PL208897B1 - Związki benzoksazynonowe i kwasy pirazolokarboksylowe - Google Patents

Związki benzoksazynonowe i kwasy pirazolokarboksylowe

Info

Publication number
PL208897B1
PL208897B1 PL389163A PL38916302A PL208897B1 PL 208897 B1 PL208897 B1 PL 208897B1 PL 389163 A PL389163 A PL 389163A PL 38916302 A PL38916302 A PL 38916302A PL 208897 B1 PL208897 B1 PL 208897B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
chloro
formula
pyridinyl
pyrazole
mmol
Prior art date
Application number
PL389163A
Other languages
English (en)
Inventor
George Philip Lahm
Thomas Paul Selby
Thomas Martin Stevenson
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27405542&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL208897(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of PL208897B1 publication Critical patent/PL208897B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A01N37/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/14—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings
    • A01N43/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom six-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/707—1,2,3- or 1,2,4-triazines; Hydrogenated 1,2,3- or 1,2,4-triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/76—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki benzoksazynonowe i kwasy pirazolokarboksylowe, użyteczne jako syntetyczne związki pośrednie do wytwarzania antraniloamidów stosowanych do zwalczania szkodników będących bezkręgowcami, takich jak stawonogi, w środowiskach rolniczych i nierolniczych.
Zwalczanie szkodliwych bezkręgowców, takich jak stawonogi, jest wyjątkowo ważne dla osiągnięcia dużej wydajności upraw roślin użytkowych. Uszkodzenia rosnących roślin użytkowych i przechowywanych plonów przez szkodliwe bezkręgowce mogą spowodować znaczący spadek wydajności produkcji rolnej, co prowadzi do zwiększonych kosztów u konsumentów. Ważne jest także zwalczanie szkodliwych bezkręgowców w leśnictwie, w uprawach roślin szklarniowych, w uprawach roślin ozdobnych, w szkółkach roślin, w przechowywanych produktach spożywczych i włókienniczych, w hodowli zwierząt, w gospodarstwie domowym oraz dla zachowania zdrowia ludzi i zwierząt. W handlu dostępnych jest wiele przeznaczonych do tego produktów, ale istnieje ciągłe zapotrzebowanie na nowe związki, bardziej skuteczne, tańsze, mniej toksyczne, bezpieczniejsze dla środowiska lub charakteryzujące się innym sposobem działania.
W NL 9202078 ujawniono jako insektycydy N-acylowe pochodne kwasu antranilowego o wzorze i
w którym, mię dzy innymi,
X oznacza bezpośrednie wią zanie;
Y oznacza H lub C1-C6 alkil;
Z oznacza NH2, NH(C1-C3 alkil) lub N(C1-C3 alkil)2; a
R1 - R9 - niezależnie oznaczają H, atom chlorowca, C1-C6 alkil, fenyl, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl lub C1-C7 acyloksyl.
Wynalazek dotyczy związków benzoksazynonowych o ogólnym wzorze 2
w którym
R1 oznacza CH3, F, Cl lub Br;
R2 oznacza F, Cl, B, I lub CF3;
R3 oznacza CF3, Cl, Br lub OCH2CF3; a
R5 oznacza Cl lub Br.
Wynalazek dotyczy także kwasów pirazolokarboksylowych o ogólnym wzorze 4
PL 208 897 B1
w którym
R3 oznacza CF3, Cl, Br lub OCH2CF3; a R5 oznacza Cl lub Br.
Związki o wzorach 2 i 4 są użyteczne jako syntetyczne związki pośrednie do wytwarzania antraniloamidów o ogólnym wzorze 1
w którym
R1 oznacza CH3, F, Cl lub Br;
R2 oznacza F, Cl, Br, I lub CF3;
R3 oznacza CF3, Cl, Br lub OCH2CF3;
R4a oznacza C1-C4 alkil;
R4b oznacza H lub CH3; a R5 oznacza Cl lub Br;
i ich tlenków oraz dopuszczalnych do stosowania w rolnictwie soli.
W niniejszym opisie określenie „alkil, samo lub w słowach złożonych, takich jak „grupa alkilotio lub „chlorowcoalkil obejmuje alkil o prostym łańcuchu lub rozgałęziony, taki jak metyl, etyl, n-propyl, i-propyl lub różne izomery butylu. Dla fachowca zrozumiałe jest, że nie wszystkie heterocykle zawierające atomy azotu mogą tworzyć N-tlenki, gdyż niezbędne jest, aby atom azotu zawierał wolną parę umożliwiającą utlenienie do tlenku; fachowiec rozpozna te heterocykle zawierające atomy azotu, które mogą tworzyć N-tlenki. Dla fachowca zrozumiałe jest również, że trzeciorzędowe aminy mogą tworzyć N-tlenki. Syntetyczne sposoby wytwarzania N-tlenków heterocykli i trzeciorzędowych amin, dobrze znane fachowcom, obejmują utlenianie heterocykli i trzeciorzędowych amin peroksykwasami, takimi jak kwas nadoctowy i m-chloronadbenzoesowy (MCPBA), nadtlenkiem wodoru, wodoronadtlenkami alkilu, takimi jak wodoronadtlenek t-butylu, nadboranem sodu i dioksiranami, takimi jak dimetylodioksiran. Takie sposoby wytwarzania N-tlenków zostały obszernie opisane w literaturze, w pracach źródłowych i przeglądowych, takich jak np.: T. L. Gilchrist w Comprehensive Organic Synthesis, tom 7, str. 748-750, S.V. Ley, red., Pergamon Press; M. Tisler i B. Stanovnik w Comprehensive Heterocyclic Chemistry, tom 3, str. 18-20, A.J. Boulton i A. McKillop, red., Pergamon Press; M.R. Grimmett i B.R.T. Keene w Advances in Heterocyclic Chemistry, tom 43, str. 149-161, A.R. Katritzky, red., Academic Press; M. Tisler i B. Stanovnik w Advances in Heterocyclic Chemistry, tom 9, str. 285-291, A. R. Katritzky i A. J. Boulton, red., Academic Press; oraz G.W.H. Cheeseman i E.S.G. Werstiuk w Advances in Heterocyclic Chemistry, torn 22, str. 390-392, A.R. Katritzky i A.J. Boulton, red., Academic Press.
Związki według wynalazku mogą występować jako jeden lub większa liczba stereoizomerów. Do różnych stereoizomerów należą enancjomery, diastereoizomery, atropoizomery i izomery geome4
PL 208 897 B1 tryczne. Dla fachowców zrozumiałe będzie, że jeden stereoizomer może być bardziej aktywny i/lub może wykazywać korzystne działanie, gdy jest wzbogacony w stosunku do innego stereoizomeru(-ów) lub gdy zostaje oddzielony od innego stereoizomeru(-ów). Ponadto fachowcy wiedzą, jak można rozdzielać, wzbogacać i/lub selektywnie wytwarzać takie stereoizomery.
Do soli związków według wynalazku należą sole addycyjne z kwasami, utworzone z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas bromowodorowy, chlorowodorowy, azotowy, fosforowy, siarkowy, octowy, masłowy, fumarowy, mlekowy, maleinowy, malonowy, szczawiowy, propionowy, salicylowy, winowy, 4-toluenosulfonowy lub walerianowy.
Związki o wzorach 2 i 4 są użyteczne w syntezie pochodnych antraniloamidów o wzorze 1. Poniżej na schematach przedstawiono sposoby wytwarzania zarówno związków o wzorach 2 i 4, jak również związków o wzorze 1. Definicje podstawników R1, R2, R3, R4a, R4b i R5 w związkach o poniższych wzorach 1-24 mają wyżej podane znaczenia, o ile nie zaznaczono inaczej.
Związki o wzorze 1 można wytworzyć w reakcji benzoksazynonów o wzorze 2 z C1-C4 alkiloaminami, w sposób przedstawiony na schemacie 1.
Schemat 1
Reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w wielu różnych odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, dichlorometan lub chloroform, w optymalnej temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Ogólna reakcja benzoksazynonów z aminami, z wytworzeniem antraniloamidów, jest dobrze udokumentowana w literaturze chemicznej. Przegląd chemii benzoksazynonu podano w Jakobsen i inni, Bioorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 i cytowane tam źródła. Patrz również Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.
Benzoksazynony o wzorze 2 można wytworzyć różnymi sposobami. Dwa szczególnie przydatne sposoby szczegółowo przedstawiono na schematach 2-3. Na schemacie 2 benzoksazynon o wzorze 2 wytwarza się bezpośrednio przez sprzęganie kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze 4 z kwasem antranilowym o wzorze 3.
Schemat 2
Sposób obejmuje kolejno dodawanie najpierw chlorku metanosulfonylu w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina lub pirydyna, do kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze 4, naPL 208 897 B1 stępnie dodania kwasu antranilowego o wzorze 3, a potem dodania po raz drugi trzeciorzędowej aminy i chlorku metanosulfonylu. Sposób ten, którym benzoksazynon otrzymuje się zazwyczaj z dobrą wydajnością, zilustrowano bardziej szczegółowo w przykładzie 1.
Na schemacie 3 przedstawiono alternatywy sposób wytwarzania benzoksazynonów o wzorze 2, polegający na sprzęganiu chlorku pirazolokwasu o wzorze 6 z bezwodnikiem izatowym o wzorze 5, w wyniku czego otrzymuje się bezpośrednio benzoksazynon o wzorze 2.
Schemat 3
W reakcji tej przydatne są rozpuszczalniki, takie jak pirydyna lub pirydyna/acetonitryl. Chlorki kwasowe o wzorze 6 wytwarza się z odpowiednich kwasów o wzorze 4 znanymi sposobami, takimi jak chlorowanie chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu.
Kwasy antranilowe o wzorze 3 wytwarza się wieloma różnymi sposobami. Znanych jest wiele takich związków. Jak to pokazano na schemacie 4, kwasy antranilowe zawierające podstawnik R2 w postaci atomu chloru, bromu lub jodu, moż na otrzymać przez bezpoś rednie chlorowcowanie niepodstawionego kwasu antranilowego o wzorze 7 odpowiednio N-chlorosukcynoimidem (NCS), N-bromosukcynoimidem (NBS) lub N-jodosukcynoimidem (NIS), w rozpuszczalnikach, takich jak N,N-dimetyloformamid (DMF), z wytworzeniem odpowiedniego podstawionego kwasu o wzorze 3.
Schemat 4
Bezwodniki izatowe o wzorze 5 można wytworzyć z izatyn o wzorze 9 w sposób przedstawiony na schemacie 5.
Schemat 5
Izatyny o wzorze 9 otrzymuje się z pochodnych aniliny o wzorze 8, sposobami opisanymi w literaturze, np. w F.D. Popp, Adv. Heterocycl. Chem. 1975, 18, 1-58 i J.F.M. Da Silva i inni, Journal of the Brazilian Chemical Society 2001, 12 (3), 273-324. W wyniku utleniania izatyny 9 nadtlenkiem wodoru zazwyczaj otrzymuje się z dobrą wydajnością odpowiedni bezwodnik izatowy 5 (G. Reissenweber i D. Mangold, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222-223). Bezwodniki izatowe moż na takż e otrzymać z kwasów antranilowych 3 różnymi znanymi sposobami, obejmującymi reakcję związku 3 z fosgenem lub odpowiednikiem fosgenu.
PL 208 897 B1
Kwasy pirazolokarboksylowe o wzorze 4 można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 6.
W reakcji pirazolu o wzorze 10 z 2,3-dichlorowcopirydyną o wzorze 11 otrzymuje się z dobrą wydajnością 1-pirydylopirazol o wzorze 11, z dobrą specyficznością w odniesieniu do wymaganej regiochemii. W wyniku metalowania związku 12 diizopropyloamidkiem litu (LDA), a następnie rozłożenia soli litowej ditlenkiem węgla otrzymuje się kwas pirazolokarboksylowy o wzorze 4. Dodatkowe szczegóły tej procedury podano w przykładach 1, 3 i 5.
3
Wyjściowe pirazole o wzorze 10, w którym R3 oznacza CF3, Cl lub Br, są znanymi związkami. Pirazol 10, w którym R3 oznacza CF3, jest dostępny w handlu. Pirazole 10, w których R3 oznacza Cl lub Br, można wytworzyć sposobami opisanymi w literaturze (H. Reimlinger i A. Van Overstraeten, Chem. Ber. 1966, 99 (10), 3350-7). Przydatny alternatywny sposób wytwarzania związku 10, w którym R3 oznacza Cl lub Br, przedstawiono na schemacie 7.
Schemat 7
W wyniku metalowania sulfamoilopirazolu o wzorze 13 n-butylolitem, a następnie bezpośredniego chlorowcowania anionu heksachloroetanem (w przypadku, gdy R3 ma oznaczać Cl) lub 1,2-dibromotetrachloroetanem (w przypadku, gdy R3 ma oznaczać Br) otrzymuje się chlorowcowane pochodne o wzorze 14. Usuwanie grupy sulfamoilowej kwasem trifluorooctowym (TFA) w temperaturze pokojowej przebiega łagodnie i z dobrą wydajnością i otrzymuje się pirazole o wzorze 10, w którym R3 oznacza odpowiednio Cl lub Br. Dodatkowe szczegóły doświadczalne tych procedur opisano w przykładach 3 i 5.
Jako alternatywę w stosunku do sposobu przedstawionego na schemacie 6, kwasy pirazolokarboksylowe o wzorze 4, w którym R3 oznacza CF3, można także wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 8.
PL 208 897 B1
W reakcji związku o wzorze 15, w którym R6 oznacza C1-C4 alkil, z odpowiednią zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym otrzymuje się cyklizowany produkt o wzorze 16 po zobojętnieniu kwasem, takim jak kwas octowy. Odpowiednią zasadą może być np., ale nie wyłącznie, wodorek sodu, t-butanolan potasu, dimsylosód (CH3S(O)CH2-Na+), węglany lub wodorotlenki metalu alkalicznego (takiego jak lit, sód lub potas), fluorki lub wodorotlenki tetraalkilo- (np. metylo, etylo lub butylo)amoniowe, lub 2-t-butyloimino-2-dietyloamino-1,3-dimetyloperhydro-1,3,2-diazafosfonin. Odpowiednim organicznym rozpuszczalnikiem może być np., ale nie wyłącznie, aceton, acetonitryl, tetrahydrofuran, dichlorometan, dimetylosulfotlenek lub N,N-dimetyloformamid. Reakcję cyklizacji zazwyczaj prowadzi się w temperaturze w zakresie około 0-120°C. Wpływy rozpuszczalnika, zasady, temperatury i czasu dodawania są niezależne i dobór warunków reakcji ma istotne znaczenie dla ograniczenia do minimum powstawania produktów ubocznych. Korzystną zasadą jest fluorek tetrabutylamoniowy.
W wyniku odwodnienia zwią zku o wzorze 16 z wytworzeniem zwią zku o wzorze 17, a nastę pnie przeprowadzenia grupy estru karboksylowego w kwas karboksylowy, otrzymuje się związek o wzorze 4. Odwadnianie osiąga się przez podziałanie katalityczną ilością odpowiedniego kwasu. Tym katalitycznym kwasem może być np., ale nie wyłącznie, kwas siarkowy. Reakcję zazwyczaj prowadzi się z zastosowaniem organicznego rozpuszczalnika. Jak to bę dzie zrozumiał e dla fachowca, reakcje odwadniania można prowadzić w wielu różnych rozpuszczalnikach w temperaturze zazwyczaj w zakresie około 0-200°C, korzystniej w około 0-100°C. W przypadku odwadniania w sposobie według schematu 8, korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się kwas octowy, a temperatura wynosi około 65°C. Estry karboksylowe można przeprowadzić w kwasy karboksylowe różnymi sposobami, obejmującymi nukleofilowe rozszczepienie w bezwodnych warunkach lub sposoby hydrolityczne z użyciem kwasów lub zasad (przegląd metod - patrz T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. wydanie, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, str. 224-269). W przypadku sposobu według schematu 8, korzystne są sposoby hydrolityczne katalizowane zasadą. Do odpowiednich zasad należą wodorotlenki metali alkalicznych (takich jak lit, sód lub potas). Ester można np. rozpuścić w mieszaninie wody i alkoholu, takiego jak etanol. W wyniku podziałania wodorotlenkiem sodu lub wodorotlenkiem potasu, następuje zmydlenie estru z wytworzeniem soli sodowej lub potasowej kwasu karboksylowego. W wyniku zakwaszenia mocnym kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, otrzymuje się kwas karboksylowy o wzorze 4. Kwas karboksylowy można wydzielić sposobami znanymi fachowcom, takimi jak krystalizacja, ekstrakcja i destylacja.
Związki o wzorze 15 można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 9.
Schemat 9
gdzie R3 oznacza CF3, a R6 oznacza C1-C4 alkil.
W wyniku podziałania na związek hydrazynowy o wzorze 18 ketonem o wzorze 19 w rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol lub kwas octowy, otrzymuje się hydrazon o wzorze 20. Dla fachowca zrozumiałe będzie, że reakcja ta może wymagać katalizowania dodatkowym kwasem oraz może wymagać podwyższonej temperatury, w zależności układu podstawników w cząsteczce hydrazonu o wzorze 20. W reakcji hydrazonu o wzorze 20 ze zwią zkiem o wzorze 21 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak np., ale nie wyłącznie, dichlorometan lub tetrahydrofuran, w obecności środka wiążącego kwas, takiego jak trietyloamina, otrzymuje się związek o wzorze 15. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze około 0-100°C. Dalsze doświadczalne szczegóły dotyczące sposobu według schematu 9 zilustrowano w przykładzie 7. Związki hydrazynowe o wzorze 18 można otrzymać znanymi sposobami, np. przez połączenie odpowiedniego związku chlorowcowego o wzorze 11 z hydrazyną.
PL 208 897 B1
Jako alternatywę w stosunku do sposobu przedstawionego na schemacie 6, kwasy pirazolokarboksylowe o wzorze 4, w którym R3 oznacza Cl lub Br, można również wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 10.
Schemat 10
gdzie R6 oznacza C1-C4 alkil.
