BRPI0516911B1 - método para a preparação de um composto n-fenilpirazol-1-carboxamida - Google Patents

Abstract

método para a preparação de um composto e composto de anilina. a presente invenção refere-se a um método de preparação de compostos de fórmula 1 por meio da combinação de compostos de fórmulas 2 e 3 e cloreto de sulfonila. a presente invenção refere-se também a compostos de fórmula 3, que são úteis como materiais de partida para tal método.

Description

“MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO W-FENILPIRAZOL- 1-CARBOXAMIDA" Campo da Invenção [01] A presente invenção refere-se a um método de preparação de AZ-fenilpirazoM -carboxamidas por meio do acoplamento de ácidos carboxílicos com antranilamidas e a compostos de antranilamida apropriados para o método.

Antecedentes da Invenção [02] O documento WO 03/015518 descreve derivados de ácido A/-acil antranílico da Fórmula i como artropodicidas: em que A e B são independentemente O ou S; R1 é H, alquila Ci-C©, alcoxicarboníla C2-O6ou alquilcarbonila C2-C6; R3 é, entre outros, H ou alquila Ci-C6; R4 é, entre outros, H ou alquila Ci-C6; R5 é H, alquila Ci-Q ou halogênio; R6 é H, alquila CrC&, haloalquila CrCe, halogênio, CN, alcóxi C1-C4 ou haloalcóxi; R7 é, entre outros, um anel fenila, benzila, um anel heteroaromático com cinco ou seis membros, um sistema de anéis naftila, em que cada anel ou sistema de anéis é opcionalmente substituído com um a três substituintes; e R8 é, entre outros, H. Tal referência descreve diversos métodos de preparação de compostos de fórmula i. Permanece a necessidade, entretanto, de novos métodos que sejam de operação menos cara, mais eficiente, mais flexível ou mais conveniente.

Descrição Resumida da Invenção [03] A presente invenção refere-se a um método para a preparação de composto de fórmula 1: em que: - R1 é CH3ou Cl; - R2 é Br, Cl, I ou CN; - R3 é H ou alquila Ct-C4; - R4 é Cl, Br, CF^ OCF2H ou OCH2CF3; - R5 é F, Cl ou Br; - R6 é H, F ou Cl; - Z é CR7 ou N; e - R7 é H, F, Cl ou Br.

[04] O método compreende a combinação de (1) um composto de ácido carboxílico de fórmula 2: {2) um composto de anilina de fórmula 3; e (3) um cloreto de sulfonila para formar o composto de fórmula 1.

[05] A presente invenção também se refere a um composto de anilina de fórmula 3 em que: - R1 é CH3ou Cl; - R2 é Br, Cl, I ou CN; e - R3 é H ou alquila C1-C4; desde que: (a) quando R1 e R2 são Cl, R3 é diferente de H, CH2GH3 ou CH(CH3}CH2CHri; (b) quando R1 é CH3 e R2 é Cl, Br ou CN, R3 é diferente de CH3 ou CH(CH3)?; (c) quando R1 é Cl e R2 é Cl ou Br, R3 é diferente de CH3 ou CH(CH3)2; e (d) quando R1 é CH3 e R2 é CN, R3 é diferente de H, Descrição Detalhada da Invenção [06] Da forma utilizada no presente, as expressões "compreende", “que compreende", “inclui", “que inclui”, "tem”, “que tem" ou qualquer de suas variações destinam-se a cobrir inclusão não-exclusiva. Composição, processo, método, artigo ou aparelho que compreende uma lista de elementos, por exemplo, não se limita necessariamente apenas àqueles elementos, mas pode incluir outros elementos não relacionados expressamente ou inerentes a tal composição, processo, método, artigo ou aparelho. Além disso, a menos que indicado expressamente em contrário, "ouM indica inclusivo e não-exclusivo. Condição A ou B é satisfeita, por exemplo, por qualquer dos seguintes: A é verdadeiro (ou presente) e B é falso {ou ausente), A é falso (ou ausente) e B é verdadeiro (ou presente) ou ambos, A e B, são verdadeiros (ou presentes).

[07] A combinação de substâncias designa o contato das substâncias entre si.

[08] Além disso, os artigos indefinidos “um” e 'uma'1 que precedem elemento ou componente de acordo com a presente invenção destinam-se a ser não-restritivos com relação ao número de casos (ou seja, ocorrências) do elemento ou componente. "Um" ou "uma1, portanto, deverá ser lido como incluindo um ou pelo menos um e a forma da palavra no singular do elemento ou componente também inclui o plural, a menos que o número se destine obviamente a ser singular.

[09] O radical com base em carbono indica um componente molecular monovalente que compreende um átomo de carbono que conecta o radical ao restante da estrutura química por meio de uma única união. Os radicais com base em carbono podem opcionalmente compreender grupos saturados, insaturados e aromáticos, cadeias, anéis, sistemas de anéis e beteroátomos. Embora os radicais com base em carbono não estejam sujeitos a nenhum limite de tamanho específico, no contexto da presente invenção eles compreendem tipicamente de um a dezesseis átomos de carbono e de zero a três heteroátomos. Merecem observação os radicais com base em carbono selecionados a partir de uma alquila Ct-C6, uma haloalquila C1-C4 e uma fenila opcionalmente substituídas com um a três substituintes selecionados a partir de alquila Ct-C3, halogênio e nitro.

[010] Nas indicações do presente, a abreviação "Ph” indica fenila. Alquila pode ser de cadeia linear ou ramificada. O termo "halogênio", seja isolado ou em palavras compostas, tais como "haloalquila”, indica flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, quando utilizado em palavras compostas, tais como ‘haloalquila1’, o mencionado alquila pode ser total ou parcialmente substituído com átomos de halogênio que podem ser idênticos ou diferentes. Exemplos de "haloalquila” incluem F3C, CICH2, CF3CH2e CF3CCI2.

[011] As realizações da presente invenção incluem: [012] Realização M1. Método em que a razão molar entre o composto de fórmula 2 e o composto de fórmula 3 é de cerca de 1,2:1 a cerca de 1:1,2.

[013] Realização M2. Método da Realização M1 em que a razão molar entre o composto de fórmula 2 e o composto de fórmula 3 é de cerca de 1:1 a cerca de 1:1,2.

[014] Realização M3, Método da Realização M2 em que a razão molar entre o composto de fórmula 2 e o composto de fórmula 3 é de cerca de 1:1,1- [015] Realização M4. Método em que a razão molar entre o cloreto de sulfonila e o composto de fórmula 2 é de pelo menos cerca de 1:1.

[016] Realização M5. Método da Realização M4 em que a razão molar entre o cloreto de sulfonila e o composto de fórmula 2 é de cerca de 1:1 a cerca de 2,5:1.

[017] Realização M6. Método da Realização M5 em que a razão molar entre o cloreto de sulfonila e o composto de fórmula 2 é de cerca de 1,1:1 a cerca de 1,4:1.

[018] Realização M7. Método da Realização M6 em que, quando é Br, Cl ou I, a razão molar entre o cloreto de sulfonila e o composto de fórmula 2 é de cerca de 1,2:1.

[019] Realização M8. Método da Realização M6 em que, quando R2 é CN, a razão molar entre o cloreto de sulfonila e o composto de fórmula 2 é de cerca de 1,4:1 [020] Realização M9. Método em que o cloreto de sulfonila é o de fórmula 4: RsS(0)2CI 4 em que R8 é um radical com base em carbono.

[021] Realização M10. Método da Realização M9, em que R3 é uma alquila CrC^ uma haloalquila C1-C2 ou uma fenila opcionalmente substituídas com um a três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C3 e nitro.

[022] Realização M11. Método da Realização M10, em que R8 é alquila C1-C2, CFa, fenila ou 4-metil-fenila.

[023] Realização M12. Método da Realização M11, em que R8 é alquila CrC2, fenila ou 4-metílfenila.

[024] Realização M13. Método da Realização M12, em que R8 é CH3.

[025] Realização M14. Método em que o ácido carboxílico de fórmula 2, a anilina de fórmula 3 e o cloreto de sulfonila são combinados sob temperatura de cerca de -70 a 1G0BC.

[026] Realização M15. Método da Realização M14 em que a temperatura é de cerca de -20 a 40-C.

[027] Realização M16. Método da Realização M15 em que a temperatura é de cerca de -10 a 20QC.

[028] Realização M17. Método em que o ácido carboxílico de fórmula 2 é combinado com a anilina de fórmula 3 para formar uma mistura e, em seguida, a mistura é combinada com o cloreto de sulfonila.

[029] Realização M18. Método da Realização M17 em que uma base é combinada com a mistura antes ou depois da combinação com o cloreto de sulfonila.

[030] Realização M19. Método da Realização M17 em que uma base é combinada com os compostos de fórmulas 2 e 3 para formar a mistura antes da combinação com o cloreto de sulfonila.

[031] Realização M20. Método em que uma base é combinada com os compostos de fórmulas 2 e 3 e o cloreto de sulfonila.

[032] Realização M21. Método de acordo com qualquer das Realizações M18 a M20. em que a quantidade da base é de pelo menos cerca de dois equivalentes em relação ao cloreto de sulfonila.

[033] Realização M22, Método de acordo com a Realização M21, em que a quantidade de base é de pelo menos cerca de 2,1 equivalentes em relação ao cloreto de sulfonila, [034] Realização M23. Método de acordo com a Realização M22, em que a quantidade da base é de cerca de 2,1 a 2,2 equivalentes em relação ao cloreto de sulfonila.

[035] Realização M24. Método de acordo com qualquer das Realizações M18 a M20, em que a base é selecionada a partir de aminas terciárias (incluindo as piridinas opcionalmente substituídas).

[036] Realização M25, Método de acordo com a Realização M24, em que a base é selecionada a partir de piridinas opcionalmente substituídas e suas misturas.

[037] Realização M26. Método de acordo com a Realização M25, em que a base é selecionada a partir de 2-picolina, 3-picolina, 2,6-lutidina, piridina e uma mistura dos mesmos.

[038] Realização M27. Método de acordo com a Realização M26, em que a base é a 3-picolina.

[039] Realização M28. Método em que o solvente é combinado com os compostos de fórmulas 2 e 3 e o cloreto de sulfonila.

