ES2239806T3 - Inhibidores del factor xa con un grupo de especificidad neutro p1. - Google Patents
Inhibidores del factor xa con un grupo de especificidad neutro p1.Info
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Abstract
La invención describe a inhibidores del factor Xa con grupos de especificidad P1 neutra de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, en la fórmula (I) R y E pueden ser grupos tales como metoxi y halo.
Description
Inhibidores del factor Xa con un grupo de
especificidad neutro P1.
Esta invención se refiere en general a nuevos
inhibidores del factor Xa con un grupo de especificidad neutro P1,
composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, los mismos
para uso en terapia, y el uso de los mismos para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de trastornos
tromboembólicos.
El documento WO 96/28427 describe anticoagulantes
de benzamidina de la fórmula:
en la cual Z^{1} y Z^{2} son O,
N(R), S o OCH_{2} y el anillo central puede ser fenilo o
una diversidad de heterociclos. Los compuestos reivindicados en el
presente documento no contienen el enlazador Z^{1} o el patrón de
sustitución de los compuestos
anteriores.
El documento WO 95/13155 y la Solicitud
Internacional PCT US 96/07692 describen antagonistas de los
receptores de fibrinógeno, isoxazolina e isoxazol de la fórmula:
en la cual R^{1} puede ser un
grupo básico, U-V puede ser un anillo aromático de
seis miembros, W-X puede ser una diversidad de
grupos lineales o cíclicos, e Y es un grupo oxi. Así, todos estos
compuestos contienen un grupo funcional ácido (a saber,
W-X-C(=O)-Y). En
contraste, los compuestos reivindicados en la presente solicitud no
contienen un grupo funcional ácido de este
tipo.
El documento EP 0.513.387 describe inhibidores de
oxígeno activo que son oxazoles o tiazoles de la fórmula:
en la cual X es O o S, R^{2} es
preferiblemente hidrógeno, y tanto R^{1} como R^{3} son grupos
cíclicos sustituidos, siendo al menos uno de ello fenilo. La
invención reivindicada en la presente solicitud no se refiere a
estos tipos de oxazoles o
tiazoles.
El documento WO 95/18111 se refiere a
antagonistas de los receptores de fibrinógeno, que contienen
términos básicos y ácidos, de la fórmula:
en la cual R^{1} representa el
término básico, U es un enlazador alquileno o heteroatómico, V puede
ser un heterociclo, y la porción del lado derecho de la molécula
representa el término ácido. Los compuestos reivindicados en la
presente memoria descriptiva no contienen los términos ácido o
básico del documento WO
95/18111.
En la patente U.S. No. 5.463.071, Himmelsbach
et al describen inhibidores de la agregación celular que son
heterociclos de cinco miembros de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual el heterociclo puede ser
aromático y están unidos grupos
A-B-C y
F-E-D al sistema de
anillos. A-B-C puede ser
una gran diversidad de sustituyentes que incluyen un grupo básico
unido a un anillo aromático. El grupo
F-E-D-, sin embargo, parecería ser
una funcionalidad ácida que difiere de la presente invención.
Adicionalmente, no se describe el uso de estos compuestos como
inhibidores del factor
Xa.
Baker et al., en la patente U.S. No.
5.317.103, dan a conocer agonistas de 5-HT_{1} que
son compuestos heteroaromáticos de cinco miembros sustituidos con
indol de la fórmula:
en la cual R^{1} puede ser
pirrolidina o piperidina y A puede ser un grupo básico con inclusión
de amino y amidino. Baker et al, sin embargo, no indican que
A pueda ser un sistema de anillos sustituido como el contenido en
los compuestos heteroaromáticos reivindicados en la presente memoria
descriptiva.
Baker et al, en el documento WO 94/02477,
dan a conocer agonistas de 5-HT_{1} que son
imidazoles, triazoles, o tetrazoles de la fórmula:
en la cual R^{1} representa un
sistema de anillos que contiene nitrógeno o un ciclobutano
sustituido con nitrógeno, y A puede ser un grupo básico con
inclusión de amino y amidino. Sin embargo, Baker et al no
indican que A pueda ser un sistema de anillos sustituido como el
contenido en los compuestos heteroaromáticos reivindicados en la
presente memoria
descriptiva.
Tidwell et al, en J. Med. Chem.
1978, 21(7), 613-623, describen
una serie de derivados de diarilamidina que incluyen
3,5-bis(4-amidinofenil)isoxazol.
Esta serie de compuestos se ensayó contra trombina, tripsina, y
calicreína pancreática. La invención reivindicada en la presente
memoria descriptiva no incluye estos tipos de compuestos.
El factor Xa activado, cuya función práctica
principal es la generación de trombina por la proteólisis limitada
de protrombina, mantiene una posición central que enlaza los
mecanismos de activación intrínseco y extrínseco en el camino común
final de la coagulación de la sangre. La generación de trombina, la
serina-proteasa final en el camino para generar un
coágulo de fibrina, a partir de su precursor es amplificada por
formación del complejo de protrombinasa (factor Xa, factor V,
Ca^{2+} y fosfolípido). Dado que se calcula que una molécula de
factor Xa puede generar 138 moléculas de trombina (Elodi, S. Varadi,
K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the
factor IXa-factor VIII complex: Probable role of the
complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res.
1979, 15, 617-629), la inhibición del
factor Xa puede ser más eficiente que la desactivación de la
trombina en la interrupción del sistema de coagulación de la
sangre.
Los documentos WO 95/14683 y WO 96/38426
describen compuestos no peptídicos de fórmula A:
que se fijan a los receptores de
integrina alterando con ello las propiedades de adhesión
célula-matriz y
célula-célula.
El documento WO 96/37482 describe compuestos no
peptídicos de fórmula B:
que se fijan a los receptores de
integrina alterando con ello los procesos de adhesión
célula-matriz y
célula-célula.
Los documentos WO 95/14682 y US 5.446.056
describen compuestos de fórmula C:
que son útiles como antagonistas
del complejo de glicoproteínas plaquetarias
IIb/IIIa.
Por consiguiente, se necesitan inhibidores
eficaces y específicos del factor Xa como agentes terapéuticos
potencialmente valiosos para el tratamiento de trastornos
tromboembólicos. Así pues, es deseable descubrir nuevos inhibidores
del factor Xa.
De acuerdo con ello, un objeto de la presente
invención es dar nuevos inhibidores del factor Xa con un grupo de
especificidad neutro P1 o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Es otro objeto de la presente invención dar
composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz
de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una
forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Es otro objeto de la presente invención dar
compuestos de la presente invención o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en el tratamiento
de trastornos tromboembólicos.
Estos y otros objetos, que resultarán evidentes
durante la descripción detallada que sigue, han sido alcanzados por
el descubrimiento de los autores de la invención de que compuestos
de Fórmula (I):
o formas de sal farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en donde D, E, M, y R se definen más
adelante, son inhibidores eficaces del factor
Xa.
[1] Así, en una primera realización, la presente
invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula I:
o un estereoisómero o una forma de
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la
cual:
el anillo D es fenilo o piridinilo:
- E
- se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, alcoxi C_{1-3}, SH, alquil C_{1-3}-S, S(O)R^{3b}, S(O)_{2}R^{3a}, S(O)_{2}NR^{2}R^{2a}, y OCF_{3};
- R
- se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OR^{3}, SR^{3}, NO_{2} y CH_{2}OR^{3}; alternativamente, EIR se combinan para formar metilenodioxi o etilenodioxi;
- M
- se selecciona del grupo:
y
17
- J^{a}
- es NH o NR^{1a};
- Z
- se selecciona de alquileno C_{1-4}, (CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}SO_{2}(CH_{2})_{r}, y (CH_{2})_{r}NR^{3}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}, con la condición de que Z no forma un enlace N-N, N-O, N-S, NCH_{2}N, NCH_{2}O, o NCH_{2}S con el anillo M o el grupo A;
R^{1a} y R^{1b} están
independientemente ausentes o se seleccionan de
-(CH_{2})_{r}-R^{1'},
-CH=CH-R^{1'}, NCH_{2}R^{1''},
OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''},
NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
O(CH_{2})_{2}(CH_{2}) _{t}R^{1'}, y
S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
alternativamente, R^{1a} y
R^{1b}, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, junto
con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de
5-8 miembros saturado, parcialmente saturado o
insaturado sustituido con 0-2 R^{4} y que contiene
de 0 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O,
y
S;
alternativamente, cuando Z es
C(O)NH y R^{1a} está unido a un carbono del anillo
adyacente a Z, entonces R^{1a} es un grupo C(O) que
reemplaza el hidrógeno amídico de Z para formar una imida
cíclica;
- R^{1'}
- se selecciona de H, alquilo C_{1-3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r}CO_{2}R^{2c}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, CH(=NR^{2c})NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NHR^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2a}, OC(O)NR^{2a}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2b}, residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4}, y sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4};
- R^{1''}
- se selecciona de H, CH(CH_{2}OR^{2})_{2}, C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a}, S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b}, y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, en cada aparición, se
selecciona de H, CF_{3}, alquilo C_{1-6},
bencilo, residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido
con 0-2 R^{4b}, y sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con
0-2
R^{4b};
R^{2a}, en cada aparición, se
selecciona de H, CF_{3}, alquilo C_{1-6},
bencilo, fenetilo, residuo carbocíclico C_{3-6}
sustituido con 0-2 R^{4b}, y sistema heterocíclico
de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con
0-2
R^{4b};
R^{2b}, en cada aparición, se
selecciona de CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico
C_{3-6} sustituido con 0-2
R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo
constituido por N, O, y S sustituido con 0-2
R^{4b};
R^{2c}, en cada aparición, se
selecciona de CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4},
alquilo C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico
C_{3-6} sustituido con 0-2
R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo
constituido por N, O, y S sustituido con 0-2
R^{4b};
alternativamente, R^{2} y
R^{2a}, junto con el átomo al cual están unidos los mismos, se
combinan para forman un anillo de 5 ó seis miembros saturado,
parcialmente saturado o insaturado sustituido con
0-2 R^{4b} y que contiene de 0 a 1 heteroátomos
adicionales seleccionados del grupo constituido por N, O, y
S;
R^{3}, en cada aparición, se
selecciona de H, alquilo C_{1-4}, y
fenilo;
R^{3a}, en cada aparición, se
selecciona de H, alquilo C_{1-4}, y
fenilo;
R^{3b}, en cada aparición, se
selecciona de H, alquilo C_{1-4}, y
fenilo;
R^{3c}, en cada aparición, se
selecciona de alquilo C_{1-4}, y
fenilo;
- A
- se selecciona de:
- \quad
- residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4}, y sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4};
- B
- se selecciona de: Y y X-Y;
- X
- se selecciona de alquileno C_{1-4}, -CR^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{t}-, -C(O)-, -C(=NR^{1}')-, -CR^{2}(NR1''R^{2})-, -CR^{2}(OR^{2})-, -CR^{2}(SR^{2})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O), -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{p}-, -S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}NR^{2}-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)O-, -OC(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O-, y -OCR^{2}R^{2a}-;
- Y
- se selecciona de:
- \quad
- (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forman un enlace N-N, O-N, o S-N,
- \quad
- residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4a}, y
- \quad
- sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4a};
R^{4}, en cada aparición, se
selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I,
alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2c}(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, CH(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(O)NHC(=NR^{2})R^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, S(CH_{2})R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}
R^{1'},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2c}(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, CH(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(O)NHC(=NR^{2})R^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, S(CH_{2})R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}
R^{1'},
alternativamente, un R^{4} es un
heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene
de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O,
y
S;
R^{4a}, en cada aparición, se
selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2},
(CH_{2})_{r}-F,
(CH_{2})_{r}-Br,
(CH_{2})_{r}-Cl, I, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2b},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2c},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a},
CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
C(O)NHSO_{2}-alquilo
C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5},
S(O)_{p}R^{5}, y
(CF_{2})_{r}CF_{3};
alternativamente, un R^{4a} es un
heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene
de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O,
y S y sustituido con 0-1
R^{5};
R^{4b}, en cada aparición, se
selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, Br, I,
alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{3},
(CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c},
NR^{3c}(O)R^{3a},
C(O)NR^{3}R^{3a},
NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a},
CH(=NR^{3})NR^{3}R^{3a},
NR^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a},
SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a},
NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo,
S(O)_{p}CF_{3},
S(O)_{p}-alquilo
C_{1-4},
S(O)_{p}-fenilo, y
(CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{5}, en cada aparición, se
selecciona de CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo
sustituido con 0-2 R^{6}, y bencilo sustituido con
0-2
R^{6};
R^{6}, en cada aparición, se
selecciona de H, OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I,
alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2b},
NR^{2c}(O)R^{2b},
NR^{2c}(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NH)NH_{2},
NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, y
NR^{2}SO_{2}-alquilo
C_{1-4};
- p
- se selecciona de 0, 1, y 2;
- r
- se selecciona de 0, 1, 2, y 3; y
- t
- se selecciona de 0 y 1.
[2] En una realización preferida, la presente
invención proporciona nuevos compuestos, en los cuales M se
selecciona del grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Z
- se selecciona de (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}, y (CH_{2})_{r} SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}; e
- Y
- se selecciona de uno de los sistemas carbocíclicos y heterocíclicos siguientes que están sustituidos con 0-2 R^{4a};
- \quad
- fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofurano, benzotiofurano, indol, bencimidazol, benz-oxazol, benztiazol, indazol, bencisoxazol, bencisotiazol, e isoindazol;
- Y
- puede seleccionarse también de los sistemas de anillos heteroarilo bicíclicos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- K
- se selecciona de O, S, NH, y N.
[3] En una realización más preferida, la presente
invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula Ia o Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
cuales:
el anillo D es fenilo o piridinilo;
- E
- se selecciona de F, Cl, Br, y alcoxi C_{1-3};
- R
- se selecciona de H, F, Cl, Br, OR^{3}, y CH_{2}OR^{3};
- M
- se selecciona del grupo:
- Z
- se selecciona de (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3} (CH_{2})_{r}; e
- Y
- se selecciona de uno de los sistemas carbocíclicos y heterocíclicos siguientes que están sustituidos con 0-2 R^{4a}:
- \quad
- fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofurano, benzotiofurano, indol, bencimidazol, benz-oxazol, benztiazol, indazol, bencisoxazol, bencisotiazol, e isoindazol.
[4] En una realización todavía más preferida, la
presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula Ia, en
la cual:
el anillo D es
fenilo;
- E
- se selecciona de F, Cl, Br, y OCH_{3};
- R
- se selecciona de H, F, Cl y Br;
- M
- se selecciona del grupo:
- A
- se selecciona de:
- \quad
- residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4};
- Y
- se selecciona de uno de los sistemas carbocíclicos y heterocíclicos siguientes que están sustituidos con 0-2 R^{4a}:
- \quad
- fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, y 1,3,4-triazol;
R^{2}, en cada aparición, se
selecciona de H, CF_{3}, alquilo C_{1-6},
bencilo, residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido
con 0-2 R^{4b}; y sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con
0-2
R^{4b};
R^{2a}, en cada aparición, se
selecciona de H, CF_{3}, alquilo C_{1-6},
bencilo, fenetilo, residuo carbocíclico C_{5-6}
sustituido con 0-2 R^{4b}; y sistema heterocíclico
de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con
0-2
R^{4b};
R^{2b}, en cada aparición, se
selecciona de CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico
C_{5-6} sustituido con 0-2
R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo
constituido por N, O, y S sustituido con 0-2
R^{4b};
R^{2c}, en cada aparición, se
selecciona de CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4},
alquilo C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico
C_{5-6} sustituido con 0-2
R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo
constituido por N, O, y S sustituido con 0-2
R^{4b};
alternativamente, R^{2} y
R^{2a}, junto con el átomo al cual están unidos los mismos, se
combinan para formar un anillo seleccionado de imidazolilo,
morfolino, piperazinilo, piridilo, y pirrolidinilo, sustituido con
0-2
R^{4b};
R^{4}, en cada aparición, se
selecciona de H, =O, OR^{2}, CH_{2}OR^{2}, F, Cl, alquilo
C_{1-4}, NR^{2}R^{2a},
CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c},
CH_{2}C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}
R^{2a}, CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
CH(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo
C_{1-4}, S(O)_{2}R^{5}, y
CF_{3},
con la condición de que, si B es H,
entonces R^{4} es distinto de tetrazol,
C(O)-alcoxi, y
C(O)NR^{2}R^{2a};
R^{4a}, en cada aparición, se
selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, alquilo
C_{1-4}, NR^{2}R^{2a},
CH_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}R^{2b},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2c},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, S(O)_{2}R^{5}, y
CF_{3};
y
R^{4b}, en cada aparición, se
selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, alquilo
C_{1-4}, NR^{3}R^{3a},
CH_{2}NR^{3}R^{3a}, C(O)R^{3},
CH_{2}C(O)R^{3}, C(O)OR^{3c},
C(O)NR^{3}R^{3a},
CH(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}NR^{3}R^{3a},
NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo,
S(O)_{2}CF_{3},
S(O)_{2}-alquilo
C_{1-4},
S(O)_{2}-fenilo, y
CF_{3}.
[5] En una realización adicional aún más
preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos
seleccionados de:
3-metil-1-(2-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfon-il-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(3-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfon-il-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfon-il-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(2-hidroxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(3-hidroxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-hidroxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-fluoro-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-bromo-4-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(3-yodo-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5'-(N-(3-metil-2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-carboxildimetilamina)fenil)-carboxi-amida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-pirrolidinocarbonil)fenil)-carboxi-amida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-a-metil-N-pirrolidino)fenil)carboxi-amida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-pirrolidinocarbonil)fenil)-carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-5-(2-metanosulfonil)fenil)piridin-2-il)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-N-pirrolidinocarbonil)piridin-2-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-N-pirrolidinocarbonil)piridin-2-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-sulfonamido)fenil)piridin-2-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-carboxil-3-hidroxipirrolidino)fenil)-carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol;
3-metil-1-(4-metoxi-3-cloro)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-trifluorometoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(3-bromofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxi-amida;
1-(3-yodofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxi-amida;
1-(3,4-metilenodioxanofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-hidroxilmetileno-1H-pirazol-5-(4'-pirrolidinocarbonil)anilida;
1-(4-metoxifenil)-3-formaldehído-1H-pirazol-5-(4'-pirrol-idinocarbonil)anilida;
ácido
1-(4-metoxifenil)-5-(4'-pirrolidinocarbonil)anilida-3-pirazolcarboxílico;
1-(4-metoxifenil)-3-metilcarboxilato-1H-pirazol-5-(4'-pirrolidinocarbonil)anilida;
1-(4'-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1'-bifen-4-il)carboxi-amida;
1-(4'-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1-piridil-1'-fenil]-4-il)carboxiamida;
1-(3',4'-diclorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(3'-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metiltio)pirazol-5-carboxamida;
1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonil)-N-(5-(2'-metilsulfonil-fenil)pirimid-2-il)pirazol-5-carboxamida;
N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-(4-benzoilpirrolidino)-1-(4-metoxifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(4-metoxifenil)-N-(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-(4-benzoilpirrolidino)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazol-5-carbox-amida;
N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(carbometoxi)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonilmetil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metanosulfonil)fenil)-pirimidin-2-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-carboxil-2-carbometoxipirrolidino)-fenil)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-carboxil-3-aminopirrolidino)fenil)-carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-carboxil-3-metoxipirrolidino)fenil)-carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonil)fenil)piridin-2-il)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-amidino)fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirrolidino)formilimino)-fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))-1-(4-metoxifenil)pirrolo-[3,4-d]pirazol-4,6-(1H,5H)-diona;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carbometoxi-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))car-
boxiamida;
boxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-hidroximetil-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))car-
boxiamida;
boxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-2-fluoro(4-(N-pirrolidino)formil-imino)fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirrolidino)formil-N-((2-propil)metilcarbamoil)imino)fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirrolidino)formil-N-(metanosulfamoil)imino)fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-amidino)fenil)metil)carboxi-amida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-(N-pirrolidino)formilimino)-fenil)metil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((1-bencil)piperidin-4-il)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((1-(piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-metilimidazo-1-il))fenil)carboxiamida;
3-metil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-metil-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida;
3-metil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(4-metil-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-carbometoxi-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-carboxi-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-hidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-(4'-pirrolidinocarbonil)fenil)-carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-formaldehído-1H-pirazol-5-N-(4'-(pirrolidinocarbonil)fenil)-carboxiamida;
ácido
1-(4'-metoxifenil)-5-N-(4'-(pirrolidinocarbonil)-anilida)-1H-pirazol-3-il-carboxílico;
1-(4'-metoxifenil)-3-metilcarboxilato-1H-pirazol-5-N-(4'-pirrolidinocarbonil)fenil)-carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-cianometil-1H-pirazol-5-N-(4'-pirrolidinocarbonil)fenil)carboxiamida;
ácido
2-(1'-(4''-metoxifenil)-5'-(4''-pirrolidinil-ona)-anilida-1H-pirazol-3'-il)acético;
1-(4'-metoxifenil)-3-bromometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-aminometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-(N-metilsulfonilamino)metil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-(imidazol-1-il)metil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-hidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-trifluoroacetilhidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
\newpage
1-(4'-metoxi-2'-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-metil-sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-carboxiamida;
1-(4'-metoxi-2'-hidroxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-metil-sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-carboxiamida;
1-(4'-metoxi-2'-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-carboxiamida;
1-(4'-metoxi-2'-hidroxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifenil)carboxiamida;
1-(4'-metoxi-2'-hidroxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-amino-sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-metoxi-2'-hidroxilmetilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-sec-butil)-fenil)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(3''-metil-3''-pirazolin-5''-ona-2''-il)fenil)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(6''-metilbenzotiazol-2''-il)fenil)-carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(3',4'-dibromofenil)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-n-butil)fenil)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(4''-metilpiperidino)fenil)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(2''-metilimidazol-1''-il)fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-carboxi(N-metilimidazo-2-il)fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-hidroximetil-(2-(imidazol-2-il)fenil)))carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-hidroximetil-(2-(1-bencil-imidazol-2-il)fenil)))car-
boxiamida;
boxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-carboxi(imidazol-2-il)fenil)))carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-(4-metoxifenil)amino-(2-tiazolil)metil)fenil)))car-
boxiamida;
boxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-carboxi-(4,5-dihidrotiazol-2-il)fenil)))carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-4-(2-(4',5'-dihidro-1'H-imidazol-2'il)fenil)carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(4-(N-(2'-aminoetilenocarboxi-amida)fenil)carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-[4-(1,4,5,6-tetrahidro-pirimid-2-il)-fenil]carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-[4-(N-metil-4,5,6-trihidro-pirimid-2-il)-fenil]carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-1-(2-fluoro-4-imidazolinafenil)-carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-1-(2-fluoro-4-N-metilimidazolina-fenil)carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-[4-(4,5-dihidro-1-N-metil-imidazo-2-il)fenil]carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-[4-carbonilguanidina)fenil]-carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-[4-(pirimidin-2-il)fenil]carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)-fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(carboxiamida)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)-fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(2-hidroxietil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida;
ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida-3-hidroxámico;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[fenilcarboxiamida)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)-fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(3-hidroxipropil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[metilcarboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)-fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(bencil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)-fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(dimetil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(feniletil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(2-hidroxifenil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(3-hidroxifenil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(4-hidroxifenil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(metoxicarbonil)amino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifenil-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-amino-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(metoxicarbonil)metilamino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(2-hidroxi)etilamino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[E-2-(metoxicarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[2-(metoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[E-2-(carboxi)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[2-(carboxi)etil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[E-2-(carboxiamida)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[E-2-(hidroximetil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(3-hidroxipropil)-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-propil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-ciano-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-(amidino)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-(N-hidroxiamidino)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
y,
ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida-4-carboxílico;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos descritos en esta memoria pueden
tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención
que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en
formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la
técnica el modo de preparar formas ópticamente activas, por ejemplo
por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de
materias primas ópticamente activas. Muchos isómeros geométricos de
olefinas, enlaces dobles C=N, y análogos pueden estar presentes
también en los compuestos descritos en esta memoria, y todos los
isómeros estables de este tipo se contemplan en la presente
invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de
la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla
de isómeros o como formas isómeras separadas. Se contemplan todas
las formas quirales, diastereoisómeras, racémicas y todas las formas
isómeras geométricas de una estructura, a no ser que se indique
específicamente la estereoquímica o la forma isómera específica.
El término "sustituido", como se utiliza en
esta memoria, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el
átomo designado está reemplazado con una selección del grupo
indicado, con tal que no se exceda la valencia normal del átomo
designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto
estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se
reemplazan dos hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no
están presentes en restos aromáticos.
La presente invención tiene por objeto incluir
todos los isótopos de los átomos existentes en los presentes
compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el
mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de
ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen
tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen
C-13 y C-14.
Cuando cualquier variable (v.g., R^{6}) aparece
más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto,
su definición en cada aparición es independiente de su definición en
cualquier otra aparición. Así, por ejemplo, si se indica que un
grupo está sustituido con 0-2 R^{6}, dicho grupo
puede estar sustituido opcionalmente con hasta dos grupos R^{6}, y
R^{6} se selecciona en cada aparición independientemente de la
definición de R^{6}. Asimismo, combinaciones de sustituyentes y/o
variables son permisibles únicamente si tales combinaciones dan como
resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace para un
sustituyente atraviesa un enlace que conecta dos átomos en un
anillo, entonces dicho sustituyente puede estar enlazado a cualquier
átomo del anillo. Cuando un sustituyente se enumera sin indicar el
átomo por el cual dicho sustituyente está enlazado al resto del
compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede
estar enlazado por cualquier átomo en dicho sustituyente.
Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles
únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos
estables.
Tal como se utiliza en esta memoria, "alquilo
C_{1-6}" tiene por objeto incluir grupos
hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como
lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono,
ejemplos de los cuales incluyen, pero sin carácter limitante,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, y hexilo; "alquenilo"
tiene por objeto incluir cadenas hidrocarbonadas de una
configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces
carbono-carbono insaturados que pueden existir en
cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo,
propenilo y análogos.
"Halo" o "halógeno", tal como se
utiliza en esta memoria, hace referencia a fluoro, cloro, bromo, y
yodo; y "ion de carga opuesta" se utiliza para representar una
especie pequeña, cargada negativamente tal como cloruro, bromuro,
hidróxido, acetato, sulfato, y análogos.
Tal como se utiliza en esta memoria,
"carbociclo" o "residuo carbocíclico" tiene por objeto
significar cualquier anillo estable monocíclico o bicíclico de 3 a 7
miembros o bicíclico o tricíclico de 7 a 10 miembros, cualquiera de
los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, o aromático.
Ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero sin carácter limitante,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano,
[4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina),
[2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo,
adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralina).
Tal como se utilizan en esta memoria, los
términos o expresiones "heterociclo" o "sistema
heterocíclico" tienen por objeto significar un anillo estable
monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o heterocíclico bicíclico
de 7 a 10 miembros que es saturado, parcialmente insaturado o
insaturado (aromático), y que está constituido por átomos de carbono
y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo
constituido por N, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en
el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos arriba definidos
está condensado con un anillo de benceno. Los heteroátomos nitrógeno
y azufre pueden estar oxidados opcionalmente. El anillo
heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier
heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura
estable. Los anillos heterocíclicos descritos en esta memoria pueden
estar sustituidos en el carbono o en un átomo de nitrógeno si el
compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, un
nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado.
Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el
heterocíclico excede de 1, entonces estos heteroátomos no son
adyacentes unos a otros. Se prefiere que el número total de átomos S
y O en el heterociclo no sea mayor que 1. Tal como se utiliza en
esta memoria, la expresión "sistema heterocíclico aromático"
tiene por objeto significar un anillo estable aromático
heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico
de 7 a 10 miembros bicíclico que está constituido por átomos de
carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del
grupo constituido por N, O y S. Se prefiere que el número total de
átomos S y O en el heterociclo aromático no sea mayor que 1.
Ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin
carácter limitante, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo,
benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo,
benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo,
bencisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo,
4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo,
cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano,
furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo,
indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo,
isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo,
isoindolilo, isoquinolilo (bencimidazolilo), isotiazolilo,
isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo,
oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo,
piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo,
pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo,
piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo,
pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
4H-quinolizinilo, quinoxalinilo,
quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo,
tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo,
triazinilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,
1,3,4-triazolilo, y xantenilo. Heterociclos
preferidos incluyen, pero sin carácter limitante, piridinilo,
furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo,
imidazolilo, indolilo, bencimidazolilo,
1H-indazolilo, oxazolidinilo,
benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolidinilo o
isatinoílo. Se incluyen también compuestos de anillos condensados y
compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos
arriba indicados.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
se emplea en esta memoria para hacer referencia a aquellos
compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación
que son, dentro del alcance de un criterio médico razonable,
adecuados para uso en contacto con los tejidos de los seres humanos
y animales sin toxicidad o irritación excesivas, respuesta alérgica,
u otro problema o complicación, conmensurable con una relación
razonable beneficio/riesgo.
Tal como se utiliza en esta memoria, las sales
"farmacéuticamente aceptables" hacen referencia a derivados de
los compuestos descritos en los cuales el compuesto originario está
modificado por la producción de sales del mismo con ácidos o bases.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin
carácter limitante, sales con ácidos minerales u orgánicos de
residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de
residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y análogas. Las
sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales
no tóxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto
originario formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u
orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, sales convencionales no tóxicas
de este tipo incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y
análogos; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales
como los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico,
esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico,
maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico,
salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico,
fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico,
oxálico, isetiónico, y análogos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto
originario que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos
convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar por
reacción de las formas libres de ácido o base de estos compuestos
con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido
apropiada(o) en agua o en un disolvente orgánico, o en una
mezcla de ambos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como
éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Listas
de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical
Sciences, edición 17ª, Mack Publishing Company, Easton, PA,
1985, p. 1418, cuya descripción se incorpora por la presente como
referencia.
"Compuesto estable" y "estructura
estable" tienen por objeto indicar un compuesto que es
suficientemente resistente para sobrevivir al aislamiento en un
grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y
formulación en un agente terapéutico eficaz.
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar
utilizando las reacciones y técnicas descritas a continuación. Las
reacciones se realizan en un disolvente apropiado para los reactivos
y materiales empleados y adecuado para las transformaciones que se
efectúan. Se comprenderá por los expertos en la técnica de la
síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula
debería ser coherente con las transformaciones propuestas. Esto
requerirá algunas veces un criterio para modificar el orden de los
pasos de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso
particular frente a otro con objeto de obtener un compuesto deseado
de la invención. Se reconocerá también que otra consideración
importante en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este
campo es la elección acertada del grupo protector utilizado para
protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los
compuestos descritos en esta invención. un informe acreditado que
describe las muchas alternativas para el técnico cualificado es
Greene y Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and
Sons, 1991).
Síntesis generales para los compuestos de Fórmula
I se exponen en los Esquemas 1a-b. El anillo M puede
estar enlazado en N o enlazado en C al anillo a que se hace
referencia en el esquema siguiente como anillo D. B' y R^{f} son
grupos funcionales protegidos que pueden convertirse en R, B y
R^{1a} respectivamente. Se entenderá que el grupo E puede estar
protegido o no o un precursor para E de Fórmula I, dependiendo de
las exigencias de la química implicada. Los compuestos pueden
obtenerse también por cambio de las secuencias de los pasos de
reacción como se describe en el Esquema 1. para un anillo M enlazado
en N, el anillo D apropiado sustituido con amina se trata en las
condiciones descritas en "The Chemistry of Heterocyclic Compounds
Weissberger, A. y Taylor, E.C. compilador, John Wiley & Sons"
o como se describe más adelante en la sección de síntesis para dar
un anillo M enlazado en N. Modificaciones y desprotecciones
ulteriores dan anillo M enlazado en N con sustituyentes R,
Z-A-B y R^{1a}.
Esquema
1a
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Para el anillo M de cinco miembros enlazado en C,
la anilina anterior se diazota con ácido nitroso y se trata con NaBr
para dar el bromuro heterocíclico. El tratamiento con
n-BuLi seguido por DMF da un aldehído que puede
convertirse en anillo M como se describe en "The Chemistry of
Heterocyclic Compounds, Weissberger, A. y Taylor, E.C. compilador,
John Wiley & Sons" o como se describe más adelante en la
sección de síntesis. Otros grupos funcionales precursores como
ácido, cianuro, metilcetona, etc. pueden utilizarse también para
formar el anillo M. Modificaciones y desprotecciones adicionales
pueden dar un anillo M de cinco miembros sustituido con R,
Z-A-B y R^{1a}. El anillo M de
seis miembros correspondiente enlazado en C puede obtenerse por
conversión del bromuro anterior con
n-butil-litio y borato de
triisopropilo para dar el ácido borónico heterocíclico. El
acoplamiento de Suzuki con el bromuro heterocíclico apropiado,
seguido por modificaciones y desprotecciones, da el anillo M de seis
miembros enlazado en C con sustituyentes R,
Z-A-B y R^{1a}.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1b
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Los compuestos de tetrazol de esta invención en
los cuales Z es -CONH- se pueden preparar
como se ilustra en el Esquema 3. una amina adecuadamente sustituida
(E-D-NH_{2}) se somete a acilación
con cloruro de etil-oxalilo. La amida resultante
puede convertirse en el tetrazol sea por los métodos descritos por
Duncia (J. Org. Chem. 1991, 2395-2499)
o Thomas (Synthesis 1993, 767-768,
1993). La amida puede convertirse primeramente en el cloruro
de iminoílo y hacerse reaccionar luego con NaN_{3} para formar el
5-carboetoxitetrazol (J. Org. Chem.
