BR122012024636B1 - Composição - Google Patents

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Thomas Martin Stevenson
George Philip Lahm
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Description

“COMPOSIÇÃO” Dividido do PI 0212023-2, depositado em 13 de Agosto de 2002.
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a certas antranilamidas, seus N- óxidos, sais e composições apropriadas para uso agrícola e métodos de sua utilização para o controle de pragas invertebradas tais como artrópodes em ambientes agronômicos e não agronômicos.
Antecedentes da Invenção O controle de pragas invertebradas, tais como artrópodes, é extremamente importante para atingir alta eficiência de safra. Os danos por pragas invertebradas a safras agronômicas em crescimento e armazenadas podem causar redução significativa da produtividade e, desta forma, resultar em aumento de custos para o consumidor. O controle de pragas invertebradas em florestamento, safras de estufa, plantas ornamentais, safras de mudas, alimentos armazenados e produtos de fibra, animais de criação, domésticos, saúde pública e animal também é importante. Muitos produtos são disponíveis comercialmente para estes propósitos, mas permanece a necessidade de novos compostos que sejam mais eficazes, apresentem custo menor, sejam menos tóxicos, ambientalmente mais seguros ou possuam mecanismos de ação diferentes. A patente NL 9.202.078 descreve derivados de ácido /V-acil antranílico de Fórmula i como inseticidas: em que, entre outros: - X é uma ligação direta; - Y é H ou alquila C1-C6; - Z é NH2, NH(alquil CrC3) ou N(alquil Ci-C3)2; e - R1 até R9 são, independentemente, H, halogênio, alquila C1-C6, fenila, hidróxi, alcóxi Ci-C6 ou acilóxi C1-C7.
Descrição Resumida da Invenção A presente invenção refere-se a um composto de Fórmula 1, seus Λ/-όχidos ou sais apropriados para uso agrícola do composto: em que: - R1 é CH3, F, Cl ou Br; - R2 é F, Cl, Br, I ou CF3; - R3 é CF3, Cl, Br ou OCH2CF3; - R4a é alquila C1-C4; - R4b é H ou CH3; e - R5 é Cl ou Br. A presente invenção também se refere a uma composição para controle de pragas invertebradas que compreende uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula 1 e pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste de tensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos. A presente invenção também se refere a uma composição que compreende uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula 1 e uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ou composto biologicamente ativo adicional. A presente invenção também se refere a um método para controle de pragas invertebradas que compreende o contato da praga invertebrada ou seu ambiente com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula 1 (por exemplo, na forma de composição descrita no presente). A presente invenção também se refere a tal método em que a praga invertebrada ou seu ambiente é colocado em contato com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula 1 ou uma composição que compreende um composto de Fórmula 1 e uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos um agente ou composto adicional para o controle de pragas invertebradas. A presente invenção refere-se adicionalmente a um composto de benzoxazinona de Fórmula 2: em que: - R1 é CH3, F, Cl ou Br; - R2 é F, Cl, Br, I ou CF3; - R3 é CF3, Cl, Br ou OCH2CF3; e - R5 é Cl ou Br; que é útil como intermediário sintético para a preparação de um composto de Fórmula 1. A presente invenção também se refere a um composto de ácido pirazolcarboxílico de Fórmula 4: em que: - R3 é CF3, Cl, Br ou OCH2CF3; e - R5 é Cl ou Br; que é útil como intermediário sintético para a preparação de um composto de Fórmula 1.
Descrição Detalhada da Invenção Nas menções acima, o termo “alquila”, utilizado isoladamente ou em palavras compostas tais como “alquiltio” ou “haloalquila”, inclui alquila de cadeia linear ou ramificada, tal como metila, etila, n-propila, iso-propila ou os diferentes isômeros de butila. Os técnicos no assunto apreciarão que nem todos os heterociclos que contêm nitrogênio podem formar N-óxidos, pois o nitrogênio necessita de um par isolado disponível para oxidação ao óxido; os técnicos no assunto reconhecerão os heterociclos que contêm nitrogênio que podem formar N-óx idos. Os técnicos no assunto também reconhecerão que aminas terciárias podem formar A/-óxidos. Métodos sintéticos para preparação de N-óx idos de heterociclos e aminas terciárias são muito bem conhecido pelos técnicos no assunto, incluindo a oxidação de heterociclos e aminas terciárias com peróxi-ácidos, tais como ácido peracético e mefa-cloroperbenzóico (MCPBA), peróxido de hidrogênio, hidroperóxidos de alquila tais como hidroperóxido de ferc-butila, perborato de sódio e dioxiranos tais como dimetildioxirano. Estes métodos para preparação de N-óxidos foram extensamente descritos e revistos na literatura; vide, por exemplo: T. L.
Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, págs. 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler e B. Stanovnik, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, págs. 18-20, A. J. Boulton e A. McKillop, eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett e B. R. T. Keene, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, págs. 149-161, A. R. Katritzky, ed., Academic Press; M. Tisler e B.
Stanovnik, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, págs. 285-291, A. R.
Katritzky e A. J. Boulton, eds., Academic Press; e G. W. H. Cheeseman e E. S. G. Werstiuk, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, págs. 390-392, A. R.
Katritzky e A. J. Boulton, eds., Academic Press.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem existir na forma de um ou mais estereoisômeros. Os diversos estereoisômeros incluem enantiômeros, diaestereômeros, atropisômeros e isômeros geométricos. Os técnicos no assunto apreciarão que um estereoisômero pode ser mais ativo e/ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecido com relação ao(s) outro(s) estereoisômero(s) ou quando separado do(s) outro(s) estereoisômero(s). Além disso, os técnicos no assunto sabem como separar, enriquecer e/ou preparar seletivamente os ditos estereoisômeros.
Consequentemente, a presente invenção compreende compostos selecionados a partir da Fórmula 1, seus N-óx idos e sais apropriados para uso agrícola. Os compostos de acordo com a presente invenção podem estar presentes na forma de mistura de estereoisômeros, estereoisômeros individuais ou como forma oticamente ativa.
Os sais dos compostos de acordo com a presente invenção incluem sais de adição de ácidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácidos bromídricos, clorídricos, nítricos, fosfóricos, sulfúricos, acéticos, butíricos, fumáricos, lácticos, maléicos, malônicos, oxálicos, propiônicos, salicílicos, tartáricos, 4-toluenossulfônicos ou valéricos.
Os compostos preferidos, por razões de custo, facilidade de síntese e/ou eficácia biológica, são: Preferido 1: Compostos de Fórmula 1 em que R4a é alquila C1-C4 e R4b é H; ou R4a é CH3 e R4b é CH3.
Preferido 2: Compostos de Preferido 1 em que R5 é Cl.
Preferido 3: Compostos de Preferido 2 em que R4a é CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 ou C(CH3)3.
Preferido 4: Compostos de Preferido 3 em que R2 é Cl ou Br.
Preferido 5: Compostos de Preferido 4 em que R1 é CH3.
Preferido 6: Compostos de Preferido 4 em que R1 é Cl.
Preferido 7: Compostos de Fórmula 1 em que R1 é CH3, Cl ou Br; R2 é F, Cl, Br, I ou CF3; R3 é CF3, Cl ou Br; R4a é alquila CrC4; R4b é H; e R5 é Cl ou Br. É especificamente preferido um composto de Fórmula 1 selecionado a partir do grupo que consiste de: - composto de Fórmula 1 em que R1 é CH3, R2 é Br, R3 é CF3, R4a é CH(CH3)2, R4b é H e R5 é Cl; - composto de Fórmula 1 em que R1 é CH3, R2 é Br, R3 é CF3, R4a é CH3, R4b é H e R5 é Cl; - composto de Fórmula 1 em que R1 é CH3, R2 é Br, R3 é Br, R4a é CH(CH3)2, R4b é H e R5 é Cl; - composto de Fórmula 1 em que R1 é CH3, R2 é Br, R3 é Br, R4a é CH3, R4b é H e R5 é Cl; - composto de Fórmula 1 em que R1 é CH3, R2 é Br, R3 é Cl, R4a é CH(CH3)2, R4b é H e R5 é Cl; - composto de Fórmula 1 em que R1 é CH3, R2 é Br, R3 é Cl, R4a é CH3, R4b é H e R5 é Cl; - composto de Fórmula 1 em que R1 é CH3, R2 é Cl, R3 é CF3, R4a é CH(CH3)2, R4b é H e R5 é Cl; - composto de Fórmula 1 em que R1 é CH3, R2 é Cl, R3 é CF3, R4a é CH3, R4b é H e R5 é Cl; - composto de Fórmula 1 em que R1 é CH3, R2 é Cl, R3 é Br, R4a é CH(CH3)2, R4b é H e R5 é Cl; - composto de Fórmula 1 em que R1 é CH3, R2 é Cl, R3 é Br, R4a é CH3, R4b é H e R5 é Cl; - composto de Fórmula 1 em que R1 é CH3, R2 é Cl, R3 é Cl, R4a é CH(CH3)2, R4b é H e R5 é Cl; - composto de Fórmula 1 em que R1 é CH3, R2 é Cl, R3 é Cl, R4a é CH3, R4b é H e R5 é Cl; - composto de Fórmula 1 em que R1 é CH3, R2 é Cl, R3 é OCH2CF3, R4a é CH(CH3)2, R4b é H e R5 é Cl; - composto de Fórmula 1 em que R1 é CH3, R2 é Cl, R3 é OCH2CF3, R4a é CH3, R4b é H e R5 é Cl; - composto de Fórmula 1 em que R1 é Cl, R2 é Cl, R3 é Br, R4a é CH3, R4b é H e R5 é Cl; e - composto de Fórmula 1 em que R1 é CH3, R2 é Cl, R3 é OCH2CF3, R4a é CH3, R4b é H e R5 é Cl.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são aqueles que compreendem os compostos preferidos acima. Os métodos de utilização preferidos são os que envolvem os compostos preferidos acima.
Merecem observação os compostos das Fórmulas 1, 2 e 4 em que R1 é CH3, Cl ou Br; R2 é F, Cl, Br, I ou CF3; R3 é CF3, Cl ou Br; R4a é alquila C1-C4; R4b é H; e R5 é Cl ou Br.
Os compostos de Fórmula 1 podem ser preparados através de um ou mais dos métodos e variações a seguir, conforme descrito nos Esquemas 1 a 11. As definições de R1, R2, R3, R4a, R4b e R5 nos compostos das Fórmulas 1 a 24 abaixo são conforme definido acima na Descrição Resumida da Invenção, a menos que indicado em contrário.
Os compostos de Fórmula 1 podem ser preparados através da reação de benzoxazinonas de Fórmula 2 com alquilaminas C1-C4, conforme ilustrado no Esquema 1. A reação pode ser realizada pura ou em uma série de solventes apropriados, que incluem tetrahidrofurano, dietiléter, diclorometano ou clorofórmio, com temperaturas ideais variando da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente. A reação geral de benzoxazinonas com aminas para a produção de antranilamidas é bem documentada na literatura química. Para análise da química de benzoxazinona, vide Jakobsen et al, Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 e referências ali mencionadas. Vide também G. M. Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.
As benzoxazinonas de Fórmula 2 podem ser preparadas através de uma série de métodos. Dois métodos que são especialmente úteis são detalhados nos Esquemas 2 e 3. No Esquema 2, uma benzoxazinona de Fórmula 2 é preparada diretamente através do acoplamento de um ácido pirazolcarboxílico de Fórmula 4 com um ácido antranílico de Fórmula 3. 3. amina terciária 4. MeS(0)2O
Este envolve a adição seqüencial de cloreto de metanossulfonila na presença de amina terciária, tal como trietilamina ou piridina, a um ácido pirazolcarboxílico de Fórmula 4, seguida pela adição de um ácido antranílico de Fórmula 3, seguida por segunda adição de amina terciária e cloreto de metanossulfonila. Este método geralmente fornece bons rendimentos da benzoxazinona e é ilustrado com maiores detalhes no Exemplo 1. O Esquema 3 ilustra uma preparação alternativa de benzoxazinonas de Fórmula 2, que envolve o acoplamento de um cloreto de ácido pirazol de Fórmula 6 com um anidrido isatóico de Fórmula 5 para gerar diretamente a benzoxazinona de Fórmula 2.
Solventes tais como piridina ou piridina/acetonitrila são apropriados para esta reação. Os cloretos ácidos de Fórmula 6 são disponíveis a partir dos ácidos correspondentes de Fórmula 4 através de métodos conhecidos, tais como cloração com cloreto de tionila ou cloreto de oxalila.
Os ácidos antranílicos de Fórmula 3 estão disponíveis através de uma série de métodos conhecidos. Muitos destes compostos são conhecidos.
Conforme exibido no Esquema 4, ácidos antranílicos que contêm um substituinte R2 de cloro, bromo ou iodo podem ser preparados através de halogenação direta de um ácido antranílico não substituído de Fórmula 7 com /V-clorossuccinimida (NCS), A/-bromossuccinimida (NBS) ou N- iodossuccinimida (NIS), respectivamente, em solventes tais como N,N- dimetilformamida (DMF) para a produção do ácido substituído correspondente de Fórmula 3. A preparação dos anidridos isatóicos de Fórmula 5 pode ser atingida a partir de isatinas de Fórmula 9, conforme ilustrado no Esquema 5.
As isatinas de Fórmula 9 são disponíveis a partir de derivados de anilina de Fórmula 8 seguindo procedimentos da literatura, tais como F. D.
Popp, Adv. Heterocycl. Chem. 1975, 18, 1-58 e J. F. M. Da Silva et ai., Journal ofthe Brazilian Chemical Society 2001, 12 (3), 273-324. A oxidação de isatina (9) com peróxido de hidrogênio geralmente gera bons rendimentos do anidrido isatóico correspondente (5) (G. Reissenweber e D. Mangold, Angew. Chem. Int.
Ed. Engl. 1980, 19, 222-223). Anidridos isatóicos também são disponíveis a partir dos ácidos antranílicos (3) através de muitos procedimentos conhecidos que envolvem a reação de (3) com fosgênio ou equivalente de fosgênio.
Os ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 4 podem ser preparados através do método descrito no Esquema 6. A reação de pirazol (10) com uma 2,3-dihalopiridina de Fórmula 11 gera bons rendimentos do 1-piridilpirazol (12) com boa especificidade para a regioquímica desejada. Metalação de (12) com diisopropilamida de lítio (LDA) seguida por resfriamento do sal de lítio com dióxido de carbono gera o ácido pirazolcarboxílico de Fórmula 4. Detalhes adicionais de procedimento para este método são fornecidos nos Exemplos 1, 3 e 5.
Os pirazóis iniciais (10) em que R3 é CF3, Cl ou Br são compostos conhecidos. Pirazol (10) em que R3 é CF3 é disponível comercialmente.
Pirazóis (10) em que R3 é Cl ou Br podem ser preparados através de procedimentos da literatura (H. Reimlinger e A. Van Overstraeten, Chem. Ber. 1966, 99 (10), 3350-7). Um método alternativo útil de preparação de (10) em que R3 é Cl ou Br é ilustrado no Esquema 7.
Metalação do sulfamoil pirazol (13) com n-butil lítio seguida por halogenação direta do ânion com hexacloroetano (para R3 sendo Cl) ou 1,2- dibromotetracloroetano (para R3 sendo Br) gera os derivados halogenados (14). A remoção do grupo sulfamoila com ácido trifluoracético (TFA) à temperatura ambiente processa-se de forma limpa e em bom rendimento para gerar os pirazóis (10) em que R3 é Cl ou Br, respectivamente. Detalhes experimentais adicionais para este método encontram-se descritos nos Exemplos 3 e 5.
Como alternativa para o método ilustrado no Esquema 6, os ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 4 em que R3 é CF3 podem ser preparados através do método descritos no Esquema 8. A reação de um composto de Fórmula 15 em que R6 é alquila Cr C4 com uma base apropriada em um solvente orgânico apropriado gera o produto ciclizado de Fórmula 16 após neutralização com um ácido tal como ácido acético. A base apropriada pode ser, por exemplo, mas sem limitação, hidreto de sódio, ferc-butóxido de potássio, dinsil sódio (CH3S(0)CH2'Na+), hidróxidos ou carbonatos de metais alcalinos (tal como lítio, sódio ou potássio), hidróxidos ou fluoretos de tetraalquil (tal como metil, etil ou butil) amônio ou 2- terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-per-hidro-1,3,2-diazafosfonina. O solvente orgânico apropriado pode ser, por exemplo, mas sem limitação, acetona, acetonitrila, tetrahidrofurano, diclorometano, sulfóxido de dimetila ou Λ/,/V-dimetilformamida. A reação de ciclização é normalmente realizada numa faixa de temperatura de cerca de 0°C a 120°C. Os efeitos de solvente, base, temperatura e tempo de adição são todos interdependentes e a seleção de condições reacionais é importante para minimizar a formação de subprodutos.
Uma base preferida é fluoreto de tetrabutilamônio. A desidratação do composto de Fórmula 16 para gerar o composto de Fórmula 17, seguida pela conversão da função éster carboxílico em ácido carboxílico, gera o composto de Fórmula 4. A desidratação é efetuada através de tratamento com quantidade catalítica de ácido apropriado.
Este ácido catalítico pode ser, por exemplo, mas sem limitação, ácido sulfúrico. A reação é geralmente realizada através do uso de um solvente orgânico.
Como compreenderão os técnicos no assunto, as reações de desidratação podem ser realizadas em ampla variedade de solventes numa faixa de temperatura geralmente entre cerca de 0°C e 200°C, de maior preferência entre cerca de 0°C e 100°C. Para a desidratação no método do Esquema 8, é preferido um solvente que compreende ácido acético e temperaturas de cerca de 65°C. Compostos de éster carboxílico podem ser convertidos em compostos de ácido carboxílico através de numerosos métodos, que incluem divisão nucleofílica sob condições anidras ou métodos hidrolíticos que envolvem o uso de ácidos ou bases (vide T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, Estados Unidos, 1991, págs. 224-269 para análise de métodos). Para o método do Esquema 8, são preferidos os métodos hidrolíticos catalisados por bases.
As bases apropriadas incluem hidróxidos de metais alcalinos (tais como lítio, sódio ou potássio). O éster pode ser dissolvido, por exemplo, em uma mistura de água e álcool tal como etanol. Mediante tratamento com hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, o éster é saponificado para proporcionar o sal de sódio ou potássio do ácido carboxílico. Acidificação com ácido forte, tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, gera o ácido carboxílico de Fórmula 4. O ácido carboxílico pode ser isolado através de métodos conhecidos dos técnicos no assunto, que incluem cristalização, extração e destilação.
Os compostos de Fórmula 15 podem ser preparados através do método descrito no Esquema 9. em que R3 é CF3 e R6 é alquila C1-C4. O tratamento de um composto de hidrazina de Fórmula 18 com uma cetona de Fórmula 19 em solvente tal como água, metanol ou ácido acético gera a hidrazona de Fórmula 20. Os técnicos no assunto reconhecerão que esta reação pode exigir catálise por um ácido opcional e pode também exigir temperaturas elevadas, dependendo do padrão de substituição molecular da hidrazona de Fórmula 20. Reação da hidrazona de Fórmula 20 com 0 composto de Fórmula 21 em um solvente orgânico apropriado, tal como, por exemplo, mas sem limitação, diclorometano ou tetrahidrofurano na presença de seqüestrante ácido tal como trietilamina gera 0 composto de Fórmula 15. A reação é normalmente realizada sob temperatura de entre cerca de 0°C e 100°C. Detalhes experimentais adicionais para o método do Esquema 9 encontram-se ilustrados no Exemplo 7. Os compostos de hidrazina de Fórmula 18 podem ser preparados através de métodos padrão, tais como através de contato do composto halo correspondente de Fórmula 11 com hidrazina.
Como alternativa para o método ilustrado no Esquema 6, os ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 4 em que R3 é Cl ou Br podem também ser preparados através do método descrito no Esquema 10. em que R6 é alquila C1-C4. A oxidação do composto de Fórmula 22, opcionalmente na presença de ácido para gerar 0 composto de Fórmula 17 seguido por conversão da função éster carboxílico no ácido carboxílico gera 0 composto de Fórmula 4. O agente oxidante pode ser peróxido de hidrogênio, peróxidos orgânicos, persulfato de potássio, persulfato de sódio, persulfato de amônio, monopersulfato de potássio (por exemplo, Oxone®) ou permanganato de potássio. Para obter conversão completa, pelo menos 1 equivalente de agente oxidante contra 0 composto de Fórmula 22 deverá ser utilizado, preferencialmente cerca de 1 a 2 equivalentes.
Esta oxidação é tipicamente realizada na presença de um solvente. O solvente pode ser um éter, tal como tetrahidrofurano, para-dioxano e similar, éster orgânico, tal como acetato de etila, carbonato de dimetila e similares, ou um orgânico aprótico polar, tal como Λ/,/V-dimetilformamida, acetonitrila e similares. Os ácidos apropriados para uso na etapa de oxidação incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido benzóico e similares. O ácido, quando utilizado, deverá ser utilizado em mais de 0,1 equivalente contra o composto de Fórmula 22. Para obter conversão completa, 1 a 5 equivalentes de ácido podem ser utilizados. O oxidante preferido é persulfato de potássio e a oxidação é preferencialmente realizada na presença de ácido sulfúrico. A reação pode ser realizada através de mistura do composto de Fórmula 22 no solvente desejado e, se utilizado, no ácido. O
oxidante pode ser adicionado em seguida em velocidade conveniente. A temperatura reacional varia tipicamente de cerca de 0°C até o ponto de ebulição do solvente, a fim de obter tempo reacional razoável para completar a reação, preferencialmente menos de 8 horas. O produto desejado, composto de Fórmula 17, pode ser isolado através de métodos conhecidos dos técnicos no assunto, que incluem cristalização, extração e destilação. Os métodos apropriados para conversão do éster de Fórmula 17 no ácido carboxílico de Fórmula 4 já se encontram descritos para o Esquema 8. Detalhes experimentais adicionais para o método do Esquema 10 são ilustrados nos Exemplos 8 e 9.
Os compostos de Fórmula 22 podem ser preparados a partir de compostos correspondentes de Fórmula 23, conforme exibido no Esquema 11. em que R6 é alquila C1-C4. O tratamento de um composto de Fórmula 23 com um reagente halogenante, normalmente na presença de solvente, gera 0 composto halo correspondente de Fórmula 22. Os reagentes halogenantes que podem ser utilizados incluem oxialetos de fósforo, trialetos de fósforo, pentaletos de fósforo, cloreto de tionila, dihalotrialquilfosforanos, dihalodifenilfosforanos, cloreto de oxalila e fosgênio. São preferidos oxialetos de fósforo e pentahaletos de fósforo. Para obter conversão completa, pelo menos 0,33 equivalente de oxialeto de fósforo contra o composto de Fórmula 23 deverão ser utilizados, preferencialmente cerca de 0,33 a 1,2 equivalente. Para obter a conversão completa, pelo menos 0,20 equivalente de pentaleto de fósforo contra o composto de Fórmula 23 deverão ser utilizados, preferencialmente cerca de 0,20 a 1,0 equivalente. Os compostos de Fórmula 23 em que R6 é alquila C1-C4 são preferidos para esta reação. Solventes típicos para esta halogenação incluem alcanos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, clorobutano e similares, solventes aromáticos tais como benzeno, xileno, clorobenzeno e similares, éteres tais como tetrahidrofurano, para-dioxano, dietiléter e similares, e solventes apróticos polares, tais como acetonitrila, N,N- dimetilformamida e similares. Opcionalmente, uma base orgânica, tal como trietilamina, piridina, /\/,/S/-dimetilanilina ou similar, pode ser adicionada. A adição de um catalisador, tal como /V,A/-dimetilformamida, também é uma opção. É preferido 0 processo em que 0 solvente é acetonitrila e uma base é ausente. Tipicamente, nem uma base nem um catalisador é necessário ao utilizar-se solvente acetonitrila. O processo preferido é realizado através da mistura do composto de Fórmula 23 em acetonitrila. O reagente halogenante é adicionado em seguida por tempo conveniente e a mistura é mantida em seguida à temperatura desejada até completar-se a reação. A temperatura reacional é tipicamente de 20°C até 0 ponto de ebulição de acetonitrila e o tempo reacional é tipicamente de menos de 2 horas. A massa reacional é neutralizada em seguida com uma base inorgânica, tal como bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio e similares, ou uma base orgânica, tal como acetato de sódio. O produto desejado, composto de Fórmula 22, pode ser isolado através de métodos conhecidos dos técnicos no assunto, que incluem cristalização, extração e destilação.
Alternativamente, os compostos de Fórmula 22 em que R3 é Br ou Cl podem ser preparados através do tratamento dos compostos correspondentes de Fórmula 22, em que R3 é um halogênio diferente (por exemplo, Cl para a fabricação de Fórmula 22 em que R3 é Br) ou um grupo sulfonato, tal como para-toluenossulfonato, benzenossulfonato e metanossulfonato com brometo de hidrogênio ou cloreto de hidrogênio, respectivamente. Através deste método, o substituinte R3 halogênio ou sulfonato sobre o composto inicial de Fórmula 22 é substituído com Br ou Cl de brometo de hidrogênio ou cloreto de hidrogênio, respectivamente. A reação é realizada em um solvente apropriado tal como dibromometano, diclorometano ou acetonitrila. A reação pode ser realizada sob pressão atmosférica ou próxima dela, ou acima da pressão atmosférica, em recipiente sob pressão. Quando R3 no composto inicial de Fórmula 22 for halogênio tal como Cl, a reação é preferencialmente realizada de tal forma que o haleto de hidrogênio gerado da reação seja removido através de pulverização ou outros meios apropriados. A reação pode ser realizada entre cerca de 0°C e 100°C, mais convenientemente próxima à temperatura ambiente (por exemplo, cerca de 10°C a 40°C) e, de maior preferência, entre cerca de 20°C e 30°C. A adição de um catalisador ácido de Lewis (tal como tribrometo de alumínio para a preparação da Fórmula 22 em que R3 é Br) pode facilitar a reação. O produto de Fórmula 22 é isolado através dos métodos habituais conhecidos dos técnicos no assunto, que incluem extração, destilação e cristalização. Detalhes adicionais deste processo são ilustrados no Exemplo 10.
Os compostos iniciais de Fórmula 22 em que R3 é Cl ou Br podem ser preparados a partir de compostos correspondentes de Fórmula 23, conforme já descrito. Os compostos iniciais de Fórmula 22 em que R3 é um grupo sulfonato podem ser preparados de forma similar a partir de compostos correspondentes de Fórmula 23 através de métodos padrão, tais como tratamento com cloreto de sulfonila (por exemplo, cloreto de para- toluenossulfonila) e base tal como amina terciária (por exemplo, trietilamina) em um solvente apropriado, tal como diclorometano; detalhes adicionais deste processo encontram-se ilustrados no Exemplo 11.
Como alternativa para o método ilustrado no Esquema 6, os ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 4 em que R3 é OCH2CF3 podem também ser preparados através do método descrito no Esquema 12. em que R6 é alquila CrC4 e X é um grupo de saída.
Neste método, em vez de ser halogenado conforme exibido no Esquema 11, 0 composto de Fórmula 23 é oxidado no composto de Fórmula 17a. As condições reacionais para esta oxidação são conforme já descrito para a conversão do composto de Fórmula 22 no composto de Fórmula 17 no Esquema 10. O composto de Fórmula 17a é alquilado em seguida para formar o composto de Fórmula 17b através de contato com um agente alquilante CF3CH2X (24) na presença de uma base. No agente alquilante (24), X é um grupo de saída de reação nucleofílica tal como halogênio (por exemplo, Br, I), 0S(0)2CH3 (metanossulfonato), 0S(0)2CF3, 0S(0)2-Ph-p-CH3 (para- toluenossulfonato) e similares; metanossulfonato funciona bem. A reação é realizada na presença de pelo menos 1 equivalente de uma base. As bases apropriadas incluem bases inorgânicas, tais como hidróxidos e carbonatos de metais alcalinos (tais como lítio, sódio ou potássio), e bases orgânicas, tais como trietilamina, diisopropiletilamina e 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno. A reação é geralmente realizada em solvente, que pode compreender álcoois, tais como metanol e etanol, alcanos halogenados, tais como diclorometano, solventes aromáticos, tais como benzeno, tolueno e clorobenzeno, éteres, tais como tetrahidrofurano, e solventes apróticos polares, tais como acetonitrila, A/,A/-dimetilformamida e similares. Álcoois e solventes apróticos polares são preferidos para uso com bases inorgânicas. São preferidos carbonato de potássio como base e acetonitrila como solvente. A reação é geralmente realizada entre cerca de 0°C e 150°C, mais tipicamente entre a temperatura ambiente e 100°C. O produto de Fórmula 17b pode ser isolado através de técnicas convencionais, tais como extração. O éster de Fórmula 17b pode ser convertido em seguida no ácido carboxílico de Fórmula 4 através dos métodos já descritos para a conversão de Fórmula 17 na Fórmula 4 no Esquema 8.
Detalhes experimentais adicionais para o método do Esquema 12 encontram- se ilustrados no Exemplo 12.
Os compostos de Fórmula 23 podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula 18, conforme descrito no Esquema 13. em que R6 é alquila C1-C4.
Neste método, um composto de hidrazina de Fórmula 18 é colocado em contato com um composto de Fórmula 25 (pode ser utilizado um éster de fumarato, éster de maleato ou uma mistura destes) na presença de uma base e solvente. A base é tipicamente um sal de alcóxido metálico, tal como metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de lítio e similares. Mais de 0,5 equivalente de base contra 0 composto de Fórmula 18 deverão ser utilizados, preferencialmente de 0,9 a 1,3 equivalentes. Mais de 1,0 equivalente do composto de Fórmula 25 deverá ser utilizado, preferencialmente de 1,0 a 1,3 equivalentes. Podem ser utilizados solventes orgânicos apróticos polares e próticos polares, tais como álcoois, acetonitrila, tetrahidrofurano, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e similares. Os solventes preferidos são álcoois, tais como metanol e etanol. Prefere-se especialmente que 0 álcool seja o mesmo que compõe o éster de fumarato ou maleato e a base de alcóxido. A reação é tipicamente realizada através de mistura do composto de Fórmula 18 e da base no solvente. A mistura pode ser aquecida ou resfriada a temperatura desejada e 0 composto de Fórmula 25 é adicionado ao longo de um período de tempo. Tipicamente, as temperaturas reacionais são entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente utilizado. A reação pode ser realizada sob pressão maior que a atmosférica, a fim de elevar 0 ponto de ebulição do solvente. São geralmente preferidas temperaturas entre cerca de 30°C e 90°C. O tempo de adição pode ser o mais rápido permitido pela transferência de calor. Os tempos de adição típicos são de 1 minuto a 2 horas. A temperatura reacional e o tempo de adição ideais variam dependendo das identidades dos compostos de Fórmula 18 e de Fórmula 25. Após a adição, a mistura reacional pode ser mantida por um tempo à temperatura reacional. Dependendo da temperatura reacional, o tempo de permanência necessário pode ser de 0 a 2 horas. Os tempos de manutenção típicos são de 10 a 60 minutos. A massa reacional pode ser acidificada em seguida através da adição de um ácido orgânico, tal como ácido acético e similar, ou um ácido orgânico, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares. Dependendo das condições reacionais e dos meios de isolamento, a função -CO2R6 no composto de Fórmula 23 pode ser hidrolisada em -CO2H; a presença de água na mistura reacional, por exemplo, pode promover essa hidrólise. Caso seja formado o ácido carboxílico (-C02H), ele pode ser convertido de volta em -CO2R6, em que R6 é alquila C1-C4, utilizando métodos de esterificação bem conhecidos na técnica. O produto desejado, composto de Fórmula 23, pode ser isolado através de métodos conhecidos dos técnicos no assunto, tais como cristalização, extração ou destilação.
Reconhece-se que alguns reagentes e condições reacionais descritos acima para a preparação de compostos de Fórmula 1 podem não ser compatíveis com certas funcionalidades presentes nos intermediários. Nestes casos, a incorporação de seqüências de proteção e desproteção ou interconversões de grupos funcionais na síntese ajudarão na obtenção dos produtos desejados. O uso e seleção dos grupos protetores serão evidentes para os técnicos em síntese química (vide, por exemplo, T. W.
Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edição; Wiley: Nova Iorque, Estados Unidos, 1991). Os técnicos no assunto reconhecerão que, em alguns casos, após a introdução de um dado reagente conforme é ilustrado em qualquer esquema individual, pode ser necessário realizar etapas sintéticas rotineiras adicionais não descritas em detalhes para completar a síntese de compostos de Fórmula 1. Os técnicos no assunto também reconhecerão que pode ser necessário realizar combinação das etapas ilustradas nos esquemas acima em ordem diferente daquela indicada pela seqüência específica apresentada para a preparação dos compostos de Fórmula 1.
Acredita-se que os técnicos no assunto, utilizando a descrição acima, possam utilizar a presente invenção até o máximo possível. Os Exemplos a seguir devem, portanto, ser interpretados como meramente ilustrativos e não limitadores da descrição de nenhuma forma. As etapas nos Exemplos a seguir ilustram um procedimento para cada etapa em uma transformação sintética geral e o material de partida para cada etapa pode não haver sido necessariamente preparado através de condução preparativa específica cujo procedimento é descrito em outros Exemplos ou Etapas. Os percentuais são em peso, exceto para misturas de solventes cromatográficos ou quando indicado em contrário. As partes e percentuais para misturas de solventes cromatográficos são em volume, a menos que indicado em contrário. Os espectros de NMR 1H são relatados em ppm a partir de tetrametilsilano; “s” indica singlet, “d” indica duplet, Y indica triplet, “q” indica quartet, “m” indica multiplet, “dd” indica doublet de doublets, “dt” indica doublet de triplet e “br s” indica singlet amplo.
Exemplos Exemplo 1 PREPARAÇÃO DEW-r4-CLORO-2-METIL-6-rr(1-METILETIL)-AMINOl-CARBONILl-FENILl- í-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1AY-pirazol-5-carboxamida Etapa A: Preparação de Ácido 2-Amino-3-Metil-5-Clorobenzóico A uma solução de ácido 2-amino-3-metilbenzóico (Aldrich, 15,0 g, 99,2 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (50 ml), adicionou-se N- clorossuccinimida (13,3 g, 99,2 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 100°C por 30 minutos. O calor foi removido, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e mantida em repouso durante a noite. A mistura reacional foi despejada lentamente em seguida em água com gelo (250 ml) para precipitar um sólido branco. O sólido foi filtrado e lavado por quatro vezes com água e retirado em seguida em acetato de etila (900 ml). A solução de acetato de etila foi seca sobre sulfato de magnésio, evaporada sob pressão reduzida e o sólido residual foi lavado com éter para gerar o intermediário desejado na forma de sólido branco (13,9 g). NMR 1H (DMSO-de) δ 2,11 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de 3-CLORO-2-r3-(TRiFLUOROMETiL)-1H-PiRAZOL-1-IU- PlRIDINA A uma mistura de 2,3-dicloropiridina (99,0 g, 0,67 mol) e 3- (trifluorometil)-pirazol (83 g, 0,61 mol) em /V,A/-dimetilformamida seca (300 ml), adicionou-se carbonato de potássio (166,0 g, 1,2 mol) e a reação foi aquecida em seguida a 110°C a 125°C por 48 horas. A reação foi resfriada a 100°C e filtrada através de auxiliar de filtração de diatomácea Celite® para remover os sólidos. A/,A/-dimetilformamida e dicloropiridina em excesso foram removidas através de destilação sob pressão atmosférica. Destilação do produto sob pressão reduzida (ponto de ebulição 139°C a 141 °C, 7 mm) gerou o intermediário desejado na forma de óleo amarelo transparente (113,4 g). NMR 1H (CDCh) δ 6,78 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
Etapa C: Preparação de Ácido 1-(3-Cloro-2-Piridiniü-3-(Trifluorometiü- 1 H-Pirazol-5-Carboxílico A uma solução 3-cloro-2-[3-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-1 -il]-piridina (ou seja, o produto de pirazol da Etapa B) (105,0 g, 425 mmol) em tetrahidrofurano seco (700 ml) a -75°C, adicionou-se através de cânula uma solução a -30°C de diisopropilamida de lítio (425 mmol) em tetrahidrofurano seco (300 ml). A solução vermelha escura foi agitada por 15 minutos, após o quê dióxido de carbono foi borbulhado através dela a -63°C até que a solução se tornasse amarela clara e a exotermicidade cessasse. A reação foi agitada por 20 minutos adicionais e resfriada bruscamente em seguida com água (20 ml). O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura reacional foi repartida entre éter e solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5 N. Os extratos aquosos foram lavados com éter (3x), filtrados através de auxiliar de filtração de diatomácea Celite® para remover sólidos residuais e acidificados em seguida até pH de cerca de 4, quando se formou um óleo laranja. A mistura aquosa foi agitada vigorosamente e agregou-se ácido adicional para reduzir o pH para 2,5 a 3. O óleo laranja congelou-se em um sólido granular, que foi filtrado, lavado sucessivamente com água e ácido clorídrico a 1 N e seco a vácuo a 50°C para gerar o produto título na forma de sólido esbranquiçado (130 g) (produto de outra condução seguindo procedimento similar fundiu-se a 175°C a 176°C). NMR 1H (DMSO-de) δ 7,61 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
Etapa D: Preparação de 6-CLORO-2-ri-(3-CLORO-2-PiRiDiNiü-3- (Trifluorometiü-1H-Pirazol-5-Il1-8-Metil-4/V-3.1-Benzoxazin-4-Ona A uma solução de cloreto de metanossulfonila (2,2 ml, 28,3 mmol) em acetonitrila (75 ml), adicionou-se em gotas uma mistura de ácido 1-(3-cloro- 2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ou seja, o produto ácido carboxílico da Etapa C) (7,5 g, 27,0 mmol) e trietilamina (3,75 ml, 27,0 mmol) em acetonitrila (75 ml) a 0°C a 5°C. A temperatura reacional foi mantida em seguida a 0°C através da adição sucessiva de reagentes. Após agitação por 20 minutos, ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (ou seja, o produto da Etapa A) (5,1 g, 27,0 mmol) foi adicionado e a agitação prosseguiu por 5 minutos adicionais. Uma solução de trietilamina (7,5 ml, 54,0 mmol) em acetonitrila (15 ml) foi adicionada em gotas em seguida e a mistura reacional foi agitada por 45 minutos, seguida pela adição de cloreto de metanossulfonila (2,2 ml, 28,3 mmol). A mistura reacional foi aquecida em seguida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Cerca de 75 ml de água foram adicionados em seguida para precipitar 5,8 g de sólido amarelo. Um grama adicional de produto foi isolado através de extração do filtrado, para gerar um total de 6,8 g do composto título na forma de sólido amarelo. NMR 1H (CDCb) δ 1,83 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,99 (m,2H), 8,58 (d, 1H).
Etapa E: Preparação de Af-r4-CLORO-2-METiL-6-rr(1- Metiletil)Amino1Carbonil1Fenil1-1-(3-Cloro-2-Piridinil)-3-(Trifluorometiü- 1 H-Pirazol-5-Carboxamida A uma solução de 6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifIuorometil)- 1H-pirazol-5-il]-8-metil-4/-/-3,1-benzoxazin-4-ona (ou seja, o produto de benzoxazinona da Etapa D) (5,0 g, 11,3 mmol) em tetrahidrofurano (35 ml), adicionou-se em gotas isopropilamina (2,9 ml, 34,0 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida em seguida até a dissolução de todos os sólidos e agitada por 5 minutos adicionais, quando cromatografia em camada fina sobre sílica gel confirmou o término da reação. O solvente tetrahidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido residual foi purificado através de cromatografia sobre sílica gel, seguida por trituração com éter/hexano para gerar o composto título, composto de acordo com a presente invenção, na forma de sólido (4,6 g), que se funde a 195°C a 196°C. NMR 1H (CDCI3) δ 1,21 (d, 6H), 2,17 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,95 (br d, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 10,24 (brs, 1H).
Exemplo 2 Preparação de JV-r4-CLORO-2-METiL-6-r(METiLAMiNO)-CARBONiLl-FENiLl-1 -(3- CLORO-2-PlRIDINIL)-3-(TRIFLUOROMETIL)-1fí-PlRAZOL-5-CARBOXAMIDA A uma solução de 6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il]-8-metil-4/-/-3,1-benzoxazin-4-ona (ou seja, o produto de benzoxazinona do Exemplo 1, Etapa D) (4,50 g, 10,18 mmol) em tetrahidrofurano (THF; 70 ml), adicionou-se metilamina (solução 2,0 M em THF, 15 ml, 30,0 mmol) em gotas e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. O solvente tetrahidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido residual foi purificado através de cromatografia sobre sílica gel para gerar 4,09 g do composto título, composto de acordo com a presente invenção, na forma de sólido branco que se funde a 185°C a186°C. NMR 1H (DMSO-cfe) δ 2,17 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,35 (br q, 1H), 8,74 (d, 1H), 10,39 (s, 1H).
Exemplo 3 Preparação de 3-CLORO-A/-r4-CLORO-2-METiL-6-rr(1-METiLETiL)-AMiNOl- Carbonil1-Fenil1-1-(3-Cloro-2-Piridinil)-1/-/-Pirazol-5-Carboxamida Etapa a: Preparação de 3-Cloro-/V./V-Dimetil-1H-Pirazol-1-Sulfonamida A uma solução de A/-dimetilsulfamoilpirazol (188,0 g, 1,07 mol) em tetrahidrofurano seco (1500 ml) a -78°C, adicionou-se em gotas uma solução de 2,5 M de n-butil-lítio (472 ml, 1,18 mol) em hexano, mantendo a temperatura abaixo de -65°C. Ao término da adição, a mistura reacional foi mantida a -78°C por 45 minutos adicionais, após o quê foi adicionada em gotas uma solução de hexacloroetano (279 g, 1,18 mol) em tetrahidrofurano (120 ml). A mistura reacional foi mantida por 1 hora a -78°C, aquecida a - 20°C e resfriada em seguida com água (1 I). A mistura reacional foi extraída com cloreto de metileno (4 x 500 ml); os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. O produto bruto foi adicionalmente purificado através de cromatografia sobre sílica gel, utilizando cloreto de metileno como eluente para gerar o composto produto título na forma de óleo amarelo (160 g). NMR 1H (CDCI3) δ 3,07 (d, 6H), 6,33 (s, 1H), 7,61 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de 3-Cloropirazol A ácido trifluoracético (290 ml), adicionou-se em gotas 3-cloro- A/,/\/-dimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida (ou seja, o produto cloropirazol da Etapa A) (160 g) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas e concentrada em seguida sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em hexano, os sólidos insolúveis foram retirados através de filtração e o hexano foi concentrado para gerar o produto bruto na forma de óleo. O produto bruto foi adicionalmente purificado através de cromatografia sobre sílica gel utilizando éter/hexano (40:60) como eluente para gerar o produto título na forma de óleo amarelo (64,44 g). NMR 1H (CDCI3) δ 6,39 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 9,6 (br s, 1H).
Etapa c: Preparação de 3-Cloro-2-(3-Cloro-1H-Pirazol-1-il)Piridina A uma mistura de 2,3-dicloropiridina (92,60 g, 0,629 mol) e 3- cloropirazol (ou seja, o produto da Etapa B) (64,44 g, 0,629 mol) em N,N- dimetilformamida (400 ml), adicionou-se carbonato de potássio (147,78 g, 1,06 mol) e a mistura reacional foi aquecida em seguida a 100°C por 36 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e despejada lentamente em água com gelo. Os sólidos precipitados foram filtrados e lavados com água. O aglomerado de filtração sólido foi retirado em acetato de etila, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado. O sólido bruto foi cromatografado sobre sílica gel, utilizando 20% acetato de etila/hexano como eluente para gerar o produto título na forma de sólido branco (39,75 g). NMR 1H (CDCI3) δ 6,43 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,41 (d, 1H).
Etapa D: Preparação de Ácido 3-Cloro-1-(3-Cloro-2-PiridinilMH-Pirazol- 5-Carboxílico A uma solução de 3-cloro-2-(3-cloro-1/-/-pirazol-1-il)piridina (ou seja, o produto de pirazol da Etapa C) (39,75 g, 186 mmol) em tetrahidrofurano seco (400 ml) a -78°C, adicionou-se em gotas uma solução de 2,0 M de diisopropilamida de lítio (93 ml, 186 mmol) em tetrahidrofurano. Dióxido de carbono foi borbulhado através da solução âmbar por 14 minutos, após o quê a solução tornou-se marrom amarelada clara. A reação foi tornada básica com solução de hidróxido de sódio a 1N aquoso e extraída com éter (2 x 500 ml).
Os extratos aquosos foram acidificados com ácido clorídrico a 6N e extraídos com acetato de etila (3 x 500 ml). Os extratos de acetato de etila foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados para gerar o produto título na forma de sólido esbranquiçado (42,96 g) (produto de outra condução seguindo procedimento similar fundiu-se a 198°C a 199°C). NMR 1H (DMSO-de) δ 6,99 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
Etapa E: Preparação de 6-CLORO-2-r3-CLORO-1-(3-CLORO-2-PiRiDiNiü-1H- Pirazol-5-Il1-8-Metil-4H-3.1-Benzoxazin-4-Ona A uma solução de cloreto de metanossulfonila (6,96 g, 61,06 mmol) em acetonitrila (150 ml), adicionou-se em gotas uma mistura de ácido 3- cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1/-/-pirazol-5-carboxílico (ou seja, o produto ácido carboxílico da Etapa D) (15,0 g, 58,16 mmol) e trietilamina (5,88 g, 58,16 mmol) em acetonitrila (150 ml) a -5°C. A mistura reacional foi agitada em seguida por 30 minutos a 0°C. Em seguida, adicionou-se ácido 2-amino-3-metil-5- clorobenzóico (ou seja, o produto do Exemplo 1, Etapa A) (10,79 g, 58,16 mmol) e a agitação prosseguiu por 10 minutos adicionais. Uma solução de trietilamina (11,77 g, 116,5 mmol) em acetonitrila foi adicionada em seguida em gotas, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. A mistura reacional foi agitada por 60 minutos a 0°C e, em seguida, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (6,96 g, 61,06 mmol). A mistura reacional foi aquecida em seguida à temperatura ambiente e agitada por 2 horas adicionais. A mistura reacional foi concentrada em seguida e o produto bruto foi cromatografado sobre sílica gel utilizando cloreto de metileno como eluente, para gerar o produto título na forma de sólido amarelo (9,1 g). NMR 1H (CDCI3) δ 1,81 (s, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,56 (d, 1H).
Etapa F: Preparação de 3-CLORo-JV-r4-CLORO-2-METiL-6-rr(1-METiLETiü- Amino1-Carbonil1-Fenil1-1-(3-Cloro-2-Piridiniü-1H-Pirazol-5-Carboxaiviida A uma solução de 6-cloro-2-[3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1/-/- pirazol-5-il]-8-metil-4/7-3,1-benzoxazin-4-ona (por exemplo, 0 produto de benzoxazinona da Etapa E) (6,21 g, 15,21 mmol) em tetrahidrofurano (100 ml), adicionou-se isopropilamina (4,23 g, 72,74 mmol) e a mistura reacional foi aquecida em seguida a 60°C, agitada por 1 hora e resfriada em seguida à temperatura ambiente. O solvente tetrahidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida e 0 sólido residual foi purificado através de cromatografía sobre sílica gel para gerar o composto título, composto de acordo com a presente invenção, na forma de sólido branco (5,05 g) que se funde a 173°C a 175°C. NMR 1H (CDCI3) δ 1,23 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,15 (br s, 1H).
Exemplo 4 Preparação de 3-CLORO-/V-r4-CLORO-2-METiL-6-r(METiLAMiNO)-CARBONiLl- FenilI-1 -(3-Cloro-2-PiridinilM H-Pirazol-5-Carboxamida A uma solução de 6-cloro-2-[3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H- pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (ou seja, o produto de benzoxazinona do Exemplo 3, Etapa E) (6,32 g, 15,47 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml), adicionou-se metilamina (solução 2,0 M em THF, 38 ml, 77,38 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60°C, agitada por 1 hora e resfriada em seguida à temperatura ambiente. O solvente tetrahidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido residual foi purificado através de cromatografia sobre sílica gel para gerar o composto título, composto de acordo com a presente invenção, na forma de sólido branco (4,57 g) que se funde a 225°C a 226°C. NMR 1H (CDCI3) δ 2,15 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 6,21 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,08 (brs, 1H).
Exemplo 5 Preparação de 3-BROMO-AM4-CLORO-2-METiL-6-rr(1-METiLETiL)-AMiNOl- Carbonil1-Fenil1-1-(3-Cloro-2-Piripinil)-1H-Pirazol-5-Carboxamida Etapa a: Preparação de S-Bromo-A/.N-Dimetil-IH-Pirazol-I-Sulfonamida A uma solução de A/-dimetilsulfamoilpirazol (44,0 g, 0,251 mol) em tetrahidrofurano seco (500 ml) a -78°C, adicionou-se em gotas uma solução de /7-butil-lítio (2,5 M em hexano, 105,5 ml, 0,264 mol), mantendo-se a temperatura abaixo de -60°C. Formou-se um sólido espesso durante a adição.
Ao término da adição, a mistura reacional foi mantida por 15 minutos adicionais, após 0 quê foi adicionada uma solução de 1,2- dibromotetracloroetano (90 g, 0,276 mol) em tetrahidrofurano (150 ml) em gotas, mantendo-se a temperatura abaixo de -70°C. A mistura reacional tornou- se laranja clara; a agitação prosseguiu por 15 minutos adicionais. O banho a - 78°C foi removido e a reação foi resfriada com água (600 ml). A mistura reacional foi extraída com cloreto de metileno (4x) e os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. O produto bruto foi adicionalmente purificado através de cromatografia sobre sílica gel, utilizando cloreto de metileno/hexano (50:50) como eluente para gerar o produto título na forma de óleo incolor transparente (57,04 g). NMR 1H (CDCI3) δ 3,07 (d, 6H), 6,44 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).
Etapa B: Preparação de 3-Bromopirazol Adicionou-se lentamente a ácido trifluoracético (70 ml) 3-bromo- A/,/V-dimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida (ou seja, 0 produto de bromopirazol da Etapa A) (57,04 g). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e concentrada em seguida sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído em hexano, os sólidos insolúveis foram retirados através de filtração e o hexano foi evaporado para gerar o produto bruto na forma de óleo. O produto bruto foi adicionalmente purificado através de cromatografia sobre sílica gel, utilizando acetato de etila/diclorometano (10:90) como eluente para gerar um óleo. O óleo foi absorvido em diclorometano, neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio, extraído com cloreto de metileno (3x), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para gerar o produto título na forma de sólido branco (25,9 g), ponto de fusão 61 °C a 64°C. NMR 1H (CDCI3) δ 6,37 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 12,4 (br s, 1H).
Etapa C: Preparação de 2-(3-BROMO-1/f-PiRAZOL-1-iü-3-CLOROPiRiDiNA A uma mistura de 2,3-dicloropiridina (27,4 g, 185 mmol) e 3- bromopirazol (ou seja, o produto da Etapa B) (25,4 g, 176 mmol) em N,N- dimetilformamida seca (88 ml), adicionou-se carbonato de potássio (48,6 g, 352 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 125°C por 18 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e despejada em água com gelo (800 ml). Formou-se um precipitado. Os sólidos precipitados foram agitados por 1,5 horas, filtrados e lavados com água (2 x 100 ml). O aglomerado de filtração sólido foi retirado em cloreto de metileno e lavado seqüencialmente com água, ácido clorídrico a 1N, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos em seguida sobre sulfato de magnésio e concentrados para gerar 39,9 g de sólido rosa. O sólido bruto foi suspenso em hexano e agitado vigorosamente por 1 hora. Os sólidos foram filtrados, lavados com hexano e secos para gerar o produto título na forma de pó esbranquiçado (30,4 g) determinado como sendo >94% puro através de NMR. Este material foi utilizado sem purificação adicional na Etapa D. NMR 1H (CDCI3) δ 6,52 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
Etapa D: Preparação De Ácido 3-Bromo-1-(3-Cloro-2-Piridinil)-1H-Pirazol- 5-Carboxílico A uma solução de 2-(3-bromo-1/-/-pirazol-1-il)-3-cloropiridina (ou seja, o produto de pirazol da Etapa C) (30,4 g, 118 mmol) em tetrahidrofurano seco (250 ml) a -76°C, adicionou-se em gotas uma solução de diisopropilamida de lítio (118 mmol) em tetrahidrofurano em velocidade tal a manter a temperatura abaixo de -71 °C. A mistura reacional foi agitada por 15 minutos a -76°C e borbulhou-se dióxido de carbono em seguida por 10 minutos, causando aquecimento a -57°C. A mistura reacional foi aquecida a -20°C e resfriada com água. A mistura reacional foi concentrada e retirada em seguida em água (1 I) e éter (500 ml) e então se adicionou solução aquosa de hidróxido de sódio (1N, 20 ml). Os extratos aquosos foram lavados com éter e acidificados com ácido clorídrico. Os sólidos precipitados foram filtrados, lavados com água e secos para gerar 0 produto título na forma de sólido marrom (27,7 g) (produto de outra condução seguindo procedimento similar fundiu-se a 200°C a 201 °C). NMR 1H (DMSO-dg) δ 7,25 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
Etapa E: Preparação De 2-r3-BROMO-1-(3-CLORO-2-PiRiDiNiü-1/-/-PiRAZOL-5- Il1-6-Cloro-8-Metil-4h-3.1-Benzoxazin-4-Ona Foi utilizado procedimento análogo ao do Exemplo 1, Etapa E, para converter ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1/-/-pirazol-5-carboxílico (ou seja, o produto ácido pirazolcarboxilico do Exemplo 5, Etapa D) (1,5 g, 4,96 mmol) e ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (ou seja, o produto do Exemplo 1, Etapa A) (0,92 g, 4,96 mmol) no produto título na forma de sólido (1,21 g). NMR 1H (CDCI3) δ 2,01 (s, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,26 (d, 1H).
Etapa F: Preparação De 3-BROMO-AW-CLORO-2-METiL-6-rFM-METiLETiü- Amino1-Carbonil1-Fenil1-1-(3-Cloro-2-Piridinil)-1H-Pirazol-5-Carboxamida A uma solução de 2-[3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1/-/-pirazol-5- il]-6-cloro-8-metil-4/-/-3,1-benzoxazin-4-ona (ou seja, o produto de benzoxazinona da Etapa E) (0,20 g, 0,44 mmol) em tetrahidrofurano, adicionou- se isopropilamina (0,122 ml, 1,42 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60°C por 90 minutos e resfriada em seguida à temperatura ambiente. O solvente tetrahidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida e 0 sólido residual foi triturado com éter, filtrado e seco para gerar o composto título, composto de acordo com a presente invenção, na forma de sólido (150 mg), ponto de fusão 159°C a 161 °C. NMR 1H (CDCI3) δ 1,22 (d, 6H), 2,19 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 5,99 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,41 (d, 1H).
Exemplo 6 Preparação De 3-BROMO-/V-r4-CLORO-2-METiL-6-r(METiLAMiNO)-CARBONiLl- FenilM -(3-Cloro-2-Piripinil)-1 /-/-Pirazol-S-Carboxamida A uma solução de 2-[3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1/-/-pirazol-5- il]-6-cloro-8-metil-4/-/-3,1-benzoxazin-4-ona (ou seja, o produto de benzoxazinona do Exemplo 5, Etapa E) (0,20 g, 0,44 mmol) em tetrahidrofurano, adicionou-se metilamina (solução 2,0 M em THF, 0,514 ml, 1,02 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60°C por 90 minutos e resfriada à temperatura ambiente em seguida. O solvente tetrahidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido residual foi triturado com éter, filtrado e seco para gerar 0 composto título, composto de acordo com a presente invenção, na forma de sólido (40 mg), ponto de fusão 162°C a 164°C. NMR 1H (CDCI3) δ 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 6,21 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,45 (d, 1H). O Exemplo 7 a seguir ilustra preparação alternativa de ácido 1-(3- cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxílico, que pode ser utilizado para preparar, por exemplo, A/-[4-cloro-2-metil-6-[[(1- metiletil)amino]carbonil]fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5- carboxamida e A/-[4-cloro-2-metil-6-[(metilamino)0carbonil]fenil]-1 -(3-cloro-2- piridinil)-3-(trifluorornetil)-1/-/-pirazol-5-carboxamida, através de etapas adicionais ilustradas nos Exemplos 1 e 2.
Exemplo 7 Preparação de Ácido 1-(3-Cloro-2-Piridinil)-3-(Trifluorometil)-1H- Pirazol-5-Carboxílico Etapa A: Preparação de 3-Cloro-2 (1H)-Piridinona (2.2.2-Trifluoro-1- MetiletilidenoIHidrazona Adicionou-se 1,1,1-trifluoracetona (7,80 g, 69,6 mmol) a 3-cloro- 2(1/-/)-piridinona hidrazona (alternativamente designada (3-cloro-piridin-2-il)- hidrazina) (10 g, 69,7 mmol) a 20°C a 25°C. Após completar-se a adição, a mistura foi agitada por cerca de 10 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura foi repartida entre acetato de etila (100 ml) e solução aquosa saturada de carbonato de sódio (100 ml). A camada orgânica foi seca e evaporada. Cromatografia sobre sílica gel (eluída com acetato de etila) gerou o produto na forma de sólido esbranquiçado (11 g, rendimento de 66%), ponto de fusão 64°C a 64,5°C (após cristalização a partir de acetato de etila/hexanos). IR (nujol) v 1629, 1590, 1518, 1403, 1365, 1309, 1240, 1196, 1158, 1100, 1032, 992, 800 cm'1. NMR 1H (CDCI3) δ 2,12 (s, 3H), 6,91-6,86 (m, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 8,33-8,32 (m, 2H). MS m/z 237 (M+).
Etapa B: Preparação De Hidrogênio Etanodioato De Etila (3-Cloro-2- PiridinilH2.2.2-Trifluoro-1-Metiletilideno)-Hidrazida (Alternativamente Denominada Hidrogênio Etanodioato De Etila (3-Cloro-2-Piridinil)-(2,2,2- Trifluoro-1-Metiletilideno)Hiprazina) Trietilamina (20,81 g, 0,206 mol) foi adicionada a 3-cloro-2 (1 /-/)- piridinona-(2,2,2-trifluoro-1-metiletilideno)-hidrazona (ou seja, o produto da Etapa A) (32,63 g, 0,137 mol) em diclorometano (68 ml) a 0°C. Clorooxoacetato de etila (18,75 g, 0,137 mol) em diclorometano (69 ml) foi adicionado em gotas à mistura a 0°C. A mistura foi mantida em aquecimento a 25°C por cerca de 2 horas. A mistura foi resfriada a 0°C e uma porção adicional de clorooxoacetato de etila (3,75 g, 27,47 mmol) em diclorometano (14 ml) foi adicionada em gotas. Após cerca de 1 hora adicional, a mistura foi diluída com diclorometano (cerca de 450 ml) e a mistura foi lavada com água (2 x 150 ml). A camada orgânica foi seca e evaporada. Cromatografia sobre sílica gel (eluída com 1:1 acetato de etila-hexanos) gerou o produto na forma de sólido (42,06 g, rendimento de 90%), ponto de fusão 73,0°C a 73,5°C (após cristalização a partir de acetato de etila/hexanos). IR (nujol) v 1751, 1720, 1664, 1572, 1417, 1361, 1330, 1202, 1214, 1184, 1137, 1110, 1004, 1043, 1013, 942, 807, 836 cm'1. NMR 1H (DMSO-de, 115°C) 1,19 (t, 3H), 1,72 (br s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,65 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H). MS m/z 337 (M+).
Etapa C: Preparação de 1-(3-Cloro-2-Piridiniü-4.5-Dihidro-5-Hidróxi-3- (Trifluorometil)-1H-Pirazol-5-Carboxilato de Etila Hidrogênio etanodioato de etila (3-cloro-2-piridinil)-(2,2,2-trifluoro- 1-metil-etilideno)hidrazida (ou seja, o produto da Etapa B) (5 g, 14,8 mmol) em sulfóxido de dimetila (25 ml) foi adicionado a fluoreto hidrato de tetrabutilamônio (10 g) em sulfóxido de dimetila (25 ml) por 8 horas. Ao completar-se a adição, a mistura foi despejada em ácido acético (3,25 g) em água (25 ml). Após agitação a 25°C durante noite, a mistura foi extraída em seguida com tolueno (4 x 25 ml) e os extratos em tolueno combinados foram lavados com água (50 ml), secos e evaporados para gerar um sólido.
Cromatografia sobre sílica gel (eluída com 1:2 acetato de etila-hexanos) gerou o produto na forma de sólido (2,91 g, rendimento de 50%, que contém cerca de 5% de 3-cloro-2-(1 H)-piridinona-(2,2,2-trifluoro-1 -metiletilideno)hidrazona), ponto de fusão 78°C a 78,5°C (após recristalização a partir de acetato de etila/hexanos). IR (nujol) v 3403, 1726, 1618, 1582, 1407, 1320, 1293, 1260, 1217, 1187, 1150, 1122, 1100, 1067, 1013, 873, 829 cm'1. NMR 1H (CDCI3) δ 1,19 (s, 3H), 3,20 (1/2 de padrão ABZ, J = 18 Hz, 1H), 3,42 (1/2 de padrão ABZ, J = 18 Hz, 1H), 4,24 (q, 2H), 6,94 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H). MS m/z 319 (M+).
Etapa D: Preparação de 1-(3-Cloro-2-Piridiniü-3-(Trifluorometil)-1H- Pirazol-5-Carboxilato de Etila Ácido sulfúrico (concentrado, duas gotas) foi adicionado a 1-(3- cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-5-hidróxi-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etila (ou seja, 0 produto da Etapa C) (1 g, 2,96 mmol) em ácido acético (10 ml) e a mistura foi aquecida a 65°C por cerca de 1 hora. A mistura foi mantida em resfriamento a 25°C e a maior parte do ácido acético foi removida sob pressão reduzida. A mistura foi repartida entre solução aquosa saturada de carbonato de sódio (100 ml) e acetato de etila (100 ml). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etila (100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos e evaporados para gerar 0 produto na forma de óleo (0,66 g, rendimento de 77%). IR (puro) v 3147, 2986, 1734, 1577, 1547, 1466, 1420, 1367, 1277, 1236, 1135, 1082, 1031, 973, 842, 802 cm'1. NMR 1H (CDCIs) δ 1,23 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 6,6, 2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H). MS m/z 319 (M+).
Etapa E: Preparação de Ácido 1-(3-Cloro-2-Piridiniü-3-(Trifluorometiü- 1 H-Pirazol-5-Carboxílico Hidróxido de potássio (0,5 g, 85%, 2,28 mmol) em água (1 ml) foi adicionado a 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etila (ou seja, o produto da Etapa D) (0,66 g, 2,07 mmol) em etanol (3 ml). Após cerca de 30 minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura foi dissolvida em água (40 ml). A solução foi lavada com acetato de etila (20 ml). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os extratos combinados foram secos e evaporados para gerar o produto na forma de sólido (0,53 g, rendimento de 93%), ponto de fusão 178°C a 179°C (após cristalização a partir de hexanos- acetato de etila). IR (nujol) v 1711, 1586, 1565, 1550, 1440, 1425, 1292, 1247, 1219, 1170, 1135, 1087, 1059, 1031,972, 843, 816 cm'1. NMR 1H (DMSO-de) δ 7,61 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 (s, 1H). O Exemplo 8 a seguir ilustra preparação alternativa de ácido 3- cloro-1 -(3-cloro-2-piridinil)-1 /-/-pirazol-5-carboxílico, que pode ser utilizado para preparar, por exemplo, 3-cloro-/\/-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)-amino]- carbonil]-fenil]-1 -(3-cloro-2-piridinil)-1 /-/-pirazol-5-carboxamida e 3-cloro-A/-[4- cloro-2-metil-6-[(metilamino)-carbonil]-fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1 /-/-pirazol-5- carboxamida, através de etapas adicionais ilustradas nos Exemplos 3 e 4.
Exemplo 8 Preparação de Ácido 3-Cloro-1-(3-Cloro-2-Piridinil)-1 W-Pirazol-5- Carboxílico Etapa A: Preparação de 2-(3-CLoro-2-PIridiniü-5-oxo-3- PlRAZOLIDINOCARBOXILATO DE ETILA (DESIGNADO ALTERNATIVAMENTE 1-(3- Cloro-2-Piridinil)-3-Pirazolidinono-5-Carboxilato de Etila) Um frasco de 2 litros com quatro bocas equipado com agitador mecânico, termômetro, funil de adição, condensador sob refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado com etanol absoluto (250 ml) e solução etanólica de etóxido de sódio (21%, 190 ml, 0,504 mol). A mistura foi aquecida até refluxo a cerca de 83°C. Ela foi tratada em seguida com 3-cloro-2(1/-/)-piridinono hidrazona (68,0 g, 0,474 mol). A mistura foi novamente aquecida até refluxo por um período de 5 minutos. A calda amarela foi tratada em gotas em seguida com maleato de dietila (88,0 ml, 0,544 mol) por um período de 5 minutos. A velocidade de refluxo aumentou notadamente durante a adição. Ao final da adição, todo o material de partida havia se dissolvido. A solução vermelho- alaranjada resultante foi mantida em refluxo por 10 minutos. Após resfriamento a 65°C, a mistura reacional foi tratada com ácido acético glacial (50,0 ml, 0,873 mol). Formou-se um precipitado. A mistura foi diluída com água (650 ml), causando a dissolução do precipitado. A solução laranja foi resfriada em banho de gelo. O produto começou a precipitar-se a 28°C. A calda foi mantida a cerca de 2°C por 2 horas. O produto foi isolado através de filtração, lavado com etanol aquoso (40%, 3 x 50 ml) e seco a ar em seguida sobre o filtro por cerca de 1 hora. O composto produto título foi obtido na forma de pó laranja claro altamente cristalino (70,3 g, rendimento de 55%). Não foram observadas impurezas significativas através de NMR 1H. NMR 1H (DMSO-cfe) δ 1,22 (t, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,84 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de 3-Cloro-1-(3-Cloro-2-Piridinil)-4.5-Dihidro-1A/- Pirazol-5-Carboxilato de Etila (Alternativamente Designado 1-(3-Cloro- 2-Piridiniü-3-Cloro-2-Pirazolino-5-Carboxilato de Etila) A um frasco de 2 litros com quatro bocas equipado com agitador mecânico, termômetro, condensador sob refluxo e entrada de nitrogênio, carregou-se acetonitrila (1000 ml), 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3- pirazolidinocarboxilato de etila (ou seja, o produto da Etapa A) (91,0 g, 0,337 mol) e oxicloreto de fósforo (35,0 ml, 0,375 mol). Mediante adição do oxicloreto de fósforo, a mistura foi autoaquecida de 22°C para 25°C e formou-se um precipitado. A calda amarela clara foi aquecida até refluxo a 83°C pelo período de 35 minutos, durante o qual o precipitado dissolveu-se. A solução laranja resultante foi mantida sob refluxo por 45 minutos, após o quê tornou-se preta- esverdeada. O condensador sob refluxo foi substituído por uma cabeça de destilação e 650 ml de solvente foram removidos através de destilação. Um segundo frasco de 2 litros com quatro bocas equipado com agitador mecânico foi carregado com bicarbonato de sódio (130 g, 1,55 mol) e água (400 ml). A mistura reacional concentrada foi adicionada à calda de bicarbonato de sódio pelo período de 15 minutos. A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente por 20 minutos, após o quê cessou a evolução de gás. A mistura foi diluída com diclorometano (250 ml) e agitada em seguida por 50 minutos. A mistura foi tratada com auxiliar de filtração de terra diatomácea Celite® 545 (11 g) e filtrada em seguida para remover uma substância preta similar a piche que inibiu a separação de fases. Como o filtrado era lentamente separado em fases distintas, ele foi diluído com diclorometano (200 ml) e água (200 ml) e tratado com mais Celite® 545 (15 g). A mistura foi filtrada e o filtrado foi transferido para um funil de separação. A camada orgânica verde escura, mais pesada, foi separada. Uma camada granulosa (50 ml) foi novamente filtrada e adicionada em seguida à camada orgânica. A solução orgânica (800 ml) foi tratada com sulfato de magnésio (30 g) e sílica gel (12 g), e a calda foi agitada magneticamente por 30 minutos. A calda foi filtrada para a remoção do sulfato de magnésio e sílica gel, que havia se tornado azul-esverdeado escuro. O aglomerado de lavagem foi lavado com diclorometano (100 ml). O filtrado foi concentrado sobre um evaporador rotatório. O produto consistiu de óleo âmbar escuro (92,0 g, rendimento de 93%). As únicas impurezas apreciáveis observadas através de NMR 1H foram 1% de material de partida e 0,7% de acetonitrila. NMR 1H (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,25 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
Etapa C: Preparação de 3-Cloro-1-(3-Cloro-2-Piridinil)-1A/-Pirazol-5- Carboxilato de Etila (Alternativamente Designado 1-(3-Cloro-2-PiridiniO- 3-Cloropirazol-5-Carboxilato de Etila) Um frasco de 2 litros com quatro bocas equipado com agitador mecânico, termômetro, condensador sob refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado com 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (ou seja, o produto da Etapa B) (95% puro, 99,5 g, 0,328 mol), acetonitrila (1000 ml) e ácido sulfúrico (98%, 35,0 ml, 0,661 mol). A mistura foi auto-aquecida de 22°C para 35°C mediante adição do ácido sulfúrico. Após agitação por vários minutos, a mistura foi tratada com persulfato de potássio (140 g, 0,518 mol). A calda foi aquecida até refluxo a 84°C por 4,5 horas. A calda laranja resultante enquanto ainda quente (50°C a 65°C) foi filtrada para remover um precipitado branco fino. O aglomerado de filtração foi lavado com acetonitrila (50 ml). O filtrado foi concentrado até cerca de 500 ml sobre um evaporador rotatório. Um segundo frasco de 2 litros com quatro gargalos equipado com agitador mecânico foi carregado com água (1250 ml). A massa reacional concentrada foi adicionada à água pelo período de cerca de 5 minutos. O produto foi isolado através de filtração, lavado com acetonitrila aquosa (25%, 3 x 125 ml), lavado por uma vez com água (100 ml) e seco em seguida durante noite a vácuo à temperatura ambiente. O produto consistiu de pó laranja cristalino (79,3 g, rendimento de 82%). As únicas impurezas apreciáveis observadas através de NMR 1H foram cerca de 1,9% de água e 0,6% de acetonitrila. NMR 1H (DMSO-de) δ 1,09 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,59 (d, 1H).
Etapa D: Preparação de Ácido 3-Cloro-1 -(3-Cloro-2-Piridinil)-1 H-Pirazol- 5-Carboxílico (Alternativamente Designado Ácido 1-(3-Cloro-2-Piridinil)- 3-Cloropirazol-5-Carboxílico Um frasco de 1 litro com quatro bocas equipado com agitador mecânico, termômetro e entrada de nitrogênio foi carregado com 3-cloro-1- (3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (ou seja, o produto da Etapa C) (97,5% puro, 79,3 g, 0,270 mol), metanol (260 ml), água (140 ml) e granulados de hidróxido de sódio (13,0 g, 0,325 mol). Mediante adição do hidróxido de sódio, a mistura foi auto-aquecida de 22°C para 35°C e o material de partida começou a dissolver-se. Após agitação por 45 minutos sob condições ambiente, todo o material de partida havia se dissolvido. A solução marrom-alaranjada escura resultante foi concentrada até cerca de 250 ml em evaporador rotatório. A mistura reacional concentrada foi diluída com água (400 ml) em seguida. A solução aquosa foi extraída com éter (200 ml). Em seguida, a camada aquosa foi transferida para um frasco Erlenmeyer de 1 I equipado com agitador magnético. A solução foi tratada em gotas com ácido clorídrico concentrado (36,0 g, 0,355 mol) pelo período de cerca de 10 minutos. O produto foi isolado através de filtração, novamente transformado em calda com água (2 x 200 ml), lavado por cobertura por uma vez com água (100 ml) e seco em ar em seguida sobre o filtro por 1,5 horas. O produto consistiu de pó marrom claro cristalino (58,1 g, rendimento de 83%). Cerca de 0,7% de éter foi a única impureza apreciável observada através de NMR 1H. NMR 1H (DMSO-d6) δ 7,20 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 13,95 (brs, 1H). O Exemplo 9 a seguir ilustra preparação alternativa de ácido 3- bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1/-/-pirazol-5-carboxílico, que pode ser utilizado para preparar, por exemplo, 3-bromo-A/-[4-cloro-2-metil-6-[[(1-metiletil)-amino]- carbonil]-fenil]-1 -(3-cloro-2-piridinil)-1 H-pirazol-5-carboxamida e 3-bromo-A/-[4- cloro-2-metil-6-[(metilamino)-carbonil]-fenil]-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5- carboxamida, através de etapas adicionais ilustradas nos Exemplos 5 e 6.
Exemplo 9 Preparação de Ácido 3-Bromo-1-(3-Cloro-2-Piripinil)-1H-Pirazol-5- Carboxílico Etapa Ai: Preparação de 3-Bromo-1-(3-Cloro-2-Piridiniü-4.5-Dihidro-1H- Pirazol-5-Carboxilato de Etila (Alternativamente Denominado 1-(3-Cloro- 2-Piridinil)-3-Bromo-2-Pirazolino-5-Carboxilato de Etila) Utilizando OXIBROMETQ DE FÓSFORO
Um frasco de 1 litro com quatro bocas equipado com agitador mecânico, termômetro, condensador sob refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado com acetonitrila (400 ml), 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3- pirazolidinocarboxilato de etila (ou seja, o produto do Exemplo 8, Etapa A) (50,0 g, 0,185 mol) e oxibrometo de fósforo (34,0 g, 0,119 mol). A calda laranja foi aquecida até refluxo a 83°C pelo período de 20 minutos. A solução laranja turva resultante foi mantida em refluxo por 75 minutos, quando se formou um precipitado cristalino marrom e denso. O condensador sob refluxo foi substituído por uma cabeça de destilação e foi recolhido um destilado incolor nebuloso (300 ml). Um segundo frasco de 1 litro com quatro bocas equipado com agitador mecânico foi carregado com bicarbonato de sódio (45 g, 0,54 mol) e água (200 ml). A mistura reacional concentrada foi adicionada à calda de bicarbonato de sódio pelo período de 5 minutos. A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente por 5 minutos, após o quê cessou a evolução de gás. A mistura foi diluída com diclorometano (200 ml) e agitada em seguida por 75 minutos. A mistura foi tratada com 5 g de auxiliar de filtração de diatomácea Celite® 545 e filtrada em seguida para remover uma substância marrom similar a piche. O filtrado foi transferido para um funil de separação. A camada orgânica marrom (400 ml) foi separada e tratada em seguida com sulfato de magnésio (15 g) e carvão ativado Darco® G60 (2,0 g). A calda resultante foi agitada magneticamente por 15 minutos e filtrada em seguida para remover o carvão e sulfato de magnésio. O filtrado verde foi tratado com sílica gel (3 g) e agitado por vários minutos. A sílica gel verde- azulada escura foi removida através de filtração e o filtrado foi concentrado sobre um evaporador rotatório. O produto consistiu de óleo âmbar claro (58,6 g, rendimento de 95%), que se cristalizou em repouso. A única impureza apreciável observada através de NMR 1H foi 0,3% de acetonitrila. NMR 1H (DMSO-cfe) δ 1,15 (t, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
Etapa A2: Preparação de 3-Bromo-1-(3-Ci_oro-2-Piridiniü-4.5-Dihidro-1/·/- Pirazol-5-Carboxilato de Etila Utilizando Pentabrometo de Fósforo Um frasco de 1 litro com quatro bocas equipado com agitador mecânico, termômetro, condensador sob refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado com acetonitrila (330 ml), 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3- pirazolidinocarboxilato de etila (ou seja, o produto do Exemplo 8, Etapa A) (52,0 g, 0,193 mol) e pentabrometo de fósforo (41,0 g, 0,0952 mol). A calda laranja foi aquecida até refluxo a 84°C pelo período de 20 minutos. A mistura vermelho-tijolo resultante foi mantida em refluxo por 90 minutos, após o quê formou-se um precipitado cristalino marrom denso. O condensador sob refluxo foi substituído por uma cabeça de destilação e foi recolhido um destilado incolor nebuloso (220 ml). Um segundo frasco de 1 litro com quatro bocas equipado com agitador mecânico foi carregado com bicarbonato de sódio (40 g, 0,48 mol) e água (200 ml). A mistura reacional concentrada foi adicionada à calda de bicarbonato de sódio ao longo de um período de 5 minutos. A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente por 10 minutos, após o quê cessou a evolução. A mistura foi diluída com diclorometano (200 ml) e foi agitada em seguida por 10 minutos. A mistura foi tratada com auxiliar de filtração de diatomácea Celite® 545 (5 g) e filtrada em seguida para remover uma substância púrpura similar a piche. O aglomerado de filtração foi lavado com diclorometano (50 ml). O filtrado foi transferido para um funil de separação. A camada orgânica vermelho-púrpura (400 ml) foi separada e tratada em seguida com sulfato de magnésio (15 g) e carvão ativado Darco® G60 (2,2 g). A calda foi agitada magneticamente por 40 minutos. A calda foi filtrada para remover o sulfato de magnésio e carvão. O filtrado foi concentrado sobre um evaporador rotatório. O produto consistiu de óleo âmbar escuro (61,2 g, rendimento de 95%), que se cristalizou em repouso. A única impureza apreciável observada através de NMR 1H foi 0,7% de acetonitrila. NMR 1H (DMSO-d6) δ 1,15 (t, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
Etapa B: Preparação de 3-Bromo-1-(3-Cloro-2-Piridiniü-1H-Pirazol-5- Carboxilato de Etila (Alternativamente Designado 1-(3-Cloro-2-Piripinil)- 3-Bromopirazol-5-Carboxilato de Etila) Um frasco de 1 litro com quatro bocas equipado com agitador mecânico, termômetro, condensador sob refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado com 3-bromo-1 -(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5- carboxilato de etila (ou seja, o produto das Etapas A1 e A2) (40,2 g, 0,121 mol), acetonitrila (300 ml) e ácido sulfúrico (98%, 13,0 ml, 0,245 mol). A mistura foi auto-aquecida de 22°C para 36°C mediante adição do ácido sulfúrico. Após agitação por vários minutos, a mistura foi tratada com persulfato de potássio (48,0 g, 0,178 mol). A calda foi aquecida até refluxo a 84°C por 2 horas. A calda laranja resultante enquanto ainda quente (50°C a 65°C) foi filtrada para remover um precipitado branco. O aglomerado de filtração foi lavado com acetonitrila (2 x 50 ml). O filtrado foi concentrado em cerca de 200 ml sobre um evaporador rotatório. Um segundo frasco de 1 litro com quatro bocas equipado com agitador mecânico foi carregado com água (400 ml). A massa reacional concentrada foi adicionada à água pelo período de cerca de 5 minutos. O produto foi isolado através de filtração, lavado seqüencialmente com acetonitrila aquosa (20%, 100 ml) e água (75 ml) e foi em seguida seco em ar sobre o filtro por 1 hora. O produto consistiu de pó laranja cristalino (36,6 g, rendimento de 90%). As únicas impurezas apreciáveis observadas através de NMR 1H foram cerca de 1% de desconhecido e 0,5% de acetonitrila. NMR 1H (DMSO-de) δ 1,09 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,59 (d, 1H).
Etapa C: Preparação de Ácido 3-Bromo-1-(3-Cloro-2-Piridinil)-1H-Pirazol- 5-Carboxílico (Alternativamente Designado Ácido 1-(3-Cloro-2-Piridinil)- 3-Bromopirazol-5-Carboxílico) Um frasco de 300 ml com quatro bocas equipado com agitador mecânico, termômetro e entrada de nitrogênio foi carregado com 3-bromo-1-(3- cloro-2-piridinil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etila (ou seja, o produto da Etapa B) (98,5% puro, 25,0 g, 0,0756 mol), metanol (75 ml), água (50 ml) e granulados de hidróxido de sódio (3,30 g, 0,0825 mol). Mediante adição do hidróxido de sódio, a mistura foi auto-aquecida de 29°C para 34°C e o material de partida começou a dissolver-se. Após agitação por 90 minutos sob condições ambiente, todo o material de partida havia se dissolvido. A solução laranja escura resultante foi concentrada a cerca de 90 ml sobre um evaporador rotatório. A mistura reacional concentrada foi diluída em seguida com água (160 ml). A solução aquosa foi extraída com éter (100 ml). Em seguida, a camada aquosa foi transferida para um frasco Erlenmeyer de 500 ml equipado com agitador magnético. A solução foi tratada em gotas com ácido clorídrico concentrado (8,50 g, 0,0839 mol) pelo período de cerca de 10 minutos. O produto foi isolado através de filtração, novamente transformado em calda com água (2 x 40 ml), lavado por cobertura por uma vez com água (25 ml) e seco em ar em seguida sobre o filtro por 2 horas. O produto consistiu de um pó marrom cristalino (20,9 g, rendimento de 91%). As únicas impurezas apreciáveis observadas através de NMR 1H foram cerca de 0,8% de desconhecido e 0,7% de éter. NMR 1H (DMSO-c(6) δ 7,25 (s, 1H), 13,95 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H). O Exemplo 10 a seguir ilustra preparação alternativa de 3-bromo- 1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etila, que pode ser utilizado para preparar, por exemplo, 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1/-/-pirazol- 5-carboxilato de etila (ou seja, produto do Exemplo 9, Etapa B).
Exemplo 10 Preparação de 3-Bromo-1 -(3-Cloro-2-Piridinil)-4.5-Dihidro-1 H-Pirazol-5- Carboxilato de Etila a Partir de 3-Cloro-1-(3-Cloro-2-Piridinil)-4.5- DiHidro-1H-Pirazol-5-Carboxilato de Etila Utilizando Brometo De Hidrogênio Brometo de hidrogênio foi passado através de uma solução de 3- cloro-1 -(3-cloro-2-piridinil)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de etila (ou seja, produto do Exemplo 8, Etapa B) (8,45 g, 29,3 mmol) em dibromometano (85 ml). Após 90 minutos, o fluxo de gás foi encerrado e a mistura reacional foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio (100 ml). A fase orgânica foi seca e evaporada sob pressão reduzida para gerar o produto título na forma de óleo (9,7 g, rendimento de 99%), que se cristalizou em repouso.
NMR 1H (CDCI3) δ 1,19 (t, 3H), 3,24 (1/2 de AB em padrão ABX, J = 9,3, 17,3 Hz, 1H), 3,44 (1/2 de AB em padrão ABX, J = 11,7, 17,3 Hz, 1H), 4,18 (q, 2H), 5,25 (X de ABX, 1H, J = 9,3, 11,9 Hz), 6,85 (dd, J = 4,7, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, */=1,6, 7,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J= 1,6,4,8 Hz, 1H). O Exemplo 11 a seguir ilustra a preparação de 1-(3-cloro-2- piridinil)-4,5-dihidro-3-[[(4-metilfenil)-sulfonil]-óxi]-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etila, que pode ser utilizado para preparar 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-4,5- dihidro-1H-pirazol-5-carboxilato de etila através de procedimentos similares aos descritos no Exemplo 10.
Exemplo 11 Preparação de 1 -(3-CLORO-2-PiRiDiNiL)-4.5-DiHiDRO-3-rr(4-METiLFENiL)- Sulfonil1-Óxi1-1H-Pirazol-5-Carboxilato de Etila Trietilamina (3,75 g, 37,1 mmol) foi adicionada em gotas a uma mistura de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinocarboxilato de etila (ou seja, o produto do Exemplo 8, Etapa A) (10,0 g, 37,1 mmol) e cloreto de para- toluenossulfonila (7,07 g, 37,1 mmol) em diclorometano (100 ml) a 0°C. Foram agregadas porções adicionais de cloreto de para-toluenossulfonila (0,35 g, 1,83 mmol) e trietilamina (0,19 g, 1,88 mmol). A mistura reacional foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente em seguida e agitada durante noite. A mistura foi diluída em seguida com diclorometano (200 ml) e lavada com água (3 x 70 ml). A fase orgânica foi seca e evaporada para deixar o produto título na forma de óleo (13,7 g, rendimento de 87%), que formou cristais lentamente.
Produto recristalizado a partir de acetato de etila/hexanos fundiu-se a 99,5- 100°C. IR (nujol) v 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cm'1. NMR 1H (CDCb) δ 1,19 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,12 (1/2 de AB em padrão ABX, J = 17,3, 9 Hz, 1H), 3,33 (1/2 de AB em padrão ABX, J = 17,5, 11,8 Hz, 1H), 4,16 (q, 2H), 5,72 (X de ABX, J = 9, 11,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 4,6, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,01 {dd, J = 1,4, 4,6 Hz, 1H).
Exemplo 12 PREPARAÇÃO DE A/-r4-CLORO-2-METIL-6-r(METILAMINO)-CARBONILl-FENlU-1 -(3- CLORO-2-PlRIDINIL)-3-(2.2.2-TRIFLUORETÓXl)-1fí-PlRAZOL-5-CARBOXAMIDA
Etapa a: Preparação de 1-(3-Cloro-2-Piridinil)-2.3-Dihidro-3-Oxo-1H- Pirazol-5-Carboxilato de Etila A uma suspensão de 2-(3-cloro-2-piridinil)-5-oxo-3- pirazolidinocarboxilato de etila (ou seja, produto do Exemplo 8, Etapa A) (27 g, 100 mmol) agitada em acetonitrila seca (200 ml), adicionou-se ácido sulfúrico (20 g, 200 mmol) em uma parcela. A mistura reacional tornou-se menos espessa para formar uma solução verde clara quase transparente antes de ter novamente sua espessura aumentada para formar uma suspensão amarela clara. Adicionou-se persulfato de potássio (33 g, 120 mmol) em uma parcela e, em seguida, a mistura reacional foi aquecida sob suave refluxo por 3,5 horas.
Após resfriamento utilizando banho de gelo, um precipitado de sólido branco foi removido através de filtração e descartado. O filtrado foi diluído com água (400 ml) e extraído em seguida por três vezes com etiléter (total de 700 ml).
Concentração dos extratos de éter combinados em volume reduzido (75 ml) causou precipitação de sólido esbranquiçado (3,75 g), que foi recolhido através de filtração. O líquido original de éter foi concentrado adicionalmente para gerar segunda produção de precipitado esbranquiçado (4,2 g), que também foi recolhido através de filtração. Um sólido esbranquiçado também se precipitou da fase aquosa; este sólido (4,5 g) foi recolhido através de filtração para gerar total combinado de 12,45 g do composto título. NMR 1H (DMSO-c/6) δ 1,06 (t, 3H), 4,11 (q, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,6 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de 1-(3-Cloro-2-Piridiniü-3-(2.2.2-Trifluoretóxi)-1H- Pirazol-5-Carboxilato de Etila A uma suspensão de 1-(3-cloro-2-piridinil)-2,3-dihidro-3-oxo-1/-/- pirazol-5-carboxilato de etila (ou seja, o produto da Etapa A) (0,8 g, 3 mmol) agitada em acetonitrila seca (15 ml) a -5°C, adicionou-se carbonato de potássio (0,85 g, 6,15 mmol). A suspensão foi agitada por 15 minutos a 20°C. A suspensão agitada foi resfriada em seguida a 5°C e adicionou-se trifluormetanossulfonato de 2,2,2-trifluoretiIa (0,8 g, 3,45 mmol) em gotas. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e aquecida novamente até refluxo, quando cromatografia em camada fina demonstrou que a reação estava completa. Adicionou-se água (25 ml) à mistura reacional, que foi extraída em seguida com etiléter. O extrato de éter foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para gerar o composto produto título (1,05 g) na forma de óleo amarelo claro. NMR 1H (CDCI3) δ 1,21 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 4,63 (q, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,5 (d, 1H).
Etapa C: Preparação de Ácido 1-(3-Cloro-2-Piridiniü-3-í2.2.2- T RIFLUORETÓXl)-1 fí-PlRAZOL-5-CARBOXÍLICO A uma solução agitada de 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2- trifluoretóxi)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etila (ou seja, 0 produto da Etapa B) (0,92 g, 2,8 mmol) em metanol (15 ml), adicionou-se água (5 ml), 0 que fez com que a mistura reacional se tornasse nebulosa. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (50%, 1,5 g, 19,2 mmol) foi adicionada em gotas e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, durante os quais a mistura reacional tornou-se novamente transparente. Adicionou-se água (20 ml) e a mistura reacional foi extraída com etiléter, que foi descartado. A fase aquosa foi acidificada até pH 2 utilizando ácido clorídrico concentrado e extraída em seguida com acetato de etila (50 ml). O extrato de acetato de etila, que foi lavado com água (20 ml) e salmoura (20 ml), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para gerar o composto título, foi isolado na forma de sólido branco (0,8 g). NMR 1H (DMSO-c/e) δ 4,9 (q, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 13,7 (bs, 1H).
Etapa D: Preparação de 6-Cloro-8-Metil-2H-3,1-Benzoxazino-2.4 (1H)· Diona A uma suspensão de ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (ou seja, produto do Exemplo 1, Etapa A) (97 g, 520 mmol) agitada em dioxano seco (750 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se cloroformato de triclorometila (63 g, 320 mmol) em gotas. A mistura reacional foi exotermicamente aquecida lentamente a 42°C e o sólido dissolveu-se quase completamente antes da nova formação de uma suspensão espessa. Após a agitação da suspensão à temperatura ambiente por 2,5 horas, o composto título foi isolado através de filtração, lavado com etiléter e seco para gerar o composto produto título, obtido na forma de sólido branco (98 g). NMR 1H (DMSO-d6) δ 2,3 (s, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 11,2 (s, 1H).
Etapa E: Preparação de e-CLORO-2-ri-(3-CLORO-2-PiRiDiNiü-3-(2.2.2- TrifluoretóxiMH-Pirazol-5-Il1-8-Metil-4H-3.1-Benzoxazin-4-Ona A uma suspensão de ácido 1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2- trifluoretóxi)-1H-pirazol-5-carboxílico (ou seja, produto da Etapa C) (7,9 g, 24 mmol) agitado em diclorometano (100 ml), adicionou-se Λ/,/V-dimetilformamida (4 gotas). Cloreto de oxalila (4,45 g, 35 mmol) foi adicionado em gotas ao longo de um período de 45 minutos. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e concentrada em seguida a vácuo. O cloreto ácido isolado foi dissolvido em acetonitrila seca (10 ml) e adicionado a uma suspensão de 6-cloro-8-metil-2H-3,1-benzoxazino-2,4 (1/-/)-diona (ou seja, produto da Etapa D) (4,9 g, 23 mmol) agitada em acetonitrila seca (14 ml).
Adicionou-se piridina (10 Im) e a solução foi aquecida em refluxo por 6 horas.
Após resfriamento utilizando banho de gelo, foi recolhido um precipitado de sólido branco (9,15 g). O espectro de NMR 1H do precipitado recolhido exibiu picos consistentes com o composto título e material de partida 6-cloro-8-metil- 2H-3,1 -benzoxazino-2,4 (1H)-diona residual. Pequena porção do precipitado recolhido foi recristalizada a partir de acetonitrila para gerar o produto título puro que se funde a 178°C a 180°C. NMR 1H (DMSO-c/6) δ 1,72 (s, 3H), 4,96 (q, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (d, 1H).
Etapa f: Preparação de A/-r4-CLORO-2-METiL-6-r(METiLAMiNO)-CARBONiLl- Fenil1-1-(3-Cloro-2-Piridiniü-3-(2.2.2-Trifluoretóxi)-1H-Pirazol-5- Carboxamida A uma suspensão da 6-cloro-2-[1-(3-cloro-2-piridinil)-3-(2,2,2- trifluoretóxi-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (ou seja, produto precipitado da Etapa E) (3,53 g, 7,5 mmol) em tetrahidrofurano (15 ml), metilamina (solução 2,0 M em THF, 11 ml, 22 mmol) foi adicionada em gotas e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos.
Cromatografia em camada fina demonstrou em seguida que a reação estava completa. Adicionou-se etiléter (100 ml) e a mistura reacional foi agitada por 2 horas durante a formação de precipitado. O precipitado foi recolhido através de filtração e recristalizado em seguida a partir de acetonitrila para gerar um sólido branco (0,82 g). Uma segunda produção de sólido branco (0,35 g) precipitou-se do líquido original de acetonitrila e foi recolhida através de filtração. O líquido original de éter e tetrahidrofurano inicial foi concentrado até secar e o sólido residual foi recristalizado a partir de acetonitrila para gerar uma terceira produção de sólido branco (0,95 g). As três produções foram combinadas, totalizando 2,12 g (após secagem) do composto título, isolado na forma de sólido branco, que se funde a 195°C a 197°C. NMR 1H (CDCI3) δ 2,18 (s, 3H), 2,92 (d, 3H), 4,66 (q, 2H), 6,15 (q, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,0 (s, 1H).
Os Exemplos 13 e 14 ilustram alternativas para as condições reacionais descritas no Exemplo 5, Etapa E, e Exemplo 3, Etapa E, respectivamente.
Exemplo 13 Preparação de 2-r3-BROMO-1 -(3-Cloro-2-Piridinil)-1 H-Pirazol-5-Il1-6- Cloro-8-Metil-4H-3.1-Benzoxazin-4-Ona Cloreto de metanossulfonila (1,0 ml, 1,5 g, 13 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e a mistura foi resfriada a -5°C. Uma solução de ácido 3- bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (ou seja, o produto ácido pirazolcarboxílico do Exemplo 5, Etapa D) (3,02 g, 10 mmol) e piridina (1,4 ml, 1,4 g, 17 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionada em gotas por 5 minutos a -5°C até 0°C. Uma calda formou-se durante a adição. A mistura foi agitada por 5 minutos a esta temperatura e, em seguida, foi adicionada uma mistura de ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzóico (ou seja, o produto do Exemplo 1, Etapa A) (1,86 g, 10 mmol) e piridina (2,8 ml, 2,7 g, 35 mmol) em acetonitrila (10 ml), enxaguando-se com mais acetonitrila (5 ml). A mistura foi agitada por 15 minutos a -5°C até 0°C e, em seguida, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (1,0 ml, 1,5 ml, 13 mmol) em acetonitrila (5 ml) em gotas por 5 minutos à temperatura de -5°C a 0°C. A mistura reacional foi agitada por mais 15 minutos a esta temperatura, mantida em seguida em lento aquecimento à temperatura ambiente e agitada por 4 horas. Adicionou-se água (20 ml) em gotas e a mistura foi agitada por 15 minutos. Em seguida, a mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com 2:1 de acetonitrila-água (3x3 ml), depois com acetonitrila (2x3 ml), e secos sob nitrogênio para gerar o produto título na forma de pó amarelo claro, 4,07 g (rendimento bruto de 90,2%), em fusão a 203-205°C. HPLC do produto utilizando coluna cromatográfica Zorbax® RX-C8 (4,6 mm x 25 cm, eluente 25-95% acetonitrila/água a pH 3) exibiu pico principal correspondente ao composto título e que possui 95,7% de área de pico de cromatograma total. NMR 1H (DMSO-d6) δ 1,72 (s, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).
Exemplo 14 Preparação de 6-CLORO-2-r3-CLORO-1 -(3-Cloro-2-Piridinil)-1 H-Pirazol-5- Il1-8-Metil-4W-3.1-Benzoxazin-4-Ona Cloreto de metanossulfonila (1,0 ml, 1,5 g, 13 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e a mistura foi resfriada a -5°C. Uma solução de ácido 3- cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1/-/-pirazol-5-carboxílico (ou seja, o produto ácido carboxílico do Exemplo 3, Etapa D) (2,58 g, 10 mmol) e piridina (1,4 ml, 1,4 g, 17 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionada em gotas por 5 minutos a -5°C até 0°C. Uma calda formou-se durante a adição. A mistura foi agitada por 5 minutos a esta temperatura e, em seguida, adicionou-se ácido 2-amino-3-metil- 5-clorobenzóico (ou seja, o produto do Exemplo 1, Etapa A) (1,86 g, 10 mmol) de uma vez. Em seguida, uma solução de piridina (2,8 ml, 2,7 g, 35 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionada em gotas em 5 minutos a -5°C até 0°C. A mistura foi agitada por 15 minutos a -5°C até 0°C e, em seguida, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (1,0 ml, 1,5 ml, 13 mmol) em acetonitrila (5 ml) em gotas em 5 minutos a -5°C até 0°C. A mistura reacional foi agitada por 15 minutos a esta temperatura, mantida em lento aquecimento em seguida à temperatura ambiente e agitada por 4 horas. Adicionou-se água (15 ml) em gotas e a mistura foi agitada por 15 minutos. Em seguida, a mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com 2:1 de acetonitrila-água (3x3 ml), depois com acetonitrila (2x3 ml) e secos sob nitrogênio para gerar o produto título na forma de pó amarelo claro, 3,83 g (rendimento bruto de 94,0%), que se funde a 199°C a 201 °C. HPLC do produto utilizando coluna cromatográfica Zorbax® RX-C8 (4,6 mm x 25 cm, eluente 25% a 95% acetonitrila/água a pH 3) exibiu pico importante correspondente ao composto título e que possui 97,8% da área de pico de cromatograma total. NMR 1H (DMSO-de) δ 1,72 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,62 (dd, 1H).
Através dos procedimentos descritos no presente juntamente com métodos conhecidos na técnica, podem ser preparados os compostos da Tabela 1 a seguir. São utilizadas as seguintes abreviações nas Tabelas que se seguem: t indica terciário, s indica secundário, n indica normal, / indica iso, Me indica metila, Et indica etila, Pr indica propila, /-Pr indica isopropila e Bu indica butila.
Conforme exibido no Esquema 1 e ilustrado adicionalmente nos Exemplos 1 a 10, as benzoxazinas de Fórmula 2, tais como as relacionadas na Tabela 2, são úteis para a preparação dos compostos de Fórmula 1, incluindo os relacionados na Tabela 1.
Conforme exibido no Esquema 2 e ilustrado adicionalmente nos Exemplos 1 a 10, os ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 4, tais como os relacionados na Tabela 3, são úteis na preparação dos compostos de Fórmula 1, incluindo os relacionados na Tabela 1.
Formulacão/Utilidade Os compostos de acordo com a presente invenção serão geralmente utilizados como formulação ou composição com um excipiente apropriado para uso agrícola que compreende pelo menos um dentre um diluente líquido, um diluente sólido ou um tensoativo. Os ingredientes da formulação ou composição são selecionados de forma a serem consistentes com as propriedades físicas do princípio ativo, modo de aplicação e fatores ambientais, tais como tipo de solo, umidade e temperatura. As formulações úteis incluem líquidos tais como soluções (incluindo concentrados emulsionáveis), suspensões, emulsões (incluindo microemulsões e/ou suspo- emulsões) e similares, que podem ser opcionalmente espessadas na forma de géis. Formulações úteis incluem adicionalmente sólidos tais como cristais, pós, grânulos, granulados, tabletes, filmes e similares, que podem ser dispersíveis em água (“molháveis”) ou hidrossolúveis. O princípio ativo pode ser (micro)encapsulado e adicionalmente moldado em forma de suspensão ou formulação sólida; alternativamente, toda a formulação de princípio ativo pode ser encapsulada (ou “sobrerrevestida”). A encapsulação pode controlar ou prolongar a liberação do princípio ativo. Formulações pulverizáveis podem ser estendidas em meios adequados e utilizadas em volumes de pulverização de cerca de um a várias centenas de litros por hectare. As composições de alta resistência são utilizadas principalmente como intermediários para formulação adicional.
As formulações conterão tipicamente quantidades eficazes de princípio ativo, diluente e tensoativo dentro das faixas aproximadas a seguir, que somam 100% em peso.
Percentual em peso Os diluentes sólidos típicos são descritos em Watkins et al, Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, segunda edição, Dorland Books, Caldwell, Nova Jérsei, Estados Unidos. Diluentes líquidos típicos são descritos em Marsden, Solvents Guide, segunda edição, Interscience, Nova Iorque, Estados Unidos, 1950. McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual, Allured Publ. Corp., Ridgewood, Nova Jérsei, Estados Unidos, bem como Sisely e Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ.
Co., Inc., Nova Iorque, Estados Unidos, 1964, relaciona tensoativos e utilizações recomendadas. Todas as formulações podem conter pequenas quantidades de aditivos para reduzir a espuma, deposição, corrosão, crescimento microbiológico e similares, ou espessantes para aumentar a viscosidade.
Os tensoativos incluem, por exemplo, álcoois polietoxilados, alquilfenóis polietoxilados, ésteres de ácidos graxos de sorbitano polietoxilados, sulfossuccinatos de dialquila, sulfatos de alquila, sulfonatos de alquilbenzeno, organossilicones, tauratos de /V,A/-dialquila, sulfonatos de lignina, condensados de formaldeído sulfonato de naftaleno, policarboxilatos e copolímeros de bloco de polioxietileno/polioxipropileno. Os diluentes sólidos incluem, por exemplo, argilas tais como bentonita, montmorilonita, atapulgita e caulim, amido, açúcar, sílica, talco, terra diatomácea, uréia, carbonato de cálcio, carbonato e bicarbonato de sódio e sulfato de sódio. Os diluentes líquidos incluem, por exemplo, água, /\/,A/-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, A/-alquilpirrolidona, etilenoglicol, polipropilenoglicol, carbonato de propileno, ésteres dibásicos, parafinas, alquilbenzenos, alquilnaftalenos, óleos de oliva, mamona, semente de linho, tungue, gergelim, milho, amendoim, semente de algodão, soja, colza e coco, ésteres de ácidos graxos, cetonas tais como ciclohexanona, 2- heptanona, isoforona e 4-hidróxi-4-metil-2-pentanona e álcoois, tais como metanol, ciclohexanol, decanol e álcool benzílico e tetrahidrofurfurílico.
Soluções, incluindo concentrados emulsionáveis, podem ser preparadas através da simples mistura dos ingredientes. Pós e cristais podem ser preparados através de mistura e, normalmente, moagem tal como em moinho de martelos ou moinho com jato de ar-gás. As suspensões são normalmente preparadas através de moagem úmida; vide, por exemplo, a patente US 3.060.084. Grânulos e granulados podem ser preparados através de pulverização do material ativo sobre veículos granulares formados previamente ou através de técnicas de deposição. Vide Browning, Agglomeration, Chemical Engineeríng, 4 de dezembro de 1967, págs. 147-48, Perry’s Chemical EngineeFs Handbook, quarta edição, McGraw-HilI, Nova Iorque, Estados Unidos, 1963, págs. 8 a 57 e seguintes, e documento WO 91/13.546. Os granulados podem ser preparados conforme descrito na patente US 4.172.714. Os grânulos dispersíveis em água e hidrossolúveis podem ser preparados conforme ensinado na patente US 4.144.050, Patente US 3.920.442 e patente DE 3.246.493. Os tabletes podem ser preparados conforme ensinado na patente US 5.180.587, patente US 5.232.701 e Patente US 5.208.030. Os filmes podem ser preparados conforme ensinado na patente GB 2.095.558 e na patente US 3.299.566.
Para informações adicionais referentes à técnica de formulação, vide T. S. Woods, The FormulatoTs Toolbox - Product Forms for Modem Agriculture em Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks e T. R. Roberts, eds., Proceedings ofthe 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Inglaterra, 1999, págs. 120-133. Vide também patente US 3.235.361, col. 6, linha 16 até col. 7, linha 19 e Exemplos 10 a 41; patente US 3.309.192, col. 5, linha 43 até col. 7, linha 62 e Exemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138 a 140, 162 a 164, 166, 167 e 169 a 182; patente US 2.891.855, col. 3, linha 66 até col. 5, linha 17 e Exemplos 1 a 4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., Nova Iorque, Estados Unidos, 1961, págs. 81 a 96; e Hance et al, Weed Control Handbook, 8a edição, Blackwell Scientific Publications, Oxford, Inglaterra, 1989.
Nos Exemplos a seguir, todos os percentuais são em peso e todas as formulações são preparadas de formas convencionais. Os números dos compostos referem-se aos compostos da Tabela índice A.
Exemplo A Pó molhável Composto 2 65,0% Éter dodecilfenol polietilenoglicol 2,0% Ligninossulfonato de sódio 4,0% Silicoaluminato de sódio 6,0% Montmorilonita (calcinada) 23,0% Exemplo B
Grânulos Composto 10 10,0% Grânulos de atapulgita (material de baixa volatilidade, 90,0% 0,71/0,30 mm, tamises U. S. S. n° 25-50) Exemplo C
Granulados extrudados Composto 20 25,0% Sulfato de sódio anidro 10,0% Ligninossulfonato de cálcio bruto 5,0% Alquilnaftalenossulfonato de sódio 1,0% Bentonita de cálcio/magnésio 59,0% Exemplo D
Concentrado emulsionável Composto 33 20,0% Mistura de éteres de polioxietileno e sulfonatos 10,0% solúveis em óleo Isoforona 70,0% Os compostos de acordo com a presente invenção são caracterizados por padrões residuais no solo e/ou metabólicos favoráveis e exibem atividade controladora de um espectro de pragas invertebradas agronômicas e não agronômicas (no contexto do presente relatório descritivo, “controle de pragas invertebradas” indica a inibição do desenvolvimento de pragas invertebradas (incluindo mortalidade) que causa significativa redução da alimentação ou outros danos ou lesões causadas pelas pragas; as expressões relacionadas são definidas de forma análoga). Conforme descrito no presente relatório descritivo, a expressão “praga invertebrada” inclui artrópodes, gastrópodes e nematóides de importância econômica como pragas. O termo "artrópode” inclui insetos, ácaros, aranhas, escorpiões, centopéias, miriópodes, gloméridos e sínfilos. O termo “gastrópode” inclui caracóis, lesmas e outros Stylommatophora. O termo “nematóide” inclui todos os helmintos, tais como: nematelmintos, vermes do coração e nematóides fitófagos (Nematoda), fascíolas (Tematoda), acantocéfalos e solitárias (Cestoda). Os técnicos no assunto reconhecerão que nem todos os compostos são igualmente eficazes contra todas as pragas. Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam atividade contra pragas agronômicas e não agronômicas economicamente importantes. O termo “agronômico” indica a produção de safras de campo, tais como para alimentos e fibras, e inclui o cultivo de safras de cereal (tais como trigo, aveia, cevada, centeio, arroz, milho), soja, safras de legumes (tais como alface, repolho, tomates, feijão), batatas, batatas-doces, uvas, algodão e árvores frutíferas (tais como frutas em pomos, frutas com caroço e frutas cítricas). A expressão “não agronômico” indica outras aplicações e pragas de horticultura (tais como florestamento, safras de estufa, mudas ou plantas ornamentais não cultivadas no campo), saúde pública (humana) e animal, estruturas domésticas e comerciais, residências e de produtos armazenados. Por razões de espectro de controle de pragas invertebradas e importância econômica, a proteção (contra danos ou lesões causadas por pragas invertebradas) de safras agronômicas de algodão, milho, soja, arroz, safras de legumes, batatas, batatas-doces, uvas e árvores frutíferas através do controle de pragas invertebradas são realizações preferidas da presente invenção. As pragas agronômicas ou não agronômicas incluem larvas da ordem Lepidoptera, tais como lagartas do cartucho, gramiolas, larvas das geometrídeas e mariposas da família Noctuidae (por exemplo, lagarta do cartucho (Spodoptera fugiperda, J. E. Smith), lagarta da beterraba (Spodoptera exigua, Hübner), lagarta-rosca (Agrotis ipsilon, Hufnagel), lagarta mede-palmo (Trichoplusia ni, Hübner), lagarta das maçãs (Heliothis virescens, Fabricius)); brocas, besouros, vermes de teias, vermes das coníferas, vermes do repolho e insetos carniceiros da família Pyralidae (por exemplo, broca-de-colmo-de-milho (Ostrinia nubilalis, Hübner), verme da laranja de umbigo (Amyelois transitella, Walker), verme de teias da raiz do milho (Crambus caliginosellus, Clemens), verme de teias dos gramados (Herpetogramma licarsisalis, Walker)); vermes das folhas, vermes dos botões, vermes das sementes e vermes das frutas da família Tortricidae (por exemplo, bicho da maçã (Cydia pomonella, Linnaeus), traça-dos-cachos (Endopiza viteana, Clemens), mariposa-oriental (Grapholita molesta, Busck)); e muitos outros lepidópteros economicamente importantes (por exemplo, traça das crucíferas (Plutella xylostella, Linnaeus), lagarta rosada do algodoeiro (Pectinophora gossypiella, Saunders), mariposa-cígana (Lymantria dispar, Linnaeus); ninfas e adultos da ordem Blattodea, incluindo baratas das famílias Blattelidae e Blattidae (por exemplo, barata oriental (Blatta orientalis, Linnaeus), barata asiática (Blatella asahinai, Mizukubo), barata alemã (Blatella germanica, Linnaeus), barata listrada (Supella longipalpa, Fabricius), barata de esgoto (Periplaneta americana, Linnaeus), barata parda (Periplaneta brunnea, Burmeister), barata cascuda (Leucophaea maderae, Fabricius)); larvas que se alimentam de folhas e adultos da ordem Coleoptera, incluindo gorgulhos das famílias Anthribidae, Bruchidae e Curculionidae (por exemplo, gorgulho do algodão (Anthonomus grandis, Boheman), gorgulho aquático americano (Lissorhoptrus oryzophilus, Kuschel), gorgulho dos cereais (Sitophilus granarius, Linnaeus), gorgulho do arroz (Sitophilus oryzae, Linnaeus)); besouros-pulga, besouros dos pepinos, larvas das raízes, besouros das folhas, besouros das batatas e lagartas das folhas da família Chrysomelidae (por exemplo, escaravelho da batateira (Leptinotarsa decemlineata, Say), broca da raiz (Diabrotica virgifera virgifera, LeConte)); escaravelhos e outros besouros da família Scaribaedae (por exemplo, escaravelho japonês (Popillia japonica, Newman) e escaravelho europeu (Rhizotrogus majalis, Razoumowsky)); besouros dos tapetes da família Dermestidae; larvas dos fios da família Elateridae; besouros das cascas das árvores da família Scolytidae e besouros da farinha, da família Tenebrionidae.
Adicionalmente, as pragas agronômicas e não agronômicas incluem: adultos e larvas da ordem Dermaptera, incluindo lacraias da família Forficulidae (por exemplo, lacraias européias (Forficula auricularia, Linnaeus), lacraias negras (Chelisoches morio, Fabricius)); adultos e ninfas das ordens Hemiptera e Homoptera, tais como besouros das plantas da família Miridae, cigarras da família Cicadidae, gafanhotos das folhas (por exemplo, Empoasca spp.) da família Cicadellidae, gafanhotos das plantas das famílias Fulgoroidae e Delphacidae, gafanhotos das árvores da família Membracidae, psilídeos da família Psyllidae, moscas brancas da família Aleyrodidae, afídeos da família Aphididae, filoxeras da família Phylloxeridae, besouros das farinhas da família Pseudococcidae, mede-palmos das famílias Coccidae, Diaspididae e Margarodidae, pulgão de ácer da família Tingidae, besouros de mau cheiro da família Pentatomidae, besouros da cilha (por exemplo, Blissus spp.) e outros besouros de sementes da família Lygaedae, besouros da saliva da família Cercopidae, besouros da abóbora da família Coreidae, besouros vermelhos e besouros do algodão da família Pyrrhocoridae. Também são incluídos adultos e larvas da ordem Acari, tais como ácaros aranha e ácaros vermelhos da família Tetranychidae (por exemplo, ácaro vermelho europeu (Panonychus ulmi, Koch), ácaro rajado (Tetranychus urticae, Koch), ácaro de McDaniel (Tetranychus mcdanieli, McGregor)), ácaros chatos da família Tenuipalpidae (por exemplo, ácaro chato dos cítricos (Brevipalpus lewisi, McGregor)), ferrugem e ácaros dos botões da família Eriophydae, outros ácaros que se alimentam de folhas e ácaros importantes em saúde humana e animal, ou seja, ácaros da poeira da família Epidermoptidae, ácaros de folículos da família Demodicidae, ácaros dos cereais da família Glycyphagidae, carrapatos da ordem Ixodidae (por exemplo, carrapato das pernas pretas (Ixodes scapularis, Say), carrapato de paralisia australiano (Ixodes holocyclus, Neumann), carrapato dos cães americano (Dermacentor variabilis, Say), carrapato estrela solitário (Amblyomma americanum, Linnaeus) e ácaros da crosta e ácaros da sarna das famílias Psoroptidae, Pyemotidae e Sarcoptidae; adultos e imaturos da ordem Orthoptera, incluindo gafanhotos, locustas e grilos (por exemplo, gafanhotos migratórios (por exemplo, Melanoplus sanguinipes, Fabricius, M. differentialis, Thomas), gafanhotos americanos (por exemplo, Schistocerca americana, Drury), gafanhoto peregrino (Schistocerca gregaria, Forskal), gafanhoto migratório (Locusta migratória, Linnaeus), grilo doméstico (Acheta domesticus, Linnaeus), grilos-toupeira (Gryllotalpa spp.)); adultos e imaturos da ordem Diptera incluindo lagartas, mosquitos-pólvora, moscas das frutas (tefritídeos), moscas da frita (por exemplo, Oscinella frit, Linnaeus), larvas de moscas do solo, moscas domésticas (por exemplo, Musca domestica, Linnaeus), moscas domésticas pequenas (por exemplo, Fannia canicularis, Linnaeus, F. femoralis, Stein), moscas dos estábulos (por exemplo, Stomoxys calcitrans, Linnaeus), moscas do rosto, moscas do chifre, moscas varejeiras (por exemplo, Chrysomya spp., Phormia spp.) e outras pragas moscóides, moscas dos cavalos (por exemplo, Tabanus spp.), moscas do berne (por exemplo, Gastrophilus spp., Oestrus spp.), lagartas do gado (por exemplo, Hypoderma spp.), moscas dos cervos (por exemplo, Chrysops spp.), piolhos (por exemplo, Melophagus ovinus, Linnaeus) e outros braquíceros, mosquitos (por exemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp.), moscas negras (por exemplo, Prosimulium spp., Simulium spp.), mosquitos-pólvora, moscas da areia, “moscas do cogumelo” e outros Nematocera; adultos e imaturos da ordem Thysanoptera, incluindo tripídeo da cebola (Thríps tabaci, Lindeman) e outros tripídeos que se alimentam de folhas; insetos pragas da ordem Hymenoptera, incluindo formigas (por exemplo, formiga carpinteira vermelha (Camponotus ferrugineus, Fabricius), formiga carpinteira preta (Camponotus pennsylvanicus, De Geer), formiga faraó (Monomorium pharaonis, Linnaeus), formiga-brasa pequena (Wasmannia auropunctata, Roger), formiga-brasa (Solenopsis geminata, Fabricius), formiga lava-pés (Solenopsis invicta, Buren), formiga argentina (Iridomyrmex humilis, Mayr), formiga louca (Paratrechina longicornis, Latreille), formiga dos pavimentos (Tetramorium caespitum, Linnaeus), formiga dos campos de milho (Lasius alienus, Fõrster), formiga doméstica odorífera (Tapinoma sessile, Say), abelhas (incluindo abelhas carpinteiras), vespões, vespas americanas e vespas; insetos pragas da ordem Isoptera, incluindo o cupim subterrâneo oriental (Reticulitermes flavipes, Kollar), cupim subterrâneo ocidental (Reticulitermes hesperus, Banks), cupim subterrâneo de Taiwan (Coptotermes formosanus, Shiraki), cupim da madeira seca do oeste da índia (Incisitermes immigrans, Snyder) e outros cupins de importância econômica; insetos pragas da ordem Thysanura, tais como traça dos livros (Lepisma saccharina, Linnaeus) e tesourinhas (Thermobia domestica, Packard); insetos pragas da ordem Mallophaga, incluindo piolho da cabeça (Pediculus humanus capitis, De Geer), piolho do corpo (Pediculus humanus humanus, Linnaeus), piolho das galinhas (Menacanthus stramineus, Nitszch), piolho dos cães (Trichodectes canis, De Geer), piolho da penugem (Goniocotes gallinae, De Geer), piolho dos carneiros (Bovicola ovis, Schrank), piolho bovino de nariz curto (Haemotopinus eurysternus, Nitzsch), piolho bovino de nariz longo (Linognathus vituli, Linnaeus) e outros piolhos parasíticos sugadores e mordedores que atacam o homem e os animais; insetos pragas da ordem Siphonoptera, incluindo a pulga dos ratos oriental (Xenopsylla cheopsis, Rothschild), pulga dos gatos (Ctenocephalides felis, Bouche), pulga dos cães (Ctenocephalides canis, Curtis), pulga das aves (Ceratophyllus gallinae, Schrank), pulga das galinhas (Echidnophaga gallinacea, Westwood), pulga do homem (Pulex irritans, Linnaeus) e outras pulgas que afligem os mamíferos e os pássaros. Pragas artrópodes adicionais cobertas incluem: aranhas da ordem Aranae, tais como a aranha marrom (Loxosceles reclusa, Gertsch e Mulaik) e a aranha viúva negra (Latrodectus mactans, Fabricius) e centopéias da ordem Scutigeromorpha, tais como a centopéia doméstica (Scutigera coleoptrata, Linnaeus). Os compostos de acordo com a presente invenção também apresentam atividade sobre membros das classes Nematoda, Cestoda, Trematoda e Acanthocephala, incluindo membros economicamente importantes das ordens Strongylida, Ascaridida, Oxyurida, Rhabditida, Spirurida e Enoplida, tais como, mas sem limitar-se a pragas agrícolas economicamente importantes (ou seja, nematóides dos nós de raízes do gênero Meloidogyne, nematóides de lesões do gênero Prathylenchus, nematóides de raízes grossas do gênero Tríchodorus, etc.) e pragas de saúde humana e animal (ou seja, todas as fascíolas, solitárias e nematelmintos economicamente importantes, tais como Strongylus vulgaris em cavalos, Toxocara canis em cães, Haemonchus contortus em carneiros, Dirofilaria immitis, Leidy, em cães, Anoplocephala perfoliata em cavalos, Fasciola hepatica, Linnaeus, em ruminantes, etc.).