[040] Realização M29, Método da Realização M17 em que solvente é combinado com os compostos de fórmulas 2 e 3 para formar a mistura antes da combinação com o cloreto de sulfonila.

[041] Realização M30. Método das Realizações M28 ou M29 em que o solvente é selecionado a partir de nitrilas (tais como acetonitrila, propionitríla), ésteres (tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila), cetonas (tais como acetona, metil etil cetona, metí! butil cetona), haloalcanos (tais como diclorometano, triclorometano), éteres (tais como etil éter, metil íerc-butil éter, tetrahidrof urano, p-dioxano), hidrocarbonetos aromáticos (tais como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorobenzeno), aminas terciárias (tais como trialquilaminas, dialquilanilinas, piridinas opcionalmente substituídas) e misturas dos mesmos.

[042] Realização M31. Método da Realização M30 em que o solvente é selecionado a partir de aminas terciárias (tais como trialquilaminas, dialquilanilinas, piridinas opcionalmente substituídas) e misturas dos mesmos.

[043] Realização M32. Método da Realização M30 em que o solvente é selecionado a partir de nitrilas (tais como acetonitrila, propionitríla), ésteres (tais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila), cetonas (tais como acetona, metil etil cetona, metil butil cetona), haloalcanos (tais como diclorometano, triclorometano), éteres (tais como etil éter, metil ferc-butil éter, tetrahidrof urano, p-dioxano), hidrocarbonetos aromáticos (tais como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorobenzeno) e misturas dos mesmos.

[044] Realização M33. Método da Realização M32. em que o solvente é acetonitrila.

[045] Realização G1. Composto de fórmula 3 em que R1 é CH3.

[046] Realização C2, Composto de fórmula 3 em que R2 é Br ou Cl.

[047] Realização C3. Composto de fórmula 3 em que R2 é L

[048] Realização C4. Composto de fórmula 3 em que R2 é CN, [049] Realização C5. Composto de fórmula 3 em que R * é H ou CH3.

[050] Realização C6. Composto de fórmula 3 em que R * é CH3.

[051 ] Merecem observação os compostos de fórmula 3 em que R1 é CH3, R2 é Cl e R3 é H, CH2CH3, CH2CH2CH3! CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2> CH[CH3)CH£CH3 ou C(CH3)3. Também merecem observação compostos de fórmula 3 em que R1 é CH3, R2 é Br e R3 é H, GH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3! CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 ou C(CH3)3. Também merecem observação compostos de fórmula 3 em que R1 é CH3, R2 é I e R3 é H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH{CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 ou C(CH3)3. Também merecem observação compostos de fórmula 3 em que R1 é CH3, R2 é CN e R3 é CH2CH3, CH2GH2CH3l. CH2CH2CH2CH3! CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 ou C{CH3)3. Também merecem observação compostos de fórmula 3 em que R1 é Cl, R2 é Cl e R3 é CH2CH2CH3. CH2CH2CH2CH3i CH2CH(CH3)2 ou C(CH3)3. Também merecem observação compostos de fórmula 3 em que R1 é Cl, R2 é Br e R3 é H, CH2CH3, CH2CH2CH3! CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2i CH(CH3)CH2CH3 ou C(CH3)3. Também merecem observação compostos de fórmula 3 em que R1 é Cl. R2 é I e Rs é H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3í CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 ou C(CH3)3. Também merecem observação compostos de fórmula 3 em que R1 é Cl, R? é CN e R3 é H, CH3, CH2GH3, CH2CH2CH3! CH{CH3)2i CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 ou C(CH 3)3.

[052] Nos Esquemas a seguir, as definições de R1, Rs, R3, R4, R5 e R6 nos compostos de fórmulas 1 a 34 abaixo são conforme definido acima na Descrição Resumida da Invenção e na descrição das realizações, a menos que indicado em contrário.

[053] Conforme exibido no Esquema 1. a presente invenção refere-se a método de preparação de compostos de fórmula 1 por meio de acoplamento de ácidos carboxílicos de fórmula 2 com antranilamidas de fórmula 3 utilizando cloreto de sulfonila, tipicamente na presença de base e solvente.

Esquema 1 [054] Desta forma, no método do presente, o ácido pirazolcarboxílico de fórmula 2, a anilina de fórmula 3 e o cloreto de sulfonila são combinados (ou seja, colocados em contato) para fornecer a /V-fenil· pirazol-1-carboxamida da fórmula 1 correspondente.

[055] Embora seja possível uma ampla variedade de razões de reagentes, a razão molar nominal entre o composto de fórmula 3 e o composto de fórmula 2 é tipicamente de cerca de 0,9 a 1,1 e preferencialmente é de cerca de 1,0, de forma que os dois compostos possam ser totalmente consumidos. O método do presente pode ser conduzido ao longo de uma ampla faixa de temperaturas, mas é comumente conduzido sob temperaturas que variam de -7Q9C a +1009C. Merecem observação temperaturas de -20eC a +405C. Merecem observação específica, por motivos de operação conveniente, velocidade de reação e seletividade favoráveis e alto rendimento de processo as temperaturas de -109C a +20-C.

[056] O composto cloreto de sulfonila é utilizado como reagente para facilitar o acoplamento do ácido carboxílico com a antranílamida para formar a A/-fenilpirazol-1-carboxamida. A razão molar nominal entre o cloreto de sulfonila e o composto de fórmula 2 é tipicamente de cerca de 1,0 a 2,5, preferencialmente de cerca de 1,1 a 1,4 quando a reação lateral de ciclização descrita acima ocorrer até não mais do que uma pequena extensão (ou seja, 0 a 10%). Cloretos de sulfonila são geralmente da fórmula R8S(0)2CI (Fórmula 4) em que R8 é radical com base em carbono. Tipicamente para o presente método R8 é uma alquila Ci-C4, uma haloaiquila Ci-C2 ou uma fenila opcionalmente substituídas com um a três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C3 e nitro. Os compostos de cloreto de sulfonila preferidos para o método do presente devido à sua disponibilidade comercial incluem cloreto de metanossulfonila (R8 é CH3), cloreto de propanossulfonila (RB é (CH2)2CH3), cloreto de benzenossulfonila (R8 é Ph) e cloreto de p-toluenossulfonila (R8 é 4-CH3-Ph). O cloreto de metanossulfonila é o de maior preferência por motivos de custo mais baixo, facilidade de adição e/ou menos resíduos.

[057] No método do presente, o cloreto de sulfonila é combinado com o ácido pirazolcarboxílico de fórmula 2 e a anilina de fórmula 3. Os reagentes podem ser combinados em uma série de ordens, tais como a combinação do cloreto de sulfonila com o ácido carboxílico de fórmula 2 para formar uma mistura e a combinação em seguida da mistura com a anilina de fórmula 3. Para preparar as A/-fenilpirazol-1-carboxamidas específicas de fórmula 1, entretanto, concluiu-se que a ordem de combinação de maior preferência compreende a combinação do ácido carboxílico de fórmula 2 com a anilina de fórmula 3 para formar uma mistura e, em seguida, a combinação do cloreto de sulfonila com a mistura (adicionando-se, por exemplo, o cloreto de sulfonila à mistura dos compostos de fórmulas 2 e 3), pois esta ordem de adição permite o controle conveniente do processo de acoplamento, A velocidade de reação é facilmente controlada por meio do simples controle da velocidade de adição do composto cloreto de sulfonila. Uma realização notável do método do presente compreende, portanto, as etapas sequenciais de (1) a combinação de ácido carboxílico de fórmula 2 e anilina de fórmula 3 para formar uma mistura; e (2) a combinação da mistura em seguida com cloreto de sulfonila. Embora a adição do cloreto de sulfonila à mistura que contém a anilina de fórmula 2 pudesse potencialmente resultar em reações colaterais indesejáveis, constatou-se que os perfis estereoeletrônícos específicos dos compostos de fórmulas 2 e 3 facilitam a obtenção de rendimentos notadamente altos de compostos de fórmula 1 utilizando o método do presente.

[058] O composto de fórmula 1 é formado quando os compostos de partida de fórmulas 2 e 3 e o cloreto de sulfonila são colocados em contato entre si em fase líquida combinada, na qual cada um é ao menos parcialmente solúvel. Particularmente como os materiais de partida de fórmulas 2 e 3 são tipicamente sólidos sob temperaturas ambiente comuns, o método é conduzido mais satisfatoriamente utilizando um solvente no qual os compostos de partida possuem solubilidade significativa. Desta forma, o método é tipicamente conduzido em fase líquida que compreende solvente. Em alguns casos, o ácido carboxílico de fórmula 2 pode possuir solubilidade apenas leve, mas seu sal, com uma base adicionada, pode possuir maior solubilidade no solvente. Os solventes apropriados para o presente método incluem nitrilas, tais como acetonitrila e propionitrila; ésteres, tais como acetato de metila, acetato de etila e acetato de butila; cetonas, tais como acetona, metil etil cetona (MEK) e metil butil cetona; haloalcanos, tais como diclorometano e tríclorometano; éteres, tais como etil éter, metil ferc-butil éter, tetrahidrofurano (THF) e p-dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, clorobenzeno e diclorobenzeno; aminas terciárias, tais como trialquilaminas, díalquílanílinas e piridinas opcionalmente substituídas; e misturas dos acima. Solventes importantes incluem acetonitrila, propionitrila, acetato de etila, acetona, MEK, diclorometano, metil terc-butil éter, THF, p-dioxano, tolueno e clorobenzeno.