1993, 58, 32-35 y Bioorg. &
Med. Chem. Lett. 1996, 6,
1015-1020). El 5-carboetoxitetrazol
se acopla luego con una amina apropiada (BANH_{2}) por el método
descrito por Weinreb (Tetr. Lett. 1977, 48,
4171-4174). La desprotección final como se ha
descrito anteriormente proporciona el producto deseado.
Los compuestos de tetrazol de esta invención en
la cual Z es -CO pueden prepararse también
por la vía del cloruro de iminoílo (Chem. Ber. 1961,
94, 1116 y J. Org. Chem. 1976, 41, 1073)
utilizando un cloruro de acilo adecuadamente sustituido como
material de partida. El enlazador cetona puede reducirse a
compuestos en los cuales Z es
alquilo.
alquilo.
\newpage
Esquema
3
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Los compuestos de tetrazol de esta invención en
los cuales Z es -SO_{2}NH-, -S-,
-S(O), SO_{2} se pueden preparar como se
ilustra en el Esquema 4. un tiocianato adecuadamente sustituido se
hace reaccionar con azida de sodio para dar el
5-tiotetrazol (J. Org. Chem. 1967,
32, 3580-3592). El
tio-compuesto puede alquilarse (J. Org. Chem.
1978, 43, 1197-1200) y oxidarse luego
al sulfóxido o sulfona. El tio-compuesto puede
convertirse también en el cloruro de sulfonilo y hacerse reaccionar
luego con una amina para dar la sulfonamida deseada. Los compuestos
de tetrazol de esta invención en los cuales Z es -O
se pueden preparar por el mismo método descrito en el
Esquema 4 utilizando un isocianato adecuadamente sustituido como el
material de partida.
Esquema
4
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Los compuestos de tetrazol de esta invención en
los cuales Z es -NH-, -NHCO-, -NHSO_{2}
se pueden preparar a partir de
5-aminotetrazol, que puede prepararse por la
Transposición de Smiles como se muestra en el Esquema 5. El
tio-compuesto preparado como se describe en el
Esquema 4 se somete a alquilación con
2-cloroacetamida. El compuesto resultante se lleva
luego a reflujo en hidróxido de sodio etanólico para dar el
5-amino-tetrazol correspondiente
(Chem. Pharm. Bull. 1991, 39,
3331-3334). El
5-amino-tetrazol resultante se puede
someter luego a alquilación o acilación para formar los productos
deseados.
\newpage
Esquema
5
Como se muestra en el Esquema 8, el anillo de
imidazol M de la fórmula general I tal como los descritos en el
Esquema 1 se pueden preparar por la condensación de una hidrazina
adecuadamente sustituida con una diversidad de diceto-ésteres. Las
condensaciones de este tipo proporcionan típicamente una mezcla de
regioisómeros de pirazol que pueden separarse eficazmente por
cromatografía en columna de gel de sílice. La hidrólisis de los
ésteres seguida por acoplamiento con una amina apropiada puede dar
el compuesto intermedio amídico deseado. Diversos sustituyentes en
el pirazol N1 pueden manipularse luego para dar una diversidad de
compuestos heterocíclicos y bicíclicos de tipo benzo.
Esquema
8
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La metodología anterior cuando se aplica a
derivados dicetónicos proporciona también una mezcla de
regioisómeros de pirazol. Éstos se pueden manipular ulteriormente
para dar los compuestos de Fórmula I como se muestra en el Esquema
9.
Esquema
9
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Cuando se utilizan cetoimidatos para
condensaciones con hidrazinas, se obtienen los regioaductos de
aminoésteres de pirazol correspondientes (Esquema 9). La conversión
de estos compuestos intermedios en los compuestos finales de Fórmula
I puede realizarse luego por la protección de la funcionalidad amino
con un grupo protector adecuado conocido comúnmente por los expertos
en la técnica o por derivatización (tal como una sulfonamida, como
en el Esquema 10) siguiendo luego la estrategia de síntesis general
para preparar los compuestos de esta invención.
Esquema
10
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El compuesto intermedio éster de pirazol puede
manipularse ulteriormente para dar las cetonas por la metodología
del cuprato descrita por Knochel et al (Esquema 11).
Alternativamente, el éster puede reducirse al alcohol o aldehído por
métodos conocidos por los expertos en la técnica seguido por una
aminación reductora con una amina apropiada para dar una alquilamina
o por conversión del alcohol en un grupo lábil que puede desplazarse
a su vez con diversos nucleófilos para dar los compuestos
intermedios que, por manipulaciones ulteriores, deberían dar los
compuestos de esta invención.
Esquema
11
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Los tio-compuestos tales como
descritos en el Esquema 12 pueden prepararse fácilmente por la
conversión de 5-hidroxi-pirazol en
su tiol por tratamiento con reactivo de Lawesson en tolueno a
reflujo.
\newpage
Esquema
12
El Esquema 23 describe la síntesis general para
pirazoles que tienen derivados de azufre de tipo tio y oxidados. una
amina adecuadamente sustituida se somete a alquilación con
bromoacetato de etilo y se hidroliza para dar el derivado de
glicina. La preparación del compuesto N-nitroso se
consiguió fácilmente con nitrito de sodio (J. Chem. Soc.
1935, 899). La ciclación para dar la sidnona utilizando
anhídrido acético (J. Chem. Soc. 1935, 899) fue
seguida por la introducción de la unidad sulfuro utilizando un
sulfóxido como disolvente y cloruro de acetilo como reactivo de
activación (Tetr. 1974, 30, 409). La escisión
fotolítica de la sidnona en presencia de un compuesto acetilénico,
dio el pirazol 1,3,5-trisustituido como el
regioisómero principal (Chem. Ber. 1979, 112,
1206). Éstos pueden seguir su camino como se describe anteriormente,
para dar los compuestos finales que contienen la funcionalidad
sulfuro, sulfóxido o sulfona.
Esquema
23
Cuando el sustituyente R^{1a} en el núcleo es
CH_{2}Q, la síntesis se muestra en el Esquema 26. Después de ser
tratado con LDA, el material de partida cetónico reacciona con
PhSSO_{2}Ph para dar el compuesto feniltiolado que reacciona con
hidrazina en ácido acético para formar el derivado de pirazol. El
éster de pirazol reacciona con una amina o anilina (tratada
previamente con AlMe_{3}) para dar la amida. La oxidación del
sulfuro con mCPBA da la sulfona correspondiente. La desprotonación
de la sulfona con una base, seguida por atrapamiento con un reactivo
electrófilo (Q-X) y tratamiento con SmI_{2} y dio
el compuesto deseado después de desprotección.
Esquema
26
El Esquema 27 muestra otros métodos de síntesis
para R^{1a} = CH_{2}Q o COQ. La protección del grupo hidroxilo
de la hidroxiacetona con un haluro de bencilo y tratamiento con una
base y CO(CO_{2}Et)_{2} da el compuesto de
tricarbonilo. El calentamiento a reflujo con NH_{2}OMe\cdotHCl
en piridina y etanol en presencia de tamiz molecular 3\ring{A} da
la oxima. La ciclación de la oxima con
E-D-NHNH_{2} y dio el pirazol, que
puede convertirse en la amida correspondiente por reacción con una
amina o anilina (activada previamente con AlMe_{3}). La
desbencilación por hidrogenación catalítica proporciona el alcohol.
El alcohol se convierte en el tosilato con TsCl, seguido por
reemplazamiento con un nucleófilo para dar el compuesto deseado. El
alcohol puede oxidarse también al aldehído o ácido correspondiente,
o convertirse ulteriormente en éster o amida.
Esquema
27
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Los compuestos de esta invención en los cuales B
es un residuo carbocíclico o heterocíclico como se define en la
Fórmula I se acoplan a A como se muestra genéricamente y por el
ejemplo específico en los Esquemas 46 y 47, respectivamente. uno
cualquiera o ambos de A y B puede sustituirse con
0-2 R^{4}. W se define como un nitrógeno protegido
adecuado, tal como NO_{2} o NHBOC; un azufre protegido, tal como
S-tBu o SMOM; o un éster metílico. El intercambio
halógeno-metal del bromo en bromo-B
con n-butil-litio, apagado con
borato de triisopropilo e hidrólisis con ácido da el ácido borónico
requerido, B-B(OH)_{2}. La subunidad
W-A-Br puede enlazarse ya al anillo
M antes de la reacción de acoplamiento de Suzuki. La desprotección
proporciona la subunidad
completa.
completa.
\newpage
Esquema
46
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El Esquema 47 describe un ejemplo típico del modo
en que se prepara la subunidad A-B para
unión al anillo M. La 4-bromoanilina se protege como
derivado de Boc y se acopla luego a ácido
2-(t-butilamino)sulfonilfenilborónico en
condiciones de Suzuki. Se prepara el ácido
2-(t-butil-amino)sulfonilfenilborónico
por el método descrito por Rivero (Bioorg. Med. Chem. Lett.
1994, 189). La desprotección con TFA puede dar el compuesto
aminobifen-4-ilo. El
aminobifen-4-ilo se acopla luego a
las estructuras de anillo del núcleo como se describe más
adelante.
adelante.
Esquema
47
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Cuando B se define como X-Y, se
aplica la descripción siguiente. Los grupos A y B están disponibles
o bien de fuentes comerciales, se conocen por la bibliografía, o se
sintetizan fácilmente por la adaptación de procedimientos estándar
conocidos por los profesionales expertos en la técnica de la
síntesis orgánica. Los grupos funcionales reactivos requeridos
añadidos a los análogos de A y B están disponibles también, sea de
fuentes comerciales, se conocen por la bibliografía o se sintetizan
fácilmente por la adaptación de procedimientos estándar conocidos
por los profesionales expertos en la técnica de la síntesis. En las
tablas que siguen, se reseña la química requerida para efectuar el
acoplamiento de A a B.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La química de la Tabla A puede llevarse a cabo en
disolventes apróticos tales como un clorocarbono, piridina, benceno
o tolueno, a temperaturas que van desde -20ºC al punto
de reflujo del disolvente y con o sin una base de
trialquilamina.
La química de acoplamiento de la Tabla B puede
llevarse a cabo por una diversidad de métodos. El reactivo de
Grignard requerido para Y se prepara a partir de un análogo
halogenado de Y en éter seco, dimetoxietano o tetrahidrofurano a 0ºC
hasta el punto de reflujo del disolvente. Este reactivo de Grignard
puede hacerse reaccionar directamente en condiciones muy
controladas, a saber a temperatura baja (-20ºC o inferior) y con un
gran exceso de cloruro de ácido o con complejo bromuro de
cobre\cdotsulfuro de dimetilo catalítico o estequiométrico en
sulfuro de dimetilo como disolvente o con una variante del mismo.
Otros métodos disponibles incluyen la transformación del reactivo de
Grignard en el reactivo de cadmio y acoplamiento de acuerdo con el
procedimiento de Carson y Prout (Org. Syn. Col. Vol. 3, 601, 1955) o
acoplamiento mediado por Fe(acac)_{3} de acuerdo con
Fiandanesse et al. (Tet. Lett., 4805, 1984), o un
acoplamiento mediado por catálisis con manganeso(II) (Cahiez
y Laboue, Tet. Lett. 33(31), 4437, 1992).
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Los enlaces éter y tioéter de la Tabla C se
pueden preparar por reacción de los dos componentes en un disolvente
polar aprótico tal como acetona, dimetilformamida o dimetilsulfóxido
en presencia de una base tal como carbonato de potasio, hidruro de
sodio o t-butóxido de potasio a una temperatura
comprendida entre la del ambiente y la temperatura de reflujo del
disolvente utilizado.
Los tioéteres de la Tabla C sirven como
materiales de partida convenientes para la preparación de los
análogos sulfóxido y sulfona de la Tabla D. una combinación de
alúmina y Oxona húmedas puede dar un reactivo fiable para la
oxidación del tioéter al sulfóxido como ha sido demostrado por
Greenhalgh (Syn. Lett., 235, 1992). La sulfona se puede preparar de
acuerdo con el método de Satoh (Chem. Lett., 381, 1992) utilizando
ácido m-cloroperbenzoico.
Otras características de la invención resultarán
evidentes a lo largo del curso de las descripciones siguientes de
realizaciones ilustrativas que se dan para ilustración de la
invención y no tienen por objeto ser limitantes de la misma.
Las abreviaturas utilizadas en los Ejemplos se
definen como sigue: "ºC" para grados Celsius, "d" para
doblete, "dd" para doblete de dobletes, "eq" para
equivalente o equivalentes, "ESMS" para espectroscopia de masas
con pulverización electrónica, "H" para hidrógeno o hidrógenos,
"h" para hora u horas, "g" para gramo o gramos, "m"
para multiplete, "M" para molar, "mg" para miligramo o
miligramos, "MHz" para megahertz, "min" para minuto o
minutos, "ml" para mililitro o mililitros, "MS" para
espectroscopia de masas, "nmr" o "NMR" para espectroscopia
de resonancia magnética nuclear, "t" para triplete, "TLC"
para cromatografía en capa delgada, "BOP" para
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio,
"DMAP" para dimetilaminopiridina, "DME" para
dimetoxietano, "EDAC" para hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
"LAH" para hidruro de litio y aluminio, "NBS" para
N-bromosuccinimida, "PyBrop" para
hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidinofosfonio,
"TBAF" para fluoruro de tetrabutilamonio,
"TBS-Cl" para cloruro de
t-butildimetilsililo, y "TEA" para
trietilamina.
Ejemplo de referencia
1
2-N-(Metoxi)imino-4-oxopentanoato
de etilo: Una mezcla de
etil-pentanoato-2,4-diona
(24,5 g, 154,9 mmol) e hidrocloruro de metoxiamina (13,58 g, 162,6
mmol) en etanol (100 ml) se dejó en reposo sobre tamices moleculares
3\ring{A} activados (75 g) a la temperatura ambiente durante 18 h.
Después de la separación de los tamices moleculares por filtración,
se añadió diclorometano (100 ml) y se filtró la mezcla de reacción.
La solución resultante se evaporó y el residuo se aplicó a una
columna de gel de sílice. El compuesto del título se aisló en forma
homogénea por elución con hexano:acetato de etilo 5:1 para dar 9,09
g de producto.
3-Metil-1-fenil-1H-pirazolcarboxilato
de etilo: Se calentaron
2-N-(metoxi)imino-4-oxopentanoato
de etilo (0,5 g, 2,67 mmol) y fenilhidrazina (0,58 g, 5,35 mmol) en
ácido acético (10 ml) y 2-metoxietanol (5 ml) a
105ºC durante 5 h. Se evaporó la mezcla de reacción, se disolvió en
acetato de etilo y se lavó con HCl 0,2N y luego con agua. La
solución se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y el residuo se
aplicó a una columna de gel de sílice. La elución con un gradiente
de hexano:acetato de etilo 10:1 a 5:1 dio 160 mg de
3-metil-1-fenil-1H-pirazolcarboxilato
de etilo; LRMS (M+H)^{+} m/z: 231.
3-Metil-1-fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-N-t-butilaminosulfonil-[1,1')-bifen-4-il))carboxiamida:
A
4-(2-N-t-butilamino-sulfonil)fenil)anilina
a 0ºC (0,22 g, 0,73 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió una
solución de trimetilaluminio (2,0 M en hexano, 5 eq, 1,75 ml). Esta
mezcla se agitó durante 15 min y se añadió luego
3-metil-1-fenil-1H-pirazolcarboxilato
de etilo (0,16 g, 0,69 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla de
reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó
durante 18 h. Esta mezcla se enfrió cuidadosamente con agua, se
diluyó luego con acetato de etilo y las capas se separaron, secaron
y evaporaron. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice y
se aisló el compuesto del título por elución en gradiente con una
mezcla de hexano:acetato de etilo 3:1 hasta 1:1. Se obtuvieron 150
mg de
3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2'-N-t-butilaminosulfonil-[1,1'-bifen-4-il)carboxiamida;
HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 489,196038, obs: 489,194346.
3-Metil-1-fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))carboxi-amida:
Una solución de 150 mg de
3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2'-N-t-butilaminosulfon-il-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
en ácido trifluoroacético (15 ml) se calentó a reflujo durante 1 h.
La mezcla de reacción se evaporó, se recogió en acetato de etilo y
se lavó con solución 1N de hidróxido de sodio. La solución orgánica
se secó y se evaporó para dar 140 mg de producto. La purificación
ulterior de
3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
se efectuó por HPLC utilizando elución en gradiente con una mezcla
de agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido trifluoroacético en una
columna C18 de fase inversa (60 \ring{A}); HRMS (M+H)^{+}
calc. m/z: 433,133438, obs: 433,131005.
Este compuesto se preparó por la misma
metodología descrita para el Ejemplo 1 con
2-metoxifenil-hidrazina\cdotHCl en
sustitución de fenil-hidrazina. Se obtuvo
3-metil-1-(2-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 463,144002, obs: 463,144162.
Este compuesto se preparó por la misma
metodología descrita para el Ejemplo 1 con
3-metoxifenil-hidrazina\cdotHCl en
sustitución de fenil-hidrazina. Se obtuvo
3-metil-1-(2-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxi-amida;
HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 463,144002, obs: 463,144301.
Este compuesto se preparó por la misma
metodología descrita para el Ejemplo 1 con
4-metoxifenil-hidrazina\cdotHCl
empleada en sustitución de fenil-hidrazina. Se
obtuvo
3-metil-1-(2-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 463,144002, obs: 463,141980.
El producto del Ejemplo 2,
3-metil-1-(2-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil)-[1,1']-bifen-4-il)-carboxiamida
(0,245 g, 0,53 mmol), en diclorometano (20 ml) se enfrió a 0ºC y se
añadió una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1,0 M, 6
equivalentes, 3,2 ml). Se dejó calentar la mezcla de reacción a la
temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se evaporó la mezcla
de reacción y el residuo se aplicó a un pequeño bloque de gel de
sílice y se eluyó con acetato de etilo. La solución en acetato de
etilo se secó y se evaporó. Este material se purificó por hplc
utilizando elución en gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo
con 0,05% de ácido trifluoro-acético en una columna
C18 de fase inversa (60 \ring{A}) para dar el compuesto del
título; HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 449,128352, obs:
449,129006.
El producto del Ejemplo 3,
3-metil-1-(3-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-carboxiamida
se trató de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 5
para dar el compuesto del título; HRMS (M+H)^{+} calc. m/z:
449,128352, obs: 449,127620.
El producto del Ejemplo 4,
3-metil-1-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-carboxiamida
se trató de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 5
para dar el compuesto del título; HRMS (M+H)^{+} calc. m/z:
449,128352, obs: 449,127304.
Ácido
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazolcarboxílico:
Una mezcla de
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazolcarboxilato
de etilo (0,01997 mol, 5,197 g) e hidróxido de potasio (3,362 g, 3,0
eq.) en etanol (70 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 5
h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se recogió en agua.
Se extrajo éste con cloruro de metileno (3x) para separar el
material de partida que no había reaccionado. La fase acuosa se
acidificó (pH 3) por la adición gota a gota de HCl conc. a 0ºC a fin
de producir un precipitado blanco de ácido. El ácido sólido se
obtuvo por filtración y se bombeó continuamente durante varias horas
hasta sequedad. Este procedimiento dio 4,23 g de producto puro
(91%); pf: 161,8ºC.
2-Fluoro-4-(2-aminosulfonilfenil)anilina:
Una mezcla de
2-fluoro-4-bromoanilina
(0,01 mol, 2,51 g), ácido borónico (2,57 g, 1,0 eq.), carbonato de
sodio (3,18 g, 3,0 eq.), y
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0)
(0,23 g, 0,02 eq.) en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (50 ml) se
agitó a la temperatura ambiente durante 30 min mientras se
borboteaba nitrógeno gaseoso para eliminar el oxígeno. Esta mezcla
de reacción se calentó luego a reflujo durante 18 h. La mezcla de
reacción se filtró a través de Celita para separar el catalizador y
se lavó con tetrahidrofurano (50 ml). El filtrado se evaporó a vacío
y el residuo se recogió en agua y se extrajo luego con acetato de
etilo (3x); los extractos en acetato de etilo se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron. Este residuo se
purificó por cromatografía súbita en una columna de gel de sílice
(150 g) que se eluyó con hexano:acetato de etilo 2,5:1 para dar
1,976 g de producto puro (61%).
3-Metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-fluoro-4-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida:
A la solución de ácido
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazolcarboxílico
(0,001 mol, 0,232 g) en acetonitrilo seco (10 ml) se añadió cloruro
de tionilo (0,3 ml, 4,0 eq.). Esta mezcla de reacción se calentó a
50ºC durante 1 h y se dejó enfriar luego a la temperatura ambiente,
y se agitó durante 1 h. El disolvente y el cloruro de tionilo
adicionales se eliminaron a vacío y el residuo se bombeó
continuamente durante varias horas para secado ulterior.
A este residuo seco se añadió una mezcla de
2-fluoro-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)anilina
(0,322 g, 1,0 eq.) y trietil-amina (0,14 ml, 1,0
eq.; 2,0 eq. Para sal HCl) en cloruro de metileno seco (10 ml). Esta
mezcla de reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente
durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por
cromatografía súbita en una columna de gel de sílice (50 g), y se
eluyó con hexano:acetato de etilo 3:1 para dar 0,301 g de producto
puro con t-butil-sulfonamida
(56%).
Este producto se trató con ácido trifluoroacético
a 55ºC durante 2 h para desprotección de la sulfonamida para dar
0,287 g de producto puro (86%) después de purificación por HPLC en
fase inversa; HRMS (M+H)^{+} calc. 481,134581, encontrado
481,133650 para el compuesto del título.
2-Bromo-4-(2-aminosulfonilfenil)anilina:
Este compuesto se preparó por el método descrito para
2-fluoro-4-(2-aminosulfonilfenil)anilina
descrito en el Ejemplo 8 partiendo de
2,4-dibromoanilina en lugar de
2-fluoro-4-bromoanilina.
3-Metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-bromo-4-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida:
Este compuesto se preparó por los mismos métodos descritos para el
Ejemplo 8 por acoplamiento con
2-bromo-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)anilina
en lugar de
2-fluoro-4-((2-N-t-butilsulfonamido)-fenil)anilida.
El compuesto del título se obtuvo como producto puro después de
purificación por HPLC en fase inversa; HRMS (M+H)^{+} calc.
541,054513, encontrado 541,055340.
2-Yodo-4-(2-aminosulfonilfenil)anilina:
Este compuesto se preparó por el método descrito para
2-fluoro-4-(2-aminosulfonilfenil)anilina
descrito en el Ejemplo 8 partiendo de
2-yodo-4-bromoanilina
en lugar de
2-fluoro-4-bromoanilina.
3-Metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-yodo-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida:
Este compuesto se preparó por los mismos métodos descritos para el
Ejemplo 8 por acoplamiento con
2-yodo-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)anilina
en lugar de
2-fluoro-4-((2-N-t-butilsulfonamido)-fenil)anilina.
El compuesto del título se obtuvo como producto puro después de
purificación por HPLC en fase inversa; HRMS (M+H)^{+}
calc.: 589,040654, encontrado 589,039223.
2-Metil-4-(2-aminosulfonilfenil)anilina:
Este compuesto se preparó por el método descrito para
2-fluoro-4-(2-aminosulfonilfenil)anilina
descrito en el Ejemplo 8 partiendo de
2-metil-4-bromoanilina
en lugar de
2-fluoro-4-bromoanilina.
3-Metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-metil-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida:
Este compuesto se preparó por los mismos métodos descritos para el
Ejemplo 8 por acoplamiento con
2-metil-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)anilina
en lugar de
2-fluoro-4-((2-N-t-butilsulfonamido)-fenil)anilina.
El compuesto del título se obtuvo como producto puro después de
purificación por HPLC en fase inversa; HRMS (M+H)^{+}
calc.: 477,159652, encontrado 477,159337.
4-(N-Carboxildimetilamina)anilina:
Se añadió un exceso de 2 veces de dimetilamina pura (aprox. 0,73 g)
a una solución a 0ºC de cloruro de p-nitrobenzoílo
(1,5 g, 8,1 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se
evaporó luego a sequedad y el residuo se disolvió en acetato de
etilo. Esta solución se lavó con solución 1N de ácido clorhídrico y
salmuera, se secó luego y se evaporó para dar
4-(N-carboxildimetilamina)nitrobenceno.
Este material se redujo en atmósfera de hidrógeno
gaseoso (50 psi (3,52 kg/cm^{2})) en metanol (100 ml) en presencia
de catalizador de paladio al 10% sobre carbono (100 mg). Después de
aproximadamente 2 h, la reducción era completa; la mezcla de
reacción se purgó con nitrógeno gaseoso y el catalizador se separó
por filtración a través de un bloque de Celita. Se evaporó el
disolvente para dar el compuesto del título.
3-Metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-carboxildimetilamina)fenil)-carboxiamida:
Este compuesto se preparó por los mismos métodos descritos para el
Ejemplo 8 por acoplamiento con
4-(N-carboxildimetilamina)anilina en lugar de
2-fluoro-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)anilina
y omitiendo al final el paso de desprotección con ácido
trifluoroacético. El compuesto del título se obtuvo como producto
puro después de purificación por HPLC en fase inversa; HRMS
(M+H)^{+} calc.: 379,177016, encontrado: 379,176235.
4-(N-Pirrolidinocarbonil)anilina:
Se añadió un exceso de dos veces de pirrolidina pura (1,15 g, 16,2
mmol) a una solución a 0ºC de cloruro de
p-nitrobenzoílo (1,5 g, 8,1 mmol) en diclorometano
(50 ml). La mezcla de reacción se evaporó luego a sequedad y el
residuo se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó con
solución 1N de ácido clorhídrico y salmuera, se secó luego y se
evaporó para dar
4-(N-pirrolidinocarbonil)nitrobenceno.
Este material se redujo en una atmósfera de
hidrógeno gaseoso (50 psi (3,52kg/cm^{2})) en metanol (100 ml) en
presencia de catalizador de paladio al 10% sobre carbono (100 mg).
Después de aproximadamente 2 h, la reducción era completa; la mezcla
de reacción se purgó con nitrógeno gaseoso y el catalizador se
separó por filtración a través de un bloque de Celita. Se evaporó el
disolvente para dar el compuesto del título.
3-Metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-pirrolidinocarbonil)fenil)-carboxiamida:
Este compuesto se preparó por los mismo métodos descritos para el
Ejemplo 8 por acoplamiento con
4-(N-pirrolidinocarbonil)anilina en lugar de
2-fluoro-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)anilina
y omitiendo luego al final el paso de desprotección con ácido
trifluoroacético. El compuesto del título se obtuvo como producto
puro después de purificación por HPLC en fase inversa; HRMS
(M+H)^{+} calc.: 404,184841, encontrado: 404,182119.
4-(\alpha-N-pirrolidino)metil-anilina:
Se añadieron a pirrolidina (0,67 g, 0,79 ml, 9,4 mmol) en cloroformo
(50 ml) bromuro de 4-nitrobencilo (2,03 g, 9,4 mmol)
y carbonato de sodio (2 g). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 2 h, y se agitó a la temperatura ambiente durante 18
h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se separaron luego las
capas. La capa de cloroformo se secó y se evaporó para dar 1,55 g
del producto de alquilación en N; LRMS (M+H)^{+} m/z:
207,2.
La reducción del grupo nitro en el material
arriba preparado, se efectuó por agitación de este material con
cloruro de estaño(II) dihidratado (8,5 g, 37,6 mmol) en
etanol (50 ml) a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de
reacción se diluyó con solución 1N de hidróxido de sodio y se
extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos se lavaron con
salmuera, se secaron y se evaporaron para dar 1,23 g de
4-(\alpha-N-pirrolidino)metil-anilina;
LRMS (M+H)^{+} m/z: 177,2.
3-Metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-\alpha-metil-N-pirrolidino)fenil)-carboxiamida:
Una mezcla de ácido
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazolcarboxílico
(100 mg, 0,43 mmol),
4-(\alpha-N-pirrolidino)metil-anilina
(76 mg, 0,43 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se enfrió a 0ºC. Se
añadió N-metilmorfolina. Se dejó descongelar la
mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se agitó durante 18
h. La mezcla de reacción se diluyó con hidróxido de sodio 1N, y se
extrajo luego con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con
salmuera, se secaron y se evaporaron. Este material se purificó por
HPLC utilizando elución en gradiente con una mezcla de
agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido
trifluoro-acético en una columna C18 de fase inversa
(60 \ring{A}) para dar el compuesto del título (70 mg); LRMS
(M+H)^{+} m/z: 391,2.
3-Trifluorometil-5-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol:
Una mezcla de
1,1,1-trifluoro-2,4-pentanodiona
(0,02 mol, 2,4 ml) y
4-metoxifenil-hidrazina\cdotHCl
(4,54 g, 1,3 eq.) en 2-metoxietanol (100 ml) y ácido
acético (30 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de
reacción se evaporó y se purificó por cromatografía súbita en una
columna de gel de sílice (400 g) que se eluyó con hexano:acetato de
etilo 4:1 para dar 4,5 g de producto puro (88%).
3-Trifluorometil-5-hidroximetil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol:
Una mezcla de
3-trifluorometil-5-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol
(0,01756 mol, 4,5 g), N-bromosuccinimida (3,439 g,
1,1 eq.), y AIBN (0,1 g) en tetracloruro de carbono (100 ml) se
calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a
través de Celita para separar una impureza sólida y se lavó con
tetracloruro de carbono (100 ml). El filtrado se evaporó y se
purificó por cromatografía súbita en una columna de gel de sílice
(400 g) que se eluyó con hexano:acetato de etilo 4:1 para dar 3,826
g de producto puro (65%).
Este material se trató con carbonato de calcio
(2,637 g, 1,5 eq.) en dioxano (80 ml) y agua (20 ml) a
55-60ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se
evaporó y se purificó por cromatografía súbita en una columna de gel
de sílice (400 g) que se eluyó con hexano:acetato de etilo 4:1 para
dar 1,198 g de producto puro (39%). La recristalización en una
mezcla de benceno:hexano dio una muestra analíticamente pura; pf:
79,0ºC; CHNF: teoría %C 52,95, %H 4,07, %N 10,29, %F 20,94;
encontrado %C 52.88; %H 3,98; %N 10,11; %F 20,62.
Ácido
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxílico:
A la solución de
3-trifluorometil-5-hidroximetil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol
(4,4007 mmol, 1,198 g) en acetonitrilo (20 ml) y agua (20 ml) se
añadió peryodato de sodio (1,977, 2,1 eq.) y varios cristales de
cloruro de rutenio(III) a 0ºC. Esta mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción
se filtró a través de Celita para separar impurezas sólidas blancas
y la torta del filtro se lavó con acetonitrilo:agua 1:1. El filtrado
se evaporó a vacío y el residuo se recogió en agua. La fase acuosa
se acidificó (pH 3) por adición gota a gota de HCl conc. a 0ºC, y se
extrajo luego con acetato de etilo (3x); los extractos en acetato de
etilo se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se
evaporaron para dar 1,13 g de producto puro (90%).
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2'-N-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida:
A 300 mg de ácido
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxílico
(1,05 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC se añadió una solución de
cloruro de oxalilo en diclorometano (2 M, 1,5 equivalentes, 1,58
mmol, 0,8 ml) y una gota de dimetilformamida. Después de 4 h la
reacción era completa, se evaporó el disolvente y el cloruro de
ácido se llevó a la reacción siguiente.
El material arriba preparado se disolvió en
diclorometano (20 ml) y se añadió luego durante un periodo de
15-20 min a una solución a 0ºC de
4-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)anilina
(1,2 equivalentes, 1,25 mmol, 0,365 g), piridina (10 equivalentes,
12,5 mmol, 0,99 g, 1,0 ml) y
N,N-dimetilaminopiridina (1,2 equivalentes, 1,25
mmol, 0,155 g) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se
mantuvo a 0ºC hasta que la cromatografía en capa delgada indicó que
se había consumido la totalidad del cloruro de ácido de partida. La
mezcla de reacción se evaporó, y el residuo se resuspendió luego en
solución 1N de ácido clorhídrico. La suspensión se extrajo con
acetato de etilo; los extractos se lavaron con solución 1N de ácido
clorhídrico (2x), se secaron luego y se evaporaron. Se obtuvieron
660 mg del producto deseado; LRMS (M+Na)^{+} m/z:
594,5.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida:
Se disolvió
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2'-N-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(0,66 g) en ácido trifluoroacético (20 ml) y se calentó a reflujo
durante 30 min. Se evaporó la mezcla de reacción, se disolvió luego
en acetato de etilo y se lavó con solución 1N de hidróxido de sodio
(2x) y salmuera. Esta solución se secó y se evaporó para dar 0,48 g
de producto bruto. Este material se obtuvo analíticamente puro
sometiéndolo primeramente a cromatografía súbita en una columna de
200 g de gel de sílice y eluyendo con hexano:acetato de etilo 2:1
seguido por recristalización final del producto homogéneo de la
cromatografía en cloroformo. Se obtuvieron 0,262 g del compuesto del
título; pf: 237,3; CHNSF: teoría %C 55,81, %H 3,718, %N 10,85, %S
6,218; %F 11,03; encontrado %C 56,02, %H 3,77, %N 10,51, %S 5,84, %F
11,29.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-pirrolidinocarbonil)-fenil)carboxiamida:
Se disolvió ácido
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxílico
(500 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (25 ml) con cloruro de tionilo
(0,257 ml). Esta mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
24 horas. Las materias volátiles se eliminaron a presión reducida y
la solución se secó a vacío. Se disolvió
4-(N-pirrolidinocarbonil)anilina (0,369 g) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadieron
piridina anhidra (1,43 ml) y DMAP (0,259 g) y la mezcla se agitó
durante 15 minutos. El cloruro de ácido preparado se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla
de reacción La mezcla de reacción se calentó a la temperatura
ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró a
vacío. La purificación se realizó en gel de sílice utilizando
acetato de etilo:hexanos (1:1) como el eluyente y dio 325 mg (95% de
pureza por HPLC). LRMS (M+H)^{+} = 459,
C_{23}H_{21}N_{4}O_{3}F_{3}. HRMS para
C_{23}H_{21}N_{4}O_{3}F_{3} (M+H)^{+} calc.