Os compostos de acordo com a presente invenção exibem atividade particularmente alta contra pragas da ordem Lepdoptera (por exemplo, Alabama argillacea, Hübner (larva das folhas de algodão), Archips argyrospila, Walker (lagarta das folhas das árvores frutíferas), A. rosana, Linnaeus (lagarta das folhas européia) e outras espécies de Archips, Chilo supressalis, Walker (broca do caule de arroz), Cnaphalocrosis medinalis, Guenee (lagarta da folha de arroz), Crambus caliginosellus, Clemens (verme de teias de raiz de milho), Crambus teterrellus, Zincken (verme de teias de capim do campo), Cydia pomonella, Linnaeus (bicho da maçã), Earías insularia, Boisduval (larva de mariposa espinhosa), Earías vittella, Fabricius (larva de mariposa manchada), Heíicoverpa armigera, Hübner (larva de mariposa americana), Heíicoverpa zea, Boddie (larva de mariposa do milho), Heliothis virescens, Fabricius (larva dos botões de fumo), Herpetogramma licarsisalis, Walker (verme de teias do gramado), Lobesia botrana, Denis e Schiffermüller (traça da uva), Pectinophora gossypiella, Saunders (lagarta rosada do algodoeiro), Phyllocnistis citrella, Stainton (lagarta dos cítricos), Pieris brassicae, Linnaeus (borboleta branca grande), Pieris rapae, Linnaeus (borboleta branca pequena), Plutella xylostella, Linnaeus (traça das crucíferas), Spodoptera exigua, Hübner (larva da beterraba), Spodoptera litura, Fabricius (mosca do fumo, lagarta dos cachos), Spodoptera frugiperda, J. E. Smith (lagarta do cartucho), Trichoplusia ni, Hübner (lagarta-mede-palmo) e Tuta absoluta, Meyrick (lagarta do tomate)). Os compostos de acordo com a presente invenção também apresentam atividade comercialmente significativa sobre membros da ordem Homoptera, incluindo: Acyrthisiphon pisum, Harris (afídeo da ervilha), Aphis craccivora, Koch (afídeo do feijão), Aphis fabae, Scopoli (afídeo do feijão preto), Aphis gossypii, Glover (afídeo do algodão, afídeo do melão), Aphis pomi, De Geer (afídeo da maçã), Aphis spiraecola, Patch (afídeo verde dos citros), Aulacorthum solani, Kaltenbach (afídeo da dedaleira), Chaetosiphon fragaefolii, Cockerell (afídeo do morango), Diuraphis noxia, Kurdjumov/Mordvilko (afídeo do trigo russo), Dysaphis plantaginea, Paaserini (afídeo da maçã rosada), Eriosoma lanigerum, Hausmann (afídeo da maçã lanosa), Hyalopterus pruni, Geoffroy (afídeo da ameixa farinácea), Lipaphis erysimi, Kaltenbach (afídeo do nabo), Metopolophium dirrhodum, Walker (afídeo dos cereais), Macrosipum euphorbiae, Thomas (afídeo da batata), Myzus persicae, Sulzer (afídeo da batata-pêssego, afídeo do pêssego verde), Nasonovia ribisnigri, Mosley (afídeo da alface), Pemphigus spp. (afídeos das raízes e afídeos da galha), Rhopalosiphum maidis, Fitch (afídeo da folha de milho), Rhopalosiphum padi, Linnaeus (afídeo da aveia-cereja de pássaros), Schizaphis graminum, Rondani (besouro verde), Sitobion avenae, Fabrícius (afídeo dos cereais inglês), Therioaphis maculata, Buckton (afídeo da alfafa manchado), Toxoptera aurantii, Boyer de Fonscolombe (afídeo negro dos cítricos) e Toxoptera citricida, Kirkaldy (afídeo marrom dos cítricos), Adelges spp. (adelgídeos); Phylloxera devastatrix, Pergande (filoxera da noz pecã), Bemisia tabaci, Gennadius (mosca branca do fumo, mosca branca da batata- doce), Bemisia argentifolii, Bellows e Perring (mosca branca da folha de prata), Dialeurodes citri, Ashmead (mosca branca dos cítricos) e Trialeurodes vaporariorum, Westwood (mosca branca da estufa); Empoasca fabae, Harris (gafanhoto das folhas de batata), Laodelphax striatellus, Fallen (gafanhoto das plantas marrom menor), Macrolestes quadrílineatus, Forbes (gafanhoto das folhas de áster), Nephotettix cinticeps, Uhler (gafanhoto verde das folhas), Nephotettix nigropictus, Stâl (gafanhoto das folhas de arroz), Nilaparvata lugens, Stâl (gafanhoto marrom das plantas), Peregrinus maidis, Ashmead (gafanhoto das plantas de milho), Sogatella furcifera, Horvath (gafanhoto das plantas de costas brancas), Sogatodes orizicola, Muir (delfacídeo de arroz), Typhlocyba pomaria, McAtee (gafanhoto branco das folhas de maçã), Erythroneoura spp. (gafanhotos das folhas de uva); Magicidada septendecim, Linnaeus (cigarra de estação); Icerya purchasi, Maskell (mede-palmos do algodão), Quadraspidiotus perniciosus, Comstock (mede-palmos de São José), Planococcus citri, Risso (besouro farináceo dos cítricos), Pseudococcus spp. (outro complexo de besouro farináceo), Cacopsylla pyrícola, Foerster (psila da pêra), Trioza diospyrí, Ashmead (psila de dióspiro). Estes compostos também apresentam atividade sobre membros da ordem Hemiptera, incluindo: Acrosternum hilare, Say (besouro verde de mau cheiro), Anasa tristis, De Geer (besouro da abóbora), Blissus leucopterus leucopterus, Say (besouro percevejo), Corythuca gossypii, Fabricius (besouro de renda de algodão), Cyrtopeltis modesta, Distant (besouro do tomate), Dysdercus sutureUus, Herrich-Schãffer (besouro do algodão), Euchistus servus, Say (besouro marrom de mau cheiro), Euchistus varíolarius, Palisot de Beauvois (besouro de mau cheiro com uma mancha), Graptosthetus spp. (complexo de besouros de sementes), Leptoglossus corculus, Say (besouro de sementes de pinho em folhas), Lygus lineolaris, Palisot de Beauvois (besouro de plantas manchado), Nezara viridula, Linnaeus (besouro da soja), Oebalus pugnax, Fabricius (besouro de mau cheiro do arroz), Oncopeltus fasciatus, Dallas (besouro grande de plantas leitosas), Pseudatomoscelis seriatus, Reuter (gafanhoto- pulga do algodão). Outras ordens de insetos controladas por compostos de acordo com a presente invenção incluem Thysanoptera (por exemplo, Frankliniella occidentalis, Pergande (tripe de flores ocidental), Scirthothrips citri, Moulton (tripe dos cítricos), Sericothrips variabilis, Beach (tripe de soja) e Thrips tabaci, Lindeman (tripés de fumo); e a ordem Coleoptera (por exemplo, Leptinotarsa decemlineata, Say (besouro da batata colorado), Epilachna varivestis, Mulsant (besouro do feijão mexicano) e larvas dos fios do gênero Agriotes, Athous ou Limonius)).
Os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser misturados com um ou mais agentes ou compostos biologicamente ativos diferentes, que incluem inseticidas, fungicidas, nematicidas, bactericidas, acaricidas, reguladores do crescimento, tais como estimulantes do enraizamento, quimioesterilizantes, semioquímicos, repelentes, atrativos, feromônios, estimulantes da alimentação, outros compostos biologicamente ativos ou bactérias entomopatogênicas, vírus ou fungos para formar um pesticida de múltiplos componentes que fornece espectro ainda mais amplo de utilidade agrícola. Desta forma, a presente invenção também se refere a composições que compreendem quantidade biologicamente eficaz de um composto de Fórmula 1 e quantidade eficaz de pelo menos um agente ou composto biologicamente ativo adicional e podem compreender adicionalmente pelo menos um dentre um tensoativo, diluente sólido ou diluente líquido.
Exemplos desses agentes ou compostos biologicamente ativos com os quais os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados são: inseticidas, tais como abamectina, acefato, acetamiprid, amidoflumet (S-1955), avermectina, azadiractina, azinfós-metil, bifentrina, binfenazato, buprofezin, carbofuran, clorfenapir, clorfluazuron, clorpirifós, clorpirifós-metil, cromafenozida, clotianidina, ciflutrina, β-ciflutrina, cialotrina, λ-cialotrina, cipermetrina, ciromazina, deltametrina, diafentiuron, diazinon, diflubenzuron, dimetoato, diofenolan, emamectina, endosulfan, esfenvalerato, etiprol, fenoticarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenvalerato, fipronil, flonicamid, flucitrinato, τ-fluvalinato, flufenerim (UR-50701), flufenoxuron, fonofós, halofenozida, hexaflumuron, imidacloprid, indoxacarb, isofenfós, lufenuron, malation, metaldeído, metamidofós, metidation, metomil, metoprene, metoxiclor, monocrotofós, metoxifenozida, nitiazin, novaluron, noviflumuron (XDE-007), oxamil, paration, paration-metil, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, pirimicarb, profenofós, pimetrozina, piridalila, piriproxifen, rotenona, espinosad, espiromesifin (BSN 2060), sulprofós, tebufenozida, teflubenzuron, teflutrina, terbufós, tetraclorvinfós, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sódio, tralometrina, triclorfon e triflumuron; fungicidas, tais como acibenzolar, azoxiestrobina, benomil, blasticidina-S, mistura de Bordeaux (Bordéus) (sulfato de cobre tribásico), bromuconazol, carpropamid, captafol, captan, carbendazim, cloroneb, clorotalonil, oxicloreto de cobre, sais de cobre, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, (S)-3,5-dicloro-/V-(3-cloro-1 -etil- 1-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida (RH 7281), diclocimet (S-2900), diclomezina, dicloran, difenoconazol, (S)-3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil- 3-(fenilamino)-4H-imidazol-4-ona (RP 407213), dimetomorf, dimoxiestrobina, diniconazol, diniconazol-M, dodina, edifenfós, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fencaramid (SZX 0722), fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorf, acetato de fentina, hidróxido de fentina, fluazinam, fludioxonil, flumetover (RPA 403397), flumorf/flumorlin (SYP-L190), fluoxastrobin (HEC 5725), fluquinconazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-alumínio, furalaxil, furametapir (S-82658), hexaconazol, ipconazol, iprobenfós, iprodiona, isoprotiolano, casugamicina, cresoxim-metil, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepronil, metalaxil, metconazol, metominoestrobina/fenominoestrobina (SSF-126), metrafenona (AC 375839), miclobutanil, neo-asozina (metanoarsonato férrico), nicobifen (BAS 510), orisaestrobina, oxadixila, penconazol, pencicuron, probenazol, procloraz, propamocarb, propiconazol, proquinazid (DPX-KQ926), protioconazol (JAU 6476), pirifenox, piraclostrobina, pirimetanil, piroquilon, quinoxifen, espiroxamina, enxofre, tebuconazol, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metil, tiram, tiadinil, triadimefon, triadimenol, triciclazol, trifloxiestrobina, triticonazol, validamicina e vinclozolina; nematicidas, tais como aldicarb, oxamil e fenamifós; bactericidas, tais como estreptomicina; acaricidas, tais como amitraz, chinometionat, clorobenzilato, cihexatina, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazaquina, óxido de fenbutatina, fenpropatrina, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridaben e tebufenpirad; e agentes biológicos, tais como Bacillus thuringiensis, incluindo ssp. aizawai e kurstaki, Δ-endotoxina de Bacillus thuringiensis (Bacillus thuringiensis delta endotoxina), bacilovírus e bactérias, vírus e fungos entomopatogênicos. Os compostos de acordo com a presente invenção e suas composições podem ser aplicados a plantas transformadas geneticamente para expressar proteínas tóxicas para pragas invertebradas (tais como toxina de Bacillus thuríngiensis). O efeito dos compostos de controle de pragas invertebradas aplicados exogenamente de acordo com a presente invenção pode ser sinérgico com as proteínas de toxina expressas.
Referência geral para esses protetores agrícolas é The Pesticide Manual, 12a edição, C. D. S. Tomlin, ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Grã-Bretanha, 2000.
Os acaricidas e inseticidas preferidos para mistura com os compostos de acordo com a presente invenção incluem piretróides, tais como cipermetrina, cialotrina, ciflutrina, β-ciflutrina, esfenvalerato, fenvalerato e tralometrina; carbamatos, tais como fenoticarb, metomil, oxamil e tiodicarb; neonicotinóides, tais como clotianidina, imidacloprid e tiacloprid; bloqueadores de canais de sódio neuronais, tais como indoxacarb; lactonas macrocíclicas inseticidas, tais como espinosad, abamectina, avermectina e emamectina; antagonistas do ácido γ-aminobutírico (GABA), tais como endosulfan, etiprol e fipronil; uréias inseticidas, tais como flufenoxuron e triflumuron; imitadores de hormônios juvenis, tais como diofenolan e piriproxifen; pimetrozina; e amitraz.
Os agentes biológicos preferidos para mistura com os compostos de acordo com a presente invenção incluem Bacillus thuríngiensis e Δ-endotoxina de Bacillus thuríngiensis, bem como inseticidas virais geneticamente modificados e de ocorrência natural, incluindo membros da família Baculoviridae, bem como fungos entomófagos.
As misturas de maior preferência incluem uma mistura de um composto de acordo com a presente invenção com cialotrina; mistura de um composto de acordo com a presente invenção com β-ciflutrina; mistura de um composto de acordo com a presente invenção com esfenvalerato; mistura de um composto de acordo com a presente invenção com metomil; mistura de um composto de acordo com a presente invenção com imidacloprid; mistura de um composto de acordo com a presente invenção com tiacloprid; mistura de um composto de acordo com a presente invenção com indoxacarb; mistura de um composto de acordo com a presente invenção com abamectina; mistura de um composto de acordo com a presente invenção com endosulfan; mistura de um composto de acordo com a presente invenção com etiprol; mistura de um composto de acordo com a presente invenção com fipronil; mistura de um composto de acordo com a presente invenção com flufenoxuron; mistura de um composto de acordo com a presente invenção com piriproxifen; mistura de um composto de acordo com a presente invenção com pimetrozina; mistura de um composto de acordo com a presente invenção com amitraz; mistura de um composto de acordo com a presente invenção com Bacillus thuringiensis e mistura de um composto de acordo com a presente invenção com Δ-endotoxina de Bacillus thuringiensis.
Em certos casos, combinações com outros agentes ou compostos de controle de pragas invertebradas que apresentem espectro de controle similar, mas diferente mecanismo de ação, serão particularmente vantajosos para administração de resistência. Desta forma, as composições de acordo com a presente invenção podem compreender adicionalmente quantidade biologicamente eficaz de pelo menos um agente ou composto de controle de pragas invertebradas adicional que apresente espectro de controle similar, mas mecanismo de ação diferente. O contato de uma planta geneticamente modificada para expressar um composto de proteção vegetal (por exemplo, proteína) ou o sítio da planta com quantidade biologicamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção pode também fornecer espectro mais amplo de proteção vegetal e ser vantajoso para administração de resistência.
As pragas invertebradas são controladas em aplicações agronômicas e não agronômicas através da aplicação de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção, em quantidade eficaz, ao ambiente das pragas, incluindo o sítio agronômico e/ou não agronômico de infestação, à área a ser protegida ou diretamente sobre as pragas a serem controladas. Desta forma, a presente invenção compreende adicionalmente um método para controle de pragas invertebradas, que compreende o contato das pragas invertebradas ou seu ambiente com quantidade biologicamente eficaz de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção, ou com uma composição que compreende pelo menos um desses compostos ou uma composição que compreende pelo menos um desses compostos e quantidade eficaz de pelo menos um agente ou composto biologicamente ativo adicional.
Exemplos de composições apropriadas que compreendem um composto de acordo com a presente invenção e quantidade eficaz de pelo menos um agente ou composto biologicamente ativo adicional incluem composições granulares em que o agente ou composto biologicamente ativo adicional encontra-se presente sobre o mesmo grânulo do composto de acordo com a presente invenção ou sobre grânulos separados dos do composto de acordo com a presente invenção.
Um método preferido de contato é através de pulverização.
Alternativamente, uma composição granular que compreende um composto de acordo com a presente invenção pode ser aplicada à folhagem da planta ou ao solo. Os compostos de acordo com a presente invenção também são eficientemente liberados através de absorção na planta, colocando-se a planta em contato com uma composição que compreende um composto de acordo com a presente invenção, aplicado na forma de ensopamento do solo com formulação líquida, formulação granular ao solo, tratamento em caixa de mudas ou imersão de transplantes. Os compostos também são eficazes através da aplicação tópica de uma composição que compreende um composto de acordo com a presente invenção ao sítio de infestação. Outros métodos de contato incluem a aplicação de um composto ou composição de acordo com a presente invenção através de pulverizações diretas e residuais, pulverizações aéreas, revestimento de sementes, microencapsulamentos, absorção sistêmica, iscas, brincos, misturas, nebulizadores, fumigantes, aerossóis, pós secos e muitos outros.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser impregnados em materiais para a fabricação de dispositivos de controle de invertebrados (tais como redes contra insetos).
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser incorporados a iscas que são consumidas pelos invertebrados ou em dispositivos tais como armadilhas e similares. Grânulos ou iscas que compreendem de 0,01% a 5% de princípio ativo, 0,05% a 10% de agente(s) retentor(es) de umidade e 40% a 99% de farinha vegetal são eficazes no controle de insetos do solo em taxas de aplicação muito baixas, particularmente em doses de princípio ativo que sejam letais através de ingestão e não por contato direto.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser aplicados em seu estado puro, mas, mais freqüentemente, a aplicação será de uma formulação que compreende um ou mais compostos com veículos, diluentes e tensoativos apropriados e, possivelmente, em combinação com alimento, dependendo do uso final contemplado. Um método preferido de aplicação envolve a pulverização de uma dispersão em água ou solução em óleo refinado dos compostos. Combinações com óleos de pulverização, concentrações de óleo de pulverização, aglutinantes espalhadores, adjuvantes, outros solventes e sinérgicos, tais como butóxido de piperonila, freqüentemente aumentam a eficácia do composto. A taxa de aplicação necessária para o controle eficaz (ou seja, “quantidade biologicamente eficaz”) dependerá de fatores como a espécie de invertebrado a ser controlada, o ciclo de vida da praga, estágio de vida, seu tamanho, localização, época do ano, safra ou animal hospedeiro, comportamento de alimentação, comportamento de acasalamento, umidade ambiente, temperatura e similares. Sob circunstâncias normais, taxas de aplicação de cerca de 0,01 kg a 2 kg de princípio ativo por hectare são suficientes para controlar pragas em ecossistemas agronômicos, mas até 0,0001 kg/hectare podem ser suficientes ou até 8 kg/hectare podem ser necessários. Para aplicações não agronômicas, taxas de uso eficazes variarão de cerca de 1,0 mg/m2 a 50 mg/m2, mas até 0,1 mg/m2 podem ser suficientes ou até 150 mg/m2 podem ser necessários. Os técnicos no assunto podem determinar facilmente a quantidade biologicamente eficaz necessária para o nível desejado de controle de pragas invertebradas.
Os Testes a seguir nos Exemplos Biológicos da Invenção demonstram a eficácia de controle de compostos de acordo com a presente invenção sobre pragas específicas. “Eficácia de controle” representa a inibição do desenvolvimento de artrópodes (incluindo a mortalidade) que causa redução significativa da alimentação. A proteção de controle de pragas oferecida pelos compostos não se limita, entretanto, a estas espécies. Vide a Tabela índice A para descrições de compostos. As abreviações a seguir são utilizadas na Tabela índice que se segue: t é terciário, n é normal, / é iso, s é secundário, Me é metila, Et é etila, Pr é propila e Bu é butila; conseqüentemente, /-Pr é isopropila, s-Bu é buitla secundário, etc. A abreviação “Ex.” representa “exemplo” e é seguida por um número que indica em qual exemplo o composto é preparado.
