 용액에, 얼음 냉각 하에 48 % 수산화나트륨 수용액 540 mg (6.48 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가한 다음 톨루엔으로 추출하였다. 수득한 톨루엔 층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압 하에 톨루엔을 증류 제거하여 잔류물 1.25 g을 수득하였다. 수득한 잔류물에 대하여 실리카겔 크로마토그래피를 수행하고 4 % 에틸 아세테이트-톨루엔 용매로 용출시켜 목적 생성물 1.07 g을 수득하였다 (수율 82 %).
Figure 112007044518205-PCT00051
[참고예 3]
[화학식 49]
Figure 112007044518205-PCT00052
얼음 냉각 하에 48 % 수산화나트륨 수용액 3.34 g (40.1 mmol)에 DMF 7.5 mL 및 아세톤 옥심 2.48 g (33.9 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 2-클로로-5-클로로메틸피리딘 5.00 g (30.9 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 1 시간 동안 한 번 더 교반하였다. 수득한 반응 혼합물에 빙수 50 g 및 NaCl (식염) 4.5 g을 첨가한 다음 침전되는 결정을 여과에 의해 수합하여 목적 생성물 4.80 g을 수득하였다 (수율 78 %).
Figure 112007044518205-PCT00053
[실시예 1]
[화학식 50]
Figure 112007044518205-PCT00054
얼음 냉각 하에 수소화나트륨 (함량 60 %인 경우) 1.97 g (45.1 mmol) 의 DMF 8 mL 중 용액에 피라졸 3.33 g (48.9 mmol)의 DMF 8 mL 중 용액 및 O-(2-클로로피리딘-5-일)메틸 2-부탄온 옥심 8.00 g (37.6 mmol)의 DMF 8 mL 중 용액을 차례로 적가하였다. 이어서 상기 혼합물을 120 ℃에서 3.5 시간 동안 가열 교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 에틸 아세테이트 층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압 하에 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 수득한 잔류물에 대하여 실리카겔 크로마토그래피를 수행하고 10 % 에틸 아세테이트-헥산 용매로 용출시켜 목적 생성물 7.18 g을 수득하였다 (수율 78 %).
Figure 112007044518205-PCT00055
[실시예 2]
[화학식 51]
Figure 112007044518205-PCT00056
피라졸 274 mg (4.02 mmol)의 DMF 3.5 mL 중 용액에, 실온 하에 55 % 수소화나트륨 152 mg (3.48 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. p-톨루엔설핀산나트륨 48 mg (0.27 mmol) 및 O-(2-클로로피리딘-5-일)메틸아세토페논옥심 704 mg (2.70 mmol)을 첨가한 후, 수득한 혼합물을 120 ℃에서 5.5 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 톨루엔 층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압 하에 톨루엔을 증류 제거하여 잔류물 839 mg을 수득 하였다. 수득한 잔류물에 대하여 실리카겔 크로마토그래피를 수행하고 3 % 에틸 아세테이트-톨루엔 용매로 용출하여 목적 생성물 461 mg을 수득하였다 (수율 53 %).
Figure 112007044518205-PCT00057
Figure 112007044518205-PCT00058
[실시예 3]
[화학식 52]
Figure 112007044518205-PCT00059
피라졸 514 mg (7.55 mmol)의 다이글라임 8 mL 중 용액에, 실온 하에 28 % 나트륨 메톡사이드 1.26 g (6.53 mmol)을 첨가한 다음, 감압 하에 메탄올 및 다이글라임 (총 4 mL)을 증류 제거하였다. 증류 잔류물에 실온 하에 O-(2-클로로피리딘-5-일)메틸아세톤옥심 1.00 g (5.03 mmol)을 첨가한 다음, 120 ℃에서 6 시간 20 분 동안 가열 교반하였다. 수득 가능한 반응 혼합물에 빙수 15 mL를 첨가한 다음 침전되는 결정을 여과에 의해 수합하여 목적 생성물 860 mg을 수득하였다 (수율 74 %).
O-(2-클로로피리딘-5-일)메틸아세톤옥심 1.99 g (10.0 mmol) 및 피라졸 681 mg (10.0 mmol)의 다이글라임 6 mL 중 용액에, 실온 하에 p-톨루엔설폰산 모노수화물 1.90 g (10.0 mmol)을 첨가한 다음, 100 ℃에서 10 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 이후, 혼합물에 빙수를 첨가한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음 감압 하에 에틸 아세테이트 용매를 증류 제거하였다. 수득한 잔류물에 대하여 실리카겔 크로마토그래피를 수행한 다음 에틸 아세테이트/헥산 (1/20)으로 용출하여 목적 생성물 1.22 g을 수득하였다 (수율 53 %).