W wyniku utleniania związku o wzorze 22, ewentualnie w obecnoś ci kwasu, w celu otrzymania związku o wzorze 17, a następnie przeprowadzenia grupy estru karboksylowego w kwas karboksylowy otrzymuje się związek o wzorze 4. Środek utleniający może stanowić nadtlenek wodoru, nadtlenki organiczne, nadsiarczan potasu, nadsiarczan sodu, nadsiarczan amonu, mononadsiarczan potasu (np. Oxone®) lub nadmanganian potasu. W celu doprowadzenia przemiany do końca należy zastosować co najmniej jeden równoważnik środka utleniającego w stosunku do związku o wzorze 22, korzystnie około 1-2 równoważniki. Utlenianie zazwyczaj prowadzi się w obecności rozpuszczalnika.
Rozpuszczalnikiem może być eter, taki jak tetrahydrofuran, p-dioksan itp., organiczny ester, taki jak octan etylu, węglan dimetylu itp. lub polarny aprotonowy związek organiczny, taki jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl itp. Do odpowiednich kwasów do stosowania w etapie utleniania należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas fosforowy itp., oraz kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas benzoesowy itp. Jeśli kwas jest stosowany, to powinien być użyty w ilości powyżej 0,1 równoważnika w stosunku do związku o wzorze 22. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany można użyć 1-5 równoważników kwasu. Korzystnym środkiem utleniającym jest nadsiarczan potasu, a utlenianie korzystnie prowadzi się w obecności kwasu siarkowego. Reakcję można prowadzić przez mieszanie związku o wzorze 22 w żądanym rozpuszczalniku oraz ewentualnie kwasu. Następnie można dodać utleniacz z odpowiednią szybkością. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od zaledwie około 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, tak aby reakcja przebiegła do końca w rozsądnym czasie, korzystnie poniżej 8 godzin. Żądany produkt, związek o wzorze 17, można wydzielić sposobami znanymi fachowcom, takimi jak krystalizacja, ekstrakcja i destylacja. Odpowiednie sposoby przeprowadzania estru o wzorze 17 w kwas karboksylowy o wzorze 4 zostały już opisane w nawiązaniu do schematu 8. Dodatkowe doświadczalne szczegóły dotyczące sposobu według schematu 10 zilustrowano w przykładach 8 i 9.
Związki o wzorze 22 można wytworzyć z odpowiednich związków o wzorze 23 jak to pokazano na schemacie 11.
Schemat 11
gdzie R6 oznacza C1-C4 alkil.
PL 208 897 B1
W wyniku podziałania na zwią zek o wzorze 23 ś rodkiem chlorowcują cym, zazwyczaj w obecnoś ci rozpuszczalnika, otrzymuje się odpowiedni chlorowcozwią zek o wzorze 22. Do ś rodków chlorowcujących, które można zastosować, należą tlenohalogenki fosforu, trihalogenki fosforu, pentahalogenki fosforu, chlorek tionylu, związki dichlorowcotrialkilofosforanowe, związki dichlorowcodifenylofosforanowe, chlorek oksalilu i fosgen. Korzystnie stosuje się tlenohalogenki fosforu i pentahalogenki fosforu. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany należy zastosować co najmniej 0,33 równoważnika tlenohalogenku fosforu w stosunku do związku o wzorze 23, korzystnie około 0,33-1,2 równoważnika. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany należy zastosować co najmniej 0,20 równoważnika pentahalogenku fosforu w stosunku do związku o wzorze 23, korzystnie około 0,20-1,0 równoważnika. W reakcji tej korzystnie stosuje się związki o wzorze 23, w którym R6 oznacza C1-C4 alkil. Do typowych rozpuszczalników w tej reakcji chlorowcowania należą chlorowcowane alkany, takie jak dichlorometan, chloroform, chlorobutan itp., aromatyczne rozpuszczalniki, takie jak benzen, ksylen, chlorobenzen itp., etery, takie jak tetrahydrofuran, p-dioksan, eter dietylowy itp. oraz polarne aprotonowe rozpuszczalniki, takie jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid itp. Ewentualnie można dodać zasadę organiczną, taką jak trietyloamina, pirydyna, N,N-dimetyloanilina itp. Opcjonalne jest również dodawanie katalizatora, takiego jak N,N-dimetyloformamid. Korzystnym jest sposób, w którym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl, a zasady nie stosuje się. Zazwyczaj nie ma potrzeby użycia zasady ani katalizatora, gdy acetonitryl stosuje się jako rozpuszczalnik. Korzystnie reakcję prowadzi się przez mieszanie związku o wzorze 23 w acetonitrylu. Reagent chlorowcują cy dodaje się nastę pnie w odpowiednim czasie i mieszaninę utrzymuje się w żądanej temperaturze aż do zakończenia reakcji. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 20°C do temperatury wrzenia acetonitrylu, a czas reakcji wynosi zazwyczaj poniżej 2 godzin. Masę reakcyjną zoboję tnia się nastę pnie nieorganiczną zasadą , taką jak wodorowę glan sodu, wodorotlenek sodu itp., albo organiczną zasadą, taką jak octan sodu. Żądany produkt, związek o wzorze 22, można wydzielić sposobami znanymi fachowcom, obejmującymi krystalizację, ekstrakcję i destylację.
Alternatywnie, związki o wzorze 22, w którym R3 oznacza Br lub Cl, można wytworzyć przez podziałanie na odpowiednie związki o wzorze 22, w którym R3 oznacza inny atom chlorowca (np. Cl przy wytwarzaniu związku o wzorze 22, w którym R3 oznacza Br) lub grupę sulfonianową, taką jak p-toluenosulfonian, benzenosulfonian i metanosulfonian, odpowiednio bromowodorem lub chlorowodorem. Tym sposobem podstawnik R3 w postaci chlorowca lub sulfonianu w związku wyjściowym o wzorze 22 zastępuje się Br lub Cl, odpowiednio z bromowodoru lub chlorowodoru. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dibromometan, dichlorometan lub acetonitryl. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym lub zbliżonym albo pod ciśnieniem wyższym od atmosferycznego w zbiorniku ciśnieniowym. Gdy R3 w związku wyjściowym o wzorze 22 oznacza atom chlorowca, taki jak Cl, reakcję korzystnie prowadzi się w taki sposób, że chlorowcowodór wydzielony w reakcji usuwa się przez przedmuchiwanie lub z użyciem innych odpowiednich środków. Reakcję można prowadzić w temperaturze około 0-100°C, najdogodniej w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia (np. w około 10-40°C), korzystniej w około 20-30°C. Dodatek kwasu Lewisa jako katalizatora (takiego jak tribromek glinu przy wytwarzaniu związku o wzorze 22, w którym R3 oznacza Br) może ułatwić reakcję. Produkt o wzorze 22 wydziela się zwykłymi sposobami znanymi fachowcom, obejmującymi ekstrakcję, destylację i krystalizację. Dalsze szczegóły tego sposobu zilustrowano w przykładzie 10.
Związki wyjściowe o wzorze 22, w którym R3 oznacza Cl lub Br, można otrzymać z odpowiednich związków o wzorze 23, jak to już opisano. Związki wyjściowe o wzorze 22, w którym R3 oznacza grupę sulfonianową, można również wytworzyć z odpowiednich związków o wzorze 23 znanymi sposobami, takimi jak podziałanie chlorkiem sulfonylu (np. chlorkiem p-toluenosulfonylu) i zasadą , taką jak trzeciorzę dowa amina (np. trietyloamina) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan; dalsze szczegóły tego sposobu zilustrowano w przykładzie 11.
Jako alternatywę w stosunku do sposobu przedstawionego na schemacie 6, kwasy pirazolokarboksylowe o wzorze 4, w którym R3 oznacza OCH2F3 można także wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 12.
PL 208 897 B1
gdzie R6 oznacza C1-C4 alkil, a X oznacza grupę ulegającą odszczepieniu.
W tym sposobie, zamiast chlorowcowania, jak to pokazano na schemacie 11, zwią zek o wzorze 23 utlenia się do związku o wzorze 17a. Warunki reakcji przy takim utlenianiu opisano już w odniesieniu do przeprowadzania związku o wzorze 22 w związek o wzorze 17 na schemacie 10.
Związek o wzorze 17a następnie alkiluje się do związku o wzorze 17b przez połączenie ze środkiem alkilującym CF3CH2X (24) w obecności zasady. W środku alkilującym 24 X oznacza grupę ulegającą odszczepieniu w reakcji nukleofilowej, taką jak atom chlorowca (np. Br, I), OS(O)2CH3 (metanosulfonian) , OS(O)2CF3, OS(O)2Ph-p-CH3 (p-toluenosulfonian) itp.; dobrze spełnia to zadanie metanosulfonian. Reakcję prowadzi się w obecności co najmniej jednego równoważnika zasady. Do odpowiednich zasad należą zasady nieorganiczne, takie jak węglany i wodorotlenki metali alkalicznych (takich jak lit, sód lub potas), oraz zasady organiczne, takie jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina i 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w rozpuszczalnikach, którymi mogą być alkohole, takie jak metanol i etanol, chlorowcowane alkany, takie jak dichlorometan, aromatyczne rozpuszczalniki, takie jak benzen, toluen i chlorobenzen, etery, takie jak tetrahydrofuran i polarne aprotonowe rozpuszczalniki, takie jak acetonitryl, N,N-dimetyloformamid itp. Alkohole i polarne aprotonowe rozpuszczalniki są korzystne do stosowania wraz z nieorganicznymi zasadami. Korzystnie stosuje się węglan potasu jako zasadę i acetonitryl jako rozpuszczalnik. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze około 0-150°C, częściej od temperatury otoczenia do 100°C. Produkt o wzorze 17b można wydzielić zwykłymi sposobami, takimi jak ekstrakcja. Ester o wzorze 17b można następnie przeprowadzić w kwas karboksylowy o wzorze 4 sposobami opisanymi w odniesieniu do przeprowadzania związku o wzorze 17 w związek o wzorze 4 na schemacie 8. Dodatkowe doświadczalne szczegóły dotyczące sposobu według schematu 12 zilustrowano w przykładzie 12.
Związki o wzorze 23 można wytworzyć ze związków o wzorze 18 w sposób przedstawiony na schemacie 13.
Schemat 13
gdzie R6 oznacza C1-C4 alkil.
W tym sposobie hydrazynę o wzorze 18 łączy się ze związkiem o wzorze 25 (stosować moż na fumaran lub maleinian albo mieszaninę tych estrów) w obecności zasady i rozpuszczalnika. Zasadę stanowi zazwyczaj alkoholan metalu, taki jak metanolan sodu, metanolan potasu, etanolan sodu, etanolan potasu, t-butanolan potasu, t-butanolan litu itp. Należy zastosować więcej niż 0,5 równoważnika zasady w stosunku do związku o wzorze 18, korzystnie 0,9-1,3 równoważnika. Należy zastosować więcej niż 1,0 równoważnik związku o wzorze 25, korzystnie 1,0-1,3 równoważnika. Zastosować można polarne protonowe i polarne aprotonowe organiczne rozpuszczalniki, takie jak alkohole, acetonitryl, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek itp. Korzystnymi rozpuszczalnikami są alkohole, takie jak metanol i etanol. Szczególnie korzystnie stosuje się ten sam alkohol, który wchodzi
PL 208 897 B1 w skł ad estru, fumaranu lub maleinianu, oraz zasady alkoholanowej. Reakcję zazwyczaj prowadzi się przez mieszanie związku o wzorze 18 z zasadą w rozpuszczalniku. Mieszaninę można ogrzać lub ochłodzić do żądanej temperatury i związek o wzorze 25 dodać w pewnym okresie czasu. Zazwyczaj temperatura reakcji wynosi od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem większym od atmosferycznego w celu podwyższenia temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zazwyczaj korzystnie temperatura wynosi około 30-90°C. Dodawanie może przebiegać tak szybko, jak na to pozwala przenoszenie ciepła. Zazwyczaj czas dodawania wynosi od 1 minuty do 2 godzin. Optymalna temperatura reakcji i czas dodawania zmieniają się w zależ noś ci od rodzaju związków o wzorze 18 i 25. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną można utrzymywać przez pewien czas w temperaturze reakcji. W zależności od temperatury reakcji niezbędny czas utrzymywania może wynosić 0-2 godziny. Typowy czas utrzymywania wynosi 10-60 minut. Masę reakcyjną można następnie zakwasić przez dodanie kwasu organicznego, takiego jak kwas octowy itp., albo kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy itp. W zależności od warunków reakcji i sposobu wydzielania, grupa -CO2R6 w związku o wzorze 23 może zostać zhydrolizowana do -CO2H; obecność wody w mieszaninie reakcyjnej może przykładowo ułatwić taką hydrolizę. Gdy powstaje kwas karboksylowy (-CO2H), można go ponownie przeprowadzić w związek z grupą -CO2R6, gdzie R6 oznacza C1-C4 alkil, w dobrze znanych warunkach estryfikacji. Żądany produkt, związek o wzorze 23, można wydzielić sposobami znanymi fachowcom, takimi jak krystalizacja, ekstrakcja lub destylacja.
Należy wziąć pod uwagę, że w przypadku pewnych reagentów i warunków reakcji opisanych powyżej w odniesieniu do wytwarzania związków o wzorze 1, może występować niezgodność z pewnymi grupami funkcyjnymi w związkach pośrednich. W takich przypadkach wprowadzenie sekwencji zabezpieczania/odbezpieczania lub wzajemnych przemian grup funkcyjnych do syntezy ułatwi otrzymanie żądanych produktów. Zastosowanie i dobór grup zabezpieczających będą oczywiste dla fachowca w dziedzinie syntezy chemicznej (patrz np. Greene T.W.; Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. wyd.; Wiley: New York, 1991). Dla fachowca zrozumiałe jest, że w pewnych przypadkach, po wprowadzeniu danego reagenta, jak to przedstawiono na danym schemacie, konieczne może okazać się przeprowadzenie dodatkowych rutynowych etapów syntezy, nie przedstawionych szczegółowo, w celu zrealizowania pełnej syntezy związków o wzorze 1. Dla fachowca zrozumiałe jest ponadto, że konieczne może okazać się połączenie etapów przedstawionych na powyższych schematach w kolejności innej niż narzucona przez konkretną przedstawioną sekwencję, w celu otrzymania związków o wzorze 1.
Sądzi się, że bez dalszych wyjaśnień fachowiec w oparciu o powyższy opis może wytwarzać związki o wzorze I w najpełniejszym zakresie. Z tego względu poniższe przykłady należy uważać jedynie za ilustrujące wynalazek i nie ograniczające jego ujawnienia w jakikolwiek sposób. Etapy w poniższych przykładach ilustrują procedurę każdego etapu w ogólnych przeprowadzanych przemianach i substancja wyjściowa do stosowania w każdym etapie nie musi być otrzymana konkretnym sposobem, którego procedurę opisano w innych przykładach lub etapach. Procenty podano wagowo, z wyjątkiem mieszanin rozpuszczalników do chromatografii, lub gdy zaznaczono to inaczej. Części i procenty w przypadku mieszanin rozpuszczalników do chromatografii podano objętościowo, o ile nie zaznaczono inaczej. Dane widm 1H NMR podawano w ppm w dół pola od tetrametylosilanu; s oznacza singlet, d oznacza dublet, t oznacza tryplet, q oznacza kwartet, m oznacza multiplet, dd oznacza dublet dubletów, dt oznacza dublet trypletów, br s oznacza szeroki singlet.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Etap A: Wytwarzanie kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego
Do roztworu kwasu 2-amino-3-metylobenzoesowego (Aldrich, 15,0 g, 99,2 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) dodano N-chlorosukcynoimidu (13,3 g, 99,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 30 minut. Źródło ciepła usunięto, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i odstawiono na noc. Mieszaninę reakcyjną następnie powoli wylano do wody z lodem (250 ml), co spowodowało wytrącenie się białej substancji stałej. Substancję stałą odsączono i przemyto 4 razy wodą, a następnie roztworzono w octanie etylu (900 ml). Roztwór w octanie etylu wysuszono nad siarczanem magnezu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość przemyto eterem, w wyniku czego otrzymano żądany związek pośredni w postaci białej substancji stałej (13,9 g).
PL 208 897 B1 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,11 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H).
Etap B: Wytwarzanie 3-chloro-2-[3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-1-ilo]pirydyny
Do mieszaniny 2,3-dichloropirydyny (99,0 g, 0,67 mola) i 3-trifluorometylopirazolu (83 g, 0,61 mola) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (300 ml) dodano węglanu potasu (166,0 g, 1,2 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano nastę pnie w 110-125°C przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 100°C i przesączono przez Celite®, pomocniczy materiał filtracyjny z ziemi okrzemkowej, w celu usunięcia składników stałych. N,N-Dimetyloformamid i nadmiar dichloropirydyny usunięto drogą destylacji podciśnieniem atmosferycznym. W wyniku destylacji produktu pod zmniejszonym ciśnieniem (tempera tura wrzenia 139-141°C, 7 mm) otrzymano związek tytułowy w postaci klarownego żółtego oleju (113,4 g).
1H NMR (CDCl3) δ 6,78 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
Etap C: Wytwarzanie kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego
Do roztworu pirazolu z etapu B (105,0 g, 425 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (700 ml) w -75°C dodano przez kaniulę ochłodzony do -30°C roztwór diizopropyloamidku litu (425 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (300 ml). Ciemnoczerwony roztwór mieszano przez 15 minut, po czym przez roztwór przepuszczano pęcherzyki ditlenku węgla w -63°C, do momentu, aż roztwór stał się bladożółty i reakcja egzotermiczna zanikła. Mieszaninę reakcyjną mieszano dodatkowo przez 20 minut, a następnie zadano wodą (20 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszanin ę reakcyjną rozdzielono pomię dzy eter i 0,5N wodny roztwór wodorotlenku sodu. Wodne ekstrakty przemyto eterem (3 x), przesączono przez Celite®, pomocniczy materiał filtracyjny z ziemi okrzemkowej, w celu usunięcia resztek składników stałych, a następnie zakwaszono do pH około 4, w wyniku czego wytrącił się pomarańczowy olej. Wodną mieszaninę mieszano energicznie i dodano więcej kwasu w celu obniżenia pH do 2,5-3. Pomarańczowy olej zestalił się w substancję stałą w postaci granulek, które odsączono, przemyto kolejno wodą i 1N kwasem chlorowodorowym i wysuszono pod próżnią w 50°C, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci białawej substancji stałej (130 g). (Produkt z podobnej próby przeprowadzonej w podobny sposób miał temperaturę topnienia 175-176°C).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,61 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
Etap D: Wytwarzanie 6-chloro-2-[1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
Do roztworu chlorku metanosulfonylu (2,2 ml, 28,3 mmola) w acetonitrylu (75 ml) wkroplono mieszaninę kwasu karboksylowego z etapu C (7,5 g, 27,0 mmoli) i trietyloaminy (3,75 ml, 27,0 mmoli) w acetonitrylu (75 ml) w temperaturze 0-5°C. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano następnie na poziomie 0°C podczas kolejnego dodawania reagentów. Po mieszaniu przez 20 minut dodano kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego z etapu A (5,1 g, 27,0 mmoli) i mieszanie kontynuowano dodatkowo przez 5 minut. Następnie wkroplono roztwór trietyloaminy (7,5 ml, 54,0 mmole) w acetonitrylu (15 ml) i mieszanin ę reakcyjną mieszano 45 minut, po czym dodano chlorku metanosulfonylu (2,2 ml, 28,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Dodano okoł o 75 ml wody, co spowodował o wytrą cenie 5,8 g ż ó ł tej substancji stałej. Dodatkowy 1 g produktu wydzielono drogą ekstrakcji przesączu, w wyniku czego otrzymano łącznie 6,8 g związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej.