Exemplos Biológicos da Invenção Teste A
Para avaliação do controle de traça das crucíferas (Plutella xylostella), a unidade de teste consistiu de um pequeno recipiente aberto com uma planta de rabanete com 12 a 14 dias de idade no seu interior. Esta foi previamente infestada com 10 a 15 larvas recém-nascidas sobre um pedaço de alimento de insetos através do uso de uma amostra de núcleo (um amostrador central) para remover um batoque de uma folha de alimento de insetos endurecida que contenha muitas larvas crescendo sobre ela e transferir o batoque que contém larvas e alimento para a unidade de teste. As larvas moveram-se para a planta de teste à medida que o batoque de teste secava.
Compostos de teste foram formulados através do uso de uma solução que contém 10% de acetona, 90% de água e 300 ppm de tensoativo não-iônico Fórmula X-77® Spreader Lo-Foam que contém alquilarilpolioxietileno, ácidos graxos livres, glicóis e isopropanol (Loveland Industries, Inc.), a menos que indicado em contrário. Os compostos formulados foram aplicados em 1 ml de líquido através de um bocal atomizador SUJ2 com corpo sob medida 1/8 JJ (Spraying Systems Co.) posicionado a 1,27 cm acima do topo de cada unidade de teste. Todos os compostos experimentais nesta tela foram pulverizados a 50 ppm e reproduzidos por três vezes. Após a pulverização do composto de teste formulado, cada unidade de teste foi mantida para secar por 1 hora e, em seguida, uma tampa preta com tela foi colocada no topo. As unidades de teste foram mantidas por 6 dias em câmara de crescimento a 25°C e umidade relativa de 70%. Foram então determinados visualmente os danos por alimentação da planta.
Dos compostos testados, os seguintes forneceram excelentes níveis de proteção da planta (dano por alimentação de 10% ou menos): 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 e 137.
Teste B
Para avaliação do controle de lagarta do cartucho (Spodoptera frugiperda), a unidade de teste consistiu de um pequeno recipiente aberto com uma planta de milho com 4 a 5 dias de idade no seu interior. Esta foi previamente infestada com 10 a 15 larvas com um dia de idade sobre um pedaço de alimento de insetos através do uso de uma amostra de núcleo conforme descrito para o Teste A.
Compostos de teste foram formulados e pulverizados a 50 ppm conforme descrito para o Teste A. As aplicações foram repetidas por três vezes. Após a pulverização, as unidades de teste foram mantidas em câmara de crescimento e avaliadas visualmente em seguida, conforme descrito para o Teste A.
Dos compostos testados, os seguintes forneceram excelentes níveis de proteção da planta (dano por alimentação de 10% ou menos): 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136 e 137.
Teste C
Para avaliar o controle de larva dos botões de fumo (Heliothis virescens), a unidade de teste consistiu de um pequeno recipiente aberto com uma planta de algodão com 6 dias a 7 dias de idade no seu interior. Esta foi previamente infestada com 8 larvas de 2 dias de idade sobre um pedaço de alimento de insetos através do uso de uma amostra de núcleo conforme descrito para o Teste A.
Os compostos de teste foram formulados e pulverizados a 50 ppm conforme descrito para o Teste A. As aplicações foram repetidas por três vezes. Após a pulverização, as unidades de teste foram mantidas em câmara de crescimento e avaliadas visualmente conforme descrito para o Teste A.
Dos compostos testados, os seguintes forneceram excelentes níveis de proteção da planta (dano por alimentação de 10% ou menos): 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 e 129.
Teste D
Para avaliação do controle de larva da beterraba (Spodoptera exígua), a unidade de teste consistiu de um pequeno recipiente aberto com uma planta de milho com 4 a 5 dias de idade no seu interior. Esta foi previamente infestada com 10 a 15 larvas com um dia de idade sobre um pedaço de alimento de insetos, utilizando uma amostra de núcleo, conforme descrito para o Teste A.
Os compostos de teste foram formulados e pulverizados a 50 ppm, conforme descrito para o Teste A. As aplicações foram repetidas por três vezes. Após a pulverização, as unidades de teste foram mantidas em uma câmara de crescimento e, em seguida, avaliadas visualmente conforme descrito para o Teste A.
Dos compostos testados, os seguintes proporcionaram níveis excelentes de proteção das plantas (10% ou menos de danos por alimentação): 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 e 129.
Teste E
Para avaliação do controle de pulgão verde (Myzus persicaé) através de contato e/ou meios sistêmicos, a unidade de teste consistiu de um pequeno recipiente aberto com uma planta de rabanete com 12 a 15 dias de idade no seu interior. Esta foi previamente infestada através da colocação sobre uma folha da planta de teste de 30 a 40 insetos sobre um pedaço de folha extirpado de uma planta de cultura (método de folha de corte). As larvas moveram-se sobre a planta de teste à medida que o pedaço de folha se dissecava. Após a infestação prévia, o solo da unidade de teste foi coberto com uma camada de areia.
Os compostos de teste foram formulados através do uso de uma solução que contém 10% de acetona, 90% de água e 300 ppm de tensoativo não-iônico Fórmula X-77® Spreader Lo-Foam que contém alquilarilpolioxietileno, ácidos graxos livres, glicóis e isopropanol (Loveland Industries, Inc.), a menos que indicado em contrário. Os compostos formulados foram aplicados em 1 ml de líquido através de um bocal atomizador SUJ2 com corpo sob medida 1/8 JJ (Spraying Systems Co.) posicionado a 1,27 cm acima do topo de cada unidade de teste. Todos os compostos experimentais nesta tela foram pulverizados a 250 ppm e repetidos por três vezes. Após a pulverização do composto de teste formulado, cada unidade de teste foi mantida para secar por 1 hora e, em seguida, uma tampa preta com tela foi colocada no topo. As unidades de teste foram mantidas por 6 dias em câmara de crescimento a 19°C até 21 °C e umidade relativa de 50% a 70%. Cada unidade de teste foi avaliada visualmente em seguida para determinação da mortalidade dos insetos.
Dos compostos testados, os seguintes resultaram em mortalidade de pelo menos 80%: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 31, 32, 33, 36, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 51, 52, 54, 55, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 72, 74, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 90, 91, 93, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 126, 127, 128, 131 e 135.
Teste F
Para avaliação do controle de pulgão do algodoeiro (Aphis gossypii) através de contato e/ou meios sistêmicos, a unidade de teste consistiu de um pequeno recipiente aberto com uma planta de algodão com 6 a 7 dias de idade no seu interior. Esta foi previamente infestada com 30 a 40 insetos sobre um pedaço de folha de acordo com o método de folha cortada descrito para o Teste E e o solo da unidade de teste foi coberto com uma camada de areia.
Os compostos de teste foram formulados e pulverizados a 250 ppm, conforme descrito para o Teste E. As aplicações foram repetidas por três vezes. Após a pulverização, as unidades de teste foram mantidas em câmara de crescimento e, em seguida, avaliadas visualmente conforme descrito para o Teste E.
Dos compostos testados, os seguintes resultaram em mortalidade de pelo menos 80%: 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 36, 38, 39, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 62, 63, 65, 66, 67, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 87, 88, 90, 91, 93, 94, 96, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 131, 133, 135 e 136.
Teste G
Para avaliar o controle de mosca branca da folha de prata {Bemisia tabaci), a unidade de teste consistiu de uma planta de algodão com 14 a 21 dias de idade cultivada em meios Redi-earth® (Scotts Co.) com pelo menos duas folhas verdadeiras infestadas com ninfas de segundo e terceiro estágio sobre o lado inferior das folhas.
Os compostos de teste foram formulados em não mais de 2 ml de acetona e diluídos em seguida com água a 25 a 30 ml. Os compostos formulados foram aplicados através do uso de um bocal assistido por ar de ventilador plano (Spraying Systems 122440) a 10 psi (69 kPa). As plantas foram pulverizadas até a exaustão em um pulverizador de mesa giratória (Pedido de patente EP 1.110.617-A1). Todos os compostos experimentais nesta seleção foram pulverizados a 250 ppm e repetidos por três vezes. Após a pulverização do composto de teste, as unidades de teste foram mantidas por 6 dias em câmara de crescimento sob umidade relativa de 50% a 60% e temperatura de 28°C durante o dia e 24°C durante a noite. Em seguida, as folhas foram removidas e as ninfas vivas e mortas foram contadas para calcular a mortalidade percentual.
Dos compostos testados, os seguintes resultaram em mortalidade de pelo menos 80%: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 31, 32, 33, 34, 39, 42, 43, 45, 46, 47, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 59, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 87, 90 e 93.
Teste H
Para avaliar o controle sistêmico no solo de larva dos botões de fumo (Heliothis virescens), plantas de algodão foram cultivadas em solo de sassafrás em vasos de 15 cm em bandejas de alumínio. Quando as plantas atingiram estágio de formação de botões sobre a planta, as plantas foram tratadas com os compostos de teste.
Os compostos de teste foram formulados em 0,25 ml de acetona e diluídos em seguida com água para gerar soluções de 1 ppm, 5 ppm, 10 ppm e 50 ppm. Dez ml de soluções de tratamento foram adicionados aos vasos semanalmente por 4 semanas com quatro réplicas de cada taxa de tratamento.
Um dia após o segundo, terceiro e quarto tratamentos, 35 a 50 larvas de Heliothis virescens de primeiro estágio foram varridas sobre cada planta com pincéis e colocadas sobre a área terminal, quadrados e casulos. Cinco dias após a última infestação com larvas, as plantas foram avaliadas para determinar o dano. Dos compostos testados, o seguinte forneceu excelentes níveis de proteção de plantas a 10 ppm (danos por alimentação de 10% ou menos): 16.
Dos compostos testados, o seguinte também forneceu excelente proteção de quadrados e casulos a 10 ppm, sem dano por alimentação ou dano mínimo às sépalas: 16.
Teste I O Teste I seguiu protocolo alternativo de avaliação do controle sistêmico do solo de larva dos botões de fumo (Heliothis virescens). Plantas de algodão foram cultivadas em solo de sassafrás em vasos de 15 cm sob condições de estufa. Quando as plantas atingiram estágio de formação de botões sobre a planta, a superfície do solo foi tratada com os compostos de teste.
Os compostos de teste foram formulados em 0,25 ml de acetona e diluídos em seguida com água. 10 ml de solução de tratamento que contém 3 mg de composto foram adicionados à superfície de solo de cada vaso. As plantas foram molhadas no dia seguinte e a cada dia seguinte, conforme o necessário. Em 1, 2 e 4 dias após o tratamento, as folhas foram extirpadas para avaliação. Dois conjuntos de folhas foram selecionados de cada planta: folhas superiores perto do segundo nó a partir do terminal e com área de mais de 25 cm2 e folhas inferiores perto do terceiro nó a partir do fundo e com área de mais de 25 cm2. As folhas extirpadas foram cortadas em seções de 3 cm x 2 cm e colocadas em bandejas de teste feitas de estireno de alto impacto que consistem de 16 paredes contíguas, cada qual com 6 cm de largura, 4 cm de comprimento e 3 cm de profundidade, com tampa plástica transparente moldada de forma a ser encaixada em cada cavidade por fricção. Agar solidificado foi colocado no fundo de cada cavidade para manter a umidade para o material vegetal. Uma larva dos botões de fumo de segundo estágio foi colocada em cada cavidade com material vegetal; as células foram vedadas, mantidas a 25°C e supridas com 16 horas de luz por dia. Para folhas extirpadas após 1, 2 e 4 dias, observou-se mortalidade 4 dias após o tratamento com uma larva dos botões do fumo em segundo estágio.
Dos compostos testados, os compostos a seguir forneceram excelentes níveis de mortalidade (mortalidade de mais de 70%) sobre as folhas superiores extirpadas em 4 dias após o tratamento à taxa de teste: 2, 27 e 33.
Teste J
Para avaliar o controle sistêmico no solo de lagarta do cartucho de outono (Spodoptera frugiperda), plantas de milho (Pioneer 3394) foram cultivadas em pequenos vasos por 5 dias até que tivessem pelo menos 4 cm de altura e a primeira folha estivesse desenrolada.
Compostos de teste foram dissolvidos em 0,25 ml de acetona e diluídos com água, fornecendo soluções de 1 ppm, 10 ppm, 50 ppm e 200 ppm. 1 ml da solução de teste foi aplicado através de pipeta à superfície do solo em cada vaso, com 8 plantas para cada composto/taxa. Os vasos foram cobertos e mantidos a 25°C com 16 horas de luz por dia. As plantas foram molhadas no dia seguinte e a cada dia seguinte, conforme o necessário. Após 6 dias, a matéria vegetal acima da primeira folha foi extirpada e cortada em comprimentos de 3 cm. Cada unidade de teste foi uma bandeja de estireno de alto impacto (fornecedor: Clearpack Company, 11610 Copenhagen Court, Franklin Park IL 60131, Estados Unidos) que consiste de 16 cavidades contíguas, cada qual com 6 cm de largura, 4 cm de comprimento e 3 cm de profundidade, com uma tampa plástica transparente moldada de forma a encaixar-se em cada cavidade através de fricção. Agar solidificado (2 ml a 4 ml) foi colocado sobre o fundo de cada cavidade para manter a umidade nas cavidades durante o teste. Cada comprimento de 3 cm de matéria vegetal de milho foi colocado em uma bandeja, de tal forma que a matéria vegetal fosse contida no interior de duas cavidades. Uma larva de lagarta dos cartucho de outono em segundo estágio (Spodoptera frugiperda) foi colocada em cada cavidade, a bandeja foi coberta e, em seguida, as unidades de teste foram mantidas a 25°C com 16 horas de luz por dia. A mortalidade foi observada após 4 dias.
As concentrações LCgo (concentrações de composto de teste que geram 90% de mortalidade das larvas) foram calculadas com base em análise de probits (regressão linear logarítmica), utilizando um modelo linearizado geral (GLIM) do produto de análise estatística por computador SAS do SAS Institute (Cary NC, Estados Unidos). Dos compostos testados, os seguintes forneceram excelentes níveis de mortalidade, com valores LCgo de 10 ppm ou menos: 1, 2, 4, 9, 11, 12, 14, 16, 20, 22,24, 31, 32, 33 e 34.
Teste K
Para avaliar o controle de besouro da batata do Colorado (Leptinotarsa decemlineate), amostras de 5 mg dos compostos de teste foram dissolvidas em 1 ml de acetona. Esta solução foi diluída em seguida até volume total de 100 ml, utilizando solução aquosa de 500 ppm de tensoativo Ortho X- 77®. Foram realizadas diluições em série para a obtenção de 50 ml de concentração de 10 ppm.
As soluções diluídas dos compostos de teste foram pulverizadas até a exaustão sobre plantas de batata ou tomate com 3 semanas de idade. As plantas foram colocadas sobre um pulverizador de mesa giratória (10 rpm). As soluções de teste foram aplicadas através do uso de um bocal assistido por ar de ventilador plano (Spraying Systems 122440) a 10 psi (69 kPa). Após a secagem de cada planta tratada, folhas foram extirpadas da planta tratada. As folhas foram cortadas em pedaços, que foram colocados isoladamente em células de 5,5 cm por 3,5 cm de uma bandeja plástica de 16 células. Cada célula continha um quadrado de 2,5 cm de papel cromatográfico umedecido para evitar a dissecação. Uma larva de segundo estágio foi colocada em cada célula. Em 3 dias após a infestação, foi registrado o número total de besouros da batata do Colorado mortos.
Dos compostos testados, os seguintes resultaram em pelo menos 90% de mortalidade a 10 ppm: 2, 4, 27, 33, 34, 41, 61 e 85.
Teste L
Para avaliar o controle de gorgulho do algodão (Anthonomus g. grandis), amostras dos compostos de teste foram dissolvidas em 1 ml de acetona. Esta solução foi diluída em seguida até volume total de 100 ml, utilizando solução aquosa de 500 ppm de tensoativo Ortho X-77®. Foram realizadas diluições em série para a obtenção de 50 ml de concentração de 50 ppm.
As soluções diluídas dos compostos de teste foram pulverizadas até a exaustão sobre plantas de algodão com 3 semanas de idade. As plantas foram colocadas sobre um pulverizador de mesa giratória (10 rpm). As soluções de teste foram aplicadas através do uso de um bocal assistido por ar de ventilador plano (Spraying Systems 122440) a 10 psi (69 kPa). Plantas secas e pulverizadas foram envolvidas em um cilindro plástico. 20 gorgulhos foram colocados em cada cilindro que contém uma planta de algodão inteira.
Em 3 dias após a infestação, foi tomada avaliação do dano por alimentação.
Dos compostos testados, os seguintes forneceram níveis excelentes de proteção de plantas a 50 ppm (dano por alimentação de 10% ou menos): 20 e 27.
Teste M
Para avaliar o controle de tripe (Frankliniella sp.), amostras dos compostos de teste foram dissolvidas em 1 ml de acetona. Esta solução foi diluída em seguida até volume total de 100 ml, utilizando solução aquosa a 500 ppm de tensoativo Ortho X-77®. Foram realizadas diluições em série para obter 50 ml de concentração de 10 ppm.
As soluções diluídas dos compostos de teste foram pulverizadas até a exaustão sobre plantas de soja ou algodão com 3 semanas de idade infestadas com tripe. As plantas foram colocadas sobre um pulverizador de mesa giratória (10 rpm). Soluções de teste foram aplicadas utilizando um bocal assistido com ar de ventilador plano (Spraying Systems 122440) a 69 kPa (10 psi). As plantas secas e pulverizadas foram colocadas em um cilindro plástico.
Em 4 dias após a aplicação, foi registrado o número total de tripés mortas.
Dos compostos testados, o seguinte resultou em mortalidade de pelo menos 90% a 10 ppm: 32.

Claims (3)

1. COMPOSIÇÃO, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade biologicamente eficaz de um composto selecionado a partir da Fórmula 1 ou seus A/-óxidos: em que: - R1 é CH3l F, Cl ou Br; - R2 é F, Cl, Br, I ou CF3; - R3 é CF3, Cl, Br ou OCH2CF3; - R4a é alquila C1-C4; - R4b é H ou CH3; e - R5 é Cl ou Br; ou um sal apropriado para uso agrícola do mesmo e uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ou composto biologicamente ativo adicional, em que o pelo menos um agente ou composto biologicamente ativo adicional é um fungicida.
2.
COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o fungicida é selecionado a partir do grupo que consiste em: acibenzolar, azoxistrobina, benomil, blasticidina-S, mistura de Bordeaux (sulfato de cobre tribásico), bromuconazol, carpropamid, captafol, captan, carbendazim, cloroneb, clorotalonil, oxicloreto de cobre, sais de cobre, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, (S)-3,5-dicloro-A/-(3-cloro-1-etil- 1-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida, diclocimet, diclomezina, dicloran, difenoconazol, (S)-3,5-dihidro-5-metil-2-(metiltio)-5-fenil-3-(fenilamino)-4H- imidazol-4-ona, dimetomorf, dimoxistrobina, diniconazol, diniconazol-M, dodina, edifenfós, epoxiconazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fencaramid, fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorf, acetato de fentina, hidróxido de fentina, fluazinam, fluodioxonil, flumetover, flumorf/flumorlin, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-alumínio, furalaxil, furametapir, hexaconazol, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, isoprotiolano, casugamicina, cresoxim-metil, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepronil, metalaxil, metconazol, metominostrobina/fenominostrobina, metrafenona, miclobutanil, neo-asozina (metanoarsonato férrico), nicobifen, orisastrobina, oxadixila, penconazol, pencicuron, probenazol, procloraz, propamocarb, propiconazol, proquinazid, protioconazol, pirifenox, piraclostrobina, pirimetanil, piroquilon, quinoxifen, espiroxamina, enxofre, tebuconazol, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metil, tiram, tiadinil, triadimefon, triadimenol, triciclazol, trifloxistrobina, triticonazol, validamicina e vinclozolina.
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