Merece observação específica como solvente a acetonitrila, pois ela freqüentemente fornece produtos em rendimento e/ou pureza superior [059] Â medida que a reação do método do presente gera cloreto de hidrogênio como subproduto, que de outra forma se uniría a centros básicos sobre os compostos de fórmulas 1, 2 e 3, o método é conduzido mais satisfatoriamente na presença de pelo menos uma base adicionada. A base pode também facilitar a interação construtiva do ácido carboxílico com o composto cloreto de sulfonila e a antranilamida. A reação de base adicionada com o ácido carboxílico de fórmula 2 forma sal, que pode possuir solubilidade maior do que o ácido carboxílico no meio de reação. Embora a base possa ser adicionada ao mesmo tempo, alternadamente ou mesmo após a adição de cloreto de sulfonila, a base é tipicamente adicionada antes da adição de cloreto de sulfonila. Alguns solventes, tais como aminas terciárias também servem como bases e, quando estes forem utilizados como solventes, eles estarão em grande excesso estequiométrico como bases. Quando a base não for utilizada como solvente, a razão molar nominal entre a base carregada e o cloreto de sulfonila carregado é tipicamente de cerca de 2,0 a 2,2 e é preferencialmente de cerca de 2,1 a 2,2, As bases preferidas são aminas terciárias, incluindo piridinas substituídas. As bases de maior preferência incluem 2-picolina, 3-picolina, 2,6-lutidina e piridina. Merece observação específica como base 3-picolina, pois os seus sais com ácidos carboxíücos de fórmula 2 freqüentemente são altamente solúveis em solventes tais como acetonitrila.

[060] As características do método do presente fornecem produção eficiente da /V-fenilpirazol-1 -carboxamida da Fórmula 1, ao mesmo tempo em que limitam as quantidades do ácido carboxílico, cloreto de sulfonila e antranilamida que são consumidas durante a formação da /V-feniIpirazoi-1-carboxamida e reduzem os resíduos. O método do presente permite o controle conveniente do processo de acoplamento e fornece método que envolve operações mais simples e em menor quantidade em comparação com processos conhecidos anteriormente de produção de AMenilpirazoM-carboxamidas, tais como a de fórmula 1.

[061] Uma realização preferida do método do presente combina o ácido pirazolcarboxílico de fórmula 2, o ácido antranílico de fórmula 3 e uma base apropriada em solvente adequado, seguida pela adição do composto cloreto de suifoníla (isoladamente ou misturado com solvente apropriado), [062] O produto A/-fenilpirazoM -carboxamida de fórmula 1 pode ser isolado a partir das misturas de reação por meio de métodos conhecidos dos técnicos no assunto, que incluem cristalização, filtragem e extração, Conforme exibido no Esquema 2. em alguns casos, a ciclização parcial das amidas 1 em iminobenzoxazinas de fórmula ciclo-1 ocorre sob as condições da reação de acoplamento, Esquema 2 [063] Nestes casos, frequentemente é vantajoso converter o composto de fórmula ciclo-1 de volta para a amida de fórmula 1 antes do isolamento do produto de reação. Tal conversão pode ser realizada por meio do tratamento da mistura de reação com ácido aquoso. Alternativamente, a mistura da iminobenzoxazina de fórmula ciclo-1 e da amida de fórmula 1 pode ser isolada e tal mistura pode ser convertida em seguida na amida de fórmula 1, tal como por meio de tratamento com ácido aquoso diluído, opcionalmente na presença de solvente orgânico apropriado.

[064] Com base nas condições preferidas de tal processo, a reação colateral de ciclização que converte o produto desejado de fórmula 1 no composto de fórmula ciclo-1 normalmente ocorre somente até pequeno ponto, se ocorrer, caso as ra2ões preferidas entre cloreto de sulfonila e base sejam suficientes para completar a reação de acoplamento. Para alguns ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 2, ácidos antranílicos de fórmula 3 {tais como quando R2 é CN) e condições de reação (utilizando, por exemplo, piridinas substituídas obstruídas estericamente, tais como 2,6-lutidina como bases), entretanto, a conversão do produto desejado de fórmula 1 no composto de fórmula ciclo-1 pode ocorrer até um ponto mais significativo ou pode ser a reação predominante. Em tais casos, o uso de razões maiores entre o cloreto de sulfonila e a base pode facilitar a execução da reação de acoplamento A reação colateral de ciclização consome estequiometricamente equivalente de cloreto de sulfonila além do equivalente de cloreto de sulfonila consumido na reação de acoplamento. Portanto, caso deva ocorrer 100% de ciclização, a razão molar 2:1 entre o cloreto de sulfonila e o composto de fórmula 2 seria estequiometricamente necessária para atingir o consumo completo de materiais de partida e seria tipicamente utilizada uma razão molar de cerca de 2,5:1 entre cloreto de sulfonila e o composto de fórmula 2, ao contrário de razão molar de cerca de 1,4:1 entre o cloreto de sulfonila e o composto da fórmula 2, quando a ciclização ocorrer somente até o ponto de 5 a 10% (como é típico com a maior parte das bases quando R? é CN) e razão molar de cerca de 1.2:1 entre o cloreto de sulfonila e o composto de fórmula 2 quando a reação colateral de ciclização for desprezível (como é típico com a maior parte das bases quando R2 é Br, Cl ou I). As quantidades adicionais de cloreto de sulfonila e base podem ser adicionadas enquanto a reação estiver em andamento caso se observe que a reação de ciclização está ocorrendo.

[065] O exposto acima ilustra características valiosas do presente processo, ou seja, que quantidades adicionais de quaisquer dos componentes do processo podem ser adicionadas a qualquer momento conforme o necessário para completar a conversão. Outra ilustração da importância de tal característica refere-se à situação em que o componente de fórmula 2 ou o componente de fórmula 3 é subcarregado inadvertidamente à mistura de reação. Tal subcarga pode ser detectada por meio da análise da mistura de reação utilizando qualquer dentre uma série de métodos que são geralmente conhecidos e disponíveis, incluindo HPLC e RMN. Uma vez detectada, a subcarga pode ser corrigida por meio da adição de um componente apropriado à mistura de reação. Isso pode ser particularmente valioso para o trabalho em maior escala, pois permite a recuperação de erro de carregamento e evita o desperdício resultante de um intermediário caro. o que de outra forma podería ocorrer.

[066] Ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 2 podem ser preparados utilizando métodos de síntese heterocíclica conhecidos na literatura, que incluem referências encontradas nos compêndios a seguir: fíodd's Chemistry of Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVa a IVI. S. Coffey, editor, Elsevier Scientific Publishing, Nova Iorque, 1973; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1-7, A. R. Katritzky e C. W. Rees, Editores, Pergamon Press, Nova Iorque, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry li Vol. 1-9, A. R. Katritzky, C. W. Rees e E. F. Scriven, editores, Pergamon Press, Nova Iorque, 1996; e a série The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, Nova Iorque. Uma série de ácidos heterocíclicos (que incluem ácidos pirazolcarboxílicos) e métodos gerais de sua síntese são encontrados no documento WO 98/57397.

[067] Um procedimento particularmente útil para a preparação de ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 2a é exibido no Esquema 3.

Esquema3 [068] A reação do pirazol de fórmula 6 com a 2-halopiridina de fórmula 7 gera bons rendimentos de 1-piridÍnÍlpirazol de fórmula 8, com boa especificidade para a regioquímica desejada. A metalação do composto de fórmula 8 com diisopropilamida de lítio (LDA) seguida por resfriamento do sal de lítio com dióxido de carbono gera o ácido 1-(2-piridinil}pirazolcarboxílico de fórmula 2a. Para referência importante a tal método, vide o documento WO 03/015519, [069] Conforme exibido no Esquema 4, os ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 2b podem ser preparados por meio da cicloadição 3+2 de iminoaleto adequadamente substituído de fórmula 9 com propiolatos substituídos de fórmula 10 ou acrilatos de fórmU|a 11 Esquema 4 [070] A cicloadição com acrilatos necessita de uma oxidação adicional do intermediário pirazolina no pirazol. A hidrólise do éster de fórmula 12 gera os ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 2b. Os iminoaletos preferidos para tal reação incluem o íminocloreto de trifluorometila de fórmula 9a e o iminodibrometo de fórmula 9b. Os compostos, tais como os de fórmula 9a são conhecidos (J. Heterocycí. Chem. 1985, 22 (2), 565-8). Outros compostos de fórmula 9, tais como os de fórmula 9b estáo disponíveis por meio de métodos conhecidos (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605).

[071] Outro método de preparação de ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 2b é exibido no Esquema 5.

Esquema 5 [072] Os pírazóis de fórmula 13 podem ser condensados com iodetos de arila utilizando métodos, tais como os relatados por A. Klapars, J. C. Antilla, X- Huang e S. L. Buchwaid, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729 ou com ácidos aril borônicos utilizando métodos, tais como os relatados por P. Y. S, Lam, C. G. Clark, S. Saubern, J. Adams, Μ. P. Winters, D. Μ. T. Chan e A. Combs, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941-2944, Os adutos resultantes da fórmula 15 podem ser oxidados com agentes oxidantes, tais como permanganato de potássio para gerar os ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 2b.

[073] Os pírazóis iniciais de fórmulas 6 e 13 são compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos, O pirazol de fórmula 6a, por exemplo (composto de fórmula 6 em que R4 é CFg), pode ser preparado por meio de procedimentos da literatura (J. Fluorine Chem. 1991, 53 (1), 61-70), Os pírazóis de fórmula 6b (compostos de fórmula 6 em que R4 é Cl ou Br) podem ser preparados por meio do procedimento descrito em Chem. Ber. 1966, 99 (10), 3350-7.

[074] Um método alternativo útil de preparação do composto de fórmula 6b é ilustrado no Esquema 6.

Esquema 6 [075] A metalação do sulfamoilpirazol de fórmula 16 com n-butil-lítio seguida por halogenação direta do ânion com hexacloroetano (em que R4 é Cl) ou 1,2-dibromotetracloroetano (em que R4 é Br) gera os derivados halogenados de fórmula 17a, A remoção do grupo sulfamoíla com ácido trifluoroacético (TFA) à temperatura ambiente processa-se de forma limpa e em bom rendimento para gerar os pirazóis de fórmula 6c. Os técnicos comuns no assunto reconhecerão que a fórmula 6c é um tautômero da fórmula 6b.

[076] Ácidos pirazolcarboxílicos 2 podem também ser preparados por meio de oxidação da pirazolina de fórmula 18 para gerar o pirazol de fórmula 19 seguido por hidrólise no ácido carboxílico conforme exibido no Esquema 7.

Esquema 7 [077] O agente oxidante pode ser perõxido de hidrogênio, peróxidos orgânicos, persulfato de potássio, persulfato de sódio, persulfato de amônio, monopersulfato de potássio (tal como Oxone®) ou permanganato de potássio. Tal oxidação pode ser conduzida na presença de um solvente, preferencialmente éter, tal como tetrahidrofurano, p-dioxano e similares, um éster orgânico, tal como acetato de etila, carbonato de dimetila e similares, ou um orgânico aprótico polar, tal como N, /V-dimetilformamida, acetonitrila e similares.