1H NMR (CDCl3) δ 1,83 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,58 (d, 1H).
Etap E: Wytwarzanie N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid
Do roztworu benzoksazynonu z etapu D (5,0 g, 11,3 mmola) w tetrahydrofuranie (35 ml) wkroplono izopropyloaminy (2,9 ml, 34,0 mmole) w tetrahydrofuranie (10 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie aż do rozpuszczenia całości substancji stałej i mieszano dodatkowo przez 5 minut, gdy chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym potwierdziła zajście reakcji do końca. Tetrahydrofuran jako rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ci śnieniem, a stałą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, a następnie roztarto z eterem/heksanem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, związek według wynalazku, w postaci substancji stał ej (4,6 g), o temperaturze topnienia 195-196°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1,21 (d, 6H), 2,17 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,95 (br d, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 10,24 (br s, 1H).
PL 208 897 B1
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Do roztworu benzoksazynonu z przykładu 1, etap D (4,50 g, 10,18 mmola) w tetrahydrofuranie (THF; 70 ml) wkroplono metyloaminę (2,0M roztwór w THF, 15 ml, 30,0 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 4,09 g związku tytułowego, związku według wynalazku, w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 185-186°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,17 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,35 (br q, 1H), 8,74 (d, 1H), 10,39 (s, 1H).
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie 3-chloro-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Etap A: Wytwarzanie 3-chloro-N,N-dimetylo-1H-pirazolo-1-sulfonoamidu
Do roztworu N-dimetylosulfamoilopirazolu (188,0 g, 1,07 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1500 ml) w -78°C wkroplono roztwór 2,5M n-butylolitu (472 ml, 1,18 mola) w heksanie, utrzymując temperaturę poniżej -65°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymywano w -78°C dodatkowo przez 45 minut, po czym wkroplono roztwór heksachloroetanu (279 g, 1,18 mola) w tetrahydrofuranie (120 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez godzinę w -78°C, ogrzano ją do -20°C, po czym zadano wodą (1 litr). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x 500 ml); ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surowy produkt dokładniej oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci żółtego oleju (160 g).
1H NMR (CDCl3) δ 3,07 (d, 6H), 6,33 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).
Etap B: Wytwarzanie 3-chloropirazolu
Do kwasu trifluorooctowego (290 ml) wkroplono 3-chloro-N,N-dimetylo-1H-pirazolo-1-sulfonoamid (tj. chloropirazol z etapu A) (160 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a następnie zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w heksanie, nierozpuszczalną substancję stałą odsączono i heksan zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci oleju. Surowy produkt dokładniej oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem eteru/heksanu (40:60) jako eluenta, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci żółtego oleju (64, 44 g).
1H NMR (CDCl3) δ 6,39 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H).
Etap C: Wytwarzanie 3-chloro-2-(3-chloro-1H-pirazol-1-ilo)pirydyny
Do mieszaniny 2,3-dichloropirydyny (92,60 g, 0,629 mola) i 3-chloropirazolu (czyli produktu z etapu B) (64,44 g, 0,629 mola) w N,N-dimetyloformamidzie (400 ml) dodano wę glanu potasu (147,78 g, 1,06 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w 100°C przez 36 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i powoli wlano do lodowatej wody. Wytrąconą substancję stałą odsączono i przemyto wodą. Stały placek filtracyjny roztworzono w octanie etylu, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surową substancję stałą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 20% octanu etylu/heksanu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci białej substancji stałej (39,75 g).
1H NMR (CDCl3) δ 6,43 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,41 (d, 1H).
Etap D: Wytwarzanie kwasu 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego
Do roztworu 3-chloro-2-(3-chloro-1H-pirazol-1-ilo)pirydyny (tj. pirazolu z etapu C) (39,75 g, 186 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (400 ml) w -78°C wkroplono roztwór 2,0M diizopropyloamidku litu (93 ml, 186 mmoli) w tetrahydrofuranie. Przez roztwór o barwie bursztynowej przepuszczano pęcherzyki ditlenku węgla przez 14 minut; po tym czasie roztwór stał się bladobrunatnawo-żółty. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wyekstrahowano eterem (2 x 500 ml). Wodne ekstrakty zakwaszono 6N kwasem chlorowodorowym i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 500 ml). Ekstrakty w octanie etylu wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci białawej substancji stałej (42,96 g). (Produkt z podobnej próby przeprowadzonej w podobny sposób miał temperaturę topnienia 198-199°C).
1H NMR (DMSO-d6) δ 6,99 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
PL 208 897 B1
Etap E: Wytwarzanie 6-chloro-2-[3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
Do roztworu chlorku metanosulfonylu (6,96 g, 61,06 mmola) w acetonitrylu (150 ml) wkroplono mieszaninę kwasu 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (tj. kwasu karboksylowego z etapu D) (15,0 g, 58,16 mmola) i trietyloaminy (5,88 g, 58,16 mmola) w acetonitrylu (150 ml) w -5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 30 minut w 0°C. Z kolei dodano kwasu 2-amino-3-metylochlorobenzoesowego (tj. produktu z przykładu 1, etap A) (10,79 g, 58,16 mmola) i mieszanie kontynuowano dodatkowo przez 10 minut. Następnie wkroplono roztwór trietyloaminy (11,77 g, 116,5 mmola) w acetonitrylu, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano 60 minut w 0°C, po czym dodano chlorku metanosulfonylu (6,96 g, 61,06 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie do temperatury pokojowej i mieszano dodatkowo przez 2 godziny. Mieszanin ę reakcyjną nastę pnie zatężono i surowy produkt poddano chromatografii na ż elu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu jako eluenta, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (9,1 g).
1H NMR (CDCl3) δ 1,81 (s, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,56 (d, 1H).
Etap F: Wytwarzanie 3-chloro-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Do roztworu 6-chloro-2-[3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu (tj. benzoksazynonu z etapu E) (6,21 g, 15,21 mmola) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano izopropyloaminy (4,23 g, 72,74 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie do 60°C, mieszano przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, związek według wynalazku, w postaci białej substancji stałej (5,05 g) o temperaturze topnienia 173-175°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1,23 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,15 (br s, 1H).
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie 3-chloro-N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5 karboksyamidu
Do roztworu 6-chloro-2-[3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu (tj. benzoksazynonu z przykładu 3, etap E) (6,32 g, 15,47 mmola) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano metyloaminy (2,0M roztwór w THF, 38 ml, 77,38 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 60°C, mieszano przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, związek według wynalazku, w postaci białej substancji stałej (4,57 g) o temperaturze topnienia 225-226°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2,15 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 6,21 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,08 (br s, 1H).
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Etap A: Wytwarzanie 3-bromo-N,N-dimetylo-1H-pirazolo-1-sulfonoamidu
Do roztworu N-dimetylosulfamoilopirazolu (44,0 g, 0,251 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (500 ml) w -78°C wkroplono roztwór n-butylolitu (2,5 M w heksanie, 105,5 ml, 0,264 mola), utrzymując temperaturę poniżej -60°C. Podczas wkraplania powstała gęsta substancja stała. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymywano dodatkowo przez 15 minut, po czym wkroplono roztwór 1,2-dibromotetrachloroetanu (90 g, 0,276 mola) w tetrahydrofuranie (150 ml), utrzymując temperaturę poniżej -70°C. Mieszanina reakcyjna zmieniła zabarwienie na pomarańczowe i stała się klarowna; mieszanie kontynuowano dodatkowo przez 15 minut. Łaźnię o temperaturze -78°C usunięto i mieszaninę reakcyjną zadano wodą (600 ml). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x), a ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surowy produkt dokładniej oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, z użyciem chlorku metylenu/heksanu (50:50) jako eluenta, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci klarownego bezbarwnego oleju (57,04 g).
1 H NMR (CDCl3) δ 3,07 (d, 6H), 6,44 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).
Etap B: Wytwarzanie 3-bromopirazolu
PL 208 897 B1
Do kwasu trifluorooctowego (70 ml) powoli dodano 3-bromo-N,N-dimetylo-1H-pirazolo-1-sulfonoamidu (tj. bromopirazolu z etapu A) (57,04 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w heksanie, nierozpuszczalną substancję stałą odsączono i heksan odparowano, w wyniku czego otrzymano surowy produkt w postaci oleju. Surowy produkt dokładniej oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, z użyciem octanu etylu/dichlorometanu (10:90) jako eluenta, w wyniku czego otrzymano olej. Olej roztworzono w dichlorometanie, zobojętniono wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano produkt tytu łowy w postaci białej substancji stałej (25,9 g), temperatura topnienia 61-64°C.
1H NMR (CDCl3) δ 6,37 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 12,4 (br s, 1H).
Etap C: Wytwarzanie 2-(3-bromo-1H-pirazol-1-ilo)-3-chloropirydyny
Do mieszaniny 2,3-dichloropirydyny (27,4 g, 185 mmoli) i 3-bromopirazolu (czyli produktu z etapu B) (25,4 g, 176 mmoli) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (88 ml) dodano węglanu potasu (48,6 g, 352 mmole) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 125°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do lodowatej wody (800 ml). Wytrącił się osad. Wytrąconą substancję stałą mieszano przez 1,5 godziny, przesączono i przemyto wodą (2 x 100 ml). Stały placek filtracyjny roztworzono w chlorku metylenu i przemyto kolejno wodą, 1N kwasem chlorowodorowym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Ekstrakty organiczne wysuszono następnie nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano 39,9 g różowej substancji stałej. Surową substancję stałą przeprowadzono w zawiesinę w heksanie i mieszano energicznie przez 1 godzinę. Substancję stałą odsączono, przemyto heksanem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci białawego proszku (30,4 g), którego czystość ustalona na podstawie NMR wynosiła > 94%. Substancję tę zastosowano bez dalszego oczyszczania w etapie D.
1H NMR (CDCl3) δ 6,52 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
Etap D: Wytwarzanie kwasu 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego
Do roztworu 2-(3-bromo-1H-pirazol-1-ilo)-3-chloropirydyny (tj. pirazolu z etapu C) (30,4 g, 118 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (250 ml) w -76°C wkroplono roztwór diizopropyloamidku litu (118 mmoli) w tetrahydrofuranie z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej -71°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w -76°C, po czym przepuszczano przez nią pęcherzyki ditlenku węgla przez 10 minut, co spowodowało jej ogrzanie się do -57°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do -20°C i zadano wodą. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie roztworzono w wodzie (1 litr) i eterze (500 ml), a nastę pnie dodano wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1N, 20 ml). Wodne ekstrakty przemyto eterem i zakwaszono kwasem chlorowodorowym. Wytrąconą substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci brunatnej substancji stałej (27,7 g). (Produkt z podobnej próby przeprowadzonej w podobny sposób miał temperaturę topnienia 200-201°C).
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,25 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
Etap E: Wytwarzanie 2-[3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-6-chloro-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
Sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, etap D zastosowano do przeprowadzania kwasu 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (tj. kwasu pirazolokarboksylowego z przykładu 5, etap D) (1,5 g, 4,96 mmola) i kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego (tj. produktu z przykładu 1, etap A) (0,92 g, 4,96 mmola) w produkt tytułowy w postaci substancji stałej (1,21 g).
1H NMR (CDCl3) δ 2,01 (s, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,26 (d, 1H).
Etap F: Wytwarzanie 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamid
Do roztworu 2-[3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-6-chloro-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu (tj. benzoksazynonu z etapu E) (0,20 g, 0,44 mmola) w tetrahydrofuranie dodano izopropyloaminy (0,122 ml, 1,42 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 90 minut, a nastę pnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość roztarto z eterem, przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzy16
PL 208 897 B1 mano związek tytułowy, związek według wynalazku, w postaci substancji stałej (150 mg), temperatura topnienia 159-161°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1,22 (d, 6H), 2,19 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,41 (d, 1H).
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Do roztworu 2-[3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-6-chloro-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu (to jest benzoksazynonu z przykładu 5, etap E) (0,20 g, 0,44 mmola) w tetrahydrofuranie dodano metyloaminy (2,0M roztwór w THF, 0,514 ml, 1,02 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 90 minut, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Tetrahydrofuran odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość roztarto z eterem, przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, związek według wynalazku, w postaci substancji stałej (40 mg), temperatura topnienia 162-164°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 6,21 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
Poniższy przykład 7 ilustruje alternatywny sposób wytwarzania kwasu 1-(3-chloropirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego, który można zastosować do wytwarzania np. N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu i N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu, przy czym kolejne etapy zilustrowano w przykł adach 1 i 2.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego
Etap A: Wytwarzanie (2,2,2-trifluoro-1-metyloetylideno)hydrazonu 3-chloro-2(1H)-pirydynonu 1,1,1-Trifluoroaceton (7,80 g, 69,6 mmola) dodano do hydrazonu 3-chloro-2(1H)-pirydynonu (inaczej nazywanego (3-chloropirydyn-2-ylo)hydrazyną) (10 g, 69,7 mmola) w 20-25°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano przez około 10 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i nasycony wodny roztwór węglanu sodu (100 ml). Warstwę organiczną wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (z elucją octanem etylu) otrzymano produkt w postaci białawej substancji stałej (11 g, wydajność 66%), temperatura topnienia 64-64,5°c (po krystalizacji z octanu etylu/mieszaniny heksanów).
IR (nujol) ν 1629, 1590, 1518, 1403, 1365, 1309, 1240, 1196, 1158, 1100, 1032, 992, 800 cm-1.
1H NMR (CDCl3) δ 2,12 (s, 3H), 6,91-6,86 (m, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 8,33-8,32 (m, 2H).
MS m/z 237 (m+).
Etap B: Wytwarzanie (3-chloro-2-pirydynylo(2,2,2-trifluoro-1-metyloetylideno)hydrazydu wodoroetanodianu etylu (inaczej nazywanego estrem etylowym wodoroetanodiano-(3-chloro-2-pirydynylo) (2,2,2-trifluoro-1-metyloetylideno)hydrazyny)
Do (2,2,2-trifluoro-1-metyloetylideno)hydrazonu 3-chloro-2-(1H)-pirydynonu (czyli produktu z etapu A) (32,63 g, 0,137 mola) w dichlorometanie (68 ml) w 0°C dodano trietyloaminy (20,81 g, 0,206 mola). Do mieszaniny wkroplono chlorooksooctan etylu (18,75 g, 0,137 mola) w dichlorometanie (69 ml) w 0°C. Mieszaninie umożliwiono ogrzanie się do 25°C w ciągu około 2 godzin. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i wkroplono kolejną porcję chlorooksooctanu etylu (3,75 g, 27,47 mmola) w dichlorometanie (14 ml). Po dodatkowej około 1 godzinie mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (około 450 ml) i przemyto wodą (2 x 150 ml). Warstwę organiczną wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (z elucją mieszaniną 1:1 octan etylu-heksany) otrzymano produkt w postaci substancji stałej (42,06 g, wydajność 90%), temperatura topnienia 73,0-73,5°C (po krystalizacji z octanu etylu/mieszaniny heksanów).
IR (nujol) ν 1751, 1720, 1664, 1572, 1417, 1361, 1330, 1202, 1214, 1184, 1137, 1110, 1004, 1043, 1013, 942, 807, 836 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6, 115°C) 1,19 (t, 3H), 1,72 (br s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,65 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
MS m/z 337 (M+).
Etap C: Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-5-hydroksy-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu
PL 208 897 B1 (3-Chloro-2-pirydynylo) (2,2,2-trifluoro-1-metyloetylideno)hydrazyd wodoroetanodianu etylu (czyli produkt z etapu B) (5 g, 14,8 mmola) w dimetylosulfotlenku (25 ml) dodano do hydratu fluorku tetrabutylamoniowego (10 g) w dimetylosulfotlenku (25 ml) w ciągu 8 godzin. Po zakończeniu dodawania mieszaninę wylano do kwasu octowego (3,25 g) w wodzie (25 ml). Po mieszaniu w 25°C przez noc, mieszaninę wyekstrahowano toluenem (4 x 25 ml) i połączone ekstrakty toluenowe przemyto wodą (50 ml), wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (z elucją mieszaniną 1:2 octan etylu-heksany) otrzymano produkt w postaci substancji stałej (2,91 g, wydajność 50%, zawierający około 5% (2,2,2-trifluoro-1-metyloetylideno)hydrazonu 3-chloro-2(1H)-pirydynonu), temperatura topnienia 78-78,5°C (po rekrystalizacji z octanu etylu/mieszaniny heksanów).
IR (nujol) ν 3403, 1726, 1618, 1582, 1407, 1320, 1293, 1260, 1217, 1187, 1150, 1122, 1100, 1067, 1013, 873, 829 cm-1.
1H NMR (CDCl3) δ 1,19 (s, 3H), 3,20 (1/2 układu ABZ, J = 18 Hz, 1H), 3,42 (1/2 układu ABZ, J = 18 Hz, 1H), 4,24 (q, 2H), 6,94 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H).
MS m/z 319 (M+).
Etap D: Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu
Kwas siarkowy (stężony, 2 krople) dodano do 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-5-hydroksy-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z etapu C) (1 g, 2,96 mmola) w kwasie octowym (10 ml) i mieszaninę ogrzewano w 65°C przez okoł o 1 godzinę . Mieszaninie umoż liwiono ostygnięcie do 25°C i większość kwasu octowego usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór węglanu sodu (100 ml) i octan etylu (100 ml). Warstwę wodną dokładniej wyekstrahowano octanem etylu (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci oleju (0,66 g, wydajność 77%).