458,156576, encontrado 458,156478. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1,85-1,99 (m, 4H), 3,41 (t, 2H, J = 6,23 Hz), 3,63
(t, 2H, J = 6,59 Hz), 3,85 (s, 3H), 6,99 (d, 2H, J = 6,95 Hz), 7,31
(s, 1H), 7,31 (s, 4H), 7,42 (d, 2H, J = 6,59 Hz), 8,42 (s, 1H).
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metanosulfonil)-fenil)piridin-2-il)carboxiamida:
Este material se preparó de acuerdo con los métodos descritos para
el Ejemplo 15 con la excepción de que durante el paso de
acoplamiento, se empleó
2-amino-5-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)piridina
en sustitución de
4-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)anilina.
La purificación por HPLC utilizando elución en gradiente con una
mezcla de agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido trifluoroacético en
una columna C18 de fase inversa (60 \ring{A}) y dio una muestra
pura del compuesto del título; LRMS (M+H)^{+} m/z: 517,
(M+Na)^{+} m/z: 539.
2-Amino-5-(N-pirrolidinocarbonil)piridina:
Una mezcla de ácido 2-aminonicotínico (2,26 g, 16,4
mmol) y pirrolidina (1,16 g, 16,4 mmol) en dimetilformamida (20 ml)
se enfrió a 0ºC. Se añadieron a la mezcla
N-metilmorfolina (3,31 g, 32,7 mmol) y HBTU (6,2 g,
16,4 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción a la temperatura
ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó
con hidróxido de sodio 1N y se extrajo con acetato de etilo. El
producto se purificó por cromatografía súbita utilizando metanol al
10% en cloroformo como el eluyente; se aislaron 1,65 g de producto;
LRMS (M+H)^{+} m/z: 192.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-N-pirrolidinocarbonil)-piridin-2-il)carboxiamida:
Este material se preparó de acuerdo con los métodos descritos para
el Ejemplo 15 con la excepción de que durante el paso de
acoplamiento se empleó
2-amino-5-(N-pirrolidinocarbonil)piridina
en sustitución de
4-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)anilina.
La purificación por HPLC utilizando elución en gradiente con una
mezcla de agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido trifluoroacético en
una columna C18 de fase inversa (60 \ring{A}) y dio una muestra
pura del compuesto del título; LRMS (M+H)^{+} m/z:
460,2.
3-Metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-N-pirrolidinocarbonil)piridin-2-il)carboxiamida:
A una solución de ácido
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazolcarboxílico
(1,02 g, 4,4 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC se añadieron 4,4
ml de una solución 2 M de cloruro de oxalilo en diclorometano,
seguido por una gota de dimetilformamida. Después de 2 h, se eliminó
el disolvente y se obtuvieron 1,12 g de cloruro de ácido. Este
material se llevó al paso inmediatamente siguiente sin purificación
ulterior.
A
2-amino-5-(N-pirrolidinocarbonil)piridina
(0,4 g, 2,1 mmol) con trietilamina (0,3 g, 3,0 mmol) en
diclorometano (40 ml) se añadió una solución en diclorometano (10
ml) del cloruro de ácido arriba preparado (0,5 g, 2,0 mmol). Se dejó
descongelar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se
evaporó. El producto se aisló por cromatografía súbita con 10% de
cloroformo en metanol. La purificación por HPLC utilizando elución
en gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido
trifluoroacético en una columna C18 de fase inversa (60 \ring{A})
y dio una muestra pura del compuesto del título; HRMS
(M+H)^{+} calc. m/z: 405,180090, obs: 405,180328.
\newpage
Este compuesto se preparó por la metodología
descrita para el Ejemplo 19 con la excepción de que en el paso de
acoplamiento se utilizó
2-amino-5-(2-(N-t-butilsulfonamido)fenil)piridina
en lugar de
2-amino-5-(N-pirrolidinocarbonil)piridina.
El producto resultante se agitó en ácido trifluoroacético (20 ml)
durante 18 h, y se eliminó el disolvente por destilación a presión
reducida. La purificación del producto bruto por HPLC utilizando
elución en gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo con ácido
trifluoroacético al 0,05% en una columna C18 de fase inversa (60
\ring{A}) y dio una muestra pura del compuesto del título; HRMS
(M+H)^{+} calc. m/z: 464,139251, obs: 464,138485.
4-(N-Carboxil-3-t-butildimetilsililoxipirrolidino)anilina:
A hidrocloruro de 3-hidroxipirrolidina (1,63 g, 14,9
mmol) y trietilamina (1,51 g, 14,9 mmol) en diclorometano (50 ml) a
0ºC se añadió una solución de cloruro de
p-nitrobenzoílo (2,5 g, 12,4 mmol) en diclorometano
(50 ml). La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se
disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó con solución 1N
de ácido clorhídrico y salmuera, se secó luego y se evaporó para dar
2,22 g de producto; LRMS (M+H)^{+} m/z: 237.
una solución en tetrahidrofurano (75 ml) del
material arriba preparado (2,2 g, 9,4 mmol), cloruro de
t-butildimetilsililo (1,54 g, 10,2 mmol) e imidazol
(0,89 g, 13,0 mmol) se enfrió a 0ºC y se agitó durante 72 h. La
mezcla de reacción se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en
acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó y se
evaporó. La cromatografía súbita utilizando hexano:acetato de etilo
2:1 dio 2,07 g de producto puro; LRMS (M+H)^{+} m/z:
351.
El material arriba preparado (2,07 g) se redujo
en una atmósfera de hidrógeno gaseoso (50 psi (3,52 kg/cm^{2})) en
metanol (100 ml) en presencia de catalizador de paladio al 10% sobre
carbono (200 mg). Después de aproximadamente 2 h, la reducción era
completa; la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno gaseoso y el
catalizador se separó por filtración a través de un bloque de
Celita. Se evaporó el disolvente para dar 1,75 g de
4-(N-carboxil-3-t-butildimetilsililoxipirrolidino)anilina;
LRMS (M+H)^{+} m/z: 321.
3-Metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-carboxil-3-hidroxipirrolidino)-fenil)carboxiamida:
Este compuesto se preparó por la metodología descrita para el
Ejemplo 19 con la excepción de que en el paso de acoplamiento se
utilizó
4-(N-carboxil-3-t-butildimetilsililoxipirrolidino)anilina
en lugar de
2-amino-5-(5-pirrolidinocarbonil)piridina.
El grupo protector t-butildimetilsililo se eliminó
por tratamiento con 2 equivalentes de fluoruro de tetrabutilamonio
en tetrahidrofurano. Se evaporó el disolvente, se disolvió el
residuo en acetato de etilo y se lavó con agua. Después de secado y
eliminación del disolvente, el producto bruto se purificó por HPLC
utilizando elución en gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo
con 0,05% de ácido trifluoroacético en una columna C18 de fase
inversa (60 \ring{A}) y dio una muestra pura del compuesto del
título; HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 420,179756, obs:
420,175589.
1-(4-Metoxifenil)-5-carboetoxi-tetrazol:
Se disolvieron 4-metoxianilina (20,0 g, 0,16 mol) y
trietilamina (26,3 ml, 0,19 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Se
añadió gota a gota cloruro de etil-oxalilo (18,1 ml,
0,16 mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente bajo N_{2}
durante 15 min. Se diluyó luego con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con
agua y salmuera. La solución en CH_{2}Cl_{2} se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para dar un sólido de color canela (34,7
g, 96%). MS (DCI-NH_{3}) 224, (M+H); 241,
(M+NH_{4}).
La amida anterior (34,0 g, 0,15 mol) se calentó a
reflujo durante 20 h con una solución de trifenilfosfina (56,6 g,
0,22 mol) en 500 ml de CCl_{4} (la solución se agitó a 0ºC durante
15 min antes de la adición de la amida). La mezcla de reacción se
enfrió y se añadió hexano. El precipitado se separó por filtración.
El filtrado se concentró para dar un sólido. Se disolvió luego en
400 ml de CH_{3}CN y se añadió NaN_{3} (10,0 g, 0,15 mol). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente bajo N_{2} durante 12 h.
Se separó el disolvente. El sólido se disolvió en EtOAc y se lavó
con agua y salmuera. Se secó luego sobre MgSO_{4} y se concentró,
y se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}) para dar 27,7 g del producto deseado (58%). MS
(DCI-NH_{3}) 249, (M+H), 266
(M+NH_{4})^{+}.
1-(4-Metoxifenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifenil-4-il)aminocarbonil]-tetrazol:
Se disolvió
2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[1,1']-bifen-4-ilo
(1,84 g, 6,04 mmol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro, y se
añadió lentamente trimetilaluminio (15,2 ml de solución 2,0 M en
heptano). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente bajo N_{2}
durante 15 min, y se añadió
1-(4-metoxifenil)-5-carboetoxi-tetrazol
(1,50 g, 6,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente bajo N_{2} durante 18 h. La reacción se extinguió
cuidadosamente con HCl acuoso 0,1 N. Se diluyó con CH_{2}Cl_{2}
y se lavó con agua y salmuera. La solución orgánica se secó luego
sobre MgSO_{4}, se concentró, y se cromatografió sobre gel de
sílice (10% EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para dar 1,20 g del producto
deseado (39%). MS (ESI) 507,0 (MH)^{+}.
1-(4-Metoxifenil)-5-[(2'-aminosulfonil)-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol:
Se disolvió
1-(4-metoxifenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amino-carbonil]-tetrazol
(1,20 g, 2,37 mmol) en 10 ml de TFA. La mezcla se calentó a reflujo
bajo N_{2} durante h. El TFA se separó a vacío. La mezcla bruta se
purificó por HPLC en fase inversa para dar 0,12 g del producto
deseado (11%). MS (ESI) 451,0 (M+H)^{+}.
Este compuesto se preparó por la misma
metodología descrita para el Ejemplo 1 con
4-metoxi-3-clorofenil-hidrazina\cdotHCl
en sustitución de fenil-hidrazina. Se obtuvo
3-metil-1-(4-trifluorometil)fenil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 497,1050, obs: 497,1045.
Este compuesto se preparó por la misma
metodología descrita para el Ejemplo 1 con
4-trifluorometoxifenil-hidrazina\cdotHCl
en sustitución de fenil-hidrazina. Se obtuvo
3-metil-1-(4-trifluorometil)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 517,1170, obs: 517,1176.
Este compuesto se preparó por la misma
metodología descrita para el Ejemplo 1 con
3-bromofenil-hidrazina\cdotHCl en
sustitución de fenil-hidrazina. Se obtuvo
1-(3-bromofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
HRMS (M+H)^{+} calc.: 511,043949; encontrado:
511,043295.
Este compuesto se preparó por la misma
metodología descrita para el Ejemplo 1 con
3-yodofenil-hidrazina\cdotHCl en
sustitución de fenil-hidrazina. Se obtuvo
1-(3-yodofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
HRMS (M+H)^{+} calc.: 559,030090; encontrado:
559,027878.
Este compuesto se preparó por la misma
metodología descrita para el Ejemplo 1 con
3,4-metilenodioxanofenil-hidrazina\cdotHCl
en sustitución de fenil-hidrazina. Se obtuvo
1-(3,4-metilenodioxanofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
HRMS (M+H)^{+} calc.: 477,123267; encontrado:
477,124553.
1-(4-Metoxifenil)-3-hidroxilmetileno-1H-pirazol-5-etil-carboxilato:
A una solución de
1-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-etilcarboxilato
(1,58 g, 7,1 mmol) en CCl_{4} (250 ml) se añadieron NBS (1,5 g,
8,5 mmol) y peróxido de benzoílo (73 mg, 4% mmol), y la mezcla se
desgasificó y se cubrió luego con nitrógeno. Después de calentar la
mezcla a reflujo durante 18 horas bajo nitrógeno, se enfrió a la
temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se
lavó con NaOH al 10% (20 ml x 3), agua (20 ml x 3), y salmuera (10
ml x 2), y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y concentración
dieron un bromuro bruto (2,4 g). A una solución del bromuro bruto en
DMSO acuoso (75%, 40 ml) se añadió Cu_{2}O (1,5 g, 10,5 mmol), y
la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla se filtró para
eliminar el exceso de Cu_{2}O, y el filtrado se extrajo con éter
etílico. La capa de éter se lavó con salmuera (10 ml x 5) y se secó
sobre MgSO_{4}. La filtración y concentración, seguidas por
purificación por cromatografía súbita con
EtOAc-CH_{2}Cl_{2} (1 a 1) dieron
1-(4-metoxifenil)-3-hidroxilmetileno-1H-pirazol-5-etilcarboxilato
(1,5 g, 81%). LRMS (M+H)^{+}
m/z: 277.
m/z: 277.
1-(4-Metoxifenil)-3-hidroxilmetileno-1H-pirazol-5-(4'-pirrolidincarbonil)anilida:
A una solución de
4-(4'-pirrolidinoncarbonil)anilina (390 mg,
2,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió AlMe_{3} (2 M en
hexanos, 3 mmol) a 0ºC. Después de agitar la mezcla a la temperatura
ambiente durante 15 minutos, se añadió a la misma una solución de
1-(4-metoxifenil)-3-hidroxilmetileno-1H-pirazol-5-etil-carboxilato
(560 mg, 2,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), y la mezcla
resultante se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió con agua
(5 ml), y se filtró a través de un bloque de Celita para separar
Al(OH)_{3}. El filtrado se lavó con agua y salmuera,
y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración, concentración, y
purificación por cromatografía súbita con
EtOAc-CH_{2}Cl_{2} dieron
1-(4-metoxifenil)-3-hidroxilmetileno-1H-pirazol-4-(4'-pirrolidinocarbonil)anilida
(570 mg, rendimiento 67%). ESMS (M+Na)^{+} m/z: 443. HRMS
(M+H)^{+} calc. m/z: 420,1798, obs: 420,1771.
A una solución de
1-(4-metoxifenil)-3-hidroxilmetileno-1H-pirazol-5-(4'-pirrolidinocarbonil)anilida
(140 mg, 0,33 mmol) en THF (20 ml) se añadió MnO_{2} (435 mg, 15
eq.), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas.
La mezcla se filtró para eliminar el exceso de MnO_{2}, y el
filtrado se concentró para dar
1-(4-metoxifenil)-3-formaldehído-1H-pirazol-5-(4'-pirrolidinocarbonil)anilida
como un sólido con rendimiento casi cuantitativo. LRMS
(M+H)^{+} m/z: 419.
A una solución de AgNO_{3} (34 mg, 0,2 mmol) en
H_{2}O (0,5 ml) se añadió NaOH (16 mg, 0,4 mmol) y se añadió luego
una solución de
1-(4-metoxifenil)-3-formaldehído-1H-pirazol-5-(4'-pirrolidinocarbonil)anilida
(42 mg, 0,1 mmol) en MeOH (0,5 ml) a 0ºC. Después de agitar la
mezcla resultante a la temperatura ambiente durante 30 minutos, la
mezcla se acidificó cuidadosamente con HCl conc. (35 \mul) a pH
\sim2, y se concentró para dar un residuo, que se purificó por
cromatografía súbita para dar ácido
1-(4-metoxifenil)-5-(4'-pirrolidinocarbonil)anilida-3-pirazolcarboxílico
(25 mg, 58%). ESMS (M+Na)^{+} m/z: 456,9.
A una solución de
1-(4-metoxifenil)-3-formaldehído-1H-pirazol-5-(4'-pirrolidinocarbonil)anilida
(42 mg, 0,1 mmol) en MeOH (1 ml) se añadieron KCN (7,8 mg, 0,12
mmol), HOAC (7,2 mg, 0,12 mmol) y MnO_{2} (120 mg, 0,83 mmol), y
la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 12
horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (10
ml x 3) y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La solución se
filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía súbita con
EtOAc para dar
1-(4-metoxifenil)-3-metilcarboxilato-1H-pirazol-5-(4'-pirrolidinocarbonil)-anilida
(38 mg, rendimiento 85%). ESMS (M+Na)^{+} m/z: 471.
Este compuesto se preparó por la misma
metodología descrita para el Ejemplo 1 con
4-clorofenil-hidrazina\cdotHCl en
sustitución de fenil-hidrazina. Se obtuvo
1-(4'-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
HRMS (M+H)^{+}: calc.: 467,094465; encontrado:
467,093532.
Este compuesto se preparó por la misma
metodología descrita para el Ejemplo 8 con
4-clorofenil-hidrazina\cdotHCl en
sustitución de fenil-hidrazina y se utilizó
2-amino-5-(2-N-t-butilaminosulfonilfenil)piridina
en el paso de acoplamiento. Se obtuvo el compuesto del título; HRMS
(M+H)^{+}: calc.: 468,089714; encontrado: 468,088873.
Este compuesto se preparó por la misma
metodología descrita para el Ejemplo 1 con
3,4-diclorofenil-hidrazina\cdotHCl
en sustitución de fenil-hidrazina. Se obtuvo el
compuesto del título; HRMS (M+H)^{+} calc.: 501,055493;
encontrado: 501,053920.
Este compuesto se preparó por la misma
metodología descrita para el Ejemplo 1 con
3-clorofenil-hidrazina\cdotHCl en
sustitución de fenil-hidrazina. Se obtuvo el
compuesto del título; HRMS (M+H)^{+}: calc.: 467,094465;
encontrado: 467,091517.
Etil-N-(4-metoxifenil)glicina:
A una solución de 15,00 g (122 mmol) de p-anisidina
en 100 ml de DMF bajo N_{2} se añadieron 23,50 g (141 mmol) de
bromoacetato de etilo y 14,95 g (141 mmol) de carbonato de sodio
anhidro. La mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas y se enfrió
luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua (500 ml) y la mezcla
se agitó enérgicamente hasta que se formó un precipitado. Se recogió
el sólido y se lavó con 100 ml de agua, y se secó luego a vacío para
dar 19,59 g (88%) del compuesto deseado como un sólido gris.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 6,81 (d, J = 8,8,
2H); 6,579 (d, J = 8,8, 2H); 4,24 (q, J = 7,0, 2H); 4,10 (s, 1H);
3,86 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 1,28 (t, J = 7,0, 3H).
N-(4-Metoxifenil)glicina:
A una solución de 19,59 g (108 mmol) de
etil-N-(4-metoxifenil)glicina
en 100 ml de THF bajo N_{2} se añadieron 5,44 g (130 mmol) de
hidróxido de litio monohidratado en 25 ml de agua. Después de 15
horas, la mezcla se redujo a la mitad del volumen original a vacío y
se acidificó luego con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 3, con
lo que se formó un precipitado. Se recogió el sólido y se lavó con
100 ml de agua, y se secó a vacío para dar 9,92 g (51%) del
compuesto deseado como un sólido blanquecino.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 6,68 (d, J = 8,8,
2H); 6,49 (d, J = 8,8, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,64 (s, 3H); 2,49 (br s,
2H).
N-(4-Metoxifenil)-N-nitrosoglicina:
Se añadió nitrito de sodio (3,97 g, 57,5 mmol) en 10 ml de agua a
una suspensión de N-(4-metoxifenil)glicina
(9,92 g, 54,7 mmol) en 50 ml de agua bajo N_{2}. Se dejó el todo
en agitación a la temperatura ambiente hasta que la solución se
clarificó, aproximadamente 6 horas. La solución se acidificó con
ácido clorhídrico concentrado a pH 3 y se formó un precipitado. Se
recogió el sólido y se lavó con 50 ml de agua, y se secó a vacío
para dar 11,50 g (100%) del compuesto deseado como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,17 (d, J = 8,8,
2H); 6,70 (d, J = 8,8, 2H); 4,30 (s, 2H); 3,56 (s, 3H); 2,29 (br s,
1H).
1-(4-Metoxifenil)-4-oxi-1,2,3-oxadiazol:
Se disolvió
N-(4-metoxifenil)-N-nitrosoglicina
(11,50 g, 54,7 mmol) en 100 ml de anhídrido acético y se calentó a
70ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió
luego en 300 ml de agua con hielo. Después de agitar durante 30
minutos para descomponer el exceso de anhídrido acético, la mezcla
de reacción se filtró para dar 10,50 g (100%) de un aceite
transparente espeso. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7,65 (d, J = 9,2, 2H), 7,08 (d, J = 9,2, 2H), 6,63 (s, 1H),
3,91 (s, 3H). MS (NH_{3}-CI) m/z 193,3
(M+H)^{+}.
1-(3-Cianofenil)-4-oxi-5-metiltio-1,2,3-oxadiazol:
Se disolvió
1-(4-metoxifenil)-4-oxi-1,2,3-oxadiazol
(2,03 g, 10,6 mmol) en 26 ml de DMSO seco y se enfrió a 0ºC. Se
añadió muy lentamente cloruro de acetilo (1,66 g, 21,1 mmol)
mediante una jeringuilla bajo la superficie del líquido en atmósfera
de N_{2}. La mezcla de reacción se dejó en agitación a la
temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con 100 ml de Et_{2}O y se lavó dos veces con 25 ml de
NaHCO_{3} acuoso saturado y luego tres veces con 25 ml de agua
para eliminar el DMSO. El extracto orgánico se secó con MgSO_{4} y
se concentró a vacío para dar 1,83 g de un sólido rojo que se
utilizó sin purificación ulterior. MS (NH_{3}-CI)
m/z 239,2 (M+H)^{+}.
1-(4-Metoxifenil)-3-metiltio-pirazol-5-carboxilato
de metilo: El
1-(4-metoxifenil)-4-oxi-5-metiltio-1,2,3-oxadiazol
bruto (1,83 g, 7,68 mmol) y propiolato de metilo (6,45 g, 76,8 mmol)
se disolvieron en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y el recipiente de
reacción de cuarzo se purgó con N_{2}. La mezcla de reacción se
irradió en un reactor fotoquímico Rayonet RPR-100
durante 14 horas. El producto bruto se concentró a vacío y se
cromatografió luego con 20% EtOAc/hexanos sobre sílice para dar 1,06
g (49%) de un sólido amarillo. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}): \delta 7,33 (d, J = 8,8, 2H); 6,95 (d, J = 8,8, 2H);
6,89 (s, 1H); 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); 2,55 (s, 3H). MS
(NH_{3}-CI) m/z 279,2 (M+H)^{+}.
N-(2'-t-Butilaminosulfonil)[1,1']-bifenil-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-metiltio-pirazol-5-carboxamida:
Se añadió trimetil-aluminio (1,4 ml, 2,0 M en
heptano, 2,8 mmol) a
2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[1,1']-bifenil-4-ilo
(215 mg, 0,71 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Después de agitar a
la temperatura ambiente bajo N_{2} durante 75 minutos, se añadió
una solución de
1-(4-metoxifenil)-3-metiltio-pirazol-5-carboxilato
de metilo (197 mg, 0,71 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la
solución resultante se agitó durante 70 horas. Se extinguió la
reacción cuidadosamente por adición gota a gota de HCl 1 M, se
diluyó con H_{2}O, y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó. El
producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice
(30-40% EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado
(357 mg, 92%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
8,14 (d, 1H, J = 7,7), 7,50 (m, 9H), 7,27 (m, 1H), 7,01 (d, 2H, J =
8,8), 6,83 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,01
(s, 9H).
N-(2'-Aminosulfonil)-[1,1']-bifenil-4-il)-1-(4-metoxi-fenil)-3-metiltio-pirazol-5-carboxamida:
Se agitó
N-(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-metiltio-pirazol-5-carboxamida
(328 mg, 0,60 mmol) en TFA (5 ml) durante 17 horas. Se evaporó el
disolvente y el producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice
(50% EtOAc/hexanos) para dar un sólido amarillo (267 mg, 91%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 10,62 (s, 1H),
7,98 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,5), 7,62 (d, 2H, J = 8,8), 7,55 (m,
2H), 7,30 (m, 5H), 7,22 (s, 2H), 6,98 (m, 3H), 3,76 (s, 3H),
2,51
(s, 3H).
(s, 3H).
\newpage
Ácido
2-metiltiofenilborónico: Se disolvió
2-bromotioanisol (29,0 g, 143 mmol) en THF seco (400
ml) y se enfrió a -75ºC. Se añadió
n-BuLi (62,0 ml, 2,5 M en hexano, 135 mmol) durante
50 minutos. Después de agitar 25 minutos, se añadió borato de
triisopropilo (46 ml, 199 mmol) durante 35 minutos. Se retiró el
baño frío y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 16 horas. La solución resultante se enfrió en un baño de
hielo durante horas, y se añadió HCl 6 M (100 ml). Esta mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas y se concentró hasta
aproximadamente la mitad del volumen original. La solución
concentrada se repartió entre Et_{2}O y agua. La capa orgánica se
extrajo con NaOH 2 M, que se reacidificó posteriormente con HCl 6 M
y se extrajo de nuevo varias veces en Et_{2}O. Estos lavados con
Et_{2}O se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se
evaporaron para dar un sólido de color beige (20,4 g, 85%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,01 (dd, 1H, J =
7,3, J' = 1,4), 7,53 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,1), 7,43 (td, 1H, J =
7,3, J' = 1,8), 7,34 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,5), 6,22 (s, 2H), 2,50
(s, 3H).
2-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-bromopirimidina:
Se añadió hidruro de sodio (5,06 g, 60%, 127 mmol) en dos porciones
a
2-amino-5-bromopirimidina
(10,0 g, 57 mmol) en THF seco (500 ml) a 0ºC. Después de agitar
durante 30 minutos, se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (27,6 g, 126
mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 17 horas,
se extinguió cuidadosamente con agua, y se concentró. La mezcla
concentrada se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua. Las capas
acuosas reunidas se extrajeron con EtOAc. Se reunieron todas las
capas orgánicas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y
se evaporaron. El producto bruto se cromatografió sobre gel de
sílice (10-15% EtOAc/hexanos) para dar el producto
deseado (15,48 g, 72%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 8,78 (s, 2H), 1,47 (s, 18H).
2-[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(2'-metiltiofenil)-pirimidina:
Se disolvió
2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-bromopirimidina
(2,00 g, 5,3 mmol) en benceno (130 ml). Se añadieron ácido
2-metiltiofenilborónico (2,24 g, 13,3 mmol),
carbonato de sodio acuoso (13 ml, 2,0 M, 26 mmol), bromuro de
tetrabutilamonio (86 mg, 0,26 mmol) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II) (190 mg, 0,27
mmol), y la mezcla resultante se purgó primeramente con vacío y
argón, y se calentó luego a reflujo durante 17 horas. La mezcla
enfriada se diluyó con EtOAc y agua. Se separaron las capas, y la
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se
evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (50%
EtOAc/hexanos), se evaporó, y se cromatografió una segunda vez sobre
gel de sílice (30-50% EtOAc/hexanos) para dar el
producto deseado (2,13 g, 96%). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}): \delta 8,81 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,25 (m, 2H),
2,39 (s, 3H), 1,49 (s, 18H).
[Bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(2'-metilsulfonilfenil)-pirimidina:
Se disolvió
2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(2'-metiltiofenil)pirimidina
(2,13 g, 5,1 mmol) en MeOH (20 ml) y se enfrió a 0ºC. En un vaso de
precipitados separado, se generó una solución de Oxona (5,49 g) por
dilución a 27 ml con agua. Se separó una porción de esta solución
(17 ml, 5,6 mmol) y se ajustó a pH 4,2 con solución saturada de
Na_{3}PO_{4} (4,7 ml). Esta mezcla se añadió a la reacción y se
agitó 23 horas a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se
diluyó con agua y se extrajo con CHCl_{3}. Las fases orgánicas se
reunieron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se evaporaron. El producto bruto
se cromatografió sobre gel de sílice (50-100%
EtOAc/hexanos) para dar la sulfona (1,28 g, 56%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,81 (s, 2H),
8,28 (dd, 1H, J = 7,6, J' = 1,4), 7,72 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J =
7,3, J' = 1,4), 2,76 (s, 3H), 1,50 (s, 18H).
Hidrocloruro de
2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)-pirimidina:
Se suspendió
2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidina
(1,28 g, 2,8 mmol) en HCl/dioxano (10 ml, 4,0 M) y se agitó 20 horas
a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se trituró con
Et_{2}O y se filtró para dar un sólido blanco (772 mg, 95%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}+ unas cuantas gotas de
MeOD): \delta 8,53 (s, 2H), 8,22 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,8), 7,77
(m, 2H), 7,40 (dd, 1H, J = 7,4, J' = 1,5), 2,94 (s, 3H).
1-(4-Metoxifenil)-3-metilsulfonil-pirazol-5-carboxilato
de metilo: Se añadió M-CPBA (1,18 g,
57-86%, minutos, 3,9 mmol) a
1-(4-metoxifenil)-3-metiltio-pirazol-5-carboxilato
de metilo (434 mg, 1,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se agitó
a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió una cantidad
adicional de m-CPBA (600 mg, 57-86%,
minutos, 1,9 mmol) y se agitó durante 2,5 días. La mezcla de
reacción se extrajo con Na_{2}SO_{3} saturado y NaHCO_{3}
saturado. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró, y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel
de sílice (40% EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado (416 mg,
86%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,46 (s,
1H), 7,36 (d, 2H, J = 8,8), 6,99 (d, 2H, J = 8,8), 3,87 (s, 3H),
3,84 (s, 3H), 3,26 (s, 3H).
Ácido
1-(4-metoxifenil)-3-metilsulfonil-pirazol-5-carboxílico:
Se añadió una solución de hidróxido de litio (1,3 ml, 1,0 M, 1,3
mmol) a una suspensión de
1-(4-metoxifenil)-3-metilsulfonil-pirazol-5-carboxilato
de metilo (272 mg, 0,88 mmol) en MeOH (10 ml) y se agitó a la
temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla resultante se
concentró y se repartió entre EtOAc y agua. Se separó el extracto
orgánico, y el extracto acuoso se acidificó con HCl 1 M y se extrajo
dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos procedentes de esta
extracción se reunieron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron, y se evaporaron para dar el producto (266 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) + unas cuantas gotas de
MeOD): \delta 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, 2H, J = 9,2), 6,96 (d, 2H, J
= 9,2), 3,86 (s, 3H), 3,25 (s, 3H).
1-(4-Metoxifenil)-3-metilsulfonil)-N-(5-(2'-metilsulfonil-fenil)pirimid-2-il)-pirazol-5-carboxamida:
Se añadieron cloruro de oxalilo (120 \mul, 1,4 mmol) y DMF
s-eca (2 gotas) a la temperatura ambiente a ácido
1-(4-metoxifenil)-3-metilsulfonil-pirazol-5-carboxílico
(262 mg, 0,88 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) y se agitó
durante 2 horas bajo N_{2}. La solución resultante se evaporó y se
sometió brevemente a alto vacío antes de redisolverla en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añadió esta solución durante unos
cuantos minutos a una mezcla de hidrocloruro de
2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidina
(253 mg, 0,89 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (270
mg, 2,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La solución resultante se
agitó a la temperatura ambiente bajo N_{2} durante 23 horas, se
diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se extrajo con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó. El producto bruto se
cromatografió sobre gel de sílice (75-100%
EtOAc/hexanos) para dar un sólido blanco impuro, que se recogió en
tolueno y se filtró para dar un producto limpio (191 mg, 41%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,65 (s, 2H),
8,62 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 7,0), 7,71 (m, 2H), 7,47 (d, 2H, J =
8,8), 7,39 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 6,6), 6,98 (d, 2H, J = 8,8),
3,85 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
N-(2'-t-Butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazol-5-carboxamida:
Se añadió trimetil-aluminio (930 \mul, 2,0 M en
heptano (1,86 mmol)) a
2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[1,1']-bifen-4-ilo
(142 mg, 0,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Después de agitar a
la temperatura ambiente bajo N_{2} durante 60 minutos, se añadió
una solución de
1-(4-metoxifenil)-3-metilsulfonil-pirazol-5-carboxilato
de metilo (145 mg, 0,47 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la
solución resultante se agitó durante 51 horas. La reacción se
extinguió cuidadosamente por adición gota a gota de HCl 0,1 M, se
diluyó con agua, y se extrajo dos veces en CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó
para dar el producto deseado (277 mg, 100%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,21 (bs, 1H),
8,16 (dd, 1H, J = 7,6, J' = 1,1), 7,57 (m, 3H), 7,46 (m, 5H), 7,39
(s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 7,3), 6,99 (d, 2H, J = 8,8), 3,86 (s, 3H),
3,31 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).
N-(2'-Aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazol-5-carboxamida:
Se agitó
N-(2'-t-butilamino-sulfonil-[1,1']-bifenil-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonil)pirazol-5-carboxamida
(274 mg, 0,47 mmol) en TFA (5 ml) durante 74 horas. Se evaporó el
disolvente. El producto bruto se recristalizó en CHCl_{3} para dar
un sólido blanco (236 mg, 95%). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) + unas cuantas gotas de MeOD): \delta 8,13 (d, 1H, J
= 7,7), 7,67 (d, 2H, J = 8,4), 7,59 (t, 1H, J = 6,3), 7,46 (m, 6H),
7,32 (d, 1H, J = 8,5), 7,00 (dd, 2H, J = 9,2), 3,86 (s, 3H), 3,31
(s, 3H).