[078] Halopirazolinas 18 em que R4 é Cl ou Br podem ser preparadas a partir de pirazolonas de fórmula 20 por meio de tratamento com agente halogenante apropriado conforme exibido no Esquema 8.

Esquema 8 [079] Os reagenles halogenantes que podem ser utilizados incluem oxialetos de fósforo, trialetos de fósforo, pentaletos de fósforo, cloreto de tionila, dialotrialquilfosforanos, dialotrifenilfosforanos, cloreto de oxalila e fosgênio, São preferidos oxialetos de fósforo e pentaletos de fósforo. Os solventes típicos para esta halogenação incluem alcanos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, clorobutano e similares, solventes aromáticos, tais como benzeno, xileno, clorobenzeno e similares, éteres tais como tetrahidrofurano, p-dioxano, dietil éter e similares e solventes apróticos polares tais como acetonitrila, N, N-dimetilformamída e similares. Opcionalmente, base orgânica, tal como trietilamina, piridina, N, A/-dimetilamina ou similares, pode ser adicionada. A adição de catalisador, tal como N, AZ-dimetilformamida, também é opção.

[080] Alternativamente, os compostos de fórmula 18 em que R4 é halogênio podem ser preparados por meio de tratamento dos compostos correspondentes de fórmula 18 em que R4 é halogênio diferente (tal como Cl para a fabricação de fórmula 18 em que R4 é Br) ou grupo sulfonato, tal como metanossulfonato, benzenossulfonato ou p-toluenossulfonato, com brometo de hidrogênio ou cloreto de hidrogênio, respectivamente. Por meio de tal método, o substituinte R4 halogênio ou sulfonato sobre o composto de partida de fórmula 18 é substituído com Br ou Cl a partir de brometo de hidrogênio ou cloreto de hidrogênio, respectivamente. Os compostos de partida de fórmula 18 em que R4 é Cl ou Br podem ser preparados a partir de compostos correspondentes de fórmula 20, conforme já descrito. Os compostos de partida de fórmula 18 em que R4 é grupo sulfonato podem ser preparados de forma similar a partir de compostos correspondentes de fórmula 20 por meio de métodos padrão, tais como o tratamento com cloreto de sulfoníla (tal como cloreto de metanossulfonila, cloreto de benzenossulfonila ou cloreto de p-toluenossulfonila) e base, tal como uma amina terciária (por exemplo, trietilamina) em solvente apropriado, tal como diclorometano.

[081] Ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula 2c em que R4 é OCHFs ou OCH2CF3 podem ser preparados por meio do método descrito no Esquema 9.

Esquema 9 [082] Neste método, em vez de ser halogenado conforme exibido no Esquema 8, o composto de fórmula 20 é oxidado ao composto de fórmula 21. As condições de reação para tal oxidação são conforme já descrito para a conversão do composto de fórmula 18 ao composto de fórmula 19 no Esquema 7. O composto de fórmula 21 pode ser alquilado em seguida para formar o composto de fórmula 22 por meio de contato com difluorocarbeno, preparado in situ a partir de CHCIF2 na presença de base. O composto de fórmula 21 pode também ser alquilado para formar o composto de fórmula 24 por meio de contato com agente alquilante CF3CH2Lg na presença de base. A reação de alquilação geralmente é conduzida em solvente, que pode compreender éteres, tais como tetrahidrofurano ou dioxano, e solventes apróticos polares, tais como acetonitrila, Λ/, AAdimetí(formamida e similares, A base pode ser selecionada a partir de bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidreto de sódio. Preferencial mente, a reação é conduzida utilizando carbonato de potássio com N. /V-dimetilformamida ou acetonitrila como solvente, No agente alquilante CFsCHsLg, Lg é nucleófugo (ou seja, grupo residual), tal como um halogênio (por exemplo, Br, I), OSfOJsCHs (metanossulfonato), 0S(0)aCF3, 0S(0)aPh-p-CH3 (p-toluenossulfonato) e similares. O produto de fórmula 22 pode ser isolado por meio de métodos convencionais, tais como a extração. Os ésteres podem ser convertidos em seguida nos ácidos carboxílicos de fórmula 2c por meio dos métodos já descritos para a conversão de fórmula 12 em fórmula 2b no Esquema 4. (083] Os compostos de fórmula 20 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula 25 conforme descrito no Esquema 10.

Esquema 10 [084] Neste método, 0 composto de hidrazina de fórmula 25 é colocado em contato com o composto de fórmula 26 (pode-se utilizar éster de fumarato ou éster de maleato ou sua mistura) na presença de base e solvente. A base é tipicamente um sal de alcóxido metálico, tal como metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, ferc-butóxido de potássio, ferc-butóxido de lítio e similares. Podem ser utilizados solventes orgânicos apróticos polares e práticos polares, tais como álcoois, acetonitrila, tetraidrofuran, N, /V-dimetiIformamída. sulfóxido de dimetila e similares. Os solventes preferidos são álcoois, tais como metanol e etanol. Prefere-se especialmente que o álcool corresponda (ou seja, seja o mesmo que o compõe) ao éster de fumarato ou maleato e à base de alcóxido. Dependendo das condições de reação e dos meios de isolamento, a função -CO2R sobre o composto de fórmula 20 pode ser hidrolisada em -CO2H; a presença de água na mistura de reação, por exemplo, pode promover essa hidrólise. Caso seja formado ácido carboxílico (-CO2H), ele pode ser convertido de volta para -CO2R em que R é alquila C1-C4 utilizando métodos de esterifieação bem conhecidos na técnica. O produto desejado, 0 composto de fórmula 20, pode ser isolado por meio de métodos conhecidos dos técnicos no assunto, tais como cristalização, extração ou destilação, [085] Outro aspecto da presente invenção refere-se a antranilamídas de fórmula 3, que são intermediários importantes no processo de acordo com a presente invenção. Amostras de antranilamídas de fórmula 3 também são úteis como padrões analíticos para determinar a presença das antranilamídas.

[086] Antranilamídas de fórmula 3 podem ser preparadas a partir da reação de anidridos isatóicos para a fórmula 27 com amônia ou alquilaminas, conforme exibido no Esquema 11, utilizando procedimentos, tais como os descritos por L. H. Sternbach et at, J. Org. Chem. 1971,36, 777-781.

Esquema 11 [087] Anidrídos isatóícos de fórmula 27 podem ser elaborados por meio de uma série de métodos conhecidos que são bem documentados na literatura química. Anidrídos isatóícos, por exemplo, são disponíveis a partir dos ácidos antranílicos correspondentes por meio de ciclízação envolvendo a reação do ácido antranílico com fosgene ou equivalente de fosgene, Para referências importantes aos métodos, vide Goppofa, Synthesis 1980, 505 e Fabis et ai, Tetrahedron, 1998, 10789.

[088] A síntese dos anidrídos isatóícos de fórmula 27 pode também ser atingida a partir de ísatinas de fórmula 30 conforme indicado no Esquema 12.

Esquema 12 [089] Isatínas de fórmula 30 estão disponíveis por meio de derivados de anilina de fórmula 29 seguindo procedimentos da literatura, tais como F. D, Popp, Adv. Heterocycl. Chem. 1975, 18, 1-58 e J. F. M. da Silva et ah Journal of the Brazilian Chemical Soclety 2001, 12 (3), 273-274. A oxidação de isatina 30 com peróxido de hidrogênio geralmente fornece bons rendimentos do anidrido ísatóico 28 correspondente (G. Reissenweber e D, Mangold, Angew, Chem. Ini. Ed. Engh 1980, 19, 222-223).

[090] Conforme exibido no Esquema 13, ísatinas de fórmula 30 em que R2 é Cl, Br ou I também são disponíveis por meio das Ísatinas 5-nâo substituídas de fórmula 31 por meio de halogenação. O deslocamento de cianeto pode fornecer em seguida ísatinas de fórmula 30a (Fórmula 30 em que R2 é CN).

Esquema 13 [091] A reação de halogenação pode ser conduzida utilizando muitos reagentes e procedimentos conhecidos na literatura. Reagentes apropriados incluem os halogênios elementares {cloro, bromo ou iodo), reagentes ‘tialogeno-positivos1’, tais como ácido tricloroisocianúrico, N-clorossuccinímida (NCS), A/-bromossuccinimida (NBS) ou /V-iodossuccinimida (NIS) e reagentes halogenantes, tais como as misturas que compreendem peróxido de hidrogênio e haleto de hidrogênio. O halogênio na posição 5 de isatinas de fórmula 30 em que R2 é Cl, Br ou I pode ser deslocado por cianeto utilizando métodos conhecidos na literatura. Tais métodos incluem o uso de sal de cianeto, normalmente empregando composto metálico e freqüentemente na presença de ligante tal como fosfina substituída ou bifosfinoalcano substituído. Métodos apropriados incluem os que empregam compostos de paládio tais como os descritos por P, E, Maligres ef ai, Tetrahedron Letters 1999, 40, 8193-8195 e por M, Beller et al, Chem. Eur. J, 2003, 9 (8), 1828-1836; os que empregam compostos de cobre, tais como os descritos por S. L. Buchwald em J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2890-2891; e os que empregam compostos de níquel, tais como os descritos na patente EP 384.392 e por K. Sasaki em Bulí. Chem. Soc. Japan 2004, 77, 1013-1019 e por R. K. Arvela e N, E. Leadbeater em J. Org. Chem. 2003, 68, 9122-9125. Os técnicos no assunto apreciarão que, quando R1 for Cl, R£ de fórmula 27 é preferencial mente Br ou I para obter seletividade na cianação (ou seja, deslocamento de halogênio por cianeto).

[092] Conforme exibido no Esquema 14, antranilamidas de fórmula 3 estão tipicamente disponíveis a partir dos ácidos 2-nitrobenzóicos (ou ésteres) correspondentes de fórmula 32 por meio de hidrogenação catalítica do grupo nitro seguida por reação do éster antranílíco de fórmula 33 com amônia ou alquilamina.