IR (sam produkt) ν 3147, 2986, 1734, 1577, 1547, 1466, 1420, 1367, 1277, 1236, 1135, 1082, 1031, 973, 842, 802 cm-1.
1H NMR (CDCl3) δ 1,23 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 6,6, 2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H).
MS m/z 319 (M+).
Etap E: Wytwarzanie kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego
Do 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(trifluorometylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z etapu D) (0,66 g, 2,07 mmola) w etanolu (3 ml) dodano wodorotlenku potasu (0,5 g, 85%, 2,28 mmola) w wodzie (1 ml). Po około 30 minutach rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę rozpuszczono w wodzie (40 ml). Roztwór przemyto octanem etylu (20 ml). Warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci substancji stałej (0,53 g, wydajność 93%), temperatura topnienia 178-179°C (po krystalizacji z mieszaniny heksanów-octanu etylu).
IR (nujol) ν 1711, 1586, 1565, 1550, 1440, 1425, 1292, 1247, 1219, 1170, 1135, 1087, 1059, 1031, 972, 843, 816 cm-1.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,61 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8, 60 (s, 1H).
Poniższy przykład 8 ilustruje alternatywny sposób wytwarzania kwasu 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego, który można zastosować do wytwarzania np. chloro-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu i 3-chloro-N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu, przy czym kolejne etapy zilustrowano w przykładach 3 i 4.
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie kwasu 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego
Etap A: Wytwarzanie 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylanu etylu (inaczej nazywanego 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-pirazolidynono-5-karboksylanem etylu)
W 2-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposaż onej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono absolutny etanol (250 ml) i etanolowy roztwór etanolanu sodu (21%, 190 ml, 0,504 mola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w około 83°C. Dodano hydrazonu 3-chloro-2(1H)-pirydynonu (68,0 g, 0,474 mola). Mieszaninę ponownie ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 5 mi18
PL 208 897 B1 nut. Do żółtej zawiesiny wkroplono następnie maleinian dietylu (88,0 ml, 0,544 mola) w ciągu 5 minut. Podczas wkraplania natężenie powrotu skroplin znacząco zwiększyło się. Pod koniec wkraplania cała substancja wyjściowa rozpuściła się. Otrzymany pomarańczowo-czerwony roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut. Po ochłodzeniu do 65°C do mieszaniny reakcyjnej dodano lodowatego kwasu octowego (50,0 ml, 0,873 mola). Wytrącił się osad. Mieszaninę rozcieńczono wodą (650 ml), co spowodowało, że osad rozpuścił się. Pomarańczowy roztwór ochłodzono na łaźni z lodem. Produkt zaczął wytrącać się w 28°C. Zawiesinę trzymano w około 2°C przez 2 godziny. Produkt odsączono, przemyto wodnym roztworem etanolu (40%, 3 x 50 ml), a następnie wysuszono na powietrzu na filtrze przez około 1 godzinę. Produkt tytułowy otrzymano jako wysoce krystaliczny, jasnopomarańczowy proszek (70,3 g, wydajność 55%). 1H NMR nie wykazał żadnych znaczących zanieczyszczeń.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (t, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,84 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).
Etap B: Wytwarzanie 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (inaczej nazywanego 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-chloro-2-pirazolino-5-karboksylanem etylu)
W 2-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono acetonitryl (1000 ml), 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylan etylu (czyli produkt z etapu A) (91,0 g, 0,337 mola) i tlenochlorek fosforu (35,0 ml, 0,375 mola). W wyniku dodania tlenochlorku fosforu mieszanina samorzutnie rozgrzała się od 22 do 25°C i wytrącił się osad. Jasnożółtą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 83°C w ciągu 35 minut, w wyniku czego osad rozpuścił się. Otrzymany pomarańczowy roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 45 minut, w wyniku czego zmienił on zabarwienie na czarnozielone. Chłodnicę zwrotną zastą piono nasadką destylacyjną i 650 ml rozpuszczalnika usunięto drogą destylacji. W drugiej 2-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne umieszczono wodorowęglan sodu (130 g, 1,55 mola) i wodę (400 ml). Zatężoną mieszaninę reakcyjną dodano do zawiesiny wodorowęglanu sodu w cią gu 15 minut. Otrzymaną dwufazową mieszaninę mieszano energicznie przez 20 minut; w tym czasie wydzielanie się gazu ustało. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (250 ml), a następnie mieszano przez 50 minut. Do mieszaniny dodano Celite® 545, pomocniczego materiału filtracyjnego w postaci ziemi okrzemkowej (11 g), a nastę pnie przes ą czono ją w celu usunię cia czarnej, smoł owatej substancji, która uniemożliwiała rozdzielenie faz. Z uwagi na to, że przesącz powoli rozdzielał się na osobne fazy, rozcieńczono go dichlorometanem (200 ml) i wodą (200 ml) oraz dodano więcej Celite® 545 (15 g). Mieszaninę przesączono i przesącz przeniesiono do rozdzielacza. Cięższą, ciemnozieloną warstwę organiczną oddzielono. Warstwę pośrednią (50 ml) przesączono, a następnie dodano do warstwy organicznej. Do roztworu organicznego (800 ml) dodano siarczanu magnezu (30 g) i żelu krzemionkowego (12 g) i zawiesinę mieszano mieszadłem magnetycznym przez 30 minut. Zawiesinę przesączono w celu usunięcia siarczanu magnezu i żelu krzemionkowego, który zabarwił się na kolor ciemnoniebiesko-zielony. Placek filtracyjny przemyto dichlorometanem (100 ml). Przesącz zatężono w wyparce obrotowej. Produkt stanowił ciemno bursztynowy olej (92,0 g, wydajność 93%). Jedyne znaczące zanieczyszczenia, które zaobserwowano w 1H NMR, stanowił 1% substancji wyjściowej i 0,7% acetonitrylu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,25 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
Etap C: Wytwarzanie 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (inaczej nazywanego 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-chloropirazolo-5-karboksylanem etylu)
W 2-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylan etylu (czyli produkt z etapu B) (czystość 95%, 99,5 g, 0,328 mola), acetonitryl (1000 ml i kwas siarkowy (98%, 35,0 ml, 0,661 mola). Mieszanina samorzutnie rozgrzał a się od 22 do 35°C w wyniku dodania kwasu siarkowego. Po mieszaniu przez kilka minut, do mieszaniny dodano nadsiarczanu potasu (140 g, 0,518 mola). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 84°C przez 4,5 godziny. Otrzymaną pomarańczową zawiesinę (50-65°C) przesączono na ciepło (50-65°C), w celu usunięcia drobnego, białego osadu. Placek filtracyjny przemyto acetonitrylem (50 ml). Przesącz zatężono do około 500 ml w wyparce obrotowej. W drugiej 2-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne umieszczono wodą (1250 ml). Zatężoną masę reakcyjną dodano do wody w ciągu około 5 minut. Produkt odsączono, przemyto wodnym roztworem acetonitrylu (25%, 3 x 125 ml), przemyto raz wodą (100 ml), a następnie wysuszono przez noc
PL 208 897 B1 pod próżnią w temperaturze pokojowej. Produkt stanowił krystaliczny, pomarańczowy proszek (79,3 g, wydajność 82%). Jedyne znaczące zanieczyszczenia, które zaobserwowano w 1H NMR, stanowiło około 1,9% wody i 0,6% acetonitrylu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,09 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,59 (d, 1H).
Etap D: Wytwarzanie kwasu 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (inaczej nazywanego kwasem 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-chloropirazolo-5-karboksylowym)
W 1-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i wlot azotu umieszczono 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylan etylu (czyli produkt z etapu C) (czystość 97,5%, 79,3 g, 0,270 mola), metanol (260 ml), wodę (140 ml) i pastylki wodorotlenku sodu (13,0 g, 0,325 mola). W wyniku dodania wodorotlenku sodu mieszanina samorzutnie rozgrzała się od 22 do 35°C i substancja wyjściowa zaczęła rozpuszczać się. Po mieszaniu przez 45 minut w warunkach otoczenia, cała substancja wyjściowa rozpuściła się. Otrzymany ciemno pomarańczowo-brunatny roztwór zatężono do około 250 ml w wyparce obrotowej. Zatężoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie wodą (400 ml). Roztwór wodny wyekstrahowano eterem (200 ml). Następnie warstwę wodną przeniesiono do 1-litrowej kolby Erlenmeyera wyposażonej w mieszadło magnetyczne. Do roztworu wkroplono stężony kwas chlorowodorowy (36,0 g, 0,355 mola) w ciągu około 10 minut. Produkt odsączono, ponownie przeprowadzono w zawiesinę w wodzie (2 x 200 ml), pokrywkę przemyto raz wodą (100 ml), a następnie wysuszono na powietrzu na filtrze przez 1,5 godziny. Produkt stanowił krystaliczny, jasnobrunatny proszek (58,1 g, wydajność 83%). Około 0,7% eteru stanowiło jedyne znaczące zanieczyszczenie zaobserwowane w 1H NMR.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,20 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 13,95 (br s, 1H).
Poniższy przykład 9 ilustruje alternatywy sposób wytwarzania kwasu 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego, który można zastosować do wytwarzania np. 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[[(1-metyloetylo)amino]karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu i 3-bromo-N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu, przy czym kolejne etapy zilustrowano w przykładach 5 i 6.
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie kwasu 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego
Etap A1: Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (inaczej nazywanego 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-bromo-2-pirazolino-5-karboksylanem etylu) z uż yciem tlenobromku fosforu
W 1-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono acetonitryl (400 ml), 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylan etylu (czyli produkt z przykładu 8, etap A) (50,0 g, 0,185 mola) i tlenobromek fosforu (34,0 g, 0,119 mola). Pomarańczową zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 83°C w ciągu 20 minut. Otrzymany mętny, pomarańczowy roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 75 minut, przy czym w tym czasie wytrącił się gęsty, brązowy, krystaliczny osad. Chłodnicę zwrotną zastąpiono nasadką destylacyjną i zebrano mętny, bezbarwny destylat (300 ml). W drugiej 1-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadł o mechaniczne umieszczono wodorowę glan sodu (45 g, 0,54 mola) i wodę (200 ml). Zatę żoną mieszaninę reakcyjną dodano do zawiesiny wodorowęglanu sodu w ciągu 5 minut. Otrzymaną dwufazową mieszaninę mieszano energicznie przez 5 minut, przy czym w tym czasie ustało wydzielanie się gazu. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (200 ml), a następnie mieszano przez 75 minut. Do mieszaniny dodano 5 g Celite® 545, pomocniczego materiału filtracyjnego z ziemi okrzemkowej, a następnie przesączono ją w celu usunięcia brunatnej, smołowatej substancji. Przesącz przeniesiono do rozdzielacza. Brunatną warstwę organiczną (400 ml) oddzielono, a następnie dodano do niej siarczanu magnezu (15 g) i drzewnego węgla aktywnego Darco® G60 (2,0 g). Otrzymaną zawiesinę mieszano mieszadłem magnetycznym przez 15 minut, a następnie przesączono w celu usunięcia siarczanu magnezu i węgla drzewnego. Do zielonego przesączu dodano żelu krzemionkowego (3 g) i mieszano przez kilka minut. Ciemnoniebiesko-zielony żel krzemionkowy odsączono i przesącz zatężono w wyparce obrotowej. Produkt stanowił jasnobursztynowy olej (58,6 g, wydajność 95%), który po odstawieniu skrystalizował. Jedyne znaczące zanieczyszczenie zaobserwowane metodą 1H NMR stanowiło 0,3% acetonitrylu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8, 12 (d, 1H).
PL 208 897 B1
Etap A2: Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu z użyciem pentabromku fosforu
W 1-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono acetonitryl (330 ml), 2-(3-chloropirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylan etylu (czyli produkt z przykładu 8, etap a) (52,0 g, 0,193 mola) i pentabromek fosforu (41,0 g, 0,0952 mola). Pomarańczową zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 84°C w ciągu 20 minut. Otrzymaną ceglastą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut, przy czym w tym czasie wytrącił się gęsty, brązowy, krystaliczny osad. Chłodnicę zwrotną zastąpiono nasadką destylacyjną i zebrano mętny, bezbarwny destylat (220 ml). W drugiej 1-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne umieszczono wodorowęglan sodu (40 g, 0,48 mola) i wodę (200 ml). Zatężoną mieszaninę reakcyjną dodano do zawiesiny wodorowęglanu sodu w ciągu 5 minut. Otrzymaną dwufazową mieszaninę mieszano energicznie przez 10 minut, przy czym w tym czasie ustało wydzielanie się gazu. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (200 ml), a następnie mieszano przez 10 minut. Do mieszaniny dodano Celite® 545, pomocniczy materiał filtracyjny z ziemi okrzemkowej (5 g), a następnie przesączono w celu usunięcia purpurowej, smołowatej substancji. Placek filtracyjny przemyto dichlorometanem (50 ml). Przesącz przeniesiono do rozdzielacza. Purpurowo-czerwoną warstwę organiczną (400 ml) oddzielono, a następnie dodano do niej siarczanu magnezu (15 g) i aktywnego węgla drzewnego Darco® G60 (2,2 g). Zawiesinę mieszano mieszadłem magnetycznym przez 40 minut. Zawiesinę przesączono w celu usunięcia siarczanu magnezu i węgla drzewnego. Przesącz zatężono w wyparce obrotowej. Produkt stanowiło ciemnobursztynowy olej (61,2 g, wydajność 95%), który po odstawieniu skrystalizował. Jedyne znaczące zanieczyszczenie zaobserwowane metodą 1H NMR stanowiło 0,7% acetonitrylu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
Etap B: Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (inaczej nazywanego 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-bromopirazolo-5-karboksylanem etylu)
W 1-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylan etylu (czyli produkt z etapów A1 i A2) (40,2 g, 0,121 mola), acetonitryl (300 ml) i kwas siarkowy (98%, 13,0 ml, 0,245 mola). Mieszanina samorzutnie rozgrzała się od 22 do 36°C w wyniku dodania kwasu siarkowego. Po mieszaniu przez kilka minut, do mieszaniny dodano nadsiarczanu potasu (48,0 g, 0,178 mola). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 84°C przez 2 godziny. Otrzymaną pomarańczową zawiesinę przesączono na ciepło (50-65°C) w celu usunięcia białego osadu. Placek filtracyjny przemyto acetonitrylem (2 x 50 ml). Przesącz zatężono do około 200 ml w wyparce obrotowej. W drugiej 1-litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne umieszczono wodą (400 ml). Zatężoną masę reakcyjną dodano do wody w ciągu około 5 minut. Produkt odsączono, przemyto kolejno wodnym roztworem acetonitrylu (20%, 100 ml) i wodą (75 ml), a następnie wysuszono na powietrzu na filtrze przez 1 godzinę. Produkt stanowił krystaliczny, pomarańczowy proszek (36,6 g, wydajność 90%). Jedyne znaczące zanieczyszczenia, które zaobserwowano w 1H NMR, stanowiło około 1% nieznanego związku i 0,5% acetonitrylu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,09 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,59 (d, 1H).
Etap C: Wytwarzanie kwasu 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (inaczej nazywanego kwasem 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-bromopirazolo-5-karboksylowy)
W 300-ml czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i wlot azotu umieszczono 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylan etylu (czyli produkt z etapu B) (o czystości 98,5%, 25,0 g, 0, 0756 mola), metanol (75 ml), wodę (50 ml) i pastylki wodorotlenku sodu (3,30 g, 0,0825 mola). W wyniku dodania wodorotlenku sodu mieszanina samorzutnie rozgrzała się od 29 do 34°C i substancja wyjściowa zaczęła rozpuszczać się. Po mieszaniu przez 90 minut w warunkach otoczenia, cała substancja wyjściowa rozpuściła się. Otrzymany ciemnopomarańczowy roztwór zatężono do około 90 ml w wyparce obrotowej. Zatężoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie wodą (160 ml). Roztwór wodny wyekstrahowano eterem (100 ml). Następnie warstwę wodną przeniesiono do 500-ml kolby Erlenmeyera wyposażonej w mieszadło magnetyczne. Do roztworu wkroplono stężony kwas chlorowodorowy (8,50 g, 0,0839 mola) w ciągu około 10 minut. Produkt odsączono, ponownie przeprowadzono w zawiesinę w wodzie (2 x 40 ml), pokrywkę przemyto raz wodą (25 ml), a następnie wysuszono na powietrzu na filtrze przez 2 godzin. Produkt stanowił krystaliczny,
PL 208 897 B1 brązowy proszek (20,9 g, wydajność 91%). Jedyne znaczące zanieczyszczenia, które zaobserwowano w 1H NMR, stanowiło około 0,8% nieznanego związku i 0,7% eteru.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,25 (s, 1H), 13,95 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H).
Poniższy przykład 10 ilustruje alternatywy sposób wytwarzania 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu, który można zastosować do wytwarzania np. 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z przykładu 9, etap B).
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu z 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu z użyciem bromowodoru
Bromowodór przepuszczano przez roztwór 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z przykładu 8, etap B) (8,45 g, 29,3 mmola) w dibromometanie (85 ml). Po 90 minutach przepływ gazu zakończono i mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Fazę organiczną wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci oleju (9,7 g, wydajność 99%), który wykrystalizował po odstawieniu.
1H NMR (CDCl3) δ 1,19 (t, 3H), 3,24 (1/2 AB w układzie ABX, J = 9,3, 17,3 Hz, 1H), 3,44 (1/2 AB w układzie ABX, J = 11,7, 17,3 Hz, 1H), 4,18 (q, 2H), 5,25 (X w ABX, 1H, J = 9,3, 11,9 Hz), 6,85 (dd, J = 4,7, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H).
Poniższy przykład 11 ilustruje wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-3-[[(4-metylofenylo)sulfonyl]oksy]-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu, który można zastosować do wytwarzania 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu w sposób podobny do opisanego w przykładzie 10.