Ácido
1-(4-metoxifenil)-3-metiltio-1H-pirazol-5-carboxílico:
Se añadió una solución de hidróxido de litio (4,5 ml, 1,0 M, 4,5
mmol a una suspensión de
1-(4-metoxifenil)-3-metiltio-1H-pirazol-5-carboxilato
de metilo (840 mg, 3,0 mmol) en MeOH (30 ml) y se agitó a la
temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla resultante se
concentró y se repartió entre EtOAc y agua. Se separó la capa
orgánica, y la capa acuosa se acidificó con HCl 1 M y se extrajo dos
veces con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se evaporaron para dar un producto
limpio (784 mg, 99%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7,33 (d, 2H, J = 8,4), 6,97 (s, 1H), 6,95 (d, 2H, J = 8,4),
3,85 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
N-(4-Benzoilpirrolidino)-1-(4-metoxifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-carbox-amida:
Se añadieron cloruro de oxalilo (140 \mul, 1,6 mmol) y DMF seca (2
gotas) a la temperatura ambiente a ácido
1-(4-metoxifenil)-3-metiltio-1H-pirazol-5-carboxílico
(275 mg, 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (8 ml) y se agitó
durante 100 minutos bajo N_{2}. La solución resultante se evaporó
y se sometió brevemente a alto vacío antes de redisolución en
CH_{2}Cl_{2} (8 ml). Se añadió
(4-aminobenzoil)pirrolidina (198 mg, 1,0
mmol), seguido por 4-dimetilaminopiridina (190 mg,
1,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante 17 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se extrajo con
H_{2}O. El extracto acuoso se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y los
extractos orgánicos reunidos se extrajeron con salmuera. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó. El
producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice
(75-100% EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado
(464 mg, 100%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
7,91 (bs, 1H), 7,44 (s, 4H), 7,39 (d, 2H, J = 8,8), 6,97 (d, 2H, J =
8,8), 6,83 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (t, 2H, J = 6,6), 3,42 (t,
2H, J = 6,6), 2,57 (s, 3H), 1,91 (m, 4H).
1-(4-Metoxifenil)-N-(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-carboxamida:
Se añadió trimetil-aluminio (1,5 ml, 2,0 M en
heptano, 3,0 mmol) a hidrocloruro de
2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidina
(208 mg, 0,73 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Después de agitar a
la temperatura ambiente bajo N_{2} durante 75 minutos, se añadió
una solución de
1-(4-metoxifenil)-3-metiltio-1H-pirazol-5-carboxilato
de metilo (203 mg, 0,73 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la
solución resultante se agitó durante 70 horas. La reacción se
extinguió cuidadosamente por adición gota a gota de HCl 1 M, se
diluyó con HCl 1 M, y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El
producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice
(50-100% EtOAc/hexanos) para dar el producto deseado
(101 mg, 28%). Este material se reunió con 19 mg de otra reacción y
se purificó por HPLC preparativa en una columna C18 de fase inversa
(30-100% MeCN/H_{2}O/0,05% TFA) para dar un polvo
blanco (111 mg). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
8,67 (s, 2H), 8,24 (d, 1H, J = 7,3), 7,71 (m, 2H), 7,44 (d, 2H, J =
9,1), 7,33 (d, 1H, J = 8,4), 6,96 (d, 2H, J = 9,2), 6,86 (s, 1H),
3,84 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
N-(4-Benzoilpirrolidino)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazol-5-carboxamida:
Se disolvió
N-(4-benzoilpirrolidino)-1-(4-metoxifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-carboxamida
(200 mg, 0,46 mmol) en MeOH (6 ml). Se añadió una solución de Oxona
(561 mg, 0,91 mmol) en agua (3 ml), y la mezcla resultante se agitó
a la temperatura ambiente bajo Ar durante 17 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con CHCl_{3}.
Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4},
se filtraron, y se evaporaron. El producto bruto se purificó por
HPLC preparativa en una columna C18 de fase inversa
(10-70% MeCN/H_{2}O/0,05% TFA) para dar un polvo
blanco (200 mg, 93%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 8,98 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (m, 6H), 6,95 (d, 2H, J =
8,8), 3,84 (s, 3H), 3,65 (t, 2H, J = 6,6), 3,41 (t, 2H, J = 6,2),
3,28 (s, 3H), 1,93 (m, 4H).
3-(Bromometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo y
3-(dibromometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo: Se disolvió
1-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (2,00 g, 7,83 mmol) en 30 ml de CCl_{4} y se añadieron
N-bromosuccinimida (3,06 g, 17,2 mmol) y peróxido de
benzoílo (0,02 g, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se calentó
durante 48 horas y se enfrió luego a la temperatura ambiente. La
succinimida se separó por filtración y se evaporó el disolvente. La
mezcla de reacción se cromatografió sobre sílice (20% EtOAc/hexanos)
para dar 0,94 g (36%) del monobromuro. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}): \delta 7,34 (d, J = 8,8, 2H); 7,06 (s, 1H); 6,96 (d,
J = 8,8, 2H); 4,53 (s, 2H); 47,24 (q, J = 7,0, 2H); 3,85 (s, 3H);
1,27 (t, J = 7,0, 3H). Se aisló también el dibromuro (0,34 g, 10%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,34 (d, J = 9,1,
2H); 7,31 (s, 1H); 6,96 (d, J = 9,1, 2H); 6,73 (s, 1H); 4,26 (q, J =
7,0, 2H); 3,85 (s, 3H); 1,29 (t, J = 7,0, 3H).
Ácido
1-(4-metoxifenil)-3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-carboxílico:
Se disuelve
3-(bromometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (0,50 g, 1,47 mmol) en 12 ml de NaOMe 0,5 M en metanol y se
calienta a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió
y se redujo a una décima parte del volumen original. La mezcla de
reacción se disolvió en 20 ml de agua y se extrajo con EtOAc. La
mezcla acuosa se acidificó con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc para
dar 0,236 g (61%) del producto deseado. Se encontró una mezcla de
ésteres etílico y metílico (\sim0,05 g) en el primer extracto de
EtOAc. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,32 (d, J
= 8,8, 2H); 7,11 (s, 1H); 6,94 (d, J = 8,8, 2H); 4,54 (s, 2H); 3,85
(s, 3H); 3,44 (s, 3H).
N-(2'-t-Butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-carboxamida:
Se añadieron cloruro de oxalilo (460 mg, 3,6 mmol) y DMF seca (2
gotas) a la temperatura ambiente a ácido
1-(4-metoxifenil)-3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-carboxílico
(236 mg, 0,90 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) y se agitó 2
horas bajo N_{2}. La solución resultante se evaporó y se sometió
brevemente a alto vacío antes de redisolverla en CH_{2}Cl_{2} (2
ml). Esta solución se añadió durante unos cuantos minutos a una
mezcla de
2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[1,1']-bifen-4-ilo
(288 mg, 0,945 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución
resultante se agitó a la temperatura ambiente bajo N_{2} durante
23 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se extrajo con H_{2}O,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó. El producto
bruto se cromatografió sobre gel de sílice (30% EtOAc/hexanos) para
dar un sólido blanco (110 mg, 22%). MS (ESI) m/z 571,0
(M+Na)^{+}.
N-(2'-Aminosulfonil)-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-carboxamida:
Se disolvió
N-(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-carboxamida
(110 mg, 0,20 mmol) en 5 ml de TFA y se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 horas. Se eliminó el disolvente y el producto se
purificó por HPLC preparativa en una columna C18 de fase inversa
(10-90% MeCN/H_{2}O/0,05% TFA) para dar un polvo
blanco (94 mg, 95%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 8,15 (d, J = 8,1, 1H); 7,73 (br s, 1H); 7,53 (m, 4H); 7,43
(m, 4H);7,32 (d, J = 7,3, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,96 (d, J = 9,2, 2H);
4,59 (s, 2H); 4,26 (br s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,49 (s, 3H). HRMS m/z
493,1546 (M+H)^{+}.
Ácido
3-formil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxílico:
Se disolvió
3-(dibromometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (0,34 g, 0,813 mmol) en 2 ml de THF y se disolvió hidróxido
de litio (34 mg, 0,816 mmol) en 0,5 ml de agua y se añadió a la
solución metanólica. Después de agitar a la temperatura ambiente
durante 16 horas, se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo
en 10 ml de agua, se acidificó con HCl 1N y se extrajo con EtOAc
para dar 66 mg (33%) del producto deseado después de evaporación.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 10,06 (s, 1H);
7,56 (s, 1H); 7,40 (d, J = 9,1, 2H); 7,01 (d, J = 9,1, 2H); 4,54
(s,2H); 3,88 (s, 3H).
N-(2'-t-Butilaminosulfonil)-[1,1']-bifen-4-il)-3-formil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxamida:
Se añadieron cloruro de oxalilo (20 ml) y DMF seca (2 gotas) a la
temperatura ambiente a ácido
3-formil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxílico
(66 mg, 0,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml) y se agitó
durante 2 horas bajo N_{2}. La solución resultante se evaporó y se
sometió brevemente a alto vacío antes de redisolverla en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Esta solución se añadió durante unos
cuantos minutos a una mezcla de
2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[1,1']-bifen-4-ilo
(51 mg, 0,17 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución
resultante se agitó a la temperatura ambiente bajo N_{2} durante
23 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se extrajo con agua, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó. El producto
bruto se cromatografió sobre gel de sílice (30% EtOAc/hexanos) para
dar un sólido blanco (16,2 mg, 11%). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}): \delta 10,09 (s, 1H); 8,16 (d, J = 8,1 1H); 7,77 (br
s, 1H); 7,56 (m, 3H); 7,49 (m, 4H); 7,40 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,04
(d, J = 8,8, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,61 (br s, 1H); 1,02 (s, 9H).
N-(2'-t-Butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-3-carbometoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxamida:
N-(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-3-formil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxamida
(16,2 mg, 0,03 mmol), KCN (6,9 mg, 0,11 mmol), dióxido de manganeso
activado (100 mg), y ácido acético (1,7 \mul, 0,03 mmol) se
disolvieron/suspendieron en 1 ml de metanol y se agitaron a la
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se
filtró a través de Celita y se evaporó para dar 14 mg (82%) del
producto deseado. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta
8,16 (d, J = 8,1, 1H); 7,67 (br s, 1H); 7,53 (m, 3H); 7,48 (m, 4H);
7,27 (m, 2H); 7,02 (d, J = 8,8, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,87 (s, 3H);
1,02 (s, 9H).
N-(2'-Aminosulfonil)-[1,1']-bifen-4-il)-3-carbometoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxamida:
Se disolvió
N-(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-3-carbometoxi-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxamida
(14 mg, 0,02 mmol) en 2 ml de TFA y se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 horas. Se eliminó el disolvente y el producto se
purificó por HPLC preparativa en una columna C18 de fase inversa
(10-90% MeCN/H_{2}O/0,05% TFA) para dar un polvo
blanco (9 mg, 81%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 8,16 (d, J = 8,1, 1H); 7,67 (br s, 1H); 7,50 (m, 11H); 7,31
(d, J = 7,0, 1H); 7,00 (d, J = 8,8, 2H); 4,59 (s, 2H); 4,20 (br s,
2H); 3,99 (s, 3H); 3,87 (s, 3H). HRMS m/z 507,1260
(M+H)^{+}.
1-(4-Metoxifenil)-3-metilsulfonilmetil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo: Se disolvió
3-bromometil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (0,4440 g, 1,31 mmol) en 10 ml de THF con tiometóxido de
potasio (0,248 g, 2,88 mmol) y se calentó a reflujo durante 14
horas. La mezcla de reacción se enfrió y se redujo a una décima
parte de su volumen original. La mezcla de reacción se disolvió en
20 ml de agua y se extrajo con EtOAc y se oxidó al aire durante 24
horas para dar 0,358 g de una mezcla bruta. El producto se purificó
por HPLC preparativa en una columna C18 de fase inversa
(10-90% MeCN/H_{2}O/0,05 TFA) para dar un polvo
blanco, 47 mg (11%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,32 (d, J = 8,8,
2H); 7,18 (s, 1H); 6,97 (d, J = 8,8, 2H); 4,37 (s, 2H); 4,25 (q, J =
7,1, 2H); 3,86 (s, 3H); 1,28 (t, J = 7,1, 3H).
N-(2'-t-Butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonil-metil)-1H-pirazol-5-carboxamida:
Se añadió trimetil-aluminio (0,41 ml, 2,0 M en
heptano, 0,83 mmol) a
2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[1,1']-bifen-4-ilo
(50,6 mg, 0,166 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Después de agitar
a la temperatura ambiente bajo N_{2} durante 75 minutos, se añadió
una solución de
1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonilmetil)-1H-pirazol-5-carboxilato
de etilo (47 mg, 0,139 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la
solución resultante se agitó durante 70 horas. La reacción se
extinguió cuidadosamente por adición gota a gota de HCl 1 M, se
diluyó con agua, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó. El producto
bruto se purificó por HPLC preparativa en una columna C18 de fase
inversa (10-90% MeCN/H_{2}O/0,05% TFA) para dar el
producto deseado (80 mg, 100%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 8,16 (d, J = 8,1, 1H); 7,76 (br s, 1H); 7,49 (m, 8H); 7,27
(m, 1H); 7,08 (m, 1H); 7,01 (d, J = 8,8, 2H); 4,41 (s, 2H); 3,87 (s,
3H); 2,96 (s, 3H); 1,02 (s, 9H).
N-(2'-Aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonilmetil)-1H-pirazol-5-carboxamida:
Se disolvió
N-(2'-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonilmetil)-1H-pirazol-5-carboxamida
(80 mg, 0,15 mmol) en 2 ml de TFA y se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 horas. Se eliminó el disolvente y el producto se
purificó por HPLC preparativa en una columna C18 de fase inversa
(10-90% MeCN/H_{2}O/0,05% TFA) para dar un polvo
blanco (47 mg, 58%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 8,16 (d, J = 8,1, 1H); 8,06 (br s, 1H); 7,60 (m, 4H); 7,44
(m, 4H); 7,33 (m, 1H); 7,09 (br s, 1H); 7,01 (d, J = 9,1, 2H); 4,43
(s, 2H); 4,38 (br s, 2H); 3,87 (s, 3H); 2,97 (s, 3H). HRMS m/z
541,1137 (M+H)^{+}.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metanosulfonil)fenil)-pirimidin-2-il)carboxamida:
Este material se preparó de acuerdo con los métodos descritos para
el Ejemplo 15 con la excepción de que durante el paso de
acoplamiento se empleó
2-amino-5-(2-metanosulfonil)fenil)pirimidina
en sustitución de
4-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)anilina.
La purificación por HPLC utilizando elución en gradiente con una
mezcla de agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido trifluoroacético en
una columna C18 de fase inversa (60 \ring{A}) y dio una muestra
pura del compuesto del título; HRMS (M+H)^{+} calc. m/z:
518,110986, obs: 518,108715.
N-(4-Nitrobenzoil)-2-carbometoxipirrolidina:
A 2-carbometoxipirrolidina (éster metílico de
d,l-prolina, 1,64 g, 12,7 mmol) con piridina (10,1
g, 12,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC se añadió cloruro
de 4-nitrobenzoílo (2,36 g, 12,7 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó
calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se
evaporó la mezcla de reacción y se aplicó a una columna de
evaporación súbita de gel de sílice y se eluyó con un gradiente de
hexano:EtOAc 2:1 hasta hexano:EtOAc 1:2. Se aislaron 1,3 g del
compuesto del título; LRMS (M+H)^{+} m/z = 279.
N-(4-Aminobenzoil)-2-carbometoxipirrolidina:
N-(4-nitrobenzoil)-2-carbo-metoxipirrolidina
(0,54 g, 1,94 mmol) en MeOH (50 ml) con 10% Pd-C
(0,10 g) se agitó mediante sacudidas en una atmósfera de H_{2}
gaseoso (50 psi (3,52 kg/cm^{2})) durante 4 h. La mezcla de
reacción se filtró a través de un bloque de Celita® y se evaporó
para dar 0,41 g de la anilina; LRMS (M+H)^{+} m/z =
249.
3-Metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-carboxil-2-carbometoxi-pirrolidino)fenil)carboxiamida:
Este compuesto se preparó por la metodología descrita para el
Ejemplo 19 con la excepción de que en el paso de acoplamiento se
utilizó
N-(4-aminobenzoil)-2-carbometoxipirrolidina
en lugar de
2-amino-5-(N-pirrolidinocarbonil)piridina.
Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en acetato de etilo
y se lavó con agua. Después de secado y eliminación del disolvente,
el producto bruto se purificó por HPLC utilizando elución en
gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido
trifluoroacético en una columna C18 de fase inversa (60 \ring{A})
y dio una muestra pura del compuesto del título; pf 47ºC, HRMS
(M+H)^{+} calc. m/z: 462,190320, obs: 462,188795.
3-Metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-carboxil-3-azidopirrolidino)-fenil)carboxiamida:
A
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-carboxil-3-hidroxipirrolidino)fenil)carboxiamida
(preparada en el Ejemplo 21, 0,14 g, 0,33 mmol) con Et_{3}N (0,05
g, 0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se añadió cloruro de
metanosulfonilo (0,057 g, 0,05 mmol). Después de 18 h, la reacción
era completa; se evaporó, se disolvió en EtOAc, se lavó con HCl 1N,
se secó y se evaporó. Se obtuvieron 0,21 g del metanosulfonato; LRMS
(M-SO_{2}CH_{3})^{+} m/z = 403.
El metanosulfonato arriba preparado (0,17 g, 0,35
mmol) y azida de sodio (0,11 g, 1,76 mmol) en DMF (10 ml) se
calentaron a 60ºC durante 4 h. Se añadió salmuera a la mezcla de
reacción enfriada y la suspensión se extrajo con EtOAc (3x). Los
extractos reunidos se lavaron con agua (5x), se secaron
(MgSO_{4}), y se evaporaron para dar 0,10 g de la azida; LRMS
(M-N_{2})^{+} m/z = 418.
3-Metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-carboxil-3-aminopirrolidino)-fenil)carboxiamida:
La azida procedente del párrafo anterior (0,10 g, 0,22 mmol) en MeOH
(20 ml) con 10% Pd/C se agitó bajo una atmósfera de H_{2} gaseoso
(1 atm). Después de 2 h, la mezcla de reacción se purgó con N_{2},
se filtró a través de un bloque de Celita®, y se evaporó. El
producto bruto se purificó por HPLC utilizando elución en gradiente
con una mezcla de agua:acetonitrilo con ácido trifluoroacético al
0,05% en una columna C18 de fase inversa (60 \ring{A})y dio
una muestra pura del compuesto del título; pf 133,4ºC, HRMS
(M+H)^{+} calc. m/z: 420,203565, obs: 420,203373.
4-(N-Carboxil-3-metoxipirrolidino)anilina:
A hidrocloruro de 3-hidroxipirrolidina (1,63 g, 14,9
mmol) y trietilamina (1,51 g, 14,9 mmol) en diclorometano (50 ml) a
0ºC, se añadió una solución de cloruro de
p-nitrobenzoílo (2,5 g, 12,4 mmol) en diclorometano
(50 ml). La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se
disolvió en acetato de etilo. Esta solución se lavó con solución 1N
de ácido clorhídrico y salmuera, se secó luego y se evaporó para dar
2,22 g de producto. LRMS (M+H)^{+} m/z: 237.
A una suspensión de NaH (0,16 g de una suspensión
al 60% en aceite mineral, 6,89 mmol) en THF (30 ml) se añadió gota a
gota una solución del compuesto hidroxilado arriba preparado (0,65
g, 2,75 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC
y se añadió yoduro de metilo (0,43 g, 3,03 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se
diluyó la mezcla de reacción con Et_{2}O y se lavó con NH_{4}Cl
0,5N, y salmuera, y se secó y se evaporó para dar el éter metílico
(0,47 g); LRMS (M+H)^{+} m/z = 251.
El éter metílico (0,42 g, 1,68 mmol) en MeOH (50
ml) con 10% Pd-C (0,05 g) se agitó en una atmósfera
de H_{2} gaseoso (1 atm) durante 3 h. La mezcla de reacción se
purgó con N_{2}, se filtró a través de un bloque de Celita® y se
evaporó para dar 0,28 g de la anilina; LRMS (M+H)^{+} m/z =
221.
3-Metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-carboxil-3-metoxipirrolidino)-fenil)carboxiamida:
Este compuesto se preparó por la metodología descrita para el
Ejemplo 19 con la excepción de que en el paso de acoplamiento se
utilizó
4-(N-carboxil-3-metoxipirrolidino)anilina
en lugar de
2-amino-5-(N-pirrolidino-carbonil)piridina.
Se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en acetato de etilo
y se lavó con agua. Después de secado y eliminación del disolvente,
el producto bruto se purificó por HPLC utilizando elución en
gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido
trifluoroacético en una columna C18 de fase inversa (60
\ring{A})y dio una muestra pura del compuesto del título;
pf 40,2ºC, HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 434,195406, obs:
434,194469.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonil)fenil)-piridin-2-il)carboxiamida:
Este material se preparó de acuerdo con los métodos descritos para
el Ejemplo 15 con la excepción de que durante el paso de
acoplamiento se empleó
2-amino-5-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)piridina
en sustitución de
4-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)anilina.
El grupo t-butilsulfonamida se eliminó por
calentamiento del producto de acoplamiento a reflujo en TFA durante
1 h, y se eliminó el TFA por destilación a vacío. La purificación
del producto final se realizó por HPLC utilizando elución en
gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido
trifluoroacético en una columna C18 de fase inversa (60
\ring{A})y dio una muestra pura del compuesto del título;
HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 518,110986, obs: 518,112930.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-ciano)fenil)carboxi-amida:
A
3-trifluorometil-5-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol
(Ejemplo 15, 0,6 g, 2,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC se
añadió cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (solución 2 M, 1,6
ml, 3,15 mmol) seguido por unas cuantas gotas de DMF. La mezcla de
reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó
durante 18 h. Se evaporó la mezcla de reacción y se bombeó
continuamente durante varias horas para eliminar las últimas trazas
de HCl. El cloruro de ácido se combinó con
p-aminobenzonitrilo (0,3 g, 2,52 mmol) y DMAP (0,77
g, 6,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 h. Se evaporó la mezcla de reacción y se
repartió luego entre HCl 1N y EtOAc. La capa de EtOAc se secó y se
evaporó para dar 0,79 g de producto bruto. La purificación ulterior
se efectuó por MPLC con una columna de 200 g de sílice de
evaporación súbita, eluyendo con hexano:EtOAc 3:1 y recogiendo
fracciones de 25 ml. Los 0,45 g del nitrilo deseado se obtuvieron a
partir de las fracciones 30-65; pf 188,2, HRMS
(M+H)^{+} calc. m/z: 386,099081, obs:
386,098101.
386,098101.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(O-metil)formimino)-fenil)carboxiamida\cdotHCl:
Se hizo pasar una corriente de HCl gaseoso anhidro a través de una
solución de
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-ciano)fenil)carboxiamida
(225 mg, 0,58 mmol) en MeOAc seco (25 ml) y MeOH seco (5 ml) a 0ºC
hasta saturación. Después de dejar en reposo durante 18 horas a
10ºC, el frasco fuertemente tapado se destapó y se eliminó el
disolvente por destilación a vacío. El residuo se evaporó repetidas
veces con Et_{2}O seco, y se bombeó luego continuamente durante
varias horas para eliminar las últimas trazas de HCl.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-amidino)fenil)carboxi-amida\cdotTFA:
El imidato (0,58 mmol) arriba preparado se disolvió en MeOH seco (10
ml) y se añadió (NH_{4})_{2}CO_{3} (0,32 g, 3,33 mmol).
Esta mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y se
evaporó luego a sequedad. La purificación del producto final se
realizó por HPLC utilizando elución en gradiente con una mezcla de
agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido trifluoroacético en una columna
C18 de fase inversa (60 \ring{A}) y dio una muestra pura del
compuesto del título; pf 232,5, HRMS (M+H)^{+} calc. m/z:
404,133435, obs: 404,132331.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-pirrolidino)formil-imino)fenil)carboxiamida\cdotTFA:
El
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil-1H-pirazol-5-N-4-(O-metil)formimino)fenil)carboxiamida\cdotHCl
(Ejemplo 71, 0,58 mmol) arriba preparado se disolvió en MeOH seco
(10 ml) y se añadió pirrolidina (0,12 g, 1,74 mmol). Esta mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y se evaporó luego a
sequedad. La purificación del producto final se realizó por HPLC
utilizando elución en gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo
con 0,05% de ácido trifluoroacético en una columna C18 de fase
inversa (60 \ring{A})y dio una muestra pura del compuesto
del título; pf 89,5, HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 458,180385,
obs: 458,183032.
1,1,1-Trifluoroacetaldehído-N-(4-metoxifenil)hidrazona:
Una mezcla de
1,1,1-trifluoroacetaldehído-etil-hemiacetal
(4,2 g, 34,17 mmol) y
4-metoxifenilhidrazina\cdotHCl (4,97 g, 28,48
mmol) en EtOH (100 ml) se llevó a reflujo, y se enfrió luego a la
temperatura ambiente cuando se hubo disuelto la totalidad de los
componentes. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad para dar
5,34 g de un aceite negro que se utilizó en el paso siguiente sin
purificación ulterior; LRMS (M+H)^{+} m/z = 219,2.
1,1,1-Trifluoroacetoil-bromuro-N-(4-metoxifenil)hidrazona:
Al aceite negro (0,87 g, 4 mmol) arriba producido en DMF (25 ml) a
0ºC se añadió N-bromosuccinimida (0,72 g, 4 mmol)
poco a poco. La reacción se completó en 2 h (TLC, hexano:EtOAc 3:1).
La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc.
Los extractos se lavaron con salmuera (5x), se secaron (MgSO_{4})
y se evaporaron para dar 0,69 g de producto como un aceite negro.
Este material se utilizó sin purificación ulterior.
4-(2-N-t-Butilaminosulfonil)fenil)bromomaleimida:
Se añadió anhídrido bromomaleico (0,29 g, 1,65 mmol) a
4-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)anilina
(0,5 g, 1,65 mmol) en THF (10 ml). Después de 1 h, la solución se
enfrió a 0ºC y se añadió N-metilmorfolina (0,2 g,
1,98 mmol) seguida por cloroformiato de isobutilo (0,27 g, 1,98
mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción a la temperatura
ambiente y se agitó durante 18 h. Se evaporó la mezcla de reacción,
se disolvió en EtOAc, se lavó con HCl 1N, se secó y se evaporó. El
producto se purificó ulteriormente por MPLC utilizando una columna
de 200 g de sílice de evaporación súbita y eluyendo con hexano:EtOAc
3:1, y se recogieron fracciones de 25 ml. El producto deseado (0,39
g) se aisló de las fracciones 35-65; HRMS
(M+H)^{+} calc. m/z: 462,024890, obs: 462,025783.
3-Trifluorometil-5-(N-(2'-N-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))-1-(4-metoxi-fenil)pirrolo[3,4-d]pirazol-4,6-(1H,5H)-diona:
Una mezcla de
1,1,1-trifluoroacetoil-bromuro-N-(4-metoxifenil)hidrazona
(0,68 g, 2,29 mmol) y
4-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)bromomaleimida
(0,2 g, 0,4 mmol) con Et_{3}N (0,35 g, 3,45 mmol) en tolueno se
calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con
EtOAc, se lavó con HCl 1N, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para
dar 0,35 g de producto bruto. El producto se aisló utilizando MPLC
por elución del material bruto a partir de una columna de gel de
sílice de evaporación súbita (200 g) con hexano:EtOAc 3:1 y
recogiendo fracciones de 25 ml. Las fracciones 33-58
proporcionaron 0,15 g de material puro; pf 196,1ºC, HRMS
(M+H)^{+} calc. m/z: 653,165176, obs: 653,166000.
3-Trifluorometil-5-(N-(2'-aminosulfonil)-[1,1']-bifen-4-il))-1-(4-metoxifenil)-pirrolo[3,4-d]pirazol-4,6-(1H,5H)-diona:
El producto del párrafo anterior (0,15 g, 0,25 mmol) se calentó a
reflujo en TFA durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se
evaporó para dar 0,14 g de material bruto. El producto se aisló
utilizando MPLC por elución del material bruto a partir de una
columna de gel de sílice de evaporación súbita (200 g) con
hexano:EtOAc 2:1 y recogiendo fracciones de 25 ml. Las fracciones
55-90 se reunieron y se trituraron con una pequeña
cantidad de Et_{2}O. Este proceso dio 0,06 g de material puro; pf
210,7ºC, HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 543,095002, obs:
543,097942.
543,097942.
y
Preparación de una mezcla de
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carbometoxi-(N-(2'-N-t-butilami-nosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))carboxiamida
y
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-hidroximetil-N-(2'-N-t-butil-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))carboxiamida:
Se añadió gota a gota
3-trifluorometil-5-(N-(2'-N-t-butilami-
nosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))-1-(4-metoxifenil)-pirrolo[3,4-d]pirazol-4,6-(1H,5H)-diona (0,37 g, 0,62 mmol) en AcCN (30 ml) a una solución de NaBH_{4} (0,096 g, 2,48 mmol) en MeOH (20 ml) a 0ºC. La reacción se completó en menos de una hora (TLC, hexano:EtOAc 3:1). Se evaporó, se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1N. La capa orgánica se secó y se evaporó para dar una mezcla de los compuestos del título (0,37 g). Esta mezcla se separó por MPLC utilizando una columna de 400 g de gel de sílice de evaporación súbita y eluyendo con hexano:EtOAc 2:1; se recogieron fracciones de 25 ml del eluyente.
nosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))-1-(4-metoxifenil)-pirrolo[3,4-d]pirazol-4,6-(1H,5H)-diona (0,37 g, 0,62 mmol) en AcCN (30 ml) a una solución de NaBH_{4} (0,096 g, 2,48 mmol) en MeOH (20 ml) a 0ºC. La reacción se completó en menos de una hora (TLC, hexano:EtOAc 3:1). Se evaporó, se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1N. La capa orgánica se secó y se evaporó para dar una mezcla de los compuestos del título (0,37 g). Esta mezcla se separó por MPLC utilizando una columna de 400 g de gel de sílice de evaporación súbita y eluyendo con hexano:EtOAc 2:1; se recogieron fracciones de 25 ml del eluyente.
A partir de las fracciones 50-66,
se aisló
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carbometoxi-(N-(2'-N-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))carboxiamida
(0,15 g); HRMS (M+Na)^{+} calc. m/z: 653,165761, obs:
653,164400.
A partir de las fracciones
69-100, se aisló
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-hidroximetil-(N-(2'-N-t-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))carboxiamida
(0,12 g); HRMS (M+Na)^{+} calc. m/z: 625,170847, obs:
625,169900.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carbometoxi-(N-(2'-amino-sulfonil-[1,1']-bifen-4-il))carbo-
xiamida: El producto de las fracciones 50-66
(0,15 g) se calentó a reflujo en TFA durante 1 h. La mezcla de
reacción se enfrió y se evaporó para dar 0,14 g de material bruto.
La purificación del producto final se realizó por HPLC utilizando
elución en gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo con 0,05%
de ácido trifluoroacético en una columna C18 de fase inversa (60
\ring{A}) y dio una muestra pura del Ejemplo 74; pf 233,3ºC, HRMS
(M+H)^{+} calc. m/z: 575,121216, obs: 575,120500.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-hidroximetil-(N-(2-amino-sulfonil-[1,1']-bifen-4-il))carbo-
xiamida: El producto de las fracciones 69-100
(0,12 g) se calentó a reflujo en TFA durante 1 h. La mezcla de
reacción se enfrió y se evaporó para dar 0,11 g de material bruto.
La purificación del producto final se realizó por HPLC utilizando
elución en gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo con 0,05%
de ácido trifluoroacético en una columna C18 de fase inversa (60
\ring{A}) y dio una muestra pura del Ejemplo 75; pf 115,4ºC, HRMS
(M+H)^{+} calc. m/z: 547,126302, obs: 547,124400.
3-Fluoro-4-nitrobenzamida:
Se calentaron a reflujo ácido
3-fluoro-4-nitrobenzoico
(5,0 g, 27 mmol) y SOCl_{2} (6,42 g, 54 mmol) con unas cuantas
gotas de DMF en benceno (100 ml) durante 3 h. La mezcla de reacción
se evaporó a sequedad, y se evaporó luego varias veces con Et_{2}O
para su purificación, obteniéndose un rendimiento de 5,56 g.
El cloruro de ácido arriba preparado se disolvió
en EtOAc (50 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla bifásica de
EtOAc (150 ml) y NH_{4}OH conc. (100 ml) a 0ºC. Después de 30 min,
se separaron las capas, se saturó la capa acuosa con NaCl y se
extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se
evaporaron para dar 4,85 g de la benzamida; LRMS/ES^{-}
(M-H)^{-} m/z = 182,9.
3-Fluoro-4-aminobenzonitrilo:
A una solución en EtOAc (150 ml) a 0ºC de
3-fluoro-4-nitrobenzamida
(4,85 g, 26,4 mmol) y Et_{3}N (5,34 g, 52,8 mmol) se añadió gota a
gota una solución en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) de cloruro de
1,1,1-tricloroacetilo (5,28 g, 29,04 mmol). La
reacción se completó en 2 h (TLC, hexano:EtOAc 1:1), se lavó luego
con HCl 1 N, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4,1 g del
nitrilo correspondiente.
El derivado de
4-nitrobenzonitrilo arriba preparado (4,1 g, 24,7
mmol) en EtOH/agua (80 ml/40 ml) se calentó a reflujo con polvo de
hierro (8,3 g, 148 mmol) y NH_{4}Cl (0,83 g, 15,3 mmol) durante 2
h. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó a sequedad. El
residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera y se secó
(MgSO_{4}) para dar 2,68 g de producto; LRMS (M+H)^{+}
m/z = 137,0. El producto se purificó ulteriormente por MPLC en una
columna de 360 g de gel de sílice flash, eluyendo con hexano:EtOAc
3:1; se recogieron fracciones de 25 ml. A partir de las fracciones
128-195, se obtuvieron 1,32 g de producto puro.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2-fluoro-4-ciano)fenil)-carboxiamida:
A
3-trifluorometil-5-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol
(Ejemplo 15, 1,13 g, 3,95 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC
se añadió cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (solución 2 M,
2,96 ml, 5,93 mmol) seguido por unas cuantas gotas de DMF. Se dejó
calentar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se agitó
durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó y se bombeó
continuamente durante varias horas para eliminar las últimas trazas
de HCl.
El cloruro de ácido se combinó con
3-fluoro-4-aminobenzonitrilo
(0,59 g, 4,35 mmol) y DMAP (1,45 g, 11,85 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(100 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. La
mezcla de reacción se evaporó y se repartió luego entre HCl 1N y
EtOAc. La capa de EtOAc se secó y se evaporó para dar 0,79 g de
producto bruto. Se efectuó una purificación ulterior por MPLC con
una columna de 360 g de sílice flash, eluyendo con hexano:EtOAc 4:1
y recogiendo fracciones de 25 ml. Los 0,83 g del nitrilo deseado se
obtuvieron a partir de las fracciones 91-133; pf
160,6, LRMS (M+H)^{+} m/z = 405,0.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2-fluoro-4-(O-metil)-formimino)fenil)carboxiamida\cdotHCl:
Se hizo pasar una corriente de HCl gaseoso anhidro a través de una
solución de
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-ciano)fenil)carboxiamida
(0,83 g, 2,05 mmol) en MeOAc seco (50 ml) y MeOH seco (10 ml) a 0ºC
hasta saturación. Después de permanecer en reposo durante 18 h a
10ºC, el frasco fuertemente tapado se destapó y se eliminó el
disolvente por destilación a vacío. El residuo se evaporó luego
repetidas veces con Et_{2}O seco, y se bombeó luego continuamente
durante varias horas para eliminar las últimas trazas de HCl.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2-fluoro-4-(N-pirrolidino)-formilimino)fenil)carbo-
xiamida\cdotTFA: El
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2-fluoro-4-(O-metil)formimino)fenil)carbo-
xiamida\cdotHCl (2,05 mmol) arriba preparado se disolvió en MeOH seco (15 ml) y se añadió pirrolidina (0,44 g, 6,15 mmol). Esta mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y se evaporó luego a sequedad. La purificación del producto final se realizó por HPLC utilizando elución en gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido trifluoroacético en una columna C18 de fase inversa (60 \ring{A}) y dio una muestra pura del compuesto del título; pf 61,8ºC; HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 476,17963, obs: 476,170693.
xiamida\cdotHCl (2,05 mmol) arriba preparado se disolvió en MeOH seco (15 ml) y se añadió pirrolidina (0,44 g, 6,15 mmol). Esta mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y se evaporó luego a sequedad. La purificación del producto final se realizó por HPLC utilizando elución en gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido trifluoroacético en una columna C18 de fase inversa (60 \ring{A}) y dio una muestra pura del compuesto del título; pf 61,8ºC; HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 476,17963, obs: 476,170693.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirrolidino)formil-N-((2-propil)metilcarbamoil)imino)-fenil)carboxiamida:
A
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirrolidino)formilimino)fenil)-car-
boxiamida\cdotTFA (Ejemplo 72), (0,311 g) se añadió NaOH 1N (25 ml), formándose una suspensión que se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 35 ml). Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron para dar 0,18 g (0,39 mmol) de la base libre. La base libre se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se enfrió a 0ºC, y se añadió Et_{3}N (0,08 g, 0,78 mmol). Se añadieron gota a gota a la solución enfriada 4,4 ml (0,44 mmol) de una solución 0,1N de cloroformiato de isobutilo (a partir de 0,01 mol [1,3 ml] de cloroformiato de isobutilo puro en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}) y se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se evaporó la mezcla de reacción y se repartió entre EtOAc y HCl 1N. La capa de EtOAc se secó y se evaporó para dar 0,10 g de material bruto. Éste se purificó ulteriormente por MPLC utilizando una columna de 200 g de gel de sílice flash y eluyendo con hexano: EtOAc 2:1. Se recogieron fracciones de 25 ml y se aislaron 0,056 g de producto puro a partir de las fracciones 40-80; pf 90,1ºC; HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 558,2345, obs: 558,2334.
boxiamida\cdotTFA (Ejemplo 72), (0,311 g) se añadió NaOH 1N (25 ml), formándose una suspensión que se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 35 ml). Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron para dar 0,18 g (0,39 mmol) de la base libre. La base libre se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se enfrió a 0ºC, y se añadió Et_{3}N (0,08 g, 0,78 mmol). Se añadieron gota a gota a la solución enfriada 4,4 ml (0,44 mmol) de una solución 0,1N de cloroformiato de isobutilo (a partir de 0,01 mol [1,3 ml] de cloroformiato de isobutilo puro en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}) y se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se evaporó la mezcla de reacción y se repartió entre EtOAc y HCl 1N. La capa de EtOAc se secó y se evaporó para dar 0,10 g de material bruto. Éste se purificó ulteriormente por MPLC utilizando una columna de 200 g de gel de sílice flash y eluyendo con hexano: EtOAc 2:1. Se recogieron fracciones de 25 ml y se aislaron 0,056 g de producto puro a partir de las fracciones 40-80; pf 90,1ºC; HRMS (M+H)^{+} calc. m/z: 558,2345, obs: 558,2334.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirrolidino)formil)-N-(metanosulfamoil)imino)-fenil)carboxiamida:
A
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirrolidino)formilimino)fenil)-carboxia-
mida\cdotTFA (Ejemplo 72), (0,332 g) se añadió NaOH 1N (25 ml), formándose una suspensión que se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 35 ml). Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron para dar 0,18 g (0,39 mmol) de la base libre. La base libre se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se enfrió a 0ºC, y se añadió DMAP (0,095 g, 0,78 mmol). A la solución enfriada se añadieron gota a gota 4,2 ml (0,42 mmol) de una solución 0,1N de cloruro de metanosulfonilo (a partir de 0,01 mol [0,78 ml] de cloruro de metanosulfonilo puro en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}) y se agitó a 0ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se evaporó y se repartió entre EtOAc y HCl 1N. La capa de EtOAc se secó y se evaporó para dar 0,11 g de material bruto. Éste se purificó ulteriormente por MPLC utilizando una columna de 200 g de gel de sílice flash y eluyendo con hexano:EtOAc 2:1. Se recogieron fracciones de 25 ml y se aislaron 0,050 g de producto puro a partir de las fracciones 81-130; pf 117,2ºC, HRMS (M+Na)^{+} obs: m/z: 558,1381.
mida\cdotTFA (Ejemplo 72), (0,332 g) se añadió NaOH 1N (25 ml), formándose una suspensión que se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 35 ml). Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron para dar 0,18 g (0,39 mmol) de la base libre. La base libre se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se enfrió a 0ºC, y se añadió DMAP (0,095 g, 0,78 mmol). A la solución enfriada se añadieron gota a gota 4,2 ml (0,42 mmol) de una solución 0,1N de cloruro de metanosulfonilo (a partir de 0,01 mol [0,78 ml] de cloruro de metanosulfonilo puro en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}) y se agitó a 0ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se evaporó y se repartió entre EtOAc y HCl 1N. La capa de EtOAc se secó y se evaporó para dar 0,11 g de material bruto. Éste se purificó ulteriormente por MPLC utilizando una columna de 200 g de gel de sílice flash y eluyendo con hexano:EtOAc 2:1. Se recogieron fracciones de 25 ml y se aislaron 0,050 g de producto puro a partir de las fracciones 81-130; pf 117,2ºC, HRMS (M+Na)^{+} obs: m/z: 558,1381.
\alpha-Amino-4-cianotolueno:
Una mezcla de bromuro de 4-cianobencilo (3 g, 15,3
mmol) y NaN_{3} (1,99 g, 30,6 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó
con salmuera y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se
lavaron con salmuera (5x), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron
para dar 1,87 g del producto azida bencílica.
La azida bencílica (1,87 g, 11,84 mmol) y
SnCl_{2}\cdotH_{2}O (7,25 g, 32,2 mmol) en MeOH (50 ml) se
agitaron a la temperatura ambiente durante 18 h. La solución se
evaporó a sequedad y el residuo se disolvió luego en NaOH 1N y se
extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó y
se evaporó para dar 0,83 g de
\alpha-amino-4-cianotolueno.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-ciano)fenil)metil)-carbo
xiamida: A
3-trifluorometil-5-me-
til-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol (Ejemplo 15, 0,4 g, 1,4 mmol) y N-metilmorfolina (0,156 g, 1,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC se añadió cloroformiato de isobutilo (0,21 g, 1,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0ºC y se añadieron 0,203 g de \alpha-amino-4-cianotolueno (1,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml). Después de 18 h, la mezcla de reacción se lavó con HCl 1N y NaOH 1N, se secó luego y se evaporó para dar 0,54 g de material bruto. La purificación ulterior se efectuó por MPLC con una columna de 200 g de sílice flash , eluyendo con hexano:EtOAc 2:1 y recogiendo fracciones de 25 ml. Los 0,32 g del nitrilo deseado se obtuvieron a partir de las fracciones 61-120; pf 197,5, LRMS (M+H)^{+} m/z = 401,0.
til-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol (Ejemplo 15, 0,4 g, 1,4 mmol) y N-metilmorfolina (0,156 g, 1,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC se añadió cloroformiato de isobutilo (0,21 g, 1,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0ºC y se añadieron 0,203 g de \alpha-amino-4-cianotolueno (1,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml). Después de 18 h, la mezcla de reacción se lavó con HCl 1N y NaOH 1N, se secó luego y se evaporó para dar 0,54 g de material bruto. La purificación ulterior se efectuó por MPLC con una columna de 200 g de sílice flash , eluyendo con hexano:EtOAc 2:1 y recogiendo fracciones de 25 ml. Los 0,32 g del nitrilo deseado se obtuvieron a partir de las fracciones 61-120; pf 197,5, LRMS (M+H)^{+} m/z = 401,0.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((2-fluoro-4-(O-metil)-formimino)fenil)metil)carbo-
xiamida\cdotHCl:
Se hizo pasar una corriente de HCl gaseoso
anhidro a través de una solución de
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-ciano)fenil)metil)carboxiamida
(0,32 g, 0,8 mmol) en MeOAc seco (25 ml) y MeOH seco (5 ml) a 0ºC
hasta saturación. Después de permanecer en reposo durante 18 h a
10ºC, el matraz fuertemente tapado se destapó y se eliminó el
disolvente por destilación a vacío. El residuo se evaporó luego
repetidamente con Et_{2}O seco, y se bombeó continuamente durante
varias horas para eliminar las últimas trazas de HCl.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-amidino)fenil)metil)-carboxiamida\cdotTFA:
El imidato (0,4 mmol) arriba preparado se disolvió en MeOH seco (15
ml) y se añadió (NH_{4})_{2}CO_{3} (0,192 g, 2,0 mmol).
Esta mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y se
evaporó luego a sequedad. La purificación del producto final se
realizó por HPLC utilizando elución en gradiente con una mezcla de
agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido trifluoroacético en una columna
C18 de fase inversa (60 \ring{A}) y dio una muestra pura del
compuesto del título; pf 131,4, HRMS (M+H)^{+} obs. m/z:
418,1478.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-(N-pirrolidino)formilimino)fenil)metil)carboxiamida\cdotTFA:
El
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-(O-metil)formimino)fenil)metil)carboxiamida\cdotHCl
(Ejemplo 79, 0,4 mmol) arriba preparado se disolvió en MeOH seco (15 ml) y se añadió pirrolidina (0,09 g, 1,2 mmol). Esta mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y se evaporó luego a sequedad. La purificación del producto final se realizó por HPLC utilizando elución en gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido trifluoroacético en una columna C18 de fase inversa (60 \ring{A}) y dio una muestra pura del compuesto del título; LRMS (M+H)^{+} m/z = 472,3.
(Ejemplo 79, 0,4 mmol) arriba preparado se disolvió en MeOH seco (15 ml) y se añadió pirrolidina (0,09 g, 1,2 mmol). Esta mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y se evaporó luego a sequedad. La purificación del producto final se realizó por HPLC utilizando elución en gradiente con una mezcla de agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido trifluoroacético en una columna C18 de fase inversa (60 \ring{A}) y dio una muestra pura del compuesto del título; LRMS (M+H)^{+} m/z = 472,3.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((1-bencil)piperidin-4-il)-carboxiamida\cdotTFA:
A
3-trifluorometil-5-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol
(Ejemplo 15), (2,86 g, 10 mmol) y
N-metil-morfolina (1,01 g, 10 mmol)
en THF (50 ml) a 0ºC se añadió cloroformiato de isobutilo (1,36 g,
10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0ºC y se
añadieron 1,90 g de
1-bencil-4-aminopiperidina
(10 mmol). Después de 18 h, la mezcla de reacción se evaporó a
sequedad, se disolvió en NaOH 1N, y se extrajo luego con EtOAc. La
capa de EtOAc se lavó con salmuera, se secó luego y se evaporó para
dar 4,36 g de material bruto. La recristalización con cloruro de
n-butilo dio 1,16 g de producto; pf 120,8ºC.
Una muestra de 0,10 g se disolvió en Et_{2}O y
se añadió TFA para formar la sal de TFA. La trituración con
Et_{2}O y cloruro de n-butilo dio 0,015 g de
producto puro; pf 175,6ºC; HRMS (M+H)^{+} calc. m/z:
459,200, obs:
459,199.
459,199.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(piperidin-4-il)carboxi-amida\cdotHCl:
A una solución de
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((bencil)piperidin-4-il)carboxiamida
(Ejemplo 81, 1,06 g, 2,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se
añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0,5 g, 3,5
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, y se evaporó
luego a sequedad. El residuo se disolvió en MeOH (50 ml) y se
calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó para
dar 0,8 g de producto; LRMS (M+H)^{+} m/z: 369,2.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((1-(piridin-2-il)metil)-piperidin-4-il)carboxiamida\cdotTFA:
A
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(piperidin-4-il)carboxiamida\cdotHCl
(0,21 g) y K_{2}CO_{3} (0,3 g) en AcOH (20 ml) se añadió cloruro
de 2-picolilo (0,16 g). La mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción
se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 0,29 g de producto
bruto. la purificación del producto final se realizó por HPLC
utilizando elución en caliente con una mezcla de agua:acetonitrilo
con 0,05% de ácido trifluoroacético en una columna C18 de fase
inversa (60 \ring{A}) y dio una muestra pura del compuesto del
título; LRMS (M+H)^{+} m/z:
460,3.
460,3.
3-Trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-metilimidazo-1-il))-fenil)carboxiamida\cdotTFA:
Una mezcla de
3-trifluorometil-5-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol
(Ejemplo 15, 0,20 g, 0,7 mmol), BOP (0,44 g, 1 mmol), Et_{3}N (0,1
g, 1 mmol) y
1-(4-aminofenil)-2-metilimidazol
(0,17 g, 1 mmol) en DMF (20 ml) se calentó a 50-55ºC
durante 1 h, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se agitó
durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo
con EtOAc. Los extractos en EtOAc se lavaron con agua (5x), se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La purificación del producto
final se realizó por HPLC utilizando elución en gradiente con una
mezcla de agua:acetonitrilo con 0,05% de ácido trifluoroacético en
una columna C18 de fase inversa (60 \ring{A}) y dio una muestra
pura del compuesto del título; pf 103,7ºC, HRMS (M+H)^{+}
m/z: 442,188.
\newpage
y
N-(4-Nitrofenil)-5-metilimidazol:
Una solución de p-nitrofluorobenceno (2 g, 14 mmol)
en DMF (20 ml) se trató con carbonato de potasio (8 g, 58 mmol) y
4-metilimidazol (1,2 g, 14 mmol). Después de
calentar a reflujo durante 18 h, la mezcla de reacción se enfrió y
se concentró a presión reducida. El residuo se trató con agua y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de
magnesio. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía súbita (metanol/cloruro de metileno, 0,5:9,5)
proporcionando 1,8 g (62%) de
p-nitro-4(5)-metil-imidazol-1-ilo
como mezcla 7:1 de regioisómeros.
N-(4-Aminofenil)-5-metilimidazol:
La reducción en MeOH:TFA (9,5:0,5) con 0,1 eq. de Pd/C (10%) a 55
psi (3,87 kg/cm^{2}) a la temperatura ambiente durante 20 h,
seguida por filtración sobre Celita y dio 1,4 g (93%) de
p-amino-4(5)-metil-imidazol-1-ilo.
Preparación de la mezcla de
3-metil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-metil-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida
y
3-metil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(4-metil-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida:
Una solución de ácido
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazolcarboxílico
(200 mg, 0,8 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se trató con un exceso de
cloruro de tionilo. La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 2 h, se enfrió, se concentró, se disolvió en cloruro de
metileno (5 ml) y se trató con DMAP (0,22 mg, 1,87 mmol) y
N-(4-aminofenil)-5-metilimidazol
(131 mg, 0,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 h. El residuo se trató con agua y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. Se
concentró la capa orgánica y el residuo se purificó por
cromatografía súbita (metanol/cloruro de metileno, 0,5:9,5)
proporcionando una mezcla de
3-metil-4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-metil-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida
y
3-metil-4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(4-metil-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida.
Los productos finales se purificaron por HPLC en fase normal
eluyendo con disolvente A (hexano) y disolvente B (etanol)
utilizando 80% de A y 20% de B y eluyendo a 7,5 ml/min.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): 2,19 (s, 3H); 2,28 (s,
3H); 3,85 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,25
(m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 2,31
(s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,94 (m, 3H),
7,26 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,23 (s,
1H).
Butil-glioxil-(4-nitroanilino)imina:
Una solución de p-nitroanilina (6,3 g, 53,4 mmol) en
alcohol etílico (50 ml) se trató con gluoxilato de
n-butilo (8 g, 53,8 mmol). Después de agitar a la
temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de reacción se
concentró a presión reducida. El residuo se trató con agua y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de
magnesio. La capa orgánica se concentró para dar el compuesto del
título con un rendimiento casi cuantitativo, el cual se utilizó sin
purificación ulterior.
4-Amino-(5-(carboxmetoxi)imidazol-1-il)benceno:
A la solución de
butil-glioxil(4-nitroanilino)imina
(1,6 g, 6,9 mmol) en alcohol metílico (10 ml) se añadieron carbonato
de potasio (1,9 g, 13,9 mmol) e isocianato de tosilmetilo (2,3 g,
11,8 mmol). La solución se agitó durante 1 h a la temperatura
ambiente, y se eliminó luego el disolvente a presión reducida. El
residuo se trató con la solución saturada de cloruro de sodio y la
mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se
concentró y se trituró con alcohol metílico. El precipitado se
recogió y se secó para dar un
4-nitro-(5-(carbometoxi)imidazol-1-il)benceno
intermedio (1,5 g, 94%). MS (ES) m/z (intensidad relativa), 249 (M+,
100).
La reducción a
4-amino-(5-(carbometoxi)imidazol-1-il)benceno
se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos
84 y 85; MS (ES) m/z (intensidad relativa), 219 (M+, 100).
3-Trifluorometil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-carbometoxi-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida:
Una solución de
4-amino-(5-(carbometoxi)imidazol-1-il)benceno
(152 mg, 0,7 mmol) se acopló con cloruro de
3-trifluorometil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-carbonilo
(205 mg, 0,7 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en los
Ejemplos 84 y 85. La purificación por cromatografía súbita
(metanol/cloruro de metileno, 1:9) y dio
3-trifluorometil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-carbometoxi-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida,
(70 mg, 20%); MS (ES) m/z (intensidad relativa), 486 (M+, 100).
3-Trifluorometil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(4-{4-(5-carboxi-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida:
Se suspendió
3-trifluorometil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-carbometoxi-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida
(147 mg, 0,3 mmol) en una mezcla 4:1 de THF y agua y se trató con
LiOH (37 mg, 0,9 mmol) en 0,5 ml de agua. La mezcla de reacción se
dejó en agitación durante 1 hora a la temperatura ambiente, se
neutralizó con HCl 1N, se extrajo con acetato de etilo, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el ácido. El producto final
se purificó por HPLC en fase inversa en una columna C18 Vydec®
eluyendo con mezcla de disolventes A (agua:TFA, 99,5:0,5) y mezcla
de disolventes B (ácido nitrilo:agua:TFA, 90:9,5:0,5) utilizando un
gradiente que comenzaba con A en 100% y cambiaba a B en 100% durante
60 min; MS (ES) m/z (intensidad relativa), 471,9 (M+, 100).
Ejemplos
88-90
El ácido bruto,
3-trifluorometil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-54-(N-{4-(5-carboxi-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida,
se disolvió en acetonitrilo, se trató con cloruro de tionilo en
exceso y se calentó a reflujo durante un periodo de 2 h. El
disolvente se eliminó a presión reducida. El acoplamiento con las
aminas especificadas más adelante se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito en los Ejemplos 84 y 85 para dar los Ejemplos
88-90. Los productos finales se purificaron por HPLC
en fase inversa en una columna C18 Vydec® eluyendo con mezcla de
disolventes A (agua:TFA, 99,5:0,5) y mezcla de disolventes B
(acetonitrilo:agua:TFA, 90:9,5:0,5) utilizando un gradiente que
comenzaba con A en 100% y cambiaba a B en 100% durante 60 min para
obtener los Ejemplos 88-90 como las sales de ácido
trifluoroacético.
Se preparó utilizando un exceso de
N-metilamina\cdotHCl; ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}): 2,89 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 6,13 (m, 1H), 6,98 (d, J =
9,1 Hz, 3H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,48 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
Se preparó por saturación de la solución en
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC del cloruro de ácido con NH_{3} gaseoso; MS
(ES) m/z (intensidad relativa), 468,9 (M+, 100).
Se preparó utilizando
metano-sulfonamida como el componente amínico; MS
(ES) m/z (intensidad relativa), 546,9 (M+, 100).
Carboxilato de
1-(4'-metoxifenil)-3-hidroxilmetil-1H-pirazol-5-etilo:
A una solución de carboxilato de
1-(4'-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-etilo
(1,58 g, 7,1 mmol) en CCl_{4} (250 ml) se añadieron NBS (1,5 g,
8,5 mmol) y peróxido de benzoílo (73 mg, 4 mmol%). La mezcla se
desgasificó y se cubrió con nitrógeno, se calentó a reflujo durante
18 h bajo nitrógeno, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. La
mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con NaOH al
10% (20 ml x 3), agua (20 ml x 3), y salmuera (10 ml x 2), y se secó
sobre MgSO_{4}. La filtración y concentración dieron carboxilato
de
1-(4'-metoxifenil)-3-bromometil-1H-pirazol-5-etilo
bruto (2,4 g). A una solución del producto bruto en DMSO acuoso
(75%, 40 ml) se añadió Cu_{2}O (1,5 g, 10,5 mmol) y la mezcla se
agitó a 60ºC durante 2 horas. Se filtró la mezcla para separar el
exceso de Cu_{2}O, y el filtrado se extrajo con éter etílico. La
capa de éter se lavó con salmuera (10 ml x 5) y se secó sobre
MgSO_{4}. La filtración y concentración, seguidas de purificación
por cromatografía en columna de gel de sílice con
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (1 a 1) dieron el compuesto del título (1,5
g, rendimiento 81%). ESMS (M+H)^{+} m/z: 277.
1-(4'-Metoxifenil)-3-hidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-(4'-pirrolidinocarbonil)fenil)-carboxiamida:
A una solución de 4-(pirrolidinil-ona)anilina
(390 mg, 2,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió AlMe_{3}
(2 M en hexano, 3 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 minutos y se añadió una solución de carboxilato
de
1-(4'-metoxifenil)-3-hidroxilmetileno-1H-pirazol-5-etilo
(560 mg, 2,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla resultante
se agitó durante una noche, se enfrió con agua (5 ml), y se filtró a
través de un bloque de Celita para eliminar
Al(OH)_{3}.
El filtrado se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración, concentración, y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice con disolventes en gradiente (CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc) dieron el compuesto del título (570 mg, rendimiento 67%). ESMS (M+Na)^{+} m/z: 443. HRMS (M+H)+ calc. m/z: 420,1798, obs: 420,1771.
El filtrado se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La filtración, concentración, y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice con disolventes en gradiente (CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc) dieron el compuesto del título (570 mg, rendimiento 67%). ESMS (M+Na)^{+} m/z: 443. HRMS (M+H)+ calc. m/z: 420,1798, obs: 420,1771.
A una solución de
1-(4-metoxifenil)-3-hidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-((4'-pirrolidinocarbonil)fenil)carboxiamida
6 (140 mg, 0,33 mmol) en THF (20 ml) se añadió MnO_{2} (435 mg,
4,95 mmol), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12
horas. Se filtró la mezcla para eliminar el exceso de MnO_{2}, y
el filtrado se concentró para dar Ejemplo 92 (138 mg, 100%) como un
sólido blanco. ESMS (M+H)^{+} m/z: 419.
Ácido
1-(4'-metoxifenil)-5-N-(4'-(pirrolidinocarbonil)-anilida)-1H-pirazol-3-il)-carboxílico:
A una solución de AgNO_{3} (34 mg, 0,2 mmol) en H_{2}O (0,5 ml)
se añadieron NaOH (16 mg, 0,4 mmol), y una solución de
1-(4'-metoxifenil)-3-formaldehído-1H-pirazol-5-N-((4'-pirrolidinocarbonil)fenil)carboxiamida
(Ejemplo 92, 42 mg, 0,1 mmol) en MeOH (0,5 ml) a 0ºC. Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se
acidificó cuidadosamente con HCl conc. (35 ml) a pH \sim 2, y se
concentró para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice con disolventes en gradiente
(CH_{2}Cl_{2} hasta EtOAc) para dar el compuesto del título (25
mg, 58%). ESMS (M+Na)^{+} m/z: 456,9.
1-(4-Metoxifenil)-3-metilcarboxilato-1H-pirazol-5-N-(4'-pirrolidinocarbonil)-fenil)carboxiamida:
A una solución de
1-(4'-metoxifenil)-3-formaldehído-1H-pirazol-5-N-((4'-pirrolidinocarbonil)fenil)carboxiamida
(Ejemplo 92, 42 mg, 0,1 mmol) en MeOH (1 ml) se añadió KCN (7,8 mg,
0,12 mmol), HOAc (7,2 mg, 0,12 mmol) y MnO_{2} (120 mg, 0,83
mmol), y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente
durante 12 horas. Se diluyó la mezcla con EtOAc (50 ml), se lavó con
agua (10 ml x 3) y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La solución
se filtró, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna
de gel de sílice con EtOAc para dar el compuesto del título (38 mg,
rendimiento 85%). ESMS (M+Na)^{+} m/z: 471.
1-(4'-Metoxifenil)-3-cianometil-1H-pirazol-5-N-(4'-pirrolidinocarbonil)fenil)-carboxiamida:
A una solución de
1-(4'-metoxifenil)-3-hidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-((4'-pirrolidinocarbonil)fenil)carboxiamida
(120 mg, 0,29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió MsCl (48
mg, 0,43 mmol) y Et_{3}N (44 mg, 0,43 mmol). Después de agitar a
la temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla resultante se
concentró. Se trató una solución del residuo en DMF (3 ml) con NaCN
(43 mg, 0,87 mmol) y se agitó durante 16 horas. Se añadieron a la
mezcla de reacción EtOAc (50 ml) y agua (5 ml), y la capa de EtOAc
se lavó con salmuera (10 ml x 5), se secó sobre MgSO_{4}, se
concentró, y se purificó sobre placas
TLC de gel de sílice que se eluyeron con EtOAc para dar el compuesto del título (57 mg), 46%). ESMS (M+Na)^{+} m/z: 430.
TLC de gel de sílice que se eluyeron con EtOAc para dar el compuesto del título (57 mg), 46%). ESMS (M+Na)^{+} m/z: 430.
Ácido
2-(1'-(4''-metoxifenil)-5'-(4''-pirrolidinocarbonil)-anilida-1H-pirazol-3'-il)acético:
A
1-(4'-metoxifenil)-3-cianometil-1H-pirazol-5-N-((4'-pirrolidino-carbonil)fenil)-carboxiamida
(27 mg, 0,063 mmol) se añadió HCl 6N (1 ml), y la mezcla resultante
se agitó a 75ºC durante 16 horas. Se extrajo la mezcla con EtOAc y
la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y se
purificó sobre placas TLC de gel de sílice que se eluyeron con MeOH
al 20% en EtOAc para dar el compuesto del título (2 mg, 7%). MS
(ES-) (M-H)^{+} m/z: 447.
1-(4'-Metoxifenil)-3-hidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida:
A una solución de
4-(2'-terc-butilamino-sulfonilfenil)anilina
(1,33 g, 4,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se añadió AlMe_{3}
(2M en hexano, 6,5 mmol) a 0ºC. Después de agitar la mezcla a la
temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió una solución de
carboxilato de
1-(4'-metoxifenil)-3-hidroxilmetil-1H-pirazol-5-etilo
(1,09 g, 3,95 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), y la mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 6 horas y se enfrió con agua
(5 ml). La mezcla se filtró a través de un bloque de Celita, y el
filtrado se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. La
filtración, concentración, y purificación por cromatografía en
columna de gel de sílice con disolventes en gradiente
(CH_{2}Cl_{2} a EtOAc, a 10% MeOH/EtOAc) dieron el compuesto del
título (1,8 g, 85%). ESMS (M+H^{+}) m/z: 535.
1-(4'-Metoxifenil)-3-bromometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida:
A una solución de
1-(4'-metoxifenil)-3-hidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(880 mg, 2,49 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió PBr_{3}
(675 ml, 2,49 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas y se concentró. El residuo se trató con TFA
(10 ml), se calentó a reflujo durante 2 horas, y se concentró luego.
El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y agua (5 ml). La capa de
EtOAc se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se
concentró, y se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice con disol-
ventes en gradiente (hexano a EtOAc) para dar el compuesto del título (800 mg, 90%). ESMS (M+H^{+}) m/z: 541/543.
ventes en gradiente (hexano a EtOAc) para dar el compuesto del título (800 mg, 90%). ESMS (M+H^{+}) m/z: 541/543.
1-(4'-Metoxifenil)-3-aminometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida:
A una solución de
1-(4'-metoxifenil)-3-bromometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(140 mg, 0,259 mmol) en una mezcla de disolventes
(EtOH/CH_{3}CN/H_{2}O = 10:5:1, 20 ml) se añadió NaN_{3} (50,5
mg, 0,776 mmol). Después de calentar a reflujo durante 16 horas, la
solución resultante se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió a
la solución anterior una solución de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (350
mg, 1,55 mmol) en MeOH (4 ml), y la mezcla resultante se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizó con
NaOH 1N a pH 8-9, y se extrajo con EtOAc. La capa de
EtOAc se concentró y se purificó sobre placas TLC de gel de sílice,
eluyendo con MeOH al 20% en CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto
del título (126 mg, \sim 100%). ESMS (M+H^{+}) m/z: 478,1.
1-(4'-Metoxifenil)-3-(N-metilsulfonilamino)metil-1H-pirazol-5-N-(2'-amino-sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida:
A una solución de
1-(4'-metoxifenil)-3-aminometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(15 mg, 0,031 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se añadieron MsCl
(3,6 mg, 0,035 mmol) y Et_{3}N (4,7 mg, 0,047 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla
resultante se concentró y se purificó en una placa TCL de gel de
sílice eluyendo con EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (1:1) para dar el
compuesto del título (12 mg, 70%). HRMS (M+H^{+}) calc. m/z:
556,1324, obs.: 556,1320.
1-(4'-Metoxifenil)-3-(imidazol-1-il)metil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida:
A una solución de
1-(4'-metoxifenil)-3-bromometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(30 mg, 0,055 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió imidazol
(12 mg, 0,176 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura
ambiente durante 8 horas. La mezcla se concentró y se purificó sobre
placas TCL de gel de sílice que se eluyeron con
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:3) para dar el compuesto del título. ESMS
(M+Na^{+}) m/z: 528,5.
y
Preparación de una mezcla de
1-(4'-metoxifenil)-3-hidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
y
1-(4'-metoxifenil)-3-tri-fluoroacetilhidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-carboxiamida:
A
1-(4'-metoxifenil)-3-hidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(40 mg, 0,075 mmol) se añadió TFA al 25% en CH_{2}CH_{2} (6 ml),
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. Se
concentró la mezcla y se purificó por HPLC preparativa para dar el
Ejemplo 101:
1-(4'-metoxifenil)-3-hidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifenil)carboxiamida
(8 mg, 22%): ESMS (M+H^{+}) m/z: 479; y el Ejemplo 102:
1-(4'-metoxifenil)-3-trifluoroacetilhidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen
4-il)carboxiamida (18 mg, 42%):
ESMS (M+H^{+}) m/z: 575.
1-N-(4'-Metoxi-2'-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-5-metilpirazol:
A una solución de metilcarboxilato de
2-bromo-5-metoxifenilo
(4,9 g, 20 mmol) en DMF (25 ml) se añadieron
3-metil-5-trifluorometilimidazol
(3,0 g, 20 mmol), CuBr (1 g, 7 mmol), y K_{2}CO_{3} (2,76 g, 20
mmol). La mezcla se agitó a 110ºC durante 18 horas y se diluyó con
EtOAc (150 ml). La mezcla se filtró a través de un bloque de Celita,
y el filtrado se lavó con agua y salmuera (10 ml x 5), y se secó
sobre MgSO_{4}. Por filtración, concentración, y purificación por
cromatografía en columna de gel de sílice con
hexano-CH_{2}Cl_{2} (1:1) se obtuvo
1N-(4'-metoxi-2'-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-5-metilpirazol
(3,17 g, 51%). ESMS (M+H^{+}) m/z: 315.
Ácido
1N-(4'-metoxi-2'-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-carboxílico:
A una solución de
1N-(4'-metoxi-2-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-5-metilpirazol
(2,54 g, 8,09 mmol) en CCl_{4} (150 ml) se añadieron NBS (2,88 g,
16,18 mmol), peróxido de benzoílo (31 mg, 0,12 mmol), y AIBN (123
mg, 0,44 mmol), y la mezcla se desgasificó y se cubrió luego con
nitrógeno. Después de calentar a reflujo bajo nitrógeno durante 24
horas, la mezcla se enfrió a 0ºC y se filtró. El filtrado se
concentró para dar un aceite bruto. A una solución del aceite bruto
en CH_{3}CN (50 ml) y agua (20 ml) se añadió KMnO_{4} (1,8 g,
11,4 mmol). La mezcla se agitó a 95ºC durante 1,5 horas y se enfrió
a la temperatura ambiente. Se añadió una solución de
Na_{2}SO_{3} (5 g en 15 ml de agua) y NaHCO_{3} (5,5 g en 30
ml de agua) se, y la mezcla resultante se filtró a través de un
bloque de Celita. El filtrado se extrajo con éter, y la capa acuosa
se acidificó cuidadosamente con HCl conc. hasta pH 2 y se extrajo
con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con salmuera (10 ml) y se secó
sobre MgSO_{4}. Por filtración y concentración se obtuvo ácido
1N-(4'-metoxi-2'-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-carboxílico
puro (1,2 g, 43,1%). ESMS (M+H^{+}) m/z: 345.
1-(4'-Metoxi-2'-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida:
A una solución de ácido
1N-(4'-metoxi-2'-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-carboxílico
(344 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se añadió PyBrop (559 mg, 1,2 mmol),
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se añadió después N,N-diisopropiletilamina (288 mg,
2,5 mmol), se agitó la mezcla resultante durante 10 minutos, y se
añadió luego una solución de
4-(2'-metilsulfonilfenil)anilina (265 mg, 1
mmol). La mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 16 horas, se
diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con HCl 1N (20 ml x 2),
NaHCO_{3} al 10% (20 ml x 2), agua (10 ml) y salmuera (20 ml x 4),
se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se trató con DOWAX (1 g) durante 30
minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice con disolventes en
gradiente (CH_{2}Cl_{2} a EtOAc) para dar el compuesto del
título (430 mg, 73%). ESMS (M+H^{+}) m/z: 592.
A una solución de
1-(4'-metoxi-2'-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(290 mg, 0,49 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió NaOH acuoso (0,39 g en
5 ml de agua), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 16 horas. Después de extraer con éter, la solución acuosa
resultante se acidificó cuidadosamente con HCl conc. a pH 2 y se
extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se secó sobre MgSO_{4}, se
concentró, y se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice con EtOAc para dar el compuesto del título (110 mg, 50%) como
un sólido blanco. ESMS (M+H^{+}) m/z: 578.
A una solución de ácido
1N-(4'-metoxi-2'-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-carboxílico
(344 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se añadió PyBrop (559 mg, 1,2 mmol),
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (288 mg, 2,5
mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, y se
añadió una solución de sal hidrocloruro de
4-(2'-terc-butilaminosulfonilfenil)anilina
(358 mg, 1 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 16
horas y se enfrió con EtOAc (10 ml). La mezcla se lavó con HCl 1N
(20 ml x 2), NaHCO_{3} al 10% (20 ml x 2), agua (10 ml), y
salmuera (20 ml x 4), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El
residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se trató con DOWEX
(1 g) durante 30 minutos, y se filtró. El filtrado se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice con disolventes en
gradiente (CH_{2}Cl_{2} a EtOAc) para dar
1-(4'-metoxi-2'-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(550 mg, 85%). ESMS (M+H^{+}) m/z: 649.
A
1-(4'-metoxi-2'-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(200 mg) se añadió TFA (5 ml), y la solución resultante se calentó a
reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró y se purificó sobre
placas TLC de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% en
CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del título (160 mg, 87%).
ESMS (M+H^{+}) m/z: 593.
A una solución de
1-(4'-metoxi-2'-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-terc-butilamino-
sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida (350 mg, 0,54 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió MeOH acuoso (90 mg, 5 ml de agua), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Después de extraer con éter, la solución acuosa resultante se acidificó cuidadosamente con HCl conc. a pH 2 y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc para dar el compuesto del título (210 mg, 61,3%) como un sólido blanco. ESMS (M+H^{+}) m/z: 165.
sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida (350 mg, 0,54 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió MeOH acuoso (90 mg, 5 ml de agua), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Después de extraer con éter, la solución acuosa resultante se acidificó cuidadosamente con HCl conc. a pH 2 y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc para dar el compuesto del título (210 mg, 61,3%) como un sólido blanco. ESMS (M+H^{+}) m/z: 165.
A
1-(4'-metoxi-2'-hidroxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-terc-butilaminosulfonilfenil-fenil)carboxiamida
(210 mg, 0,33 mmol) se añadió TFA (5 ml), y la solución resultante
se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentró y se
purificó sobre placas TLC de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10%
en EtOAc para dar el compuesto del título (190 mg, 99%). ESMS
(M+H^{+}) m/z: 579.
A una solución de
1-(4'-metoxi-2'-hidroxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonilfenil)-fenil)carboxiamida
(210 mg, 0,36 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (62 mg, 0,54 mmol) y
cloroformiato de isopropilo (recién destilado, 46 mg, 0,38 mmol), y
la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5
horas. Se añadió NaBH_{4} (30 mg, 0,79 mmol) y la mezcla se agitó
durante 1 hora. La reacción se extinguió con HCl 1N y se agitó
durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y la capa orgánica
se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
purificó sobre placas TLC de gel de sílice que se eluyeron con
EtOAc para dar el compuesto del título (75 mg, 37%). ESMS
(Na)^{+} m/z: 586,9.
Ejemplos 109 a
115
A una solución de
4-metoxifenilhidrazina (8,65 g, 50 mmol) en HOAc
(300 ml) a 80ºC se añadió oxima
(2-N-(metoxi)imino-4-oxopentanoato
de etilo (véase Ejemplo 1), 6 g, 32 mmol), y la mezcla se calentó a
reflujo durante 18 horas y se concentró. El residuo se disolvió en
EtOAc (300 ml), se lavó con NaOH al 10% (100 ml), agua (100 ml x 2),
y salmuera (20 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2} para dar un producto parcialmente purificado, que
se recristalizó en hexano para dar el compuesto del título (10,5 g,
80%). ESMS (M+H^{+}) m/z: 261.
Ácido
1N-(4'-metoxifenil)-3-metilpirazol-5-il)carboxílico:
Una solución de carboxilato de
1N-(4'-metoxifenil)-3-metilpirazol-5-il)etilo
(5,9 g, 22,7 mmol) en THF (50 ml) se trató en NaOH 1N (50 ml) a la
temperatura ambiente durante 24 horas. La capa acuosa de la mezcla
se acidificó cuidadosamente con HCl conc. a pH 2 y se extrajo con
EtOAc. La capa de EtOAc se secó, se concentró, y se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice con disolventes en
gradiente (CH_{2}Cl_{2} a EtOAc) para dar el compuesto del
título (3,7 g, 66,3%). ESMS
(M-H)^{+}
m/z: 245.
m/z: 245.
Preparación de los Ejemplos
109-115 por medio de una quimioteca: A una
solución de ácido
1N-(4'-metoxifenil)-3-metilpirazol-5-il)carboxílico
(450 mg, 1,94 mmol) en CH_{3}CN (30 ml) se añadió SOCl_{2} (1,4
g, 11,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1,5
horas y se concentró luego. Una solución del residuo en THF (38 ml)
se dividió en porciones y se añadió a soluciones de anilinas o
aminas (0,1 mmol/muestra/pocillo) y DMAP (12,4 mg/pocillo) en THF (1
ml/pocillo) en una placa de filtración Polyfiltronics de 96
pocillos. La placa de filtración Polyfiltronics de 96 pocillos que
contenía las mezclas de reacción se agitó mediante sacudidas a la
temperatura ambiente durante 2 días. A cada solución/pocillo se
añadió una suspensión de DOWEX (0,2 g) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml)
y las mezclas resultantes se agitaron mediante sacudidas durante 1
hora. Se filtraron las mezclas y los filtrados se recogieron
cuidadosamente y se secaron a vacío para dar la quimioteca.
ESMS (M+H)^{+} m/z: 404
ESMS (M+H)^{+} m/z: 364.
ESMS (M+H)^{+} m/z: 455.
ESMS (M+H)^{+} m/z: 364.
ESMS (M+H)^{+} m/z: 464.
ESMS (M+H)^{+} m/z: 405.
ESMS (M+H)^{+} m/z: 388.
Parte A. A
4-nitro-1-(2'-N-metilimidazoil)benceno
(0,58 g, 2,51 mmol), preparado a partir de cloruro de
4-nitrobenzoílo y 1-metilimidazol
por el método de Regel, E. et al., Liebigs Ann. Chem. (1977)
145, se añadieron etanol (50 ml), ácido trifluoroacético (1 ml) y
paladio al 10% sobre carbono (60 mg). La mezcla se hidrogenó en el
aparato Parr a 40 psi (2,81 kg/cm^{2}) durante 0,5 h. La mezcla de
reacción se filtró y se concentró. La sal de anilina recuperada se
disolvió en agua y se extrajo con éter. La capa acuosa se basificó
con NaOH 1N, se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO_{4})
y evaporó para dar 0,35 g (70%) de la anilina. MS (AP+) 202,1
(M+H)^{+}.
Parte B. A ácido
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-carboxílico
(0,25 g, 0,87 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadieron cloruro
de oxalilo (0,1 ml, 1,14 mmol) y varias gotas de DMF. La mezcla de
reacción se agitó durante 24 h, y se concentró luego. La anilina
procedente de la Parte A (0,175 g, 0,87 mmol), DMAP (0,27 g, 2,2
mmol), y CH_{2}Cl_{2} de nuevo aporte (20 ml) se añadieron al
cloruro de ácido y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h. Se
concentró la mezcla y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml) y TFA
(0,1 ml), se concentró y se purificó por HPLC en fase inversa, y se
liofilizó para dar el compuesto del título, 60 mg (11%); ^{1}H NMR
(DMSO-d6) \delta 10,97 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,80
Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 10,2 Hz, 2H); 7,48
(d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 3,98
(s, 3H), 3,82 (s, 3H) ppm; HRMS (M+H)^{+}
C_{23}H_{19}F_{3}N_{5}O_{3} 470,1443.
y
y
Parte A: A
4-nitro-1-(2'-N-bencilimidazoil)benceno
(0,47 g, 1,53 mmol), preparado a partir de cloruro de
4-nitrobenzoílo y 1-bencidimidazol
por el método de Regel, E. et al., Liebigs Ann. Chem. (1977)
145, se añadieron EtOAc (15 ml) y cloruro estannoso (0,86 g, 3,80
mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y se
agitó luego a la temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron 0,3
g adicionales de cloruro estannoso y la mezcla de reacción se agitó
durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se extinguió con
NaOH 6 M, y se extrajo con EtOAc y se secó (Na_{2}SO_{4}) para
dar 0,4 g (95%) de un sólido de color anaranjado. MS
(M+H)^{+} 278,2 (AP+).
Parte B: El compuesto bencílico de la parte A
(0,229 g, 0,4 mmol) se hidrogenó en el aparato Parr en EtOH (30 ml)
y TFA (0,5 ml) con 30 mg de Pd/C al 10% a 40 psi (2,81 kg/cm^{2})
durante 0,5 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se
purificó por HPLC en fase inversa para dar los compuestos del título
arriba mencionados, respectivamente.
Ejemplo 117: 5,3 mg (2,2%) de ^{1}H NMR
(DMSO-d6) \delta: 10,75 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,40
Hz, 2H), 7,55 (m+d, J = 6,60 Hz, 3H), 7,45 (d, J = 9,10 Hz, 2H);
7,40 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,55 (s ancho,
2H), 6,00 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,81 (3H, s) ppm.
HRMS para (M+H)^{+}
C_{22}H_{19}F_{3}N_{5}O_{3} 458,1437.
Ejemplo 118: 73 mg (25%). ^{1}H NMR
(DMSO-d6) \delta: 10,76 (s, 1H), 7,69 (s 1H), 7,64
(d, J = 1,90 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,34
(d, J = 5,80 Hz, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,19 (brd, 1H), 7,10 (dd, J =
2,20, 5,80 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 6,24 (s 1H), 5,38 (d,
J = 3,70 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H) ppm; HRMS (M+H)^{+} para
C_{29}H_{25}F_{3}N_{5}O_{3} 548,1923.
Ejemplo 119: 15 mg (6,2%) ^{1}H NMR
(DMSO-d6) \delta: 10,99 (s, 1H), 8,56 (d, J = 8,50
Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,80
Hz, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,07 (m+d, J = 8,80 Hz, 3H),
3,82 (s, 3H) ppm; HRMS (M+H)^{+} para
C_{22}H_{17}F_{3}N_{5}O_{3} 456,1271.
y
Parte A: Se añadieron
p-aminobenzaldehído (135 mg, 1,11 mmol), y TEA
(0,155 ml, 1,11 mmol) a cloruro del ácido
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxílico
(0,34 g, 1,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 18 h, y se concentró luego. La
purificación se realizó por cromatografía en gel de sílice
utilizando hexanos/EtOAc 2:1 como eluyente para dar 0,16 g (37%) de
un sólido amarillo pálido. MS(ESI)
(M-H)^{+} 388,1.
Parte B: Se añadió n-BuLi (0,6
ml, 1,43 mmol) a tiazol (0,1 ml, 1,43 mmol) en THF (6 ml) enfriado a
-40ºC, y se agitó durante 1,5 h. Al aldehído de la parte
A (0,14 g, 0,36 mmol) en benceno (10 ml) y MeOH (5 ml) se añadieron
tamices moleculares 4A y p-anisidina (44 mg, 0,36
mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla
se filtró y se concentró para dar la imina. A la imina en THF (5 ml)
a-78ºC se añadió el anión tiazol por medio de una
cánula. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 h y se
extinguió luego con KHSO_{4} 1 M (0,4 ml). El producto se extrajo
con EtOAc y se secó (MgSO_{4}). La purificación por cromatografía
en gel de sílice utilizando hexanos/EtOAc 1:2 y dio 0,113 g (54%)
del compuesto del título; MS (M-H)^{+}
578,1; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,74 (d, J = 3,30 Hz, 1H);
7,50 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 7,41 (s ancho, 5H), 7,27 (d, J = 3,30 Hz,
1H), 7,12 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,80 Hz,
2H), 6,59 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 5,71 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 4,56 (d,
J = 3,60 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) ppm.
Parte C: Al producto de la Parte B (98 mg, 0,17
mmol) en acetonitrilo (10 ml) a 0ºC se añadió nitrato
cérico-amónico (0,185 g, 0,34 mmol) en agua (10 ml).
La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, y se concentró
luego. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con bisulfito de
sodio acuoso, y se secó (MgSO_{4}). El producto se purificó por
cromatografía en gel de sílice, HPLC en fase inversa, y se liofilizó
para dar el compuesto del título (10 mg, 12%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta: 8,54 (d, J = 8,80 Hz, 2H); 8,09 (d, J = 2,90
Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,80
Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9,20
Hz, 2H), 3,88 (s, 3H) ppm; MS (M+H)^{+} 473,2 (AP+).
y
A trimetilaluminio (1,2 ml, 2 M en heptano),
enfriado a 0ºC, se añadió etilenodiamina (57 mg, 0,95 mmol) y la
mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió una suspensión de
etil-3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-carboxi-fenil)carboxiamida
preparada previamente (0,2 g, 0,47 mmol) en tolueno (10 ml). La
mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante un total de 9 h y a la
temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se
extinguió con agua y hielo, se filtró y se concentró. La capa acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} que se extrajo luego con HCl 1N. La
capa de ácido se basificó y se extrajo con EtOAc y se secó
(MgSO_{4}). La purificación por HPLC en fase inversa y
liofilización proporcionaron 56 mg (22%) de la imidazolina (Ejemplo
122) y 7 mg (3%) de la amida de anillo abierto (Ejemplo 123).
Ejemplo 122: para la imidazolina: ^{1}H NMR
(DMSO-d6) \delta: 11,10 (s, 1H), 10,40 (s, 1H),
7,91 (d, J = 3,60 Hz, 4H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,80 Hz, 2H),
7,07 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,99 (s, 4H), 3,82 (s, 3H) ppm; MS (ESI)
430,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 123: para la amida: ^{1}H NMR
(DMSO-d6) \delta: 10,88 (s, 1H), 8,59 (t, J = 5,50
Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,80
Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,80
Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,51 (q, J = 5,50 Hz, 2H), 2,98 (q, J = 5,90
Hz, 2H) ppm; MS (ESI) 448,2 (M+H)^{+}.
Se acoplaron
etil-3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-carboxifenil)carboxiamida
(0,2 g, 0,48 mmol) y 1,3-diaminopropano (70 mg, 0,95
mmol) como se ha descrito arriba. La purificación por HPLC en fase
inversa y liofilización proporcionaron 20 mg (7,5%). ^{1}H NMR
(DMSO-d6) \delta: 11,0 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,86
(d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,48
(d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,40
(m, 4H), 1,96 (t, 2H); HRMS para
C_{22}H_{21}F_{3}N_{5}O_{2}, encontrado 444,1646.
Se acoplaron
etil-3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-carboxifenil)carboxiamida
(0,2 g, 0,48 mmol) y
N-metil-1,3-propanodiamina
(0,1 ml, 0,95 mmol) como se ha descrito arriba. La purificación por
HPLC en fase inversa y liofilización proporcionaron 58 mg (21%).
^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta: 9,70 (s, 1H), 7,85
(d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,47
(d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,57
(t, J = 5,50 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,05 (t, J = 5,50
Hz, 2H) ppm.
Parte A: A ácido
3-fluoro-4-nitrobenzoico
(2,81 g, 15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) se añadió cloruro de
oxalilo (1,72 ml, 19,7 mmol) y varias gotas de DMF. La mezcla de
reacción se agitó durante 6 h, se destilaron las materias volátiles
y se añadió etanol (20 ml). Después de 18 h, se eliminó el etanol y
se añadieron EtOAc (30 ml) y cloruro estannoso (13,7 g, 61 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió y se
apagó con NaHCO_{3} saturado. La extracción con EtOAc y secado
(MgSO_{4}) proporcionaron 2,7 g (97%) de la anilina.
Parte B: A ácido
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-carboxílico
(0,21 g, 0,73 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadieron cloruro
de oxalilo (0,08 ml, 0,95 mmol) y varias gotas de DMF. La mezcla de
reacción se agitó durante 24 h, y se concentró luego. El cloruro de
ácido, DMAP (0,27 g, 2,20 mmol), y la anilina de la Parte A (134 mg,
0,73 mmol) se combinaron en CH_{2}Cl_{2} de nuevo aporte y se
agitaron durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con HCl 1N,
NaHCO_{3} saturado y salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La
purificación por cromatografía en gel de sílice utilizando
hexanos/EtOAc 1:1 como eluyente y dio 254 mg (79,6%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta: 8,44 (t, J = 8,10 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,30
Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 11,40, 1,50 Hz,
1H), 7,46 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,80 Hz,
2H), 4,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,41 (t, J = 6,90
Hz,
3H) ppm.
3H) ppm.
Parte C: A trimetilaluminio (0,57 ml), 2 M en
heptano), enfriado a 0ºC se añadió etilenodiamina (27,6 mg, 0,46
mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió una suspensión
de
etil-3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-carboxi-2-fluorofenil)carboxiamida
(0,1 g, 0,23 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla se reacción se
calentó a 50ºC durante 18 h y se extinguió luego con agua y hielo,
se filtró y se concentró. La capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} que se extrajo luego con HCl 1N. La capa de ácido
se basificó y se extrajo con EtOAc, y se secó (MgSO_{4}). La
purificación por HPLC en fase inversa y liofilización proporcionaron
26 mg (20%). ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta: 10,90
(s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,10 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,93 (dd, J =
11,0, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d,
J = 9,15 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,01 (s, 4H), 3,81 (s,
3H), ppm; HRMS para C_{21}H_{18}F_{4}O_{2}N_{5},
encontrado 488,1393.
Se acoplaron
N-metiletilenodiamina (52 mg, 0,71 mmol) y
etil-3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-carboxi-2-fluorofenil)carboxiamida
(150 mg, 0,75 mmol) por el mismo procedimiento del ejemplo previo.
La purificación por HPLC en fase inversa y liofilización
proporcionaron 54 mg (27%). ^{1}H NMR (DMSO-d6)
\delta: 10,90 (s, 1H), 8,03 (t, J = 8,10 Hz, 1H), 7,34 (dd, J =
11,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,90 Hz, 1H), 7,47 (d,
J = 8,80 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,95 (m,
2H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (s, 3H) ppm; MS (ESI) 462,3
(M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{22}H_{19}F_{4}
N_{5}O_{2} (TFA) 1,4 (H_{2}O): C: 46,61; H: 3,53; N: 10,96;
encontrado C: 46,68; H, 3,29; N: 10,91.
y
Parte A: A una solución en diclorometano (50 ml)
de ácido
N-4'-metoxifenil-3-trifluorometil-pirazol-5-carboxílico
(2 g, 6,99 mmol) se añadieron cloruro de oxalilo (1,36 g, 10,48
mmol) y unas cuantas gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a
la temperatura ambiente durante 3 h, se evaporó luego para dar un
sólido amarillo pálido y se redisolvió en diclorometano (50 ml). A
esta solución se añadieron luego
4-amino-benzoato de metilo (1 g,
6,99 mmol) y DMAP (2,1 g, 17,47 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se extinguió con
HCl diluido (50 ml) y la fase orgánica se extrajo con acetato de
etilo (2 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un
sólido amarillo. La purificación del producto acoplado bruto por
cromatografía súbita en gel de sílice (hexano:acetato de etilo 7:3)
y dio el precursor acoplado deseado como cristales incoloros (1,9
g). LRMS (ESI) m/z 420,0 (100).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8,019 (d, J =
8,8 Hz, 2H); 7,617 (s, 1H); 7,480 (m, 4H); 7,158 (s, 1H); 7,03 (d, J
= 8,8, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,87 (s, 3H9 ppm.
Parte B: El producto de la Parte A (0,2 g, 0,048
mmol) en diclorometano (50 ml) se sometió a tratamiento con
N1-metiletilenodiamina (0,071 g, 0,099 mmol) seguido
por trimetilaluminio (1,23 ml, 2,45 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche y se extinguió
luego con HCl diluido (5 ml). El producto se concentró a vacío y se
purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua, 2% TFA). La
liofilización y dio cristales incoloros (0,167 g) del producto
deseado. LRMS (ESI) m/z 444,2 (100). HMRS: (M+H)^{+} calc.
444,1647; encontrado 444,1644.
^{1}H NMR (DMSO-d6): \delta
11,07 (s, 1H); 10,12 (s, 1H); 7,88 (d, J = 8,8, 2H); 7,71 (d, J =
8,8, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,06 (m, 2H); 4,05 (m, 2H);
3,89 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,09 (s, 3H); ppm.
Parte C: El producto de la Parte A (150 mg, 0,358
mmol) se sometió a la metodología estándar de Weinreb arriba
descrita con hidrocloruro de guanidina (103 mg, 1,074 mmol) y
trimetilaluminio (103 mg, 1,432 mmol) en diclorometano (10 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y se
extinguió con ácido clorhídrico 1N (5 ml). La suspensión acuosa se
basificó luego (pH 9, bicarbonato de sodio saturado). La fase
orgánica se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente seguida por
purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa y
liofilización y dio luego el compuesto de acilguanidilo deseado como
cristales incoloros. LRMS (ESI) m/z 447,2 (100); HRMS
(M+H)^{+} 447,1392 (calc.), 447,1391 (obs.); ^{1}H NMR
(DMSO) \delta: 11,20 (s, 1H); 11,00 (s, 1H); 8,33 (brd, 4H); 7,98
(d, J = 8,79, 2H); 7,88 (d, J = 8,79, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,48 (d, J
= 8,79, 2H); 7,07 (d, J = 9,16, 2H); 3,82 (s, 3H) ppm.
Parte A: El acoplamiento estándar de Suzuki del
ácido 4-trifluorometilfenilborónico (0,88 g, 3,77
mmol) y 2-bromopirimidina (0,5 g, 3,144 mmol) y dio
el producto acoplado (0,47 g). LRMS (ESI) m/z 268,1 (100); ^{1}H
NMR (DDCl_{3}) \delta: 8,82 (d, J = 5,1, 2H); 8,52 (d, J = 8,8,
2H); 7,96 (brd, 1H); 7,73 (d, J = 8,8, 2H); 7,23 (t, J = 4,8, 1H)
ppm. La hidrólisis de este compuesto con NaOH 1N/EtOH (1:1, 10 ml)
durante 18 h, seguida por purificación utilizando cromatografía
súbita (hexanos:acetato de etilo 4:1) y dio el precursor de
anilinopirimidilo deseado (0,24 g). LRMS
(NH_{3}-CI) m/z 172,2 (100); ^{1}H NMR
(DDCl_{3}) \delta: 8,73 (d, J = 5,1, 2H); 8,28 (m, 2H); 7,06 (t,
J = 5,1, 1H); 6,76 (m, 2H); 3,94 (brd, 2H) ppm.
Parte B: El acoplamiento estándar con DMAP (0,23
g, 1,92 mmol) del compuesto obtenido en la Parte A (0,13 g, 0,77
mmol) con cloruro del ácido trifluorometilpirazólico (0,22 g, 0,77
mmol de ácido carboxílico) obtenido previamente proporcionó el
producto acoplado deseado que se purificó por cromatografía súbita
en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1:1) para dar el
compuesto del título como cristales incoloros (0,14 g). LRMS (ESI)
m/z 440,1 (100); HMRS (M+H)^{+} 440,1334 (calc.) 440,1333
(obs.); ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta: 10,89 (s,
1H); 8,88 (d, J = 4,8, 2H); 8,39 (d, J = 8,8, 2H); 7,82 (d, J = 8,4,
2H); 7,61 (s, 1H); 7,48 (d, J = 8,8, 2H); 7,43 (t, J = 4,7, 1H);
7,07 (d, J = 9,2, 2H); 3,82 (s, 3H) ppm.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3,5-dimetilpirazol.
A una solución de hidrocloruro de
4-metoxifenilhidrazina (118,7 g, 0,68 mol) en 300 ml
de ácido acético glacial se añadió 2,4-pentanodiona
(68,0 g, 0,68 mol). La solución resultante se agitó a 100ºC durante
18 h y se enfrió y concentró a vacío posteriormente. El residuo se
disolvió en acetato de etilo, se filtró a través de un bloque de gel
de sílice y se concentró para dar 131 g (95%) del compuesto del
título, que se utilizó sin purificación. LRMS
(NH_{4}-CI): 203,3 (M+H)^{+}.
Ácido
1-[(4-metoxi)fenil]pirazol-3,5-dicarboxílico.
A una suspensión de
1-[(4-metoxi)fenil]-3,5-dimetilpirazol
(131 g, 0,65 mol) en 400 ml de agua se añadió permanganato de
potasio (410 g, 2,6 mol). Esta mezcla se calentó a 70ºC y se agitó
durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta de
filtración se lavó con agua caliente. El filtrado se acidificó con
HCl y se extrajo luego dos veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4})
y se concentraron. El residuo se trituró con cloroformo y se filtró
para dar 39,7 g (23%) del compuesto del título. LRMS (ES-): 260,9
(M-H)^{-}.
1-[(4-Metoxi)fenil]pirazol-3,5-dicarboxilato
de dimetilo. Una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]pirazol-3,5-dicarboxílico
(39,7 g, 0,15 mol) en 300 ml de etanol anhidro se enfrió a 0ºC y se
borboteó luego HCl anhidro a través de la solución durante 15
minutos mediante un tubo de dispersión de gas. El matraz se tapó
fuertemente y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a la
temperatura ambiente durante 24 h. Las materias volátiles se
eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se
filtró a través de un bloque de gel de sílice y se concentró a vacío
para dar 32,8 g (74%) del compuesto del título que se utilizó sin
purificación. LRMS (NH_{4}-CI): 291,2
(M+H)^{+}.
Ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-5-(metoxicarbonil)pirazol-3-carboxílico.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]pirazol-3,5-dicarboxilato
de dimetilo (32,7 g, 110 mmol) en 50 ml de dioxano y 100 ml de agua
se añadió ácido sulfúrico concentrado (1,50 ml, 28,2 mmol). La
solución resultante se agitó a 100ºC durante 18 h y se enfrió luego
a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó con
carbonato de potasio y se extrajo luego con éter para eliminar el
diéster que no había reaccionado. La capa acuosa se acidificó con
HCl y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron para dar 19,2 g (63%) del compuesto del título junto
con 5,0 g (15%) de material de partida que no había reaccionado. El
compuesto del título se utilizó sin purificación ulterior. LRMS
(ES-): 274,9 (M-H)^{-}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)pirazol.
Una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-5-(metoxicarbonil)pirazol-3-carboxílico
(7,50 g, 27,1 mmol) en 50 ml de cloruro de tionilo se agitó a 80ºC
durante 1 h. Se eliminaron luego las materias volátiles y el residuo
se destiló azeotrópicamente con 20 ml de tolueno y se secó a vacío.
El residuo se disolvió en 100 ml de tetrahidrofurano y se añadieron
luego diisopropiletilamina (11,8 ml, 67,9 mmol) y etanol absoluto
(3,2 ml, 54,3 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a
la temperatura ambiente durante 24 h. Se eliminaron las materias
volátiles y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Esta
solución se filtró a través de un bloque de gel de sílice y se
concentró a vacío para dar 3,7 g (45%) del compuesto deseado que se
utilizó sin purificación. LRMS (DCI): 305,1 (M+H)^{+}.
Ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(etoxicarbonil)pirazol-5-carboxílico.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)pirazol
(4,0 g, 13,2 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de agua se
añadió una solución acuosa de hidróxido de litio monohidratado (0,55
g, 13,2 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a la
temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminó el tetrahidrofurano a
vacío y la fase acuosa se extrajo con éter para separar el diéster
que no había reaccionado. La capa acuosa se acidificó con HCl y se
extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar 3,2 g
(84%) del compuesto del título, que se utilizó sin purificación
ulterior LRMS (ES-): 289,0 (M-H)^{-}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)-fenil)carboxiamida:
Una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(etoxi-carbonil)pirazol-5-carboxílico
(3,2 g, 11,1 mmol) en 20 ml de cloruro de tionilo se agitó a 80ºC
durante 1 h. Se eliminaron luego las materias volátiles y el residuo
se destiló azeotrópicamente con 20 ml de tolueno y se secó a vacío.
El residuo se disolvió en 50 ml de cloruro de metileno y se
añadieron luego trietilamina (4,6 ml, 33,3 mmol) y
4-(N-pirrolidinocarbonil)anilina (3,2
ml, 54,3 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a la
temperatura ambiente durante 4 h. Se eliminaron las materias
volátiles y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó
secuencialmente con HCl acuoso al 10% y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró a través de un pequeño bloque de gel de
sílice y se concentró para dar 2,5 g (50%) del compuesto del título.
una pequeña porción se purificó ulteriormente por HPLC preparativa
(columna de fase inversa C18, elución con un gradiente
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar el
compuesto del título como un polvo blanco. LRMS (ES+): 463,1
(M+H)^{+}.
Ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil]carboxi-amida-3-carboxílico.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil]carboxiamida
(2,05 g, 4,43 mmol) en 10 ml de THF y 10 ml de agua se añadió
hidróxido de potasio (0,32 g, 5,76 mmol). La solución resultante se
agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. Se eliminó el THF a
vacío y la fase acuosa se extrajo con éter para eliminar el éster
que no había reaccionado. La capa acuosa se acidificó con HCl y se
extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar 1,1 g
(57%) del compuesto del título, que se utilizó sin purificación
ulterior. LMRS (ES-): 443,0 (M-H)^{-}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-(carboxiamida)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)-fenil]carboxiamida.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil]carboxiamida-3-carboxílico
(117 mg, 0,27 mmol) en 10 ml de THF/CH_{3}CN 1:1 se añadieron
trietilamina (0,056 ml, 0,40 mmol) y cloroformiato de
iso-butilo (0,038 ml, 0,30 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 30 min, se añadió una
solución metanólica de amoníaco (1,34 ml de una solución 2,0 M de
amoníaco en metanol, 2,7 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo en
agitación durante 1 hora y se eliminaron luego las materias
volátiles. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de
fase inversa C18, elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 50 mg (43%) del compuesto del
título como un polvo blanco. LRMS (ES+): 434,1
(M+H)^{+}.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida-3-carboxílico
(110 mg, 0,25 mmol) en 5 ml de acetonitrilo se añadieron
trietilamina (0,053 ml, 0,38 mmol) y cloroformiato de
iso-butilo (0,036 ml, 0,28 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 30 min, se añadió
etanolamina (0,06 ml, 1,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante 1 h y se eliminaron luego las materias volátiles. El residuo
se purificó por HPLC preparativa (columna de fase inversa C18,
elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se
liofilizó para dar 80 mg (67%) del compuesto del título como un
polvo blanco. RLMS (ES+): 478,0 (M+H)^{+}.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida-3-carboxílico
(100 mg, 0,23 mmol) en 5 ml de acetonitrilo se añadieron
trietilamina (0,064 ml, 0,46 mmol) y cloroformiato de
iso-butilo (0,030 ml, 0,23 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 30 min, se añadió
hidrocloruro de hidroxilamina (16 mg, 0,23 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 1 h y se eliminaron luego las materias
volátiles. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de
fase inversa C18, elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 28 mg (27%) del compuesto del
título como un polvo blanco. LRMS (ES-): 562,1
(M-H+TFA)^{-}.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida-3-carboxílico
(100 mg, 0,23 mmol) en 5 ml de acetonitrilo se añadieron
trietilamina (0,064 ml, 0,46 mmol) y cloroformiato de
iso-butilo (0,030 ml, 0,23 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 30 min, se añadió anilina
(0,02 ml, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y
se eliminaron luego las materias volátiles. El residuo se purificó
por HPLC preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un
gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para
dar 22 mg (19%) del compuesto del título como un polvo blanco. LRMS
(ES+): 510,2
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida-3-carboxílico
(100 mg, 0,23 mmol) en 5 ml de acetonitrilo se añadieron
trietilamina (0,064 ml, 0,46 mmol) y cloroformiato de
iso-butilo (0,030 ml, 0,23 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 30 min, se añadió
3-hidroxipropilamina (0,02 ml, 0,23 mmol). La mezcla
de reacción se agitó durante 1 h y se eliminaron luego las materias
volátiles. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de
fase inversa C18, elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 38 mg (30%) del compuesto del
título como un polvo blanco. LRMS (ES+): 492,3
(M+H)^{+}.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida-3-carboxílico
(100 mg, 0,23 mmol) en 5 ml de acetonitrilo se añadieron
trietilamina (0,096 ml, 0,69 mmol) y cloroformiato de
iso-butilo (0,033 ml, 0,25 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 30 min, se añadió
hidrocloruro de metilamina (23 mg, 0,35 mmol). La mezcla de reacción
se agitó durante 1 h y se eliminaron luego las materias volátiles.