Figure 112007044518205-PCT00060
[실시예 4]
[화학식 53]
Figure 112007044518205-PCT00061
98 % 황산 180.7 mg (1.84 mmol)의 물 900 μL 중 용액에 O-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]메틸 2-부탄온 옥심 50.0 mg (0.21 mmol)을 첨가한 다음, 150 Torr의 감압 하에 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 톨루엔으로 세정한 다음 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 이어서 이를 톨루엔으로 추 출하였다. 수득한 톨루엔 층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압 하에 톨루엔을 증류 제거하여 잔류물 25.7 mg을 수득하였다 (수율 66 %).
Figure 112007044518205-PCT00062
[실시예 5]
[화학식 54]
Figure 112007044518205-PCT00063
18 % 염산:아세트산 (5:1) 혼합 용액 500 μL에 O-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]메틸아세토페논옥심 25.0 mg (0.09 mmol)을 첨가한 다음 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 에틸 아세테이트 층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압 하에 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 수득한 잔류물에 대하여 실리카겔 크로마토그래피를 수행하고 3 % 메탄올-클로로포름 용매로 전개시켜 목적 생성물 12.1 mg을 수득하였다 (수율 74 %).
Figure 112007044518205-PCT00064
[실시예 6]
[화학식 55]
Figure 112007044518205-PCT00065
98 % 황산 180.7 mg (1.84 mmol)의 물 900 μL 중 용액에 O-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]메틸아세톤옥심 50.0 mg (0.22 mmol)을 첨가한 다음 400 Torr의 감압 하에 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 톨루엔으로 세정한 다음, 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 이어서 이를 톨루엔으로 추출하였다. 수득한 톨루엔 층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압 하에 톨루엔을 증류 제거하여 잔류물 37.0 mg을 수득하였다 (수율 90 %).
Figure 112007044518205-PCT00066
[참고예 4]
[화학식 56]
Figure 112007044518205-PCT00067
하이드록시메틸형 생성물 (10.0 g, 69.65 mmol)의 톨루엔 (10 mL) 용액에, 3,4-다이하이드로-2H-피란 (7.03 g, 83.58 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노수화물 (133 mg, 0.70 mmol)을 실온에서 차례로 첨가하였다. 상기 혼합물을 등온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 48 % 수산화나트륨 수용액 (116 mg, 1.40 mmol)을 첨가하였다. 물 (20 mL)을 첨가한 다음, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 배합하여 물 (20 mL)로 세정한 다음 감압 하에 농축하여 미정제 THP형 생성물을 수득하였다.
Figure 112007044518205-PCT00068
[실시예 7]
[화학식 57]
Figure 112007044518205-PCT00069
참고예 4에서 수득한 미정제 THP형 생성물 (13.70 g, 60.17 mmol)을, 수소화나트륨 (1.733 g, 72.20 mmol) 및 피라졸 (6.58 g, 78.22 mmol)로부터 미리 제조된 피라졸나트륨염의 DMF (69 mL) 중 용액에 첨가한 후, 그 혼합물을 120 도로 가열하였다. 120 도에서 6 시간 동안 교반한 후, 실온에서 물 (68.5 mL)을 첨가한 다음 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (99 mL x 2)로 추출하였다 . 유기층을 배합하여 물 (137 mL x 2)로 세정한 다음 감압 하에 농축하여, 미정제 피라졸형 생성물을 수득하였다.
Figure 112007044518205-PCT00070
[실시예 8]
[화학식 58]
Figure 112007044518205-PCT00071
상기 수득한 미정제 피라졸형 생성물의 IPA (69 mL) 중 용액에 30 도에서 12 N HCl (10 mL, 120.34 mmol)을 첨가하였다. 상기 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 용매를 약 50 mL 농축한 다음 IPA (14 mL)를 첨가하였다. 이어서 이를 0 도에서 교반한 다음, 톨루엔 (14 mL)을 적가하였다. 수득한 결정을 여과에 의해 수합하여 Pyr-Py-OH형 염산염 (5.28 g, 3 단계의 경우 42 %)을 수득하였다.
Figure 112007044518205-PCT00072
[실시예 9]
[화학식 59]
Figure 112007044518205-PCT00073
실온에서 Pyr-Py-OH형 염산염 (0.50 g, 2.36 mmol)의 에틸 아세테이트 (2.5 mL) 및 DMF (2.5 mL) 중 용액에 티오닐 클로라이드 (0.51 g, 4.25 mmol)를 첨가하 였다. 상기 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 감압 하에 약 3 mL의 용매를 증류 제거하였다. 물 (5 mL)을 첨가한 다음 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 배합하여 물 (5 mL)로 세정한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 톨루엔 (14 mL)을 첨가하고 다시 감압 하에 농축하여 클로로형 생성물 (453 mg, 99 %)을 수득하였다.
Figure 112007044518205-PCT00074
[실시예 10]
[화학식 60]
Figure 112007044518205-PCT00075
실온에서 하이드록시숙신이미드 (13.37 g, 116.20 mmol)의 DMF (75 mL) 중 용액에 DBU (17.69 g, 116.20 mmol), 및 클로로형 생성물 (15.0 g, 77.47 mmol)의 DMF (75 mL) 중 용액을 차례로 첨가하였다. 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (100 mL)을 첨가한 다음 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기층을 배합하여 물 (100 mL x 2)로 세정하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 톨루엔 (100 mL)을 첨가하고 다시 감압 하에 농축한 다음, 수득한 잔류물에 0 도에서 헥산 (100 mL)을 첨가하였다. 수득한 결정을 여과에 의 해 수합하여 숙신이미드형 생성물 (13.92 g, 66 %)을 수득하였다.
Figure 112007044518205-PCT00076
[실시예 11]
[화학식 61]
Figure 112007044518205-PCT00077
실온에서 숙신이미드형 생성물 (15.80 g, 58.03 mmol)의 메탄올 (237 mL) 중 용액에 하이드라진 모노수화물 (5.7 mL)을 첨가한 다음, 45 도에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전되는 결정을 여과한 후, 여과물을 약 190 mL 농축하였다. 수득한 농축 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화 탄산나트륨수 (50 mL) 및 포화 식염수 (50 mL)로 세정한 다음, 즉시 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 톨루엔 (51 mL)을 첨가하고 다시 감압 하에 농축한 다음, 수득한 잔류물에 0 도에서 헥산 (51 mL)을 첨가하였다. 수득한 결정을 여과에 의해 수합하여 하이드록시아미노형 생성물 (8.56 g, 78 %)을 수득하였다.
Figure 112007044518205-PCT00078
[실시예 12]
[화학식 62]
Figure 112007044518205-PCT00079
얼음 냉각 하에, 48 % 수산화나트륨 수용액 1.92 g (23.1 mmol)에 DMF 16.1 g 및 아세톤 옥심 2.01 g (23.1 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 3-클로로메틸-6-(피라졸-1-일)피리딘 3.72 g (19.2 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 1 시간 더 교반하였다. 수득한 반응 혼합물에 빙수 11.2 g을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 물로 세정한 후, 감압 하에 에틸 아세테이트를 증류 제거하여 목적 생성물 4.69 g을 수득하였다 (수율 79 %).
Figure 112007044518205-PCT00080
[실시예 13]
[화학식 63]
Figure 112007044518205-PCT00081
O-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]메틸하이드록실아민 500 mg (2.63mmol)의 에탄올 2 mL 중 용액에, 황산 143 μL (2.63 mmol)를 적가하였다. 물 4 mL 및 에탄올 4 mL를 차례로 첨가한 후, 침전되는 결정을 여과에 의해 수합하여 목적 생성물 592.2 mg을 수득하였다 (수율 82.1 %).
Figure 112007044518205-PCT00082
[실시예 14]
[화학식 64]
Figure 112007044518205-PCT00083
O-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]메틸하이드록실아민 500 mg (2.63 mmol)의 에탄올 2 mL 중 용액에, 12 N 염산 219 μL (2.63 mmol)을 적가하였다. 백색 고체가 침전하면 물 2 mL를 첨가하여 이를 용해하였다. 이어서 에탄올 6 mL를 적가한 다음, 얼음 냉각의 결과로 침전되는 결정을 여과에 의해 수합하여 목적 생성물 205.1 mg을 수득하였다 (수율 36.7 %).
Figure 112007044518205-PCT00084
[실시예 15]
[화학식 65]
Figure 112007044518205-PCT00085
O-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]메틸하이드록실아민 1.0 g (5.26 mmol)의 에탄올 5 mL 중 용액에, 트라이클로로아세트산 (10.5 mmol)의 에탄올 5 mL 중 용액을 적가하였다. 침전되는 결정을 여과에 의해 수합하여 목적 생성물 1.6 g을 수득하였다 (수율 86.1 %).
Figure 112007044518205-PCT00086
[실시예 16]
[화학식 66]
Figure 112007044518205-PCT00087
O-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]메틸하이드록실아민 500 mg (2.63 mmol)의 에탄올 2.5 mL 중 용액에, 69 % 질산 200 mg (3.18 mmol)을 적가하였다. 얼음 냉각에 의해 침전되는 결정을 여과에 의해 수합하여 목적한 O-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]메틸하이드록실아민 질산염 0.25 g을 수득하였다 (수율 37.6 %).
Figure 112007044518205-PCT00088
[실시예 17]
[화학식 67]
Figure 112007044518205-PCT00089
O-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]메틸하이드록실아민 2.0 g (10.5 mmol)의 톨루엔 12 mL 중 용액을 TFA 1.3g (1.05 당량, 11.0 mmol)의 톨루엔 8 mL/IPA 1 mL 혼합 용매 중 용액에 적가하였다. 침전되는 결정을 여과에 의해 수합하여 목적한 O-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]메틸하이드록실아민 트라이플루오로아세트산염 2.67 g을 수득하였다 (수율 83.5 %).
Figure 112007044518205-PCT00090
본 발명의 화합물을 통하여, 하기 화학식 68로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 69로 표시되는 항균제를 효율적으로 제조할 수 있다:
[화학식 68]
Figure 112007044518205-PCT00091
[화학식 69]
Figure 112007044518205-PCT00092
.
본 발명의 제조 방법은 통상 기술의 방법보다 단계의 수가 더 적으므로 효율적으로 수행될 수 있다. 아울러, 이는 환원 단계를 포함하지 않으므로 공업적으로 실시 가능하다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112007044518205-PCT00093
    {식 중, R은 보호된 하이드록시 또는 하기 화학식으로 표시되는 기임:
    [화학식 2]
    Figure 112007044518205-PCT00094
    (식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미함)}.
  2. 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 염기 또는 산의 존재 하에 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 V로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 3]
    Figure 112007044518205-PCT00095
    {식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미하고, X는 할로겐임};
    [화학식 4]
    Figure 112007044518205-PCT00096
    [화학식 5]
    Figure 112007044518205-PCT00097
    {식 중, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같음}.
  3. 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 산의 존재 하에 가수분해하는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    [화학식 6]
    Figure 112007044518205-PCT00098
    {식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 의미함};
    [화학식 7]
    Figure 112007044518205-PCT00099
    .
  4. 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 염기 또는 산의 존재 하에 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 8]
    Figure 112007044518205-PCT00100
    {식 중, R3은 하이드록시의 보호기를 의미하고, X는 할로겐임};
    [화학식 9]
    Figure 112007044518205-PCT00101
    [화학식 10]
    Figure 112007044518205-PCT00102
    {식 중, R3은 상기 정의한 바와 같음}.
  5. 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 산의 존재 하에 가수분해하는 것을 포함하는, 하기 화학식 X로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 11]
    Figure 112007044518205-PCT00103
    {식 중, R3은 하이드록시의 보호기를 의미함}.
    [화학식 12]
    Figure 112007044518205-PCT00104
    .
  6. 제 5 항의 방법에 따라 하기 화학식 X로 표시되는 화합물을 수득하여 하기 화학식 X로 표시되는 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 XI로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 13]
    Figure 112007044518205-PCT00105
    [화학식 14]
    Figure 112007044518205-PCT00106
    {식 중, R은 할로겐임}.
  7. 제 6 항의 방법에 따라 하기 화학식 XI로 표시되는 화합물을 수득하여 상기 수득된 화합물을 하기 화학식 XII로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 XIII로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 15]
    Figure 112007044518205-PCT00107
    [식 중, X는 할로겐임].
    [화학식 16]
    Figure 112007044518205-PCT00108
    [화학식 17]
    Figure 112007044518205-PCT00109
    .
  8. 제 7 항의 방법에 따라 하기 화학식 XIII로 표시되는 화합물을 수득하여 상기 수득된 화합물을 염기의 존재 하에 가수 분해하는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    [화학식 18]
    Figure 112007044518205-PCT00110
    [화학식 19]
    Figure 112007044518205-PCT00111
    .
  9. 제 3 항 내지 제 8 항의 방법에 따라 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 수득하여 상기 수득된 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 21로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 22로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 20]
    Figure 112007044518205-PCT00112
    [화학식 21]
    Figure 112007044518205-PCT00113
    [화학식 22]
    Figure 112007044518205-PCT00114
    .
  10. 하기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 하기 화학식 24로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식으로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 23]
    Figure 112007044518205-PCT00115
    {식 중, X는 할로겐임};
    [화학식 24]
    Figure 112007044518205-PCT00116
    {식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 의미함};
    [화학식 25]
    Figure 112007044518205-PCT00117
    {식 중, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같음}.
  11. 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물의 염:
    [화학식 26]
    Figure 112007044518205-PCT00118
  12. 제 11 항에 있어서, 염산염, 황산염, 트라이클로로아세트산염 또는 트라이플 루오로아세트산염인 염.
  13. 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    [화학식 27]
    Figure 112007044518205-PCT00119
    {식 중, X는 할로겐임}.
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