P r z y k ł a d 11
Trietyloaminę (3,75 g, 37,1 mmola) wkroplono do mieszaniny 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylanu etylu (czyli produktu z przykładu 8, etap A) (10,0 g, 37,1 mmola) i chlorku p-toluenosulfonylu (7,07 g, 37,1 mmola) w dichlorometanie (100 ml) w 0°C. Wprowadzono dodatkowe porcje chlorku p-toluenosulfonylu (0,35 g, 1,83 mmola) i trietyloaminy (0,19 g, 1,88 mmola). Mieszaninie reakcyjnej umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę rozcieńczono następnie dichlorometanem (200 ml) i przemyto wodą (3 x 70 ml). Fazę organiczną wysuszono i odparowano, otrzymując jako pozostałość produkt tytułowy w postaci oleju (13,7 g, wydajność 87%), z którego powoli powstały kryształy. Produkt rekrystalizowany z octanu etylu/mieszaniny heksanów miał temperaturę topnienia 99,5-100°C.
IR (nujol) ν 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cm-1.
1H NMR (CDCl3) δ 1,19 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,12 (1/2 AB w układzie ABX, J = 17,3, 9 Hz, 1H), 3,33 (1/2 AB w układzie ABX, J = 17,5, 11,8 Hz, 1H), 4,16 (q, 2H), 5,72 (X z ABX, J = 9, 11,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 4,6, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (dd, J = 1,4, 4,6 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Etap A: Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-2,3-dihydro-3-okso-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu
Do zawiesiny 2 -(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylanu etylu (czyli produktu z przykładu 8, etap A) (27 g, 100 mmoli), mieszanego w bezwodnym acetonitrylu (200 ml) dodano w jednej porcji kwasu siarkowego (20 g, 200 mmoli). Mieszanina reakcyjna stała się rzadka i utworzyła bladozielony, prawie klarowny roztwór, po czym ponownie zgęstniała i utworzyła bladożółtą zawiesinę. Nadsiarczan potasu (33 g, 120 mmoli) dodano w jednej porcji, a następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach łagodnego powrotu skroplin przez 3,5 godziny. Po ochłodzeniu w łaźni z lodem wytrąconą białą substancję stałą odsączono i odrzucono. Przesącz rozcieńczono wodą (400 ml), a następnie wyekstrahowano 3 razy eterem etylowym (łącznie 700 ml). Zatężenie połączonych ekstraktów eterowych do zmniejszonej objętości (75 ml) spowodowało wytrącenie się białawej substancji stałej (3,75 g), którą odsączono. Eterowy ług macierzysty dalej zatężono, w wyniku czego otrzymano drugi rzut biał awego osadu (4,2 g), który również odsą czono. Biał awa substancja stała wytrąciła się również z fazy wodnej; tę substancję stałą (4,5 g) odsączono, w wyniku czego otrzymano łącznie 12,45 g związku tytułowego.
PL 208 897 B1 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,06 (t, 3H), 4,11 (q, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,6 (s, 1H).
Etap B: Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu
Do zawiesiny 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-2,3-dihydro-3-okso-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z etapu A) (0,8 g, 3 mmole), mieszanego w bezwodnym acetonitrylu (15 ml) w -5°C dodano węglanu potasu (0,85 g, 6,15 mmola). Zawiesinę mieszano przez 15 minut w 20°C. Zawiesinę w trakcie mieszania ochłodzono nastę pnie do 5°C i wkroplono trifluorometanosulfonianu 2,2,2-trifluoroetylu (0,8 g, 3,45 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, do czasu, aż chromatografia cienkowarstwowa wykazała, że reakcja zaszła do końca. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody (25 ml), po czym wyekstrahowano ją eterem etylowym. Ekstrakt eterowy wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy (1,05 g) w postaci bladożółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 1,21 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,63 (q, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (d, 1H),
8,5 (d, 1H).
Etap C: Wytwarzanie kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksylowego
Do roztworu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (czyli produktu z etapu B) (0,92 g, 2,8 mmola) w metanolu (15 ml) w trakcie mieszania dodano wody (5 ml), co spowodowało zmętnienie mieszaniny reakcyjnej. Wkroplono wodny roztwór wodorotlenku sodu (50%,
1,5 g, 19,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, przy czym w tym czasie mieszanina reakcyjna stała się ponownie klarowna. Dodano wody (20 ml) i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem etylowym, który odrzucono. Fazę wodną zakwaszono do pH 2 stężonym kwasem chlorowodorowym, a następnie wyekstrahowano octanem etylu (50 ml). Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą (20 ml) i solanką (20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, wydzielony w postaci białej substancji stałej (0,8 g).
1H NMR (DMSO-d6) δ 4,9 (q, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 13,7 (bs, 1H).
Etap D: Wytwarzanie 6-chloro-8-metylo-2H-3,1-benzoksazyno-2,4(1H)-dionu
Do zawiesiny kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego (czyli produktu z przykładu 1, etap A) (97 g, 520 mmoli) mieszanego w bezwodnym dioksanie (750 ml) w temperaturze pokojowej, wkroplono chloromrówczan trichlorometylu (63 g, 320 mmoli). Mieszanina reakcyjna na skutek reakcji egzotermicznej powoli ogrzała się do 42°C i substancja stała prawie całkowicie rozpuściła się, po czym ponownie powstała gęsta zawiesina. Po mieszaniu zawiesiny w temperaturze otoczenia przez
2,5 godziny, związek tytułowy odsączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy, w postaci białej substancji stałej (98 g).
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,3 (s, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).
Etap E: Wytwarzanie 6-chloro-2-[1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
Do zawiesiny kwasu 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (czyli produktu z etapu C) (7,9 g, 24 mmole) mieszanej w dichlorometanie (100 ml) dodano N,N-dimetyloformamidu (4 krople). Chlorek oksalilu (4,45 g, 35 mmoli) wkroplono w ciągu 45 minut. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie zatężono pod próżnią. Wydzielony chlorek kwasowy rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) i dodano do zawiesiny 6-chloro-8-metylo-2H-3,1-benzoksazyno-2,4(1H)-dionu (czyli produktu z etapu D) (4,9 g, 23 mmole) mieszanego w bezwodnym acetonitrylu (14 ml). Dodano pirydyny (10 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin 6 godzin. Po ochłodzeniu w łaźni z lodem, zebrano wytrąconą białą substancję stałą (9,15 g). Widmo 1H NMR zebranego wytrąconego produktu zawierało piki odpowiadające tytułowemu związkowi oraz resztkom substancji wyjściowej, 6-chloro-8-metylo-2H-3,1-benzoksazyno2,4(1H)-dionu. Niewielką część zebranego wytrąconego produktu poddano rekrystalizacji z acetonitrylu, w wyniku czego otrzymano czysty produkt tytułowy o temperaturze topnienia 178-180°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,72 (s, 3H), 4,96 (q, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (d, 1H).
Etap F: Wytwarzanie N-[4-chloro-2-metylo-6-[(metyloamino)karbonylo]fenylo]-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazolo-5-karboksyamidu
Do zawiesiny 6-chloro-2-[1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu (czyli wytrąconego produktu z etapu E) (3,53 g, 7,5 mmola)
PL 208 897 B1 w tetrahydrofuranie (15 ml), wkroplono metyloaminę (2,0M roztwór w THF, 11 ml, 22 mmole) i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała wówczas, że reakcja przebiegła do końca. Dodano eter etylowy (100 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, przy czym w tym czasie wytrącił się osad. Osad odsączono, a następnie poddano rekrystalizacji z acetonitrylu, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (0,82 g). Drugi rzut białej substancji stałej (0,35 g) wytrącony z acetonitrylowego ługu macierzystego również odsączono. Wyjściowy eterowo/tetrahydrofuranowy ług macierzysty zatężono do sucha i stałą pozostałość poddano rekrystalizacji z acetonitrylu, w wyniku czego otrzymano trzeci rzut białej substancji stałej (0,95 g). Trzy rzuty połączono i otrzymano łącznie 2,12 g (po wysuszeniu) związku tytułowego, związku według wynalazku, wydzielonego w postaci białej substancji stałej, o temperaturze topnienia 207-209°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2,18 (s, 3H), 2,92 (d, 3H), 4,66 (q, 2H), 6,15 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,0 (s, 1H).
Przykłady 13 i 14 ilustrują alternatywę rozwiązania w stosunku do warunków reakcji opisanych odpowiednio w przykładzie 5, etap E i w przykładzie 3, etap E.
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie 2-[3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-6-chloro-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
Chlorek metanosulfonylu (1,0 ml, 1,5 g, 13 mmoli) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i mieszaninę ochłodzono do -5°C. Roztwór kwasu 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (czyli kwasu pirazolokarboksylowego z przykładu 5, etap D) (3,02 g, 10 mmoli) i pirydyny (1,4 ml, 1,4 g, 17 mmoli) w acetonitrylu (10 ml) wkroplono w ciągu 5 minut w temperaturze od -5 do 0°C. Podczas wkraplania powstała zawiesina. Mieszaninę mieszano przez 5 minut w tej temperaturze, po czym dodano mieszaniny kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego (czyli produktu z przykł adu 1, etap A) (1,86 g, 10 mmoli) i pirydyny (2,8 ml, 2,7 g, 35 mmoli) w acetonitrylu (10 ml), stosując do przepłukania dodatkową ilość acetonitrylu (5 ml). Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze od -5 do 0°C, po czym chlorek metanosulfonylu (1,0 ml, 1, 5 ml, 13 mmoli) w acetonitrylu (5 ml) wkroplono w ciągu 5 minut w temperaturze od -5 do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 15 minut w tej temperaturze, po czym umożliwiono jej powolne ogrzanie się do temperatury po kojowej i mieszano ją przez 4 godziny. Wkroplono wodę (20 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Mieszaninę przesączono następnie i substancję stałą przemyto mieszaniną 2:1 acetonitryl-woda (3 x 3 ml), potem acetonitrylem (2 x 3 ml) i wysuszono w atmosferze azotu, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci jasnożółtego proszku, 4,07 g (wydajność surowego produktu 90,2%), o temperaturze topnienia 203-205°C. HPLC produktu z użyciem kolumny chromatograficznej Zorbax® RX-C8 (4,6 mm x 25 cm, eluent 25-95% acetonitryl/woda o pH 3) wykazała znaczący pik odpowiadający tytułowemu związkowi, stanowiący 95,7% całkowitej powierzchni pików chromatogramu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,72 (s, 3H) 7,52 (s, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie 6-chloro-2-[3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazol-5-ilo]-8-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
Chlorek metanosulfonylu (1,0 ml, 1,5 g, 13 mmoli) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i mieszaninę ochłodzono do -5°C. Roztwór kwasu 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (czyli kwasu karboksylowego z przykładu 8, etap D) (2,58 g, 10 mmoli) i pirydyny (1,4 ml, 1,4 g, 17 mmoli) w acetonitrylu (10 ml) wkroplono w ciągu 5 minut w temperaturze od -5 do 0°C. Podczas wkraplania powstała zawiesina. Mieszaninę mieszano przez 5 minut w tej temperaturze, a następnie dodano w całości kwasu 2-amino-3-metylo-5-chlorobenzoesowego (czyli produktu z przykładu 6, etap A) (1,86 g, 10 mmoli). Z kolei roztwór pirydyny (2,8 ml, 2,7 g, 35 mmoli) w acetonitrylu (10 ml) wkroplono w cią gu 5 minut w temperaturze od -5 do 0°C. Mieszaninę mieszano 15 minut w temperaturze od -5 do 0°C, a następnie wkroplono chlorek metanosulfonylu (1,0 ml, 1,5 ml, 13 mmoli) w acetonitrylu (5 ml) wkroplono w ciągu 5 min w temperaturze od -5 do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w tej temperaturze, po czym umożliwiono jej powolne ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Wkroplono wodę (15 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Mieszaninę przesączono następnie i substancję stałą przemyto mieszaniną 2:1 acetonitryl-woda (3 x 3 ml), a potem acetonitrylem (2 x 3 ml) i wysuszono w atmosferze azotu, w wyniku czego otrzymano produkt tytułowy w postaci bladożółtego proszku, 3,83 g (94,0% wydajności surowego produktu), o temperaturze topnienia 199-201°C; z użyciem kolumny chromatograficznej Zorbax® RX-C8 (4,6 mm x 25 cm,
PL 208 897 B1 eluent 25-95% acetonitryl/woda o pH 3) wykazała znaczący pik odpowiadający tytułowemu związkowi, stanowiący 97,8% całkowitej powierzchni pików chromatogramu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,72 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).
Opisanymi tu sposobami i z użyciem sposobów znanych można wytworzyć następujące związki. W tabelach stosowano następujące skróty: t oznacza trzeciorzędowy, s oznacza drugorzędowy, n oznacza normalny, i oznacza izo, Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Pr oznacza propyl, i-Pr oznacza izopropyl, a Bu oznacza butyl.
Jak przedstawiono na schemacie 1 i dalszych zilustrowanych przykładach 1-10, benzoksazynony o wzorze 2, takie jak te wymienione w tabeli 1, są użyteczne do wytwarzania związków o wzorze 1.
Tabela 1
R1 R2 R3 R5 R1 R2 R3 R5
CH3 F cf3 Cl Cl F CF3 Cl
CH3 F cf3 Br Cl F CF3 Br
ch3 F Cl Cl Cl F Cl Cl
ch3 F Cl Br Cl F Cl Br
ch3 F Br Cl Cl F Br Cl
ch3 F Br Br Cl F Br Br
CH3 F OCH2CF3 Cl Cl F OCH2CF3 Cl
CH3 F OCH2CF3 Br Cl F OCH2CF3 Br
ch3 Cl CF3 Cl Cl Cl CF3 Cl
ch3 Cl CF3 Br Cl Cl CF3 Br
ch3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
CH3 Cl Cl Br Cl Cl Cl Br
ch3 Cl Br Cl Cl Cl Br Cl
ch3 Cl Br Br Cl Cl Br Br
CH3 Cl OCH2CF3 Cl Cl Cl OCH2CF3 Cl
ch3 Cl OCH2CF3 Br Cl Cl OCH2CF3 Br
ch3 Br CF3 Cl Cl Br CF3 Cl
ch3 Br cf3 Br Cl Br cf3 Br
ch3 Br Cl Cl Cl Br Cl Cl
ch3 Br Cl Br Cl Br Cl Br
ch3 Br Br Cl Cl Br Br Cl
ch3 Br Br Br Cl Br Br Br
ch3 Br OCH2CF3 Cl Cl Br OCH2CF3 Cl
ch3 Br OCH2CF3 Br C1 Br OCH2CF3 Br
PL 208 897 B1
R1 R2 R3 R3 R1 R2 R3 R3
CHV I cf3 Cl Cl I cf3 Cl
ch3 I cf3 Br Cl I cf3 Br
ch3 I Cl Cl Cl I Cl Cl
ch3 I Cl Br Cl I Cl Br
ch3 I Br Cl Cl I Br Cl
ch3 I Br Br Cl I Br Br
ch3 I och2cf3 Cl Cl I OCH2CF3 Cl
ch3 I och2cf3 Br Cl I och2cf3 Br
ch3 cf3 cf3 Cl Cl cf3 cf3 Cl
ch3 cf3 cf3 Br Cl cf3 cf3 Br
ch3 cf3 Cl Cl Cl cf3 Cl Cl
ch3 cf3 Cl Br Cl cf3 Cl Br
ch3 cf3 Br Cl Cl cf3 Br Cl
ch3 cf3 Br Br Cl cf3 Br Br
ch3 cf3 OCH2CF3 Cl Cl cf3 och2cf3 Cl
ch3 cf3 och2cf3 Br Cl cf3 och2cf3 Br
F F cf3 Cl Br F cf3 Cl
F F cf3 Br Br F cf3 Br
F F Cl Cl Br F Cl Cl
F F Cl Br Br F Cl Br
F F Br Cl Br F Br Cl
F F Br Br Br F Br Br
F F och2cf3 Cl Br F OCH2CF3 Cl
F F och2cf3 Br Br F och2cf3 Br
F Cl cf3 Cl Br Cl cf3 Cl
F Cl cf3 Br Br Cl cf3 Br
F Cl Cl Cl Br Cl Cl Cl
F Cl Cl Br Br Cl Cl Br
F Cl Br Cl Br Cl Br Cl
F Cl Br Br Br Cl Br Br
F Cl och2cf3 Cl Br Cl OCH2CF3 Cl
PL 208 897 B1
R1 R2 R3 R3 R1 R2 R3 R3
F Cl OCH2CF3 Br Br Cl OCH2CF3 Br
F Br cf3 Cl Br Br cf3 Cl
F Br cf3 Br Br Br cf3 Br
F Br Cl Cl Br Br Cl Cl
F Br Cl Br Br Br Cl Br
F Br Br Cl Br Br Br Cl
F Br Br Br Br Br Br Br
F Br och2cf3 Cl Br Br OCH2CF3 Cl
F Br och2cf3 Br Br Br och2cf3 Br
F I cf3 Cl Br I cf3 Cl
F I cf3 Br Br I cf3 Br
F I Cl Cl Br I Cl Cl
F I Cl Br Br I Cl Br
F I Br Cl Br I Br Cl
F I Br Br Br I Br Br
F I OCH2CF3 Cl Br I OCH2CF3 Cl
F I och2cf3 Br Br I och2cf3 Br
F cf3 cf3 Cl Br cf3 cf3 Cl
F cf3 cf3 Br Br cf3 cf3 Br
F cf3 Cl Cl Br cf3 Cl Cl
F cf3 Cl Br Br cf3 Cl Br
F cf3 Br Cl Br cf3 Br Cl
F cf3 Br Br Br cf3 Br Br
F cf3 OCH2CF3 Cl Br cf3 OCH2CF3 Cl
F cf3 och2cf3 Br Br cf3 och2cf3 Br
Jak przedstawiono na schemacie 2 i dalszych zilustrowanych przykładach 1-10, kwas pirazolokarboksylowy o wzorze 4, taki jak ten zilustrowany w tabeli 2, jest użyteczny do wytwarzania związków o wzorze 1.

Claims (4)

1. Związki benzoksazynonowe o ogólnym wzorze 2
R1 oznacza CH3, Cl lub Br;
R2 oznacza F, Cl, Br, I lub CF3;
R3 oznacza CF3, Cl, Br; a R5 oznacza Cl lub Br.
2. Związki benzoksazynonowe o ogólnym wzorze 2
PL 208 897 B1 w którym
R1 oznacza CH3, F, Cl lub Br;
R2 oznacza F, Cl, Br, I lub CF3;
R3 oznacza CF3, Cl, Br lub OCH2CF3; a
R5 oznacza Cl lub Br;
z wykluczeniem zwią zków w których
R1 oznacza CH3, Cl lub Br;
R2 oznacza F, Cl, Br, I lub CF3;
R3 oznacza CF3, Cl, Br; a
R5 oznacza Cl lub Br.