Esquema 14 [093] Procedimentos de redução típicos envolvem a redução com hidrogênio na presença de catalisador metálico, tal como paládio sobre carbono ou óxido de platina em solventes hidroxílioos, tais como etanol e isopropanol. A redução pode também ser conduzida na presença de zinco em ácido acético. Tais métodos de redução de grupos nitro são bem documentados na literatura química. Muitos métodos de interconversão de ácidos carboxílicos, ésteres e amidas também são bem documentados na literatura química, [094] Conforme exibido no Esquema 15, antranilamidas de fórmula 3 também estão disponíveis a partir das antranilamidas 5-não-substituídas de fórmula 34 por meio de halogenação para fornecer antranilamidas de fórmula 3 em que R2 é Br, Cl ou I, opcionalmente seguida por deslocamento de cianeto para fornecer antranilamidas de fórmula 3a (fórmula 3 em que R2 é CN).

Esquema 15 [095] Métodos e procedimentos apropriados são conhecidos na literatura e são similares aos descritos para as halogenações e deslocamentos de cianeto exibidos no Esquema 13. Os técnicos no assunto reconhecerão que a halogenação e a cianação podem também ser conduzidas em outras etapas da preparação de antranilamidas de fórmula 3.

[096] Reconhece-se que alguns reagentes e condições de reação descritos acima para a preparação de compostos de fórmulas 2 e 3 podem não ser compatíveis com certas funcioalidades presentes nos intermediários. Em tais casos, a incorporação de sequências de proteção e desproteção ou interconversões de grupos funcionais na síntese ajudará a obter os produtos desejados. O uso e a seleção dos grupos protetores serão evidentes para os técnicos em síntese química (vide. por exemplo, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edição; Wiley; Nova Iorque, 1991), Os técnicos no assunto reconhecerão que, em alguns casos, após a introdução de um dado reagente conforme ilustrado em qualquer esquema individual, pode ser necessário realizar etapas sintéticas de rotina adicionais não descritas em detalhes para completar a síntese de compostos de fórmulas 2 e 3. Os técnicos no assunto também reconhecerão que pode ser necessário realizar combinação das etapas ilustradas nos esquemas acima em ordem diferente da indicada pela sequência específica apresentada para preparar os compostos de fórmulas 2 e 3. Os técnicos no assunto também reconhecerão que compostos de fórmulas 2 e 3 e os intermediários descritos no presente podem ser submetidos a várias reações eletrofílicas, nucleofílicas, radicalares, organometáíicas, de oxidação e de redução para adicionar substituintes ou modificar substituintes existentes.

[097] Sem elaboração adicional, acredita-se que os técnicos no assunto, utilizando o relatório descritivo acima, possam utilizar a presente invenção ao máximo possível, Os exemplos a seguir devem ser interpretados, portanto, como meramente ilustrativos e não limitadores do relatório descritivo de nenhuma forma. As etapas dos exemplos a seguir ilustram procedimento para cada etapa em transformação sintética geral e o material de partida para cada etapa pode não haver sido necessariamente preparado por condução preparativa específica, cujo procedimento é descrito em outros exemplos ou etapas. Os percentuais são em peso, exceto por misturas de solventes cromatográficos ou onde indicado em contrário. Partes e percentuais para misturas de solventes cromatográficos são em volume, a menos que indicado em contrário. Espectros de RMN ’Ή são relatados em ppm abaixo no campo de tetrametilsilano; s é singlete, d é dublete, t é triplete, q é quadruplete, m é multiplete, dd é dublete de dubletes, dt é dublete de tripletes, br s é completamente singlete. A HPLC quantiativa do produto foi realizada utilizando uma coluna de cromatografia Ace Cia ou C4 Ultra Inert® (coluna de fase reversa fabricada pela MacMod Analytical Inc., Chadds Ford PA 19317) (tamanho de partícula de 3 μητι, 4,6 mm x 15 cm, eluente 5-80% acetonitriia/tampão de fosfato com pH 3).

Exemplo 1 Preparação de 2-amino-5-cloro-/V,3-dimetilbenzamida [098] A suspensão de 6-cloro-8-metil-2H-3,1 -benzoxazino-2,4 (1 H) diona (211,6 g, 1000 mmol) em acetonitrila (700 ml), adicionou-se ácido acético (7,3 g, 122 mmol). Em seguida, adicionou-se metilamina aquosa a 40% (104 ml) em gotas por trinta minutos a 25-30flC- A agitação prosseguiu por duas horas e, em seguida, adicionou-se água {700 ml) lentamente. A suspensão resultante foi resfriada até 59C e agitada por trinta minutos sob esta temperatura. A suspensão foi filtrada em seguida e os sólidos foram lavados com água (3 x 200 ml) e secos sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de agulhas esbranquiçadas, 172,8 g (rendimento de 87,0%), ponto de fusão 141-143SC, RMN 1H (DMSO-of6) δ 2,08 (S, 3H), 2,72 (d. J = 4,5 Hz, 3H), 6,34 (br s, 2H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,39 (d. J = 2,4 Hz, 1 H), 8,31 (br d, 1 H).

Exemplo 2 Preparação de 2-amino-5-cloro»3-metilbenzoato de metila Etapa A: preparação de ácido 2-amino-5-cloro-3-metilbenzóico [099] A solução de ácido 2-amino-3-metilbenzóico (Aldrich, 15,0 g, 99,2 mmol) em N, /V-dimetilformamída (50 ml), adicionou-se /V-clorossuccínimida (13,3 g, 99,2 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100SC por trinta minutos. O calor foi removido e a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e mantida em repouso por uma noite. A mistura de reação foi lentamente despejada em seguida em água com gelo (250 ml) para precipitar sólido branco. O sólido foi filtrado e lavado quatro vezes com água e absorvido em seguida em acetato de etila (900 ml). A solução de acetato de etila foi seca (MgS04) e evaporada sob pressão reduzida e o sólido residual foi lavado com éter para gerar o intermediário desejado na forma de sólido branco, 13,9 g (rendimento de 75,4%).

[0100] RMN 1H (DMSO-cfe) 6 2,11 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1 H), Etapa B: preparação de 2-amino-5-cloro3-metilbenzoato de metila [0101] A uma suspensão de ácido 2-amino-5-cloro-3-metilbenzóico (ou seja, o produto da Etapa A) (92,8 g, 500 mmol) em acetonitrila (500 ml) a 0-5eC, adicionou-se 1,4-diazabicíclo[5.4.0]undec-7-eno (DBÜ, 90 ml, 92 g, 600 mmol) e, em seguida, adicionou-se sulfato de dimetila (57 ml, 76 g, 600 mmol) em gotas a 0-5QC. Após agitação por três horas a esta temperatura, agregou-se DBU adicional (15 ml) e sulfato de dimetila (10 ml). Após agitação por outras duas horas a esta temperatura, adicionou-se ácido clorídrico concentrado (60 ml, 720 mmol) em gotas a 0-10QC. A suspensão resultante foi agitada por trinta minutos a 0-55C, filtrada em seguida e os sólidos foram lavados com 2:1 água-acetonitrila resfriado com gelo (3 χ 100 ml) e secos sob nitrogênio. O produto bruto foi suspenso em metanol (250 ml), adicionou-se água (1000 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Em seguida, os sólidos foram filtrados, lavados com 4:1 água-metanol (100 ml), em seguida com água (3 x 100 ml) e secos sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de sólido branco de baixa fusão, 87,6 g (rendimento de 87,8%). HPLC do produto sólido exibiu 99,7% em área do éster título.

[0102] RMN 1H (CDCIs) δ 2,15 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,82 (br s, 2H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 2,7 Hz, 1 H).

Exemplo 3 Preparação de 2-amino-5-cloro-M3-dimetilbenzamida [0103] A uma suspensão de 2-amino-5-cloro-3-metilbenzoato de metila (ou seja, o produto do Exemplo 2) (4,03 g, 20,2 mmol) em acetonitrila (12,4 g), adicionou-se solução de metilamina (3,1 g, 0,10 mol) em etileno glicol (12,4 g). A mistura foi aquecida a 60-C por 23 horas e resfriada em seguida à temperatura ambiente. Adicionou-se água (25 ml) em gotas e a calda resultante foi resfriada até 59C e agitada por dez minutos nessa temperatura, A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com água (3 x 10 ml) e secos sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de agulhas brancas, 3,43 g (rendimento de 85,5%), Exemplo 4 Preparação de 2-amino-5-cloro-A/, 3-dimetilbenzamida Etapa A: preparação de 2-amino-3-metilbenzoato de metila [0104] 3-MetiI-2-nitrobenzoato de metila (98,5 g, 505 mmol), 5% Pd/C (Degussa CE 105 XRC/W. 1,0 g) e acetonitrila (300 ml) foram combinados em recipiente sob pressão de 600 ml, A mistura foi aquecida a 70°C e hídrogenada a 65 psi (450 kPa) por oito horas. Mais 5% de Pd/C (1,0 g) foram adicionados e a hidrogenação prosseguiu a 100 psi (690 kPa) por oito horas e meia. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada, purgada com nitrogênio e filtrada através de auxiliar de filtragem diatomáceo Celite®, com enxágue com acetonitrila (3 x 25 ml). Os filtrados combinados foram parcialmente evaporados até peso de cerca de 160 g e diluídos em seguida com acetonltrlla até peso total de 200 g. HPLC quantitativa desta solução exibiu 40,3% em peso do composto título (80,6 g, 97,5% de rendimento).

Etapa B: preparação de 2-amino-5-cloro-3-metilbenzoato de metila [0105] A solução preparada na Etapa A (195 g, 475 mmol) foi diluída com acetonitrila (50 ml) e aquecida até 50ÇC, Em seguida, adicionou-se solução de cloreto de sulfurila (70,6 g, 523 mmol) em acetonitrila (100 ml) por 3,25 horas a 50-55eC. Imediatamente após o término da adição, a mistura foi resfriada a 59C, adicionou-se água (150 g) e o pH da solução foi ajustado em 6,0 por meio de lenta adição de hidróxido de sódio aquoso a 50% (103 g). Após agitação por 10 minutos sob essa temperatura, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetonitrila (50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgS04) e parcialmente evaporadas até peso de 193,7 g. HPLC quantitativa desta solução exibiu 41,5% em peso do composto título (80,4 g, rendimento de 84,8%).

[0106] Etapa C: preparação de 2-amino-5-cloro-W,3- dimetilbenzamida.

[0107] A solução preparada na Etapa B (96,2 g, 200 mmol) foi diluída com acetonitrila (60,0 g) e etileno glicol (180 g) e seca azeotropicamente por meio de destilação sob pressão atmosférica sob cabeça de destilação Claisen para retirar cerca de 72 ml de voláteis. Em seguida, a cabeça de destilação foi substituída com condensador resfriado com gelo seco, a solução restante foi resfriada a 0-5-C e gás metilamina (31,1 g, 1000 mmol) foi adicionado abaixo da superfície da mistura de reação. A mistura foi aquecida a 709C por 17,5 horas e, em seguida, adicionou-se água (400 ml) lentamente para precipitar o produto. A mistura foi resfriada lentamente até 50C, agitada por quinze minutos sob esta temperatura, filtrada e os sólidos foram lavados com água e secos sob nitrogênio para gerar o composto objeto (36,36 g, rendimento de 91,5%). HPLC exibiu pureza de 99,3% em área.

Exemplo 5 Preparação de 2«amino-5-cloro-M 3-dimetilbenzamida Etapa A: preparação de 2-aminq-A/, 3-dimetilbenzamida [0108] Mistura de 8-metÍl-2H-3,1-2H-3,1-benzoxazino-2,4 (1 Hj-diona (documento WO 00/27831 (18 g, 0,1 mol) e ácido acético (1,2 g, 0,02 mol) em acetato de etila (200 ml) foi aquecida a 35eC e adicionou-se metilamina aquosa (40%, 9,0 g, 0,12 mol) em gotas por cinqüenta minutos a 35-37çC. Em seguida, adicionou-se mais metilamina aquosa (40%, 0,9 g, 12 mmol) e a mistura foi agitada por duas horas e meia adicionais a 36BC. Adicionou-se água (20 ml) em seguida, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, seca (MgS04) e evaporada para gerar o composto título, 15,45 g (92%), [0109] RMN Ή (GDCh) ô 2.14 (s. 3H), 2,94 fd, 3H, J= 5 Hz). 5,37 (br s, 2H), 6,21 (br s, 1H), 6,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,5 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,5 Hz, 7,5 Hz, 1H), Etapa B: preparação de 2-amino-5-cloro-M3-dimetilbenzamida [0110] Mistura de 2-amino-/V,3-dimetilbenzamida (ou seja, o produto da Etapa A} (16,6 g, 100 mmol) e W,N-dimetÍlformamÍda (15,0 g) foi resfriada a 10BC e adicionou-se lentamente ácido clorídrico concentrado (70 g, 700 mmol). Em seguida, a mistura foi aquecida até 30BC e adicionou-se peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (18,5 g, 160 mmol) em gotas por quinze minutos a 30-35BC, Após agitação a cerca de 35BC por três horas, a mistura foi resfriada até cerca de 10BC e, em seguida, adícionou-se água (200 ml). Adicionou-se sulfite de sódio (7,56 g, 60 mmol) e, em seguida, o pH foi ajustado em 2,2 por meio de lenta adição de hidróxido de sódio aquoso a 50% (38,1 g). Após agitação a 10eC por quinze minutos, a mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com água (2 x 50 ml) e secos em forno a vácuo para gerar o composto título na forma de sólido rosa, 14,61 g (rendimento de 72,7%), HPLC quantitativa do produto sólido exibiu 99,1% em peso do composto título.

Exemplo 6 Preparação oe 2-amino-5-ciano-A/.3-dimetilbenzamida Etapa Ai preparação de 2-amíno-5-bromo-/V.3-dimetilsenzamida [0111] Mistura de 2-amino-A/,3-dimetilben2amida (ou seja, o produto da Etapa A do Exemplo 5 (14 g, 85 mmol). ácido acético (50 ml) e água (50 ml)) foi resfriada a 12eC e adicionou-se ácido bromídrico concentrado (28,5 g, 0,34 mol) por dez minutos a esta temperatura. Em seguida, adicionou-se peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (9 g, 0,08 mol) por cinco minutos a 10-119C e a mistura foi mantida em lento aquecimento à temperatura ambiente enquanto agitada por duas horas e meia. Em seguida, adicionou-se mais ácido bromídrico concentrado (2,9 g) e a mistura foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. À mistura, adicionou-se em seguida água (50 ml) e bissulfito de sódio (1,5 g) e depois o pH foi ajustado em 5-6 por meio da adição de hidróxido de sódio aquoso a 50% (cerca de 15 ml). A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com água e secos a vácuo para gerar o composto título, 19,5 g (94%).

[0112] RMN 'H (GDCI3) δ 2,14 (s, 3H), 2,95 (d, J= 5 Hz, 3H), 5,55 (br s, 2H), 6,01 (br s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2 Hz, 1H).

Etapa B: preparação de 2-amino-5-ciano-A/,3-dimetilbenzamida [0113] Um frasco purgado com nitrogênio seco foi carregado com acetato de paládio (II) (370 mg, 1,64 mmol), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (850 mg, 2 mmol), pó de zinco ativado (500 mg, 7,64 mmol), cianeto de zinco (II) (51 g, 434 mmol) e 2-amino-5-bromo-/V.3-dimeti!benzamida (ou seja, 0 produto da Etapa A) (200 g, 820 mmol). Em seguida, adicionou-se A/,A/-dimetilformamida com gases recém retirados (500 ml) e a mistura foi aquecida a 130SC por 25,5 horas, A temperatura foi então reduzida para 959C e adicionou-se ácido acético (200 ml). A mistura foi espargida com nitrogênio para remover cianeto de hidrogênio por meio de extratores carregados com soluções aquosas de hidróxido de sódio e hipoclorito de sódio mediante resfriamento à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se água (1500 ml) por uma hora e meia e continuou-se a espargir nitrogênio por uma noite. A mistura foi então filtrada e os sólidos foram lavados com água e secos em forno a vácuo para gerar o composto titulo na forma de sólido amarelo claro fofo, 141.5 g (rendimento de 90,9%).

[0114] RMN 'H (CDCIg) δ 2,16 (s, 3H). 2,98 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 6.17 (br s, 3H), 7,34 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H).

Exemplo 7 Preparação de 3-BROMO-A/-r4-CLORQ-2-METiL-6-Γί metilamino)carboníl1fenil1-1 -f 3-cloro-2-piridinil)-1 H-pirazol-5- CARBOXAMIDA

[0115] A uma mistura de ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1 /-/-pirazol-S-carboxíiico (vide o documento WO 03/015519 para preparação) (93,6% de pureza, 16,16 g, 50,0 mmol) e 2-amino-5-cloro-A/,3-dimetilbenzamida (ou seja, o produto dos Exemplos 1, 3, 4 e 5) (10,43 g, 52.5 mmol) em acetonitrila (35 ml), adicionou-se 3-picolina (12,65 ml, 12,11 g, 130 mmol). A mistura foi resfriada a -õ^C e, em seguida, adicionou-se em gotas solução de cloreto de metanossulfonila (4,64 ml, 6,89 g, 60 mmol) em acetonitrila (10 ml) a -5 até 05C. A mistura foi agitada por quinze minutos a esta temperatura e, em seguida, por três horas à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se água (15 ml) em gotas e a mistura foi resfriada a 0gG por uma hora. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com 3:1 acetonitrila-água (2x10 ml), depois com acetonitrila (2 x 10 ml) e seca sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de pó marrom claro, 23,98 g (92,9% de rendimento não corrigido), ponto de fusão 239 a 240eC.

[0116] RMN Ή (CDCI3) δ 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 6,21 (m, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).

Exemplo 8 Preparação de 3-BROMo-N-r4-cLORO-2-METiL-6-ff metilamino)carbonil1fenil1-1 -(3-clqrq-2-piridinil)-1 W-pirazol-5- CARBOXAMIDA UTILIZANDO PIRIDINA COMO BASE

[0117] A uma mistura de ácido 3-bromo-1 -<3-cloro-2-píridínil)-1 H-pirazol-5-carboxílico (vide o documento WO 03/015519 para preparação) (6,05 g, 20,0 mmol) e 2-amíno-5-cloro-/V, 3-dimetilbenzamida (ou seja, o produto dos Exemplos 1, 3, 4 e 5) (4,17 g, 21,0 mmol) em acetonitrila (18 ml), adicionou-se piridina (4,20 ml, 4,11 g, 52 mmol). A mistura foi resfriada até -59C e, em seguida, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (1,86 ml, 2,75 g, 24 mmol) em gotas a -5 a 0QG. A mistura foi agitada por 1 hora sob esta temperatura e, em seguida, por 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se água (6 ml) em gotas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com 3:1 acetonitrila-água (2x4 ml), em seguida com acetonitrila (2 x 4 ml) e seca sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de pó esbranquiçado, 9,35 g (rendimento não corrigido de 96,8%).

Exemplo 9 Preparação de 3-brqmo-AH4-cloro-2-metil-6-r(METlLAMINO)CARBONILlFENILl-1-f3‘CLORO»2-PIRIDINILMH-PIRAZOL»5-CARBOXAMIPA UTILIZANDO “PICOLINAS MISTURADAS” COMO BASE

[0118] A mistura de ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1 H-pirazol-5-carboxílico (vide o documento WO 03/015519 para preparação) (6,05 g, 20,0 mmol) e 2-amino-5-doro-/V, 3-dimetilbenzamida (ou seja, o produto dos Exemplos 1, 3, 4 e 5) (4,17 g, 21,0 mmol) em acetonitrila (18 ml), adicionou-se 3-picolina (2,53 ml, 2,42 g, 26 mmol), seguida por 4-picolina (2,53 m!, 2,42 g, 26 mmol). A mistura tornou-se muito mais espessa após a adição de 4-picolina. A mistura foi resfriada a -50G e, em seguida, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (1,86 ml, 2,75 g, 24 mmol) em gotas a -5 a 0-C. A mistura foi agitada por duas horas a 0 a 59C. Em seguida, adicionou-se água (6 ml) em gotas e a mistura foi agitada a 09C por uma hora. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com 3:1 acetonitrila: água (2 x 4 ml), em seguida com acetonitrila (2x4 ml) e secos sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de pó amarelo, 9,15 g (rendimento não corrigido de 94,7%).

Exemplo 10 PREPARAÇÃO DE 3-BRQMO-/V-r4-CLORO-2-MEm-e-f(ME’nLAMINO)CARBONILlFENILl-1 -(3-cloro-2-firidinil)-1 H-pirazol-5-carboxamida em acetona [0119] A mistura de ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-l H-pirazol-5-carboxílico (vide o documento WO 03/015519 para a preparação) (6.05 g, 20,0 mmol) e 2-amino-5-cloro-/V1 3-dimetilbenzamida (ou seja, o produto dos Exemplos 1, 3, 4 e 5) (4,17 g, 21,0 mmol) em acetona (18 ml), adicionou-se 3-picolina (5,06 ml, 4,84 g, 52 mmol). A mistura foi resfriada a -5PC e, em seguida, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (1,86 ml, 2,75 g, 24 mmol) em gotas a -5 a 0-C. A mistura foi agitada por três horas a 0-59C. Em seguida, adicionou-se água (9 ml) em gotas e a mistura foi agitada a 0QC por uma hora. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com 2:1 acetona-água resfriada com gelo (2 x 4 ml) e secos sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de pó quase branco, 9,32 g (rendimento não corrigido de 96,4%), Exemplo 11 PREPARAÇÃO DE 3-BROMO-/V-F4-CLORO-2-METIL-6-r(METILAMJNO)CARBONILlFENILH -(3- cloro-2-piridinilM H-pirazol-5-carboxamida em tetrahidrofurano [0120] A mistura de ácido 3-bromo-l -(3-cloro-2-piridinil)-l H-pirazol-5-carboxílico (vide o documento WO 03/015519 para preparação) (6,05 g, 20,0 mmol) e 2-amÍno-5-cloro-A/, 3-dimetilbenzamida (produto dos Exemplos 1,3, 4 e 5) (4,17 g, 21,0 mmol) em tetrahidrofurano (THF, 18 ml), adicionou-se 3-picolina (5,06 ml, 4,84 g, 52 mmol). A mistura foi resfriada a -5-C e adicionou-se em seguida cloreto de metanossulfonila (1,86 ml, 2,75 g, 24 mmol) em gotas a -5 a 0gC. A mistura foi agitada por três horas a 0 a 5SC. Em seguida, adicionou-se água (9 ml) em gotas e a mistura foi agitada a O^C por uma hora. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com 2:1 THF-ãgua resfriado com gelo (2 x 4 ml) e secos sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de pó quase branco, 6,93 g (rendimento não corrigido de 71,7%).

Exemplo 12 Preparação de S-bromo-JV-H-cloro^-metil-S-ff metilamino)carbonil1fenil~1-1 - (3-CLQRQ-2-PIRIDINI l)-1 H-firazol-5-CARBOXAMIDA EM DICLOROMETANO

[0121] A mistura de ácido 3-bromo-1 -(3*cloro-2-piridinil)-1 H-pirazol-5-carboxílico (vide o documento WO 03/015519 para preparação) (6,05 g, 20,0 mmol) e 2-amino-5-cloro-M 3-dimetilbenzamida (ou seja, o produto dos Exemplos 1, 3, 4 e 5) (4,17 g, 21,0 mmol) em diclorometano (18 ml), adicionou-se 3-picolina (5,06 ml, 4,84 g, 52 mmol), A mistura foi resfriada a -5aC e, em seguida, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (1,86 ml, 2,75 g, 24 mmol) em gotas a -5 a 0-C. A mistura foi agitada por três horas a 0 a 5-C. Em seguida, adicionou-se água (9 ml) em gotas. Mais diclorometano (18 ml) foi adicionado para agitar a suspensão espessa e a mistura foi agitada a 0°C por uma hora. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com 2:1 diclorometano-água resfriado com gelo (2 x 4,5 ml) e secos sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de pó quase branco, 8,86 g (rendimento não corrigido de 91,7%).

Exemplo 13 Preparação de 3>bromoAH4-cloro-2-metil-6-Γ( METILAMINQlCARBQNILiFENILl-l -(3-cloro-2-piridini l)-1 H-pirazol-5-CARBOXAMIDA EM PROPIONITRILA

[0122] A mistura de ácido 3-bromo-1 -(3-cloro-2-piridinil)-1 H-pirazol-5-carboxílico (vide o documento WO 03/015519 para preparação) (6.05 g, 20,0 mrnol) e 2-amino-5-cloro-AA 3-dimetilbenzamida (ou seja, o produto dos Exemplos 1, 3, 4 e 5) (4,17 g, 21,0 mmol) em propionitrila (18 ml), adicionou-se 3-picolina (5,06 ml, 4,84 g, 52 mmol). A mistura foi resfriada a -5eC e, em seguida, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (1,86 ml, 2,75 g, 24 mmol) em gotas a -5 a 0-G. A mistura foi agitada por uma hora a 0 a 5eC e, em seguida, por três horas à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se água (9 ml) em gotas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com 3:1 propionitrila-água (2x4 ml), em seguida com propionitrila (2 x 4 ml) e seca sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de pó quase branco, 9,37 g (rendimento não corrigido de 97,0%).

Exemplo 14 Preparação de 3-BROMO-/V-r4-CLORO-2-METiL-6-r(METILAMINO)CARBONILlFENILl-1-(3-CLORO-2-PIRIDINIL)-1 H-PIRAZQL-5-CARBOXAMIPA EM METIL ETIL CETONA

[0123] A mistura de ácido 3-bromo-1 -(3-cloro-2-piridinil)-1 H-pirazol-5-carboxílico (vide o documento WO 03/015519 para preparação) (6,05 g, 20,0 mmol) e 2-amino-5-cloro-A/, 3-dimetilbenzamida (produto dos Exemplos 1, 3, 4 e 5) (4,17 g, 21,0 mmol) em metil etil cetona (MEK, 18 ml), adicionou-se 3-picolina (5.06 ml, 4,84 g, 52 mmol). A mistura foi resfriada a -55C e, em seguida, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (1,86 ml, 2,75 g, 24 mmol) em gotas a -5 a 0-C. A mistura foi agitada por três horas a 0 a 5&C, Em seguida, adicionou-se água (9 ml) em gotas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com 3:1 MEK-água (2 x 4 ml), em seguida com MEK (2x4 ml) e seca sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de pó quase branco, 9,27 g (rendimento não corrigido de 95,9%).

Exemplo 15 Preparação de 3-bromo-1 -(3-cLORO-2-pmiDiNiL)-W-r4-ciANo-2-METiL-6-r(METILAMINO)-CARBONILlFEMILl-1N-PIRAZOL-5-CARBOXAMIDA

[0124] A mistura de ácido 3-bromo-1 -(3-cloro-2-piridinii)-l H-pirazol-5-carboxílico (vide o documento WO 03/015519 para preparação) (95,4% de pureza, 15,85 g, 50,0 mmol) e 2-amíno-5-ciano-/V, 3-dimetilbenzamida (ou seja, o produto do Exemplo 6) (9,93 g, 52,5 mmol) em acetonitrila (120 ml), adicionou-se 3-pícolina (17,5 ml, 16,7 g, 180 mmol). A mistura foi resfriada a -10gC e, em seguida, adicionou-se solução de cloreto de metanossulfonila (5.4 mi, 8,0 g, 70 mmol) em gotas a -10 a -5CC. A mistura foi agitada por cinco minutos a esta temperatura e, em seguida, por três horas a 0 a 5ÔC. Em seguida, adicionou-se água (55 ml) em gotas. A mistura foi agitada por quinze minutos, adicionou-se em seguida ácido clorídrico concentrado (5,0 ml, 60 mmol) em gotas e a mistura foi agitada a 0 a 5-C por uma hora. A mistura foi filtrada em seguida e os sólidos foram lavados com 2:1 acetonitrila-água (2x10 ml), em seguida com acetonitrila (2 x 1 0 ml) e secos sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de pó esbranquiçado, 24,70 g (rendimento não corrigido de 99,5%), ponto de fusão 177-1819C (decomposição).

[0125] Cristalização do produto bruto (5,00 g) a partir de 1-propanol (50 ml) gerou o composto título na forma de cristais brancos, 4,44 g (recuperação de 88,8%), ponto de fusão 217-219-C.

[0126] RMN 'H (DMSO-de) δ 2,21 (s, 3H), 2,67 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,41 (s, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,16 (dd, 1 H), 8,36 (m, 1H), 8,49 (dd, 1 H).

Exemplo 16 Preparação de 3-bromo-1 -(3-cloro-2-piridinil)-AH4-cianq-2-metil-6- rflV1ETILAMtNO)-CARBOH<LlFEN}Ll"1H"PiRAZOL“5“CARBOXAMIDA UTILIZANDO

PIRIDINA COMO BASE

[0127] A mistura de ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2~piridinil)-1/-/-pirazol-5-carboxílico (vide o documento WO 03/015519 para preparação) (95,4% de pureza, 15,85 g, 50,0 mmol) e 2-amino-5-ciano-W, 3-dimetilbenzamida (produto do Exemplo 6) {9,93 g, 52,5 mmol) em acetonitrila (120 ml), adicionou-se piridina (14,6 ml, 14,3 g, 180 mmol). A mistura foi resfriada a -10SC e, em seguida, adicionou-se solução de cloreto de metanossuifonila (5,4 ml, 8,0 g, 70 mmol) em gotas a -10 a -5-C. A mistura foi agitada por cinco minutos a esta temperatura e, em seguida, por três horas a 0 a 59C. A mistura foi aquecida em seguida à temperatura ambiente e adicionou-se água (85 ml) em gotas. A mistura foi agitada por quinze minutos, adicionou-se em seguida ácido clorídrico concentrado (5.0 ml, 60 mmol) em gotas e a mistura foi agitada por uma hora. A mistura foi filtrada em seguida e os sólidos foram lavados com 4:3 acetonitrila-água (2x10 ml), em seguida com acetonitrila (2 x 10 ml) e seca sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de pó esbranquiçado, 24,29 g (rendimento não corrigido de 97,9%).

