JP2011500796A - 新規前駆体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：
【化１】

の化合物に関する（式中、ＸはＣＮ、ＣＯＯＲを表し、ここでＲは水素またはカルボキシル保護基、ＣＯＮＲ’₂を表し、ここでＲ’は水素若しくはカルボキシル保護基、またはニトロを表し；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅は互いに独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、置換アリールまたは置換ヘテロアリール基を表し；Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₃アルカリール、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、置換アリールまたは置換ヘテロアリール基を表し；ここで上記式（Ｉ）中の立体化学的に非特定の二重結合は、Ｅ，Ｅ；Ｅ，Ｚ；Ｚ，ＥまたはＺ，Ｚ配置のいずれかを表す）。
【選択図】なし

Description

本発明は、カテコール−Ｏ−メチル−トランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の非常に強力な、長期間作用性末梢抑制剤（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）の合成用アミドオキシム・ビルディングブロック（構成要素：ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）の新規前駆体及び、前記前駆体の製造方法に関する。

ＣＯＭＴ阻害剤は、パーキンソン病に悩む患者のＬ−ＤＯＰＡ／末梢アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）阻害剤治療に対する添加物として使用されている。ＣＯＭＴ阻害剤の使用は、Ｌ−ＤＯＰＡの３−Ｏ−メチル−Ｌ−ＤＯＰＡ（３−ＯＭＤ）への代謝的Ｏ−メチル化を減少させるその能力に基づく。かくして、Ｌ−ＤＯＰＡは代謝分解から守られ、その平均血漿濃度は上昇し、その生物利用性が上昇する。トルカポン（Ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）及びエンタカポン（Ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）などの周知のＣＯＭＴ阻害剤は肝臓障害、ｉｎ−ｖｉｖｏ半減期が短いということ、また不都合な中枢神経系への副作用などの欠点を示す。

ニトロカテコール誘導体をベースとする強力な新規末梢ＣＯＭＴ阻害剤は、本明細書中、その全体が参照として含まれる国際公開第２００７／０１３８３０号に記載された。同出願に記載されているように、トリフルオロメチル化アミドオキシム・ビルディングブロックを使用して得られた前記誘導体の非−カテコール置換体は、その化合物に毒性作用が無いことを確定している。ニトロカテコール誘導体をベースとするそのようなＣＯＭＴ阻害剤の一例を以下に示す：

上記のことを考慮して、本発明の目的はニトロカテコール誘導体をベースとするＣＯＭＴ阻害剤のより効率的な合成を可能とする新規方法及び対応する前駆体を提供することである。

本目的は、意外にも効率的で且つ多目的な経路及びトリフルオロメチル化アミドオキシム・ビルディングブロックに対する新規前駆体の発見により達成された。

国際公開第２００７／０１３８３０号

一側面において、本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
（式中、ＸはＣＮ、ＣＯＯＲを表し、ここでＲは水素またはカルボキシル保護基、ＣＯＮＲ’₂を表し、ここでＲ’は水素若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキル、またはニトロを表し；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅は互いに独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、置換アリールまたは置換ヘテロアリール基を表し；Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₃アルカリール、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、置換アリールまたは置換ヘテロアリール基を表し；ここで上記式（Ｉ）中の立体化学的に非特定の二重結合は、Ｅ，Ｅ；Ｅ，Ｚ；Ｚ，ＥまたはＺ，Ｚ配置のいずれかを表す）の新規前駆体を使用する合成経路に関する。

本発明の好ましい態様では、上記式（Ｉ）において、Ｙはトリフルオロメチルを表し、且つＸはＣＮまたはＣＯＯＲを表し、ここでＲは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₃アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₃アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）を表し；Ｒ₁〜Ｒ₃は水素を表し、Ｒ₄及びＲ₅はメチル基を表す。

本発明のより好ましい態様では、上記式（Ｉ）において、Ｙはトリフルオロメチルを表し、且つＸはＣＮまたはＣＯＯＲを表し、ここでＲはメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、エチル、トリクロロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルを表し；及びＲ₁〜Ｒ₃は水素を表し、Ｒ₄及びＲ₅はメチル基を表す。