3. Kwasy pirazolokarboksylowe o ogólnym wzorze 4 w którym
R3 oznacza CF3, Cl, Br; a
R5 oznacza Cl lub Br.
4. Kwasy pirazolokarboksylowe o ogólnym wzorze 4 w którym
R3 oznacza OCH2CF3; a R5 oznacza Cl lub Br.
PL389163A 2001-08-13 2002-08-13 Związki benzoksazynonowe i kwasy pirazolokarboksylowe PL208897B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31191901P 2001-08-13 2001-08-13
US32412801P 2001-09-21 2001-09-21
US36966102P 2002-04-02 2002-04-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL208897B1 true PL208897B1 (pl) 2011-06-30

Family

ID=27405542

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369024A PL208090B1 (pl) 2001-08-13 2002-08-13 Antraniloamidy, środek do zwalczania szkodników będących bezkręgowcami i sposób zwalczania tych szkodników
PL389163A PL208897B1 (pl) 2001-08-13 2002-08-13 Związki benzoksazynonowe i kwasy pirazolokarboksylowe

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369024A PL208090B1 (pl) 2001-08-13 2002-08-13 Antraniloamidy, środek do zwalczania szkodników będących bezkręgowcami i sposób zwalczania tych szkodników

Country Status (27)

Country Link
US (11) US7232836B2 (pl)
EP (1) EP1416797B1 (pl)
JP (2) JP3729825B2 (pl)
KR (1) KR100655348B1 (pl)
CN (1) CN100391338C (pl)
AR (1) AR036872A1 (pl)
AT (1) ATE469549T1 (pl)
AU (1) AU2002355953B2 (pl)
BR (2) BR122012024636B1 (pl)
CA (1) CA2454485C (pl)
CO (1) CO5550395A2 (pl)
DE (1) DE60236599D1 (pl)
DK (1) DK1416797T3 (pl)
EG (1) EG23419A (pl)
ES (1) ES2343568T3 (pl)
FR (1) FR13C0047I1 (pl)
HU (4) HU229611B1 (pl)
IL (2) IL159509A0 (pl)
IN (2) IN213332B (pl)
MX (1) MX253292B (pl)
MY (1) MY142327A (pl)
NZ (1) NZ530443A (pl)
PL (2) PL208090B1 (pl)
PT (1) PT1416797E (pl)
TW (1) TWI225774B (pl)
WO (1) WO2003015519A1 (pl)
ZA (1) ZA200400033B (pl)

Families Citing this family (234)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040102324A1 (en) * 2002-02-28 2004-05-27 Annis Gary David Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
AU2002319814A1 (en) 2001-08-13 2003-03-03 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use
TWI356822B (en) 2001-08-13 2012-01-21 Du Pont Novel substituted dihydro 3-halo-1h-pyrazole-5-car
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
TWI325302B (en) * 2001-08-13 2010-06-01 Du Pont Benzoxazinone compounds
EP1423379B1 (en) * 2001-08-15 2008-05-28 E.I. du Pont de Nemours and Company Ortho-substituted aryl amides for controlling invertebrate pests
WO2003016284A1 (en) 2001-08-16 2003-02-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted anthranilamides for controlling invertebrate pests
TW200724033A (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
US20040110777A1 (en) * 2001-12-03 2004-06-10 Annis Gary David Quinazolinones and pyridinylpyrimidinones for controlling invertebrate pests
US7241767B2 (en) * 2002-01-22 2007-07-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Quinazoline(di)ones for invertebrate pest control
BR0311707A (pt) * 2002-06-13 2005-03-15 Du Pont Composto, composição e método de controle de pelo menos uma praga invertebrada
TWI343376B (en) * 2002-07-31 2011-06-11 Du Pont Method for preparing 3-halo-4, 5-dihydro-1h-pyrazoles
TWI326283B (en) * 2002-07-31 2010-06-21 Du Pont Method for preparing fused oxazinones
US7666882B2 (en) * 2002-11-15 2010-02-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Anthranilamide insecticides
PL209772B1 (pl) 2003-01-28 2011-10-31 Du Pont Antraniloamidy, środek do zwalczania szkodnika będącego bezkręgowcem i sposób zwalczania szkodnika będącego bezkręgowcem
TWI367882B (en) * 2003-03-26 2012-07-11 Du Pont Preparation and use of 2-substituted-5-oxo-3-pyrazolidinecarboxylates
US7276601B2 (en) 2003-06-12 2007-10-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Method and preparing fused oxazinones
DE10353281A1 (de) 2003-11-14 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombination mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
AU2011244912B2 (en) * 2003-11-14 2014-05-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Combination of active substances with insecticidal properties
AU2011244872A1 (en) * 2003-11-14 2011-11-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Active agent combinations with insecticidal and acaricidal properties
DE102004021564A1 (de) 2003-11-14 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
DE102004006075A1 (de) 2003-11-14 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
US8821898B2 (en) * 2003-12-04 2014-09-02 Bayer Cropscience Ag Active compound combinations having insecticidal and acaricidal properties
DE102004021565A1 (de) * 2003-12-04 2005-06-30 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
DE10356550A1 (de) * 2003-12-04 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
EP1691611A1 (de) 2003-12-04 2006-08-23 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen mit insektiziden eigenschaften
US7531186B2 (en) * 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
PL1701616T3 (pl) * 2004-01-09 2012-05-31 Nippon Soda Co Kompozycja bifentryny/acetamipridu do zwalczania powszechnych szkodników domowych
PL2256112T3 (pl) 2004-02-18 2016-06-30 Ishihara Sangyo Kaisha Antraniloamidy, sposób ich wytwarzania oraz pestycydy je zawierające
TR201807764T4 (tr) * 2004-02-24 2018-06-21 Sumitomo Chemical Co İnsektisit bileşimleri.
JP2006008658A (ja) * 2004-02-24 2006-01-12 Sumitomo Chemical Takeda Agro Co Ltd 殺虫剤組成物
AR048669A1 (es) * 2004-03-03 2006-05-17 Syngenta Ltd Derivados biciclicos de bisamida
DE102004011007A1 (de) * 2004-03-06 2005-09-22 Bayer Cropscience Ag Suspensionskonzentrate auf Ölbasis
JP2007532661A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー アントラニルアミド殺虫剤
EP1755395A1 (en) * 2004-05-10 2007-02-28 Syngeta Participations AG Pesticidal mixtures
JO2540B1 (en) 2004-07-01 2010-09-05 اي.اي.ديو بونت دي نيمورز اند كومباني Control factors for pests from invertebrate insects include a symbiotic mixture of anthranilamide
JP4920878B2 (ja) * 2004-07-14 2012-04-18 日本電気株式会社 認証システム、ネットワーク集線装置及びそれらに用いる認証方法並びにそのプログラム
DE102004035134A1 (de) * 2004-07-20 2006-02-16 Bayer Cropscience Ag Selektive Insektizide auf Basis von Halogenalkylnicotinsäurederivaten, Anthranilsäureamiden oder Phthalsäurediamiden und Safenern
MY140912A (en) * 2004-07-26 2010-01-29 Du Pont Mixtures of anthranilamide invertebrate pest control agents
GB0418047D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Syngenta Participations Ag Fungicidal compositions
JP2008510721A (ja) * 2004-08-17 2008-04-10 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物の防除に有用な新規アントラニルアミド
GB0422401D0 (en) 2004-10-08 2004-11-10 Syngenta Participations Ag Fungicidal compositions
EP2564706A1 (en) * 2004-11-18 2013-03-06 E. I. du Pont de Nemours and Company Anthranilamide insecticides
TWI363756B (en) 2004-12-07 2012-05-11 Du Pont Method for preparing n-phenylpyrazole-1-carboxamides
WO2006080311A1 (ja) * 2005-01-25 2006-08-03 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アントラニルアミド系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤
TW200718359A (en) * 2005-04-08 2007-05-16 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures
JP4722581B2 (ja) * 2005-06-27 2011-07-13 住友化学株式会社 殺虫剤組成物
AP2344A (en) 2005-07-07 2011-12-28 Basf Ag N-Thio-anthranilamid compounds and their use as pesticides.
BRPI0613867A2 (pt) * 2005-07-21 2011-02-15 Syngenta Participations Ag combinações fungicidas
GB0516703D0 (en) * 2005-08-15 2005-09-21 Syngenta Participations Ag Novel insecticides
CN101243067A (zh) * 2005-08-24 2008-08-13 杜邦公司 用于防治无脊椎害虫的新的邻氨基苯甲酰胺
DE102005044108A1 (de) 2005-09-15 2007-03-29 Bayer Cropscience Ag Dioxazin- und Oxdiazin-substituierte Arylamide
BRPI0617221B1 (pt) 2005-10-14 2016-07-12 Sumitomo Chemical Co composto de hidrazida, seu uso, pesticida e método de controlar uma peste
DE102005059470A1 (de) * 2005-12-13 2007-06-14 Bayer Cropscience Ag Insektizide Zusammensetzungen mit verbesserter Wirkung
CN101420853B (zh) * 2006-01-05 2012-11-28 杜邦公司 羧酰胺杀节肢动物剂的液体制剂
TWI324908B (en) * 2006-01-05 2010-05-21 Du Pont Liquid formulations of carboxamide arthropodicides
ES2402655T3 (es) 2006-02-09 2013-05-07 Syngenta Participations Ag Composiciones fungicidas
DE102006032168A1 (de) 2006-06-13 2007-12-20 Bayer Cropscience Ag Anthranilsäurediamid-Derivate mit heteroaromatischen Substituenten
ES2355402T3 (es) * 2006-07-06 2011-03-25 Bayer Cropscience Ag Composición plaguicida que comprende un derivado de piridiletibenzamida y un compuesto insecticida.
DE102006031978A1 (de) * 2006-07-11 2008-01-17 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
UA99257C2 (ru) 2006-07-19 2012-08-10 Е.І. Дю Пон Де Немур Енд Компані Способ получения 3-замещенных 2-амино-5-галогенбензамидов
EP1900730A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-19 Syngeta Participations AG Process for the preparation of anthranilamide derivatives
WO2008031548A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of anthranilamide derivatives
CN101516195A (zh) * 2006-09-18 2009-08-26 巴斯夫欧洲公司 包含邻氨基苯甲酰胺杀虫剂和杀真菌剂的农药混合物
ES2711418T3 (es) * 2006-09-18 2019-05-03 Basf Se Mezclas pesticidas que comprenden un insecticida antranilamida y un fungicida
DK2066662T3 (da) * 2006-09-21 2013-01-07 Kyorin Seiyaku Kk Serinhydrolaseinhibitorer
TWI484910B (zh) * 2006-12-01 2015-05-21 Du Pont 甲醯胺殺節肢動物劑之液體調配物
JP2009001541A (ja) * 2006-12-15 2009-01-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 新規ピラゾール化合物を中間体として用いるアントラニルアミド系化合物の製造方法
JP5507045B2 (ja) * 2006-12-15 2014-05-28 石原産業株式会社 アントラニルアミド系化合物の製造方法
CN104496901B (zh) * 2006-12-15 2016-05-25 石原产业株式会社 邻氨基苯甲酰胺系化合物的制造方法
TWI415827B (zh) 2006-12-21 2013-11-21 Du Pont 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法
CL2007003746A1 (es) * 2006-12-22 2008-07-18 Bayer Cropscience Ag Composicion pesticida que comprende propamocarb-hcl y un compuesto insecticida; y metodo para controlar hongos fitopatogenos o insecticidas daninos de las plantas, cultivos o semillas que comprende aplicar dicha composicion.
ATE549325T1 (de) 2007-01-26 2012-03-15 Basf Se 3-amino-1,2-benzisothiazol-verbindungen zur bekämpfung von tierpest ii
WO2008095924A2 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Basf Se Insektizide als safener für fungizide mit phytotoxischer wirkung
CN104206402B (zh) * 2007-04-12 2018-04-24 巴斯夫欧洲公司 包含氰基亚磺酰亚胺基化合物的农药混合物
DE102007018452A1 (de) 2007-04-17 2008-10-23 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur verbesserten Nutzung des Produktionspotentials transgener Pflanzen
CA2682294A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Basf Se Plant productivity enhancement by combining chemical agents with transgenic modifications
JP2009023991A (ja) * 2007-06-20 2009-02-05 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アントラニルアミド系化合物の製造方法
KR20100041783A (ko) * 2007-06-27 2010-04-22 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 카르복스아미드 살절지동물제의 고체 제형
CN101715295A (zh) * 2007-06-27 2010-05-26 杜邦公司 羧酰胺类杀节肢动物剂的固体剂型
MX2010001130A (es) * 2007-07-30 2010-03-01 Du Pont Metodo de control de moscas.
WO2009018185A2 (en) 2007-07-30 2009-02-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Ectoparasite control method
MX2010001133A (es) * 2007-07-30 2010-03-01 Du Pont Metodo de control de pulgas.
DE102007045922A1 (de) 2007-09-26 2009-04-02 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
EP2070413A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-17 Bayer CropScience AG Active compound combinations
CN101550130B (zh) * 2008-04-01 2012-11-07 中国中化股份有限公司 一种制备3-卤代-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰卤的方法
JP5406581B2 (ja) * 2008-04-16 2014-02-05 石原産業株式会社 アントラニルアミド系化合物の製造方法
EP2127522A1 (de) 2008-05-29 2009-12-02 Bayer CropScience AG Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
CN101597278B (zh) 2008-06-04 2013-04-17 中国中化股份有限公司 酰胺类化合物及其制备与应用
JP2010090089A (ja) 2008-10-10 2010-04-22 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害生物防除組成物及び有害生物の防除方法
JP2010090090A (ja) 2008-10-10 2010-04-22 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害生物防除組成物及び有害生物の防除方法
US9173728B2 (en) 2008-11-19 2015-11-03 Merial Inc. Multi-cavity container having offset indentures for dispensing fluids
MX2011005184A (es) 2008-11-19 2011-07-28 Merial Ltd Composiciones que comprenden un aril pirazol y/o una formamidina, metodos y usos de las mismas.