Exemplo 17 Preparação de 3-bromo-I -(3-CLORO-2-piRiDiNiLl-A/-r4-ciANO-2-METiL-6» rfMETILAMINO)-CARBONlLlFENILl-1 H-PlRAZOL-5-CARBOXAMIPA UTILIZANDO 2- PICQLINA COMO BASE

[0128] A mistura de ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-pirídinil)-1 H-pirazol-5-carboxíiico (vide o documento WO 03/015519 para preparação) (96,7% de pureza, 15,64 g, 50,0 mmol) e 2-amino-5-ciano-/V, 3-dimetilbenzamida (ou seja, o produto do Exemplo 6) (9,93 g, 52,5 mmol) em acetonitrila (120 ml), adicionou-se 2-picolina (17,8 ml, 16,8 g, 180 mmol). A mistura foi resfriada a -10SG e, em seguida, adieionou-se solução de cloreto de metanossulfonila (5.4 ml, 8.0 g, 70 mmol) em gotas a -10 a -5-C. A mistura foi agitada por cinco minutos a esta temperatura e, em seguida, por três horas a 0 a 5eC e, em seguida, por dezoito horas à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se água (25 ml) em gotas. A mistura foi agitada por quinze minutos, adicionou-se em seguida ácido clorídrico concentrado (5.0 ml, 60 mmol) em gotas e a mistura foi agitada por uma hora. A mistura foi filtrada em seguida e os sólidos foram lavados com 4:1 acetonitrila-água (2 x 10 ml), em seguida com acetonitrila (2x10 ml} e seca sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de pó esbranquiçado, 22,52 g (rendimento não corrigido de 92,0%).

Exemplo 18 Preparação de 3-bromo-1 -(3-cloro-2>piridiniú»AA[4-ciano2>metil-6‘ f(METILAMINOl-CARBONlÜFENlÜ-1 f^PIRAZOL-S-CARBQXAMIDA UTILIZANDO 2,6-LUTIOINA

COMO BASE

[0129] A mistura de ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1 H-pirazol-5-carboxílicG (vide o documento WO 03/015519 para preparação) (97,6% de pureza, 15,50 g, 50,0 mmol) e 2-amino-5-ciano-/V, 3-dimetilbenzamida (ou seja, o produto do Exemplo 6) (9,93 g, 52,5 mmol) em acetonitrila (120 ml), adicionou-se 2,6-lutidina (21,0 ml, 19,3 g, 180 mmol). A mistura foi resfriada a -10EC e. em seguida, adicionou-se solução de cloreto de metanossulfonila (5,4 ml, 8,0 g, 70 mmol) em gotas a -10 a -52C. A mistura foi agitada por cinco minutos a esta temperatura, em seguida por três horas a 0 a 59C e, em seguida, por uma hora à temperatura ambiente. Análise RMN da massa de reação demonstrou que pouco composto título estava presente, mas haviam se formado 10,3% do derivado ciclizado. 2,6-Lutidina adicional (11,7 ml, 10,8 g, 100 mmol) e cloreto de metanossulfonila (3,9 ml, 5,8 g, 50 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 22 horas à temperatura ambiente. Análise RMN da massa de reação exibiu 9,6% do composto título e 89,8% do derivado ciclizado haviam se formado. Adicionou-se água (55 ml) em gotas. A mistura foi agitada por quinze minutos, adicionou-se em seguida ácido clorídrico concentrado (5,0 ml, 60 mmol) em gotas e a mistura foi agitada por uma hora. A mistura foi filtrada em seguida e os sólidos foram lavados com 2:1 acetonitrila-água (2x10 ml), em seguida com acetonitrila (2 x 10 ml) e seca sob nitrogênio para gerar pó amarelo claro, 21,92 g. Este sólido foi suspenso em acetonitrila (60 ml), adicionou-se água (10 ml) e ácido clorídrico) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por trinta minuto. A mistura foi filtrada em seguida e os sólidos foram lavados com 3:1 acetonitrila-água (2x10 ml), em seguida com acetonitrila (2 x 10 ml) e secos em forno a vácuo para gerar o composto título na forma de pó esbranquiçado, 20,72 g (rendimento não corrigido de 85,4%).

Exemplo 19 Preparação de 3-bromo-i -(3-CLORo-2-piRiDiNiLl-A/-f4-ciANo-2-METiL-6- r(METILAMINO)-CARBONILlFENiLl-1 iN-FiRAZOL-5-CARBOXAMIPA EM ACETONA

[0130] A mistura de ácido 3-bromo-l-(3-cloro-2-piridinil)-1 H-pirazol-5-carboxílíco (vide o documento WO 03/015519 para preparação) (97,6% de pureza, 15,50 g, 50,0 mmol) e 2-amino-5-ciano-/V, 3-dimetilbenzamida (ou seja, o produto do Exemplo 6) (9,93 g, 52,5 mmol) em acetona (120 ml), adicionou-se 3-picolina (17,5 ml, 16,7 g, 180 mmol), A mistura foi resfriada a -10QC e. em seguida, adicionou-se solução de cloreto de metanossulfonila (5,4 ml, 8.0 g, 70 mmol) em gotas a -10 a -5-C. A mistura foi agitada por cinco minutos a esta temperatura e, em seguida, por três horas a 0 a 50C. Em seguida, adicionou-se água (55 ml) em gotas. A mistura foi agitada por quinze minutos, adicionou-se em seguida ácido clorídrico concentrado (5,0 ml, 60 mmol) em gotas e a mistura foi agitada a 0 a 5-C por uma hora, A mistura foi filtrada em seguida e os sólidos foram lavados com 2:1 acetona água (3 x 10 ml) e secos sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de pó esbranquiçado, 24,07 g (rendimento não corrigido de 99,2%). Titulação Karl Fisher (KFT) deste sólido demonstrou que continha 5,5% em peso de água. Uma parte do sólido (23,35 g) foi seca no forno a vácuo para gerar o composto título na forma de pó esbranquiçado, 22,16 g, agora contendo 0,76% em peso de água por KFT, Exemplo 20 Preparação de 3-bromo-1 -(3-CLORO-2-piRiDimü-/V-r4-ciANO-2-METiL-6-r(METILAMINO)-CARBONILlFENILl-1 H-PIRAZOL-5-CARBOXAMIDA EM

PROPIONITRILA

[0131] A mistura de ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-pirtdinil)-1 H-pirazol-5-carboxílico (vide o documento WO 03/015519 para preparação) (97,6% de pureza, 15,50 g, 50,0 mmol) e 2-amino-5-ciano-W, 3-dimetil benzam ida (produto do Exemplo 6) (9,93 g, 52,5 mmol) em propionitrila (120 ml), adicionou-se 3-picolina (17,5 ml, 16,7 g, 180 mmol). A mistura foi resfriada a -10QC e, em seguida, adicionou-se solução de cloreto de metanossulfonila (5,4 ml, 8,0 g, 70 mmol) em gotas a -10 a -5°C. A mistura foi agitada por cinco minutos a esta temperatura e, em seguida, por quatro horas a 0 a 5-C. Em seguida, adicionou-se água (55 ml) em gotas, A mistura foi agitada por quinze minutos, adícionou-se em seguida ácido clorídrico concentrado (5,0 ml, 60 mmol) em gotas e a mistura foi agitada a 0 a 5CC por uma hora, A mistura foi filtrada em seguida e os sólidos foram lavados com 2:1 propíonitrila-água (2x10 ml), em seguida com propionitrila (2 x 10 ml) e seca sob nitrogênio para gerar o composto título na forma de pó esbranquiçado, 21,85 g (rendimento não corrigido de 90,1%). Titulação Karl Fisher (KFT) deste sólido demonstrou que continha 5,4% em peso de água. Parte do sólido (21,03 g) foi seca no forno a vácuo para gerar o composto título na forma de pó esbranquiçado, 20,07 g, agora contendo 0,9% em peso de água por KFT.

[0132] As abreviações a seguir são utilizadas nas Tabelas que se seguem: tindica terciário, sindica secundário, n indica normal, / indica iso, Me indica metila, Et indica etila, Pr indica propila, /-Pr indica isopropila e Bu indica butila. Por meio dos procedimentos descritos no presente junto com os métodos conhecidos na técnica, os compostos da Tabeía 1 a seguir podem ser preparados e utilizados no método de acordo com a presente invenção.

[0133] A Tabela 2 ilustra transformações específicas para a preparação de compostos de fórmula 1 conforme método de acordo com a presente invenção.

Tabela 2 Reivindicações

Claims (11)

1. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO de fórmula 1: em que: - R1 é Cl-h ou Cl; - R2 é Br, Cl, I ou CN; - R3 é H ou alquila Ci-C4; - R4 é Cl, Br, CF3, OCF2H ou OCH2CF3; - R5 é F, Cl ou Br; - R6é H, F ou Cl: - Z é CR7 ou N; e - R7 é H, F, Cl ou Br; caracterizado pelo fato de que compreende a combinação de: (1) um composto de ácido carboxílico de fórmula 2: (2) um composto de aniíina de fórmula 3: e (3) um cloreto de sulfonila para formar o composto de fórmula 1.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o cloreto de sulfonila é de fórmula 4: em que Ra é uma alquila C1-C4, uma haloalquíla C1-C2 ou uma fenila opcionalmente substituída com um a três substítuintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C3 e nitro.

3, MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o cloreto de sulfonila é o cloreto de metanossulfonila.

4 MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico de fórmula 2 é combinado com a anilina de fórmula 3 para formar uma mistura e, em seguida, a mistura é combinada com o cloreto de sulfonila,

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que uma base é combinada com os compostos de fórmulas 2 e 3 para formar a mistura antes da combinação com 0 cloreto de sulfonila.

6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada a partir de aminas terciárias,

7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada a partir de piridinas opcionalmente substituídas.

8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada a partir de 2-picolina, 3-picolina, 2,6-lutidina e pirídina.

9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o cloreto de sulfonila é o de fórmula 4; em que Rs é uma alquila C1-C4, uma haloalquila C1-C2 ou uma fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila CrC3 e nitro.

10. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que um solvente é combinado com os compostos de fórmulas 2 e 3 e o cloreto de sulfonila.

11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o solvente é uma acetonitríla.