El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de fase inversa
C18, elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y
se liofilizó para dar 15 mg (15%) del compuesto del título como un
polvo blanco. LRMS (ES+): 448,2 (M+H)^{+}.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida-3-carboxílico
(100 mg, 0,23 mmol) en 5 ml de acetonitrilo se añadieron
trietilamina (0,096 ml, 0,69 mmol) y cloroformiato de
iso-butilo (0,033 ml, 0,25 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 30 min, se añadió
hidrocloruro de bencilamina (49 mg, 0,35 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 1 h y se eliminaron luego las materias
volátiles. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de
fase inversa C18, elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 19 mg (16%) del compuesto del
título como un polvo blanco. LRMS (ES+): 524,2
(M+H)^{+}.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida-3-carboxílico
(100 mg, 0,23 mmol) en 5 ml de acetonitrilo se añadieron
trietilamina (0,096 ml, 0,69 mmol) y cloroformiato de
iso-butilo (0,033 ml, 0,25 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 30 min, se añadió
dimetilamina acuosa (0,040 ml de una solución acuosa al 40%, 0,80
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se eliminaron
luego las materias volátiles. El residuo se purificó por HPLC
preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 20 mg
(19%) del compuesto del título como un polvo blanco. LRMS (ES+):
462,2 (M+H)^{+}.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida-3-carboxílico
(100 mg, 0,23 mmol) en 5 ml de acetonitrilo se añadieron
trietilamina (0,096 ml, 0,69 mmol) y cloroformiato de
iso-butilo (0,033 ml, 0,25 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 30 min, se añadió
fenetilamina (0,043 ml, 0,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante 1 h y se eliminaron luego las materias volátiles. El residuo
se purificó por HPLC preparativa (columna de fase inversa C18,
elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se
liofilizó para dar 15 mg (12%) del compuesto del título como un
polvo blanco. LRMS (ES+): 538,2 (M+H)^{+}.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida-3-carboxílico
(100 mg, 0,23 mmol) en 5 ml de acetonitrilo se añadieron
trietilamina (0,096 ml, 0,69 mmol) y cloroformiato de
iso-butilo (0,033 ml, 0,25 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 30 min, se añadió
2-hidroxianilina (75 mg, 0,69 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 1 h y se eliminaron luego las materias
volátiles. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de
fase inversa C18, elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 10 mg (8%) del compuesto del
título como un polvo blanco. LRMS (ES+): 526,1
(M+H)^{+}.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida-3-carboxílico
(100 mg, 0,23 mmol) en 5 ml de acetonitrilo se añadieron
trietilamina (0,096 ml, 0,69 mmol) y cloroformiato de
iso-butilo (0,033 ml, 0,25 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 30 min, se añadió
3-hidroxianilina (75 mg, 0,69 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 1 h y se eliminaron luego las materias
volátiles. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de
fase inversa C18, elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 12 mg (10%) del compuesto del
título como un polvo blanco. LRMS (ES+): 526,2
(M+H)^{+}.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida-3-carboxílico
(100 mg, 0,23 mmol) en 5 ml de acetonitrilo se añadieron
trietilamina (0,096 ml, 0,69 mmol) y cloroformiato de
iso-butilo (0,033 ml, 0,25 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 30 min, se añadió
4-hidroxianilina (75 mg, 0,69 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 1 h y se eliminaron luego las materias
volátiles. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de
fase inversa C18, elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 12 mg (10%) del compuesto del
título como un polvo blanco. LRMS (ES+): 548,1
(M+Na)^{+}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-[(metoxicarbonil)amino]-5-(metoxicarbonil)pirazol.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-5-(metoxicarbonil)pirazol-3-carboxílico
(3,0 g, 10,9 mmol) en 50 ml de acetona a 0ºC se añadió trietilamina
(1,66 ml, 11,9 mmol) seguida por cloroformiato de
iso-butilo (1,14 ml, 11,9 mmol). La mezcla
resultante se agitó durante 30 min, y se añadió una solución acuosa
de azida de sodio (2,82 g, 43,4 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 1 h. Se diluyó luego la mezcla de reacción con
acetato de etilo y se lavó con salmuera. Las fases orgánicas se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se
disolvió en 50 ml de tolueno y se agitó a 100ºC durante 1 h. Se
eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se disolvió
en metóxido de sodio metanólico (5 ml de una solución al 25% de
metóxido de sodio en metanol, 21 mmol) y se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita
(elución con hexanos/acetato de etilo 1:1) para dar 1,1 g (33%) del
compuesto del título como un sólido. LRMS (DCI): 306,3
(M+H)^{+}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-[(metoxicarbonil)amino]-1H-pirazol-5-[(2'-terc-butil-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida.
A una solución de
(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amina
(0,90 g, 2,95 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno a la temperatura
ambiente se añadió trimetilaluminio (8,85 ml de una solución 2,0 M
en tolueno, 17,68 mmol) gota a gota. La solución resultante se dejó
en agitación hasta que ya no se observó desprendimiento de gas
(\sim 15 min). Se añadió a esta solución
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(metoxicarbonilamino)-5-(metoxicarbonil)pirazol
(0,90 g, 2,95 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno. La solución
resultante se agitó a 40ºC durante 16 h y se enfrió luego a la
temperatura ambiente, y se apagó por adición de NH_{4}Cl acuoso
saturado. Después de diluir con acetato de etilo, la capa orgánica
se lavó con HCl acuoso al 10%, NaHCO_{3} acuoso saturado y
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró a través de un bloque de
gel de sílice y se concentró a vacío. El residuo sólido se
recristalizó en hexanos/acetato de etilo para dar 1,4 g (82%) del
compuesto del título. LRMS (ES+): 577,9 (M+H)^{+}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-[(metoxicarbonil)amino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida.
Una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(metoxi-carbonil)amino]-1H-pirazol-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxi-amida
(0,40 g, 0,69 mmol) en 5 ml de ácido trifluoroacético se agitó a
reflujo durante 20 min y se enfrió luego a la temperatura ambiente,
y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa
(en columna de fase inversa C18, elución con un gradiente
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 200 mg
(56%) del compuesto del título como un polvo blanco. LRMS (ES+):
521,8 (M+H)^{+}.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(metoxicarbonil)amino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(0,22 g, 0,42 mmol) en 10 ml de metanol/agua 1:1 se añadió hidróxido
de potasio (2,0 g, 35 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70ºC
durante 4 h y se enfrió luego a la temperatura ambiente, y se
acidificó con HCl acuoso. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC
preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 75 mg
(38%) del compuesto del título como un polvo blanco. LRMS (ES+):
463,8 (M+H)^{+}.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-amino-1H-pirazol-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(1,0 g, 1,92 mmol) en 10 ml de DMF se añadieron bicarbonato de sodio
(0,24 g, 2,88 mmol) y bromoacetato de metilo (0,22 ml, 2,30 mmol).
La mezcla resultante se agitó a 85ºC durante 16 h. La reacción no
había sido completa, por lo que se añadieron porciones adicionales
de bicarbonato de sodio (0,48 g, 5,76 mmol) y bromoacetato de metilo
(0,22 ml, 2,30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 95ºC durante
6 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura
ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El
residuo se disolvió en 5 ml de ácido trifluoroacético y se agitó a
reflujo durante 20 min y se enfrió a la temperatura ambiente y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa
(columna de fase inversa C18, elución con un gradiente
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 450 mg
(44%) del compuesto del título como un polvo blanco. LRMS (ES+):
536,0 (M+H)^{+}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-[N-glicil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(metoxicarbonil)metil-amino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(0,40 g, 0,75 mmol) en 10 ml de metanol/agua 1:1 se añadió hidróxido
de litio monohidratado (0,13 g, 2,98 mmol). La mezcla resultante se
agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción se acidificó con HCl acuoso y se diluyó con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y
se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa
(columna de fase inversa C18, elución con un gradiente
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 200 mg
(51%) del compuesto del título como un polvo blanco. LRMS (ES+):
522,0 (M+H)^{+}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-[(2-hidroxi)etilamino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[N-glicil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(0,14 g, 0,27 mmol) en tetrahidrofurano a -20ºC se
añadieron trietilamina (0,038 ml, 0,27 mmol) y cloroformiato de
etilo (0,026 ml, 0,27 mmol). Esta mezcla se agitó durante 30 min y
se añadió luego borohidruro de sodio (20 mg, 0,54 mmol) en una
cantidad mínima de agua. La mezcla de reacción se agitó por
calentamiento lento a la temperatura ambiente durante 1 h y la
reacción se extinguió luego con HCl acuoso al 10%. Después de diluir
con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC
preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un gradiente
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 35 mg
(26%) del compuesto del título como un polvo blanco. LRMS (ES+):
507,9 (M+H)^{+}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-(metoxicarbonil)pirazol.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-(metoxicarbonil)pirazol-3-carboxílico
(2,4 g, 8,69 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano a -20ºC
se añadieron trietilamina (1,21 ml, 8,69 mmol) y cloroformiato de
etilo (0,83 ml, 8,69 mmol). Esta mezcla se agitó durante 30 min y se
añadió luego borohidruro de sodio (0,66 g, 17,4 mmol) en una
cantidad mínima de agua. La mezcla de reacción se agitó con
calentamiento lento a la temperatura ambiente durante 1 h y se
enfrió luego con HCl acuoso al 10%. Después de diluir con acetato de
etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y
se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
súbita (elución con acetato de etilo/hexano 3:2) para dar 1,4 g
(61%) del compuesto del título. LRMS (DCI): 263,3
(M+H)^{+}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida.
A una solución de
(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)amina
(1,44 g, 4,73 mmol) en 40 ml de cloruro de metileno a la temperatura
ambiente se añadió trimetilaluminio (14,2 ml de una solución 2,0 M
en tolueno, 28,4 mmol) gota a gota. La solución resultante se
mantuvo en agitación hasta que ya no se observó más desprendimiento
de gas (\sim 15 min). Se añadió a esta solución
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(hidroximetil)-5-(metoxicarbonil)pirazol
(1,24 g, 4,73 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno. La solución
resultante se agitó a 40ºC durante 16 h y se enfrió luego a la
temperatura ambiente, y se extinguió la reacción por adición de
NH_{4}Cl acuoso saturado. Después de diluir con acetato de etilo,
la capa orgánica se lavó con HCl acuoso al 10%, NaHCO_{3} acuoso
saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró a través de un
bloque de gel de sílice y se concentró a vacío. El residuo sólido se
recristalizó en hexanos/acetato de etilo para dar 1,7 g (68%) del
compuesto del título. LRMS (ES+): 557,1 (M+Na)^{+}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-(carboxaldehído)-1H-pirazol-5-[(2'-terc-butilamino-sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida.
A una solución de cloruro de oxalilo (0,33 ml, 3,81 mmol) en 20 ml
de cloruro de metileno a -78ºC se añadió
dimetil-sulfóxido (0,54 ml, 7,63 mmol). Esta mezcla
se agitó durante 15 minutos y se añadió luego
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(1,70 g, 3,18 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno. La mezcla de
reacción se mantuvo en agitación mientras se calentaba lentamente a
la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió trietilamina
(2,21 ml, 15,90 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción
con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con HCl al 10%,
NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró a través de un bloque de gel de sílice y se concentró a vacío
para dar 1,3 g (76%) del compuesto del título que era
suficientemente puro para ser utilizado sin purificación. LRMS
(ES+): 533,2 (M+H)^{+}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-[E-2-(metoxicarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-terc-butil-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(carboxaldehído)-1H-pirazol-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(1,30 g, 2,44 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno se añadió
(trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (0,98 g, 2,92
mmol). La mezcla se mantuvo en agitación a la temperatura ambiente
durante 18 h. Se eliminaron las materias volátiles a vacío y el
residuo se purificó por cromatografía súbita (elución con acetato de
etilo/hexano 1:1) para dar 1,2 g (83%) del compuesto del título.
LRMS (ES+): 179,1 (M+H)^{+}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-[E-2-(metoxicarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-amino-sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida.
Una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[E-2-(metoxicarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(1,2 g, 2,04 mmol) en 10 ml de ácido trifluoroacético se agitó a
reflujo durante 20 min y se enfrió luego a la temperatura ambiente,
y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa
(columna de fase inversa C18, elución con un gradiente
H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 1,0 g
(90%) del compuesto del título como un polvo blanco. LRMS (ES+):
533,0 (M+H)^{+}.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[E-2-(metoxicarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(35 mg, 0,065 mmol) en 20 ml de etanol absoluto a la temperatura
ambiente se añadió catalizador de paladio al 10% sobre carbono (3,5
mg). Esta mezcla se agitó bajo 1 atm de hidrógeno gaseoso durante 3
h y luego se filtró a través de un bloque de Celita, y se concentró
a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de
fase inversa C18, elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 15 mg (42%) del compuesto del
título como un polvo blanco. LRMS (ES+): 534,9
(M+H)^{+}.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[E-2-(metoxicarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(1,2 g, 2,25 mmol) en 20 ml de metanol/agua 1:1 a la temperatura
ambiente se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,19 g, 4,5
mmol). Esta mezcla se agitó durante 3 h y luego se acidificó con HCl
acuoso y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de fase inversa
C18, elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y
se liofilizó para dar 1,0 g (83%) del compuesto del título como un
polvo blanco. LRMS (ES-): 516,8
(M-H)^{-}.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[E-2-(carboxi)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(40 mg, 0,077 mmol) en 20 ml de etanol absoluto a la temperatura
ambiente se añadió catalizador de paladio al 10% sobre carbono (20
mg). Esta mezcla se agitó bajo 1 atm de hidrógeno gaseoso durante 3
h y luego se filtró a través de un bloque de Celita y se concentró a
vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de fase
inversa C18, elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5%
de TFA) y se liofilizó para dar 10 mg (25%) del compuesto del título
como un polvo blanco. LRMS (ES+): 520,9 (M+H)^{+}.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[E-2-(carboxi)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(140 mg, 0,27 mmol) en 10 ml de acetonitrilo se añadieron
trietilamina (0,11 ml, 0,81 mmol) y cloroformiato de
iso-butilo (0,039 ml, 0,30 mmol). Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 30 min, se añadió solución
metanólica de amoníaco (0,27 ml de una solución 2,0 M de amoníaco en
metanol, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y
se eliminaron luego las materias volátiles. El residuo se purificó
por HPLC preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un
gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para
dar 35 mg (25%) del compuesto del título como un polvo blanco. LRMS
(ES+): 517,9 (M+H)^{+}.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[E-2-(carboxi)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(1,0 g, 1,93 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano a -20ºC
se añadieron trietilamina (0,27 ml, 1,93 mmol) y cloroformiato de
iso-butilo (0,25 ml, 1,93 mmol). Esta mezcla
se agitó durante 30 min y se añadió luego borohidruro de sodio (0,22
g, 5,78 mmol) en una cantidad mínima de agua. La mezcla de reacción
se agitó con calentamiento lento a la temperatura ambiente durante
1 h y la reacción se enfrió luego con HCl acuoso al 10%. Después de
diluir con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó
por HPLC preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un
gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para
dar 0,5 g (52%) del compuesto del título como un polvo blanco. LRMS
(ES+): 504,9 (M+H)^{+}.
y
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[E-2-(hidroximetil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(40 mg, 0,08 mmol) en 20 ml de metanol a la temperatura ambiente se
añadió catalizador de paladio al 10% sobre carbono (4 mg). Esta
mezcla se agitó bajo 1 atm de hidrógeno gaseoso durante 3 h y luego
se filtró a través de un bloque de Celita y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de fase inversa
C18, elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y
se liofilizó para dar 15 mg (38%) del Ejemplo 164 como un polvo
blanco. LRMS (ES+): 506,9 (M+H)^{+}. Se obtuvieron también
8 mg (20%) de Ejemplo 165 como un polvo blanco. LRMS (ES+): 490,9
(M+H)^{+}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-ciano-1H-pirazol-5-(2-furil)pirazol.
A una solución de 2-furoilacetonitrilo (0,91 g, 6,73
mmol) en 20 ml de etanol absoluto se añadió etóxido de sodio (2,5 ml
de una solución al 21% en peso en etanol, 6,73 mmol) seguido por
2,2,2-trifluoroacetoil-bromuro-N-(4-metoxifenil)hidrazona
(2,0 g, 6,73 mmol). Esta mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 4 h. Las materias volátiles se eliminaron a vacío y el
residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
purificó por recristalización en hexano/acetato de etilo para dar
1,1 g (49%) del compuesto del título.
Ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-ciano-pirazol-5-carboxílico.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-ciano-5-(2-furil)pirazol
(0,68 g, 2,04 mmol) en tetracloruro de carbono/acetonitrilo/agua
4:4:6 se añadieron peryodato de sodio (1,96 g, 9,2 mmol) y cloruro
de rutenio(III) monohidratado (42 mg, 0,20 mmol). La mezcla
de reacción bifásica resultante se agitó enérgicamente a la
temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se extinguió con HCl
acuoso al 10% y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró a través de un
bloque de Celita y se concentró. El residuo se disolvió en
hexanos/acetato de etilo 1:1 y se extrajo con Na_{2}CO_{3}
acuoso saturado (2 veces). Los extractos acuosos reunidos se
acidificaron y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos en
acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron para dar 0,42 g (67%) del compuesto del título como
un sólido. LRMS (ES-): 310,0 (M-H)^{-}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-ciano-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-cianopirazol-5-carboxílico
(0,41 g, 1,32 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno se añadieron
cloruro de oxalilo (0,17 ml, 1,98 mmol) y 2 gotas de
dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 6 h y se eliminaron luego a vacío las materias
volátiles. El residuo se disolvió en 20 ml de cloruro de metileno y
se añadió luego 4-dimetilaminopiridina (0,48 g, 3,96
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y se añadió
luego hidrocloruro de
(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)amina
(0,47 g, 1,45 mmol). La mezcla resultante se mantuvo en agitación a
la temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con HCl
acuoso al 10%, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró a través de un bloque de gel de sílice y se
concentró para dar 0,6 g (81%) del compuesto del título como un
sólido color canela. LRMS (ES+): 581,3 (M+Na)^{+}.
y
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-ciano-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(100 mg, 0,18 mmol) en 5 ml de etanol absoluto se añadieron
hidrocloruro de hidroxilamina (38 mg, 0,54 mmol) y carbonato de
sodio (29 mg, 0,27 mmol). Esta mezcla se agitó a 80ºC durante 16 h.
La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró
para dar un sólido. El residuo se disolvió en 10 ml de etanol
absoluto y después de ello se añadieron ciclohexeno (1 ml),
hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (50 mg) y ácido acético
(0,02 ml, 0,36 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 6
h. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se filtró a través de un
bloque de Celita y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
HPLC preparativa (columna de fase inversa C18, elución con un
gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con 0,5% de TFA) y se liofilizó para
dar 20 mg (16%) de Ejemplo 67 como un polvo blanco. LRMS (ES+):
576,2 (M+H)^{+}.
Se obtuvieron también 15 mg (12%) de Ejemplo 168 como un polvo blanco. LRMS (ES+): 592,2 (M+H)^{+}.
Se obtuvieron también 15 mg (12%) de Ejemplo 168 como un polvo blanco. LRMS (ES+): 592,2 (M+H)^{+}.
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-(etoxicarbonil)-5-(2-furil)pirazol.
A una solución de
3-(2-furil-3-cetopropionato
de etilo (2,45 g, 13,4 mmol) en 20 ml de etanol absoluto se añadió
etóxido de sodio (4,6 ml de una solución al 21% en peso en etanol,
12,2 mmol) seguido por
2,2,2-trifluoroacetoil-bromuro-N-(4-metoxi-fenil)hidrazona
(1,82 g, 6,1 mmol). Esta mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 4 h. Se eliminaron las materias volátiles a vacío y el
residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
purificó por recristalización en hexano/acetato de etilo para dar
1,4 g (61%) del compuesto del título. LRMS (ES+): 381,2
(M+H)^{+}.
Ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-(etoxicarbonil)-pirazol-5-carboxílico.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-(etoxicarbonil)-5-(2-furil)pirazol
(1,0 g, 2,63 mmol) en tetracloruro de carbono/acetonitrilo/agua
4:4:6 se añadieron peryodato de sodio (2,5 g, 11,8 mmol) y cloruro
de rutenio(III) monohidratado (11 mg, 0,05 mmol). La mezcla
de reacción bifásica resultante se agitó enérgicamente a la
temperatura ambiente durante 24 h. Se extinguió la reacción con HCl
acuoso al 10% y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró a través de un
bloque de Celita y se concentró. El residuo se disolvió en
hexanos/acetato de etilo 1:1 y se extrajo con Na_{2}CO_{3}
acuoso saturado (2 veces). Los extractos acuosos reunidos se
acidificaron y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos en
acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron para dar 0,5 g (53%) del compuesto del título como
un sólido. LRMS (ES-): 357,0
\hbox{(M-H) ^{-} .}
1-[(4-Metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-5-[(2'-metil-sulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida.
A una solución de ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-(etoxicarbonil)-pirazol-5-carboxílico
(0,5 g, 1,4 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno se añadieron
cloruro de oxalilo (0,18 ml, 2,1 mmol) y 2 gotas de
dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 6 h y se eliminaron luego las materias volátiles a
vacío. El residuo se disolvió en 20 ml de cloruro de metileno y se
añadió luego 4-dimetilaminopiridina (0,51 g, 4,2
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y se añadió
luego hidrocloruro de
(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)amina
(0,42 g, 1,4 mmol). La mezcla resultante se mantuvo en agitación a
la temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con HCl
acuoso al 10%, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró a través de un bloque de gel de sílice y se
concentró para dar 0,6 g (70%) del compuesto del Ejemplo 169 como un
sólido. Una porción se purificó por HPLC preparativa (columna de
fase inversa C18, elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó para dar el compuesto del título como un
polvo blanco. LRMS (ES+): 628,1 (M+Na)^{+}.
A una solución de
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida
(0,30 g, 0,49 mmol), en 10 ml de metanol/agua 1:1 se añadió
hidróxido de potasio (55 mg, 0,98 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 60ºC durante 2 h, se enfrió luego a la temperatura ambiente
y se acidificó con HCl acuoso al 10%. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de
fase inversa C18, elución con un gradiente H_{2}O/CH_{3}CN con
0,5% de TFA) y se liofilizó para dar 150 mg (53%) del compuesto del
título como un polvo blanco. LRMS (ES-): 576,2
(M-H)^{-}.
\newpage
Las tablas siguientes contienen ejemplos
representativos de la presente invención. Cada entrada en cada tabla
tiene por objeto emparejarse con cada una de las fórmulas que
aparecen al comienzo de la tabla. Por ejemplo, el ejemplo 1 en la
Tabla 2 tiene por objeto emparejarse con cada una de las fórmulas
a_{1}-f_{9}.
Los compuestos de esta invención son útiles como
anticoagulantes para el tratamiento o la prevención de trastornos
tromboembólicos en mamíferos. La expresión "trastornos
tromboembólicos" tal como se utiliza en esta memoria incluye
trastornos tromboembólicos arteriales o venosos cardiovasculares o
cerebrovasculares, con inclusión, por ejemplo, de angina inestable,
infarto de miocardio primero o recurrente, muerte isquémica
repentina, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular
agudo, ateroesclerosis, trombosis venosa, trombosis venosa profunda,
tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria y
cerebral, embolia cerebral, embolias renales, y embolias pulmonares.
Se cree que el efecto anticoagulante de los compuestos de la
presente invención es debido a la inhibición del factor Xa o de la
trombina.
La eficacia de los compuestos de la presente
invención como inhibidores del factor Xa se determinó utilizando
factor Xa humano purificado y sustrato sintético. Se midió la tasa
de hidrólisis por el factor Xa del sustrato cromógeno S2222 (Kabi
Pharmacia, Franklin, OH) tanto en ausencia como en presencia de los
compuestos de la presente invención. La hidrólisis del sustrato dio
como resultado la liberación de pNA, que se monitorizó
espectrofotométricamente por medida del aumento de absorbancia a 405
nm. Una disminución en la tasa de cambio de absorbancia a 405 nm en
presencia de inhibidor es indicativa de la inhibición de la enzima.
Los resultados de este ensayo se expresan como constante de
inhibición, K_{i}.
Las determinaciones del factor Xa se realizaron
en tampón de fosfato de sodio 0,10 M, pH 7,5, que contenía NaCl
0,20 M, y 0,5% de PEG 8000. La constante de Michaelis, K_{m}, para
la hidrólisis del sustrato se determinó a 25ºC utilizando el método
de Lineweaver y Burk. Los valores de K_{i} se determinaron dejando
que factor humano Xa 0,2-0,5 nM (Enzyme Research
Laboratories, South Bend, IN) reaccionara con el sustrato (0,20
mM-1 mM) en presencia de inhibidor. Se dejó que las
reacciones transcurrieran durante 30 minutos y se midieron las
velocidades (tasa de cambio de absorbancia en función del tiempo) en
el marco de tiempo de 25-30 minutos. Se utilizó la
relación siguiente para calcular los valores K_{i}:
(v_{o}
- v_{s})/v_{s} = I/(K_{i} (1 +
S/K_{m}))
donde:
- v_{o}
- es la velocidad del control en ausencia de inhibidor;
- v_{s}
- es la velocidad en presencia de inhibidor;
- I
- es la concentración de inhibidor;
- K_{i}
- es la constante de disociación del complejo enzima:inhibidor;
- S
- es la concentración de sustrato;
- K_{m}
- es la constante de Michaelis.
Utilizando la metodología arriba descrita, se
encontró que varios compuestos de la presente invención exhiben un
valor K_{i} de \leq 15 \mum, confirmando con ello la utilidad
de los compuestos de la presente invención como inhibidores eficaces
de Xa.
El efecto antitrombótico de los compuestos de la
presente invención puede demostrarse en un modelo de trombosis con
derivación arterio-venosa (AV) en el conejo. En este
modelo, se utilizan conejos que pesan 2-3 kg,
anestesiados con una mezcla de xilazina (10 mg/kg i.m.) y cetamina
(50 mg/kg i.m.). Se conecta un dispositivo de derivación AV lleno
con solución salina entre las cánulas de la arteria femoral y la
vena femoral. El dispositivo de derivación AV consiste en una pieza
de tubo de Tygon de 6 cm que contiene un trozo de hilo de seda. La
sangre fluirá desde la arteria femoral por la derivación AV a la
vena femoral. La exposición de la sangre fluyente a un hilo de seda
inducirá la formación de un trombo importante. Después de 40
minutos, se desconecta la derivación y se pesa el hilo de seda
cubierto con el trombo. Se administrarán los agentes de ensayo o
vehículo (por vía i.v., i.p., s.c., u oral) antes de la apertura de
la derivación AV. Se determina la inhibición porcentual de la
formación de trombo para cada grupo de tratamiento. Los valores DI50
(dosis que produce 50% de inhibición de la formación de trombo) se
estiman por regresión lineal.
Los compuestos de Fórmula I pueden ser útiles
también como inhibidores de las serina-proteasas,
particularmente trombina humana, calicreína plasmática y plasmina.
Debido a su acción inhibidora, estos compuestos están indicados para
uso en la prevención o el tratamiento de reacciones fisiológicas,
coagulación de la sangre e inflamación, catalizadas por la clase de
enzimas indicadas anteriormente. De manera específica, los
compuestos tienen utilidad como fármacos para el tratamiento de
enfermedades originadas por actividad elevada de trombina, tales
como infarto de miocardio, y como reactivos utilizados como
anticoagulantes en el procesamiento de la sangre a plasma para
propósitos de diagnóstico y otros propósitos comerciales.
Se ha demostrado que algunos compuestos de la
presente invención son inhibidores directos activos de la
serina-proteasa trombina por su capacidad para
inhibir la escisión de sustratos de moléculas pequeñas por la
trombina en un sistema purificado. Las constantes de inhibición
in vitro se determinaron por el método descrito por Kettner
et al. en J. Biol. Chem. 265,
18289-18297 (1990). En estos ensayos, se monitorizó
espectrofotométricamente la hidrólisis mediada por la trombina del
sustrato cromógeno S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX). La
adición de un inhibidor a la mezcla de ensayo da como resultado una
disminución de la absorbancia y es indicativa de la inhibición de la
trombina. Se incubó trombina humana (Enzyme Research Laboratories,
Inc., South Bend, IN) a una concentración de 0,2 nM en tampón de
fosfato de sodio 0,10 M, pH 7,5, NaCl 0,20 M, y 0,5% de
PEG-6000, con diversas concentraciones de sustrato
comprendidas entre 0,20 y 0,02 mM. Después de 25 a 30 minutos de
incubación, se ensayó la actividad de trombina por monitorización de
la tasa de aumento de la absorbancia a 405 nm que se produce debido
a la hidrólisis del sustrato. Las constantes de inhibición se
derivaron de gráficas recíprocas de la velocidad de reacción en
función de la concentración de sustrato utilizando el método
estándar de Lineweaver y Burk. Empleando la metodología arriba
descrita, se evaluaron algunos compuestos de esta invención y se
encontró que exhiben un valor K_{i} menor que 15 \mum,
confirmando con ello la utilidad de los compuestos de la presente
invención como inhibidores eficaces de Xa.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse solos o en combinación con uno o más agentes
terapéuticos adicionales. Éstos incluyen otros agentes
anti-coagulantes o inhibidores de la coagulación,
agentes anti-plaquetarios o inhibidores de las
plaquetas, inhibidores de la trombina, o agentes trombolíticos o
fibrinolíticos.
Los compuestos se administran a un mamífero en
una cantidad terapéuticamente eficaz. Por "cantidad
terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad de un compuesto
de Fórmula I que, cuando se administra solo o en combinación con un
agente terapéutico adicional a un mamífero, es eficaz para prevenir
o mejorar la condición de enfermedad tromboembólica o la progresión
de la enfermedad.
Por "administrados en combinación" o
"terapia de combinación" se entiende que el compuesto de
Fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales se
administran concurrentemente al mamífero que se está tratando.
Cuando se administran en combinación, cada componente puede
administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden
en momentos diferentes. Así, cada componente se puede administrar
por separado pero suficientemente próximo en el tiempo a fin de dar
el efecto terapéutico deseado. Otros agentes anticoagulantes (o
agentes inhibidores de la coagulación) que pueden utilizarse en
combinación con los compuestos de esta invención incluyen warfarina
y heparina, así como otros inhibidores del factor Xa tales como los
descritos en las publicaciones arriba identificadas en los
Antecedentes de la Invención.
La expresión "agentes
anti-plaquetarios" (o agentes inhibidores de las
plaquetas), como se utiliza en esta memoria, designa agentes que
inhiben la función de las plaquetas por ejemplo por inhibición de la
agregación, adhesión o secreción granular de las plaquetas. Dichos
agentes incluyen, pero sin carácter limitante, los diversos fármacos
anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDS)
conocidos tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac,
indometazina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, y
piroxicam, con inclusión de sales o profármacos farmacéuticamente
aceptables de los mismos. De los NSAIDS, se prefieren aspirina
(ácido acetilsalicílico o ASA), y piroxicam. Otros agentes
anti-plaquetarios adecuados incluyen ticlopidina,
con inclusión de sales o profármacos
farmacéu-ticamente aceptables de la misma. La
ticlopidina es también un compuesto preferido dado que se sabe que
actúa suavemente en el tracto gastro-intestinal
durante su empleo. Otros agentes adicionales que son inhibidores
adecuados de las plaquetas incluyen antagonistas IIb/IIIa,
antagonistas del receptor de tromboxano-A2 e
inhibidores de la
tromboxano-A2-sintetasa, así como
sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La
expresión inhibidores de la trombina (o agentes
anti-trombina), tal como se utiliza en esta memoria,
denota inhibidores de la serina-proteasa trombina.
Al inhibir la trombina, se interrumpen diversos procesos mediados
por la trombina, tales como la activación de las plaquetas mediada
por la trombina (que es, por ejemplo, la agregación de las
plaquetas, y/o la secreción granular del inhibidor-1
del activador del plasminógeno y/o serotonina) y/o la formación de
fibrina. Cierto número de inhibidores de trombina son conocidos por
los expertos en la técnica y se contempla la utilización de estos
inhibidores en combinación con los presentes compuestos. Dichos
inhibidores incluyen, pero sin carácter limitante, derivados de
boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina y argatrobán, con
inclusión de sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los
mismos. Los derivados de boroarginina y boropéptidos incluyen
derivados de N-acetilo y peptídicos de ácido
borónico, tales como derivados C-terminales del
ácido a-aminoborónico de lisina, ornitina, arginina,
homoarginina y análogos de isotiouronio correspondientes de los
mismos. El término hirudina, tal como se utiliza en esta memoria,
incluye derivados o análogos adecuados de hirudina, a los que se
hace referencia en esta memoria como hirulogs, tales como
disulfatohirudina. Los inhibidores boropeptídicos de trombina
incluyen los compuestos descritos en Kettner et al., Patente
U.S. No. 5.187.157 y en la Publicación de Solicitud de Patente
Europea Número 293 881 A2.
Otros derivados adecuados de boroarginina e
inhibidores boropeptídicos de trombina incluyen los descritos en la
Publicación de Solicitud PCT Número 92/07869 y la Publicación de
Solicitud de Patente Europea Número 471.651 A2.
El término trombolíticos (o agentes
fibrinolíticos) (o trombolíticos o fibrinolíticos), tal como se
utiliza en esta memoria, denota agentes que producen la lisis de los
coágulos de sangre (trombos). Dichos agentes incluyen activador del
plasminógeno tisular, anistreplasa, uroquinasa o estreptoquinasa,
con inclusión de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de
los mismos. El término anistreplasa, tal como se utiliza en esta
memoria, hace referencia a un complejo del activador de
estreptoquinasa del plasminógeno anisoilado, como se describe, por
ejemplo, en la Solicitud de Patente Europea No. 028.489.
El término uroquinasa, tal como se utiliza en
esta memoria, tiene por objeto denotar la uroquinasa de cadena tanto
de cadena dual como de cadena simple, haciéndose referencia también
en esta memoria a la última como pro-uroquinasa.
La administración de los compuestos de Fórmula I
de la invención en combinación con dicho agente terapéutico
adicional, puede dar una ventaja en eficacia con respecto a los
compuestos y agentes solos, y puede hacerlo así al tiempo que
permite el uso de dosis inferiores de cada uno. una dosis menor
minimiza el potencial de efectos secundarios, proporcionando con
ello un mayor margen de seguridad.
Los compuestos de la presente invención son
útiles también como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo
como estándar o control de calidad, en ensayos o pruebas que
implican la inhibición del factor Xa. Tales compuestos pueden darse
en un kit comercial, por ejemplo para uso en la investigación
farmacéutica que implica el factor Xa. Por ejemplo, un compuesto de
la presente invención podría utilizarse como referencia en un ensayo
para comparar su actividad conocida con un compuesto que tenga una
actividad desconocida. Esto podría asegurar al experimentador que el
ensayo se estaba realizando adecuadamente y dar una base para
comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado
del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o
protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención
podrían utilizarse para ensayar su eficacia.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse también en ensayos de diagnóstico que implican el factor
Xa. Por ejemplo, la presencia del factor Xa en una muestra
desconocida podría determinarse por adición del sustrato cromógeno
S2222 a una serie de soluciones que contengan la muestra de ensayo y
opcionalmente uno de los compuestos de la presente invención. Si se
observa la producción de pNA en las soluciones que contienen la
muestra de ensayo, pero que no contienen ningún compuesto de la
presente invención, entonces podría llegarse a la conclusión de que
estaba presente el factor Xa.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar en formas de dosificación oral tales como tabletas,
cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación
prolongada o liberación a tiempos), píldoras, polvos, gránulos,
elixires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones. Aquéllos
pueden administrarse también en forma intravenosa (bolus o
infusión), intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, siendo
todas las formas de dosificación usuales bien conocidas por quienes
poseen una experiencia ordinaria en las técnicas farmacéuticas. Los
compuestos pueden administrarse solos, pero generalmente se
administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la
base de la ruta de administración seleccionada y la práctica
farmacéutica estándar.
El régimen de dosificación para los compuestos de
la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de factores
conocidos, tales como las características farmacodinámicas del
agente particular y su modo y ruta de administración; la especie,
edad, sexo, estado de salud, condición médica y peso del receptor;
la naturaleza y extensión de los síntomas, la clase de tratamiento
concurrente; la frecuencia del tratamiento; la ruta de
administración, la función renal y hepática del paciente, y el
efecto deseado. un médico o veterinario puede determinar y
prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir,
contrarrestar, o detener el progreso del trastorno
tromboembólico.
A modo de orientación general, la dosis oral
diaria de cada ingrediente activo, cuando se utiliza para los
efectos indicados, estará comprendida entre aproximadamente 0,001 y
1000 mg/kg de peso corporal, con preferencia entre aproximadamente
0,01 y 100 mg/kg de peso corporal al día, y de modo muy preferible
entre aproximadamente 1,0 y 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las
dosis más preferidas estarán comprendidas entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a tasa
constante. Los compuestos de esta invención pueden administrarse en
una sola dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse
en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al día.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar en forma intranasal por uso tópico de vehículos
intranasales adecuados, o por rutas transdérmicas, utilizando
parches transdérmicos en la piel. Cuando se administran en la forma
de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la
dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a todo
lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos se administran típicamente en
mezcla con diluyentes, excipientes, o vehículos farmacéuticos
adecuados (a los que se hace referencia colectivamente en esta
memoria como vehículos farmacéuticos) seleccionados convenientemente
con respecto a la forma de administración propuesta, es decir,
tabletas orales, cápsulas, elixires, jarabes y análogos, y
coherentes con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para administración oral en forma de
una tableta o cápsula, el componente activo del fármaco puede
combinarse con un vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente
aceptable, e inerte tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa,
metil-celulosa, estearato de magnesio, fosfato
dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y análogos; para
administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco
oral pueden combinarse con cualquier vehículo oral, no tóxico,
farmacéuticamente aceptable e inerte tal como etanol, glicerol,
agua, y análogos. Además, cuando sea deseado o necesario, pueden
incorporarse también en la mezcla aglomerantes, lubricantes, agentes
desintegradores, y agentes colorantes adecuados. Aglomerantes
adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como
glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas
naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto, o
alginato de sodio, carboximetilcelulosa,
polietilen-glicol, ceras, y análogos. Los
lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen
oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato
de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y análogos. Los
desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa,
agar, bentonita, goma de xantano, y análogos.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse también en la forma de sistemas de suministro de
liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas
unilaminares grandes, y vesículas multilaminares. Los liposomas
pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales
como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención se pueden
acoplar también con polímeros solubles como vehículos de fármacos
direccionables. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona,
copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspartamidafenol, o poli(óxido de
etileno)-polilisina sustituidos con residuos
palmitoílo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención
se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles
para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo,
ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido
poliláctico y poliglicólico,
poliepsilon-caprolactona, ácido
poli(hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacilatos, y copolímeros de bloques
reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formas de dosificación (composiciones
farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener desde
aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos de
ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas
composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará presente
ordinariamente en una cantidad de aproximadamente
0,5-95% en peso basada en el peso total de la
composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el
ingrediente activo y vehículos pulverizados, tales como lactosa,
almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido
esteárico y análogos. Diluyentes similares pueden utilizarse para
fabricar tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como las cápsulas
pueden fabricarse como productos de liberación prolongada a fin de
dar una liberación continuada de la medicación a lo largo de un
periodo de varias horas. Las tabletas comprimidas pueden estar
recubiertas con azúcar o recubiertas con película para enmascarar
cualquier sabor desagradable y proteger la tableta contra la
atmósfera, o provistas de recubrimiento entérico para desintegración
selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral pueden contener colorantes y saborizantes a fin
de aumentar la aceptación por el paciente.
En general, agua, un aceite adecuado, solución
salina, dextrosa (glucosa) acuosa, y soluciones de azúcares y
glicoles afines tales como propilen-glicol o
polietilenglicoles son vehículos adecuados para soluciones
parenterales. Las soluciones para administración parenteral
contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente
activo, agentes estabilizadores adecuados y, en caso necesario,
sustancias tampón. Los agentes anti-oxidantes tales
como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, solos
o en combinación, son agentes estabilizadores adecuados. Se utilizan
también ácido cítrico y sus sales, así como EDTA sódico.
Adicionalmente, las soluciones parenterales pueden contener
conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o
propil-parabén, y clorobutanol.
Vehículos farmacéuticos adecuados se describen en
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
un texto estándar de referencia en este campo.
Formas de dosificación farmacéuticas útiles
representativas para administración de los compuestos de esta
invención pueden ilustrarse como sigue:
Pueden prepararse un gran número de cápsulas
unitarias por llenado de cápsulas estándar de dos piezas de gelatina
dura, cada una de las cuales contiene 100 miligramos de ingrediente
activo en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de
celulosa, y 6 miligramos de estearato de magnesio.
Una mezcla de ingrediente activo en un aceite
digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o
aceite de oliva puede prepararse e inyectarse por medio de una bomba
de pistón en gelatina para formar cápsulas de gelatina blanda que
contienen 100 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas deben
lavarse y secarse.
Pueden prepararse tabletas por procedimientos
convencionales de tal modo que la unidad de dosificación está
constituida por 100 miligramos de ingrediente activo, 0,2 miligramos
de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de
magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos
de almidón y 98,8 miligramos de lactosa. Pueden aplicarse
recubrimientos apropiados para aumentar la palatabilidad o retardar
la absorción.
Una composición parenteral adecuada para
administración por inyección puede prepararse mediante agitación de
1,5% en peso de ingrediente activo en 10% en volumen de
propilenglicol y agua. La solución debería hacerse isotónica con
cloruro de sodio y esterilizarse.
Puede prepararse una suspensión acuosa para
administración oral de tal modo que cada 5 ml contengan 100 mg de
ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de
sodio-carboximetilcelulosa, 5 mg de benzoato de
sodio, 1,0 g de solución de sorbitol, U.S.P., y 0,025 ml de
vainillina.
En los casos en que los compuestos de esta
invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por
ejemplo, una dosis diaria puede ser aproximadamente 0,1 a 100
miligramos del compuesto de Fórmula I y aproximadamente 1 a 7,5
miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramos de peso
corporal del paciente. para una forma de dosificación en tabletas,
los compuestos de esta invención pueden estar presentes generalmente
en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 miligramos por unidad de
dosificación, y el segundo anticoagulante en una cantidad de
aproximadamente 1 a 5 miligramos por unidad de dosificación.
Cuando los compuestos de Fórmula I se administran
en combinación con un agente anti-plaquetario, a
modo de orientación general, típicamente una dosis diaria puede ser
aproximadamente 0,01 a 25 miligramos del compuesto de Fórmula I y
aproximadamente 50 a 150 miligramos del agente
anti-plaquetas, con preferencia aproximadamente 0,1
a 1 miligramos del compuesto de fórmula I y aproximadamente 1 a 3
miligramos de agente antiplaquetario, por kilogramo de peso corporal
del paciente.
En el caso en que los compuestos de fórmula I se
administran en combinación con un agente trombolítico, una dosis
diaria puede ser típicamente del orden de 0,1 a 1 miligramos del
compuesto de fórmula I por kilogramo de peso corporal del paciente
y, en el caso de los agentes trombolíticos, la dosis usual del
agente trombolítico cuando se administra solo puede reducirse
aproximadamente en un 70-80% cuando se administra
con un compuesto de
\hbox{fórmula I.}
En el caso en que se administran dos o más de los
segundos agentes terapéuticos que anteceden con el compuesto de
fórmula I, generalmente la cantidad de cada componente en una
dosificación típica diaria y forma típica de dosificación puede
reducirse con relación a la dosis usual del agente cuando se
administra solo, teniendo en cuenta el efecto aditivo o sinérgico de
los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.
Particularmente cuando se proporciona como una
sola unidad de dosificación, existe el potencial de una interacción
química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón,
cuando el compuesto de fórmula I y un segundo agente terapéutico se
combinan en una sola unidad de dosificación, aquéllos se formulan de
tal manera que aunque los ingredientes activos se combinen en una
sola unidad de dosificación, el contacto físico entre los
ingredientes activos se minimiza (es decir, se reduce). Por ejemplo,
un ingrediente activo puede estar provisto de recubrimiento
entérico. Por recubrimiento entérico de uno de los ingredientes
activos, es posible no sólo minimizar el contacto entre los
ingredientes activos combinados, sino que es posible también
controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto
gastrointestinal de tal manera que uno de estos componentes no se
libere en el estómago sino que se libere en lugar de ello en el
intestino. Uno de los ingredientes activos puede estar recubierto
también con un material que efectúa una liberación prolongada a lo
largo del tracto gastrointestinal y sirve también para minimizar el
contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además,
el componente de liberación prolongada puede estar provisto
adicionalmente de recubrimiento entérico a fin de que la liberación
de este componente tenga lugar sólo en el intestino. Otro enfoque
adicional podría implicar la formulación de un producto de
combinación en el cual uno de los componentes está recubierto con un
polímero de liberación prolongada y/o entérica, y el otro componente
está recubierto también con un polímero tal como un grado de
hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC) de viscosidad
baja u otros materiales apropiados como se conocen en la técnica, a
fin de separar adicionalmente los componentes activos. El
recubrimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional a
la interacción con el otro componente.
Estas y otras vías de minimización del contacto
entre los componentes de productos de combinación de la presente
invención, tanto si se administran en una sola forma de dosificación
como si se administran en formas separadas pero al mismo tiempo y
del mismo modo, serán fácilmente evidentes para los expertos en la
técnica, una vez equipados con la presente exposición.
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula I:
o un estereoisómero o una forma de
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
cual:
el anillo D es fenilo o piridinilo:
- E
- se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, alcoxi C_{1-3}, SH, alquil C_{1-3}-S, S(O)R^{3b}, S(O)_{2}R^{3a}, S(O)_{2}NR^{2}R^{2a}, y OCF_{3};
- R
- se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OR^{3}, SR^{3}, NO_{2} y CH_{2}OR^{3};
alternativamente, EIR se combinan
para formar metilenodioxi o
etilenodioxi;
- M
- se selecciona del grupo:
y
81
- J^{a}
- es NH o NR^{1a};
- Z
- se selecciona de alquileno C_{1-4}, (CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})NR^{3}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}OC(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}C(O)NR^{3} (CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}NR^{3}SO_{2}(CH_{2})_{r}, y (CH_{2})_{r}NR^{3}SO_{2}NR^{3} (CH_{2})_{r}, con la condición de que Z no forma un enlace N-N, N-O, N-S, NCH_{2}N, NCH_{2}O, o NCH_{2}S con el anillo M o el grupo A;
R^{1a} y R^{1b} están
independientemente ausentes o se seleccionan de
-(CH_{2})_{r}-R^{1'},
-CH=CH-R^{1'}, NCH_{2}R^{1''},
OCH_{2}R^{1''}, SCH_{2}R^{1''},
NH(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'},
y
S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'};
alternativamente, R^{1a} y
R^{1b}, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, junto
con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo de
5-8 miembros saturado, parcialmente saturado o
insaturado sustituido con 0-2 R^{4} y que contiene
de 0 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O,
y
S;
alternativamente, cuando Z es
C(O)NH y R^{1a} está unido a un carbono del anillo
adyacente a Z, entonces R^{1a} es un grupo C(O) que
reemplaza el hidrógeno amídico de Z para formar una imida
cíclica;
- R^{1'}
- se selecciona de H, alquilo C_{1-3}, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF_{2})_{r}CF_{3}, (CH_{2})_{r}OR^{2}, NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c}, OC(O)R^{2}, (CF_{2})_{r} CO_{2}R^{2c}, S(O)_{p}R^{2b}, NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, CH(=NR^{2c})NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)R^{2b}, NR^{2}C(O)NHR^{2b}, NR^{2}C(O)_{2}R^{2a}, OC(O)NR^{2a}R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, C(O)NR^{2}(CH_{2})_{r}OR^{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2b}, residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-2 R^{4}, y sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4};
- R^{1''}
- se selecciona de H, CH(CH_{2}OR^{2})_{2}, C(O)R^{2c}, C(O)NR^{2}R^{2a}, S(O)R^{2b}, S(O)_{2}R^{2b}, y SO_{2}NR^{2}R^{2a};
R^{2}, en cada aparición, se
selecciona de H, CF_{3}, alquilo C_{1-6},
bencilo, residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido
con 0-2 R^{4b}, y sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con
0-2
R^{4b};
R^{2a}, en cada aparición, se
selecciona de H, CF_{3}, alquilo C_{1-6},
bencilo, fenetilo, residuo carbocíclico C_{3-6}
sustituido con 0-2 R^{4b}, y sistema heterocíclico
de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con
0-2
R^{4b};
R^{2b}, en cada aparición, se
selecciona de CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico
C_{3-6} sustituido con 0-2
R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo
constituido por N, O, y S sustituido con 0-2
R^{4b};
R^{2c}, en cada aparición, se
selecciona de CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4},
alquilo C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico
C_{3-6} sustituido con 0-2
R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo
constituido por N, O, y S sustituido con 0-2
R^{4b};
alternativamente, R^{2} y
R^{2a}, junto con el átomo al cual están unidos los mismos, se
combinan para forman un anillo de 5 ó seis miembros saturado,
parcialmente saturado o insaturado sustituido con
0-2 R^{4b} y que contiene de 0 a 1 heteroátomos
adicionales seleccionados del grupo constituido por N, O, y
S;
R^{3}, en cada aparición, se
selecciona de H, alquilo C_{1-4}, y
fenilo;
R^{3a}, en cada aparición, se
selecciona de H, alquilo C_{1-4}, y
fenilo;
R^{3b}, en cada aparición, se
selecciona de H, alquilo C_{1-4}, y
fenilo;
R^{3c}, en cada aparición, se
selecciona de alquilo C_{1-4}, y
fenilo;
- A
- se selecciona de:
- \quad
- residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4}, y sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4};
- B
- se selecciona de: Y y X-Y;
- X
- se selecciona de alquileno C_{1-4}, -CR^{2}(CR^{2}R^{2b})(CH_{2})_{t}-, -C(O)-, -C(=NR^{1}')-, -CR^{2}(NR1''R^{2})-, -CR^{2}(OR^{2})-, -CR^{2}(SR^{2})-, -C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O), -S(O)_{p}-, -S(O)_{p}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{p}-, -S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}S(O)_{2}NR^{2}-, -NR^{2}S(O)_{2}NR^{2}-, -C(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)-, -C(O)NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -NR^{2}C(O)CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}C(O)NR^{2}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}C(O)-, -NR^{2}C(O)O-, -OC(O)NR^{2}-, -NR^{2}C(O)NR^{2}-, -NR^{2}-, -NR^{2}CR^{2}R^{2a}-, -CR^{2}R^{2a}NR^{2}-, O, -CR^{2}R^{2a}O-, y -OCR^{2}R^{2a}-;
- Y
- se selecciona de: (CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a}, con la condición de que X-Y no forman un enlace N-N, O-N, o S-N,
- \quad
- residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{4a}, y
- \quad
- sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4a};
R^{4}, en cada aparición, se
selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I,
alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}
R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2c}(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, CH(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(O)NHC(=NR^{2})R^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, S(CH_{2})R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}
R^{1'},
R^{2a}, (CH_{2})_{r}C(O)R^{2c}, NR^{2c}(O)R^{2b}, C(O)NR^{2}R^{2a}, NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, CH(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a}, NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, C(O)NHC(=NR^{2})R^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5}, S(O)_{p}R^{5}, (CF_{2})_{r}CF_{3}, NCH_{2}R^{1''}, OCH_{2}R^{1''}, S(CH_{2})R^{1''}, N(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, O(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}R^{1'}, y S(CH_{2})_{2}(CH_{2})_{t}
R^{1'},
alternativamente, un R^{4} es un
heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene
de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O,
y
S;
R^{4a}, en cada aparición, se
selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2},
(CH_{2})_{r}-F,
(CH_{2})_{r}-Br,
(CH_{2})_{r}-Cl, I, alquilo
C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2b},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2c},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a},
CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
NHC(=NR^{2})NR^{2}R^{2a}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
C(O)NHSO_{2}-alquilo
C_{1-4}, NR^{2}SO_{2}R^{5},
S(O)_{p}R^{5}, y
(CF_{2})_{r}CF_{3};
alternativamente, un R^{4a} es un
heterociclo aromático de 5-6 miembros que contiene
de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O,
y S y sustituido con 0-1
R^{5};
R^{4b}, en cada aparición, se
selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, Br, I,
alquilo C_{1-4}, -CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{3}R^{3a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{3},
(CH_{2})_{r}C(O)OR^{3c},
NR^{3c}(O)R^{3a},
C(O)NR^{3}R^{3a},
NR^{3}C(O)NR^{3}R^{3a},
CH(=NR^{3})NR^{3}R^{3a},
NR^{3}C(=NR^{3})NR^{3}R^{3a},
SO_{2}NR^{3}R^{3a}, NR^{3}SO_{2}NR^{3}R^{3a},
NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo,
S(O)_{p}CF_{3},
S(O)_{p}-alquilo
C_{1-4},
S(O)_{p}-fenilo, y
(CF_{2})_{r}CF_{3};
R^{5}, en cada aparición, se
selecciona de CF_{3}, alquilo C_{1-6}, fenilo
sustituido con 0-2 R^{6}, y bencilo sustituido con
0-2
R^{6};
R^{6}, en cada aparición, se
selecciona de H, OH, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, Br, I,
alquilo C_{1-4}, CN, NO_{2},
(CH_{2})_{r}NR^{2}R^{2a},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2b},
NR^{2c}(O)R^{2b},
NR^{2c}(O)NR^{2}R^{2a}, CH(=NH)NH_{2},
NHC(=NH)NH_{2}, SO_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}SO_{2}NR^{2}R^{2a}, y
NR^{2}SO_{2}-alquilo
C_{1-4};
- p
- se selecciona de 0, 1, y 2;
- r
- se selecciona de 0, 1, 2, y 3; y
- t
- se selecciona de 0 y 1.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual M se selecciona del grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Z
- se selecciona de (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)O(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}, (CH_{2})_{r}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}, y (CH_{2})_{r} SO_{2}NR^{3}(CH_{2})_{r}; e
- Y
- se selecciona de uno de los sistemas carbocíclicos y heterocíclicos siguientes que están sustituidos con 0-2 R^{4a};
- \quad
- fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofurano, benzotiofurano, indol, bencimidazol, benz-oxazol, benztiazol, indazol, bencisoxazol, bencisotiazol, e isoindazol;
- Y
- puede seleccionarse también de los sistemas de anillos heteroarilo bicíclicos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- K
- se selecciona de O, S, NH, y N.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el cual el compuesto tiene la fórmula Ia o Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
cuales:
el anillo D es fenilo o piridinilo;
- E
- se selecciona de F, Cl, Br, y alcoxi C_{1-3};
- R
- se selecciona de H, F, Cl, Br, OR^{3}, y CH_{2}OR^{3};
- M
- se selecciona del grupo:
- Z
- se selecciona de (CH_{2})_{r}C(O)(CH_{2})_{r} y (CH_{2})_{r}C(O)NR^{3}(CH_{2})_{r}; e
- Y
- se selecciona de uno de los sistemas carbocíclicos y heterocíclicos siguientes que están sustituidos con 0-2 R^{4a}:
- \quad
- fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofurano, benzotiofurano, indol, bencimidazol, benz-oxazol, benztiazol, indazol, bencisoxazol, bencisotiazol, e isoindazol.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el cual:
el anillo D es fenilo;
- E
- se selecciona de F, Cl, Br, y OCH_{3};
- R
- se selecciona de H, F, Cl y Br;
- M
- se selecciona del grupo:
y
92
- A
- se selecciona de:
- \quad
- residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido con 0-2 R^{4}, y sis-tema heterocíclico de 5-6 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4};
- Y
- se selecciona de uno de los sistemas carbocíclicos y heterocíclicos siguientes que están sustituidos con 0-2 R^{4a}:
- \quad
- fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, y 1,3,4-triazol;
R^{2}, en cada aparición, se
selecciona de H, CF_{3}, alquilo C_{1-6},
bencilo, residuo carbocíclico C_{5-6} sustituido
con 0-2 R^{4b}; y sistema heterocíclico de
5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con
0-2
R^{4b};
R^{2a}, en cada aparición, se
selecciona de H, CF_{3}, alquilo C_{1-6},
bencilo, fenetilo, residuo carbocíclico C_{5-6}
sustituido con 0-2 R^{4b}, y sistema heterocíclico
de 5-6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados del grupo constituido por N, O, y S sustituido con
0-2
R^{4b};
R^{2b}, en cada aparición, se
selecciona de CF_{3}, alcoxi C_{1-4}, alquilo
C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico
C_{5-6} sustituido con 0-2
R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo
constituido por N, O, y S sustituido con 0-2
R^{4b};
R^{2c}, en cada aparición, se
selecciona de CF_{3}, OH, alcoxi C_{1-4},
alquilo C_{1-6}, bencilo, residuo carbocíclico
C_{5-6} sustituido con 0-2
R^{4b}, y sistema heterocíclico de 5-6 miembros
que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo
constituido por N, O, y S sustituido con 0-2
R^{4b};
alternativamente, R^{2} y
R^{2a}, junto con el átomo al cual están unidos los mismos, se
combinan para formar un anillo seleccionado de imidazolilo,
morfolino, piperazinilo, piridilo, y pirrolidinilo, sustituido con
0-2
R^{4b};
R^{4}, en cada aparición, se
selecciona de H, =O, OR^{2}, CH_{2}OR^{2}, F, Cl, alquilo
C_{1-4}, NR^{2}R^{2a},
CH_{2}NR^{2}R^{2a}, C(O)R^{2c},
CH_{2}C(O)R^{2c},
C(O)NR^{2}R^{2a},
CH(=NR^{2})NR^{2}R^{2a},
CH(=NS(O)_{2}R^{5})NR^{2}R^{2a},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}SO_{2}-alquilo
C_{1-4}, S(O)_{2}R^{5}, y
CF_{3},
con la condición de que, si B es H,
entonces R^{4} es distinto de tetrazol,
C(O)-alcoxi, y
C(O)NR^{2}R^{2a};
R^{4a}, en cada aparición, se
selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{2}, F, Cl, alquilo
C_{1-4}, NR^{2}R^{2a},
CH_{2}NR^{2}R^{2a}, NR^{2}R^{2b},
CH_{2}NR^{2}R^{2b},
(CH_{2})_{r}C(O)R^{2c},
NR^{2}C(O)R^{2b},
C(O)NR^{2}R^{2a},
C(O)NH(CH_{2})_{2}NR^{2}R^{2a},
NR^{2}C(O)NR^{2}R^{2a},
SO_{2}NR^{2}R^{2a}, S(O)_{2}R^{5}, y
CF_{3};
y
R^{4b}, en cada aparición, se
selecciona de H, =O, (CH_{2})_{r}OR^{3}, F, Cl, alquilo
C_{1-4}, NR^{3}R^{3a},
CH_{2}NR^{3}R^{3a}, C(O)R^{3},
CH_{2}C(O)R^{3}, C(O)OR^{3c},
C(O)NR^{3}R^{3a},
CH(=NR^{3})NR^{3}R^{3a}, SO_{2}NR^{3}R^{3a},
NR^{3}SO_{2}-alquilo C_{1-4},
NR^{3}SO_{2}CF_{3}, NR^{3}SO_{2}-fenilo,
S(O)_{2}CF_{3},
S(O)_{2}-alquilo
C_{1-4},
S(O)_{2}-fenilo, y
CF_{3}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual el compuesto se selecciona de:
3-metil-1-(2-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfon-il-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(3-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfon-il-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfon-il-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(2-hidroxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(3-hidroxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-hidroxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-fluoro-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-bromo-4-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(3-yodo-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5'-(N-(3-metil-2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-carboxildimetilamina)fenil)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-pirrolidinocarbonil)fenil)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-a-metil-N-pirrolidino)fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-pirrolidinocarbonil)fenil)-carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-5-(2-metanosulfonil)fenil)piridin-2-il)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-N-pirrolidinocarbonil)piridin-2-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-N-pirrolidinocarbonil)piridin-2-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-sulfonamido)fenil)piridin-2-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-carboxil-3-hidroxipirrolidino)fenil)-carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminocarbonil]tetrazol;
3-metil-1-(4-metoxi-3-cloro)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-trifluorometoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(3-bromofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(3-yodofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(3,4-metilenodioxanofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-hidroxilmetileno-1H-pirazol-5-(4'-pirrolidinocarbonil)anilida;
1-(4-metoxifenil)-3-formaldehído-1H-pirazol-5-(4'-pirrol-idinocarbonil)anilida;
1-(4-metoxifenil)-3-metilcarboxilato-1H-pirazol-5-(4'-pirrolidinocarbonil)anilida;
1-(4'-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1'-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1-piridil-1'-fenil]-4-il)carboxiamida;
1-(3',4'-diclorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(3'-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-carboxiamida;
N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metiltio)pirazol-5-carboxamida;
1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonil)-N-(5-(2'-metilsulfonil-fenil)pirimid-2-il)pirazol-5-carboxamida;
N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-(4-benzoilpirrolidino)-1-(4-metoxifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-carboxamida;
1-(4-metoxifenil)-N-(5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-(4-benzoilpirrolidino)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metoximetil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(carbometoxi)-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(metilsulfonilmetil)-1H-pirazol-5-carboxamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metanosulfonil)fenil)-pirimidin-2-il)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-carboxil-2-carbometoxipirrolidino)-fenil)carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-carboxil-3-aminopirrolidino)fenil)-carboxiamida;
3-metil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-carboxil-3-metoxipirrolidino)fenil)-carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonil)fenil)piridin-2-il)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-amidino)fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirrolidino)formilimino)-fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))-1-(4-metoxifenil)pirrolo-[3,4-d]pirazol-4,6-(1H,5H)-diona;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-carbometoxi-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))carbo-
xiamida;
xiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-hidroximetil-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il))carbo-
xiamida;
xiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-2-fluoro(4-(N-pirrolidino)formilimino)fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirrolidino)formil-N-((2-propil)metilcarbamoil)imino)fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirrolidino)formil-N-(metanosulfamoil)imino)fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-amidino)fenil)metil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-(N-pirrolidino)formilimino)-fenil)-metil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((1-bencil)piperidin-4-il)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-((1-(piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-metilimidazo-1-il))fenil)-carboxiamida;
3-metil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-metil-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida;
3-metil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(4-metil-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-carbometoxi-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-(4-metoxi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-carboxi-imidazol-1-il}fenil)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-hidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-(4'-pirrolidinocarbonil)fenil)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-formaldehído-1H-pirazol-5-N-(4'-(pirrolidinocarbonil)fenil)-carboxiamida;
ácido
1-(4'-metoxifenil)-5-N-(4'-(pirrolidinocarbonil)-anilida)-1H-pirazol-3-il-carboxílico;
1-(4'-metoxifenil)-3-metilcarboxilato-1H-pirazol-5-N-(4'-pirrolidinocarbonil)fenil)-carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-cianometil-1H-pirazol-5-N-(4'-pirrolidinocarbonil)fenil)carboxiamida;
ácido
2-(1'-(4''-metoxifenil)-5'-(4''-pirrolidinil-ona)-anilida-1H-pirazol-3'-il)acético;
1-(4'-metoxifenil)-3-bromometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-aminometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-(N-metilsulfonilamino)metil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-(imidazol-1-il)metil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-hidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-trifluoroacetilhidroxilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-metoxi-2'-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-metil-sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-carboxiamida;
1-(4'-metoxi-2'-hidroxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-metil-sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-carboxiamida;
1-(4'-metoxi-2'-metoxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)-carboxiamida;
1-(4'-metoxi-2'-hidroxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-terc-butilaminosulfonil-[1,1']-bifenil)carboxiamida;
1-(4'-metoxi-2'-hidroxicarbonilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-amino-sulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-metoxi-2'-hidroxilmetilfenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(3''-metil-3''-pirazolin-5''-ona-2''-il)fenil)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(6''-metilbenzotiazol-2''-il)fenil)-carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(4''-metilpiperidino)fenil)carboxiamida;
1-(4'-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(2''-metilimidazol-1''-il)fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-carboxi(N-metilimidazo-2-il)fenil)carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-hidroximetil-(2-(imidazol-2-il)fenil)))carboxia-
mida;
mida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-hidroximetil-(2-(1-bencil-imidazol-2-il)fenil)))carbo-
oxiamida;
oxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-carboxi(imidazol-2-il)fenil)))carboxiamida;
3-trifluorometil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-(4-metoxifenil)amino-(2-tiazolil)metil)fenil)))carbo-
xiamida;
xiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-carboxi-(4,5-dihidrotiazol-2-il)fenil)))carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-4-(2-(4',5'-dihidro-1'H-imidazol-2'il)fenil)carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-[4-(1,4,5,6-tetrahidro-pirimid-2-il)-fenil]carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-[4-(N-metil-4,5,6-trihidro-pirimid-2-il)-fenil]carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-1-(2-fluoro-4-imidazolinafenil)-carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-1-(2-fluoro-4-N-metilimidazolina-fenil)carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-[4-(4,5-dihidro-1-N-metil-imidazo-2-il)fenil]carboxiamida;
1-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-pirazol-5-N-[4-(pirimidin-2-il)fenil]carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil)-carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(carboxiamida)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil)-carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(2-hidroxietil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida;
ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida-3-hidroxámico;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[fenilcarboxiamida)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)-fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(3-hidroxipropil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[metilcarboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)-fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(bencil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidinocarbonil)-fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(dimetil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(feniletil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(2-hidroxifenil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(3-hidroxifenil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(4-hidroxifenil)carboxiamida]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirrolidino-carbonil)fenil)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(metoxicarbonil)amino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifenil-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-amino-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(metoxicarbonil)metilamino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[(2-hidroxi)etilamino]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[E-2-(metoxicarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[2-(metoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[E-2-(carboxi)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[2-(carboxi)etil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[E-2-(carboxiamida)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-[E-2-(hidroximetil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(3-hidroxipropil)-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-propil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-ciano-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-(amidino)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-(N-hidroxiamidino)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-4-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida;
y
ácido
1-[(4-metoxi)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[1,1']-bifen-4-il)carboxiamida-4-carboxílico;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
6. Una composición farmacéutica que comprende: un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para uso en terapia.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1-5 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
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