JP5530625B2 (ja) * 2008-12-15 2014-06-25 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 害虫防除方法
KR20160148046A (ko) 2008-12-18 2016-12-23 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 살해충제로서의 테트라졸 치환된 안트라닐산 아미드
EP2227951A1 (de) 2009-01-23 2010-09-15 Bayer CropScience AG Verwendung von Enaminocarbonylverbindungen zur Bekämpfung von durch Insekten übertragenen Viren
ES2524819T3 (es) 2009-01-27 2014-12-12 Basf Se Procedimiento de tratamiento de semillas
WO2010089244A1 (en) 2009-02-03 2010-08-12 Basf Se Method for dressing seeds
AU2010220293B2 (en) 2009-03-04 2014-09-11 Basf Se 3-arylquinazolin-4-one compounds for combating invertebrate pests
EP2564702B1 (de) 2009-03-25 2014-11-05 Bayer CropScience AG Nematizide Wirkstoffkombinationen umfassend Fluopyram und ein weiterer Wirkstoff
EP2451804B1 (en) 2009-07-06 2014-04-30 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
WO2011009804A2 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Basf Se Pyridine derivatives compounds for controlling invertebrate pests
WO2011014660A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merial Limited Insecticidal 4-amino-thieno[2,3-d]-pyrimidine compounds and methods of their use
TWI547238B (zh) 2009-09-04 2016-09-01 杜邦股份有限公司 用於塗覆繁殖體之鄰胺苯甲酸二醯胺組合物
JP6027442B2 (ja) * 2009-10-15 2016-11-16 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 活性化合物の組み合わせ
TW201201691A (en) 2010-02-04 2012-01-16 Syngenta Participations Ag Novel compounds
EP2533641B1 (de) 2010-02-09 2016-07-13 Bayer CropScience AG Hydrazin-substituierte anthranilsäurederivate
US20120316184A1 (en) 2010-02-24 2012-12-13 Syngenta Crop Protection Llc Novel microbicides
EP2550264B1 (en) 2010-03-23 2016-06-08 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
KR20130045254A (ko) * 2010-03-24 2013-05-03 신젠타 파티서페이션즈 아게 농약 혼합물
JP5834067B2 (ja) 2010-04-16 2015-12-16 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 有害生物防除剤としてのトリアゾール置換アントラニルアミド
JP5782678B2 (ja) 2010-04-27 2015-09-24 住友化学株式会社 有害生物防除組成物およびその用途
JP5712504B2 (ja) 2010-04-27 2015-05-07 住友化学株式会社 有害生物防除組成物およびその用途
NZ603839A (en) 2010-04-27 2014-12-24 Sumitomo Chemical Co Pesticidal composition and its use
UA107591C2 (xx) 2010-04-27 2015-01-26 Пестицидна композиція і її застосування
UA109900C2 (xx) 2010-04-27 2015-10-26 Пестицидна композиція і її застосування
WO2011135833A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Plant disease control composition and its use
JP5789918B2 (ja) 2010-04-28 2015-10-07 住友化学株式会社 植物病害防除組成物およびその用途
JP5724212B2 (ja) 2010-04-28 2015-05-27 住友化学株式会社 植物病害防除組成物およびその用途
CN102858170B (zh) 2010-04-28 2014-12-10 住友化学株式会社 杀虫组合物及其用途
EP2382865A1 (de) 2010-04-28 2011-11-02 Bayer CropScience AG Synergistische Wirkstoffkombinationen
BR112012027385B1 (pt) 2010-04-28 2018-07-31 Sumitomo Chemical Company, Limited Composição de controle de doença de planta compreendendo compostos carboxamida e QoI, bem como método para controlar doenças de plantas
JP5724211B2 (ja) 2010-04-28 2015-05-27 住友化学株式会社 植物病害防除組成物およびその用途
JP5724210B2 (ja) 2010-04-28 2015-05-27 住友化学株式会社 植物病害防除組成物およびその用途
EP2582691B1 (de) 2010-06-15 2017-05-10 Bayer Intellectual Property GmbH Anthranilsäurederivate
EP2582695B1 (de) 2010-06-15 2015-09-30 Bayer Intellectual Property GmbH Anthranilsäurediamid-derivate mit zyklischen seitenketten
KR20130088127A (ko) 2010-06-15 2013-08-07 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 신규 오르토-치환된 아릴 아미드 유도체
WO2011157654A1 (de) 2010-06-15 2011-12-22 Bayer Cropscience Ag Anthranilsäurediamid-derivate
BR112012033490A2 (pt) 2010-07-02 2015-09-15 Syngenta Participations Ag derivados de éter dioxima microbicida
ES2555264T3 (es) 2010-07-09 2015-12-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados de antranilamida como pesticidas
CA2804355A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Syngenta Participations Ag Novel microbiocidal dioxime ether derivatives
AR083112A1 (es) 2010-10-01 2013-01-30 Syngenta Participations Ag Metodo para controlar enfermedades fitopatogenas y composiciones fungicidas utiles para dicho control
WO2012066122A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Syngenta Participations Ag 2 - (pyridin- 2 -yl) -quinazoline derivatives and their use as microbicides
WO2012069652A2 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Syngenta Participations Ag Fungicide mixtures
US8563469B2 (en) 2010-12-13 2013-10-22 E I Du Pont De Nemours And Company Acrylate/methacrylate-based random copolymer/anthranilic diamide compositions for propagule coating
US8569268B2 (en) 2010-12-13 2013-10-29 E I Du Pont De Nemours And Company Acrylate/methacrylate-based diblock copolymer/anthranilic diamide compositions for propagule coating
US8575065B2 (en) 2010-12-13 2013-11-05 E I Du Pont De Nemours And Company Acrylate/methacrylate-based star copolymer/anthranilic diamide compositions for propagle coating
US8709976B2 (en) 2010-12-13 2014-04-29 E I Du Pont De Nemours And Company Anthranilic diamide compositions for propagle coating
US8563470B2 (en) 2010-12-13 2013-10-22 E I Du Pont De Nemours And Company Anthranilic diamide and cyclodextrin compositions for propagule coating
US8652998B2 (en) 2010-12-13 2014-02-18 E I Du Pont De Nemours And Company Branched copolymer/anthranilic diamide compositions for propagule coating
CN102060770A (zh) * 2010-12-27 2011-05-18 浙江工业大学 一种邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物及中间体的制备与应用
EP2668153B1 (en) 2011-01-28 2015-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing 2-aminobenzamide derivatives
WO2013011010A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Syngenta Participations Ag Fungizide mixtures
JP2014522876A (ja) 2011-08-12 2014-09-08 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア Ｎ−チオ−アントラニルアミド化合物、及び殺有害生物剤としてのそれらの使用
IN2014CN01024A (pl) 2011-08-12 2015-04-10 Basf Se
CA2843083A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Basf Se Anthranilamide compounds and their use as pesticides
EP2742037B1 (en) 2011-08-12 2015-10-14 Basf Se N-thio-anthranilamide compounds and their use as pesticides
BR112014003111A2 (pt) 2011-08-12 2017-02-21 Basf Se “processo para preparar um composto de 1h-pirazol-5- carbonilcloreto n-substituído e processo para preparar um composto de sulfimina”
EP2742021A1 (en) 2011-08-12 2014-06-18 Basf Se Aniline type compounds
WO2013024003A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Basf Se N-thio-anthranilamide compounds and their use as pesticides
BR112014002970A2 (pt) 2011-08-12 2017-02-21 Basf Se composto, método para preparar um composto, composição agrícola ou veterinária, método para combater ou controlar pragas invertebradas, método para proteger o cultivo de plantas, método para a proteção de sementes, semente, usos do composto e método para tratar
CN103889960A (zh) * 2011-08-18 2014-06-25 巴斯夫欧洲公司 用于防治无脊椎动物害虫的氨基甲酰基甲氧基-和氨基甲酰基甲硫基-及氨基甲酰基甲基氨基苯甲酰胺
JP2014524434A (ja) * 2011-08-18 2014-09-22 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 有害無脊椎動物を駆除するためのカルバモイルメトキシベンズアミドおよびカルバモイルメチルチオベンズアミドおよびカルバモイルメチルアミノベンズアミド
UY34279A (es) 2011-08-23 2013-04-05 Syngenta Participations Ag Compuestos heterocíclicos activos como microbiocidas, intermediarios, composiciones y usos
DK2748157T3 (en) * 2011-08-26 2016-01-18 Bayer Ip Gmbh PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF TETRAZOLE SUBSTITUTED ANTHRANILY ACID DIAMIDE DERIVATIVES BY USING BENZOXAZINONES WITH AMINES
CN102285966A (zh) * 2011-09-29 2011-12-21 青岛科技大学 3-氟-5-氯吡啶基吡唑酰胺类化合物及其应用
CN102388892B (zh) * 2011-10-31 2013-06-19 湖南化工研究院 含氯虫酰胺与杀虫环的杀虫组合物
US9556141B2 (en) 2011-11-21 2017-01-31 Basf Se Process for preparing N-substituted 1H-pyrazole-5-carboxylate compounds and derivatives thereof
BR112014015633A8 (pt) 2011-12-19 2017-07-04 Du Pont composição inseticida, propágulo geotrópico, composição líquida e método de proteção de um propágulo geotrópico e planta derivada deste contra praga de insento fitófago
CA2859514C (en) 2011-12-19 2020-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anthranilic diamide/polymer propagule-coating compositions
AU2012357896B9 (en) 2011-12-19 2016-12-15 Bayer Cropscience Ag Use of anthranilic acid diamide derivatives for pest control in transgenic crops
EP2606732A1 (en) 2011-12-19 2013-06-26 Bayer CropScience AG Use of an anthranilic diamide derivatives with heteroaromatic and heterocyclic substituents in combination with a biological control agent
EP2793581B1 (en) 2011-12-19 2016-03-02 E. I. du Pont de Nemours and Company Nanoparticles compositions containing polymers and anthranilic acid diamide insecticides for propagule coating
CN104023724A (zh) 2011-12-21 2014-09-03 巴斯夫欧洲公司 N-硫代邻氨基苯甲酰胺化合物及其作为农药的用途
JP2013142067A (ja) * 2012-01-10 2013-07-22 Sumitomo Chemical Co Ltd 植物病害防除組成物およびその用途
WO2013113789A1 (en) 2012-02-02 2013-08-08 Basf Se N-thio-anthranilamide compounds and their use as pesticides
TWI644888B (zh) 2012-02-07 2018-12-21 拜耳智慧財產有限公司 用於製備經取代之鄰胺苯甲酸衍生物之方法
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
CN103300000B (zh) * 2012-03-12 2016-04-06 陕西韦尔奇作物保护有限公司 一种含环虫酰肼与酰胺类的杀虫组合物
CN102640760B (zh) * 2012-04-18 2014-02-26 联保作物科技有限公司 一种杀虫防病悬浮种衣剂
CN104487439B (zh) 2012-05-24 2017-06-09 巴斯夫欧洲公司 N‑硫代邻氨基苯甲酰胺化合物及其作为杀害虫剂的用途
CN103503913A (zh) * 2012-06-20 2014-01-15 陕西美邦农药有限公司 一种含溴虫苯甲酰胺的杀虫组合物
CN103503876B (zh) * 2012-06-29 2016-08-03 陕西美邦农药有限公司 一种含溴虫苯甲酰胺与沙蚕毒素类的杀虫组合物
WO2014036273A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Seed coating methods using compositions comprising ryanodine receptor agonists
WO2014053407A1 (en) 2012-10-01 2014-04-10 Basf Se N-thio-anthranilamide compounds and their use as pesticides
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
CN103130769B (zh) * 2013-01-25 2014-12-17 青岛科技大学 一种3-二氟乙氧基-吡唑酰胺类化合物及其应用
WO2014128136A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Basf Se Anthranilamide compounds and their use as pesticides
EP2958908B1 (en) 2013-02-20 2018-12-19 Basf Se Anthranilamide compounds, their mixtures and the use thereof as pesticides
CN105189483B (zh) 2013-03-06 2018-10-30 拜耳作物科学股份公司 作为农药的烷氧亚氨基取代的邻氨基苯甲酸二酰胺
CN105050405A (zh) 2013-03-28 2015-11-11 巴斯夫欧洲公司 制备硫亚胺的方法及其原位转化成n-(2-氨基苯甲酰基)硫亚胺
MX2015017640A (es) * 2013-06-20 2016-09-07 Basf Se Proceso para preparar compuestos de piridilpirazol y sus derivados de piridilhidrazina.
WO2015055757A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Basf Se Use of pesticidal active carboxamide derivative in soil and seed application and treatment methods
MX359716B (es) 2013-11-19 2018-10-08 Halliburton Energy Services Inc Medicion de esfuerzo cortante critico para la eliminacion de revoque de filtracion.
CN104447688B (zh) 2013-11-25 2017-01-11 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种吡唑酰胺类化合物及其应用
US9433451B2 (en) 2013-12-09 2016-09-06 Acumed Llc Hip fixation system with a compliant fixation element
PT3079612T (pt) 2013-12-09 2020-07-16 Acumed Llc Sistema de fixação de anca compatível à base de hastes
US9526542B2 (en) 2014-05-07 2016-12-27 Acumed Llc Hip fixation with load-controlled dynamization
JP6486363B2 (ja) 2013-12-09 2019-03-20 アキュームド・エルエルシー プレートに基づく柔軟な股関節固定システム
US10080596B2 (en) 2013-12-09 2018-09-25 Acumed Llc Hip fixation with load-controlled dynamization
AR100304A1 (es) 2014-02-05 2016-09-28 Basf Corp Formulación de recubrimiento de semillas
CN104003976B (zh) 2014-05-07 2016-03-16 肇庆市真格生物科技有限公司 多取代吡啶基吡唑酰胺及其制备方法和用途
TWI678354B (zh) 2014-05-29 2019-12-01 新加坡商艾佛艾姆希農業新加坡有限公司 藉空氣氧化製備３-甲基-２-硝基苯甲酸之製程
CN104521987B (zh) * 2014-12-18 2016-07-27 广西田园生化股份有限公司 一种含甲磺酰菌唑和酰胺类杀虫剂的复配组合物及制剂
WO2016115466A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Valent Biosciences Corporation Synergistic bacillus thuringiensis subsp. kurstaki and chlorantraniliprole mixtures for plant pest control
WO2016115468A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Valent Biosciences Corporation Synergistic bacillus thuringiensis subsp. aizawai and chlorantraniliprole mixtures for plant pest control
US9723844B2 (en) 2015-01-16 2017-08-08 Valent Biosciences Llc Synergistic Bacillus thuringiensis subsp. aizawai, Bacillus thuringiensis subsp. kurstaki and chlorantraniliprole mixtures for diamondback moth, beet armyworm, sugarcane borer, soybean looper, corn earworm, cabbage looper, and southwestern corn borer control
CN105085477A (zh) * 2015-09-10 2015-11-25 南京广方生物科技有限公司 一种二卤代吡啶基吡唑酰胺类化合物及其应用
CN106977494B (zh) * 2016-01-16 2021-04-30 海利尔药业集团股份有限公司 取代吡唑酰胺类化合物及其应用
US11297837B2 (en) 2016-02-19 2022-04-12 Basf Se Pesticidally activi mixtures comprising anthranilamide compounds
CN106317016A (zh) * 2016-08-24 2017-01-11 河北艾林国际贸易有限公司 一种环丙虫酰胺化合物及其制备方法和应用
CN106749225B (zh) * 2017-01-10 2019-06-18 青岛科技大学 一种含噻二唑-二氟乙氧基吡唑酰胺类化合物及其应用
CN106818764A (zh) * 2017-01-16 2017-06-13 山东省联合农药工业有限公司 一种新农药的杀虫组合物
CN106804599A (zh) * 2017-01-16 2017-06-09 山东省联合农药工业有限公司 一种新农药的杀菌组合物
CN107033135B (zh) 2017-05-26 2020-09-11 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 一种制备异噁嗪酮化合物的方法及其应用
CN107089970B (zh) * 2017-05-26 2020-06-16 迈克斯(如东)化工有限公司 一种制备n-酰基邻氨基苯甲酰胺的方法
BR112020012455B1 (pt) 2017-12-20 2024-04-30 Pi Industries Ltd Pirazolopiridina-diamidas, seu uso como inseticida e processos para sua preparação
WO2019123194A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Pi Industries Ltd. Anthranilamides, their use as insecticide and processes for preparing the same.
BR112020014473A2 (pt) 2018-01-30 2020-12-01 Pi Industries Ltd. novas antranilamidas, seu uso como inseticida e processos para prepará-las
WO2020117493A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 Fmc Corporation Method for preparing n-phenylpyrazole-1-carboxamides
KR20210130164A (ko) 2019-02-18 2021-10-29 피아이 인더스트리스 엘티디. 안트라닐산 디아미드 및 이의 중간체의 제조 방법
CN113614063A (zh) 2019-02-22 2021-11-05 Pi工业有限公司 合成氨茴二酰胺化合物及其中间体的方法
CN111825653A (zh) 2019-04-19 2020-10-27 安道麦马克西姆有限公司 取代吡唑类化合物的制备及其作为邻氨基苯甲酰胺前体的用途
CN114173561A (zh) 2019-07-26 2022-03-11 Pi工业有限公司 氯虫苯甲酰胺、啶氧菌酯和丙环唑的组合物
WO2021033172A1 (en) * 2019-08-20 2021-02-25 Eurofins Advinus Limited Process for the preparation of chlorantraniliprole
TW202126172A (zh) 2019-09-27 2021-07-16 美商富曼西公司 新穎鄰胺基苯甲醯胺組合物
US12010989B2 (en) 2019-11-07 2024-06-18 S. C. Johnson & Son, Inc. Roach gel formulations
WO2021152527A1 (en) 2020-01-30 2021-08-05 UPL Corporation Limited Insecticidal composition
TW202219045A (zh) 2020-07-23 2022-05-16 美商富曼西公司 用於製備n-苯基吡唑-1-甲醯胺之組合物及方法
MX2023003173A (es) 2020-09-17 2023-04-12 Pi Industries Ltd Un proceso para la sintesis de compuestos antranilicos de acido/amida e intermedios de los mismos.
AR123593A1 (es) 2020-09-26 2022-12-21 Pi Industries Ltd Un proceso para la síntesis de compuestos antranílicos de ácido / amida e intermedios de los mismos
CN112552284B (zh) * 2020-12-18 2022-08-12 重庆华歌生物化学有限公司 一种氯虫苯甲酰胺的制备方法
CN112574190B (zh) * 2020-12-21 2022-11-11 江苏快达农化股份有限公司 一种氯虫苯甲酰胺的合成方法
CN116724015A (zh) * 2021-01-11 2023-09-08 Upl有限公司 用于制备杀昆虫邻氨基苯甲酰胺的方法
WO2022162447A1 (en) * 2021-01-27 2022-08-04 Laurus Labs Limited Processes for preparation of chlorantraniliprole or a salt or its intermediates thereof
JPWO2022191139A1 (pl) 2021-03-09 2022-09-15
CN113331198B (zh) * 2021-06-28 2023-12-12 海利尔药业集团股份有限公司 氟氯虫双酰胺用于改善植物品质的用途
CN113455509B (zh) * 2021-07-01 2022-08-09 湖北省生物农药工程研究中心 一种酰胺衍生物在制备草地贪夜蛾防控药物中的应用
WO2023012643A1 (en) * 2021-08-02 2023-02-09 Hikal Limited An industrial process for the preparation of 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1h-pyrazol-5-carboxylic acid
WO2023073566A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Pi Industries Ltd. Oil dispersion formulation
WO2023079569A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Tagros Chemicals India Pvt. Ltd A process for preparing benzoxazinone compounds
TW202325160A (zh) 2021-12-16 2023-07-01 美商富曼西公司 用於防治無脊椎有害生物之固體二醯胺和聯苯菊酯製劑
CN115557931B (zh) * 2022-10-20 2024-05-14 浙江新安化工集团股份有限公司 一种3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酸的合成方法
CN115745959B (zh) * 2022-11-30 2024-06-21 山东友道化学有限公司 一种氯虫苯甲酰胺的工业生产方法

Family Cites Families (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL202078A (pl) 1955-11-16
US4024163A (en) 1972-05-25 1977-05-17 National Research Development Corporation Insecticides
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
JPS5324019A (en) 1976-08-18 1978-03-06 Sumitomo Chem Co Ltd Inspecticide comprising optically active isomer of alpha-cyano-3-phenoxybenzyl-2-(4-chlorophenyl)-isovalerate as an effective component
US4183948A (en) 1977-01-24 1980-01-15 Imperial Chemical Industries Limited Halogenated esters
DE2934543A1 (de) * 1979-08-27 1981-04-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-benzoylanthranilsaeurederivate und deren anydroverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3231052A1 (de) 1982-08-20 1984-02-23 Lentia Gmbh Verfahren zur herstellung von reinem diacetonitril
JPS6425763A (en) * 1987-04-24 1989-01-27 Mitsubishi Chem Ind Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient
US5153200A (en) * 1987-09-28 1992-10-06 Ciba-Geigy Corporation Pesticides
DE3853662D1 (de) 1987-10-16 1995-06-01 Ciba Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel.
GB8818560D0 (en) * 1988-08-04 1988-09-07 Ici Plc Novel compounds
MA21697A1 (fr) 1988-12-19 1990-07-01 Dow Agrosciences Llc Composes de macrolides.
IE71183B1 (en) 1988-12-27 1997-01-29 Takeda Chemical Industries Ltd Guanidine derivatives their production and insecticides
TW240163B (en) 1992-07-22 1995-02-11 Syngenta Participations Ag Oxadiazine derivatives
NL9202078A (nl) * 1992-11-30 1994-06-16 Rijkslandbouwhogeschool Nieuwe N-acyl-antranilzuurverbindingen en toepassing van N-acyl-antranilzuurverbindingen bij de bestrijding van insecten.
JP3495056B2 (ja) 1993-03-18 2004-02-09 バイエルクロップサイエンス株式会社 殺虫組成物
EP0705160A1 (de) 1993-06-21 1996-04-10 Bayer Ag Fungizide wirkstoffkombinationen
DE4328425A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Basf Ag Acylamino-substituierte Isoxazol- bzw. Isothiazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5602126A (en) * 1993-11-22 1997-02-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal anilides
ES2158077T3 (es) * 1993-12-29 2001-09-01 Du Pont Carboxanilidas oxidiacinicas artropodicidas.
ES2135704T3 (es) 1994-02-27 1999-11-01 Rhone Poulenc Agrochimie Composicion termiticida sinergica de piretroide y n-fenil-pirazol.