本発明の最も好ましい態様では、上記式（Ｉ）において、Ｙはトリフルオロメチルを表し、且つＸはＣＮまたはＣＯＯＲを表し、ここでＲはエチルを表し；Ｒ₁〜Ｒ₃は水素を表し、Ｒ₄及びＲ₅はメチル基を表す。
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物を製造する二つの方法にも関する。
一般式（Ｉ）の化合物を製造するための第一の方法は、式（ＩＩ）：
（式中、Ｘ及びＹは式（Ｉ）の定義の通りである）の化合物と、式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は式（Ｉ）の定義通りであり、Ｒ₆はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；及びＺ^-は好適な対イオン、たとえばＣｌ^-またはＰＯＣｌ₂ ^-を表し、ここで上記式（ＩＩＩ）の立体化学的に非特定の二重結合は、Ｅ，Ｅ；Ｅ，Ｚ；Ｚ，ＥまたはＺ，Ｚ配置を表す）の化合物との間の反応を含む。

好ましくは上記式（ＩＩ）において、Ｙはトリフルオロメチルを表し、且つＸはＣＮまたはＣＯＯＲを表し、ここでＲは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₃アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₃アルカリールを表す。

より好ましくは上記式（ＩＩ）において、Ｙはトリフルオロメチルを表し、且つＸはＣＮまたはＣＯＯＲを表し、ここでＲはメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、エチル、トリクロロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルを表す。

最も好ましくは、上記式（ＩＩ）において、Ｙはトリフルオロメチルを表し、且つＸはＣＮまたはＣＯＯＲを表し、ここでＲはエチルを表す。

好ましくは上記式（ＩＩＩ）において、Ｒ₁〜Ｒ₃は水素原子を表し、Ｒ₄及びＲ₅はメチル基を表し、Ｒ₆はｎ−ブチル基を表す。

あるいは本発明の第一の方法は、式（ＩＩＩ）の化合物（ここでＲ₁〜Ｒ₃は水素原子を表し、Ｒ₄及びＲ₅はメチル基を表し、Ｒ₆はブチル基を表す）と、式（ＩＩ）の化合物（ここでＸはＣＮまたはＣＯＯＲであり、ここでＲはメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、エチル、トリクロロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルであり、ここでＹはトリフルオロメチルである）を使用する。

本発明の第一の方法のより好ましい態様では、式（ＩＩＩ）の化合物（ここでＲ₁〜Ｒ₃は水素原子を表し、Ｒ₄及びＲ₅はメチル基を表し、Ｒ₆はブチル基を表す）と、式（ＩＩ）の化合物（ここでＸはＣＮまたはＣＯＯＲであり、ここでＲはエチルであり、Ｙはトリフルオロメチルである）を使用する。

式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、好ましくは塩基の存在下で起きる。本発明に従った好適な塩基は、非−求核性塩基（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｂａｓｅ）、たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン、Ｎ−メチル−ピロリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンであるか、水素化ナトリウムを使用する。

好ましくは、本反応は、ＤＣＭなどの有機溶媒の存在下で起きる。

式（ＩＩＩ）のインモニウム（ｉｍｍｏｎｉｕｍ）イオンは、有機溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと活性化剤、たとえば塩化オキサリル、塩化チオニルまたはオキシ塩化リンとの反応、続いて０℃〜１０℃、好ましくは５℃の温度で、場合により置換された１−ビニルオキシアルカン、たとえばｎ−ブチル−ビニルエーテルを添加するビルスマイヤー−ハック反応で製造することができる。好適な対イオンＺ^-は当業界で公知であり、Ｃｌ^-またはＰＯＣｌ₂ ^-が挙げられる。式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは−２０℃〜２０℃、好ましくは−５℃〜３℃の間の温度で溶液に添加して、Ｎ−４−カルボキシ−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシヘキサ−２，４−ジエニリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド誘導体を形成する。次いで式（Ｉ）の化合物は、ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄またはＨ₃ＰＯ₄などの鉱酸水溶液でクエンチすることにより製造した。好ましい態様では、酸はＨＣｌである。好ましくは、クエンチ段階は、０℃〜２０℃の温度、より好ましくは５℃〜１０℃、最も好ましくは８℃で実施した。

本反応で使用される有機溶媒は、好ましくはビルスマイヤー試薬に対して不活性でなければならない。好適な溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン若しくはクロロベンゼン類またはその混合物から選択することができる。

上記方法では、立体化学は反応の経過中で平衡であるので、遊離体（ｅｄｕｃｔ）及び中間体の立体化学はそれほど重要ではない。式（Ｉ）の得られた化合物の立体化学は、置換基Ｒ₁及びＸ並びにＲ₂及びＲ₃がそれぞれトランス位置であるようなものが好ましい。しかしながら、シス位置をもつ化合物並びに混合物（即ち、Ｅ，Ｅ−、Ｅ，Ｚ−、Ｚ，Ｅ−及びＺ，Ｚ−異性体の混合物）も許容可能である。

式（Ｉ）の化合物を製造するための第二の方法は、上記式（ＩＩ）（式中、ＸはＣＮ：ＣＯＯＲを表し、ここでＲは水素またはカルボキシル保護基：ＣＯＮＲ’₂を表し、ここでＲ’は水素若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₃アルカリール：またはニトロを表し；Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、たとえばトリフルオロメチル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₃アルカリール、シアノ、ニトロ、置換アリールまたは置換ヘテロアリール基を表す）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物：
（式中、Ｒ₁は水素を表し、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、置換アリールまたは置換ヘテロアリール基を表す）の化合物との反応を含む。

本発明の第二の方法では、好ましくは式（ＩＩ）において、Ｙはトリフルオロメチルを表し、ＸはＣＮまたはＣＯＯＲを表し、ここでＲは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₃アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₃アルカリールを表す。

本発明の第二の方法ではより好ましくは、上記式（ＩＩ）において、Ｙはトリフルオロメチルを表し、ＸはＣＮまたはＣＯＯＲを表し、ここでＲはメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、エチル、トリクロロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルを表す。

本発明の第二の方法では最も好ましくは、上記式（ＩＩ）において、Ｙはトリフロロメチルを表し、且つＸはＣＮまたはＣＯＯＲを表し、ここでＲはエチルを表す。

好ましくは本発明において、上記式（ＩＶ）において、Ｒ₁〜Ｒ₃は水素原子であり、Ｒ₄及びＲ₅はメチル基である。

別の好ましい態様では、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための第二の方法では、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ₁〜Ｒ₃は水素原子であり、Ｒ₄及びＲ₅はメチル基である）と、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＸはＣＮまたはＣＯＯＲであり、ここでＲはメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、エチル、トリクロロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルであり；ここでＹはトリフルオロメチルである）を使用する。

別のより好ましい態様では、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための第二の方法では、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ₁〜Ｒ₃は水素原子であり、Ｒ₄及びＲ₅はメチル基である）と、式（ＩＩ）の化合物（式中、ＸはＣＮまたはＣＯＯＲであり、ここでＲはエチルであり、Ｙはトリフルオロメチルである）を使用する。

式（ＩＩ）と（ＩＶ）との間の反応は好ましくは、活性化剤の存在下で実施する。例示的な活性化剤としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水メチルスルホン酸、無水フェニルスルホン酸、無水コハク酸、無水フタル酸、または酸クロリドが挙げられる。本発明の好ましい態様では、活性化剤は無水酢酸である。この活性化剤に加えて、非求核性塩基、たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エンまたは水素化ナトリウムを式（Ｉ）の化合物の製造で使用することができる。好ましくは、この反応は塩基の非存在下で実施する。この反応は好ましくは、０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは周囲温度で実施する。

式（ＩＩ）と（ＩＶ）の化合物との間の反応は、対応する中間体エノールアセテートのｉｎ−ｓｉｔｕ形成で起きるかもしれない。

本発明はさらに、式（Ｖ）：
（式中、ＸはＣＮ、ＣＯＯＲを表し、ここでＲは水素またはカルボキシル保護基、たとえばＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル及びＣ₇−Ｃ₁₃アルカリール；ＣＯＮＲ’₂を表し、ここでＲ’は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル若しくはＣ₇−Ｃ₁₃アルカリール；またはニトロを表し；Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は互いに独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、置換アリールまたは置換ヘテロアリール基を表し；Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₃アルカリール、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、置換アリールまたは置換ヘテロアリール基を表す）の化合物を製造するための方法に関し、上記定義の式（Ｉ）の化合物を環化反応に供することを含む、前記方法に関する。

本発明の環化方法の好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙはトリフルオロメチルを表し、且つＸはＣＮまたはＣＯＯＲを表し、ここでＲは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₃アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₃アルカリールを表し；Ｒ₁〜Ｒ₃は水素を表し、Ｒ₄及びＲ₅はメチル基を表す）を使用する。

本発明のこの環化方法のより好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙはトリフルオロメチルを表し、ＸはＣＮまたはＣＯＯＲを表し、ここでＲはメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、エチル、トリクロロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルを表し；Ｒ₁〜Ｒ₃は水素を表し、Ｒ₄及びＲ₅はメチル基を表す）を使用する。

本発明のこの環化方法の最も好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙはトリフルオロメチルを表し、且つＸはＣＮまたはＣＯＯＲを表し、ここでＲはエチルを表し；Ｒ₁〜Ｒ₃は水素を表し、Ｒ₄及びＲ₅はメチル基を表す）を使用する。

式（Ｉ）の化合物の環化は、アンモニア源、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール若しくはブタノール中のアンモニア溶液、酢酸アンモニウム、スルファミン酸アンモニウム、または気体状で直接導入するアンモニアの存在下で実施する。化合物（Ｖ）の製造は好ましくは、プロトン性媒体、好ましくはアルコール性媒体、最も好ましくはメタノールまたは水中で、６０〜７０℃の間の温度で実施する。

別の態様では、本反応は水の非存在下、たとえば乾燥溶媒及び気体アンモニアを使用することによって実施する。

式（Ｉ）の化合物の環化によりピリジン誘導体が生成し、これは式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＹは式（Ｖ）の定義通りであり、Ｗはアミドオキシム部分（Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ₂）を表す）の化合物に転換することができる。そのようなアミドオキシム保持化合物は、オキサジアゾリル型ＣＯＭＴ阻害剤の合成では重要な中間体である。従って、本発明は前駆体（式中、ＷはＣＮ、ＣＯＮＲ’₂を表し、ここでＲ’は水素若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣＯＯＲを表し、ここでＲは式（Ｉ）の定義通りである）を経て式（ＶＩ）（式中、Ｗはアミドオキシム部分を表す）の利用可能な化合物も製造する。

好ましくは式（ＶＩ）においてＹはＣＦ₃であり、ＷはＣＯＮＨ₂及びアミドオキシム残基（Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ₂）から選択される。

オキサジアゾール型ＣＯＭＴ阻害剤がピリジン−Ｎ−オキシド構造部材を含む場合、これらは特に有効である。従って、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＹは式（Ｉ）の定義通りであり、ＶはＣＮ、アミドオキシム残基（Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ₂）、ニトロ、ＣＯＮＲ’₂を表し、ここでＲ’は水素若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキル、またはＣＯＯＲを表し、ここでＲは式（Ｉ）の定義通りである）の化合物の重要な前駆体でもある。

好ましくは式（ＶＩＩ）において、ＹはＣＦ₃であり、ＶはＣＮ、ＣＯＮＨ₂、アミドオキシム残基（Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ₂）及びＣＯＯＲから選択され、ここでＲは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−ブロモベンジル、４−メトキシベンジル、ジフェニルメチル及びトリクロロエチルから選択される。

以下の例は本発明を例示する。

エチル５−（ジメチルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−ペンタ−２，４−ジエノエートの製造

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５１．６０ｇ（０．７０６ｍｏｌ）をメカニカルスターラー、温度計、滴下漏斗及びＮ₂入口を備えた５Ｌ三つ口丸底フラスコ中、ＤＣＭ２Ｌに溶解した。この透明な溶液をＮ₂雰囲気下で０℃に冷却し、塩化オキサリル（８９．７ｇ，６１．７ｍｌ，０．７０７ｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。添加している間、白色沈殿が形成した。この反応混合物を放置して室温まで温め、２時間攪拌した。これを再び０℃に冷却し、１−（ビニルオキシ）ブタン（１４１．２０ｇ，１８２ｍｌ）を、内部温度を５℃未満に保持しながら滴下添加した。添加には４５分を要した。次いで冷却浴を外し、反応物をＮ₂下で２時間攪拌した。この薄黄色均質溶液を−５℃に再冷却し、エチルトリフルオロ−アセトアセテート（９９．９７ｇ，０．５４３ｍｏｌ）を迅速に添加し、続いて温度を３℃未満に保持しながらトリエチルアミン（１５７ｇ，２１７ｍｌ，１．５５７ｍｏｌ）を添加した。冷却浴を外し、赤い非均質反応混合物を５分間攪拌し、その後７５０ｍｌの１ＮのＨＣｌを８℃未満で添加した。得られた二相混合物を分離し；水性相をＤＣＭ１００ｍｌで抽出した。混和した有機相を水３００〜３００ｍｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過後、溶媒を真空除去し、トルエン２００ｍｌと共に再び蒸発させた。得られた赤色可動性油状物（ｏｉｌ）は、一晩静置すると結晶化した。粗結晶を石油エーテル１００ｍｌですりつぶし、濾過し、石油エーテル洗浄し、風乾した。
収率：８０．６０ｇ。橙色結晶（５６％），融点：７０℃。

エチル５−（ジメチルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ペンタ−２，４−ジエノエートの製造

２０ｍｌナシ型フラスコにはエチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（３．００ｇ，１６．２９ｍｏｌ）があり、３−（ジメチルアミノ）アクリルアルデヒド（２．６３ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５．８ｍｌ）中に入れると、茶色溶液が得られた。この反応混合物を１０分間攪拌した。ＴＬＣから反応が完了したことが判明した。この反応混合物をＤＣＭに溶解した。有機相を１ＮのＨＣｌ溶液、水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過及び蒸発後、得られた濃赤色油状物を石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｔｈｅｒ）とジエチルエーテルとの混合物から結晶化した。
収率：３．５６ｇ（８６％），融点：７０℃。

５−（ジメチルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ペンタ−２，４−ジエンニトリルの製造

マグネチックスターラー、温度計、滴下漏斗及びＮ₂入口を備えた５００ｍｌ三つ口丸底フラスコ中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．８８ｇ（１２１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ３５０ｍｌに溶解した。透明な溶液をＮ₂雰囲気下で０℃に冷却し、塩化オキサリル（１０．６ｍｌ，１５．４３ｇ，１２１．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。添加している間、白色沈殿が形成した。この反応混合物を放置して室温まで温め、２時間攪拌した。これを再び０℃に冷却し、１−（ビニルオキシ）ブタン（２４．３２ｇ，３１．４ｍｌ）を、内部温度を５℃未満に保持しながら滴下添加した。添加には３０分を要した。次いで冷却浴を外し、反応物をＮ₂下で２時間攪拌した。この薄黄色均質溶液を−５℃に再冷却し、４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリル（１２．８２ｇ，９３．５７ｍｏｌ）を迅速に添加し、続いて温度を３℃未満に保持しながらトリエチルアミン（３０．７ｇ，４２ｍｌ，３０４ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を外し、赤い反応混合物を５分間攪拌し、その後１ＮのＨＣｌ３００ｍｌを８℃未満で添加した。得られた二相混合物を分離し；水性相をＤＣＭ５０ｍｌで抽出した。混和した有機相を水１００ｍｌで２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過後、溶媒を真空除去し、トルエン２００ｍｌと共に再び蒸発させた。得られた橙色粗生成物をジエチルーエーテルですりつぶし、濾過し、石油エーテル洗浄し、風乾した。
収率：１０．３９ｇ。黄色結晶（５１％），融点：１６５℃。

５−（ジメチルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ペンタ−２，４−ジエンニトリルの製造

無水酢酸（７．７８ｍｌ，８２ｍｍｏｌ）中の３−（ジメチルアミノ）アクリルアルデヒド（３．５４ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌナシ型フラスコ中の４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリル（３．００ｇ，２１．８９ｍｍｏｌ）に添加すると、茶色溶液が得られた。次いでこの反応混合物を１０分間攪拌した。ＴＬＣから反応が完了したことが判明した。この暗色溶液をＤＣＭに溶解した。有機相を１ＮのＨＣｌ溶液、水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過及び蒸発後、得られた濃茶色結晶をジエチルエーテルから濾過し、熱イソプロパノール（約３５ｍｌ）から再結晶化した。
収率：２．２５ｇ（４７％），融点：１６５℃。

エチル２−（トリフルオロメチル）ニコチネートの製造

マグネチックスターラーと還流コンデンサとを備えた１Ｌ一つ口丸底フラスコ中で、エチル５−（ジメチルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ペンタ−２，４−ジエノエート（８０．５０ｇ，３０３．８ｍｍｏｌ）をメタノール（７００ｍｌ）と２５％水性アンモニア溶液（２４０ｍｌ）との混合物中に溶解した。この反応混合物を７０℃に２０分間加熱した。その後、これを室温に冷却し、真空下で蒸発させることによりメタノールを除去した。残渣を水（２００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機相を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させると、赤色油状物６５．０ｇが得られた。この粗な生成物は次の段階に用いるのに十分に純粋であった。

しかしながら、エステルの純度を改善するために、ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、濾過を短いシリカゲルプラグで実施し、次いで濾液を蒸発させると、薄黄色可動性油状物５９．９ｇ（９０％）が得られた。

２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリルの製造

マグネチックスターラーと還流コンデンサとを備えた５００ｍｌ一つ口丸底フラスコ中で、（ジメチルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ペンタ−２，４−ジエンニトリル（１３．０６３ｇ，５９．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍｌ）と２５％水性アンモニア溶液（２３ｍｌ）との混合物中に懸濁させた。この反応混合物を６０℃に３．５時間加熱した。その後、これを室温に冷却し、メタノールを真空下で除去した。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させると、赤色油状物１０．１５ｇが得られた。この粗生成物は全くさらなる精製無く使用することができた。しかしながら、純度を改善するために、赤色油状物をＤＣＭでクロマトグラフにかけ、均質画分を蓄え、蒸発させると、無色可動性油状物６．７ｇ（６５％）が残った。

３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシドの製造

マグネチックスターラー、温度計、滴下漏斗とＮ₂入口とを備えた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中で、２−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル９．９５ｇ（０．０５８ｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解した。ＵＨＰ（５４．３８ｇ，０．５７８ｍｏｌ，５．５当量）を上記橙色溶液に一度に添加した。反応物を０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（１１５．４ｇ，０．５５０ｍｏｌ，７７．６ｍｌ，９．５当量）を、内部温度を５℃未満に保持しながら滴下添加した。ＴＦＦＡ約２０ｍｌを添加後、反応混合物は脱色し始めた。この間、反応はやや発熱性であった。全添加時間は約２０分であった。冷却浴を外し、反応物をＮ₂雰囲気下で１６時間攪拌した。次いで白色沈殿物（未反応ＵＨＰ）を無色反応混合物から濾別した。この反応混合物を少量のＤＣＭで洗浄した。母液を外部氷浴により冷却し、内部温度を２５℃未満に保持しながらＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅溶液を注意深く添加してクエンチした。この反応混合物をさらに３０分間攪拌した。別の沈殿物（ＣＦ₃−（ＣＯ）ＮＨ−（ＣＯ−ＮＨ₂）の形成が観察され、これを濾別し、フィルターケーキを少量のＤＣＭで洗浄した。二相を分離した。水性相をＤＣＭ５０ｍｌで抽出した。混和した有機相を水１００ｍｌで二回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過後、混合物を真空下で蒸発させると、黄色油状物が得られた。この粗生成物を一晩、冷凍庫中で静置しても結晶化しなかった。これをカラムに添加し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶離した。収率：５．５ｇ（６１％）。

（Ｚ）−３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシドの製造

３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシド（５．７９７ｇ，３０．８３５ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの一つ口丸底フラスコ中の９６％ＥｔＯＨ（１７４ｍｌ）に溶解した。この溶液を５０％水性ＮＨ₂ＯＨ溶液（４７ｍｌ，２５当量）で処理した。この反応物を室温で５時間攪拌した。次いで混合物を蒸発乾涸させた。粗結晶をＩＰＡ約３０ｍｌ中で沸騰させた。この混合物を氷浴により冷却し、濾過し、少量のＩＰＡで洗浄した。生成物をＰ₂Ｏ₅で真空下、乾燥した。収率：５．５２ｇ（８１％），融点：２３０℃。

Claims (25)

1. 式（Ｉ）：
   の化合物（式中、ＸはＣＮ、ＣＯＯＲを表し、ここでＲは水素またはカルボキシル保護基、ＣＯＮＲ’₂を表し、ここでＲ’は水素若しくはカルボキシル保護基、またはニトロを表し；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅は互いに独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、置換アリールまたは置換ヘテロアリール基を表し；Ｙは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₃アルカリール、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、置換アリールまたは置換ヘテロアリール基を表し；ここで前記式（Ｉ）中の立体化学的に非特定の二重結合は、Ｅ，Ｅ；Ｅ，Ｚ；Ｚ，ＥまたはＺ，Ｚ配置のいずれかを表す）。
2. 置換基Ｒ₁及びＸ並びにＲ₂及びＲ₃がそれぞれトランス位置である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒが水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、またはＣ₇−Ｃ₁₃アルカリールである、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−ブロモベンジル、４−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、またはトリクロロエチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. Ｙがトリフルオロメチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. 請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）：
   （式中、Ｘ及びＹは請求項１〜５のいずれかで定義される）の化合物と式（ＩＩＩ）：
   （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は式（Ｉ）の定義通りであり、Ｒ₆はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；及びＺ^-は好適な対イオン、たとえばＣｌ^-またはＰＯＣｌ₂ ^-を表し；ここで前記式（ＩＩＩ）の立体化学的に非特定の二重結合は、Ｅ，Ｅ；Ｅ，Ｚ；Ｚ，ＥまたはＺ，Ｚ配置を表す）の化合物との反応を含む、前記方法。
7. 前記反応を塩基の存在下で実施する、請求項６に記載の方法。
8. 請求項７に記載の方法であって、前記塩基がトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エンまたは水素化ナトリウムから選択される、前記方法。
9. 前記反応を溶媒の存在下で実施する、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
10. 前記溶媒が、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンまたはクロロベンゼンから選択される、請求項９に記載の方法。
11. 請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
    （式中、Ｘ及びＹは請求項１〜５のいずれかに定義通りである）の化合物と、式（ＩＶ）：
    （式中、Ｒ₁は水素であり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は式（Ｉ）に関する定義通りであり、ここで前記式（ＩＶ）の立体化学的に非特定の二重結合はＥまたはＺ配置のいずれかを表す）の化合物との反応を含む、前記方法。
12. 前記反応を活性化剤の存在下で実施する、請求項１１に記載の方法。
13. 前記活性化剤が、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水メチルスルホン酸、無水フェニルスルホン酸、無水コハク酸、無水フタル酸、または酸クロリドである、請求項１２に記載の方法。
14. 塩基を使用する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エンまたは水素化ナトリウムから選択される、請求項１４に記載の方法。
16. 式（Ｖ）：
    （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ及びＹは請求項１〜５に定義の通りである）の化合物の製造方法であって、アンモニア供給源の存在下、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の環化を含む、前記方法。
17. 前記アンモニア供給源が、アンモニア水溶液、非水性アンモニア溶液、酢酸アンモニウム、スルファミン酸アンモニウムまたはアンモニアガスである、請求項１６に記載の方法。
18. 前記環化を非水性条件下で実施する、請求項１６または１７に記載の方法。
19. 式（ＶＩ）：
    （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＹは請求項１〜５の定義通りであり、Ｗはアミドオキシム残基（Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ₂）、ＣＮ、ＣＯＯＲを表し、ここでＲは水素またはカルボキシル保護基、ＣＯＮＲ’₂を表し、ここでＲ’は水素若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキル、またはニトロを表す）の化合物。
20. ＹがＣＦ₃であり、ＷがＣＯＮＨ₂及びアミドオキシム残基（Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ₂）から選択される、請求項１９に記載の化合物。
21. 式（ＶＩＩ）：
    （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＹは請求項１〜５の定義通りであり、Ｖはアミドオキシム残基（Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ₂）、ＣＮ、ＣＯＯＲを表し、ここでＲは水素またはカルボキシル保護基、ＣＯＮＲ’₂を表し、ここでＲ’は水素若しくはＣ₁−Ｃ₆アルキル、またはニトロを表す）の化合物。
22. 請求項２１に記載の化合物であって、ＹがＣＦ₃であり、ＶがＣＮ、ＣＯＮＨ₂、アミドオキシム残基（Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ₂）及びＣＯＯＲから選択され、ここでＲは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−ブロモベンジル、４−メトキシベンジル、ジフェニルメチル及びトリクロロエチルから選択される、前記化合物。
23. ＣＯＭＴ阻害剤またはその前駆体の製造における請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
24. ＣＯＭＴ阻害剤またはその前駆体の製造における請求項１９または２０に記載の式（ＶＩ）の化合物の使用。
25. ＣＯＭＴ阻害剤またはその前駆体の製造における請求項２１または２２に記載の式（ＶＩＩ）の化合物の使用。