DE4426753A1 (de) 1994-07-28 1996-02-01 Bayer Ag Mittel zur Bekämpfung von Pflanzenschädlingen
DE4428380A1 (de) 1994-08-11 1996-02-15 Bayer Ag 4-Trifluormethylbenzamide
JP3493476B2 (ja) * 1994-09-30 2004-02-03 バイエルクロップサイエンス株式会社 白蟻防除剤組成物
DE19519007A1 (de) 1995-05-24 1996-11-28 Bayer Ag Insektizide Mittel
AU5845096A (en) 1995-05-31 1996-12-18 Nissan Chemical Industries Ltd. 5-pyrazolecarboxamide derivatives and plant disease control agent
DE19535403A1 (de) 1995-09-23 1997-03-27 Basf Ag Schädlingsbekämpfungsmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU1191897A (en) 1995-12-18 1997-07-14 Ciba-Geigy Ag Pesticidal composition
DE19548872A1 (de) 1995-12-27 1997-07-03 Bayer Ag Synergistische insektizide Mischungen
TR199802184T2 (xx) 1996-04-29 2002-06-21 Novartis Ag B�cek �ld�r�c� bile�im.
US5804744A (en) * 1996-09-30 1998-09-08 Chemtrace Apparatus for obtaining, storing and transporting liquid samples and methods for making and using same
DE19739982A1 (de) 1996-12-10 1998-06-18 Bayer Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6548512B1 (en) * 1996-12-23 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
EA003056B1 (ru) 1996-12-23 2002-12-26 Дюпон Фармасьютикалз Компани АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА Ха, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
ES2239806T3 (es) 1997-06-19 2005-10-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibidores del factor xa con un grupo de especificidad neutro p1.
US5998424A (en) * 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
TW515786B (en) 1997-11-25 2003-01-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Phthalic acid diamide derivatives, agricultural and horticultural insecticides, and a method for application of the insecticides
US6844339B2 (en) 1998-01-16 2005-01-18 Syngenta Crop Protection, Inc. Use of neonicotinoids in pest control
GR980100482A (el) * 1998-01-16 1999-09-30 Novartis Ag Χρηση εντομοκτονων στον ελεγχο ζιζανιων
DE19823396A1 (de) 1998-05-26 1999-12-02 Bayer Ag Synergistische insektizide Mischungen
DE19825333A1 (de) 1998-06-05 1999-12-09 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Verfahren zur Kontrolle von Schadorganismen in Nutzpflanzen
TR200602858T2 (tr) 1998-06-10 2006-09-21 Bayer Aktiengesellschaft Bitki zararlılarının kontrol edilmesi için bileşimler.
GB9816638D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Novartis Ag Organic compounds
DE19840322A1 (de) 1998-09-04 2000-03-09 Bayer Ag Pyrazol-carboxanilide
US6503904B2 (en) 1998-11-16 2003-01-07 Syngenta Crop Protection, Inc. Pesticidal composition for seed treatment
DE19913174A1 (de) 1999-03-24 2000-09-28 Bayer Ag Synergistische insektizide Mischungen
US20040019898A1 (en) 1999-06-14 2004-01-29 International Business Machines Corporation Accessing local objects using local access proxies
AR030154A1 (es) 1999-07-05 2003-08-13 Nihon Nohyaku Co Ltd Derivado de ftalamida, derivado de amina heterociclico util como intermediario para la produccion del mismo, insecticida agrohorticola y metodo para utilizar dicho insecticida
EP1226123A1 (en) 1999-11-03 2002-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
DE19953775A1 (de) 1999-11-09 2001-05-10 Bayer Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
DE10013914A1 (de) 2000-03-21 2001-09-27 Bayer Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
MY138097A (en) * 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
US20080305183A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for eliminating bacterial spores on surfaces and sporicide for use in the process
AR029677A1 (es) 2000-06-29 2003-07-10 Bayer Ag Combinaciones de compuestos activos con propiedades insecticidas y acaricidas
GB0020171D0 (en) 2000-08-17 2000-10-04 Univ South Bank Cooling method
DE10043610A1 (de) 2000-09-05 2002-03-14 Bayer Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
US6586365B2 (en) 2000-10-06 2003-07-01 Monsanto Technology, Llc Method for reducing pest damage to corn by treating transgenic corn seeds with clothianidin pesticide
IL155265A0 (en) 2000-10-07 2003-11-23 Bayer Cropscience Gmbh Pesticidal composition
WO2002037964A1 (en) 2000-11-10 2002-05-16 Syngenta Participations Ag Synergistic pesticidal compositions comprising n-cyanomethyl-4-(trifluoromethyl)nicotinamide
DE10055941A1 (de) 2000-11-10 2002-05-23 Bayer Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
DE10059606A1 (de) 2000-12-01 2002-06-06 Bayer Ag Wirkstoffkombinationen
WO2002048115A2 (en) 2000-12-11 2002-06-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Quinazolinones and pyridinopyrimidinones for controlling invertebrate pests
US7687434B2 (en) 2000-12-22 2010-03-30 Monsanto Technology, Llc Method of improving yield and vigor of plants
IN2001MU01216A (pl) 2001-01-19 2005-03-04 Bayer Cropscience Ag
DE10104871A1 (de) 2001-02-03 2002-08-08 Aventis Cropscience Gmbh Verfahren zur Kontrolle von Schadorganismen in Nutzpflanzenkulturen
US20040102324A1 (en) * 2002-02-28 2004-05-27 Annis Gary David Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
WO2002070483A1 (en) * 2001-03-05 2002-09-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
SE0101692D0 (sv) * 2001-05-14 2001-05-14 Astrazeneca Ab Compounds
US7087598B2 (en) 2001-05-21 2006-08-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Diamide invertebrate pest control agents containing a non-aromatic heterocyclic ring
WO2003013427A2 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Smithkline Beecham Corporation A method for preparing fluticasone derivatives
JPWO2003014081A1 (ja) * 2001-08-08 2004-11-25 鐘淵化学工業株式会社 光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法
AU2002319814A1 (en) * 2001-08-13 2003-03-03 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use
TWI356822B (en) * 2001-08-13 2012-01-21 Du Pont Novel substituted dihydro 3-halo-1h-pyrazole-5-car
TWI325302B (en) * 2001-08-13 2010-06-01 Du Pont Benzoxazinone compounds
AR036872A1 (es) * 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
MXPA04001286A (es) * 2001-08-15 2004-05-27 Du Pont Arilamidas orto-heterociclicas sustituidas para controlar plagas de invertebrados.
EP1423379B1 (en) * 2001-08-15 2008-05-28 E.I. du Pont de Nemours and Company Ortho-substituted aryl amides for controlling invertebrate pests
WO2003016284A1 (en) * 2001-08-16 2003-02-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted anthranilamides for controlling invertebrate pests
TW200724033A (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
JP2005505576A (ja) * 2001-09-21 2005-02-24 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺節足動物用アントラニルアミド
DE60230651D1 (de) * 2001-10-15 2009-02-12 Du Pont Iminobenzoxazine, iminobenzothiazine and iminoquinazoline zur bekämpfung von wirbellosen schädlingen
GB0128389D0 (en) 2001-11-27 2002-01-16 Syngenta Participations Ag Seed treatment compositions
US20040110777A1 (en) * 2001-12-03 2004-06-10 Annis Gary David Quinazolinones and pyridinylpyrimidinones for controlling invertebrate pests
US7241767B2 (en) * 2002-01-22 2007-07-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Quinazoline(di)ones for invertebrate pest control
EP1467985A1 (en) * 2002-01-22 2004-10-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Diamide invertebrate pest control agents
DE10207241A1 (de) 2002-02-21 2003-09-04 Bayer Cropscience Ag Synergistische insektizide Mischungen
US20040023802A1 (en) 2002-05-16 2004-02-05 Monsanto Technology, L.L.C. Increasing plant yield and/or vigor by seed treatment with a neonicotinoid compound
US20040023801A1 (en) 2002-05-16 2004-02-05 Monsanto Technology, L.L.C. Increasing plant yield and/or vigor by seed treatment with a neonicotinoid compound
KR100831235B1 (ko) 2002-06-07 2008-05-22 삼성전자주식회사 박막 트랜지스터 기판
DE60302572T2 (de) * 2002-06-11 2006-08-17 E.I. Dupont De Nemours And Co., Wilmington Insektizide amide mit stickstoffhaltigen kondensierten bizyklischen ringsystemen
BR0311707A (pt) 2002-06-13 2005-03-15 Du Pont Composto, composição e método de controle de pelo menos uma praga invertebrada
US6743209B2 (en) 2002-07-12 2004-06-01 John Howell Brown Catheter with integral anchoring means
US6812653B2 (en) 2002-07-26 2004-11-02 Richard S. Bellivean Method and apparatus for controlling images with image projection lighting devices
TWI343376B (en) 2002-07-31 2011-06-11 Du Pont Method for preparing 3-halo-4, 5-dihydro-1h-pyrazoles
TWI326283B (en) 2002-07-31 2010-06-21 Du Pont Method for preparing fused oxazinones
MXPA05003337A (es) 2002-10-04 2005-07-05 Du Pont Insecticidas de antranilamida.
US7666882B2 (en) * 2002-11-15 2010-02-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Anthranilamide insecticides
US6876169B2 (en) 2003-01-14 2005-04-05 Delphi Technologies, Inc. Method and controller for field weakening operation of AC machines
PL209772B1 (pl) * 2003-01-28 2011-10-31 Du Pont Antraniloamidy, środek do zwalczania szkodnika będącego bezkręgowcem i sposób zwalczania szkodnika będącego bezkręgowcem
DE10347440A1 (de) 2003-10-13 2005-05-04 Bayer Cropscience Ag Synergistische insektizide Mischungen
DE102004021564A1 (de) 2003-11-14 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
AU2011244912B2 (en) 2003-11-14 2014-05-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Combination of active substances with insecticidal properties
DE102004006075A1 (de) 2003-11-14 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
DE10353281A1 (de) 2003-11-14 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombination mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
AU2011244872A1 (en) 2003-11-14 2011-11-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Active agent combinations with insecticidal and acaricidal properties
EP1691611A1 (de) 2003-12-04 2006-08-23 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen mit insektiziden eigenschaften
DE10356550A1 (de) 2003-12-04 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
US8821898B2 (en) 2003-12-04 2014-09-02 Bayer Cropscience Ag Active compound combinations having insecticidal and acaricidal properties
KR100859547B1 (ko) 2003-12-12 2008-09-22 바이엘 크롭사이언스 아게 상승적 살충 혼합물
TR201807764T4 (tr) 2004-02-24 2018-06-21 Sumitomo Chemical Co İnsektisit bileşimleri.
DE102004032418A1 (de) 2004-04-07 2005-10-27 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
DE102004033289A1 (de) 2004-04-24 2005-11-10 Bayer Cropscience Ag Synergistische insektizide Mischungen
EP1755395A1 (en) 2004-05-10 2007-02-28 Syngeta Participations AG Pesticidal mixtures
WO2005112624A2 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Bayer Cropscience Ag Method for improving plant growth
DE102004038329A1 (de) 2004-06-16 2005-12-29 Bayer Cropscience Ag Synergistische insektizide Mischungen
JO2540B1 (en) 2004-07-01 2010-09-05 اي.اي.ديو بونت دي نيمورز اند كومباني Control factors for pests from invertebrate insects include a symbiotic mixture of anthranilamide
MY140912A (en) 2004-07-26 2010-01-29 Du Pont Mixtures of anthranilamide invertebrate pest control agents
DE102004062512A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Cropscience Ag Synergistische Mischungen mit insektizider und fungizider Wirkung
DE102004062513A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Cropscience Ag Insektizide auf Basis von Neonicotinoiden und ausgewählten Strobilurinen
DE102005015677A1 (de) 2005-04-06 2006-10-12 Bayer Cropscience Ag Synergistische fungizide Wirkstoffkombinationen
TW200718359A (en) 2005-04-08 2007-05-16 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures
DE102005038585A1 (de) 2005-08-16 2007-02-22 Bayer Cropscience Ag Synergistische insektizide Mischungen
DE102005053680A1 (de) 2005-11-10 2007-05-16 Bayer Cropscience Ag Synergistische insektizide Mischungen zur Behandlung von Saatgut
TWI324908B (en) 2006-01-05 2010-05-21 Du Pont Liquid formulations of carboxamide arthropodicides
CN101415329A (zh) 2006-03-31 2009-04-22 杜邦公司 破坏节肢动物繁殖能力的方法
DE102006030739A1 (de) 2006-06-30 2008-01-03 Bayer Cropscience Ag Synergistische insektizide und fungizide Mischungen
DE102006030710A1 (de) 2006-07-03 2008-01-10 Bayer Cropscience Ag Synergistische insektizide und fungizide Mischungen
CL2007002306A1 (es) 2006-08-09 2009-08-28 Du Pont Metodo para incrementar el rendimiento de un cultivo o el vigor de un cultivo y detener la transmision de enfermedades infecciosas por artropodos plaga que comprende tratar plantas de un cultivo con una carboxamida artropodicida,su n-oxido, o una sal de esta.
TWI484910B (zh) 2006-12-01 2015-05-21 Du Pont 甲醯胺殺節肢動物劑之液體調配物
ES2531256T3 (es) * 2007-01-25 2015-03-12 Du Pont Amidas fungicidas
DE102007018452A1 (de) 2007-04-17 2008-10-23 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur verbesserten Nutzung des Produktionspotentials transgener Pflanzen
CN101715295A (zh) 2007-06-27 2010-05-26 杜邦公司 羧酰胺类杀节肢动物剂的固体剂型
KR20100041783A (ko) 2007-06-27 2010-04-22 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 카르복스아미드 살절지동물제의 고체 제형
TWI501726B (zh) 2009-09-04 2015-10-01 Du Pont Ｎ－（苯腈）吡唑甲醯胺含水配方
TWI547238B (zh) 2009-09-04 2016-09-01 杜邦股份有限公司 用於塗覆繁殖體之鄰胺苯甲酸二醯胺組合物
EP2417853A1 (en) 2010-08-05 2012-02-15 Basf Se Synergistic fungicidal and insecticidal mixtures comprising a fungicide and an insecticide
JP2010280731A (ja) 2010-09-22 2010-12-16 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害生物防除用組成物及び有害生物の防除方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL159509A (en) 2013-06-27
US20040198984A1 (en) 2004-10-07
BR0212023B1 (pt) 2013-02-19
US8158802B2 (en) 2012-04-17
ES2343568T3 (es) 2010-08-04
CA2454485C (en) 2010-04-20
EG23419A (en) 2005-07-04
JP4334445B2 (ja) 2009-09-30
US9078437B2 (en) 2015-07-14
DE60236599D1 (de) 2010-07-15
JP2004538328A (ja) 2004-12-24
WO2003015519A1 (en) 2003-02-27
ZA200400033B (en) 2005-10-26
US9049861B2 (en) 2015-06-09
KR20040030071A (ko) 2004-04-08
CO5550395A2 (es) 2005-08-31
US20070225336A1 (en) 2007-09-27
CN1678192A (zh) 2005-10-05
HU229611B1 (hu) 2014-03-28
HUS1400033I1 (hu) 2016-10-28
US20120171183A1 (en) 2012-07-05
US20160255835A1 (en) 2016-09-08
US8148521B2 (en) 2012-04-03
HUP0600675A2 (en) 2007-01-29
IN2005MU00444A (pl) 2005-09-30
JP2005041880A (ja) 2005-02-17
HUP0600675A3 (en) 2012-09-28
US20130190313A1 (en) 2013-07-25
US20130190259A1 (en) 2013-07-25
US9029365B2 (en) 2015-05-12
EP1416797B1 (en) 2010-06-02
US8921400B2 (en) 2014-12-30
ATE469549T1 (de) 2010-06-15
US9049862B2 (en) 2015-06-09
IN2004MU00015A (pl) 2006-12-22
AU2002355953B2 (en) 2007-01-25
IL159509A0 (en) 2004-06-01
US20140030243A1 (en) 2014-01-30
TWI225774B (en) 2005-01-01
FR13C0047I1 (fr) 2013-09-27
MX253292B (es) 2008-01-11
US20110124871A1 (en) 2011-05-26
US20130123247A1 (en) 2013-05-16
US7232836B2 (en) 2007-06-19
KR100655348B1 (ko) 2006-12-08
AR036872A1 (es) 2004-10-13
MXPA04001320A (es) 2004-05-20
PT1416797E (pt) 2010-07-14
CN100391338C (zh) 2008-06-04
DK1416797T3 (da) 2010-09-20
JP3729825B2 (ja) 2005-12-21
NZ530443A (en) 2005-07-29
MY142327A (en) 2010-11-15
PL208090B1 (pl) 2011-03-31
US20110124857A1 (en) 2011-05-26
BR122012024636B1 (pt) 2014-12-16
IN213332B (pl) 2008-01-25
US9445593B1 (en) 2016-09-20
EP1416797A1 (en) 2004-05-12
HUS1400040I1 (hu) 2016-10-28
HUS1400041I1 (hu) 2017-10-30
IN201307B (pl) 2007-03-16
US20130190362A1 (en) 2013-07-25
US9084422B2 (en) 2015-07-21
CA2454485A1 (en) 2003-02-27
PL369024A1 (pl) 2005-04-18
US7902231B2 (en) 2011-03-08
BR0212023A (pt) 2004-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL208897B1 (pl) Związki benzoksazynonowe i kwasy pirazolokarboksylowe
PL208858B1 (pl) Związki benzoksazynonowe
CA2454306C (en) Substituted dihydro 3-halo-1h-pyrazole-5-carboxylates their preparation and use
US7705160B2 (en) Method for preparing 3-halo-4,5-dihydro-1H-pyrazoles
DE60316006T2 (de) Verfahren zur herstellung kondensierter oxazinone aus einer aromatischen ortho-aminocarbonsäure und einer carbonsäure in gegenwart eines sulfonylchlorids und pyridin
AU2002355952A1 (en) Substituted dihydro 3-halo-1H-pyrazole-5-carboxylates their preparation and use
US20090036686A1 (en) Preparation and use of 2-substituted-5-oxo-3-pyrazolidinecarboxylates
WO2011085575A1 (zh) 邻杂环甲酰苯胺类化合物及其合成方法和应用
US7276601B2 (en) Method and preparing fused oxazinones
US4824960A (en) Preparation of 1-aryl-5-amino-pyrazoles
JP2000256322A (ja) シアノメチレンヒドラジン化合物及び有害生物防除剤
JPH08193068A (ja) ４，５−ジヒドロピラゾール−５−チオン誘導体及び該誘導体を含有する殺ダニ剤

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification