SI20208A - INHIBITORJI FAKTORJA Xa Z NEVTRALNO P1 SPECIFIČNO SKUPINO - Google Patents

INHIBITORJI FAKTORJA Xa Z NEVTRALNO P1 SPECIFIČNO SKUPINO Download PDF

Info

Publication number
SI20208A
SI20208A SI9820043A SI9820043A SI20208A SI 20208 A SI20208 A SI 20208A SI 9820043 A SI9820043 A SI 9820043A SI 9820043 A SI9820043 A SI 9820043A SI 20208 A SI20208 A SI 20208A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
carboxamide
phenyl
methoxyphenyl
pyrazole
biphen
Prior art date
Application number
SI9820043A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Anthony Galemmo
Celia Dominguez
John Matthew Fevig
Qi Han
Patrick Yuk-Sun Lam
Donald Joseph-Phillip Pinto
James Russell Pruitt
Mimi Lifen Quan
Original Assignee
Dupont Pharmaceuticals Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26758382&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI20208(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dupont Pharmaceuticals Company filed Critical Dupont Pharmaceuticals Company
Publication of SI20208A publication Critical patent/SI20208A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Prijava opisuje inhibitorje faktorja Xa z nevtralno P1 specifično skupino po formuli (I) ali farmacevtsko sprejemljive oblike soli teh spojin, kjer sta lahko R in E skupini izbranimi med skupinami, kot sta metoksi ali halogenid.ŕ

Description

INHIBITORJI FAKTORJA Xa Z NEVTRALNO Pl SPECIFIČNO SKUPINO
PODROČJE IZUMA
Izum se v splošnem nanaša na nove inhibitorje faktorja Xa z nevtralno Pl specifično skupino, farmacevtske zmesi, ki vsebujejo imenovane spojine in metode uporabe le teh proti strjevanju krvi, za zdravljenje in preprečevanje tromboemboličnih motenj.
OZADJE IZUMA
WO 96/28427 opisuje benzamidinske antikoagulante s formulo:
kjer sta Z1 in Z2 izbrana med O, N(R), S ali OCH2, centralni obroč je lahko fenil ali različni heterocikli. Trenutno spojine, na katere se nanaša predstavljeni patent, ne vsebujejo Z1 povezave in nadomestnega vzorca zgornjih spojin.
WO 95/1355 in PCT Mednarodna patentna prijava US 96/07692 opisujeta spojine izooksazolina in oksazola po formuli, ki so antagonisti fibrinogenskemu receptorju:
R1 je lahko bazična skupina, U-V je lahko šest-členski aromatski obroč, W-X je lahko linearna ali ciklična skupina in Y je oksi skupina. Kot sledi, vse spojine vsebujejo kislo funkcionalno skupino (to je, W-X-C(=O)-Y). V nasprotju s tem, spojine, na katere se sklicuje predstavljeni patent, ne vsebujejo kislih funkcionalnih skupin.
EP 0,513,387 opisuje aktivne kisikove inhibitorje, ki so oksazoli ali triazoli s formulo:
R kjer je X enako O ali S, R2 je prednostno vodik in oba R1 in R3 sta substituirani ciklični skupini z vsaj enim fenilom. Spojine, na katere se sklicuje predstavljeni patent, se ne nanašajo na zgoraj omenjene oksazolne in tiazolne spojine.
WO 95/18111 opisuje antagoniste fibrinogenskih receptoijev, ki vsebujejo bazične in kisle skupine s formulo:
U—-V
R8 kjer R1 predstavlja bazične preostanke, U je alkilenski ali heteroatomski povezovalec, V je lahko heterocikel in desni del molekule predstavlja kisli preostanek. Spojine, na katere se sklicuje predstavljeni patent, ne vsebujejo kislih in bazičnih preostankov, kot v WO 95/18111.
V US patentu št. 5,463,071, Himmelsbach in sodelavci opisujejo inhibitorje agregacije celic, ki so pet-členski heterocikli s formulo:
/V
A u
kjer je heterocikel lahko aromatski in skupini A-B-C- in F-E-D- sta vezani na obročni sistem. A-B-C- predstavlja veliko substituentov, vključno z bazično skupino vezano na aromatski obroč. Skupina F-E-D- ima kislo funkcionalnost, kar ni enako v primerjavi s spojinami predstavljenega izuma. Nadalje, uporaba teh spojin se ne nanaša na inhibicijo faktoija Xa.
Baker in sodelavci v U.S. patentu s št. 5,317,103 opisuje 5-HTi antagoniste, ki so indoli substituirani s pet-členskimi heteroaromatskimi spojinami s formulo:
kjer je R1 lahko pirolidin ali piperidin in A je lahko bazična skupina, ki vključuje amino in amidino. Baker in sodelavci ne opisujejo, da bi lahko bil A substituiran obročni sistem, kot je opisan v predstavljenem izumu heteroaromatov.
Baker in sodelavci v WO 94/02477 opisuje 5-HTi antagoniste, ki so imidazoli, triazoli ali tetrazoli s formulo:
kjer R1 predstavlja obročni sistem, ki vsebuje dušikove atome, ali z dušikom substituiran ciklobutan, in A je lahko bazična skupina, ki vključuje amino in amidino. Baker in sodelavci ne opisujejo, da bi A lahko bil substituiran obročni sistem, kot opisuje predstavljeni izum heteroaromatov.
Tidwell in sodelavci v J. Med. Chem. 1978, 21(7), 613-623 opisuje serijo diarilamidnih derivatov vključno s 3,5-bis (4-amidinofenil) izoksazolom. Ta serija spojin je bila testirana v kombinaciji s trombinom, tripsinom in pankreatičnim kalikreinom. Predstavljeni izum ne vključuje teh tipov spojin.
Aktiviran faktor Xa, katerega glavna vloga je priprava trombina z delno proteolizo protrombina, ima centralni položaj, ki povezuje notranje in zunanje mehanizme pri postopku koagulacije krvi. Nastajanje trombina, končne serinske proteinaze v procesu nastanka fibrinske prevleke iz njihovih prekurzorjev, je amplificirano z nastankom protrombinaznega kompleksa (faktor Xa, faktor V, kalcij in fosfolipid). Izračunano je, da ena molekula faktorja Xa lahko proizvede 138 molekul trombina (Eloid, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for cafalytic effect of factor IXa-factor Vin complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 6174
629). Zaradi zgoraj omenjenega dejstva naj bi bila inhibicija faktoija Xa veliko bolj občutljiva kot inaktivacija trombina pri postopku prekinitve sistema koagulacije krvi.
Zaradi tega so potrebni učinkoviti in specifični inhibitorji faktoija Xa in le ti predstavljajo dragocene terapevtske spojine pri zdravljenju tromboemboličnih motenj. Odkritje novih inhibitoijev faktoija Xa je zelo koristno.
POVZETEK IZUMA
Eden od predmetov predstavljenega izuma je zagotoviti nove inhibitorje faktoija Xa z nevtralnimi Pl specifičnimi skupinami ali farmacevtsko sprejemljive soli omenjenih spojin.
Drugi predmet predstavljenega izuma je zagotoviti farmacevtsko sprejemljivo zmes, ki vsebuje farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino vsaj ene od spojin predstavljenega izuma ali farmacevtsko sprejemljive soli ali spojine v obliki prozdravila.
Naslednji predmet predstavljenega izuma je zagotoviti metodo za zdravljenje tromboemboličnih motenj, ki obsega administracijo v gostitelja, ki to potrebuje, z terapevtsko učinkovito količino vsaj ene od spojin po predstavljenem izumu ali farmacevtsko sprejemljive soli omenjenih spojin ali spojine v obliki pro-zdravila.
Nameni predstavljenega izuma, nekateri od njih bodo postali očitni v natančnem opisu, so odkritja, ki predstavljajo spojine s formulo (I):
M (I) ali farmacevtsko sprejemljive soli opisanih spojin, kjer so D, E, M in R definirani v sledečem tekstu, kot učinkovite inhibitorje faktoija Xa.
PODROBEN OPIS [1] Kot sledi, v prvi vključitvi, predstavljen izum določa novo spojino s formulo I:
0) ali stereoizomero ali farmacevtsko sprejemljivo sol spojne, kjer je obroč D fenil ali piridil:
E je izbran med F, Cl, Br, I, OH, C« alkoksi, SH, C1.3 alkil-S, S(O)R3b, S(O)2R3a, S(O)2NR2R2a in OCF3;
Rje izbran med H, F, Cl, Br, I, OR3, SR3, CO2R3, NO2 in CH2OR3;
alternativno sta E in R združena, da nastane metilendioksi ali etilendioksi;
M je izbran iz skupine:
Ί
J je Ο ali S;
Γ jeNHali NRla;
Z je izbran med Ci.4alkilen, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(0)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r in (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r z zagotovilom, da Z ne tvori N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O ali NCH2S vezi z obročem M ali skupino A;
Rla in Rlb, neodvisno eden od drugega, nista prisotna ali sta izbrana med -(CJUf-R1,
-CH-CH-R1', NCHjR1, OCFhR1, SCHaR1, NH(CH2)2(CH2XRr, OCCHa^CH^R1' in S(CH2)2(CH2)tRr;
alternativno, kadar sta Rla in Rlb vezana na sosednja si ogljikova atoma, skupaj z atomoma, na katera sta vezana, formirata od pet do osem členski nasičen, delno nasičen ali nenasičen obroč substituiran z od nič do dvema R4 skupinama in vsebuje od nič do dva heteroatoma izbrana v skupini, ki jo sestavljajo N, O in S;
alternativno, ko Z predstavlja C(O)NH in je Rla skupina vezana na obroč na ogljikov atom, kije sosednji položaju Z skupine, potem Rla predstavlja C(O), kar nadomesti amidni vodik Z skupine in formira ciklični imid;
R1’je izbran med H, Ci.3 alkil, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, CH(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, C3.6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4 skupinami in od 5 do 10 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 hetero atome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama;
R1 je izbran med H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b in SO2NR2R2a;
R2 je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, CF3, Cm alkil, benzil, C3-6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine;
R2a je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, CF3, Cm alkil, benzil, fenetil,
C3-6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine;
R2b je vsakič, ko je navzoč, izbran med CF3, Cm alkoksi, Cw alkil, benzil,
Cm karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine;
R2c je vsakič, ko je navzoč, izbran med CF3, OH, Cm alkoksi, Cm alkil, benzil,
C3-6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine;
alternativno, R2 in R2a skupaj z atomom, na katerega sta vezana, skupno formirata od 5 do 6 členski nasičen, delno nasičen ali nenasičen obroč substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in vsebujeta od 0 do 1 dodaten heteroatom izbran iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S;
R je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, Cm alkil in fenil;
R3a je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, Cm alkil in fenil;
R je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, Cm alkil in fenil;
R3c je vsakič, ko je navzoč, izbran med Cm alkil in fenil;
A je izbran med skupinama: C3.10 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama in od 5 do 10 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama;
B je izbran med H, Y in Χ-Υ;
X je izbran med Cm alkilen, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NRr')-,
-CR2^ 'R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -S(O)P-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- in -OCR2R2a-;
Y je izbran med (CH2)rNR2R2a in zagotavlja, da Χ-Υ ne formirata N-N, O-N ali S-N vezi, C3.10 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4a skupinama in od 5 do 10 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama;
R4 je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, Cm alkil, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a,
C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-Cm alkil,
NR2SO2R5, S(O)PR5, (CF2)rCF3, NCH2Rr, OCH2Rr', SCH2Rr, N^H^CH^R1’, O(CH2)2(CH2\Rr in S(CH2)2(CH2)tRr, alternativno je ena R4 skupina od 5 do 6 členski aromatski heterocikel, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S;
določeno, da v primeru, ko je B enako H, potem je R4 drugo razen tetrazol, C(O)-alkoksi in C(O)NR2R2a;
R4a je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, =0, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, I, CM alkil, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a,
NR2SO2-Cm alkil, C(0)NHS02-Cm alkil, NR2SO2R5, S(O)PR5 in (CF2)rCF3; alternativno je ena R4a skupina od 5 do 6 členski aromatski heterocikel, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 1 R5 skupino;
R4b je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, -O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, Cm alkil, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-Cm alkil, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenil, S(O)PCF3, S(0)„-Cm alkil, S(O)p-fenil in (CF2)rCF3;
R5 je vsakič, ko je navzoč, izbran med CF3, Cm alkil, fenil substituiran z od 0 do 2 R6 skupinama, benzil substituiran z od 0 do 2 R6 skupinama;
R6 je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, OH, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, Cm alkil, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a in NR2SO2-CM alkil· nje izbran med 0, 1,2 in 3;
m je izbran med 0, 1 in 2;
p je izbran med 0, 1 in 2;
rje izbran med 0, 1, 2 in 3;
s je izbran med 0, 1 in 2; in tje izbran med 0 in 1.
[2] Prednostno vključuje, predstavljen izum nove spojine, kjer je M izbrana iz skupine:
ηη
Z je izbran med (CH2)rC(O)(CH2)f, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r in (CH2)rSO2NR3(CH2)r; in
Y je izbran med sledečimi karbocikliČnimi in heterocikličnimi sistemi, ki so substituirani z od 0 do 2 R4a skupinama;
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oksadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,2,5-oksadiazol,
1,3,4-oksadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzotiofuran, indol, benzimidazol, benzoksazol, benztiazol, indazol, benzizooksazol, benzizotiazol in izoindazol;
Y je lahko izbran med sledečimi bicikličnimi heteroarilnimi obročnimi sistemi:
K je izbran med O, S, NH in N.
[3] Prednostno vključuje predstavljen izum novi spojini s formulama la ali Ib:
R—
M (Ib)
E kjer je:
obroč D fenil ali piridil:
E je izbran med F, Cl, Br in C1.3 alkoksi;
Rje izbran med H, F, Cl, Br, OR3 in CH2OR3; M je izbran iz skupine, ki vsebuje:
Z je izbran med (CH2)rC(O)(CH2)r in (CH2)rC(O)NR3(CH2)r; in
Υ je izbran med sledečimi karbocikličnimi in heterocikličnimi sistemi, ki so substituirani z od 0 do 2 R4a skupinama;
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oksadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,2,5-oksadiazol,
1,3,4-oksadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzotiofuran, indol, benzimidazol, benzoksazol, benztiazol, indazol, benzizooksazol, benzizotiazol in izoindazol.
[4] Prednostno vključuje, predstavljen izum nove spojine s formulo la: obroč D fenil
E je izbran med F, Cl, Br in OCH3;
Rje izbran med H, F, Cl in Br;
M je izbran iz skupine, ki vsebuje:
A je izbran med skupinama:
C5-6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama;
Y je izbran med sledečimi karbocikličnimi in heterocikličnimi sistemi, ki so substituirani z od 0 do 2 R4a skupinama;
fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, benzimidazolil, oksadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol,
1,2,5-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol,
1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol in 1,3,4-triazol;
R2 je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, CF3, Cm alkil, benzil, C5-6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine;
R2a je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, CF3, Ci-6 alkil, benzil, fenetil,
C5-6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine;
R2b je vsakič, ko je navzoč, izbran med CF3, Cm alkoksi, Cm alkil, benzil,
C5-6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine;
R2c je vsakič, ko je navzoč, izbran med CF3, OH, Cm alkoksi, Cm alkil, benzil,
C5.6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine;
alternativno, R2 in R2a skupaj z atomom, na katerega sta vezana, skupno formirata obroč izbran med imidazolil, morfolino, piperazinil, piridil in pirolidinil substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama;
R4 je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, =0, OR2, CH2OR2, F, Cl, Cm alkil, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(0)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2-Cm alkil, S(O)2R5 in CF3 z zagotovitvijo, da v primeru, ko je B enako H, potem je R4 ni tetrazol, C(O)-alkoksi in C(O)NR2R2a;
R4a je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, Cm alkil, NR2R2a, CH2NR2R2a, NR2R2b, CH2NR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)2R5 in CF3, in
R4b je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Cm alkil, NR3R3a,
CH2NR3R3a,C(O)R3, CH2C(O)R3, C(0)0R3c, C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a,
SO2NR3R3a, NR3SO2-Ci_4 alkil, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenil, S(O)2CF3,
S(0)2-Cw alkil, S(O)2-fenil in CF3; [5] Prednostno vključuje, predstavljen izum nove spojine izbrana med:
3-metil-1 -fenil- lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1'] -bifen-4-il)) karboksiamid;
-metil-1 -(2-metoksi) fenil- lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1'] -bifen-4-il)) karboksiamid;
3-metil-l-(3-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il)) karboksiamid;
-metil-1 -(4-metoksi) fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-il)) karboksiamid;
-metil-1 -(2-hidroksi) fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-i 1)) karboksiamid;
-metil-1 -(3 -hidroksi) fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-i 1)) karboksiamid;
3-metil-1 -(4-hidroksi) fenil- lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ']-bifen-4-il)) karboksiamid;
3- metil-1 -(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(3-fluoro-(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ']-bifen4- il)) karboksiamid;
3-metil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(3-bromo-4-(2'-aminosulfonil-[l,r]bifen-4-il)) karboksiamid;
3-metil-1 -(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(3-iodo-(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ']-bifen-4il)) karboksiamid;
-metil-1 -(4-metoksifenil) -1 H-pirazol- 5 -(N-(3 -metil-(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ']-bifen-4 il)) karboksiamid;
3-metil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-N-karboksildimetilamin) fenil) karboksiamid;
3-metil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid;
-metil-1 -(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5-(N-(4-a-metil-N-pirolidino) fenil) karboksiamid;
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4il) karboksiamid;
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid;
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil) fenil) piridin-2-il) karboksiamid;
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(5-N-pirolidinokarbonil) piridin2- il) karboksiamid,
3- metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(5-N-pirolidinokarbonil) piridin-2-il) karboksiamid;
3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(5-(2-sulfonamido)fenil) piridin-2-il) karboksiamid;
3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-hidroksipirolidino) fenil) karboksiamid;
2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
2-bromo-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1'] -bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
2-kloro-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
2-kloro-4-(4-fenoksi)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
2-metoksi-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
2-tiometil-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
2-metilsulfoksid-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ']-bifen-4 -i 1) aminokarbonil] tiazol;
2-metilsulfon-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
2-ciano-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol:
2-N,N-dimetilamin-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
2- (l-pirol)-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ’]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
3- (4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-l-il) piridin-2-il] aminokarbonil-5karbometoksimetil-izooksazolin;
3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-l-il) piridin-2-il] aminokarbonil-5karboksimetil-izooksazolin;
3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-l-il) piridin-2-il] aminokarbonil-5-(Nkarbometoksimetil) karboksamidometil-izooksazolin;
3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-l-il) piridin-2-il] aminokarbonil-5(1,2,4-triazolo-l-il) metil-izooksazolin;
l-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tetrazol;
3-metil-1 -(4-metoksi-3-kloro) fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ']-bifen-4il) karboksiamid;
3-metil-l-(4-trifluorometoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4il) karboksiamid;
-(3-bromofenil)-3-metil- lH-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[ 1,1'] -bifen-4-il) karboksiamid;
-(3 -iodofenil)-3 -metil-1 H-pirazol-5 -(2'-aminosulfonil-[ 1,1'] -b ifen-4-i 1) karboksiamid; 1 -(3,4-metilendioksanfenil)-3 -metil-1 H-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[ 1,1'] -b ifen-4-i 1) karboksiamid;
l-(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-lH-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilid l-(4-metoksifenil)-3-formaldehid-lH-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilid; l-(4-metoksifenil)-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilid-3-pirazol karboksilna kislina; l-(4-metoksifenil)-3-metilkarboksilat-lH-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilid;
-(4'-klorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[ 1,1'] -bifen-4-il) karboksiamid;
-(4'-klorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[ 1 -piridil-1 -fenil]-4-il) karboksiamid;
-(3 ',4'-diklorofenil)-3 -metil-1 H-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[ 1,1'] -b ifen-4-il) karboksiamid;
-(3'-klorofenil)-3 -metil-1 H-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ']-bifen-4-il) karboksiamid;
2-amino-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
2-kloro-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol,
2-amino-4-[3-(bromo)-4-(fluoro)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
2-amino-4- [4-fluorofenil]- 5 - [(2'-amino sulfonil- [ 1, Γ] -bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
2-amino-4-[3-bromofenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
2- kloro-4-[3-bromofenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol; N-(2'-aminosulfonil-[ 1 ,l']-bifen-4-il) -1 -(4-metoksifenil)-3-(metiltio) pirazol-5karboksiamid;
-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-N-(5-(2'-metilsulfonilfenil) pirimid-2-il) pirazol5-karboksiamid;
N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) -l-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil) -1Hpirazol-5-karboksiamid;
N-(4-benzoilpirolidino) -l-(4-metoksifenil)-3-(metiltio) -lH-pirazol-5- karboksiamid; l-(4-metoksifenil)-N-(5-(2'-metilsulfonilfenil) pirimid-2-il)-3-(metiltio)-lH-pirazol-5karboksiamid;
N-(4-benzoilpirolidino) -l-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil) -lH-pirazol-5karboksiamid;
N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-i 1) -1 -(4-metoksifenil)-3-(metoksimetil) -1Hpirazol-5- karboksiamid;
N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-il) -1 -(4-metoksifenil)-3-karbometoksi -lH-pirazol5- karboksiamid;
N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) -l-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonilmetil) -1Hpirazol-5- karboksiamid,
3- trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil) fenil) pirimidin-2-il) karboksiamid,
3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-2karbometoksipirolidino) fenil) karboksiamid;
-metil-1 -(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3 -aminopirolidino) fenil) karboksiamid;
-metil-1 -(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3 -metoksipirolidino) fenil) karboksiamid;
3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonil) fenil) piridin-2-il) karboksiamid;
3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-amidino) fenil) karboksiamid;
3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino) formilimino) fenil) karboksiamid;
3-trifluorometil-5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il))-l-(4-metoksifenil) pirolo [3,4-d]pirazol-4,6-(lH,5H)-dion;
3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-karbometoksi-(N-(2'-aminosulfonil[1,1 ']-bifen-4-il))- karboksiamid;
3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-hidroksimetil-(N-(2'-aminosulfonil[1,1 ']-bifen-4-il))- karboksiamid;
3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-2-fluoro (4-(N-pirolidino) formilimino) fenil) karboksiamid;
3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino) formil-N-((2propil) metilkarbamoil) imino) fenil) karboksiamid;
3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino) formil-N(metansulfamoil) imino) fenil) karboksiamid;
3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-((4-amidino) fenil) metil) karboksiamid;
3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-((4-(N-pirolidino) formilimino) fenil) metil) karboksiamid;
3-trifluorometil-1 -(4-metoksifenil) - lH-pirazol-5-(N-(( 1 -benzil) piperidin-4-il) karboksiamid;
3- trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-((l-(piridin-2-il) metil) piperidin
4- il) karboksiamid;
3-trifluorometil-1 -(4-metoksifenil) - lH-pirazol-5-(N-(4-(2-metilimidazo-1 -il)) fenil) karboksiamid;
3-metil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(5-metil-imidazol-l-il} fenil) karboksiamid;
3-metil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(4-metil-imidazol-1 -il} fenil) karboksiamid;
-trifluorometil-(4-metoksi) fenil-1 H-pirazol-5 -(N- {4-(5-karbometoksi-imidazol-1 -il} fenil) karboksiamid;
3-trifluorometil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(5-karboksi-imidazol-l-il} fenil) karboksiamid;
l-(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetil -1 H-pirazol-5-N-(4'-(pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid;
-(4'-metoksifenil)-3-formaldehid -lH-pirazol-5-N-(4'-(pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid;
l-(4'-metoksifenil)- 5-N-(4'-(pirolidinokarbonil) anilid)-lH-pirazol-3-il-karboksilna kislina;
l-(4'-metoksifenil)-3-metilkarboksilat -lH-pirazol-5-N-(4'-(pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid;
1- (4'-metoksifenil)-3-cianometil -lH-pirazol-5-N-(4'-(pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid;
2- (l'-(4-metoksifenil)-5'-(4 pirolidinil-on) anilid -lH-pirazol-3'-il) ocetna kislina; l-(4'-metoksifenil)-3-bromometil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid;
l-(4'-metoksifenil)-3-aminometil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid;
l-(4'-metoksifenil)-3-(N-metilsulfonilamino) metil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil [1,1'] -bifen-4-il) karboksiamid;
l-(4'-metoksifenil)-3-(imidazol- 1-il) metil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[l,l·]bifen-4-il) karboksiamid;
-(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetil - lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ']-bifen-4il) karboksiamid;
l-(4'-metoksifenil)-3-trifluoroacetilhidroksilmetil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil[1,1'] -bifen-4-il) karboksiamid;
l-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'metilsulfonil-[ 1,1'] -bifen-4-i 1) karboksiamid;
-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3 -trifluorometil - lH-pirazol-5-N-(2'metilsulfonil-[ 1,1']-bifen-4-il) karboksiamid;
l-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid;
l-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'-tertbutilaminosulfonil- [1,1'] -bi fenil) karboksiamid;
l-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'aminosulfonil-[ 1, Γ]-bifen-4-il) karboksiamid;
l-(4'-metoksi-2'-hidroksilmetilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid;
l-(4'-metoksifenil)-3-metil -lH-pirazol-5-N-(4'-(3-metil-3-pirazolin-5-one-2-il) fenil) karboksiamid;
l-(4'-metoksifenil)-3-metil -lH-pirazol-5-N-((4'-sec-butil) fenil) karboksiamid; l-(4'-metoksifenil)-3-metil -lH-pirazol-5-N-(4'-(6-metilbenzotiazol-2-il) fenil) karboksiamid;
l-(4'-metoksifenil)-3-metil -lH-pirazol-5-N-(3',4-dibromo fenil) karboksiamid; l-(4'-metoksifenil)-3-metil -lH-pirazol-5-N-(4'-n-butil fenil) karboksiamid; l-(4'-metoksifenil)-3-metil -lH-pirazol-5-N-(4'-(4-metilpiperidino) fenil) karboksiamid;
-(4'-metoksifenil)-3 -metil -1 H-pirazol-5-N-(4'-(2-metilimidazol-1 -il) fenil) karboksiamid;
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-karboksi (N-metilimidazo-2il) fenil) karboksiamid;
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-hidroksimetil (2-(imidazol-2 il) fenil))) karboksiamid;
-trifluorometil-1 -(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5-(N-(4-hidroksimetil (2-( 1 -benzilimidazol-2-il) fenil))) karboksiamid;
l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-(N-(4-(2-karboksi-(imidazol-2-il) fenil))) karboksiamid;
-trifluorometil-1 -(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5-(N-(4-(N-(4-metoksifenil) amino-(2tiazolil) metil) fenil))) karboksiamid;
1- (4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-(N-(4-(2-karboksi-(4,5-dihidrotiazol
2- il) fenil))) karboksiamid;
1- (4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-4-(2-(4',5'-dihidro-rH-imidazol2- il) fenil))) karboksiamid;
l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(4-(N-2'-aminoetilen karboksiamid) fenil))) karboksiamid;
l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-[4-(l,4,5,6-tetrahidro-pirimid-2-il) fenil] karboksiamid;
l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-[4-(N-metil-4,5,6-trihidro-pirimid-2 il) fenil] karboksiamid;
-(4-metoksifenil)-3 -trifluorometil -1 H-pirazol-5-Ν-1 -(2-fluoro-4-imadazolinfenil) karboksiamid;
-(4-metoksifenil)-3 -trifluorometil -1 H-pirazol-5-Ν-1 -(2-fluoro-4-N-metilimadazolinfenil) karboksiamid;
l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-[4-(4,5-dihidro-l-N-metilimidazo-2-il) fenil] karboksiamid;
l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-[4-(karbonilgvanidin) fenil] karboksiamid;
1- (4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-[4-(pirimidin-2-il) fenil] karboksiamid;
2- (karboksiamid)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
2-(2-metoksietilamino)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol,
2-(3-hidroksipropilamino)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
2-(2-cianoetilamino)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
2-(3-metoksipropilamino)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
2-(N-b-alanil)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
2-(izopropilamino)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
2-(l,3-dihidroksi-2-propilamino)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
2-[(metoksikarbonil) metilamino]-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
2-(N-glicil)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-(etoksikarbonil) -lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-(karboksiamid) -lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(2-hidroksietil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil] -lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid-3hidroksamska kislina;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-(fenil karboksiamid) -lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(3-hidroksipropil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-(metilkarboksi amid) -lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(benzil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(dimetil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(feniletil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(2-hidroksifenil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(3-hidroksifenil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(4-hidroksifenil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(metoksikarbonil) amino] -lH-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-amino -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(metoksikarbonil) metilamino] -lH-pirazol-5-[(2'aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(2-hidroksi) etilamino] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil) etenil] -lH-pirazol-5-[(2'aminosulfonil-[ 1,1 ’]-bifen-4-il) karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[2-(metoksikarbonil) etil] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2-(karboksi) etenil] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]bifen-4-il) karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[2-(karboksi) etil] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l·]bifen-4-il) karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2-(karboksiamid) etenil] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2-(hidroksimetil) etenil] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid;
-[(4-metoksi) fenil]-3-(3-hidroksipropil) -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ']bifen-4-il) karboksiamid;
1-[(4-metoksi) fenil]-3-propil -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid;
1-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)-4-ciano -lH-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3fluoro-[ 1,1'] -b ifen-4-il) karboksiamid;
1-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)-4-(amidino) -lH-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3fluoro-[ 1,1'] -bifen-4-il) karboksiamid;
l-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)-4-(N-hidroksiamidino) -lH-pirazol-5-[(2'metilsulfonil-3-fluoro-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid; l-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)-4-(etoksikarbonil) -lH-pirazol-5-[(2'metilsulfonil-3-fluoro-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid; in
-[(4-metoksi) feni 1]-3 -(trifluorometil) -1 H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3 -fluoro-[ 1, Γ]bifen-4-il) karboksiamid-4-karboksilna kislina; in farmacevtsko sprejemljive soli spojin.
[6] Kot sledi, v drugi vključitvi, predstavljen izum določa nove spojine s formulo II:
ali stereoizomere ali farmacevtsko sprejemljive soli spojin, kjer so: M je izbran iz skupine:
Z je izbran med C(O)CH2 in C(O)NR3;
Rlaje-(CH2)r-Rr;
R1’je izbran med H, Ci-3 alkil, F, Cl, Br, CH(CH2OR2)2, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2 in SO2NR2R2a;
R je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, CF3, Ci-g alkil, benzil, C3^ karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4 skupine;
R2a je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, CF3, Ci-6 alkil, benzil, C3-6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4 skupine;
R2b je vsakič, ko je navzoč, izbran med CF3, Cm alkoksi, Cm alkil, Cm karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4 skupine;
alternativno, R2 in R2a skupaj z atomoma, na katerega sta vezana, skupno formirata obroč od 5 do 6 členski nasičen, delno nasičen ali nenasičen obroč substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama, ki vsebuje od 0 do 1 dodaten heteroatome izbran iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S;
R je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, Cm alkil in fenil;
A je izbran med fenil, piridil in pirimidil in A je substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama;
B je izbran med H in Y;
Y je izbran med fenil, piridil, tetrazolil in morfolino, in Y je substituiran z od 0 do 2 R4a skupinama;
R4 je vsakič, ko je navzoč, izbran med F, Cl, Br, I, C(O)NR2R2a in (CF2)rCF3;
R4a je vsakič, ko je navzoč, izbran med F, Cl, Br, I, Cm alkil, C(O)NR2R2a,
SO2NR2R2a, NR2SO2-Cm alkil, S(O)PR5 in (CF2)rCF3;
R5 je vsakič, ko je navzoč izbran med CF3, Cm alkil, fenil in benzil; p je izbran med 0, 1 in 2; in rje izbran med 0, 1, 2 in 3.
[7] Prednostno druga vključitev predstavlja izum novih spojin izbranih med:
-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2-aminosulfonil-[ 1,1'] -bi fen-4-i 1) karboksiamid,
2-amino-4-fenil-5-[(2-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol; in
2-kloro-4-fenil-5-[(2-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol; in farmacevtsko sprejemljive soli spojin.
[8] Kot sledi, v tretji vključitvi, predstavljen izum določa novo farmacevtsko zmes, ki vsebuje: farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine (I) ali farmacevtsko sprejemljivo sol spojine.
[9] Kot sledi, v četrti vključitvi, predstavljen izum določa novo metodo za zdravljenje in preprečevanja tromboemboličnih motenj, ki vsebuje: administracijo terapevtsko učinkovite količine spojine (I) ali farmacevtsko sprejemljivo sol spojine pacientu, ki to potrebuje.
DEFINICIJE
Opisane spojine predstavljenega izuma imajo lahko asimetrične centre. Spojine predstavljenega izuma, ki vsebujejo asimetrično substituiran atom, so lahko izolirane v optično čisti obliki ali v obliki racematov. Iz stanja tehnike je dobro poznan način priprave optično aktivnih spojin, ločevanje iz racematne zmesi ali s sintezo iz optično aktivne začetne spojine. Veliko geometričnih izomer: olefmov, C=N dvojnih vezi, in podobno, je lahko prisotnih med opisanimi spojinami in vse stabilne izomere teh spojin so vključene v predstavljeni izum. Obrazložene so cis in trans izomere spojin predstavljenega izuma in so lahko izolirane v obliki mešanice izomer ali v čisti obliki. Vse kiralne, diastereoizomerne in racematne oblike in vse geometrične izomerne oblike so predvidene v opisanem izumu, razen če specifična stehiometrična ali izomerna oblika ni posebej omenjena v tekstu.
Tukaj uporabljen izraz 'substituiran' pomeni, da je eden ali več vodikov na določenem atomu zamenjanih z izbrano obliko določene skupine, na način, ki ne spremeni obstoječe valence atoma in ohrani stabilnost substituirane spojine. V primeru keto substitucije (=0) sta substituirana dva vodikova atoma. Keto substitucije niso prisotne na aromatskih obročih.
Predstavljen izum predvideva vključitev vseh izotopov atomov, ki se pojavljajo v predstavljenih spojinah. Izotopi so atomi z enakim atomskim številom in različnim masnim številom. Splošen primer, ki ni namenjen omejevanju izuma: izotopi vodika vključujejo tudi tricij in devterij. Izotopi ogljika vključujejo 13C in 14C.
V primeru, ko se določena spremenljivka pojavi več kot enkrat v sestavi ali formuli za spojino, je definicija spremenljivke vsakič, ko se pojavi neodvisna od predhodno določene definicije. Na primer: če naj bi bila skupina substituirana z od O do 2 R6 skupinama, je lahko imenovana skupina substituirana z do dvema R6 skupinama in vsakič, ko se R6 skupina pojavi je izbrana neodvisno med definiranimi R6 skupinami. Kombinacije substituent in/ali variabel so dovoljene samo, če je produkt kombinacij stabilna spojina.
Ko vez substituente, prikazana na formuli, prečka vez, ki povezuje dva atoma v obroču, je lahko ta substituenta vezana na katerikoli atom obroča. Ko je substituenta našteta, ne da bi bila nakazana vez vezave substituente na atom spojine, je ta substituenta lahko vezana na kateri koli atom spojine. Kombinacije substituent in/ali variabel so dovoljene samo, če je produkt kombinacij stabilna spojina.
Tukaj uporabljen izraz 'Cm alkil' vključuje razvejano in nerazvejano verigo nasičenih alifatskih ogljikovodikov, ki imajo določeno število ogljikovih atomov. Primeri, ki niso namenjeni omejevanju predmeta izuma: metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, secbutil, t-butil, pentil in heksil. Izraz 'alkenil' vključuje verige ogljikovodikov, ki so razvejane ali nerazvejane, imajo eno ali več nenasičenih vezi ogljik-ogljik, ki se lahko nahaja na katerem koli mestu verige, kot so: etenil, propenil in podobno.
Izraza 'halo' ali 'halogen' uporabljena tukaj se nanašata na fluoro, kloro, bromo in iodo. Tukaj uporabljen izraz 'nasprotni ion' predstavlja majhne negativno nabite delce, kot so: klorid, bromid, hidroksid, acetat, sulfat in podobno.
Tukaj uporabljena izraza 'karbocikel' ali 'karbociklični preostanki' pomenita katerikoli stabilen od 3- do 7- členski monociklični ali biciklični, ali od 7- do 13- členski biciklični ali triciklični obroč, ki je lahko nasičen, delno nasičen ali aromatski. Primeri, ki niso namenjeni omejevanju predmeta izuma: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, adamantil, ciklooktil, [3.3.0] biciklooktan, [4.3.0] biciklononan, [4.4.0] biciklodekan (dekalin), [2.2.2] biciklooktan, fluorenil, fenil, naftil, indanil, adamantil ali tetrahidronaftil (tetralin).
Tukaj uporabljena izraza 'heterocikel' ali 'heterociklični preostanek' pomenita stabilen od 5do 7- členski monociklični ali biciklični, ali od 7- do 10- členski biciklični heterociklični obroč, ki je nasičen, delno nenasičen ali nenasičen (aromatski). Sestavljajo ga ogljikovi atomi in od 1 do 4 heteroatomi neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S. Vključuje katerokoli biciklično skupino, v kateri je zgoraj definiran heterociklični obroč združen z benzenovim obročem. Heteroatomi, dušik in žveplo, so opcijsko lahko oksidirani. Heterociklični obroč je lahko vezan na njegovo visečo skupino s katerim koli heteroatomom ali ogljikovim atomom, če privede to do stabilne strukture. Tukaj opisani heterociklični obroči so lahko substituirani na ogljiku ali dušiku, če to privede do stabilne spojine. Če je specifično opisano, je dušikov atom heterocikla, kvartemi. Ko celotno število kisikovih in žveplovih atomov v heterociklu presega 1, je željeno, da si niso sosednji. Zeleno je, da celotno število kisikovih in žveplovih atomov v heterociklu ne presega 1. Izraz uporabljen tukaj 'aromatski heterociklični sistem' pomeni stabilni od 5- do
7- členski monociklični ali biciklični, ali od 7- do 10- členski biciklični heterociklični aromatski obroč, ki vsebuje ogljikove atome in od 1 do 4 heteroatome neodvisno izbrane iz skupine, ki vsebuje N, S in O. Željeno je, da celotno število S in O atomov v aromatskem heterociklu ne presega števila 1.
Primeri, ki niso namenjeni omejevanju predmeta izuma: akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzotiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizooksazolil, benzizotiazolil, benzimidazalinil, karbazolil, 4a//karbazolil, karbolinil, kromanil, kromenil, kinolinil, dekahidrokvinolinil, 2//,6//-1,5,2ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, l//-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranil, izokromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izokvinolinil (benzimidazolil), izotiazolil, izooksazolil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizokvinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, kvinazolinil, kvinolinil, 4Z/-kvinolizinil, kvinooksalinil, kvinuklidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokvinolinil, tetrahidrokvinolinil, 6//-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3tiadiazolil, 1,2,4- tiadiazolil, 1,2,5- tiadiazolil, 1,3,4- tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil in ksantenil. Prednostni heterocikli vključujejo, brez namen omejevanja predmeta izuma: piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirolidinil, imidazolil, indolil, benzimidazolil, ΊΗ-indazolil, oksazolidinil, benzotriazolil, benzizooksazolil, oksindolil, benzoksazolinil ali izationil. Vključeni so tudi združeni obroči in spiro spojine, ki vključujejo, na primer zgoraj omenjene heterocikle.
Izraz 'farmacevtsko sprejemljiv' se nanaša na tiste spojine, materiale, kompozicije, in/ali doze oblik, ki so v okviru medicinske presoje ustrezni za uporabo v stiku s človeškim in živalskim tkivom brez povečane toksičnosti, draženja, alergije ali drugih problemov ali komplikacij, primeren z razumnim razmerjem med koristjo in tveganostjo.
Izraz 'farmacevtsko sprejemljiva sol' uporabljen tukaj se nanaša na derivate opisanih spojin, kjer je osnovna spojina spremenjena, tako da nastane sol s kislino ali bazo. Primeri farmacevtsko sprejemljivih soli vključujejo, brez omejevanja predmeta izuma: soli z mineralnimi ali organskimi bazičnimi preostanki, kot so amini; alkali ali organske soli; s kislimi preostanki, kot so: karboksilne kisline; vključujejo konvencionalne ne-toksične soli ali kvarterne amonijeve soli osnovnih spojin. Na primer, ne-toksične anorganske ali organske kisline. Za primer, konvencionalne ne-toksične soli so derivati anorganskih kislin, kot so: klorovodikova kislina, bromovodikova kislina, žveplova, sulfamska, fosforna, nitritna in podobno; soli pripravljene z organskimi kislinami, kot so: ocetna, propionska, sukcinska, glikolska, stearinska, mlečna, malična, vinska, citronska, askorbinska, pamojična, maleinska, hidromaleinska, fenilocetna, glutaminska, benzojska, salicilna, sulfanojska, 2-acetoksibenzojska, fumarična, toluensulfonska, metansulfonska, etandisulfonska, oksalna, izetionska in podobno.
Farmacevtsko sprejemljive soli predstavljenega izuma so lahko pripravljene iz osnovne spojine, ki vsebuje bazične ali kisle preostanke, s konvencionalnimi kemijskim metodami. Na splošno, so lahko te soli pripravljene z reagiranjem proste baze ali kisline te spojine s stehiometrično količino primerne baze ali kisline v vodi ali v organskih topilih ali mešanici vode in organskih topil. Nevodni mediji so na splošno: eter, etil acetat, etanol, izopropanol in acetonitril. Seznam ustreznih soli se nahaja v Reminghton's Pharmaceutical Science, 17th ed., Mačk Publishing Company, Easton, PA. 1985, p 1417. Tukajšnja objava se razume kot referenca.
'Pro-zdravilo' vključuje kateri koli kovalentno vezan nosilec, ki sprošča aktivno osnovno zdravilo po formuli (I) 'in vivo', kadar je tako zdravilo uporabljeno pri sesalcih. Prozdravilo je pripravljeno z modifikacijo funkcionalnih skupin, ki so prisotne v spojini, na način, da je taka sprememba odcepljena na rutinski način ali 'in vivo'. Pro-zdravila vključujejo spojine s formulo (I), kjer so: hidroksi, amino ali sulfhidril skupine vezane na katerokoli skupino na način, ko je pro-zdravilo ali spojina s formulo (I) administrirana sesalcem, se odcepi prosta hidroksilna, amino ali sulfhidrilna skupina. Primeri pro-zdravil so, brez namena omejevanja predmeta izuma: acetatni, formatni ali benzoatni derivati alkoholnih in aminskih funkcionalnih skupin v spojinah s formulo (I) in podobno.
Izraz 'stabilna spojina' in izraz 'stabilna struktura' predstavljata spojino, ki je zadostno stabilna, da preživi izolacijo do zadostne stopnje čistosti iz reakcijske mešanice in formulacijo v učinkovito terapevtsko spojino.
SINTEZE
Spojine s formulo (I) so lahko pripravljene z uporabo reakcij in tehnik, ki so razložene v nadaljnjem tekstu. Reakcije so izvedene v topilu, ki je primeren za uporabljene reagente in materiale v transformacijah. Strokovnjakom s področja organske sinteze je poznano, da naj bi bila prisotna funkcionanost molekule skladna s predlagano transformacijo. To bi v nekaterih primerih zahtevalo presojo spremembe korakov sinteze ali izbora določene procesne sheme v zameno za drugo, z namenom, da bi dosegli sintezo željene spojine izuma. Pri načrtovanju sinteze je potrebno upoštevati tudi izbor zaščitnih skupin, ki se uporabljajo za zaščito reaktivnih funkcionalnih skupin pri spojinah predstavljenega izuma. Veliko različnih možnosti zaščitnih skupin je opisanih v Green in Wutz (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).
Priprava spojin s formulo I s pet-člensko heterociklično osnovo V shemah la-b je razložena splošna pot sinteze spojin s formulo (I). Obroč M je lahko Npovezan ali C- povezan na obroč, ki se v nadaljevanju imenuje obroč D. B' in Rf sta zaščiteni funkcionalni skupini, ki sta lahko pretvoijeni v R, B in Rla. Skupina E je lahko opcijsko zaščitena ali je prekurzor skupine E formule (I), kar je odvisno od zahtev kemije. Spojine so lahko pridobljene tudi s spremenjenim postopkom reakcijskih korakov razloženih v shemi 1. Za N-povezan M obroč, je primeren amino substituiran obroč D obdelan pod pogoji razloženimi v 'The Chemistry of heterocyclic Compounds, Weissberger, A. and Taylor, EC Ed.., John Wiley & Sons' ali kot bo razloženo v sekciji sinteze N-povezanega obroča M. Nadaljnje modifikacije in odstranitev zaščitnih skupin omogoči sintezo N-povezanega M obroča z R, Z-A-B in Rla substituentami.
Shema la
Za C- povezan pet-členski obroč M, je anilin diazotiniran z nitro kislino in obdelan z natrijevim bromidom, da dobimo heterociklični bromid. Obdelava z n-BuLi, ki ji sledi DMF, privede do aldehida, ki je lahko pretvorjen v M obroč, kot je razloženo v 'The Chemistry of heterocyclic Compounds, Weissberger, A. and Taylor, EC Ed.., John Wiley & Sons' ali kot bo razloženo v sekciji sinteze. Druge prekurzorske funkcionalne skupine, kot so: kisline, cianidi, metilketoni, itd. so lahko uporabljene za sintezo obroča M. Nadaljnje modifikacije in odstranitev zaščitnih skupin omogoči pripravo pet-členskega obroča M substituiranega z R, Z-A-B in Rla substituentami. Odgovarjajoč C-povezan šestčlenski obroč M je lahko sintetiziran s pretvorbo omenjenega bromida z n-BuLi in triizopropil borata, da pride do heterociklične boronske kisline. Sinteza po Suzukiju s primernim heterocikličnim bromidom, čemur sledijo modifikacije in odstranitev zaščitnih skupin, privede do C-povezanega šest-členskega M obroča z R, Z-A-B in Rla substituentami.
Shema lb
C-povezan heterocikel M.
Spojine predstavljenega izuma, v katerih je heterocikel M tiazol, so lahko pripravljene po postopku prikazanem na shemi 2. Primeren bromid obroča D je lahko pretvoijen v betaketo ester na več načinov. Ena od prednostnih metod vključuje transmetilacijo z alkil litijevimi reagenti, ki jim sledi dušenje reakcije z DMF, da nastane aldehid. Dodatek etil diazoacetata ob prisotnosti kositrovega(II) klorida privede do direktnega nastanka betaketo estra. Tudi druge metode so na voljo za imenovano pretvorbo, med njimi ena vključuje reakcijo po Reformatsky-u, kjer aldehidu sledi oksidacija do beta-keto estrov.
Shema 2
Druga prednostna metoda za pretvorbo bromida v beta-keto ester vključuje s paladijem katalizirano vezavo z (etoksivinil)tributil kositerom, nato kislo hidrolizo, da pride do odgovarjajočih derivatov acetila. Veliko metod obstaja za pretvorbo derivatov acetila v beta-keto estre. Ena od prednostnih metod vključuje reakcijo acetil derivatov z dialkil karbonatom ob prisotnosti baze, kot sta: natrijev hidrid ali litijev diizopropilamid. Betaketo ester je lahko pretvorjen v odgovarjajoče tiazolne derivate z brominacijo z NBS, čemur sledi ciklizacija, s primerno tioureo ali tioamidom v topilu, kot sta: etanol ali tetrahidrofuran. Metoda te pretvorbe, ki se izvaja v eni posodi, vključuje obdelavo betaketo estrov s hidroksitoziloksiiodo benzenom in acetonitrilom, ki formira intermediat alfatoziloksi-beta-ketoester, temu sledi dodatek tiouree ali tioamida, kar vpliva na ciklizacijo do odgovarjajočega tiazola. Manipulacija esterske skupine tiazolov, privede do nastanka spojin Z-A-B. Ko je Z=CONH, so lahko uporabljene standardne metode peptidne vezave s primernim aminom, kot je reakcija estra z aluminijevim reagentom, izhajajoč iz amina. Ko je Z^COCHi, je sinteza kislih kloridov izvršena po standardnih metodah z dodatkom primernega cinkovega reagenta. Rla skupina tiazolnega obroča je lahko manipulirana, tako da omogoča nastanek različnih skupin. Na primer, tiourea se uporablja za ciklizacijsko spojino, kar privede do nastanka 2-aminotiazola. Ta amino skupina je lahko diazotirana in odstranjena s primernim bakrovim halidom, da nastane 2-halotiazol. Halogenidni atom je lahko zamenjan z ogljikovimi, dušikovimi, kisikovimi in žveplovimi nukleofili, da nastanejo različni alkilni, arilni derivati, derivati heteroatomov in heterociklov skupine Rla. Tetrazolne spojine izuma, kjer je Z CONH-, so lahko pripravljene po shemi 3. Primerno substituiran amin (E-D-NH2) je acetiliran z etil oksalil kloridom. Pridobljen amid je pretvorjen v tetrazol po metodah Duncia (J Org Chem 1991, 2395-2400), ali Thomas (Synthesis, 1993, 767-768). Amid je lahko pretvorjen v iminolil klorid in nato reagira z NaN3, da pride do nastanka 5-karboetoksitetrazola (J Org Chem 1993, 58, 32-35 in Bioorg & Med Che4m Lett 1996, 6, 1015-1020). 5-karboetoksitetrazol je vezan s primernim aminom (BANH2) po metodi opisani v Weinreb (Tetr Lett 1977, 48, 4171-4174). Končna odstranitev zaščitnih skupin privede do želj enega produkta.
Tetrazolne spojine izuma, kjer je Z -CO-, so lahko pripravljene preko iminoil klorida (Chem Ber 1961, 94, 1116 in J Org Chem 1976, 41, 1073) z uporabo primernega substituiranega acil klorida, kot začetnega materiala. Ketonski povezovalec je lahko reduciran do spojin, kjer je Z alkil.
Shema 3
Tetrazolne spojine izuma, kjer je Z -SO2NH-, -S-, -S(O), SO2-, so lahko pripravljene po shemi 4. Primerno substituiran tioizocianat reagira z natrijevim azidom, kar privede do nastanka 5-tiotetrazola (J Org Chem 1967, 32, 3580-3592). Tio-spojine so lahko alkilirane (J Org Chem 1978, 43, 1197-1200) in nato oksidirane do sulfoksida ali sulfona. Tio-spojine so lahko prevedene v sulfonil klorid in reagirajo z aminom, kar omogoči nastanek željenega sulfonamida. Tetrazolne spojine izuma, kjer je Z -0-, so lahko pripravljene po shemi 4 z uporabo primerno substituiranih izocianatov.
Shema 4
NCS
NaN3 h chci3 -n.
N-N ΒΓχ au N-N -AB // \\
SH
D-E H2O | D.
N-N NxnA^SO2C1 I
R
E
NH2-AB
N-N
AB
SO2 AB
N-N i
I
Tetrazolne spojine izuma, kjer je Z -NH-, -NHC0-, -NHSO2-, so lahko pripravljene iz 5-amino-tetrazola, ki je lahko pripravljen po preureditvi po Smilesu po shemi 5. Tio-spojina pripravljena po shemi 4 je alkilirana z 2-kloroacetamidom. Dobljena spojina je segreta do refluksa v natrijevem hidroksidu raztopljenem v etanolu, kar omogoči nastanek
5-amino-tetrazola (Chem Phar Buli 1991, 39, 3331-3334). Dobljen 5-amino-tetrazol je lahko alkiliran ali acetiliran do želj enega produkta.
Shema 5
N-N
Nx JL·,
N ‘ I n
N-povezan imidazolni obroč M je lahko sintetiziran na način prikazani na Shemi 6. Alkilacija E-D-NH2 z 2-bromoetilacetatom, ki ji sledi reakcija z Goldovim reagentom v prisotnosti baze, kot sta NaOMe ali LDA, privede do nastanka imidazolnega obroča M.
Shema 6
Splošen postopek sinteze C-povezanih imidazolnih M obročev je prikazan na Shemi 7. Aldehidna oblika E-D-CHO iz Sheme 1 je lahko pretvoijena v ciano spojino z obdelavo s hidroksiaminom in dehidratacijo s POCI3. Amidin se lahko pridobi iz ciano skupine z reakcijo po Pinnerju. Amidin je lahko cikliziran z alfa-halo estrom, ketonom ali aldehidom, kar privede do nastanka imidazolnega obroča M. Alkilacija in acilacija imidazolnega obroča M za nadaljnje modifikacije sta razloženi v Shemi 1.
Shema 7
Kot je prikazano na Shemi 8, je lahko pirazolni obroč M splošne formule I, ki je razložena v Shemi 1, pripravljen s kondenzacijo primerno substituiranega hidrazina z različnimi diketo estri. Ta tip kondenzacije privede do pirazolnih regioizimer, ki so lahko med seboj učinkovito ločene s kolonsko kromatografijo na silikagelu. Hidroliza estrov, ki ji sledi vezava primernega amina, privede do nastanka željenih amidnih intermediatov. Različne skupine na dušiku pirazola NI so lahko manipulirane, kar privede do benzo spojin, do heterocikličnih in biciklične spojin.
Shema 8
EtO2C,
CO2Et NHNH2 + E—D-
r18+ --CO2Et
E—D
H
E-D
Kolonska kromatografija Nato LiOH, THF, voda
N i
E—D
BA-NH
CONHAB ali
EtO2C,
R
N la
I 1. vezava B ANH2 N
E—D 2. HCkMeOH i
2. (NH4)2CO3, E—D MeOH la
N
E—D
Zgoraj opisana metodologija je bila uporabljena tudi za diketo derivate, ki se pojavljajo kot mešanica pirazolnih regioizomer. To je lahko nadalje spremeniti, da nastanejo spojine s formulo I kot je prikazano na Shemi 9.
Shema 9 r?la
HN
ΥΎ
OMe O
la
R =amino ali alkil ali aril
Ja
kolonska kromatografija oksidacija , , esterifikacija
EtO2C po Shemi 8
NA* < K
D—E
N I
D—E
CO7Et
Ko so za kondenzacijo uporabljeni ketoimidati s hidrazini, dobimo odgovarjajoče pirazol amino esterske regioadukte (shema 9). Pretvorba teh intermediatov do končnih spojin formule I je lahko dosežena z zaščito aminske funkcionalne skupine z ustrezno zaščitno skupino, kar je splošno poznano strokovnjakom, ali z derivatizacijo (kot so sulfonamidi na
Shemi 10). Temu sledi splošna strategija sinteze spojin s formulo I.
Shema 10
BAHNOC
Intermediati pirazol estrov so lahko nadalje obdelani do ketonov po bakrovi metodologiji razložen v Knochel in sodelavci (Shema 11). Alternativno je lahko ester reduciran do alkohola ali aldehida po metodah poznanih iz stanja tehnike. Temu sledi redukcijska aminacija s primernim aminom do alkil amina ali pretvorba alkohola v skupino, ki je lahko zamenjana s številnimi nukleofili, kar omogoča sintezo intermediatov, ki bodo nadalje obdelani do spojin tega izuma.
Shema 11
AB
CHOaliCH2OH
N,
E—D? N
F~^CH2NnAB ali CH2SAB ali CH2SO2AB
Tio-spojine razložene v Shemi 12 so pripravljene s pretvorbo 5 -hidroksil pirazola v tiol z reagentom po Lawessenu v refluksu s toluenom.
Shema 12
oksidacija
izuma, kjer je pirazolni obroč M zamenjan z 1,2,3-triazolom, je lahko pripravljen orisanem v Shemi 13.
Shema 13 tla toplota
-=—R ——»
R=CH3, CH(OMe)2 atilacetoacetat f toplota ' /
N—/
I
D-E
N-λ
N'
I
D-E
N—Λ +
'nz^r1’
I
D—E
R^CHjKMnO,
R =THiOMpV ▼ Ag2O )OH b =CH3KMnO4 =CH(OMe)2, hidr nato
!. vezava, BANH2 2. HCl/MeOH 3. (NH4)2CO3, MeOH
COOH
G · »ζκ™
I i
D—E ♦
CONHAB
D—E
1. vezava BANH2
2. HCl/MeOH
HCI/MeOH 3. (NH4)2CO3, MeOH ''nA-conhab . O--(
Spojine izuma, kjer je obroč M 1,2,4-triazol, so lahko pripravljene po postopku opisanem v Huisgen in sodelavci (Liebigs Ann Chem 1962, 653, 105) s cikloadicijo nitriliminijevih spojin (izhajajo iz obdelave trietil amina in kloro hidrazona) in primernega nitrilnega dipolarofila, kot je opisano v Shemi 14.
Shema 14
Cl + HZCN
NH
I
D-E la
Et3N, benzen
-N
W 'N'
I
D—E
-ZH
Ta metodologija zagotavlja veliko različnih 1,2,4-triazolnih spojin z različnim vzorcem substitucij na 1,3 in 5 položajih. Alternativno so lahko 1,2,4 triazoli pripravljeni po postopku opisanem v objavi Zecchi in sodelavci (Synthesis 1986, 9, 772) z aza kondenzacijo po Wittigu (Shema 15).
RA 'C O, Me o
+ Rlax^C1
Shema 15
Ε1°2Ε .»la
E—
NH
R =alkil ali ari
N I
D-E
1,2,4-triazoli so lahko pripravljeni z metodologijo po objavi Sauer in sodelavci (TetrLett 1968 325) s fotolizo cikličnih karbonatov s primernimi nitrili.
Shema 16 la la + RlbCN hv, EtOAc 'N I
D-E ,lb
R =ester, alkil, ari R =feni ali ester z/ 'N
Z X %r R i-E lb
Za sintezo spojin izuma lahko estre pretvorimo v intermediate amidov z metodo po Weinrebu (Tetr Lett 1977, 48, 4171) s tako imenovano kondenzacijo primernega aminskega aluminijevega kompleksa z estrom (shema 17).
Shema 17
EtO,C
-N / k +
I
D—E
NH,
I
AB
BA.
HN
Me3Al, CHjCIj
Vn ^n^r’
N R 1
D—E
N R I
D—E
Υ-Ν
N CO2Et D— E
T,—
K. k
N CONHAB
D—E
Izooksazolni obroč M formule I, kjer sta četrti in peti položaj substituirana, je lahko pripravljen s 1,3-dipolarno cikloadicijsko metodo po shemi 18. Primeren benzhidroksiiminoil klorid ali heterociklični oksiiminoil klorid ali oksim, ko je izpostavljen 1,3-dipolarni cikloadiciji s primernim 1,2-disubstituiranim oleifmom, kot dipolarofilom, lahko privede do mešanice regioizomer. Ločevanje regioizomer s kolonsko kromatografijo, ki ji sledijo predhodno opisane reakcije privedejo do željenih spojin. Optično aktivne izooksazoline lahko pridobimo z encimatsko resolucijo regioizomernih estrov ali z uporabo primernih kiralnih dodatkov na dipolarofilih, kot je razloženo v objavi Olsson in sodelavci (J Org Chem 1988, 53, 2468).
Shema 18
4-karboksamid 3-karboksamid
V primeru spojin s formulo I, kjer substrat v cikloadicijskem postopku, razloženem v shemi 18, uporablja primerne substituirane krotonirane estre. Krotonirani estri so lahko dobljeni komercialno ali dobljeni iz etil-4-bromokrotona z nukleofilno odstranjevalno reakcijo po Shemi 19.
CO2R
MeOH,CaCO3
-► tetrami, triazol,
Br imidazol, NaH/THF Tri-substituirani olefini, kot dipolarofili, so lahko pridobljeni z etilpropiolatom s kemijo bakra (Shema 20) po metodi razloženi v objavi Deslongchamps in sodelavci (Synlett 1994, 660).
Shema 20
Shema 19 co2r
=—CO2Et
R1Me2Cu,RX ^R
CO2Et
Spojine tega izuma z 1,3,4-triazolnim obročem M so lahko pripravljene po metodi opisani v publikaciji Moderhack in sodelavci (J Prakt Chem 1996, 338, 169) po Shemi 21.
Shema 21
S—CH(OEt)2 O
E—D—NCS nato NaOH
N—N
HNO, N' €Η(ΟΕ% I
D-E
HN-N :^kN^CH(OEt)2 I
D-E |ABBr,NaH N—N ji V 'CH(OEt)2 hidroliza
NBS nato alkohol r n—n
D-E
NH-AB
Hidroliza, oksidacija dekarboksilacija 'As v Shemi 1
N—N
N—N po Weinrebu // V l V^V' \,Z^-CO,Et l 'N' 'CO2FI I
D-E
D-E
O
BA
Ta reakcija vsebuje kondenzacijo karbazida s primerno substituiranim, komercialno dosegljivim, tioizocianatom do cikličnih tiourea derivatov, kot je bilo že razloženo. Alkilacija ali nukleofilno premeščanje na tio-intermediatih omogoči nastanek tio-alkil ali aril intermediat, ki je lahko hidroliziran, oksidiran in dekarboksiliran do 5-H 2-tio triazolnih intermediatov, ki so lahko učinkovito pretvorjeni v spojine tega izuma. Intermediati so lahko učinkovito direktno oksidirani v 2-H triazole, ki so lahko nato pretvoijeni do estrov in nato izpostavljeni vrsti reakcij prikazanih zgoraj, katerih produkti so spojine izuma. Estri so lahko pretvoijeni do aminov s Hoffmanovimi preureditvami in ta metodologija omogoča nastanek veliko različnih analogov podobnih prikazanim zgoraj. Intermediati ciklične tiono uree so lahko oksidirani do sulfonil klorida po prej prikazani metodi. To lahko zagotavlja sulfonamide prikazane na Shemi 22.
Shema 22
HN-N (¾ AcOH
-►
CH(OEt)2 I
D-E kotna shemi21
O.
CH(OE%
N-N
D-E
N' NHCHiAB I
D—E
NIICOAB ahNHSOiAB
Shema 23 prikazuje splošen način sinteze pirazolov, ki imajo tio ali oksidirane derivate žvepla. Primerno substituiran amin je alkiliran z etil bromoacetatom in hidroliziran do glicinskih derivatov. Priprava N-nitrozo spojin je lahko dosežena z natrijevim nitritom (J Chem Soc 1935, 899). Ciklizaciji do sindona z uporabo anhidrida (J Chem Soc 1935, 899) sledi dodajanje sulfidne enote, uporabljajoč sulfoksid kot topilo in acetil klorid kot aktivacijsko spojino (Tetr 1974, 30, 409). Fotolitični razpad sindona v prisotnosti acetilenske spojine privede do glavne regioizomere 1,3,5 trisubstituiranega pirazola (Chem Ber 1979, 112, 1206). To se lahko ponavlja po prejšnji razlagi, do končnih spojin, ki vsebujejo sulfide, sulfokside ali sulfonske funkcionalne skupine.
Shema 23
Shema 24 prikazuje eno od možnih sintez izooksazolov. Substituitani benzaldehidi reagirajo s hidroksil aminom in so nato klorirani, kar privede do nastanka hidroksiiminoil klorida (J Org Chem 1980, 45, 3916). Priprava nitril oksida in situ s trietilaminom in cikloadicija s substituiranim alkinom daje mešanico regioizomer izooksazolov po H. Kawakami (Chem Lett 1987, 1, 85). Priprava disubstituiranega alina je dosežena z nukleofilnim napadom na alkinilni anion na elektrofil (Jungheim in sodelavci (J Org Chem 1987, 57, 4007).
Iz Rla se lahko pripravi hidroksiiminolil klorid in ta spojina nato lahko reagira s primerno substituiranim alkinom, kar da dodaten izbor regioizomernih izooksazolov, ki so med seboj kromatografsko ločeni.
Shema 24
Alternativni postopek sinteze samo ene regioizomere je prikazan na shemi 25. Metilirana oblika V je lahko deprotonirana in sililirana. Klorinacija z ogljikovim tetrakloridom ali fluorinacija s diflurodibromometanom z trietilboransko katalizo daje podvojeno dihalogenirano spojino (Sugimoto, Chem Lett 1991, 1319). Z bakrom uravnavana konjugirana adicija-eliminacija privede do željenih alkenov (Hardings, J Org Chem 19978, 43, 3874).
Acetilacija je mogoča s kislim kloridom do ketonske oblike (Andrews, Tetr. Lett. 1991, 7731), ki ji sledi diazometan, ki formira enol eter. Vsaka od teh spojin lahko reagira s hidroksi iminoil kloridom v prisotnosti trietilamina, kar daje eno od regioizomer izooksazola (Stevens, Tetr Lett 1984,4587).
i)LDA Me0 ^RjCOCl 3)CH2N2
Shema 25
j)LDA χ \ 2)TBDMSCL» ' 3)CClj ah CF2Br2 BEt3
R la
A V/iVIVj \^1UU±
V=NO2, SO2NR2 aMCO2Me, sintetični prekurzor k —Z—A—B
Kadar je osrednja substituenta Rla CH2Q, je sinteza prikazana na Shemi 26. Po obdelavi z LDA, ketonski startni material reagira s PhSSO^Ph, kar privede do feniltiolirane spojine, ki reagira s hidrazinom v ocetni kislini, kar formira pirazolne derivate. Pirazolni ester reagira z aminom ali anilinom (predhodno obdelanim z AlMe3), da nastane amid. Oksidacija sulfida s mCPBA daje odgovarjajoče sulfone. Deprotonacija sulfona z bazo, ki ji sledi lovljenje elektrofilov (Q-X) in obdelava s Sml2, zagotavlja po odstranitvi zaščit željeno spojino.
Shema 26
Shema 27 prikazuje druge metode sinteze za Rla= CH2Q ali COQ. Zaščita hidroksilne skupine hidroksiacetona z benzilhalidom in obdelava z bazo in CO(CO2Et)2 daje trikarbonilne spojine. Refluks z NH2OMexHCl v piridinu in etanolu ob prisotnosti molekulskega sita 3xlO'Iom omogoči sintezo oksimov. Ciklizacija oksimov s E-D-NHNH2 daje pirazole, ki so lahko pretvoijeni v odgovarjajoče amide z reakcijo z amini ali anilini (predhodno obdelanimi z AlMe3). Debenzilacija s katalitsko hidrogenacijo zagotavlja alkohole. Alkohol je pretvorjen v tozilat s TsCl, temu sledi zamenjava z nukleofilom, kar zagotovi željeno spojino. Alkohol je lahko naprej oksidiran do odgovaijajočih aldehidov ali kislin in nadalje pretvorjen v estre ali amide.
Shema 27
e-e>-nhnh2
HOAc
Priprava spojin s formulo I s šest-člensko heterociklično osnovo
Shema 28 prikazuje sintezo spojin, ki imajo za obroč M benzenov obroč, skupina V je nitro skupina, zaščitena s sulfonamidom ali estersko skupino in prekurzor skupine Z formule I. Skupina V je postavljena na primerno substituiran fenol z nitriranjem (Poirier in sodelavci Tetr 1989, 45(5), 1415), sulfonilacijo (Kuznetsov, Akad Nauk SSSR Ser Khim 1990, 8, 1888) ali karboksilacijo (Sartori in sodelavci, Synthesis 1988, 10, 763). Brominiranje s trifenilfosfini in bromom (J Am Chem Soc 1964, 86, 965) omogoča sintezo željenih bromidov. Povezovanje po Suzukiju s primerno boronsko kislino privede do željenega substituiranega piridina.
Shema 28
V
Sheme od 29 do 32 prikazujejo sintezo spojin, kjer je obroč M piridin. Vsaka shema predstavlja različen vzorec substitucije na piridinski obroč. Na Shemi 29 je ustrezno zaščiten aldehid podvržen kondenzaciji, kije katalizirana z bazo, z aktiviranim estrom, kar daje po odstranitvi zaščite željene aldehide. Obdelava z amonijevim kloridom v refluksu (Domow inIsche, Chem Ber 1956, 89, 876) zagotavljapiridinol, kijebrominiran s POBr3 (Tjeenk in sodelavci, Rec Trav Chim 1948, 67, 380) in tako dobimo 2-bromopiridine. Povezovanje po Suzukiju s primemo boronsko kislino omogoča sintezo željenih substituiranih piridinov.
Shema 29
E—El·-B(OH)2 2)POBr3 // (PhjP)4Pd
Obdelava primemo substituiranih 5-oksazolov z alkeni (Kondrafeva in sodelavci, Dokl Akad Nauk SSSR 1965, 164, 816) omogoča sintezo piridinov s substituento V v para položaju. Brominiranje na položaju 3 (der Does in Hertog, Rec Trav Khim Pys-Bas 1965, 84, 951), ki mu sledi s paladijem katalizirano povezovanje z boronsko kislino, omogoči sintezo željenih substituiranih piridinov.
Shema 30
v
Shema 31 ponazarja sintezo tretjega vzorca substitucije piridinskega obroča. Primerna trikarbonilna spojina, ki je lahko pripravljena po Shemi 29, je obdelana z amonijevim kloridom, da nastane piridinol, ki je nato brominiran. S paladijem katalizirano povezovanje zagotavlja sintezo željenih substituiranih piridinov.
Shema 31
Shema 32 ponazarja sintezo med ustrezno substituirano dikarbonilno spojino, s kemijo ilustrirano na Shemah od 29 do 31, in amonijevim kloridom. Brominiranje omogoči sintezo 3-bromopiridina, ki s paladijem kataliziranim povezovanjem omogoči sintezo željenih substituiranih piridinov.
Shema 32
Sheme od 33 do 35 opisujejo sintezo spojin, ki imajo za obroč M piridazin. Vsaka od sledečih shem predstavlja različen vzorec substitucije piridazinskega obroča. Aktiviran ester (shema 33) reagira s primerno substituiranim alfa-keto aldehidom in hidrazinom (Schmidt in Druey, Helv Chim Acta 1954, 37,134 in 1467). Pretvorba piridazinona v bromid in uporaba POB^ in paladijevega katalizatorja omogoča sintezo željenih substituiranih piridazinov.
Glioksal (Shema 34) lahko reagira pod bazičnimi pogoji z aktiviranim ketonom, temu sledi brominiranje/dehidrobrominiranje do želj enih keto-aldehidov. Zaščiten keton lahko reagira z aktiviranim aldehidom, čemur sledi brominiranje/dehidrobrominiranje, odstranitev zaščite in oksidacija do nastanka regioizomer keto-aldehidov. Ciklizacija (Sprio in Madonia, Ann Chim 1958, 48, 1316) s hidrazini, ki ji sledi s paladijem katalizirano povezovanje, omogoča sintezo željenih substituiranih piridazinov.
Shema 34
Po analogiji sheme 34, v shemi 35 aldehid reagira z aktiviranim ketonom, sledi brominiranje, dehidrobrominiranje, odstranitev zaščite, kar omogoči sintezo željenih diketonov. Regioizomeme ketone se lahko izpostavi isti sekvenci reakcij, da dobimo izomerne keto-aldehide. Reakcija s hidrazinom, ki ji sledi s paladijem katalizirano povezovanje, omogoča sintezo željenih substituiranih piridazinov.
-.lb
R7>
OHC
Shema 35
O
OHC
Br
Shemi 36 in 37 opisujeta sintezo spojin, kjer je obroč M pirimidin. Vsaka shema predstavlja različen vzorec substitucije pirimidinskega obroča. Kondenzacija (Shema 36) s primemo substituiranim kislim kloridom in aktiviranim estrom, ki ji sledi konjugirana redukcija s kositrovim hidridom (Moriya in sodelavci J Org Chem 1986, 51, 4708), omogoči sintezo željene 1,4-dikarbonilne spojine. Ciklizacija s formamidinom ali substituiranim amidinom, ki ji sledi brominiranje, privede do sinteze željenega regioizomemega pirimidina. S paladijem katalizirano povezovanje omogoči nastanek željenih substituiranih pirimidinov.
Shema 36
Z uporabo podobne kemije zgornji, Shema 37 prikazuje način kondenzacije amidina z 1,3-dikarbonilno spojino in nato brominiranje na položaju 5 (J Het Chem 1973, 10, 153), kar daje specifičen regioizomeren bromo-pirimidin. S paladijem katalizirano povezovanje omogoči nastanek željenih substituiranih pirimidinov.
Shema 37
hoc o j) m.
2)Br2 V /7V E-D-B(OH)2_ ™ (Ph,P)4Pd Na2CO3 Es
Z uporabo istega keto-aldehida kot v Shemi 37, ciklizacija s primerno substituiranim 1,2-diaminom (Chimia 1967, 21, 510), kiji sledi aromatizacija (Helv Chim Acta 1967, 50, 1754), zagotavlja regioizomerno mešanico pirazinov, kot je prikazano na Shemi 38. Brominiranje hidrobromidnih soli (U.S. Patent št. 2,403,710) privede do intermediatov za s paladijem katalizirano povezovanje, kot je prikazano zgoraj.
Shema 38
1) H2N NH2_ KTO(T R Ε-Ι>Β(ΟΗ)2^τ>Γ3<τ Κ
2) CuO°Cr2o3 \ / (PWd V^/ 3) HBr/Br2 B/-\ Na2CO3
Shemi 39 in 40 prikazujeta sintezo spojin, kjer je obroč M 1,2,3-triazin. Vinil bromid (Shema 39) je s paladijevo katalizo povezana z molekulo, ki vsebuje substituirano Rlb skupino. Alilna brominacija, kiji sledi azidna premestitev, zagotavlja prekurzor ciklizacije. Ciklizacija pod vplivom trifenilfosfina (J Org Chem 1990, 55, 4724) sintetizira 1-aminopirazol, ki je nato brominiran z N-bromosukcimidom. Preureditve s pomočjo svinčevega tetraacetata (Neunhoeffer in sodelavci, Ann 1985, 1732) zagotavljajo željene regioizomere 1,2,3-triazina. S paladijem katalizirano povezovanje omogoči nastanek željenih substituiranih triazinov.
Shema 39 ,lb.
B i)R CH2Br N D Pd(0) 3
V z)NBS 3)NaN3 p Ib •R H,N
N Rlb N—N N—N < V jNBS N /z Vpib E-D-BCOH), // y_Rib \=( Jb(OAc)4\=/. (Ph3P)4Pd \ /
V V Br/\v Na2CO3 'D
Alken (Shema 40) je alilno brominiran in bromid je zamenjan, da nastane regioizomera azida (Shema 39). Po isti sekvenci reakcij opisanih zgoraj, ciklizacija zagotavlja sintezo 1-aminopirazola. Brominiranje, ki mu sledi preurejanje s pomočjo svinčevega tetraacetata, sintetizira 1,2,3-triazin. S paladijem katalizirano povezovanje omogoči nastanek željenih substituiranih triazinov.
v KT
R /^pH2N^N-N<y/V i)NBS Rib/>V 2)Pb(O
N-N / EO^OH), (PlbP^Pd / \ Na2CO3
Br V
N-N
Shemi 41 in 42 prikazujeta sintezo spojin, kjer je obroč M 1,2,4-triazin. Nitril (Shema 41) je pretvorjen z uporabo hidrazina v amidrazon, ki je kondenziran s alfa-ketoestrom do triazinona (Paudler in Lee, J Org Chem 1971, 36, 3921). Brominiranje (Rykowski in van der Plas, J Org Chem 1987, 52, 71), ki mu sledi s paladijem katalizirano povezovanje, zagotavlja sintezo želj enih 1,2,4-triazinov.
Shema 41 ,0 R lb lb nh2nh2
R CN -► RV
...H
N
H7N NH2
1) EtO2C^C V-N V—N _/ V E.D-B.0H) ΪΓ
2) POBr3 \_/ (Ph3P)4Pd \_/ p/\z Na2C°3 /\
Br V V
Za sintezo regioizomere (Shemi 42), ki se razlikuje glede na predstavljeno v Shemi 41, je zgoraj prikazana reakcijska shema modificirana z zamenjavo zaščitenega alfa-keto estra. To omogoča večini nukleofilnih dušikov napad na estersko funkcionalno skupino, ki omogoča nasprotno regiokemijo. Odstranitev zaščite, termična ciklizacija sintetizira triazinone, ki so brominirani, kot je prikazano zgoraj. S paladijem katalizirano povezovanje omogoči nastanek želj enih 1,2,4-triazinov.
Shema 42
RlbCN
NH2NH2
->
EtO2C2) HCl(aq)
3) Δ 4) POBr3
-o
Shema 43 opisuje sintezo spojin, kjer je obroč M 1,2,3,4-tetrazin. Obdelava vinil bromida z litijem, transmetilacija s kositrom, s paladijem katalizirana karbonilacija in nastanek hidrazona, sintetizira diene za nadaljnjo reakcijo po Diels-Alder (Carboni in Lindsey, J Am Chem Soc 1959, 81, 4342). Reakciji z dibenzil azodikarboksilatom, sledi katalizirana hidrogenacija do debenzilata. Dekarboksilat naj bi po brominaciji privedel do sinteze 1,2,3,4-tetrazina. S paladijem katalizirano povezovanje omogoči nastanek željenih substituent.
Br =(
V
Shema 43
i)nBuLi 3) Pd(0),CO’ 4) BnNHNH2
(PhjP)4Pd
Na/O3
N-N
NZ
EV
Priprava spojin s formulo I z biciklično osnovo Shemi 44 in 45 ilustrirata pripravo intermediatov benzopirazola in indola, ki so uporabni za sintezo spojin formule I. Začetni pirazol na Shemi 44 je sintetiziran po metodi opisani v publikaciji (Chem Ber 1926, 35-359). Pirazol N-oksid je lahko reduciran na veliko načinov, vključno s trifenilfosfmom v refluksu toluena, temu sledi hidroliza nitrilne substituente do karboksilne kisline z bazo, to omogoča nastanek intermediata benzopirazola, kije lahko povezan na običajen način, da nastane spojina s formulo I.
Začetni indol v Shemi 45 je lahko sintetiziran po Fischerjevi indolni sintezi (Org Syn Col vol III, 725) iz primemo substituiranega fenilhidrazina in acetofenona. Z nadaljnjo uporabo standardnih poti sinteze, vključno z uvajanjem 3-formil skupine, z obdelavo POCb v DMF, zaščite NH indola s SEM skupino (TMSCH2CH2OCH2C1, NaH, DMF), če je potrebno, in oksidacije aldehida do karboksilne kisline sintetizira spojino, ki je pripravljena za transformacijo v spojine formule I.
Shema 45
Priprava skupin A-B spojine s formulo I
Spojine tega izuma, kjer je B karbociklični ali heterociklični preostanek, kot je definirano v formuli I, so vezane na skupino A, kot je prikazano s specifičnimi primeri Shem 46 in 47. Vsaka posamič ali obe skupini A in B sta lahko substituirani z od 0 do 2 R4 skupinama.
skupina W je definirana kot ustrezno zaščiten dušik, kot sta NO2 ali NHBOC; zaščiteno žveplo, kot sta S-tBu ali SMOM; ali metil ester. Zamenjava, halogen-kovina, broma ali broma-B z n-butil litijem, prekinitev reakcije s triizopropil boratom in kisla hidroliza omogoča sintezo boronske kisline, B-B(OH)2. Podenota W-A-Br je lahko že povezana z obročem M pred reakcijo povezovanja po Suzukiju. Odstranitev zaščite zagotavlja celotno podenoto.
Shema 46
B—Br
i)n-BuLi 2XiPiO)3B
J3)HC1
B—B(OH)2
W
I
A*—*-W—A—B
Br
Pd(0)
Shema 47 predstavlja značilen primer priprave A-B podenote za vezavo na obroč M.
4-bromoanilin je zaščiten kot Boc derivat in vezan z 2-(t-butilamino) sulfonilfenilboronsko kislino pod pogoji po Suzukiju. 2-(t-butilamino) sulfonilfenilboronska kislina je pripravljena po metodi Rivero (Bioorg Med Chem Lett 1994, 189). Odstranitev zaščite s TFA lahko zagotovi aminobifen-4-il spojino. Aminobifen-4-il spojina je nato vezana z osrednjo obročno strukturo, kot je razloženo spodaj.
Shema 47
Ko je B definiran kot Χ-Υ, se nanj nanaša sledeč opis. Skupini A in B sta na voljo komercialno, poznani iz literature ali že sintetizirani s priredbo standardnih metod poznanih strokovnjakom s področja organske sinteze. Zahtevane reaktivne funkcionalne skupine dodane analogom A in B so na voljo komercialno, poznane iz literature ali že sintetizirane s priredbo standardnih metod poznanih strokovnjakom s področja organske sinteze. V tabelah, ki sledijo, je splošen pregled potrebne kemije za medsebojno povezavo AinB.
Tabela A: Priprava amidnih estrov, uree, sulfonamidov in sulfamidov, ki delujejo kot povezovalne skupine med A in B.
A-vsebuje reaktivna substituenta Y je iobimo sledeči produkt Α-Χ-Υ
A-NHR2 substituent C1C(O)-Y A-NR2-C(O)-Y
sekundami NH kot del obroča ali verige C1C(O)-Y A-C(O)-Y
A-OH substituent C1C(O)-Y A-O-C(O)-Y
A-NHR2 substituent ClC(O)-CR2R2a-Y A-NR2-C(O)-CR2R2a-Y
sekundami NH kot del obroča ali verige ClC(O)-CR2R2a-Y A-C(O)-CR2R2a-Y
A-OH substituent ClC(O)-CR2R2a-Y A-O-C(O)-CR2R2a-Y
A-NHR2 substituent C1C(O)-CNR2-Y A-NR2-C(O)-CNR2-Y
sekundami NH kot del obroča ali verige C1C(O)-CNR2-Y A-C(O)-CNR2-Y
A-OH substituent C1C(O)-CNR2-Y A-O-C(O)-CNR2-Y
A-NHR2 substituent C1SO2-Y a-nr2-so2-y
sekundami NH kot del obroča ali verige C1SO2-Y a-so2-y
A-NHR2 substituent ClSO2-CR2R2a-Y A-NR2-SO2-CRiR2a-Y
sekundami NH kot del obroča ali verige ClSO2-CR2R2a-Y A-SO2-CR2R2a-Y
A-NHR2 substituent C1SO2-NR2-Y A-NR2-SO2-NR2-Y
sekundami NH kot del obroča ali verige ciso2-nr2-y A-SO2-NR2-Y
A-C(O)C1 ΗΟ-Υ substituent A-C(O)-O-Y
A-C(O)C1 NHR2-Y substituent A-C(O)-O-NR2-Y
A-C(O)C1 sekundami NH kot del obroča ali verige A-C(O)-Y
A-CR2R2aC(O)Cl ΗΟ-Υ substituent A-CR2R2a-C(O)-O-Y
A-CR2R2aC(O)Cl NHR2-Y substituent A-CR2R2a-C(O)-NR2-Y
A-CR2R2aC(O)Cl sekundami NH kot del obroča ali verige A-CRžR2a-C(O)-Y
A-SO2CI NHR2-Y substituent A-SO2-NR2-Y
A-SO2CI sekundami NH kot del obroča ali verige a-so2-y
A-CR2R2aSO2Cl NHR2-Y substituent A-CR2R2a-SO2-NR2-Y
A-CR2R2aSO2Cl sekundami NH kot del obroča ali verige A-CR2R2a-SO2-Y
Kemija tabele A je lahko izvedena v aprotičnih topilih, kot so: klorokarbon, piridin, benzen, ali toluen, v temperaturnem območju od -20 “C do točke refluksa topila, z ali brez trialkilaminske baze.
Tabela B: Priprava ketonov, ki delujejo kot povezovalne skupine med A in B.
A-vsebuje reaktivna substituenta Y dobimo sledeči produkt Α-Χ-Υ
A-C(O)C1 BrMg-Y A-C(O)-Y
A-CR2R2aC(O)Cl BrMg-Y A-CR^CtO)^
A-C(O)C1 BrMgCR2R2a-Y A-C(O)CR2R2a-Y
A-ČR2R2aC(O)Cl BrMgCR2R2a-Y A-CR2R2aC(O)CR2R2a-Y
Kemija vezave v tabeli B je lahko izvedena po različnih metodah. Grignardov reagent, ki je potreben za Y, je pripravljen iz halogenskih analogov Y v suhem etru, dimetoksietanu ali tetrahidrofuranu pri od 0 °C do točke refluksa topila. Gringnardov reagent lahko reagira direktno, pod kontroiranimi pogoji, pri nizki temperaturi (-20 °C in manj), s pribitkom kislega klorida ali s katalitskim ali stehiometričnim kompleksom bakrovega bromida in dimetil sulfida v dimetil sulfidu, kot topilu ali z variacijami zgoraj opisanega. Druge metode, ki so na voljo, vključujejo pretvorbo Gringnardovega reagenta v kadmijev reagent in vezavo po postopku Carson in Prout (Org Syn Col 3, 601, 1955) ali vezavo, ki je regulirana z Fe(acac)3 po opisu Fiandanesse in sodelavci (Tet Lett 4805, 1984) ali vezavo s pomočjo manganove (II) katalize (Cahiez in Laboue, Tet Lett 33 (31), 4437,1992).
Tabela C: Priprava etrov in tioetrov, ki delujejo kot povezovalne skupine med A in B.
A-vsebuje reaktivna substituenta Y dobimo sledeči produkt Α-Χ-Υ
A-OH Br-Y Α-Ο-Υ
A-CR2R2a-OH Br-Y A-CR2R2O-Y
A-OH Br-CR2R2a-Y A-OCR2R2a-Y
A-SH Br-Y A-S-Y
A-CR2R2a-SH Br-Y A-CR2R2aS-Y
A-SH Br-CR2R2a-Y A-SCR2R2a-Y
Povezave etrov in tioetrov naštete v Tabeli C so lahko pripravljene z reakcijo dveh spojin v polarnem aprotičnem topilu, kot so aceton, dimetilformamid ali dimetilsulfoksid v prisotnosti baze, kot je kalijev karbonat, natrijev hidrid ali kalijev t-butoksid, v temperaturnem območju okolja do refluksa uporabljenega topila.
Tabela D: Priprava -SO- in -SO2- povezav tioetra tabele C.
začetni material oksidiran z mokrim aluminij/okson, dobimo oksidiran z m-kloroparabenzojsko kislino, dobimo
A-S-Y A-S(O)-Y A-SO2-Y
A-CR2R2aS-Y A-CR2R2aS(O)-Y A-CR2R2aSO2-Y
A-SCR2R2a-Y A-S(O)CR2R2a-Y A-SO2CR2R2a-Y
Tioetri tabele C služijo kot uporaben startni material za pripravo analogov sulfoksida in sulfona tabele D. Kombinacija mokrega aluminija in oksona zagotavlja zanesljive reagente za oksidacijo tioetra do sulfoksida (Greenhalgh, Syn Lett 235, 1992). Sulfon je lahko pripravljen po metodi opisani v publikaciji Satoh (chem Lett 381, 1992) z uporabo m-kloroperbenzojske kisline.
Druge značilnosti izuma bodo postale jasne pri nadaljnjem opisu primerov izuma, ki so podani zaradi ilustracije izuma in niso namenjeni omejevanju predmetov izuma.
PRIMERI
Okrajšave uporabljene v primerih so definirane kot sledi: °C stopinje Celzija, d dublet, dd dublet dubleta, eq ekvivalent ali ekvivalenti, ESMS elektrospraj masna spektroskopija, H vodik ali vodiki, h ura ali ure, g gram ali grami, m multiplet, M molama koncentracija, mg miligram ali miligrami, MHz megahertz, min minuta ali minute, ml mililiter ali mililitri, MS masna spektroskopija, nmr ali NMR spektroskopija jedrske magnetne resonance, t triplet, TLC tankoplastna kromatografija, BOP benzotriazol-l-il oksi-tris(dimetilamino) fosfonijev heksafluorofosfat, DMAP dimitilaminopiridin, DME dimetoksietan, EDAC l-(3-dimetilaminopropil)-3etilkarbodiimid hidroklorid, LAH litijev aluminijev hidrid, NBS N-bromosukcinimid, PyBrop bromo-tris-pirolidino-fosfonijev heksafluorofosfat, TBS-C1 t-butildimetilsilil klorid in TEA trietilamin.
Primer 1
3-metil-l-fenil-lH-pirazoI-5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,ri-bifen-4-ifi) karboksiamid
Etil 2-N-(metoksi) imino-4-oksopentanoat. Mešanica etil pentanoat-2,4-diona (24.5 g,
154.9 mmol) in metoksiamina HCI (13.58 g, 162.6 mmol) v etanolu (100 ml) je 18 h stala nad aktiviranim 3 x IO10 molekularnim sitom (75 g) pri sobni temperaturi. Po odstranitvi molekularnega sita s filtracijo, je bil dodan diklorometan (100 ml) v fitrat. Dobljena raztopina je bila evaporirana in preostanek je bil čiščen na silikagelski koloni. Naslovna spojina (9.09 g) je bila izolirana v homogeni obliki z elucijo s 5:1 heksan:etil acetat.
Etil 3-metiI-l-fenil-lH-pirazol karboksilat. Mešanica etil 2-N-(metoksi) imino-4oksopentanoata (0.5 g, 2.67 mmol) in fenilhidrazina (0.58 g, 5.35 mmol) v ocetni kislini (10 ml) in 2-metoksietanolu (5 ml) je bila segreta na 105 °C za 5 h. Reakcijska zmes je bila evaporirana, raztopljena v etil acetatu in sprana z 0.2 N HCI in nato z vodo. Raztopina je bila sušena z natrijevim sulfatom, evaporirana in preostanek nanesen na silikagelsko kolono. Elucija z gradientom 10:1 do 5:1 heksan:etil acetat je dala 160 mg etil 3-metil-lfenil-lH-pirazol karboksilata. LRMS (M+H)+ m/z: 231.
3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-(N-(2'-N-t-butilaininosulfoniI-[l,l']-bifen-4-il)) karboksiamid. Pri 0 °C je bila raztopini 4-(2-N-t-butilaminosulfonil) fenil) anilina (0.22 g, 0.73 mmol) v diklorometanu (10 ml) dodana raztopina trimetil aluminija (2.0 M v heksanu, 5 eq, 1.75 ml). Ta mešanica je bila mešana 15 minut, nato ji je bila dodana raztopina etil 3metil-1-fenil-ΙΗ-pirazol karboksilata (0.16 g, 0.69 mmol) v diklorometanu (5 ml). Reakcijsko mešanico smo segreli na temperaturo okolja in pri tej temperaturi je bila zmes mešana 18 h. Zmes je bila ohlajena z vodo, nato razredčena z etil acetatom in nastali fazi sta bili ločeni, posušeni in evaporirani. Preostanek je bil nanesen na silikagelsko kolono in imenovana spojina je bila gradientno eluirana z mešanico 3:1 do 1.1 heksan: etil acetat. Pridobljenega je bilo 150 mg 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-(N-(4-(2'-N-tbutilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il)) karboksiamida. HRMS (M+H)+ izračunan m/z: 489.196038, dobljen 489.194346.
3-metil-l-feniHH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfoniI-[l,l']-bifen-4-il)) karboksiamid.
Raztopina 150 mg 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-(N-(4-(2'-N-t-butilaminosulfonil-[l,r]bifen-4-il)) karboksiamida v trifluoroocetni kislini (15 ml) je bila segreta do refluksa za 1 h. Reakcijska zmes je bila evaporirana, dodan ji je bil etil acetat in bila je sprana z raztopino 1 M natrijevega hidroksida. Organska raztopina je bila posušena in evaporirana, kar je dalo 140 mg produkta. Nadaljnje čiščenje 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-(N-(2'aminosulfonil-[l,T]-bifen-4-il)) karboksiamid je bilo opravljeno s HPLC metodo z uporabo gradienta vode in acetonitrila z 0.05 % trifluoroocetne kisline na koloni 08 (60 x 10'10m) reverzne faze. HRMS (M+H)+ izračunana m/z: 433.133438, dobljena
433.131005.
Primer 2
3-metil-l-(2-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[hl'l-bifen-4-il)) karboksiamid
Ta spojina je bila pripravljena po postopku primera 1, kjer je 2-metoksifenil hidrazin HCI uporabljen namesto fenil hidrazina. Dobljen je bil 3-metil-l-(2-metoksi) fenil-lH-pirazol5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il)) karboksiamid. HRMS (M+H)+ izračunana m/z:
463.144002, dobljena 463.144162.
Primer 3
3-metiI-l-(3-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-fN-(2,-aminosulfonil-fl,l,l-bifen-4-iI)) karboksiamid
Ta spojina je bila pripravljena po postopku primera 1, kjer je 3-metoksifenil hidrazin HCI uporabljen namesto fenil hidrazina. Dobljen je bil 3-metil-1-(3-metoksi) fenil-lH-pirazol5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il)) karboksiamid. HRMS (M+H)+ izračunana m/z:
463.144002, dobljena 463.144301.
Primer 4
3-metil-l-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-(2,-aminosulfonil-|l,ri-bifen-4-il)l karboksiamid
Ta spojina je bila pripravljena po postopku primera 1, kjer je 4-metoksifenil hidrazin HCI uporabljen namesto fenil hidrazina. Dobljen je bil 3-metil-l-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,T]-bifen-4-il)) karboksiamid. HRMS (M+H)+ izračunana m/z:
463.144002, dobljena 463.141980.
Primer 5
3-metiI-l-(2-hidroksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-(2>-aminosulfonil-fLl,l-bifen-4-il)) karboksiamid
Pri 0 °C je bil produktu primera 2, raztopini 3-metil-l-(2-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il)) karboksiamid (0.245 g, 0.53 mmol) v diklorometanu (20 ml) dodana raztopina borontribromida (1.0 M v diklorometanu, 6 eq, 3.2 ml). Reakcijsko mešanico smo segreli na temperaturo okolja in pri tej temperaturi je bila zmes mešana 18 h. Reakcijska zmes je bila evaporirana in preostanek je bil nanesen na majhen del siiikagela in eluiran z etil acetatom. Organska raztopina etil acetata je bila posušena in evaporirana. Dobljen material je bil čiščen s HPLC z uporabo gradienta vode in acetonitrila z 0.05 % trifluoroocetne kisline na koloni 08 (60 x 10’l0m) reverzne faze z izolacijo naslovne komponente. HRMS (M+H)+ izračunana m/z: 449.128352, dobljena 449.129006.
Primer 6
3-metil-l-(3-hidroksi) feniI-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulionil-[l,Tl-bifen-4-il)) karboksiamid
Produkt primera 3, 3-metil-l-(3-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,T]bifen-4-il)) karboksiamid, je bil obdelan po protokolu razloženem v primeru 5 do naslovne substance. HRMS (M+H)+ izračunana m/z: 449.128352, dobljena 449.127620.
Primer 7
3-metil-l-(4-hidroksi) fenil-lH-pirazol-5-fN-(2'-aminosulfonil-[l,lll-bifen-4-il)) karboksiamid
Produkt primer 4, 3-metil-l-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,l·]bifen-4-il)) karboksiamid, je bil obdelan po protokolu razloženem v primeru 5 do naslovne substance. HRMS (M+H)+ izračunana m/z: 449.128352, dobljena 449.127304.
Primer 8
3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(3-fluoro-(2l-aminosulfonil-[l,l'1-bifen-4ilj) karboksiamid
3-metil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazolkarboksilna kislina. Mešanica 3-metil-l-(4metoksifenil)-lH-pirazol karboksilata (0.01997 mol, 5.197 g) in kalijevega hidroksida (3.362 g, 3.0 eq.) v etanolu (70 ml) je bila mešana pri sobni temperaturi 5 ur. Topilo je bilo odstranjeno z vakuumom in trden preostanek je bil raztopljen v vodi in ekstrahiran z metilen kloridom (trikrat), z namenom odstranitve nezreagiranega materiala. Vodna faza je bila nakisana (pH 3) z dodatkom koncentrirane HCI po kapljicah pri 0 °C, kar privede do obarjanja kisline. Trdna kislina je bila izolirana s filtracijo in nekaj ur sušena. Ta postopek je dal 4.23 g čiste kisline (91 %). mp: 161.8 °C.
2-fluoro-4-(2-aminosulfonilfenil) anilin. Mešanica 2-fluoro-4-bromoanilina (0.01 mol, 2.51 g), boronske kisline (2.57 g, 1.0 eq), natrijevega karbonata (3.18 g, 3.0 eq.) in tetrakis (trifenilfosfin) paladija (0) (0.23 g, 0.02 eq.) v tetrahidrofuranu (100 ml) in vodi (50 ml) je bila mešana na sobni temperaturi 30 minut v stiku s plinom dušika, kije odstranil prisoten kisik. Ta mešanica je bila v refluksu 18 ur in nato filtrirana skozi Celite filter, da smo odstranili kristale, nato je bila raztopina sprana s tetrahidrofuranom (50 ml). Filtrat je bil evaporiran v vakuumu in trden preostanek je bil raztopljen v vodi in ekstrahiran z etil acetatom (trikrat); ekstrakt etil acetata je bili spran s slanico, posušen z magnezijevim sulfatom in evaporiran. Trden preostanek je bil čiščen s kromatografijo na silikagelu (150 g) in eluiran z 2.5:1 heksametil acetat, kar je dalo 1.976 g čistega produkta (61 %).
3- metil-l-(4-metoksifeniI) -lH-pirazol-5-(N-(3-fluoro-4-(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen4- il)) karboksiamid. Raztopini 3-metil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol karboksilne kisline (0.001 mol, 0.232 g) v suhem acetonitrilu (10 ml) je bil dodan tionil klorid (0.3 ml,
4.0 eq.). Ta reakcijska mešanica je bila za 1 h segreta do 50 °C in nato ohlajena na sobno temperaturo in mešana 1 h. Topilo in dodaten tionil klorid sta bila odstranjena v vakuumu in preostanek je bil nadalje sušen.
Posušenemu preostanku zgornje reakcije je bila dodana mešanica 2-fluoro-4- ((2-N-tbutilsulfonamido) fenil) anilin (0.322 g, 1.0 eq) in trietil amina (0.14 ml, 1.0 eq, 2.0 eq za HCI sol) v suhem metilen kloridu (10 ml). Reakcijska mešanica seje mešala pri sobni temperaturi 2 h. Nato je bila evaporirana in prečiščena s tekočinsko kromatografijo na silikagelski koloni (50 g) z elucijo 3:1 heksametil acetat, kar je dalo 0.301 g čistega produkta s t-butil sulfonamidom (56 %).
Ta produkt je bil obdelan s trifluoroocetno kislino pri 55 °C za 2 h, daje prišlo do odstranitve zaščite sulfonamida, kar je dalo 0.287 g čistega produkta (86 %) po čiščenju s HPLC na reverzni fazi. HRMS (M+H)+ izračunana 481.134581, dobljena 481.133650 za naslovno spojino.
Primer 9
3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(3-bromo-4-(2,-aminosulfonil-m,1-bifen4-il)) karboksiamid
2- bromo-4-(2-aminosulfonilfenil) anilin. Spojina je bila pripravljena po postopku razloženem za pripravo 2-fluoro-4-(2-aminosulfonilfenil) anilina, kije opisan v primeru 8 s startnim materialom 2,4-dibromoanilin namesto 2-fluoro-4-bromoanilina.
3- metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(3-bromo-4-(2'-aminosulfonil-[l,l’]-bifen4- il)) karboksiamid. Ta spojina je bila pripravljena po isti metodi opisani v primeru 8 z vezavo 2-bromo-4- ((2-N-t-butilsulfonamido) fenil) anilina namesto 2-fluoro-4- ((2-N-tbutilsulfonamido) fenil) anilina. Naslovna komponenta je bila izolirana v obliki čistega produkta po uporabi reverzne faze HPLC sistema. HRMS (M+H)+ izračunana 541.054513, dobljena 541.055340.
Primer 10
3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(3-iodo-(2'-aminosulionil-[l,ri-bifen-4il)) karboksiamid
2- iodo-4-(2-aminosulfonilfenil) anilin. Spojina je bila pripravljena po postopku razloženem za pripravo 2-fluoro-4-(2-aminosulfonilfenil) anilina, ki je opisan v primeru 8 s startnim materialom 2-iodo-4-bromoanilin namesto 2-fluoro-4-bromoanilina.
3- metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(3-iodo-(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4il)) karboksiamid. Ta spojina je bila pripravljena po isti metodi opisani v primeru 8 z vezavo 2-iodo-4- ((2-N-t-butilsulfonamido) fenil) anilina namesto 2-fluoro-4- ((2-N-tbutilsulfonamido) fenil) anilina. Naslovna komponenta je bila izolirana v obliki čistega produkta po uporabi reverzne faze HPLC sistema. HRMS (M+H)+ izračunana 589.040654, dobljena 589.039223.
Primer 11
3-metiI-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(3-metiI-(2l-aminosulfonil-[l,ll]-bifen-4il)) karboksiamid
2- metil-4-(2-aminosulfonilfenil) anilin. Spojina je bila pripravljena po postopku razloženem za pripravo 2-fluoro-4-(2-aminosulfonilfenil) anilina, kije opisan v primeru 8 s startnim materialom 2-metil-4-bromoanilin namesto 2-fluoro-4-bromoanilin.
3- metil-l-(4-metoksifenil) - lH-pirazol-5-(N-(3-metiI-(2' -aminosulfonil- [1,1'] -bifen-4il)) karboksiamid. Ta spojina je bila pripravljena po isti metodi opisani v primeru 8 z vezavo 2-metil-4- ((2-N-t-butilsulfonamido) fenil) anilina namesto 2-fluoro-4- ((2-N-tbutilsulfonamido) fenil) anilina. Naslovna komponenta je bila izolirana v obliki čistega produkta po uporabi reverzne faze HPLC sistema. HRMS (M+H)+ izračunana 477.159652, dobljena 477.159337.
Primer 12
3-metil-l-(4-metoksifeniP -lH-pirazol-5-(N-(4-N-karboksildimetilamin)feniP karboksiamid
4- (N-karboksildimetilamin) anilin. Dvakratni prebitek dimetil amina (ca. 0.73 g) je bil dodan raztopini pri 0 °C /7-nitrobenzoil kloridu (1.5 g, 8.1 mmol) v diklorometanu (50 ml). Reakcijska zmes je bila evaporirana in trdi preostanek je bil raztopljen v etil acetatu. Raztopina je bila sprana z 1 M HCL raztopino in s slanico in nato posušena in evaporirana, kar je dalo 4-(N-karboksildimetilamin) nitrobenzena.
Ta material je bil reduciran v atmosferi plina vodika (344.74 kPa) v metanolu (100 ml) v prisotnosti katalizatorja 10 % paladija in ogljika (100 mg). Po dveh urah je bila reakcija končana. Reakcijska zmes je bila obogatena s plinom dušika in katalizatorje bil odstranjen s filtracijo skozi Celite filter. Topilo je bilo evaporirano, preostanek je predstavljal naslovno spojino.
3- metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-N-karboksiIdimetilamin)fenil) karboksiamid. Ta spojina je bila pripravljena po isti metodi opisani v primeru 8 z vezavo
4- (N-karboksildimetilamin) anilina namesto 2-fluoro-4- ((2-N-t-butilsulfonamido) fenil) anilina. Izpuščen je bil končni korak odstranitve zaščite s trifluoroocetno kislino. Naslovna komponenta je bila izolirana v obliki čistega produkta po uporabi reverzne faze HPLC sistema. HRMS (M+H)+ izračunana 379.177016 dobljena 379.176235.
Primer 13
3-metil-l-(4-metoksifeniD -lH-pirazoI-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil)fenil) karboksiamid
4-(N-piroIidinokarboniI) anilin. Dvakratni prebitek dimetil amina (1.15 g, 16.2 mmol) je bil dodan raztopini pri 0 °C ;?-nitrobenzoil kloridu (1.5 g, 8.1 mmol) v diklorometanu (50 ml). Reakcijska zmes je bila evaporirana in trdi preostanek je bil raztopljen v etil acetatu. Raztopina je bila sprana s 1 M HCL raztopino in s slanico in nato posušena in evaporirana, kar je dalo 4-(N- pirolidinokarbonil) nitrobenzen.
Ta material je bil reduciran v atmosferi plina vodika (344.74 kPa) v metanolu (100 ml) v prisotnosti katalizatorja 10 % paladija in ogljika (100 mg). Po dveh urah je bila reakcija končana. Reakcijska zmes je bila obogatena s plinom dušika in katalizatorje bil odstranjen s filtracijo skozi Celite filter. Topilo je bilo evaporirano, preostanek je predstavljal naslovno spojino.
3- metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazoI-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil)fenil) karboksiamid. Ta spojina je bila pripravljena po isti metodi opisani v primeru 8 z vezavo
4- (N- pirolidinokarbonil) anilina namesto 2-fluoro-4- ((2-N-t-butilsulfonamido) fenil) anilina. Izpuščen je bil končni korak odstranitve zaščite s trifluoroocetno kislino. Naslovna komponenta je bila izolirana v obliki čistega produkta po uporabi reverzne faze HPLC sistema. HRMS (M+H)+ izračunana 404.184841 dobljena 404.182119.
Primer 14
3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-g-metil-N-pirolidino)fenil) karboksiamid
4-(a-N-pirolidino)metiI anilin. Pirolidinu (0.67 g, 0.79 ml, 9.4 mmol) v kloroformu (50 ml) je bil dodan 4-nitrobenzil bromid (2.03 g, 9.4 mmol) in natrijev karbonat (2 g). Reakcijska zmes je bila segreta do refluksa dve uri, nato je bila mešana na sobni temperaturi 18 h. Dodana je bila voda in nastali fazi sta bili ločeni. Plast kloroforma je bila posušena in evaporirana, kar je dalo 1.55 g N-alkiliranega produkta. LRMS (M+H)+ m/z: 207.2.
Redukcija nitro skupine zgoraj pripravljenega materiala je bila učinkovita z mešanjem tega materiala s kositrovim (II) kloridom dihidratom (8.5 g, 37.6 mmol) v etanolu (50 ml) pri sobni temperaturi za 18 h. Reakcijska zmes je bila razredčena z 1 M natrijevim hidroksidom in ekstrahirana z etil acetatom (trikrat). Ekstrakt je bil spran s slanico, posušen, evaporiran, kar je dalo 1.23 g 4-(a-N-pirolidino)metil anilina. LRMS (M+H)+ m/z: 177.2.
3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-a-metil-N-pirolidino)fenil) karboksiamid. Mešanica 3-metil-1-(4-metoksifenil)-ΙΗ-pirazol karboksilne kisline (100 mg, 0.43 mmol), 4-(a-N-pirolidino) metil anilina (76 mg, 0.43 mmol) v dimetilformamidu (3 ml) je bila ohlajena na 0 °C. Dodan je bil N-metil morfolin. Reakcijsko mešanico smo nato segreli na sobno temperaturo in bila je mešana 18 h, pozneje je bila razredčena z 1 M natrijevim hidroksidom, ekstrahirana z etil acetatom. Ekstrakt je bil spran s slanico, posušen in evaporiran. Dobljen material je bil čiščen s HPLC z elucijo z gradientom voda:acetonitril in 0.05 % trifluoroocetno kislino na koloni C18 (60χ10'ιθ m) na reverzni fazi, kar je dalo naslovno spojino (70 mg). LMRS (M+H)+ m/z: 391.2.
Primer 15
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(2,-aminosuIfonil-il,ri-bifen-4il) karboksiamid
3-trifluorometil-5-metil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol. Mešanica 1,1,1 -trifluoro-2,4pentadiona (0.02 mol, 2.4 ml) in 4-metoksifenil hidrazina HCI (4.54 g, 1.3 eq.) v
2-metoksietanolu (100 ml) in ocetni kislini (30 ml) je bila segreta do refluksa za 6 h. Reakcijska mešanica je bila evaporirana in čiščena s tekočinsko kromatografijo na silikagelski koloni (400 g) z elucijo s 4:1 heksan:etil acetat, kar je dalo 4.5 g čistega produkta (88 %).
3-trifluorometiI-5-hidroksimetil-l-(4-metoksifeniI)-lH-pirazoI. Mešanica 3trifluorometil-5-metil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazola (0.01756 mol, 4.5 g), N-bromosukcinimida (3.439 g, 1.1 eq.) in AIBN (0.1 g) v tetraklormetanu (100 ml) je bila segreta do refluksa z 18 h. Za odstranitev trdnih nečistoč je bila filtrirana preko Celite filtra in sprana s tetraklormetanom (100 ml). Filtrat je bil evaporiran, čiščen s tekočinsko kromatografijo na silikagelski koloni (400 g) z elucijo s 4:1 heksan:etil acetat, kar je dalo 3.826 g čistega produkta (65 %).
Dobljeni material je bil obdelan s kalcijevim karbonatom (2.637 g, 1.5 eq) v dioksanu (80 ml) in vodi (20 ml) pri 55 do 60 °C za 18 h. Reakcijska mešanica je bila evaporirana in očiščena z enostopenjsko kromatografijo na silikagelski koloni (400 g) z elucijo s 4:1 heksan:etil acetat, kar je dalo 1.198 g čistega produkta (39 %). Ponovna kristalizacija iz mešanice benzen:heksan je omogočila pridobitev analitsko čistega produkta, mp 79.0 °C, CHNF teoretična %C 52.95, %H 4.07, %N 10.29, %F 20.94, dobljeno %C 52.88, %H 3.98, %N 10.11,%F 20.62.
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5-karboksilna kislina. Raztopini 3trifluorometil-5-hidroksimetil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazola (4.4007 mmol, 1.198 g) v acetonitrilu (20 ml) in vodi (20 ml) je bil dodan natrijev perjodat (1.977 g, 2.1 eq.) in nekaj kristalov rutenijevega (III) klorida pri temperaturi 0 °C. Ta reakcijska zmes je bila mešana 18 h na sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo filtrirali preko Celite filtra, da smo odstranili trdne nečistoče. Filtrna pogača je bila sprana z raztopino acetonitril:voda 1:1. Filtrat je bil evaporiran v vakuumu in preostanek raztopljen v vodi. Vodna raztopina je bila nakisana (pH 3) z dodatkom koncentrirane HCI po kapljicah pri 0 °C in ekstrahirana z etil acetatom (trikrat). Ekstrakt etil acetata je bili spran s slanico, posušen z magnezijevim sulfatom, evaporiran, kar je privedlo do sinteze 1.13 g čistega produkta (90 %). 3-trifluorometiI-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(2’-N-t-butilaminosulfonil-[l,l']bifen-4-il) karboksiamid. Raztopini 3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5karboksilne kisline (300 mg, 1.05 mmol) v diklorometanu (10 ml) pri 0 °C je bila dodana raztopina oksalil klorida v diklorometanu (2M, 1.5 eq,, 1.58 mmol, 0.8 ml) in kapljica dimetilformamida. Po 4 h je bila reakcija zaključena, topilo je bilo evaporirano in kisli klorid je bil prenesen v naslednjo reakcijo.
Zgoraj pripravljen material je bil raztopljen v diklorometanu (20 ml) in nato smo v časovnem obdobju od 15 do 20 minut pri 0 °C raztopini dodali 4-(2-N-tbutilaminosulfonil) fenil) anilin (1.2 eq., 1.25 mmol, 0.365 g), piridin (10 eq., 12.5 mmol, 0.99 g, 1.0 ml) in Ν,Ν-dimetilaminopiridin (1.2 eq., 1.25 mmol, 0.155 g) v diklorometanu (20 ml). Reakcijska zmes je bila inkubirana pri 0 °C toliko časa, daje tankoplastna kromatografija pokazala, daje ves začeten kisli klorid porabljen. Reakcijska zmes je bila evaporirana, preostanek je bil raztopljen v 1 M raztopini HCI. Suspenzija je bila ekstrahirana z etil acetatom, ekstrakt je bil spran z 1 M raztopino HCI (dvakrat) in nato posušen in evaporiran. Dobljeno je bilo 660 mg željenega produkta. LRMS (M+Na)+ m/z: 594.5.
3-trifluorometiI-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfoniI-[l,l']-bifen-4il) karboksiamid. 3-trifluorometil-l -(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(2'-N-tbutilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid (0.66 g) je bil raztopljen v trifluoroocetni kislini (20 ml) in segret do refluksa za 30 minut. Reakcijska mešanica je bila evaporirana, raztopljena v etil acetatu in sprana z 1 N raztopino natrijevega hidroksida (dvakrat) in s slanico. Raztopina je bila posušena in evaporirana do 0.48 g surovega produkta. Ta material je bil ponovno čiščen do analitske čistosti s tekočinsko kromatografijo na silikagelu (200 g) in elucijo z 2:1 heksametil acetat in ponovno kristalizacijo iz kloroforma do kromatografsko homogenega produkta. Dobili smo 0.262 g naslovnega produkta, mp: 237.3, CHNSF teoretično %C 55.81, %H 3.718, %N 10.85, %S 6.218 %F 11.03, dobljeno %C 56.02, %H 3.77, %N 10.51, %S 5.84, %F 11.29.
Primer 16
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil)fenil) karboksiamid
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid. 3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5-karboksilna kislina (500 mg) je bila raztopljena v anhidridnem diklorometanu (25 ml) s tionil kloridom (0.257 ml). Ta mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi 24 h. Hlapi so bili odstranjeni pod nižjim tlakom in raztopina je bila sušena v vakuumu. 4-(N-pirolidinokarbonil) anilin (0.369 g) je bil raztopljen v anhidridnem diklorometanu (30 ml) in ohlajen na 0 °C. Anhidridni piridin (1.43 ml) in DMAP (0.259 g) sta bila dodana in mešanica je bila mešana 15 minut. Pripravljen kisli klorid je bil raztopljen v anhidridnem diklorometanu (5 ml) in dodan po kapljicah reakcijski mešanici, kije bila nato segreta na sobno temperaturo in mešana preko noči. Čiščenje je bilo opravljeno na silikagelski koloni z etil acetat:heksan (1:1) elucijo, kije dalo 325 mg (95 % čistost po HPLC analizi) naslovnega produkta LMRS (M+H)+ m/z: 459 C23H21N4O3F3. HRMS za C23H21N4O3F3 (M+H)+ izračunana 458.156576, dobljena 458.156478. lH NMR (CDC13) δ 1.85-1.99 (m, 4H), 3.41 (t, 2H, J=6.23 Hz), 3.63 (t, 2H, J=6.59), 3.85 (s, 3H), 6.99 (d, 2H, J=6.95 Hz), 7.31 (s, IH), 7.31 (s, 4H), 7.42 (d, 2H, J=6.59), 8.42 (s, IH) ppm.
Primer 17
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil)fenil) piridin2-il) karboksiamid
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil) fenil) piridin-2-il) karboksiamid. Ta spojina je bila pripravljena po metodah opisanih v primeru 15 s spremembo pri vezavi 2-amino-5-(2-N-t-butilaminosulfonil) fenil) piridina, ki je zamenjal 4-(2-N-t-butilaminosulfonil) fenil) anilina. S čiščenjem spojine na HPLC z elucijo z gradientom voda: acetonitril z 0.05 % trifluoroocetne kisline na koloni 08 (60x10'° m) na reverzni fazi smo dobili čisti vzorec naslovne spojine. LMRS (M+H)+ m/z: 517, (M+Na)+m/z: 539.
Primer 18
3-trifluorometiI-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(5-N-pirolidinokarbonil) piridin2-il) karboksiamid
2- amino-5-(N-pirolidinokarbonil) piridin. Mešanica 2-amino nikotinske kisline (2.26 g,
16.4 mmol) in pirolidina (1.16 g, 16.4 mmol) v diklorometanu (20 ml) je bila ohlajena na 0 °C. Mešanici je bil dodan N-metil morfolin (3.31 g, 32.7 mmol) in HBTU (6.2 g,
16.4 mmol), nato seje reakcija zmes ogrela na sobno temperaturo in mešala 18 h. Reakcijska zmes je bila razredčena z 1 M natrijevim hidroksidom in ekstrahirana z etil acetatom. Produkt je bil očiščen s tekočinsko kromatografijo z 10 % metanola v kloroformu. Izoliranega je bilo 1.65 g produkta. LMRS (M+H)+ m/z: 192.
3- trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazoI-5-(N-(5-N-pirolidinokarbonil) piridin2-il) karboksiamid. Ta spojina je bila pripravljena po metodah opisanih v primeru 15 s spremembo pri vezavi 2-amino-5-(N-pirolidinokarbonil) piridin, kije zamenjal 4-(2-N-tbutilaminosulfonil) fenil) anilina. S čiščenjem spojine na HPLC z elucijo z gradientom voda: acetonitril z 0.05 % trifluoroocetne kisline na koloni C18 (60χ10'ιθ m) na reverzni fazi smo dobili čisti vzorec naslovne spojine. LMRS (M+H)+ m/z: 460.2.
Primer 19
3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-i5-N-pirolidinokarbonil) piridin-2-iD karboksiamid
3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(5-N-pirolidinokarbonil) piridin-2-il) karboksiamid. Raztopini 3-metil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol karboksilne kisline (1.02 g, 4.4 mmol) v dikiorometanu (20 ml) pri 0 °C je bilo dodano 4.4 ml 2 M raztopine oksalil klorida v dikiorometanu, temu je sledil dodatek kaplje dimetilformamida. Po 2 h je bilo topilo odstranjeno in izolirali smo 1.12 g kislega klorida, ki je bil porabljen v naslednjem koraku.
2-amino-5-(N-pirolidinokarbonil) piridin (0.4 g, 2.1 mmol) skupaj z trietilaminom (0.3 g, 3.0 mmol) v dikiorometanu (40 ml) je bil dodan v raztopino diklorometana (10 ml) in kislega klorida (0.5 g, 2.0 mmol). Reakcijsko mešanico smo segreli na sobno temperaturo in topilo evaporirali. Produkt je bil izoliran s tekočinsko kolonsko kromatografijo z 10 % kloroforma v metanolu. S čiščenjem na HPLC z elucijo z gradientno voda: acetonitril z 0.05 % trifluoroocetne kisline na koloni C18 (60χ10’1θ m) na reverzni fazi smo izolirali čisti vzorec naslovne spojine. HMRS (M+H)+ m/z: izračunana 405.180090, dobljena 405.180328.
Primer 20
3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(5-(2-sulfonamido)feniD piridin-2-il) karboksiamid
Spojina je bila pripravljena po metodi opisani v primeru 19, z izjemo vezave 2-amino-5-(2N-t-butilaminosulfonil) fenil) piridina namesto 2-amino-5-(N-pirolidinokarbonil) piridina. Reakcijski produkt smo mešali 18 h v trifluoroocetni kislini (20 ml), nato je bilo topilo odstranjeno z destilacijo v vakuumu. S čiščenjem na HPLC z elucijo z gradientom voda: acetonitril z 0.05 % trifluoroocetne kisline na koloni 08 (6OxlO'10 m) na reverzni fazi smo izolirali čisti vzorec naslovne spojine. HMRS (M+H)+ m/z: izračunana 464.139251, dobljena 464.138485.
Primer 21
3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-N-(4-(N-karboksiI-3-hidroksipirolidino) fenih karboksiamid
4-(N-karboksil-3-t-butildimetil sililoksi pirolidino) anilin. Raztopini 3-hidroksi pirolidin hidrogen klorida (1.63 g, 14.9 mmol) in trietilamina (1.51 g, 14.9 mmol) v diklorometanu (50 ml) je pri 0 °C bila dodana raztopina p-nitrobenzoil klorida (2.5 g, 12.4 mmol) v diklorometanu (50 ml). Reakcijska zmes je bila evaporirana do suhega in reakcijski preostanek je bil raztopljen v etil acetatu. Ta raztopina je bila sprana z 1 M klorovodikovo kislino in s slanico, nato pa posušena do suhega, kar je dalo 2.22 g produkta. LRMS (M+H)+ m/z: 237.
Raztopina tetrahidrofurana (75 ml) in zgoraj pripravljenega materiala (2.2 g, 9.4 mmol), tbutildimetil silil klorida (1.54 g, 10.2 mmol) in imidazola (0.89 g, 13.0 mmol) je bila ohlajena na 0 °C in mešana 72 h. Reakcijska mešanica je bila filtrirana in evaporirana. Trden preostanek je bil raztopljen v etil acetatu in spran z vodo in slanico, posušen in evaporiran. Tekočinska kromatografija z 2:1 heksan:etil acetat je omogočila izolacijo 2.07 g čistega produkta. LRMS (M+H)+ m/z 351.
Zgoraj pripravljen material (2.07 g) je bil reduciran s plinom vodika (344.738 kPa) v metanolu (100 ml) v prisotnosti katalizatorja 10 % paladija na ogljiku (200 mg). Po 2 h je bila reakcija zaključena, mešanica prepihana s plinom dušika, katalizatorje bil odstranjen s filtracijo preko Celite filtra. Topilo je bilo evaporirano in izolirali smo 1.75 g 4-(Nkarboksil-3-t-butildimetil sililoksi pirolidino) anilina. LRMS (M+H)+ m/z: 321. 3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-hidroksipirolidino) fenil) karboksiamid. Spojina je bila pripravljena po metodi opisani v primeru 19, z izjemo vezave 4-(N-karboksil-3-t-butildimetil sililoksi pirolidino) anilina namesto 2-amino-5-(Npirolidinokarbonil) piridina. Zaščitna skupina t-butildimetil silil je bila odstranjena z 2 eq. tetrabutilamonijevega fluorida v tetrahidrofuranu. Topilo je bilo evaporirano, trden preostanek je bil raztopljen v etil acetatu in spran z vodo. Po sušenju in odstranitvi topila je bil surovi produkt čiščen. S čiščenjem na HPLC z elucijo z gradientom voda: acetonitril z 0.05 % trifluoroocetne kisline na koloni C18 (6OxlO'10 m) na reverzni fazi smo izolirali čisti vzorec naslovne spojine. HMRS (M+H)+ m/z: izračunana 420.179756, dobljena
420.175589.
Primer 22
2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2,-aminosulfonil-[l,ri-bifen-4-il) aminokarbonill tiazol
1- (4-metoksifenil)-r-(4-bromofenil) aminokarbonil aceton. 4-metoksiacetonfenon (3.0 g, 19.97 mmol) je bil raztopljen v 60 ml THF. Raztopini je bil dodan LDA (2.0 M v THF, 10.0 ml, 20 mmol) in pri sobni temperaturi mešan 1 h, 4-bromofenilizocianat (3.95 g, 19.97 mmol) je bil dodan reakciji in reakcijska mešanica je bila mešana preko noči na sobni temperaturi. Raztopina je bil nakisana z 10 % HCI in razredčena z 300 ml EtOAc. Raztopina je bila sprana s slanico (300 ml), posušena z magnezijevim sulfatom, filtrirana preko silikagela in hlapi so bili odstranjeni v vakuumu. Izoliran produkt je bil ponovno kristaliziran iz vročega dietil etra (3.08 g, 44 %).
2- amino-4-(4-metoksifenil)-5-(4-bromofenil) tiazol. l-(4-metoksifenil)-l'-(4-bromofenil) aminokarbonil aceton (3.08 g, 8.84 mmol) in hidroksil (toziloksi) jodobenzen (3.46 g,
8.84 mmol) sta bila dodana v 100 ml acetonitrila in segreta do refluksa 45 minut, temu je sledil dodatek tiouree (0.673 g, 8.84 mmol) in mešanica je bila segreta do refluksa 4 h. Hlapi so bili odstranjeni v vakuumu in trden preostanek je bil pridobljen iz vročega MeOH (1.68 g, 47 %). MS (NH3-DCI) 404.0 (M+H)+.
2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-l (2' -tert-butilaminosulfonil- [1,1’ ] -bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. 2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-(4-bromofenil) tiazol (1.68 g,
4.15 mmol), natrijev karbonat (0.88 g, 8.31 mmol), tetrabutilamonijev bromid (0.134 g, 0.415 mmol) in 2-(tert-butilaminosulfonil) fenil boronska kislina (1.50 g, 5.82 mmol) so bili združeni v raztopini, kije vsebovala 1:1:4 benzen: acetonitril: voda in je bila razplinjena s plinom dušika za 15 minut. Temu je sledil dodatek tetrakistrifenil fosfin paladija (0) in reakcijska mešanica je bila segreta do refluksa preko noči. Reakcijska mešanica je bila razredčena z EtOAc in v liju ločniku sprana trikrat s slanico (150 ml). Organske spojine so bile posušene z magnezijevim sulfatom, filtrirane preko silikagela in hlapne substance so bile odstranjene v vakuumu. Delci so bili raztopljeni v minimalni količini vročega CHC13, produkt je bil pridobljen z Et2O in izoliran z vakuumsko filtracijo (1.59 g, 71.3 %). MS (NH3-DCI) 537.2 (M+H)+.
2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-H,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. 2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-tert-butilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol (1.59 g, 2.96 mmol) je bil raztopljen v 20 ml TFA in segret do refluksa za 1 h. Hlapne substance so bile odstranjene v vakuumu in naslovna substanca je bila očiščena s HPLC. MS (NH3-DC1) 481.1 (M+H)+.
Primer 23
2-bromo-4-(4-metoksifenil)-5-l(2,-aminosulfonil-[l,ri-bifen-4-il) aminokarbohill tiazol
Metil-3-(metoksifenil)-3-oksopropionat. Bis-(trimetilsilil) amin (158.2 ml, 0.750 mol) je bil raztopljen v 150 ml THF in raztopina je bila ohlajena na -78 °C v kopeli suhega ledu/acetona. N-butil litij (2.5 M v heksanu, 300 ml, 0.750 mol) je bil dodan v sistem in raztopina je bila mešana pri omenjeni temperaturi 20 minut. 4-metoksi acetofenon (51.20 g, 0.340 mol) je bil dodan v trdni obliki in mešan pri -78 °C 3 h. Dodan je bil tudi dimetilkarbonat (87.0 ml, 1.02 mol) in reakcijska mešanica seje mešala preko noči s segrevanjem do sobne temperature. Raztopina je bila nato nakisana z 10 % HCI, razredčena z 1 1 EtOAc in sprana trikrat s 400 ml 10 % HCI. Organske komponente smo posušili z magnezijevim sulfatom, reakcijska zmes je bila nato filtrirana preko silikagela in hlapne snovi so bile odstranjene v vakuumu. Naslovna komponenta je bila izolirana v obliki viskoznega rjavega olja (65.09 g, 91.7 %). MS (NH3-DC1) 347.9 (M+H)+. 2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-(4-karbometoksi) tiazol. Metil-3-(metoksifenil)-3oksopropionat. (33.34 g, 95.75 mmol) in hidroksil(toziloksi) jodobenzen (37.55 g,
95.75 mmol) sta bila kombinirana v 350 ml acetonitrila in segreta do refluksa 45 minut, temu je sledil dodatek tiouree (7.29 g, 95.75 mmol) in mešanica je bila segreta do refluksa za 2 h. Hlapi so bili odstranjeni v vakuumu in trden· preostanek je bil raztopljen v 50/50 EtOAc/heksan in filtriran skozi silikagel. Ko so bile nečistoče odstranjene, je bil pridobljen produkt čiščen z elucijo s 100 % EtOAc in hlapne substance so bile odstranjene v vakuumu. Naslovna spojina je bila dobljena v trdni obliki čreslovinaste barve (38.52 g,
%). MS (NH3-DCI) 254.2 (M+H)+.
2-bromo-4-(4-metoksifenil)-5-(4-bromofenil) tiazol. Bakrov bromid (11.42 g,
51.17 mmol) in tert-butil nitrit (6.93 ml, 58.16 mmol) sta bila raztopljena v 75 ml acetonitrila in segreta do refluksa do prenehanja razvijanja plina. 2-amino-4-(4metoksifenil)-5-(4-bromofenil) tiazol (12.3 g, 46.55 mmol) je bil dodan raztopini acetonitrila in segret do refluksa do prenehanja razvijanja plina. Raztopina je bila razredčena z 300 ml EtOAc, večkrat sprana z 250 ml nasičene raztopine natrijevega karbonata. Zmes je bila sušena z magnezijevim sulfatom, filtrirana skozi silikagel in hlapne substance odstranjene v vakuumu. Trden preostanek je bil prečiščen s HPLC. Naslovno substanco smo izolirali v rjavi trdni obliki (8.95 g, 57 %). MS (NH3-DCI) 328.0 (M+H)+. 2-bromo-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-tert-butilaminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. Raztopini (2'-tert-butilaminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) amina (2.57 g, 8.47 mol) v 50 ml metilen klorida pri 25 °C je bil dodan po kapljicah trimetil aluminij (12.7 ml, 2 M raztopine v toluenu, 25.41 mmol). Dobljeno raztopino smo mešali do prenehanja nastajanja plinov (~15 minut). Nastali reakcijski mešanici je bil dodan 2bromo-4-(4-metoksifenil)-5-(4-bromofenil) tiazol (2.94 g, 9.31 mmol) in zmes je bila mešana pri refluksu 2 h. Dodana je bila nasičena raztopina amonijevega klorida in reakcijska mešanica je bila razredčena z 200 ml EtOAc, sprana je bila dvakrat z 200 ml slanice. Reakcijska zmes je bila posušena z magnezijevim sulfatom, filtrirana preko silikagela in hlapne komponente so bile odstranjene v vakuumu, kar je dalo naslovno komponento v obliki zlato rumene trdne snovi (5.0 g, 98 %). MS (NH3-DCI) 600.3 (M+H)+.
2-bromo-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. Odstranitev zaščite s trifluoroocetno kislino v zadnji stopnji primera 1 z 2-bromo-4(4-metoksifenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol (1.00 g,
1.66 mmol) privede do naslovne spojine. Izolirana je bila kot bela trdna snov s preparativno HPLC metodo. MS (ESI) 543.8 (M+H)+.
Primer 24
2-kloro-4-(4-metoksifenil)-5-f(2,-aminosulfonil-[l,ri-bifen-4-iI) aminokarbonill tiazol
Uporabili smo metodo podobno metodi 2 s spremembo pri uporabi bakrovega (II) klorida namesto bakrovega (II) bromida v diazotizaciji in halogeniranju 2-amino-4-(4metoksifenil)-5-(4-bromofenil) tiazola, da smo dobili odgovarjajoč 2-kloro-4-(4metoksifenil)-5-(4-bromofenil) tiazol. Končni produkt 2-kloro-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol je bil izoliran kot bela trdna snov s preparativno HPLC metodo. MS (NH3-DCI) 500.3 (M+H)+.
Primer 25
2-kloro-4-(4-fenoksi)-5-[(2l-aminosulfonil-H,ri-bifen-4-il) aminokarbonill tiazol
2-kloro-4-(4-fenoksi)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. 2kloro-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol (0.40 g, 0.8 mmol) je bil raztopljen v 5 ml diklorometana in ohlajen na 0 °C. Temu je sledil dodatek borov (III) klorid (1.0 M raztopina v diklorometanu, 4.8 ml, 4.8 mmol) in mešanica je bila mešana 72 h pri sobni temperaturi. Raztopini je bila nato dodana 10 % raztopina HCI in hlapne snovi so bile odstranjene v vakuumu. Končni produkt je bil izoliran s preparativno HPLC metodo. MS (NH3-DCI) 485.9 (M+H)+.
Primer 26
2-metoksi-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-H,ri-bifen-4-il) aminokarbonill tiazol
2-metoksi-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-iI) aminokarbonil] tiazol. 2-kloro-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l, 1']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol (0.120 g, 0.240 mmol) in natrijev metoksid (0.10 g, 2.0 mmol) sta bila raztopljena v 20 ml metanola, reakcijska mešanica je bila segreta do refluksa in reakcija je bila spremljana s tankoplastno kromatografijo. Končni produkt je bil izoliran kot bela trdna snov s preparativno HPLC metodo. MS (ESI) 518.0 (M+Na)+.
Primer 27
2-tiometil-4-(4-metoksifenill-5-K2,-aminosulfonil-flJl]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol
2-tiometil-4-(4-metoksifeniI)-5“[(2'-aminosulfonil-|il,r]‘hifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. 2-kloro-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol (0.700 g, 1.4 mmol) in natrijev tiometoksid (0.490 g, 7.0 mmol) sta bila segreta do refluksa v 50 ml THF in reakcija je bila spremljana s TLC (~4 h). Hlapne sestavine so bile odparjene v vakuumu in naslovna komponenta očiščena s preparativno HPLC metodo. MS (ESI) 534.0 (M+H)+.
Primer 28 in 29
2-metilsulfoksid-4-(4-metoksifenil)-5-[(2,-aminosulfonil-[l,ri-bifen-4-il) aminokarbonill tiazol in
2-metilsulfon-4-(4-metoksifenil]-5-f(2l-aminosulfonil-[l,lll-bifen-4-il) aminokarbonill tiazol
2-tiometil-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosuIfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. (0.54 g, 1.05 mmol) in Oxone™ (1.94 g, 3.16 mmol) sta bila raztopljena v raztopini (300 ml) 50/50 metanol/ voda in mešana 72 h pri sobni temperaturi. Raztopina je bila razredčena s 400 ml EtOAc in sprana trikrat s slanico (200 ml). Reakcijska mešanica je bila posušena z magnezijevim sulfatom, filtrirana skozi silikagel in hlapne komponente so bile odstranjene v vakuumu in končna produkta primera 28 in 29 sta bila izolirana s preparativno HPLC metodo.
2-metilsulfoksid-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. MS (ESI) 527.9 (M+H)+.
2-metilsulfon-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. MS (ESI) 543.9 (M+H)+.
Primer 30
2-cian()-4-(4-mctoksifenill-5-li2’-aminosulfonil-l 1,1'l-bifen-4-il) aminokarbonil! tiazol
2-ciano-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol.
2-metilsulfon-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil) tiazol (0.500 g, 0.920 mmol) in natrijev cianid (0.225 g, 4.6 mmol) sta bila raztopljena v 35 ml DMF in mešana pri sobni temperaturi preko noči, temu je sledilo segrevanje za nekaj ur na 70 °C. Raztopina je bila raztopljena v 300 ml EtOAc, sprana trikrat s slanico (200 ml), posušena z magnezijevim sulfatom, filtrirana skozi silikagel in hlapljive snovi so bile odstranjene s pomočjo vakuuma. Končni produkt je bil izoliran kot bela trdna snov s preparativno HPLC metodo. MS (ESI) 490.9 (M+H)+.
Primer 31
2-N,N-dimetilamin-4-(4-metoksifenil)-5-f(2'-aminosulfonil-lLri-bifen-4-il) aminokarbonill tiazol
2-N,N-dimetilamin-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. 2-kloro-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol (0.200 g, 0.4 mmol) in dimetilamin (40 % raztopina v vodi, 1.0 ml, 2.0 mmol) sta bila mešana pri sobni temperaturi v 50 ml THF preko noči. Hlapljive snovi so bile odstranjene s pomočjo vakuuma. Končni produkt je bil izoliran s preparativno HPLC metodo. MS (ESI) 509.0 (M+H)+.
Primer 32
2-(l-pirol)-4-(4-metoksifeniI)-5-K2'-aminosulfonil-[l,ri-bifen-4-il) aminokarbonill tiazol
2-(l-pirol)-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. 2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol (0.050 g, 0.104 mmol) in 2,5-dimetoksi tetrahidrofuran (0.015 ml, 0.114 mmol) sta bila raztopljena v 20 ml ocetne kisline in segreta do refluksa za 1 h. Hlapljive snovi so bile odstranjene s pomočjo vakuuma. Končni produkt je bil izoliran s preparativno HPLC metodo. MS (ESI) 531.0 (M+H)+.
Primer 33
3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-l-il) piridin-2-ifl aminokarboniI-5karbometoksimetil-izooksazolin
4-metoksi benzaldehid oksim. 4-metoksi benzaldehid (10.0 g, 73.4 mmol) je bil raztopljen v 200 ml etanola. Raztopina hidroksiamin vodikovega klorida (6.38 g,
91.8 mmol) v 50 ml vode je bila dodana raztopini, temu je sledil dodatek raztopine natrijevega acetata (12.1 g, 146.8 mmol) v 50 ml vode. Mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi pod dušikovo atmosfero 12 h. Etanol je bil odstranjen v vakuumu in vodna reakcijska mešanica je bila ekstrahirana z EtOAc. Raztopina EtOAc je bila sprana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana, kar je omogočilo izolacijo
12.8 g svetlo rumenega olja. 'H NMR je pokazal, daje produkt 80 % čist (92 % izkoristek). Surovi produkt je bil uporabljen v naslednjem koraku reakcije brez nadaljnjega čiščenja. (CDCfi): δ 2.15 (s, IH); 3.83 (s, 3H); 6.92 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 8.10 (s, IH) ppm.
3- (4-metoksifenil)-5-karbometoksi metil-izooksazolin-5-il karboksilna kislina.
4- metoksi benzaldehid oksim (5.00 g, 33.1 mmol) in monometilni ester itakonske kisline (5.72 g, 39.7 mol) sta bila dodana v 200 ml THF. Zgoraj omenjeni mešanici je bilo dodano belilo (84 ml 0.67 M vodne raztopine) po kapljicah pri sobni temperaturi. Reakcijska mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi 12 h. THF je bil odstranjen v vakuumu. Vodna raztopina je bila nakisana s HCI in ekstrahirana z EtOAc. EtOAc raztopina je bila sprana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom, koncentrirana in čiščena s kromatografijo na silikagelu z 10 do 30 % metanola v diklorometanu, kar je dalo 5.58 g željenega produkta (58 %). lH NMR (DMSO-d6); δ 3.08 (m, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.55-3.87 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 7.00 (d, 2H); 7.61 (d, 2H) ppm.
3-(4-metoksifeniI)-5-N-[2'-t-butilaminosulfonil fenil-l-il) piridin-2-il] aminokarbonil5- karbometoksimetiI-izooksazolin. 3-(4-metoksifenil)-5-karbometoksi metilizooksazolin-5-il karboksilna kislina (1.89 g, 6.44 mmol) je bila segreta v refluksu 100 ml acetonitrila in tionil klorida (4.70 ml, 64.4 mmol) za 1 h v dušikovi atmosferi. Topilo je bilo odstranjeno v vakuumu. Preostali tionil klorid je bil odstranjen z dodatkom toluena in nato evaporiran do suhega. Dobljena trdna snov je bila raztopljena v diklorometanu (100 ml). Raztopini je bil dodan 2-amino-5-[(2'-t-butilaminosulfonil) fenil] piridin (1.57 g, 5.15 mmol) in nato Ν,Ν-dimetil piridin (0.94 g, 7.73 mmol). Reakcijska mešanica je bila mešana do zaključka reakcije (~30 minut) pri sobni temperaturi. Mešanica je bila razredčena z diklorometanom in raztopina je bila sprana z vodo in slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana. Surovi produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo in eluiran z metilen kloridom/ etil acetatom (9:1), kar je omogočilo izolacijo 2.55 g željenega produkta (68 %). MS (ES+) (M+H)+ 581.1, (M+Na)+ 603.1. 3-(4-metoksifenil)-5-[N-(2'-aminosuIfonilfenil-l-il) piridin-2-il] aminokarbonil-5karbometoksimetil-izooksazolin. 3-(4-metoksifenil)-5-N-[2'-t-butilaminosulfonil fenil-1il) piridin-2-il] aminokarbonil-5-karbometoksimetil-izooksazolin (1.26 g, 2.17 mmol) je bil raztopljen v 15 ml TFA in mešan pri sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 22 h. TFA je bila odstranjena s pomočjo vakuuma in surovi produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo in eluiran z etil acetatom in 5 % metanolom v diklorometanu, kar je dalo 1.10 g željenega produkta (97 %). MS (ES+) (M+H)+ 525.0, (M+Na)+ 547.0.
Primer 34
3-(4-metoksifenil)-5-i5-(2’-aminosulfonilfenil-l-il) piridin-2-ill aminokarbonil-5karboksimetil-izooksazolin
3-(4-metoksifenil)-5-[N-(2'-aminosulfonilfenil-l-il) piridin-2-il] aminokarbonil-5karbometoksimetil-izooksazolin (0.95 g, 1.78 mmol) je bil raztopljen v 20 ml TFA.
Dodana je bila vodna raztopina litijevega hidroksida (2.3 ml IM raztopine). Mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 1.5 h. TFA je bila odstranjena s pomočjo vakuuma in surovi produkt je bil razredčen z vodo in ekstrahiran z EtOAc. Vodna faza je bila nakisana s HCI in ekstrahirana z EtOAc. Raztopina EtOAc je bila sprana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana do rahlo rumene pene (0.85 g, 94 %). MS (ES+) (M+H)+ 511.0, (M+Na)+ 533.0.
Primer 35
3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2,-aminosulfonilfenil-l-il) niridin-2-iIl aminokarbonil-5-(Nkarbometoksimetil) karboksamidometil-izooksazolin
3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-l-il) piridin-2-il] aminokarbonil-5karbometoksimetil-izooksazolin (0.20 g, 0.39 mmol) je bil raztopljen v 20 ml EtOAc in 5 ml DMF. Nastali raztopini je bil dodan metil glicinski ester HCI (49.0 mg, 0.039 mmol),
TBTU (0.13 g, 0.39 mmol) in Et3N (0.16 ml, 1.17 mmol). Mešanica je bila mešana na sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 22 h. Razredčena je bila z vodo in ekstrahiran z EtOAc. Raztopina EtOAc je bila sprana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in čiščena s silikagelsko kromatografijo in produkt je bil eluiran z etil acetatom in 5 % metanolom v diklorometanu, kar je dalo 0.11 g željenega produkta (49 %). MS (ES+) (M+H)+ 582.0, (M+Na)+ 604.0.
Primer 36
3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2’-aminosulfonilfenil-l-il) piridin-2-ill aminokarbonil-5(l,2,4-triazolo-l-il)-metil-izooksazolin
3- (4-metoksifenil)-5-(l,2,4-triazolo-l-il)-metil-izooksazolin-5-il karboksilna kislina.
1,2,4-tetrazol (5.04 g, 73 mmol) in kalijev karbonat (11.23 g, 81.3 mmol) sta bila dodana v 100 ml DMF, nato je bil dodan metil-2-(bromometil) akrilat (13.0 g, 72.6 mmol) in reakcijska mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi pod dušikovo atmosfero 4 h. Mešanica je bila dodana vodi in ekstrahirana z EtOAc. Združene organske raztopine so bile sprane s slanico, posušene z magnezijevim sulfatom, koncentrirane, kar je omogočilo izolacijo 8.38 g metil 2-(l,2,4-triazol-l-il metil) akrilata.
4- metoksi benzaldehid (1.63 g, 10.8 mmol) in metil 2-(l,2,4-triazol-l-il metil) akrilat (1.5 g, 8.97 mol) sta bila dodana v 100 ml diklorometana, temu je bilo po kapljicah dodano belilo (23 ml, 0.67 M vodne raztopine) pri sobni temperaturi. Reakcijska mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 12 h, nato je bila razredčena z diklorometanom in sprana z vodo in slanico, posušena je bila z magnezijevim sulfatom, koncentrirana in čiščena s silikagelsko kromatografijo z elucijo željenega produkta (1.81 g, 66 %) z 30 do 100 % EtOAc v diklorometanu.
Zgoraj dobljeni ester (1.81 g) je bil raztopljen v 25 ml TFA in dodana je bila vodna raztopina litijevega hidroksida (7.2 ml, 1 M raztopine). Mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 0.5 h. Vodna raztopina je bila razredčena z vodo in ekstrahiran z EtOAc. Vodna faza je bila nakisana in ekstrahirana z EtOAc. Nastala bela oborina je bila filtrirana in posušena (1.30 g). !H NMR (DMSO-d6): δ 3.75 (q, 2H); 3.78 (s, 3H); 4.74 (q, 2H); 6.98 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 7.92 (s, IH); 8.51 (s, IH); 13.75 (s, IH) ppm.
3-(4-metoksifenil)-5-N-[2'-t-butilaminosulfoniI fenil-l-il) piridin-2-il] aminokarbonil5- (l,2,4-triazolo-l-il)-metil-izooksazolin. 3-(4-metoksifenil)-5-(l,2,4-triazolo-l-il)-metil~ izooksazolin-5-il karboksilna kislina (0.30 g, 1.03 mmol) je bila v 20 ml acetonitrila in 0.75 ml (10.3 mmol) tionil klorida segreta do refluksa 1 h v dušikovi atmosferi. Topilo je bilo odstranjeno v vakuumu. Preostali tionil klorid je bil odstranjen z dodatkom toluena in raztopina je bila evaporirana do suhega. Dobljena trdna snov je bil raztopljena v 20 ml diklorometana in dodana sta bila 2-amino-5-[(2'-t-butilaminosulfonil) fenil] piridin (0.25 g, 0.82 mmol) in nato Ν,Ν-dimetil piridin (0.15 g, 1.24 mmol). Reakcijska mešanica je bila mešana do zaključka reakcije (~30 minut) pri sobni temperaturi. Mešanica je bila razredčena v diklorometanu in raztopina je bila sprana z vodo in s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana. Surovi produkt je bil čiščen z silikagelsko kromatografijo in eluiran z metilen kloridom/ etil acetatom (30 do 100 %), kar je omogočilo izolacijo 0.31 g željenega produkta (51 %). MS (ES+) (M+H)+ 590.2, (M+Na)+ 612.1.
3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfeniI-l-il) piridin-2-il] aminokarbonil-5(l,2,4-triazolo-l-il)-metil-izooksazolin. 3-(4-metoksifenil)-5-N-[2'-t-butilaminosulfonil fenil-1 -il) piridin-2-il] aminokarbonil-5-(l,2,4-triazolo-l-il)-metil-izooksazolin (0.24 g,
0.41 mmol) je bil raztopljen v 5 ml TFA in mešan pri sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 12 h. TFA je bila odstranjena v vakuumu in surovi produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo in eluiran z etil acetatom, kar je dalo 0.19 g željenega produkta (87 %). MS (ES+) (M+H)+ 534.0, (M+Na)+ 556.0.
Primer 37 l-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-fl,ri-bifen-4-il) aminokarbonil] tetrazol l-(4-metoksifenil)-5-karboetoksi tetrazol. 4-metoksi anilin (20.0 g, 0.16 mol) in trietil amin (26.3 ml, 0.19 mol) sta bila raztopljena v diklorometanu (200 ml) in po kapljicah je bil dodan etil oksalil klorid (18.1 ml, 0.16 mol). Mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 15 minut. Reakcijska mešanica je bila razredčena z diklorometanom, sprana z vodo in slanico, nato je bila posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana do trdnega (34.7 g, 96 %). MS (DCI-NH3) (M+H)+ 224, (M+NH4)+ 241.0. Zgoraj pridobljeni amid (34.0 g, 0.15 mol) je bil segret do refluksa za 20 h z raztopino trifenil fosfina (56.6 g, 0.22 mol) v 500 ml tetraklorometana. Raztopina je bila mešana pri 0 °C 15 minut pred dodatkom amida. Reakcijska zmes je bila ohlajena in dodan je bil heksan. Oborina je bila filtrirana in filtrat je bil koncentriran do trdnega. Trden preostanek je bil raztopljen v 400 ml CH3CN in dodan je bil NaN3 (10.0 g, 0.15 mol). Mešanica je bila mešana na sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 12 h. Topilo je bilo odstranjeno. Trden preostanek je bil raztopljen v EtOAc in spran z vodo in slanico, posušen z magnezijevim sulfatom in koncentriran. Surovi produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo in eluiran v dikiorometanu, kar je dalo 27.7 g željenega produkta (58 %). MS (DCI-NH3) (M+H)+ 249, (M+NH4)+ 266.
l-(4-metoksifenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tetrazol. 2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[l,l']-bifen-4-il (1.84 g, 6.04 mmol) je bil raztopljen v anhidridnem dikiorometanu (100 ml) in počasi je bil dodan trimetil aluminij (15.2 ml, 2.0 M raztopina v heptanu). Reakcijska mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 15 minut, nato je bil dodan l-(4-metoksifenil)-5karboetoksi tetrazol (1.5 g, 6.04 mmol). Reakcijska mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 18 h. Reakcijo smo previdno zaustavili z dodatkom 0.1 M vodne raztopine HCI. Raztopina je bila razredčena z diklorometanom in sprana z vodo in slanico. Organska raztopina je bila nato posušena z Magnezijevim sulfatom, koncentrirana in čiščena s silikagelsko kromatografijo z elucijo 10 % EtOAc v dikiorometanu, kar je dalo 1.20 g željenega produkta (39 %). MS (ESI) (M+H)+ 507.0.
l-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tetrazol. l-(4metoksifenil)-5-[(2'-t-butilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tetrazol (1.20 g, 2.37 mmol) je bil raztopljen v 10 ml TFA. Mešanica je bila segreta do refluksa v dušikovi atmosferi za 1 h. TFA je bila odstranjena s pomočjo vakuuma in surovi produkt je bil čiščen s HPLC kromatografijo reverzne faze, kar je dalo 0.12 g željenega produkta (11 %), MS (ESI) (M+H)+451.0.
Primer 38
3- metil-l-(4-metoksi-3-kloro) fenil-lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-fl,ri-bifen-4-iD karboksiamid
Spojina je bila pripravljena po enaki metodologiji, kot je razložena v primeru 1 s 4metoksi-3-klorofenil hidrazin HCI uporabljenim namesto fenil hidrazina. Tako je bil dobljen 3-metil-1 -(4-metoksi-3-kloro) fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,1 ']-bifen4- il) karboksiamid. HRMS (M+H)+ m/z izračunan: 497.1050, dobljen 497.1045.
Primer 39
3-metiI-l-(4-trifluorometoksi) feniI-lH-pirazol-5-(N-(2,-aminosuIfonil-[l,lll-bifen-4il) karboksiamid
Spojina je bila pripravljena po enaki metodologiji, kot je razložena v primeru 1 s 4trifluorometoksi fenil hidrazin HCI uporabljenim namesto fenil hidrazina. Tako je bil dobljen 3-metil-1 -(4-trifluorometoksi) fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[l, 1 ']bifen-4-il) karboksiamid. HRMS (M+H)+ m/z izračunan: 517.1170, dobljen 517.1176.
Primer 40 l-(3-bromofenil)-3-nictil-lH-pirazol-5-(2,-aminosulfonil-|l,ri-bifcn-4-ilt karboksiamid
Spojina je bila pripravljena po enaki metodologiji, kot je razložena v primeru 1 s 3bromofenil hidrazin HCI uporabljenim namesto fenil hidrazina. Tako je bil dobljen l-(3bromofenil)-3-metil-lH-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[l,T]-bifen-4-il) karboksiamid.
HRMS (M+H)+ m/z izračunan: 511.043949, dobljen 511.043295.
Primer 41 l-(3-iodofenil)-3-metil-lH-pirazol-5-(2’-aminosulfonil-[l,l,1-bifen-4-il) karboksiamid
Spojina je bila pripravljena po enaki metodologiji, kot je razložena v primeru 1 s 3iodofenil hidrazin HCI uporabljenim namesto fenil hidrazina. Tako je bil dobljen l-(3iodofenil)-3-metil-lH-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid. HRMS (M+H)+ m/z izračunan: 559.030090, dobljen 559.027878.
Primer 42 l-(3,4-metilendioksanfenil)-3-metil-lH-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-fl4,l-bifen-4-il) karboksiamid
Spojina je bila pripravljena po enaki metodologiji, kot je razložena v primeru 1 s 3,4metilendioksanfenil hidrazin HCI uporabljenim namesto fenil hidrazina. Tako je bil dobljen l-(3,4-metilendioksanfenil)-3-metil-lH-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4il) karboksiamid. HRMS (M+H)+ m/z izračunan: 477.123267, dobljen 477.124553.
Primer 43 l-(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-lH-pirazol-5-(4’-pirolidinokarbonil) anilid l-(4-metoksifeniI)-3-hidroksilmetilen-lH-pirazol-5-etil karboksilat. Raztopini l-(4metoksifenil)-3-metil-lH-pirazol-5-etil karboksilata (1.58 g, 7.1 mmol) v tetraklormetanu (250 ml) sta bila dodana NBS (1.5 g, 8.5 mmol) in benzoil klorid (73 mg, 4 mmol) in mešanica je bila razplinjena in postavljena v dušikovo atmosfero. Reakcijska zmes je bila segreta do refluksa za 18 h v dušikovi atmosferi, ohlajena na sobno temperaturo in razredčena z diklorometanom (100 ml). Zmes je bila sprana z 10 % NaOH (20 ml, trikrat), vodo (20 ml, trikrat), slanico (10 ml, dvakrat) in posušena z magnezijevim sulfatom. Filtracija in koncentriranje je dalo surovi bromid (2.4 g). Raztopini surovega bromida v DMSO (75 %, 40 ml) je bil dodan C112O (1.5 g, 10.5 mmol) in mešanica je bila mešana pri 60 °C dve uri. Reakcijska zmes je bila filtrirana, da seje odstranil prebitek Cu2O in filtrat je bil ekstrahiran z etil etrom. Etil etmi ekstrakt je bil spran s slanico (10 ml, petkrat) in posušen z magnezijevim sulfatom. S filtracijo, koncentriranjem, tekočinsko kromatografijo z elucijo z raztopino EtOAc: diklorometan (1:1) smo pridobili l-(4-metoksifenil)-3hidroksilmetilen-lH-pirazol-5-etil karboksilat (1.5 g, 81 %). LRMS (M+H)+ m/z: 277.
l-(4-metoksifeniI)-3-hidroksiImetilen-lH-pirazol-5-(4'-piroIidinokarbonil) anilid. Raztopini 4-(4'-pirolidino karbonil) anilina (390 mg, 2.05 mmol) v diklorometanu (20 ml) je bil dodan trimetil aluminij (2M v heksanu, 3 mmol) pri 0 °C. Po 15 minutni inkubaciji mešanice z mešanjem pri sobni temperature smo dodali l-(4-metoksifenil)-3hidroksilmetilen-lH-pirazol-5-etil karboksilat (560 mg, 2.05 mmol) v diklorometanu (5 ml) in dobljena mešanica je bila mešana preko noči. Reakcija je bila zaustavljena z dodatkom vode (5 ml) in filtrirana skozi Celite filter, da seje odstranil aluminijev hidroksid. Filtrat je bil spran z vodo in s slanico in posušen z magnezijevim sulfatom. S filtracijo, koncentriranjem, tekočinsko kromatografijo z elucijo z raztopino EtOAc: diklorometan smo pridobili l-(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-lH-pirazol-5-(4'pirolidinokarbonil) anilid (570 mg, 67 %). ESMS (M+Na)+ m/z 443; HRMS (M+H)+ m/z izračunan 420.1798, dobljen 420.1771.
Primer 44 l-(4-metoksifenil)-3-formaldehid-lH-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonin anilid
Raztopini l-(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-lH-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilida (140 mg, 0.33 mmol) v THF (20 ml) je bil dodan manganov dioksid (435 mg, eq.) in dobljena, mešanica je bila segreta do refluksa za 12 h. Mešanica je bila filtrirana, da seje odstranil pribitek manganovega dioksida in filtrat je bil koncentriran, kar je dalo 1(4-metoksifenil)-3-formaldehid-lH-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilid v trdni obliki s kvantitativnim dobitkom. LRMS (M+H)+ m/z 419.
Primer 45 l-(4-metoksifenil)-5-i4'-pirolidinokarbonil) anilid-3-pirazol karboksilna kislina
Raztopini srebrovega nitrata (34 mg, 0.2 mmol) v vodi (0.5 ml) je bil dodan natrijev hidroksid (16 mg, 0.4 mmol) in nato je bil dodan l-(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetilenlH-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilid (42 mg, 0.1 mmol) v metanolu (0.5 ml) pri 0 °C. Reakcijska mešanica seje mešala 30 minut na sobni temperaturi, nato smo previdno zaradi nakisanja dodali koncentrirano HCI (35 μΐ) do ~pH 2. Raztopino smo koncentrirali in dobili trden preostanek l-(4-metoksifenil)-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilid-3-pirazol karboksilne kisline, kije bil čiščen s tekočinsko kromatografijo (25 mg, 58 %). ESMS (M+Na)+ m/z: 456.9.
Primer 46 l-(4-metoksifenil)-3-metilkarboksilat-lH-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilid
Raztopini 1 -(4-metoksifenil)-3-formaldehid-1 H-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilida (42 mg, 0.1 mmol) v metanolu (1 ml) smo dodali kalijev cianid (7.8 mg, 0.12 mmol), ocetna kislina (7.2 mg, 0.12 mmol) in manganov dioksid (120 mg, 0.83 mmol). Reakcijska mešanica je bila mešana 12 h na sobni temperaturi, nato je bila raztopina razredčena z EtOAc (50 ml), sprana z vodo (10 ml, trikrat) in slanico in posušena z magnezijevim sulfatom. Raztopino smo filtrirali, koncentrirali in dobili trden preostanek l-(4metoksifenil)-3-metilkarboksilat-lH-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilid, kije bil čiščen s tekočinsko kromatografijo z elucijo z EtOAc (38 mg, 85 %). ESMS (M+Na)+ m/z: 471.
Primer 47 l-(4-klorofenil)-3-metil-lH-pirazol-5-(2l-aminosulfonil-[l,ri-bifen-4-il) karboksiamid
Spojina je bila pripravljena po enaki metodi razloženi v primeru 1 z vezavo 4-klorofenil hidrazina HCI, ki smo ga uporabili namesto fenil hidrazina. Tako smo pridobili l-(4klorofenil)-3-metil-lH-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[l,T]-bifen-4-il) karboksiamid. HRMS (M+H)+ izračunan 467.094465, dobljen 467.093532.
Primer 48 l-(4-klorofenil)-3-metil-lH-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-ll-piridil-lt-fenill-4-il) karboksiamid
Spojina je bila pripravljena po enaki metodi razloženi v primeru 8 s 4-klorofenil hidrazinom HCI, ki smo ga uporabili namesto fenil hidrazina in 2-amino-5-(2-N-t84 butilaminosulfonil fenil) piridina, v koraku vezave. Tako smo pridobili naslovno komponento. HRMS (M+H)+ izračunan 468.089714, dobljen 468.088873.
Primer 49
1- (3,,4,-diklorofenil)-3-metil-lH-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-fl,ri-bifen-4-il) karboksiamid
Spojina je bila pripravljena po enaki metodi razloženi v primeru 1 s 3,4-diklorofenil hidrazinom HCI, ki smo ga uporabili namesto fenil hidrazina. Tako smo pridobili naslovno komponento. HRMS (M+H)+ izračunan 501.055493, dobljen 501.053920.
Primer 50 l-(3'-klorofenil)-3-metil-lH-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-H,ll1-bifen-4-il) karboksiamid
Spojina je bila pripravljena po enaki metodi razloženi v primeru 1 s 3-klorofenil hidrazinom HCI, ki smo ga uporabili namesto fenil hidrazina. Tako smo pridobili naslovno komponento. HRMS (M+H)+ izračunan 467.094465, dobljen 467.091517.
Primer 51
2- amino-4-fenil-5-K2l-aminosulfonil-ll,lll-bifen-4-il) aminokarbonill tiazol
2-amino-4-fenil-5-karbotioksi tiazol. Raztopini etil 3-fenil-3-oksopropionata (5.0 g,
26.0 mmol) v 100 ml acetonitrila je bil dodan hidroksi(toziloksi) jodobenzen (11.2 g,
28.6 mmol). Dobljena suspenzija je bila mešana pri 65 °C 1 h do homogene reakcijske mešanice. Mešanici je bila dodana tiourea (2.2 g, 28.6 mmol) in mešanje seje nadaljevalo pri 65 °C 2 h. Reakcijsko zmes smo nato ohladili, koncentrirali in trden preostanek je bil raztopljen v etil acetatu, spran z nasičeno raztopino natrijevega karbonata in slanico, posušen z magnezijevim sulfatom in koncentriran. Trden preostanek je bil pridobljen z etil etrom, kar je dalo 4.9 g (70 %) naslovne raztopine v obliki rumenih trdih delcev. !H NMR (CDC13) δ 7.65 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 5.98 (širok s, 2H), 4.18 (q, 2H), 1.22 (t, 3H) ppm.
2-amino-4-fenil-5-[(2'-tert-butilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. Raztopini (2'-tert-butilaminosulfonil-[l,T]-bifen-4-il) amina (0.68 g, 2.22 mmol) v 15 ml metilen klorida pri 25 °C je bil dodan po kapljicah trimetil aluminij (3.3 ml, 2.0 M raztopina v toluenu, 6.68 mmol). Dobljena reakcijska mešanica je bila mešana do prenehanja izhajanja plina (~15 minut), nato smo dodali 2-amino-4-fenil-5karbotioksitiazol (0.30 g, 1.11 mmol) v 5 ml metilen klorida. Reakcijska zmes je bila mešana pri 40 °C, 16 h, nato je bila ohlajena na 25 °C in reakcija je bila zaustavljena z dodatkom nasičene raztopine amonijevega klorida. Po razredčitvi z etil acetatom, je bila organska faza sprana z 10 % raztopino HCI, nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata in slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s tekočinsko kromatografijo z elucijo z (1:1) heksan/etil acetat, kar je dalo 0.3 g (54 %) naslovne komponente v trdni obliki. MS (ESI) (M+H)+ 507.1.
2-amino-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. Raztopino
2-amino-4-fenil-5-[(2'-tert-butilaminosulfonil-[l, 1 ']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazola (80 mg, 0.16 mmol) v 3 ml TFA smo mešali segreto do refluksa 20 minut, nato smo jo ohladili na sobno temperaturo in koncentrirali v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s HPLC metodo (kolona C18 reverzna faza z gradientno elucijo z vodo/ CH3CN z 0.5 % TFA) in liofiliziran, kar je dalo 50 mg (71 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. MS (ESI) (M+H)+ 451.0.
Primer 52
2-kloro-4-fenil-5-f(2l-aminosulfonil-H,l']-bifen-4-iI) aminokarbonill tiazol
2-kIoro-4-fenil-5-[(2'-tert-butilaminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol.
Raztopini bakrovega (II) klorida (54 mg, 0.4 mmol) v 5 ml acetonitrila je bil dodan tertbutil nitrit (42 mg, 0.4 mmol). Mešanica je bila segreta do 80 °C in nato je bil dodan 2amino-4-fenil-5-[(2'-tert-butilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol (200 mg, 0.4 mmol). Reakcijska zmes je bila mešana pri 80 °C 1 h do prenehanja izhajanja plinov, nato je bila reakcijska zmes ohlajena na sobno temperaturo, razredčena z etil acetatom, sprana z raztopino 10 % HCI, nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana, kar je dalo 0.2 g (95 %) naslovne komponente, kije bila uporabljena brez nadaljnjega čiščenja. MS (ESI) (M+H)+ 526.1/528.0.
2-kloro-4-fenil-5-[(2'-aniinosuIfonil-| 1,1'|-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. Raztopino
2-kloro-4-fenil-5-[(2'-tert-butilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazola (100 mg, 0.19 mmol) v 5 ml TFA smo mešali segreto do refluksa 20 minut, nato je bila ohlajena na sobno temperaturo in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s HPLC metodo (kolona C18 reverzna faza z gradientno elucijo z vodo/ CH3CN z 0.5 % TFA) in liofiliziran, kar je dalo 50 mg (56 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. MS (ESI) (M+H)+ 469.9/ 471.9.
Primer 53
2-amino-4-[3-(bromo)-4-(fIuoro)-fenill-5-[(2,-aminosulfoniI-[l,ri-bifen-4-il) aminokarbonill tiazol
Metil 3-[3-(bromo)-4-(fluoro)-feniI]-3-oksopropionat. Suspenziji natrijevega hidroksida (1.1 g 60 % suspenzija v mineralnem olju, spranem s heksanom, 27.6 mmol) v 50 ml tetrahidrofurana smo dodali dimetilkarbonat (2.3 ml, 27.6 mmol) in 3'-bromo-4'fluoroacetofenon (3.0 g, 13.8 mmol). Dobljena suspenzija je bila mešana pri 65 °C 1 h in nato smo jo ohladili na sobno temperaturo. Reakcijska mešanica je bila nato razredčena z etil acetatom in sprana z vodo in s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s tekočinsko kromatografijo z elucijo z (3:1) heksan/etil acetat, kar je dalo 1.0 g (26 %) naslovnega produkta. ’HNMR(CDCl3) (podatki za keto tavtomero) δ 8.15 (dd, IH), 7.87 (m, IH); 7.2 (m, IH); 3.95 (s, 2H), 3.73 (s, 3H) ppm.
2-amino-4-[3-(bromo)-4-(fluoro)-fenil]-5-karbometoksi tiazol. Po postopku opisanem v primeru 51 je bil metil 3-[3-(bromo)-4-(fluoro)-fenil]-3-oksopropionat (1.0 g, 3.66 mmol) pretvorjen v 0.6 g (50 %) naslovne spojine. 'H NMR (CDCI3) δ 7.97 (m, IH); 7.90 (širok s, 2H); 7.68 (m, 2H), 3.61 (s, 3H) ppm.
2-amino-4- [3-(bromo)-4-(fluoro)-fenilj -5- [(2' -aminosulfonil-[l ,1' ] -bifen-4-il) aminokarbonilj tiazol. Po postopku opisanem v primeru 51 je bil 2-amino-4-[3-(bromo)4-(fluoro)-fenil]-5-karbometoksi tiazol (0.25 g, 0.75 mmol) pretvorjen v naslovno spojino v obliki belega prahu po HPLC čiščenju. 'H NMR (CDCI3) δ 9.95 (s, IH); 7.98 (d, IH); 7.94 (dd, IH); 7.65-7.55 (m, 3H); 7.50 (d, 2H); 7.36 (m, IH); 7.30-7.25 (m, 3H); 7.18 (s, 2H) ppm. MS (ESI) (M+H)+ 546.9/ 548.8.
Primer 54
2-amino-4-14-fluorofenill-5-K2,-aminosulfonil-ll,ltl-bifen-4-il) aminokarbonill tiazol
Po postopku opisanem v primeru 51 je bil 4'-fluoroacetofenon pretvorjen v naslovno spojino 2-amino-4-[4-fluorofenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonilj tiazol. 'H NMR (CDC13) δ 9.82 (s, IH); 7.98 (d, IH); 7.65-7.60 (m, 2H); 7.58-7.52 (m, 4H); 7.25 (m, 3H); 7.20-7.13 (m, 4H) ppm. MS (ESI) (M+H)+ 468.9.
Primer 55
2-amiiw-4-[34)romofenill-5-l(2’-aminosulfonil-|l<ri-bifen-4-il) aminokarbonill tiazol
Po postopku opisanem v primeru 51 je bil 3'-bromoacetofenon pretvorjen v naslovno spojino 2-amino-4-[3-bromofenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l, 1 ']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. *HNMR(CDC13) δ 9.95 (s, IH); 7.98 (d, IH); 7.81 (s, IH); 7.60-7.45 (m, 6H); 7.30-7.22 (m, 4H); 7.18 (širok s, 2H), 5.4 (širok s, 2H) ppm. MS (ESI) (M+H)+ 528.8/ 530.8.
Primer 56
2-kloro-4-13-bromofenill-5-l(2'-aminosulfonil-fl,ri-bifen-4-il) aminokarbonill tiazol
Po postopku opisanem v primeru 52 je bil 2-amino-4-[3-bromofenil]-5-[(2'-tertbutilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol pretvorjen v naslovno spojino 2kloro-4-[3-bromofenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol. MS (ESI) (M+H)+ 547.9/ 549.8.
Primer 57
N-(2t-aminosulfonil-[l,ri-bifen-4-il) -l-(4-metoksifeniI)-3-(metiltio) pirazol-5karboksiamid
Etil N-(4-metoksifenil) glicin. Raztopini p-ansidina (15.0 g, 122 mmol) v DMF (100 ml) v dušikovi atmosferi smo dodali etil bromoacetat (23.50 g, 141 mmol) in anhidridni natrijev karbonat (14.95 g, 141 mmol). Mešanica je bila segreta na 70 °C za 16 h in ohlajena na sobno temperaturo. Dodana je bila voda (500 ml) in mešanica je bila močno mešana do nastanka oborine, ki je bila zbrana in sprana z vodo, posušena v vakuumu, kar je dalo 19.59 g (88 %) željene sive trdne spojine. 'HNMR (CDCI3) δ 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H);
6.579 (d, J=8.8 Hz, 2H); 4.24 (q, J=7.0 Hz, 2H); 4.10 (s, IH); 3.86 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H) ppm.
N-(4-metoksifenil) glicin. Raztopini etil N-(4-metoksifenil) glicina (19.95 g, 108 mmol) v 100 ml THF v dušikovi atmosferi smo dodali 5.44 g (130 mmol) litijevega hidroksida monohidrata v 25 ml vode. Po 15 h je bil v vakuumu volumen mešanice zmanjšan na polovico originalnega volumna in reakcijska mešanica je bila nakisana s koncentrirano HCI do pH 3. Nastala oborina je bila zbrana, sprana s 100 ml vode in posušena v vakuumu, kar je dalo 9.92 g (51 %) željene spojine v obliki umazano bele trdne snovi. !H NMR (CDCI3) δ 6.68 (d, J=8.8 Hz, 2H); 6.49 (d, J=8.8 Hz, 2H); 3.73 (s, 2H); 3.64 (s, 3H); 2.49 (širok s, 2H) ppm.
N-(4-metoksifenil)-N-nitrozoglicin. Natrijev nitrit (3.97 g, 57.5 mmol) v 10 ml vode je bil dodan suspenziji N-(4-metoksifenil) glicina (9.92 g, 54.7 mmol) v 50 ml vode v dušikovi atmosferi. Reakcijska mešanica seje mešala na sobni temperaturi do razbistritve raztopine (~6 h). Raztopina je bila nakisana s koncentrirano HCI do pH 3. Nastala oborina je bila zbrana, sprana s 50 ml vode in posušena v vakuumu, kar je dalo 11.50 g (100 %) željene spojine v obliki bele trdne snovi. 'H NMR (CDCfi) δ 7.17 (d, J=8.8, 2H); 6.70 (d, >8.8 Hz, 2H); 4.30 (s, 2H); 3.56 (s, 3H); 2.29 (širok s, IH) ppm.
l-(4-metoksifenil)-4-oksi-l,2,3-oksadiazol. N-(4-metoksifenil)-N-nitrozoglicin (11.50 g,
54.7 mmol) je bil raztopljen v 100 ml acet anhidrida in segret na 70 °C 14 h. Reakcijska mešanica je bila ohlajena in dodana 300 ml ledeno hladne vode. Po 20 minutah mešanja, ko seje razgradil pribitek acet anhidrida, je bila reakcijska zmes filtrirana, kar je dalo 10.50 g (100 %) bistrega gostega olja. *H NMR (CDCfi) δ 7.65 (d, >9.2 Hz, 2H); 7.08 (d, >9.2 Hz, 2H); 6.63 (s, IH); 3.91 (s, 3H) ppm; MS (NH3-C1) m/z (M+H)+ 193.3. l-(3-ciano fenil)-4-oksi-5-metiltio-l,2,3-oksadiazol. l-(4-metoksifenil)-4-oksi- 1,2,3oksadiazol (2.03 g, 10.6 mmol) je bil raztopljen v 26 ml DMSO in ohlajen na 0 °C. Zelo počasi je bil dodan acetil klorid (1.66 g, 21.1 mmol) pod površino plina dušika. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 14 h, nato je bila razredčena s 100 ml Et2O in dvakrat sprana s 25 ml nasičene vodne raztopine natrijevega hidrogenkarbonata in trikrat s 25 ml vode, da smo odstranili DMSO. Organsko fazo smo posušili z magnezijevim sulfatom in koncentrirali v vakuumu, kar je dalo 1.83 g rdeče trdne snovi, kije bila uporabljena brez nadaljnjega čiščenja v naslednjem koraku sinteze. MS (NH3-CI) m/z (M+H)+ 239.2.
Metil l-(4-metoksifenil)-3-metiltio-pirazoI-5-karboksilat. Surovi l-(4-metoksifenil)-4oksi-5-metiltio-1,2,3-oksadiazol (1.83 g, 7.68 mmol) in metil propionat (6.45 g,
76.8 mmol) sta bila raztopljena v 10 ml diklorometana. Reakcija je potekala v reakcijski posodi iz kvarčnega stekla v dušikovi atmosferi. Reakcijska zmes je bila obsevana v Rayonet RPR-100 fotokemičnem reaktorju 14 h. Surovi produkt je bil koncentriran v vakuumu in čiščen s kromatografijo na silikagelu z elucijo z 20 % EtOAc/heksan, kar je omogočilo izolacijo 1.06 g (49 %) rumene trdne snovi. 'H NMR (CDCI3) δ 7.33 (d, >8.8 Hz, 2H); 6.95 (d, >8.8 Hz, 2H); 6.89 (s, IH); 3.85 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 2.55 (s, 3H) ppm; MS (NH3-CI) m/z (M+H)+ 279.2.
N-(2'-t-butilaminosulfonil-[ri]-bifen-4-il)-l-(4-metoksifenil)-3-metiltio-pirazol-5karboksamid. Trimetil aluminij (1.4 ml, 2.0 M raztopine v heptanu, 2.8 mmol) je bil dodan 2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[Tl]-bifen-4-il (215 mg, 0.71 mmol) v diklorometanu (5 ml). Po mešanju na sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 75 minut, smo raztopini dodali metil l-(4-metoksifenil)-3-metiltio-pirazol-5-karboksilat (197 mg,
0.71 mmol) v diklorometanu (2 ml) in dobljeno mešanico mešali 70 h. Reakcija je bila previdno zaustavljena z dodatkom 1 M HCI po kapljicah, reakcijska mešanica je bila razredčena z vodo in ekstrahirana v diklorometanu. Organska faza je bila posušena z natrijevim sulfatom, filtrirana in evaporirana. Surovi produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo (30 do 40 % EtOAc/heksan), kar je dalo želj eni produkt (357 mg, 92 %).
'H NMR (CDC13) δ 8.14 (d, J=7.7 Hz, IH); 7.50 (m, 9H); 7.27 (m, IH); 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H); 6.83 (s, IH); 3.87 (s, 3H); 3.57 (s, IH); 2.59 (s, 3H); 1.01 (s, 9H) ppm. N-(2'-aminosulfonil-[l,l']~bifen-4-iI) -l-(4-metoksifenil)-3-metiltio pirazol-5karboksiamid. N-(2'-t-butilaminosulfonil-[ 1'1 ] -bifen-4-il)-1 -(4-metoksifenil)-3-metiltiopirazol-5-karboksamid (328 mg, 0.60 mmol) raztopljen v 5 ml TFA smo mešali 17 h.
Topilo je bilo evaporirano in surovi produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo (50 % EtOAc/heksan), kar je dalo željeni produkt v rumeni trdni obliki (267 mg, 91 %). *H NMR (CDC13) δ 10.62 (s, IH); 7.98 (dd, J=7.7 Hz, J'=l.5 Hz, IH); 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.55 (m, 2H); 7.30 (m, 5H); 7.22 (s, 2H); 6.98 (m, 3H); 3.76 (s, 3H); 2.51 (s, 3H) ppm.
Primer 58
1- (4-metoksifenil)-3-fmetilsulfonil)-N-(5-(2l-metilsulfonilfeniI) pirimid-2-il) pirazoI-5karboksiamid
2- metiltio fenil boronska kislina. 2-bromotioanisol (29.0 g, 143 mmol) je bil raztopljen v suhem THF (400 ml) in ohlajen na -75 °C. Po 50 minutah je bil dodan n-BuLi (62.0 ml,
2.5 M v heksanu, 155 mmol) in reakcijska mešanica je bila mešana 25 minut, nato je bil v času 35 minut dodan triizopropil borat (46 ml, 199 mmol), nato je bila reakcijska mešanica segreta na sobno temperaturo in mešana 16 h. Dobljena raztopina je bila ponovno ohlajena na ledeni kopeli, dodali smo 6 M HCI (100 ml) je bila dodana in mešanica je bila mešana na sobni temperaturi 5 h in nato je bila koncentrirana do polovice originalnega volumna. Zmes je bila porazdeljena med vodo in Et20. Organska faza je bila ekstrahirana z 2 M NaOH, nato pa postopoma nakisana s 6 M HCI in ekstrahirana z EtiO. Et20 frakcije so bile posušene z natrijevim sulfatom, filtrirane in evaporirane do bež trdne naslovne spojine (20.4 g, 85 %). 'H NMR (CDCb) δ 8.01 (dd, J=7.3 Hz, J'=l.4 Hz, IH), 7.53 (dd, J=7.7 Hz, J-l. 1 Hz, IH); 7.43 (td, J=7.3 Hz, J'=l.8 Hz, IH); 7.34 (td, J=7.3 Hz, J'=l.5 Hz, IH); 6.22 (s, 2H); 2.50 (s, 3H) ppm.
2-[bis (tert-butoksi karbonil) amino]-5-bromo pirimidin. Natrijev hidrid (5.06 g, 60 %, 127 mmol) je bil dodan dvema deloma 2-amino-5-bromo pirimidina (10.0 g, 57 mmol) v suhem THF (500 ml) pri 0 °C. Po 30 minutah je bil dodan di-t-butil dikarbonat (27.6 g,
126 mmol). Dobljena mešanica je bila segreta do refluksa 17 h, reakcija je bila previdno zaustavljena z dodatkom vode in koncentrirana. Koncentrirana mešanica je bila razredčena z EtOAc in ekstrahirana z vodo. Združena vodna faza je bila ponovno ekstrahirana z EtOAc. Združena organska faza je bila posušena z natrijevim sulfatom, filtrirana in evaporirana. Surovi produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo z elucijo z 10 do 15 % EtOAc/heksan raztopino, kar je omogočilo izolacijo željenega produkta (15.48 g,
%). ‘H NMR (CDCb) δ 8.78 (s, 2H); 1.47 (s, 18H) ppm.
2-[bis (tert-butoksi karbonil) amino]-5-(2'-metiltio fenil) pirimidin. 2-[bis (tert-butoksi karbonil) amino]-5-bromo pirimidin (2.00 g, 5.3 mmol) je bil raztopljen v benzenu (130 ml). 2-metiltio fenil boronska kislina (2.24 g, 13.3 mmol), vodna raztopina natrijevega karbonata (13 ml, 2.0 M, 26 mmol), tetrabutil amonijev bromid (86 mg,
0.26 mmol) in bis (trifenil fosfin) paladijev (II) klorid (190 mg, 0.27 mmol) so bili dodani in dobljena reakcijska mešanica je bila prepihana z argonom po vakuumu in segreta do refluksa 17 h. Ohlajena mešanica je bila razredčena z EtOAc in vodo. Fazi sta bili ločeni in organska faza je bila sušena z natrijevim sulfatom, filtrirana in evaporirana. Surovi produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo z elucijo z 50 % EtOAc/heksan raztopino, evaporiran in ponovno čiščen s silikagelsko kromatografijo z elucijo z 30 do 50 % EtOAc/heksan raztopino, kar je omogočilo izolacijo željenega produkta (2.13 g, 96 %). *H NMR (CDCb) δ 8.81 (s, 2H); 7.41 (m, 2H); 7.25 (m, 2H); 2.39 (s, 3H); 1.49 (s, 18H) ppm.
2-[bis (tert-butoksi karbonil) amino]-5-(2'-metilsulfonilfenil) pirimidin. 2-[bis (tertbutoksi karbonil) amino]-5~(2'-metiltio fenil) pirimidin (2.13 g, 5.1 mmol) smo raztopili v metanolu (20 ml) in ohladili do 0 °C. Ločeno smo pripravili raztopino Oxona (5.49 g), kije bila pripravljena z razredčitvijo 27 ml z vodo. Del raztopine je bil odstranjen (17 ml,
5.6 mmol) in raztopini je bil naravnan pH 4.2 z nasičeno raztopino natrijevega fosfata (4.7 ml). Raztopina je bila dodana reakcijski mešanici in mešana 23 h pri sobni temperaturi, nato je bila razredčena z vodo in ekstrahirana s triklorometanom. Organske faze so bile združene, sprane z vodo in slanico, posušene z natrijevim sulfatom, filtrirane in evaporirane. Surovi produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo z elucijo s 50 do 100 % EtOAc/heksan raztopino, kar je omogočilo izolacijo željenega produkta (1.28 g, 56 %). ‘H NMR (CDC13) δ 8.81 (s, 2H); 8.28 (dd, J=7.6 Hz, J'=l.4 Hz, IH); 7.72 (m, 2H); 7.39 (dd, J=7.3 Hz, J’=l.4 Hz, IH); 2.76 (s, 3H); 1.50 (s, 18H) ppm.
2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil) pirimidin HCL. 2-[bis (tert-butoksi karbonil) amino]-5(2'-metilsulfonilfenil) pirimidin (1.28 g, 2.8 mmol) je bil raztopljen v HCl/dioksanu (10 ml, 4.0 M) in mešan 20 h pri sobni temperaturi. Iz dobljene mešanice je bil željeni produkt v obliki bele trdne snovi (772 mg, 95 %) izoliran z dodatkom Et2O in filtracijo. *H NMR (CDC13 nekaj kapljic MeOD) δ 8.53 (s, 2H); 8.22 (dd, J=7.7 Hz, J’=l.8 Hz, IH); 7.77 (m, 2H); 7.40 (dd, .1=7.4 Hz, J'=l.5 Hz, IH); 2.94 (s, 3H) ppm.
Metil l-(4-metoksifeniI)-3-metilsulfonil-pirazol-5-karboksilat. M-CPBA (1.18 g, 57 do 86 %, 3.9 mmol) je bil dodan metil l-(4-metoksifenil)-3-metiltio-pirazol-5-karboksilatu (434 mg, 1.6 mmol) v diklorometanu (40 ml) in mešan pri sobni temperaturi 24 h. Dodaten M-CPBA (600 mg, 57 do 86 %, 1.9 mmol) je bil dodan reakcijski mešanici in mešan 2.5 dni. Reakcijska zmes je bila ekstrahirana z nasičeno raztopino natrijevega sulfata in nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Organska faza je bila posušena z natrijevim sulfatom, filtrirana in evaporirana. Surovi produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo z elucijo s 40 % EtOAc/heksan raztopino, kar je omogočilo izolacijo željenega produkta (416 mg, 86 %). 'H NMR (CDC13) δ 7.46 (s, IH); 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H); 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.84 (s, 3H), 3.26 (s, 3H) ppm.
l-(4-metoksifenil)-3-metilsuIfonil-pirazol-5-karboksilna kislina. Raztopina litijevega hidroksida (1.3 ml, 1.0 M, 1.3 mmol) je bila dodana metil l-(4-metoksifenil)-3metilsulfonil-pirazol-5-karboksilatu (272 mg, 0.88 mmol) v metanolu (10 ml) in reakcijska mešanica je bila mešana na sobni temperaturi 17 h. Dobljena mešanica je bila koncentrirana in ločena med EtOAc in vodo. Organski ekstrakt je bil odstranjen, vodna faza je bila nakisana s IM HCI in ekstrahirana dvakrat z EtOAc. Organski ekstrakti te ekstrakcije so bili združeni, posušeni z natrijevim sulfatom, filtrirani in evaporirani, kar je dalo željeni produkt (266 mg). 'H NMR (CDCI3 nekaj kapljic MeOD) δ 7.45 (s, IH); 7.38 (d, J=9.2 Hz, 2H); 6.96 (d, J=9.2 Hz, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.25 (s, 3H) ppm.
l-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-N-(5-(2'-metilsulfonilfenil) pirimid-2-il) pirazol-5karboksiamid. Oksalil klorid (120 pl, 1.4 mmol) in suhi DMF (dve kapljici) sta bila dodana pri sobni temperaturi k l-(4-metoksifenil)-3-metilsulfonil-pirazol-5-karboksilni kislini (262 mg, 0.88 mmol) v suhem diklorometanu (5 ml) in reakcijska mešanica je bila mešana 2 h v dušikovi atmosferi. Dobljena reakcijska zmes je bila evaporirana in za kratek čas postavljena v visok vakuum preden smo jo ponovno raztopili v diklorometanu (2 ml). Ta raztopina je bila dodana v nekaj minutah mešanici 2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil) pirimidina HCI (253 mg, 0.89 mmol) in 4-dimetilamino pirimidina (270 mg, 2.2 mmol) v diklorometanu (3 ml). Dobljena reakcijska zmes je bila mešana na sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 23 h, nato je bila razredčena z diklorometanom, ekstrahirana z vodo, posušena z natrijevim sulfatom, filtrirana in evaporirana. Surovi produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo z eluci jo s 75 do 100 % EtOAc/heksan raztopino, kar je omogočilo izolacijo nečiste bele trdne snovi, kije bila raztopljena v toluenu in filtrirana do čistega produkta (191 mg, 41 %). 'H NMR (CDC13) δ 8.65 (s, 2H); 8.62 (s, IH); 8.24 (d, >7.0 Hz, IH); 7.71 (m, 2H); 7.47 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.39 (s, IH), 7.33 (d, >6.6 Hz, IH);
6.98 (d, >8.8 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H), 3.30 (s, 3H); 2.80 (s, 3H) ppm.
Primer 59 \-(2’-aminosulfonil-| 1 J'l-bifen-4-il) -l-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil) -lH-pirazol5-karboksiamid
N-(2'-t-butilaminosulfonil- [ 1, Γ ] -bifen-4-il) -1 -(4-metoksifenil)-3-(m etilsulfonil) -1H> pirazol-5-karboksiamid. Trimetil aluminij (930 μΐ, 2.0 M raztopine v heptanu,
1.86 mmol) je bil dodan 2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[l'l]-bifen-4-il (142 mg,
0.47 mmol) v diklorometanu (5 ml). Po mešanju na sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 60 minut, smo raztopini dodali metil l-(4-metoksifenil)-3-metilsulfonil-pirazol-5karboksilat (145 mg, 0.47 mmol) v diklorometanu (2 ml) in dobljeno mešanico mešali 51 h. Reakcija je bila previdno zaustavljena z dodatkom 0.1 M HCI po kapljicah, reakcijska mešanica je bila razredčena z vodo in dvakrat ekstrahirana z diklorometanom. Organska faza je bila posušena z natrijevim sulfatom, filtrirana in evaporirana, kar je dalo željeni produkt (277 mg, 100 %). 'HNMR (CDCb) δ 8.21 (širok singlet, IH); 8.16 (dd, >7.6 Hz, >1.1 Hz, IH), 7.57 (m, 3H); 7.46 (m, 5H); 7.39 (s, IH), 7.27 (d, >7.3 Hz, IH);
6.99 (d, >8.8 Hz, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.31 (s, 3H); 1.03 (s, 9H) ppm.
N-(2'-aminosulfoniI-[l,r]-bifen-4-il) -l-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil) -lH-pirazol5-karboksiamid. N-(2'-t-butilaminosulfonil-[l, 1']-bifen-4-i 1) -1 -(4-metoksifenil)-3(metilsulfonil) -lH-pirazol-5-karboksiamid (274 mg, 0.47 mmol) raztopljen v 5 ml TFA smo mešali 74 h. Topilo je bilo evaporirano in surovi produkt je bil ponovno kristaliziran iz triklorometana v obliki belih trdnih delcev (236 mg, 95 %). 'H NMR (CDC13 z nekaj kapljicami MeOD) δ 8.13 (d, J=7.7 Hz, IH), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J-6.3 Hz,
IH), 7.46 (m, 6H); 7.32 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.31 (s,
H) ppm.
Primer 60
N-(4-benzoilpirolidino) -l-(4-metoksifenil)-3-(metiltio) -lH-pirazol-5- karboksiamid l-(4-metoksifenil)-3-metiltio-lH-pirazoI-5-karboksiIna kislina. Raztopina litijevega hidroksida (4.5 ml, 1.0 M, 4.5 mmol) je bila dodana metil l-(4-metoksifenil)-3-metiltiolH-pirazol-5-karboksilatu (840 mg, 3.0 mmol) v metanolu (30 ml) in reakcijska mešanica je bila mešana na sobni temperaturi 21 h. Dobljena mešanica je bila koncentrirana in ločena med EtOAc in vodo. Organski ekstrakt je bil odstranjen, vodna faza je bila nakisana z 1 M HCI in ekstrahirana dvakrat z EtOAc. Organski ekstrakti te ekstrakcije so bili združeni, posušeni z natrijevim sulfatom, filtrirani in evaporirani, kar je dalo željeni produkt (784 mg, 98 %). 'H NMR (CDC13) δ 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H); 6.97 (s, IH), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H); 2.55 (s, 3H) ppm.
N-(4-benzoilpirolidino) -l-(4-metoksifenil)-3-(metiltio) -lH-pirazol-5- karboksiamid.
Oksalil klorid (140 pl, 1.6 mmol) in suhi DMF (dve kapljici) sta bila dodana pri sobni temperaturi k l-(4-metoksifenil)-3-metiltio-lH-pirazol-5-karboksilni kislini (275 mg,
1.0 mmol) v suhem diklorometanu (8 ml) in reakcijska mešanica je bila mešana 100 minut v dušikovi atmosferi. Dobljena reakcijska zmes je bila evaporirana in za kratek čas postavljena v visok vakuum preden smo jo ponovno raztopili v diklorometanu (8 ml). Ta raztopina je bila dodana (4-aminobenzoil) pirolidinu (198 mg, 1.0 mmol), temu je sledil dodatek 4-dimetilamino pirimidina (190 mg, 1.6 mmol). Dobljena reakcijska zmes seje mešala na sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 17 h, nato je bila razredčena z diklorometanom, ekstrahirana z vodo. Vodni ekstrakt je bil ekstrahiran z diklorometanom in organske faze so bile združene in sprane s slanico, posušene z natrijevim sulfatom, filtrirane in evaporirane. Surovi produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo z elucijo s 75 do 100 % EtOAc/beksan raztopino, kar je omogočilo izolacijo nečiste bele trdne snovi, kije bila raztopljena v toluenu in filtrirana do čistega produkta (464 mg,
100 %). 'H NMR (CDC13) δ 7.91 (širok s, IH); 7.44 (s, 4H); 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H); 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H); 6.83 (s, IH), 3.84 (s, 3H); 3.62 (t, >6.6 Hz, 2H); 3.42 (t, >6.6 Hz, 2H); 2.57 (s, 3H); 1.91 (m, 4H) ppm.
Primer 61 l-(4-metoksifeniI)-N-(5-(2'-metilsulfonilfenil) pirimid-2-iD-3-(metiItio)-lH-pirazol-5karboksiamid
Trimetil aluminij (1.5 ml, 2.0 M raztopine v heptanu, 3.0 mmol) je bil dodan 2-amino-5(2'-metilsulfonilfenil) pirimidin HCI (208 mg, 0.73 mmol) v dikiorometanu (5 ml). Po mešanju na sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 75 minut, smo raztopini dodali metil 1(4-metoksifenil)-3-metiltio-lH-pirazol-5-karboksilat (203 mg, 0.73 mmol) v dikiorometanu (2 ml) in dobljeno mešanico mešali 70 h. Reakcija je bila previdno zaustavljena z dodatkom 1 M HCI po kapljicah, reakcijska mešanica je bila razredčena z 1 M HCI in ekstrahirana v diklorometan. Organska faza je bila posušena z natrijevim sulfatom, filtrirana in evaporirana. Surovi produkt je bil čiščen na silikagelski kromatografiji (50 do 100 % EtOAc/heksan), kar je dalo željeni produkt (101 mg, 28 %). Dobljeni material je bil združen z spojino dobljeno z drugo reakcijo (19 mg) in čiščen s preparativno HPLC metodo na koloni C18 reverzni fazi z elucijo z 30 do 100 % MeCN/ voda in 0.05 % TFA, kar je dalo bel prah (111 mg). 'H NMR (CDC13) δ 8.67 (s, 2H), 8.24 (d, >7.3 Hz, IH); 7.71 (m, 2H); 7.44 (d, J=9.1 Hz, 2H); 7.33 (d, >8.4 Hz, IH); 6.96 (d, >9.2 Hz, 2H), 6.86 (s, IH); 3.84 (s, 3H); 2.79 (s, 3H); 2.59 (s, 3H) ppm.
Primer 62
N-(4-benzoilpirolidino) -l-(4-metoksifenil)-3-fmetilsulfonil) -lH-pirazol-5karboksiamid
N-(4-benzoilpirolidino) -l-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil) -lH-pirazol-5karboksiamid. N-(4-benzoilpirolidino) -l-(4-metoksifenil)-3-(metiltio) -lH-pirazol-5karboksiamid (200 mg, 0.46 mmol) smo raztopili v metanolu (6 ml). Dodana je bila raztopina Oxona (561 mg, 0.91 mmol), ki je bila pripravljena z razredčitvijo z vodo (3 ml). Reakcijska mešanica je bila mešana 17 h pri sobni temperaturi v atmosferi argona. Nato je bila razredčena z vodo in dvakrat ekstrahirana s triklorometanom. Organske faze so bile združene, posušene z natrijevim sulfatom, filtrirane in evaporirane. Surovi produkt je bil čiščen s preparativno HPLC metodo na koloni 08 reverzne faze z elucijo z 10 do 70 % MeCN/ voda in 0.05 % TFA, kar je dalo bel prah (200 mg, 93 %). ‘H NMR (CDCI3) δ 8.98 (s, IH); 7.52 (s, IH); 7.39 (m, 6H); 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.65 (t, >6.6 Hz, 2H); 3.41 (t, >6.2 Hz, 2H); 3.28 (s, 3H); 1.93 (m, 4H) ppm.
Primer 63
N-(2'-aminosulfonil-[l J'l-bifen-4-il) -l-(4-metoksifenil)-3-(metoksimetil) -lH-pirazol5- karboksiamid
Etil 3-(bromometiI)-l-(4-metoksifeniI)-lH-pirazol-5- karboksilat in etil 3(dibromometil)-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5- karboksilat. Etil l-(4-metoksifenil)-3metil-lH-pirazol-5- karboksilat (2.00 g, 7.83 mmol) je bil raztopljen v 30 ml tetraklormetanu in dodana sta bila N-bromosukcinimid (3.06 g, 17.2 mmol) in benzoil peroksid (0.02 g, 0.08 mmol). Reakcijska mešanica je bila segreta za 48 h in nato ohlajena na sobno temperaturo. Sukcinimid je bil odstranjen s filtracijo in topilo je bilo evaporirano. Reakcijska mešanica je bila čiščena s silikagelsko kromatografijo z elucijo z 20 % EtOAc/heksan, kar je dalo 0.94 g (36 %) monobromida. 'H NMR (CDC13) δ 7.34 (d, >8.8 Hz, 2H), 7.06 (s, IH); 6.96 (d, >8.8 Hz, 2H); 4.53 (s, 2H); 4.24 (q, >7.0 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H); 1.27 (t, >7.0 Hz, 3H) ppm. Izoliranje bil tudi dibromid (0.34 g, 10 %). 'H NMR (CDC13) δ 7.34 (d, >9.1 Hz, 2H), 7.31 (s, IH); 6.96 (d, >9.1 Hz, 2H); 6.73 (s,IH);
4.26 (q, >7.0 Hz, 2H); 3.85 (s, 3H); 1.29 (t, >7.0 Hz, 3H) ppm. l-(4-metoksifenil)-3-(metoksimetil)-lH-pirazol-5- karboksilna kislina. Etil 3(bromometil)-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5- karboksilat (0.50 g, 1.47 mmol) je bil raztopljen v 12 ml 0.5 M raztopini NaOMe v metanolu in segret do refluksa za 14 h. Reakcijska mešanica je bila nato ohlajena in volumen je bil zmanjšan na 1/10 originalnega. Reakcijska mešanica je bila raztopljena v 20 ml vode in ekstrahirana z EtOAc. Vodna faza je bila nakisana z 1 M HCI in ekstrahirana z EtOAc, kar je dalo 0.236 g (61 %) željenega produkta. Mešanica etil in metil estrov (-0.05 g) je bila izolirana iz prvega EtOAc ekstrakta. 'H NMR (CDC13) δ 7.32 (d, >8.8 Hz, 2H), 7.11 (s, IH); 6.94 (d, >8.8 Hz, 2H); 4.54 (s,2H); 3.85 (s, 3H); 3.44 (s, 3H) ppm.
N-(2’-t-butilarninosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) -l-(4-metoksifenil)-3-(metoksimetil) -1Hpirazol-5-karboksiamid. Oksalil klorid (460 mg, 3.6 mmol) in suhi DMF (dve kapljici) sta bila dodana pri sobni temperaturi k l-(4-metoksifenil)-3-metoksimetil-lH-pirazol-5karboksilni kislini (236 mg, 0.90 mmol) v suhem dikiorometanu (5 ml) in reakcijska mešanica je bila mešana 2 h v dušikovi atmosferi. Dobljena reakcijska zmes je bila evaporirana in za kratek čas postavljena v visok vakuum preden smo jo ponovno raztopili v diklorometanu (2 ml). Ta raztopina je bila dodana v nekaj minutah mešanici 2'-tbutilaminosulfonil-4-amino-[T,l]bifen-4-il (288 mg, 0.945 mmol)v 5 ml diklorometana. Dobljena reakcijska zmes seje mešala na sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 23 h, nato je bila razredčena z diklorometanom, ekstrahirana z vodo, posušena z natrijevim sulfatom, filtrirana in evaporirana. Surovi produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo z elucijo z 30 % EtOAc/heksan raztopino, kar je omogočilo izolacijo bele trdne snovi (110 mg, 22 %). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 571.0.
N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-iI) -l-(4-metoksifenil)-3-(metoksimetil) -lH-pirazol5- karboksiamid. N-(2'-t-butilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) -l-(4-metoksifenil)-3(metoksimetil) -lH-pirazol-5-karboksiamid (110 mg, 0.20 mmol) raztopljen v 5 ml TFA smo mešali 16 h na sobni temperaturi. Topilo je bilo evaporirano in surovi produkt je bil čiščen s preparativno HPLC metodo na koloni C18 z reverzno fazo z elucijo z 10 do 90 % MeCN/ voda in 0.05 % TFA, kar je dalo bel prah (94 mg, 95 %). *H NMR (CDClj) δ 8.15 (d, >8.1 Hz, IH); 7.73 (širok s, IH); 7.53 (m, 4H); 7.43 (m, 4H); 7.32 (d, >7.3 Hz, IH); 7.01 (s, IH); 6.96 (d, >9.2 Hz, 2H); 4.59 (s, 2H); 4.26 (širok s, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.49 (s, 3H) ppm. HRMS m/z (M+H)+ 493.1546.
Primer 64
N-(2'-aminosulfonil-[l,ri-bifen-4-il) -l-(4-metoksifenil)-3-karbometoksi -lH-pirazol5- karboksiamid
3-formil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5-karboksilna kislina. Etil 3-(dibromometil)-l(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5-karboksilat (0.34 g, 0.813 mmol) je bil raztopljen v 2 ml THF in litijev hidroksid (34 mg, 0.816 mmol) je bil raztopljen v 0.5 ml vode in dodan raztopini metanola. Reakcijska mešanica je bila mešana na sobni temperaturi 16 h, topilo je bilo odstranjeno in trden preostanek je bil raztopljen v 10 ml vode. Raztopina je bila nakisana z 1 M HCI in ekstrahirana z EtOAc, kar je po evaporaciji dalo željeni produkt (66 mg, 33 %). ‘H NMR (CDCb) δ 10.06 (s, IH); 7.56 (s, IH); 7.40 (d, >9.1 Hz, 2H);
7.01 (d, >9.1 Hz, 2H); 4.54 (s, 2H); 3.88 (s, 3H) ppm.
N-(2'-t-butilaminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il)-3-formil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5karboksamid. Oksalil klorid (20 ml) in suhi DMF (dve kapljici) sta bila dodana pri sobni temperaturi k 3-formil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5-karboksilni kislini (66 mg, .0.25 mmol) v suhem diklorometanu (2 ml) in reakcijska mešanica je bila mešana 2 h v dušikovi atmosferi. Dobljena reakcijska zmes je bila evaporirana in za kratek čas postavljena v visok vakuum preden smo jo ponovno raztopili v diklorometanu (2 ml). Ta raztopina je bila dodana v nekaj minutah mešanici 2'-t-butilaminosulfonil-4-amino[1l]bifen-4-il (51 mg, 0.17 mmoljv 2 ml diklorometana. Dobljena reakcijska zmes seje mešala na sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 23 h, nato je bila razredčena v diklorometanu, ekstrahirana z vodo, posušena z natrijevim sulfatom, filtrirana in evaporirana. Surovi produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo z elucijo s 30 % EtOAc/heksan raztopino, kar je omogočilo izolacijo bele trdne snovi (16.2 mg, 11 %). 'H NMR (CDCb) § 10.09 (s, IH); 8.16 (d, >8.1 Hz, IH); 7.77 (širok s, IH); 7.56 (m, 3H); 7.49 (m, 4H); 7.40 (m, IH); 7.25 (m, 2H); 7.04 (d, >8.8 Hz, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.61 (širok s, IH); 1.02 (s, 9H)ppm.
N-(2'-t-butilaminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il)-3-karbometoksi-l-(4-metoksifenil)-lHpirazol-5-karboksamid. N-(2'-t-butilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il)-3-formil-l-(4metoksifenil)-lH-pirazol-5-karboksamid (16.2 mg, 0.03 mmol), kalijev cianid (6.9 mg, 0.11 mmol), aktiviran manganov dioksid (100 mg) in ocetna kislina (1.7 pil, 0.03 mmol) so bili raztopljeni v 1 ml metanola in suspenzija je bila mešana na sobni temperaturi 24 h. Reakcijska mešanica je bila filtrirana preko Celite filtra in evaporirana do 14 mg (82 %) željenega produkta. *H NMR (CDCb) δ 8.16 (d, >8.1 Hz, IH); 7.67 (širok s, IH); 7.53 (m, 3H); 7.48 (m, 4H); 7.27 (m, 2H); 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H); 3.99 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 1.02 (s, 9H)ppm.
N-(2'-aminosiilfonil-[l,l']-bifen-4-il)-3-karbometoksi -1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol5- karboksiamid. N-(2't-butilaminosulfonil-[l,T]bifen-4-il)-3-karbometoksi-l-(4metoksifenil)-l H-pirazol-5-karboksamid (14 mg, 0.02 mmol) raztopljen v 2 ml TFA smo mešali 16 h na sobni temperaturi. Topilo je bilo evaporirano in surovi produkt je bil čiščen s preparativno HPLC metodo na CI8 reverzni fazi z elucijo z 10 do 90 % MeCN/ voda in 0.05 % TFA, kar je dalo bel prah (9 mg, 81 %). ‘H NMR (CDCb) δ 8.16 (d, >8.1 Hz, IH); 7.67 (širok s, IH); 7.50 (m, 1 IH); 7.31 (d, >7.0 Hz, IH); 7.00 (d. >8.8 Hz, 2H); 4.59 (s, 2H); 4.20 (širok s, 2H); 3.99 (s, 3H); 3.87 (s, 3H) ppm. HRMS m/z: (M+H)+ 507.1260.
Primer 65
N-(2'-aniinosulionil-|l,l'|-biien-4-il) -l-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonilmetil) -1Hpirazol-5- karboksiamid
Etil l-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfoniImetil)-lH-pirazol-5-karboksilat. Etil 3(bromometil)-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5-karboksilat (0.4440 g, 1.31 mmol) je bil raztopljen v 10 ml THF z kalijevim tiometoksidom (0.248 g, 2.88 mmol) in raztopina je bila segreta do refluksa 14 h. Reakcijska mešanica je bila ohlajena in volumen raztopine je bil zmanjšan na 1/10 originalnega volumna. Reakcijska mešanica je bila raztopljena v 20 ml vode in ekstrahirana z EtOAc in oksidirana z zrakom 24 h, kar je dalo 0.358 g surovega produkta. Surovi produkt je bil čiščen s preparativno HPLC metodo na C18 reverzni fazi z gradientno elucijo z 10 do 90 % MeCN/ voda in 0.05 % TFA, kar je dalo bel prah (47 mg, 11 %). *HNMR (CDC13) δ 7.32 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.18 (s, IH); 6.97 (d, >8.8 Hz, 2H); 4.37 (s, 2H); 4.25 (q, >7.1 Hz, 2H); 3.86 (s, 3H); 1.28 (t, >7.1 Hz, 3H) ppm.
N-(2'-t-butilaminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il)-l-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonilmetil)lH-pirazol-5-karboksamid. Trimetil aluminiju (0.41 ml, 2.0 M raztopine v heptanu,
0.83 mmol) je bil dodan 2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[l,l']bifen-4-il (50.6 mg,
0.166 mmol) v diklorometanu (5 ml). Po mešanju na sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 75 minut, smo raztopini dodali etil l-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonilmetil)-lHpirazol-5-karboksilat (47 mg, 0.139 mmol) v diklorometanu (2 ml) in dobljeno mešanico mešali 70 h. Reakcija je bila previdno zaustavljena z dodatkom 1 M HCI po kapljicah, reakcijska mešanica je bila razredčena z vodo in ekstrahirana v diklorometan. Organska faza je bila posušena z natrijevim sulfatom, filtrirana in evaporirana. Surovi produkt je bil čiščen s preparativno HPLC metodo na C1S reverzni fazi z gradientno elucijo z 10 do 90 % MeCN/ voda in 0.05 % TFA, kar je dalo željeni produkt (80 mg, 100 %). *H NMR (CDCL) δ 8.16 (d, >8.1 Hz, IH); 7.76 (širok s, IH); 7.49 (m, 8H); 7.27 (m, IH); 7.08 (m, IH); 7.01 (d, >8.8 Hz, 2H); 4.41 (s, 2H); 3.87 (s, 3H); 2.96 (s, 3H); 1.02 (s, 9H) ppm. N-(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) -l-(4-metoksifenil)-3-karbometoksi -lH-pirazol5- karboksiamid. N-(2'-t-butilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il)-l-(4-metoksifenil)-3(metilsulfonilmetil)-lH-pirazol-5-karboksamid (80 mg, 0.15 mmol) raztopljen v 2 ml TFA smo mešali 16 h na sobni temperaturi. Topilo je bilo evaporirano in surovi produkt je bil čiščen s preparativno HPLC metodo na koloni C18 reverzne faze z gradientno elucijo z 10 do 90 % MeCN/ voda in 0.05 % TFA, kar je dalo bel prah (47 mg, 58 %). 'H NMR (CDC13) δ 8.16 (d, J=8.1, IH); 8.06 (širok s, IH); 7.60 (m, 4H); 7.44 (m, 4H); 7.33 (m,
IH); 7.09 (širok s, IH); 7.01 (d, J=9.1 Hz, 2H); 4.43 (s, 2H); 4.38 (širok s, 2H); 3.87 (s,
3H); 2.97 (s, 3H) ppm. HRMS m/z (M+H)+ 541.1137.
Primer 66
3-trifluorometil-l-(4-metoksifeniI) -lH-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil) fenil) pirimidin-2-il) karboksiamid
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil) fenil) pirimidin-2-il) karboksiamid. Spojina je bila pripravljena po metodi opisani v primeru 15 z izjemo pri vezavi 2-amino-5-(2-metansulfonil) fenil) pirimidina, kije zamenjal 4-(2-N-tbutilaminosulfonil) fenil) anilin. Surovi produkt je bil čiščen s HPLC metodo na koloni C18 (60 x 10’ιθ m) z reverzno fazo z elucijo z gradientom voda, acetonitril in 0.05 % TFA, kar je dalo bel prah. HRMS m/z (M+H)+ izračunan 518.110986, dobljen 518.108715.
Primer 67
3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-2-karbometoksipirolidino) fenil) karboksiamid
N-(4-nitrobenzoil)-2-karbometoksi pirolidin. K 2-karbometoksi pirolidinu (d,l-prolin metil ester, 1.64 g, 12.7 mmol) in piridinu (10.1 g, 12.7 mmol) v diklorometanu (100 ml) pri 0 °C smo dodali po kapljicah 4-nitrobenzoil klorid (2.36 g, 12.7 mmol) v diklorometanu (25 ml). Reakcijsko zmes smo nato segreli na sobno temperaturo in mešali 18 h, nato je bilo topilo evaporirano in produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo z elucijo z gradientom 2:1 heksan: EtOAc do 1:2 heksan: EtOAc. Izoliranega je bilo 1.3 g produkta. LRMS (M+H)+ m/z 279.
N-(4-aminobenzoil)-2-karbometoksi pirolidin. N-(4-nitrobenzoil)-2-karbometoksi pirolidin (0.54 g, 1.94 mmol) v metanolu (50 ml) smo dodali k 10 % Pd-C (0.10 g) in zmes smo mešali v vodikovi atmosferi (344.738 kPa) 4 h. Reakcijska zmes je bila filtrirana skozi Celite filter in evaporirana, kar je dalo 0.41 g anilina. LRMS (M+H)+ m/z 249. 3-metil-l-(4-metoksifeniI) -lH-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-2~karbometoksipirolidino) fenil) karboksiamid. Spojina je bila pripravljena po metodi opisani v primeru 19 z izjemo pri vezavi N-(4-aminobenzoil)-2-karbometoksi pirolidina, kije zamenjal 2-amino-5-(Npirolidinokarbonil) piridin. Topilo je bilo evaporirano, trden preostanek je bil raztopljen v etil acetatu in spran z vodo. Po sušenju in odstranitvi topila je bil surovi produkt čiščen s
100
HPLC metodo na koloni C18 (60 χ IO'10 m) z reverzno fazo z elucijo z gradientom voda: acetonitril in 0.05 % TFA. mp 46 °C, HRMS m/z (M+H)+ izračunan 462.190320, dobljen 462.188795.
Primer 68
3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-aminopirolidino) fenil) karboksiamid
3-metil-l-(4-metoksifeniI) -lH-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-azido pirolidino) fenil) karboksiamid. 3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-hidroksi pirolidino) fenil) karboksiamid (pripravljen v primeru 21, 0.14 g, 0.33 mmol) in Et3N (0.05 g, 0.5 mmol) v diklorometanu smo dodali metansulfonil klorid (0.057 g, 0.05 mmol). Po 18 h je bila reakcija zaključena, topilo evaporirano in trden preostanek raztopljen v EtOAc, spran z 1 M HCI, posušen in evaporiran. Izolirali smo 0.21 g metansulfonata. LRMS m/z (SO2CH3)+ 403.
Zgoraj pripravljen metansulfonat (0.17 g, 0.35 mmol) in natrijev azid (0.11 g, 1.76 mmol) v DMF (10 ml) sta bila segreta na 60 °C za 4 h. Dodana je bila solna raztopina in reakcijska mešanica j e bila ohlajena, suspenzija je bila ekstrahirana z EtOAc (trikrat) in združeni ekstrakti sprani z vodo (petkrat), posušeni z magnezijevim sulfatom in topilo je bilo evaporirano, kar je dalo 0.10 g azida. LRMS m/z (M-N2)+ 418. 3-metiI-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-aminopirolidino) fenil) karboksiamid. Zgoraj pripravljeni azid (0.10 g, 0.22 mmol) v metanolu (20 ml) in z 10 % Pd-C smo mešali v vodikovi atmosferi (101 kPa). Po 2 h je bila reakcijska zmes prepihana z dušikom in filtrirana preko Celite filtra in evaporirana. Surovi produkt je bil čiščen z gradientno HPLC metodo na koloni C18 (60 x 10'10 m) z reverzno fazo z elucijo z gradientom voda: acetonitril in 0.05 % TFA. mp 133.4 °C, HRMS m/z (M+H)+ izračunan 420.203565, dobljen 420.203373.
Primer 69
3- metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-metoksipirolidino) fenil) karboksiamid
4- (N-karboksil-3-metoksipirolidino) anilin. 3-hidroksi pirolidin HCI (1.63 g, 14.9 mmol) in trietilen amin (1.51 g, 14.9 mmol) v diklorometanu (50 ml) smo primešali pri 0 °C raztopini p-nitrobenzoil klorida (2.5 g, 12.4 mmol) v diklorometanu (50 ml). Reakcijska mešanica je bila do suhega evaporirana in trden preostanek je bil raztopljen v etil acetatu.
101
Raztopina je bila sprana z 1 M HCI in slanico, posušena in evaporirana, kar je dalo 2.22 g produkta. LRMS m/z (M+H)+ 237.
Suspenzija natrijevega hidrida (0.16 g 60 % suspenzije v mineralnem olju, 6.89 mmol) v THF (30 ml) je bila po kapljicah dodana raztopini hidroksi spojine pripravljene zgoraj (0.65 g, 2.75 mmol) v THF (10 ml). Reakcija je bila ohlajena na 0 °C in dodan je bil metil jodid (0.43 g, 3.03 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 24 h, nato je bila razredčena z Et20 in sprana z 0.5 M amonijevim kloridom in slanico, posušena in evaporirana, kar je dalo metil eter (0.47 g). LRMS m/z (M+H)+ 251.
Metil eter (0.42 g, 1.68 mmol) v metanolu (50 ml) in 10 % Pd-C (0.05 g) sta bila mešana v vodikovi atmosferi (101 kPa) 3 h. Reakcijska zmes je bila prepihana z dušikom, filtrirana preko Celite filtra in evaporirana, kar je dalo 0.28 g anilina. LRMS m/z (M+H)+ 221. 3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-metoksipirolidino) fenil) karboksiamid. Spojina je bila pripravljena po metodi opisani v primeru 19 z izjemo pri vezavi 4-(N-karboksil-3-metoksipirolidino) anilin, kije zamenjal 2-amino-5-(Npirolidinokarbonil) piridin. Topilo je bilo evaporirano, trden preostanek je bil raztopljen v etil acetatu in spran z vodo. Po sušenju in odstranitvi topila je bil surovi produkt čiščen z gradientno HPLC metodo na koloni C18 (60 x IO10 m) z reverzno fazo z elucijo z gradientom voda: acetonitril in 0.05 % TFA. mp 40.2 °C, HRMS m/z (M+H)+ izračunan 434.195406, dobljen 434.194469.
Primer 70
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonil) fenil) piridin-2-iD karboksiamid
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonil) fenil) piridin-2-il) karboksiamid. Ta spojina je bila pripravljena po metodi opisani v primeru 15 s spremembo pri vezavi 2-amino-5-(2-N-t-butilaminosulfonil) fenil) piridina, kije zamenjal 4-(2-N-t-butilaminosulfonil) fenil) anilin, t-butilsulfon amidna skupina je bila odstranjena s segrevanjem vezanega produkta v TFA 1 h, nato je bil TFA odstranjena z destilacijo v vakuumu. S čiščenjem spojine na HPLC z gradientno elucijo z mešanico voda: acetonitril z 0.05 % trifluoroocetne kisline na koloni C18 z reverzno fazo (60 x 10’10 m) smo dobili čisti vzorec naslovne spojine. HRMS m/z (M+H)+ izračunan 518.110986, dobljen 518.112930.
102
Primer 71
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-amidino) fenil) karboksiamid
TFA
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-ciano) fenil) karboksiamid.
3-trifluorometil-5-metil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol (pripravljen v primeru 15, 0.6 g,
2.1 mmol) v diklorometanu (20 ml) pri 0 °C je bil dodan oksalil klorid v diklorometanu (2M raztopina, 1.6 ml, 3.15 mmol), temu je sledil dodatek DMF (nekaj kapljic). Reakcijska zmes je bila nato segreta na sobno temperaturo in mešana 18 h, nato je bilo topilo evaporirano in odstranili smo še zadnje sledi HCI. Kisli klorid je bil združen z raztopino p-aminobenzonitrila (0.3 g, 2.52 mmol) in DMAP (0.77 g, 6.3 mmol) v diklorometanu (40 ml) in reakcijska mešanica je bila mešana na sobni temperaturi 18 h, nato je bilo topilo evaporirano in trden preostanek porazdeljen med 1 M HCI in EtOAc. EtOAc faza je bila posušena in evaporirana, kar je dalo 0.79 g surovega produkta, kije bil nadalje čiščen z MPLC na silikagelski koloni (200 g) in uporabljena je bila elucija 3:1 heksan: EtOAc. Zbirali smo 25 ml frakcije. V frakcijah od 30 do 65 seje nahajal željeni nitril (0.45 g), mp 188.2, HRMS m/z (M+H)+ izračunan 386.099081, dobljen 386.098101.
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(0-metil) formimino) fenil) karboksiamid HCI. Skozi raztopino 3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N(4-ciano) fenil) karboksiamida (225 mg, 0.58 mmol) v suhem MeOAc (25 ml) in suhem metanolu (5 ml) pri 0 °C smo vodili curek anhidridnega plina HCI do nasičenja. Po 18 h na 10 °C je bila reakcijska komora odprta in topilo odparjeno z destilacijo v vakuumu. Trden preostanek je bil večkrat evaporiran z Et20 in HCI pribitek je bil odstranjen.
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-amidino) fenil) karboksiamid TFA. Zgoraj pripravljen imidat (0.58 mmol) je bil raztopljen v suhem metanolu (10 ml) in dodan je bil amonijev karbonat (0.32 g, 3.33 mmol). Mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi 18 h in nato evaporirana do suhega. S čiščenjem spojine na HPLC z elucijo z gradientom voda: acetonitril z 0.05 % trifluoroocetne kisline na 08 (60 χ 10'10 m) koloni z reverzno fazo smo dobili čisti vzorec naslovne spojine, mp 232.5, HRMS m/z (M+H)+ izračunan 404.133435, dobljen 404.132331.
103
Primer 72
3-trifluorometil-l-(4-metoksifeniI) -lH-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino) formilimino) fenil) karboksiamid TFA
3- trifluorometil-l-(4-metoksifeniI) -lH-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino) formilimino) fenil) karboksiamid TFA. 3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(Ometil) formimino) fenil) karboksiamid HCI (pripravljen v primeru 71, 0.58 mmol) je bil raztopljen v suhem metanolu (10 ml) in dodan je bil pirolidin (0.12 g, 1.74 mmol). Mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi 18 h in nato evaporirana do suhega. S čiščenjem spojine na HPLC z elucijo z gradientom voda: acetonitril z 0.05 % trifluoroocetne kisline na 08 (60x10'10 m) koloni z reverzno fazo smo dobili čisti vzorec naslovne spojine, mp 89.5, HRMS m/z (M+H)+ izračunan 458.180385, dobljen 458.183032.
Primer 73
3-trifluorometil-5-(N-(2’-aminosuIfonil-[f,ri-bifen-4-il))-l-(4-metoksifenil) pirolo
13,4-dl pirazoI-4,6-(lH,5H)-dion
1.1.1- trifluoroacetaldehid-N-(4-metoksifenil) hidrazon. Mešanica 1,1,1trifluoroacetaldehid etil hemiacetala (4.2 g, 34.17 mmol) in 4- metoksifenil hidrazina HCI (4.97 g, 28.48 mmol) v etanolu (100 ml) je bila segreta do refluksa, ko so bile vse komponente raztopljene je bila ohlajena na sobno temperaturo. Reakcijska mešanica je bila evaporirana do suhega, kar je dalo 5.34 g črnega olja, kije bil uporabljen v naslednji stopnji. LRMS m/z (M+H)+ 219.2.
1.1.1- trifluoroacetoil bromid-N-(4-metoksifenil) hidrazon. Črno olje (0.87 g, 4 mmol) je bilo pripravljeno v DMF (25 ml). Pri 0 °C je bil k raztopini po delih dodan N-bromosukcinimid (0.72 g, 4 mmol). Reakcija je bila zaključena v 2 h (TLC, 3:1 heksan:EtOAc). Reakcijska mešanica je bila razredčena s slanico in ekstrahirana z EtOAc. Ekstrakti so bili sprani s slanico (petkrat), posušeni z magnezijevim sulfatom in evaporirani do suhega (0.69 g črnega olja). Produkt je bil uporabljen v naslednji stopnji brez nadaljnjega čiščenja.
4- (2-N-t-butilaminosulfonil) fenil) bromomaleimid. Anhidrid bromomaleata (0.29 g,
1.65 mmol) je bil dodan k 4-(2-N-t-butilaminosulfonil) fenil) anilinu (0.5 g, 1.65 mmol) v THF (10 ml). Po 1 h je bila raztopina ohlajena na 0 °C in dodan je bil N-metil morfolin (0.2 g, 1.98 mmol), temu je sledil dodatek izo-butilkloro formata (0.27 g, 1.98 mmol).
104
Reakcijska zmes seje segrela na sobno temperaturo in bila mešana 18 h. Reakcijska zmes je bila evaporirana, topljena v EtOAc, sprana z 1 M HCI, posušena in evaporirana. Surovi produkt je bil nadalje čiščen z MPLC na silikagelski koloni (200 g) in uporabljena je bila elucija s 3:1 heksan: EtOAc. Zbirali smo 25 ml frakcije. V frakcijah od 30 do 65 seje nahajal željeni produkt (0.39 g). HRMS m/z (M+H)+ izračunan 462.024890, dobljen 462.025783.
3-trifluorometil-5-(N-(2'-N-t-butilaminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il))-l-(4-metoksifenil) pirolo [3,4-d] pirazol-4,6-(lH,5H)-dion. Mešanica 1,1,1 -trifluoroacetoil bromid-N-(4metoksifenil) hidrazona (0.68 g, 2.29 mmol) in 4-(2-N-t-butilaminosulfonil) fenil) bromomaleimida (0.2 g, 0.4 mmol) z Et3N (0.35 g, 3.45 mmol) v toluenu je bila segreta do refluksa 3 h. Reakcijska zmes je bila razredčena z EtOAc, sprana z 1 M HCI, posušena z magnezijevim sulfatom in evaporirana, kar je dalo 0.35 g surovega ekstrakta. Surovi produkt je bil nadalje čiščen z MPLC na silikagelski koloni (200 g) in uporabljena je bila elucija z 3:1 heksan: EtOAc. Zbirali smo 25 ml frakcije. V frakcijah od 30 do 58 seje nahajal željeni produkt (0.15 g), mp 196.1 °C, HRMS m/z (M+H)+ izračunan 653.165176, dobljen 653.166000.
3-trifluorometil-5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il))-l-(4-metoksifenil) pirolo [3,4-d] pirazol-4,6-(lH,5H)-dion. Zgornji produkt (0.15 g, 0.25 mmol) v TFA je bil segret do refluksa 1 h. Reakcijska zmes je bila ohlajena in evaporirana, kar je dalo 0.14 g surovega produkta. Surovi produkt je bil nadalje čiščen z MPLC na silikagelski koloni (200 g) in uporabljena je bila elucija z 2:1 heksan: EtOAc. Zbirali smo 25 ml frakcije. V frakcijah od 55 do 90 so bile združene in čist željeni produkt (0.06 g) je bil pridobljen z dodatkom majhne količine Et2O. mp 210.7 °C, HRMS m/z (M+H)+ izračunan 543.095002, dobljen 543.097942.
Primer 74
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-karbometoksi-(N-(2'-aminosulfonilH,r]-bifen-4-ilV)- karboksiamid in primer 75
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazoI-5-hidroksimetil-(N-(2,-aminosulfonilil,l'l-bifen-4-il))- karboksiamid
Priprava mešanice 3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-karbometoksi(N-(2'-N-t- butilaminosulfonil -[l,l']-bifen-4-il))- karboksiamida in 3-trifluorometil-l105 (4-metoksifeniI) -lH-pirazol-5-hidroksimetil-(N-(2'-N-t- butilaminosulfonil -[1,1*]bifen-4-il))- karboksiamida. Raztopina 3-trifluorometil-5-(N-(2'-N-t-butilaminosulfonil[l,r]-bifen-4-il))-l-(4-metoksifenil) pirolo [3,4-d] pirazol-4,6-(lH,5H)-diona (0.37 g,
0.62 mmol) v AcCN (30 ml) je bila po kapljicah dodana raztopini NaBH4 (0.096 g,
2.48 mmol) v metanolu (20 ml) pri 0 °C. Reakcija je bila zaključena v manj kot uri (TLC, 3:1 heksan: EtOAc). Reakcijska mešanica je bila evaporirana, topljena v EtOAc in sprana z 1 M HCI. Organska faza je bila posušena in evaporirana, kar je dalo zmes naslovnih spojin (0.37 g). Ta mešanica je bila ločena z MPLC z uporabo 400 g silikagelske kolone in elucijo z raztopino 2:1 heksan: EtOAc. Zbirali smo 25 ml frakcije.
Iz frakcij 50-66 smo izolirali 3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5karbometoksi-(N-(2'-N-t- butilaminosulfonil -[1,1 'j-bifen-4-il))- karboksiamid (0.15 g). HRMS m/z (M+Na)+ izračunan 653.165761, dobljen 653.164400.
Iz frakcij 69-100 smo izolirali 3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5hidroksimetil-(N-(2'-N-t- butilaminosulfonil -[l,l’]-bifen-4-il))- karboksiamid (0.12 g). HRMS m/z (M+Na)+ izračunan 625.170847, dobljen 625.16990.
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-karbometoksi-(N-(2'-aminosulfonil[l,l’]-bifen-4-iI))- karboksiamid. Produkt frakcij od 50 do 66 (0.15 g) v TFA je bil segret do refluksa 1 h. Reakcijska zmes je bila ohlajena in evaporirana, kar je dalo 0.14 g surovega produkta. S čiščenjem spojine s HPLC z elucijo z gradientom voda: acetonitril z 0.05 % trifluoroocetne kisline na C18 (60x10’’° m) koloni z reverzno fazo smo dobili čisti vzorec naslovne spojine primera 74. mp 233.3 °C, HRMS m/z (M+H)+ izračunan 575.121216, dobljen 575.120500.
3-trifluorometil-l-(4-metoksifeniI) -lH-pirazol-5-hidroksimetil-(N-(2'-aminosulfonil[l,l’]-bifen-4-il))- karboksiamid. Produkt frakcij od 69 do 100 (0.12 g) je bil segret do refluksa v TFA 1 h. Reakcijska zmes je bila ohlajena in evaporirana, kar je dalo 0.11 g surovega produkta. S čiščenjem spojine s HPLC z elucijo z gradientom voda: acetonitril z 0.05 % trifluoroocetne kisline na C18 (60x10’’°) koloni z reverzno fazo smo dobili čisti vzorec naslovne spojine primera 75. mp 115.4 °C, HRMS m/z (M+H)+ izračunan 547.126302, dobljen 547.124400.
106
Primer 76
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazoI-5-(N-2-fluoro (4-(N-piroIidino) formilimino) fenil) karboksiamid TFA
3-fluoro-4-nitrobenzamid. 3-fluoro-4-nitrobenzojska kislina (5.0 g, 27 mmol) in SOCI2 (6.42 g, 54 mmol) z nekaj kapljicami DMF v benzenu (100 ml) sta bila segreta do refluksa 3 h. Reakcija je bila evaporirana do suhega in nato nekajkrat evaporirana z Et20, da smo pridobili čist produkt (5.56 g).
Kisli klorid je bil raztopljen v EtOAc (50 ml) in dodan po kapljicah v ohlajeno (0 °C) dvofazno mešanico EtOAc (150 ml) in koncentriranega amonijevega hidroksida (100 ml). Po 30 minutah, sta bili fazi ločeni, vodno fazo smo nasitili z natrijevim kloridom in ekstrahirali z EtOAc. Združeni ekstrakti organske faze so bili posušeni in evaporirani, kar je dalo 4.85 g benzamida. LRMS/ES' m/z (M-H)‘ 182.9.
3- fluoro-4-aminobenzonitriI. Raztopini 3-fluoro-4-nitrobenzamid (4.85 g, 26.4 mmol) in Et3N (5.34 g, 52.8 mmol) v EtOAc (150 ml) pri 0 °C smo po kapljicah dodali raztopino 1,1,1-trikloroacetil klorida (5.28 g, 29.04 mmol) v diklorometanu (50 ml). Reakcija je bila zaključena v 2 h (TLC, 1:1 heksan: EtOAc), nato je bila mešanica sprana z 1 M HCI, posušena z magnezijevim sulfatom in evaporirana, kar je dalo 4.1 g odgovarjajočega nitrila.
4- nitrobenzonitrilni derivat pripravljen zgoraj (4.1 g, 24.7 mmol) v etanolu in vodi (80 ml in 40 ml) je bil segret do refluksa 2 h s prahom železa (8.3 g, 148 mmol) in amonijevega klorida (0.83 g, 15.3 mmol). Reakcijska mešanica je bila filtrirana, evaporirana do suhega in trden preostanek je bil raztopljen v EtOAc, spran s slanico in posušen z magnezijevim sulfatom, kar je dalo 2.68 g produkta. LRMS m/z (M+H)+ 137.0.
Surovi produkt je bil nadalje čiščen z MPLC na silikagelski koloni (360 g) in uporabljena je bila elucija s 3:1 heksan: EtOAc. Zbirali smo 25 ml frakcije. V frakcijah od 128 do 195, ki so bile združene smo izolirali 1.32 g čistega produkta.
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(2-fluoro-4-ciano) fenil) karboksiamid. 3-trifluorometil-5-metil-l-(4-metoksifenil)-IH-pirazol (pripravljen v primeru 15, 1.13 g, 3.95 mmol) v diklorometanu (100 ml) pri 0 °C je bil dodan oksalil klorid v diklorometanu (2M raztopina, 2.96 ml, 5.93 mmol), temu je sledil dodatek DMF (nekaj kapljic). Reakcijska zmes seje nato segrela na sobno temperaturo in mešala 18 h, nato je bila evaporirana in odstranili smo še zadnje sledi HCI.
107
Kisli klorid je bil združen z raztopino 3-fluoro-4-aminobenzonitrila (0.59 g, 4,35 mmol) in DMAP (1.45 g, 11.85 mmol) v diklorometanu (100 ml) in reakcijska mešanica je bila mešana na sobni temperaturi 18 h, nato je bilo topilo evaporirano in trden preostanek porazdeljen med 1 M HCI in EtOAc. EtOAc faza je bila posušena in evaporirana, kar je dalo 0.79 g surovega produkta, kije bil nadalje čiščen z MPLC na silikagelski koloni (360 g) in uporabljena je bila elucija 4:1 heksan: EtOAc. Zbirali smo 25 ml frakcije. V frakcijah od 91 do 133 seje nahajal željeni produkt (0.83 g), mp 160.6 °C, LRMS m/z (M+H)+405.0.
3-trifluorometiI-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(2-fluoro -4-(O-metil) formimino) fenil) karboksiamid HCI. Skozi raztopino 3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -1Hpirazol-5-(N-(4-ciano) fenil) karboksiamida (0.83 g, 2.05 mmol) v suhem MeOAc (50 ml) in suhem metanolu (10 ml) pri 0 °C smo vodili curek anhidridnega plina HCI do nasičenja. Po 18 h na 10 °C je bila reakcijska komora odprta in topilo odparjeno z destilacijo v vakuumu. Trden preostanek je bil ponovno evaporiran s Et2O in prisoten HCI je bil odstranjen.
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-2-fluoro (4-(N-pirolidino) formilimino) fenil) karboksiamid TFA. Zgoraj pripravljen 3-trifluorometil-l-(4metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(2-fluoro (4-(O-metil) formimino) fenil) karboksiamid HCl(2.05 mmol) je bil raztopljen v suhem metanolu (15 ml) in dodan je bil pirolidin (0.44 g, 6.15 mmol). Mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi 18 h in nato evaporirana do suhega. S čiščenjem spojine s HPLC z elucijo z gradientom voda: acetonitril z 0.05 % trifluoroocetne kisline na 08 (60x10'10 m) koloni z reverzno fazo smo dobili čisti vzorec naslovne spojine, mp 61.8 °C, HRMS m/z (M+H)+ izračunan 476.170963, dobljen 476.170693.
Primer 77
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino) formil-N-((2propih metilkarbamoil) imino) fenil) karboksiamid
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino) formil-N-((2propil) metilkarbamoil) imino) fenil) karboksiamid. 3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino) formilimino) fenil) karboksiamid TFA (pripravljen v primeru 72, 0.311 g) je bil dodan 1 M natrijev hidroksid (25 ml), nastala suspenzija je bila ekstrahirana z diklorometanom (dvakrat 35 ml). Organski ekstrakti so bili posušeni in
108 evaporirani, kar je dalo 0.18 g (0.39 mmol) proste baze, kije bila raztopljena v dikiorometanu (20 ml) in ohlajena na 0 °C, nato smo dodali Et_3N (0.08 g, 0.78 mmol). Ohlajena raztopina (4.4 ml, 0.44 mmol) 0.1 N raztopine izo-butilkloro formata (od 0.01 mol [1.3 ml] izo-butilkloro formata v 100 ml dikiorometanu) je bila po kapljicah dodana in raztopina je bila mešana pri 0 °C 2 h. Reakcijska zmes je bila nato evaporirana in porazdeljena med EtOAc in 1 M HCI. EtOAc faza je bila posušena in evaporirana, kar je dalo 0.10 g surovega ekstrakta. Surovi produkt je bil nadalje čiščen z MPLC na silikagelski koloni (200 g) in uporabljena je bila elucija s 2:1 heksan: EtOAc. Zbirali smo 25 ml frakcije. Iz združenih frakcijah od 40 do 80 smo izolirali 0.056 g čistega produkta, mp
90.1 °C, HRMS m/z (M+H)+ izračunan 558.2345, dobljen 558.2334.
Primer 78
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(N-piroIidino) formil-N(metansulfamoil) imino) fenil) karboksiamid 3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino) formil-N(metansulfamoil) imino) fenil) karboksiamid. 3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -1Hpirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino) formilimino) fenil) karboksiamid TFA (pripravljen v primeru 72, 0.332 g) je bil dodan 1 M natrijev hidroksid (25 ml), nastala suspenzija je bila ekstrahirana z diklorometanom (dvakrat 35 ml). Organski ekstrakti so bili posušeni in evaporirani, kar je dalo 0.18 g (0.39 mmol) proste baze, kije bila raztopljena v dikiorometanu (25 ml) in ohlajena na 0 °C, nato smo dodali DMAP (0.095 g, 0.78 mmol). Ohlajena raztopina (4.2 ml, 0.42 mmol) 0.1 M raztopine metansulfonil klorida (od 0.01 mol [0.78 ml] metansulfonil klorida v 100 ml dikiorometanu) je bila po kapljicah dodana in raztopina je bila mešana pri 0 °C 48 h. Reakcijska zmes je bila nato evaporirana in porazdeljena med EtOAc in 1 M HCI. EtOAc faza je bila posušena in evaporirana, kar je dalo 0.11 g surovega ekstrakta. Surovi produkt je bil nadalje čiščen z MPLC na silikagelski koloni (200 g) in uporabljena je bila elucija z 2:1 heksan: EtOAc. Zbirali smo 25 ml frakcije. Iz združenih frakcijah od 81 do 130 smo izolirali 0.050 g čistega produkta, mp 117.2 °C, HRMS m/z (M+Na)+ dobljen 558.1381.
109
Primer 79
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazoI-5-(N-((4-amidino) fenil) metil) karboksiamid TFA oc-amino-4-cianotoluen. Mešanica 4-cianobenzil bromida (3 g, 15.3 mmol) inNaN3 (1.99 g, 30,6 mmol) v DMF (20 ml) je bila mešana na sobni temperaturi 18 h. Reakcijska zmes je bila razredčena s slanico in ekstrahirana z EtOAc. Organski ekstrakti so bili sprani s slanico (petkrat), posušeni z magnezijevim sulfatom in evaporirani, kar je dalo 1,87 g benzil azidnega produkta.
Benzil azid (1.87 g, 11.84 mmol) in kositrov diklorid monohidrat (7.25 g, 32.2 mmol) v metanolu (50 ml) smo mešali na sobni temperaturi 18 h. Raztopina je bila evaporirana do suhega in trden preostanek je bil raztopljen v 1 M natrijevem hidroksidu in ekstrahiran z EtOAc. EtOAc faza je bila sprana s slanico, posušena in evaporirana do 0.83 g a-amino-4cianotoluen.
3- trifluorometil-l-(4-metoksifeniI) -lH-pirazol-5-(N-((4-ciano) fenil) metil) karboksiamid. Mešanici 3-trifluorometil-5-metil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazola (pripravljen v primeru 15, 0.4 g, 1.4 mmol) in N-metil morfolina (0.156 g, 1.54 mmol) v diklorometanu (30 ml) pri 0 °C je bil dodan izo-butilkloro format (0.21 g, 1.54 mmol). Reakcijska mešanica je bila mešana 30 minut pri 0 °C in nato smo dodali 0.203 g a-amino4- cianotoluena (1.54 mmol) v diklorometanu (8 ml). Reakcijsko zmes smo mešali 18 h, nato je bila sprana z 1 M HCI in 1 M NaOH, evaporirana in dobili smo 0.54 g surovega produkta, kije bil nadalje čiščen z MPLC na silikagelski koloni (200 g) in uporabljena je bila elucija z 2:1 heksan: EtOAc. Zbirali smo 25 ml frakcije. V frakcijah od 61 do 120 seje nahajal željeni produkt (0.32 g), mp 197.5 °C, LRMS m/z (M+H)+ 401.0.
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-((2-fluoro-4-(O-metil) formimino) fenil) metil) karboksiamid HCI. Skozi raztopino 3-trifluorometil-l-(4metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-((4-ciano) fenil) metil) karboksiamida (0.32 g, 0.8 mmol) v suhem MeOAc (25 ml) in suhem metanolu (5 ml) pri 0 °C smo vodili curek anhidridnega plina HCI do nasičenja. Po 18 h na 10 °C je bila reakcijska komora odprta in topilo odparjeno z destilacijo v vakuumu. Trden preostanek je bil ponovno evaporiran s Et2O in prisoten HCI je bil odstranjen.
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-((4-amidino) fenil) metil) karboksiamid TFA. Zgoraj pripravljen imidat (0.4 mmol) je bil raztopljen v suhem
110 metanolu (15 ml) in dodan je bil amonijev karbonat (0.192 g, 2.0 mmol). Mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi 18 h in nato evaporirana do suhega. S čiščenjem spojine s
HPLC z elucijo z gradientom voda: acetonitril z 0.05 % trifluoroocetne kisline na C18 (6OxlO'10 m) koloni z reverzno fazo smo dobili čisti vzorec naslovne spojine, mp 131.4 °C,
HRMS m/z (M+H)+ dobljen 418.1478.
Primer 80
3-trifluorometiI-l-(4-metoksifeniD -lH-pirazol-5-(N-((4-(N-pirolidino) formilimino) fenil) metil) karboksiamid TFA
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-((4-(N-pirolidino) formilimino) fenil) metil) karboksiamid TFA. 3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N((4-(O-metil) formimino) fenil) metil) karboksiamid HCI (pripravljen v primeru 79,
0.4 mmol) je bil raztopljen v suhem metanolu (15 ml) in dodan je bil pirolidin (0.09 g,
1.2 mmol). Mešanica je bila 18 h mešana pri sobni temperaturi in nato evaporirana do suhega. S čiščenjem spojine s HPLC z elucijo z gradientom voda: acetonitril z 0.05 % trifluoroocetne kisline na C18 (60x10'10 m) koloni z reverzno fazo smo dobili čisti vzorec naslovne spojine. LRMS m/z (M+H)+ dobljen 472.3.
Primer 81
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-((l-benzil) piperidin-4-il) karboksiamid TFA
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-((l-benzil) piperidin-4-il) karboksiamid TFA. V raztopino 3-trifluorometil-5-metil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazola (opisan v primeru 15, 2.86 g, 10 mmol) in N-metil morfolina (1.01 g, 10 mmol) v THF (50 ml) pri 0 °C je bil dodan izo-butilkloro format (1.36 g, 10 mmol). Reakcijska mešanica je bila mešana 30 minut pri 0 °C in nato smo dodali l-benzil-4-aminopiperidin (1.90 g, mmol). Reakcijska zmes je bila mešana 18 h, topilo je bilo evaporirano do suhega, suha snov je bila raztopljena v 1 M NaOH in nato ekstrahirana z EtOAc. EtOAc faza je bila sprana s slanico, posušena in evaporirana, kar je dalo 4.36 g surovega produkta, kije bil nadalje čiščen s ponovno kristalizacijo iz n-butilklorida, kar je dalo 1.16 g produkta, mp 120.8°C.
0.10 g spojine je bilo raztopljene v Et2O in dodana je bila TFA, kar je dalo TFA sol. Produkt se je iz raztopine izločil z dodatkom Et2O in n-butilklorida, kar je dalo 0.015 g. mp
175.6 °C, HRMS m/z (M+H)+ izračunan 459.200, dobljen 459.199.
111
Primer 82
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-((l-(piridin-2-il) metil) piperidin4-il) karboksiamid TFA
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazoI-5-(N-(piperidin-4-il) karboksiamid HCI. Raztopini 3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-((benzil) piperidin-4il) karboksiamida (pridobljena v primeru 81, 1.06 g, 2.31 mmol) v diklorometanu (40 ml) je bil dodan 1 -kloroetil kloroformat (0.5 g, 3.5 mmol). Reakcijska mešanica seje mešala 2 h in nato je bila evaporirana do suhega. Preostanek je bil raztopljen v metanolu (50 ml) segret do refluksa 1 h. Po evaporaciji smo dobili 0.8 g produkta. LRMS m/z (M+H)+ 369.2
3- trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-((l-(piridin-2-il) metil) piperidin4- il) karboksiamid TFA. 3-trifluorometil-1 -(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(piperidin4-il) karboksiamid HCI (0.21 g) in kalijev karbonat (0.3 g) sta bila raztopljena v AcOH (20 ml) in dodan je bil 2-pikolil klorid (0.16 g). Mešanicaje bila mešana 18 h pri sobni temperaturi. Reakcijska zmes je bila razredčena z vodo, ekstrahirana z EtOAc (trikrat), ekstrakt je bil posušen z magnezijevim sulfatom in evaporiran, kar je dalo 0.29 g surovega produkta, S čiščenjem spojine s HPLC z elucijo z gradientom voda: acetonitril z 0.05 % trifluoroocetne kisline na 08 (60x10'10 m) koloni z reverzno fazo smo dobili čisti vzorec naslovne spojine. LRMS m/z (M+H)+ dobljen 460.3.
Primer 83
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(2-metilimidazo-l-il))fenil) karboksiamid TFA
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(2-metilimidazo-l-il))fenil) karboksiamid TFA. Raztopina 3-trifluorometil-5-metil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazola (opisan v primeru 15, 0.20 g, 0.7 mmol), BOP (0.44 g, 1 mmol), EfsN (0.1 g, 1 mmol) in 1(4-aminofenil)-2-metilimidazola (0.17 g, 1 mmol) v DMF (20 ml) je bila segreta na od 50 do 55 °C 1 h, nato je bila ohlajena na sobno temperaturo in mešana 18 h. Reakcijska zmes je bila razredčena z vodo in ekstrahirana z EtOAc. EtOAc ekstrakti so bili sprani z vodo (petkrat), posušeni z magnezijevim sulfatom in evaporirani. S čiščenjem spojine s HPLC z elucijo z gradientom voda: acetonitril z 0.05 % trifluoroocetne kisline na C18 (60x10‘10 m) koloni z reverzno fazo smo dobili čisti vzorec naslovne spojine, mp 103.7 °C, HRMS m/z (M+H)+ 442.188.
112
Primer 84
3-metil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(5-metiI-imidazoI-l-il| fenil) karboksiamid in Primer 85
3-metil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(4-metil-imidazol-l-in fenil) karboksiamid
N-(4-nitrofenil)-5-metilimidazol. Raztopina p-nitrofluorobenzena (2 g, 14 mmol) v DMF (20 ml) je bila obdelana s kalijevim karbonatom (8 g, 58 mmol) in 4-metilimidazolom (1.2 g, 14 mmol). Reakcijska zmes je bila nato segreta do refluksal8 h, nato je bila ohlajena na sobno temperaturo in evaporirana v vakuumu. Preostanek je bil obdelan z vodo in mešanica je bila ekstrahirana z etil acetatom in posušena z magnezijevim sulfatom. Organska faza je bila koncentrirana in preostanek čiščen s silikagelsko kromatografijo z elucijo z 0.5: 9.5 metanohmetilen klorid. Izoliranega je bilo 1.8 g (62 %) produkta p-nitro4 (5) metil-imidazol-l-il mešanica regioizomer 7:1.
N-(4-aminofenil)-5-metilimidazola. Redukcija v metanolu: TFA (9.5:0.5) z
0.1 ekvivalentom Pd-C (10 %) smo mešali v vodikovi atmosferi (344.738 kPa) 20 h. Reakcijska zmes je bila filtrirana skozi Celite filter in evaporirana, kar je dalo p-amino-4 (5)-metil-imidazol-l-il (1.4 g, 93 %).
Priprava mešanice 3-metil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(5-metil-imidazol-lil} fenil) karboksiamida in3-metil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(4-metilimidazol-l-il} fenil) karboksiamida. Raztopina 3-metil-1-(4-metoksifenil)-lH-pirazol karboksilne kisline (200 mg, 0.8 mmol) v acetonitrilu (5 ml) je bila obdelana s prebitkom tionil klorida. Dobljena mešanica je bila segreta do refluksa 2 h, ohlajena, koncentrirana in preostanek je bil raztopljen v metilen kloridu (5 ml) in obdelan z DMAP (0.22 mg,
1.8 mmol) in N-(4-aminofenil)-5-metilimidazolom (131 mg, 0.7 mmol). Reakcijska mešanica je bila mešana na sobni temperaturi 18 h, nato je bila obdelana z vodo in mešanica je bila ekstrahirana z etil acetatom, posušena z magnezijevim sulfatom. Organska faza je bila koncentrirana in preostanek je bil čiščen s tekočinsko kromatografijo (metanol, metilen klorid, 0.5: 9.5), kar je dalo mešanico 3-metil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N{4-(5-metil-imidazol-l-il} fenil) karboksiamida in3-metil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5(N-{4-(4-metil-imidazol-l-il} fenil) karboksiamida. Končne produkte smo pridobil s
113 čiščenjem na HPLC z elucijo s heksanom in etanolom 80 %: 20 % in hitrost elucije je bila 7.5 ml/min.
Primer 84. 3-metil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(5-metil-imidazol-l-il} fenil) karboksiamid. 'H NMR (CDC13) 2.19 (s, 3H); 2.38 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 6.76 (s, IH); 6.97 (m, 2H); 7.14 (m, IH); 7.25 (m, 2H); 7.39 (m, 2H), 7.50 (s, IH), 7.71 (m, 2H), 8.05 (s, IH) ppm.
Primer 85. 3-metil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(4-metil-imidazol-l-il} fenil) karboksiamid. 'HNMR(CDC13) 2.31 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 6.71 (s, IH); 6.94 (m, 3H); 7.26 (m, 2H); 7.39 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.92 (s, IH), 8.23 (s. IH) ppm.
Primer 86
3- trifluorometil-(4-metoksi) fenil-lH-Dirazol-5-(N-{4-(5-karbometoksi-imidazol-l-il) fenil) karboksiamid
Butil glioksil (4-nitroaniIino) imin. Raztopina p-nitroanilina (6.3 g, 53.4 mmol) v etil alkoholu (50 ml) je bila obdelana z n-butil gluoksilatom (8 g, 53.8 mmol). Po mešanju 18 h na sobni temperaturi je bila reakcijska mešanica koncentrirana v vakuumu in preostanek je bil obdelan z vodo in mešanica je bila ekstrahirana z etil acetatom in posušena z magnezijevim sulfatom. Organska faza je bila koncentrirana, kar je dalo naslovno spojino v skoraj kvantitativnem dobitku in je bila uporabljena brez dodatnega čiščenja.
4- amino-(5-(karbometoksi) imidazol-l-il) benzen. Raztopini butil glioksil (4nitroanilino) imina (1.6 g, 6.9 mmol) v metil alkoholu (10 ml) je bil dodan kalijev karbonat (1.9 g, 13.9 mmol) intozilmetil izocianat (2.3 g, 11.8 mmol). Raztopina je bila mešana 1 h na sobni temperaturi, nato je bilo topilo odstranjeno v vakuumu. Preostanek je bil obdelan z nasičeno raztopino natrijevega klorida in mešanica je bila ekstrahirana z metilen kloridom. Organski ekstrakt je bil koncentriran in obdelan z metil alkoholom, kar je pospešilo izločanje oborine intermediata 4-nitro-(5-(karbometoksi) imidazol-l-il) benzena (1.5 g, 94 %), kije bila zbrana in posušena. MS (ES) m/z (relativna intenziteta) 249 (M+, 100).
Redukcija 4-nitro-(5-(karbometoksi) imidazol-l-il) benzena je bila dosežena po postopku razloženem v primeru 84 in 85. MS (ES) m/z (relativna intenziteta) 219 (M+, 100). 3-trifluorometil-(4-metoksi) feniI-lH-pirazol-5-(N-{4-(5-karbometoksi-imidazol-l-il} fenil) karboksiamid. Raztopina 4-amino-(5-(karbometoksi) imidazol-l-il) benzena (
152 mg, 0.7 mmol) je bila povezana z 3-trifluoro-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-karbonil
114 kloridom (205 mg, 0.7 mmol) po postopku opisanem v primeri 84 in 85. Čiščenje s tekočinsko kromatografijo (metanol/ metilen klorid , 1:9) je dalo 3-trifluorometil-(4metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(5-karbometoksi-imidazol-l-il} fenil) karboksiamid (70 mg, 20 %). MS (ES) m/z (relativna intenziteta) 486 (M+, 100).
Primer 87
3-trifluorometil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(5-karboksi-imidazol-l-iI} fenil) karboksiamid
3-trifluorometil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(5-karboksi-imidazol-l-il} fenil) karboksiamid. 3- trifluorometil-(4-metoksi) fenil-1 H-pirazol-5-(N- {4-(5-karbometoksiimidazol-l-il} fenil) karboksiamid (147 mg, 0.3 mmol) je bil suspendiran v 4:1 mešanici THF in vode in obdelan z litijevim hidroksidom (37 mg, 0.9 mmol) v 0.5 ml vode. Reakcijska mešanica je bila mešana na sobni temperaturi 1 h, nevtralizirana z 1 M HCI, ekstrahirana z etil acetatom, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana, kar je dalo kislino. Končni produkt je bil čiščen z reverzno fazo na HPLC na Vydec™ C-18 koloni z elucijo z mešanico A (voda:TFA, 99.5:0.5) in mešanico B (acetonitril: voda: TFA, 90:9.5:0.5) z uporabo gradienta od 100 % A do 100 % B v času 60 minut. MS (ES) m/z (relativna intenziteta) 471.9 (M+, 100).
Primer 88-90
Surova kislina, 3-trifluorometil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(5-karboksiimidazol-l-il} fenil) karboksiamid, je bila raztopljena v acetonitrilu, obdelana s pribitkom tionil klorida in segreta do refluksa 2 h. Topilo je bilo odstranjeno v vakuumu. Vezava s spodaj navedenimi amini je bila izvedena po metodi opisani v primerih 84 in 85, kar je dalo spojine primera 88, 89, 90. Končni produkti so bili čiščeni z reverzno fazo na HPLC na Vydec™ C-18 koloni z elucijo s mešanico A (voda:TFA, 99.5:0.5) in mešanico B (acetonitril: voda: TFA, 90:9.5:0.5) z uporabo gradienta od 100 % A do 100 % B v času 60 minut, kar je dalo produkte 88, 89, 90.
Primer 88. 3-trifluorometil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(5-N-metilkarbamidimidazol-l-il) fenil) karboksiamid. Priprava z uporabo pribitka N-metilamin HCI. ’H NMR (CDC13) 2.89 (d, >4.7 Hz, 3H); 6.13 (m, IH); 6.98 (d, >9.1 Hz, 3H); 7.15 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.37 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.48 (m, 3H); 7.59 (s, IH); 8.79 (s, IH) ppm. Primer 89. 3-trifluorometil-f4-metoksi) feniI-lH-pirazol-5-(N-(4-(5-karbamidimidazol-l-il} fenil) karboksiamid. Priprava z nasičenjem pri 0 °C z raztopino kislega
115 klorida v diklorometanu s plinom amoniaka. MS (ES) m/z (relativna intenziteta) 468.9 (M+, 100).
Primer 90. 3-trifluorometil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(5metilsulfonilkarbamid-l-il-imidazoll fenil) karboksiamid. Priprava z uporabo metan sulfonamida, kot aminske komponente. MS (ES) m/z (relativna intenziteta) 546.9 (M+,
100).
Primer 91 l-(4,-metoksifenil)-3-hidroksilmetil -lH-pirazol-S-N-MCfpirolidinokarboniD fenil) karboksiamid l-(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetil -lH-pirazol-5-etil karboksilat. Raztopini l-(4 metoksifenil)-3-metil -lH-pirazol-5-etil karboksilat (1.58 g, 7.1 mmol) v tetreklormetanu (250 ml) je bil dodan NBS (1.5 g, 8.5 mmol) in benzoil peroksid (73 mg, 4 mmol). Mešanica je bila razplinjena in napolnjena z dušikovo atmosfero, segreta do refluksa 18 h v dušikovi atmosferi, nato je bila ohlajena na sobno temperaturo. Mešanica je bila razredčena z diklorometanom (100 ml), sprana z 10 % NaOH (20 ml, trikrat), vodo (20 ml, trikrat) in slanico (10 ml, dvakrat), posušena z magnezijevim sulfatom. Filtracija in koncentriranje je omogočilo izolacijo surovega produkta l-(4'-metoksifenil)-3-bromometil -lH-pirazol-5-etil karboksilata (2.4 g). Raztopini surovega produkta v vodi z DMSO (75 %, 40 ml) je bil dodan CU2O (1.5 g, 10.5 mmol) in mešanico smo mešali pri 60 °C 2 h. Reakcijsko mešanico smo filtrirali, da smo odstranili prebitek Cr^O in filtrat je bil ekstrahiran z etil etrom. Etil etrna faza je bila sprana s slanico (10 ml, petkrat) in posušena z magnezijevim sulfatom, filtrirana in koncentrirana, nato čiščena s silikagelsko kromatografijo z elucijo z mobilno fazo EtOAc diklorometan (1:1), kar je dalo naslovno komponento (1.5 g, 81 %). ESMS (M+H)+ m/z 277.
l-(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetil -lH-pirazol-5-N-(4'-(pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid. Raztopini 4-(pirolidinil-on) anilina (390 mg, 2.05 mmol) v diklorometanu (20 ml) je bil dodan AlMe3 (2M v heksanu, 3 mmol) pri 0 °C. Mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi 15 minut in dodana je bila raztopina l-(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetil -lH-pirazol-5-etil karboksilata (560 mg, 2.05 mmol) v diklorometanu (5 ml). Dobljena mešanica je bila mešana preko noči, reakcija je bila zaustavljena z dodatkom vode (5 ml), filtrirana preko Celite filtra, da smo odstranili aluminijev hidroksid. Filtrat je bil spran z vodo in slanico in posušen z magnezijevim sulfatom. Filtracija, koncentriranje in čiščenje
116 preko silikagelske kolone z gradientno elucijo s topilom diklorometan proti EtOAc je dalo naslovno spojino (570 mg, 67 %). ESMS (M+Na)+ m/z 443, HRMS (M+H)+ m/z izračunan 420.1798, dobljen 420.1771.
Primer 92 l-(4,-metoksifenil)-3-formaldehid -lH-pirazol-S-N-OT-fpirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid
Raztopini l-(4-metoksifenil)-3-hidroksimetil-lH-pirazol-5-N-((4'-pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamida (140 mg, 0.33 mmol) v THF (20 ml) smo dodali manganov dioksid (435 mg, 4.95 mmol) in dobljeno mešanico za 12 h segreli do refluksa za. Mešanica je bila nato filtrirana, da smo odstranili pribitek manganovega dioksida in filtrat smo koncentrirali, kar je dalo naslovno spojino (138 mg, 100 %) v obliki belih trdih delcev. ESMS (M+H)+m/z 419.
Primer 93 l-(4'-metoksifenil)- S-N-ET-fpirolidinokarbonil) anilid)-lH-pirazol-3-iI-karboksilna kislina l-(4'-metoksifenil)- 5-N-(4'-(pirolidinokarbonil) anilid)-lH-pirazol-3-iI-karboksilna kislina. Raztopini srebrovega nitrata (34 mg, 0.2 mmol) v vodi (0.5 ml) je bil dodan natrijev hidroksid (16 mg, 0.4 mmol) in raztopina l-(4'-metoksifenil)-3-formaldehid -1Hpirazol-5-N-(4'-(pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamida (pripravljena v primeru 92, 42 mg, 0.1 mmol) v metanolu (0.5 ml) pri 0 °C. Po 30 minutnem mešanju pri sobni temperaturi, je bila mešanica previdno nakisana s koncentrirano HCI (35 ml) do pH ~2, koncentrirana do trdnega preostanka, kije bil čiščen na silikagelski kromatografiji z gradientno elucijo s topilom diklorometan do EtOAc, kar je dalo naslovno spojino (25 mg, 58 %). ESMS (M+Na)+ m/z 456.9.
Primer 94 l-(4'-metoksifenil)-3-metilkarboksilat -lH-pirazol-5-N-(4,-pirolidinokarbonil fenil) karboksiamid l-(4'-metoksifenil)-3-metilkarboksilat -lH-pirazol-5-N-(4'-pirolidinokarbonil fenil) karboksiamid. Raztopini l-(4'-metoksifenil)-3-formaldehid -lH-pirazol-5-N-(4'(pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamida (pripravljen v primeru 92, 42 mg, 0.1 mmol) v metanolu (1 ml) smo dodali kalijev cianid (7.8 mg, 0.12 mmol), HOAc (7.2 mg,
0.12 mmol) in manganov dioksid (120 mg, 0.83 mmol) in nastalo mešanico smo mešali na
117 sobni temperaturi 12 h. Mešanica je bila razredčena z EtOAc (50 ml), sprana z vodo (10 ml, trikrat) in slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in filtrirana, ter koncentrirana. Preostanek je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo z EtOAc, kar je dalo naslovno spojino (38 mg, 85 %). ESMS (M+Na)+ m/z: 471.
Primer 95 l-(4l-metoksifenil)-3-cianometil -lH-pirazol-5-N-(4l-pirolidinokarboniI fenil) karboksiamid
1- (4'-metoksifenil)-3-cianometil -lH-pirazol-5-N-(4'-pirolidinokarbonil fenil) karboksiamid. Raztopini l-(4'-metoksifenil)-3-hidroksimetil -lH-pirazol-5-N-(4'pirolidinokarbonil fenil) karboksiamida (120 mg, 0.29 mmol) v diklorometanu (15 ml) je bil dodan MsCl (48 mg, 0.43 mmol) in Et3N (44 mg, 0.43 mmol). Po 2 h mešanju reakcijske mešanice pri sobni temperaturi je bila ta koncentrirana. Raztopina preostanka v DMF (3 ml) je bila obdelana z natrijevim cianidom (43 mg, 0.87 mmol) in mešana 16 h. Reakcijski mešanici je bil dodan EtOAc (50 ml) in voda (5 ml). EtOAc faza je bila sprana s slanico (10 ml, petkrat), posušena z magnezijevim sulfatom, koncentrirana in čiščena na TLC ploščah z elucijo z EtOAc, kar je dalo naslovno komponento (57 mg, 46 %). ESMS (M+Na)+ m/z: 430.
Primer 96
2-(Tt-(4-metoksifenil)-5l-(4 pirolidinil-on) anilid -lH-pirazol-3'-il) ocetna kislina
2- (l'-(4-metoksifenil)-5'-(4 pirolidinil-on) anilid -lH-pirazol-3’-il) ocetna kislina.
Raztopini l-(4'-metoksifenil)-3-cianometil -lH-pirazol-5-N-(4'-(pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid (27 mg, 0.063 mmol) smo dodali 6 M HCI (1 ml) in dobljeno mešanico smo mešali 16 h pri 75 °C. Mešanica je bila ekstrahirana z EtOAc in organska faza je bila posušena z magnezijevim sulfatom, koncentrirana in čiščena na TLC ploščah z elucijo z 20 % metanolom, kar je dalo naslovno komponento (2 mg, 7 %). MS (ES') (M-H)+ m/z: 447.
Primer 97 l-(4l-metoksifenil)-3-bromometil -1H-nira/.ol-5-V(2'-nininosulfonil-|l,l'|-bifen-4-il) karboksiamid l-(4'-metoksifenil)-3-hidroksimetil -lH-pirazol-5-N-(2'-tert-butilaminosulfonil-[l,l']bifen-4-il) karboksiamid. Trimetil aluminij (2.0 M raztopine v heksanu, 6.5 mmol) je bil dodan 4-(2'-tert-butilaminosulfonil) anilinu (1.33 g, 4.3 mmol) v diklorometanu (40 ml).
118
Po mešanju na sobni temperaturi v dušikovi atmosferi 30 minut smo raztopini dodali l-(4'metoksifenil)-3-hidroksimetil-lH-pirazol-5-etil karboksilat (1.09 g, 3.95 mmol) v diklorometanu (5 ml) in dobljeno mešanico mešali 6 h. Reakcija je bila previdno zaustavljena z dodatkom vode (5 ml), reakcijska mešanica je bila filtrirana skozi Celite filter, filtrat je bil spran z vodo in slanico, z magnezijevim sulfatom, filtrirana in koncentrirana. Preostanek je bil čiščen s kromatografijo na silikagelski koloni z elucijo z gradientom diklorometana proti EtOAc do 10 % MeOH/EtOAc, kar je dalo željeni produkt (1.8 g, 85 %). ESMS (M+H)+ m/z 535.
l-(4'-metoksifeml)-3-bromometil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid. l-(4'-metoksifenil)-3-hidroksimetil -lH-pirazol-5-N-(2'-tertbutilaminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid (880 mg, 2.94 mmol) raztopljen v diklorometanu (100 ml) smo dodali PBr3 (675 mg, 2.49 mmol). Dobljeno mešanico smo na sobni temperaturi mešali 2 h in koncentrirali. Preostanek smo raztopili v TFA (10 ml), segreli za 2 h do refluksa in nato koncentrirali. Preostanek je bil raztopljen v EtOAc (50 ml) in vodi (5 ml). EtOAc faza je bila sprana s slanico (10 ml), posušena z magnezijevim sulfatom, koncentrirana in čiščena s kromatografijo na silikagelski koloni z elucijo z gradientom heksan proti EtOAc, kar je dalo željeni produkt (800 mg, 90 %). ESMS (M+H)+m/z 541/543.
Primer 98 l-(4'-metoksifenil)-3-aminometil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-ll,ri-bifen-4-il) karboksiamid l-(4'-metoksifenil)-3-aminometiI -lH-pirazoI-5-N-(2'-aminosuIfoniI-[l,l’]-bifen-4-iI) karboksiamid. Raztopini l-(4'-metoksifenil)-3-bromometil -lH-pirazol-5-N-(2'aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamida (140 mg, 0.259 mmol) v topilu (etanol/CH3CN/voda=10/5/l, 20 ml) smo dodali NaN3 (50.5 mg, 0.776 mmol). Mešanico smo segreli za 16 h do refluksa, dobljeno mešanico smo ohladili na sobno temperaturo in jo dodali mešanici kositrovega (II) klorida dihidrata (350 mg, 1.55 mmol) v metanolu (4 ml) in dobljeno mešanico smo mešali 2 h pri sobni temperaturi. pH mešanice je bil nastavljen na 8 do 9 z 1 M natrijevim hidroksidom, nato je bila mešanica ekstrahirana z EtOAc. EtOAc faza je bila koncentrirana in čiščena na silikagelskih TLC ploščah in spojina je bila eluirana z 20 % metanola v diklorometanu, kar je dalo naslovno spojino (126 mg, približno 100 %). ESMS (M+H)+ m/z 478.1.
119
Primer 99 l-(4l-metoksifenil)-3-(N-metilsulfonilamino) metil -lH-nirazol-S-N-tT-aminosulfonilfl4'1-bifen-4-il) karboksiamid.
l-(4'-metoksifenil)-3-(N-metilsulfonilamino) metil -lH-pirazoI-5-N-(2’-aminosulfonil[1 ,l']-bifen-4-il) karboksiamid. l-(4'-metoksifenil)-3-aminometil -lH-pirazol-5-N-(2'aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid(15 mg, 0.031 mmol) v dikiorometanu (1 ml) smo dodali MsCl (3.6 mg, 0.035 mmol) in Et3N (4.7 mg, 0.047 mmol). Mešanico smo mešali 2 h na sobni temperaturi, nato je bila mešanica koncentrirana in Čiščena na silikagelskih TLC ploščah in spojina je bila eluirana z EtOAc in diklorometan (1:1), kar je dalo naslovno spojino (12 mg, 70 %). HRMS (M+H)+ m/z izračunana 556.1324, dobljena 556.1320.
Primer 100 l-(4,-metoksifenil)-3-(imidazol-l-il) metil-lH-nirazol-5-\-f2'-aminosulfonil-ll,l'lbifen-4-il) karboksiamid l-(4'-metoksifenil)-3-(imidazol-l-il) metil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[l,l’]bifen-4-il) karboksiamid. Raztopini l-(4'-metoksifenil)-3-bromometil -lH-pirazol-5-Ν(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid (30 mg, 0.055 mmol) v dikiorometanu (2 ml) smo dodali imidazol (12 mg, 0.176 mmol). Mešanico smo mešali na sobni temperaturi 8 h, nato je bila mešanica koncentrirana in čiščena na silikagelskih TLC ploščah in spojina je bila eluirana z EtOAc in diklorometan (3:1), kar je dalo naslovno spojino. ESMS (M+Na)+ m/z 528.5.
Primer 101 l-(4'-metoksifeniI)-3-hidroksiImetil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[l,ri-bifen-4il) karboksiamid in primer 102 l-(4,-mctoksifenil)-3-trinuoroacctilhidroksilmetil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosuHoniI[l,l'l-bifen-4-iI) karboksiamid
Priprava l-(4’-metoksifenil)-3-hidroksilmetil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil[l,l']-bifen-4-il) karboksiamida in l-(4'-metoksifenil)-3-trifluoroacetilhidroksilmetil lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-iI) karboksiamida. l-(4'-metoksifenil)3-hidroksimetil -1 H-pirazol-5-N-(2'-tert-butilaminosulfonil-[l, 1']-bifen-4-il) karboksiamid (40 mg, 0.075 mmol) je bil dodan TFA 25 % v dikiorometanu (6 ml). Dobljeno mešanico
120 smo na sobni temperaturi mešali 20 h in mešanica je bila koncentrirana in čiščena s preparativno HPLC metodo, kar je dalo spojini primera 101: l-(4'-metoksifenil)-3hidroksilmetil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[l,l’]-bifen-4-il) karboksiamida (8 mg, 22 %) ESMS (M+H)+ m/z 479 in primera 102: l-(4'-metoksifenil)-3trifluoroacetilhidroksilmetil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-iI) karboksiamida. (18 mg, 42 %) ESMS (M+H)+ m/z 575.
Primer 103 l-(4l-metoksi-2l-metoksikarbonilfenil)-3-trifluorometiI -lH-pirazol-5-N-(2'metilsulfonil-[l,ri-bifen-4-il) karboksiamid lN-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfeniI)-3-trifluorometil -5-metiI pirazol. Raztopini 2bromo-5-metoksifenil metil karboksilata (4.9 g, 20 mmol) v DMF (25ml) je bil dodan 3metil-5-trifluorometil imidazol (3.0 g, 20 mmol), bakrov (I) bromid (1 g, 7 mmol) in kalijev karbonat (2.76 g, 20 mmol). Mešanica je bila mešana 18 h na 110 °C in reakcijska mešanica je bila razredčena z EtOAc (150 ml), bila je filtrirana preko Celite filtra in filtrat je bil spran z vodo in slanico (10 ml, petkrat) in posušen z magnezijevim sulfatom. Reakcijska mešanica je bila koncentrirana in čiščena s kromatografijo na silikagelski koloni elucijo z mobilno fazo heksan/diklorometan (1:1), kar je dalo lN-(4'-metoksi-2'metoksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -5-metil pirazol (3.17 g, 51 %). ESMS (M+H)+ m/z 315.
lN-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-karboksilna kislina. Raztopini lN-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -5-metil pirazola (2.54 g, 8.09 mmol) v tetraklormetanu (150 ml) je bil dodan NBS (2.88 g,
16.18 mmol), benzoil peroksid (31 mg, 0.12 mmol) in AIBN (123 mg, 0.44 mmol). Mešanica je bila razplinjena in reakcijska posoda je bila napolnjena s plinom dušika, nato je bila zmes za 24 h segreta do refluksa v dušikovi atmosferi in nato ohlajena na 0 °C in filtrirana. Filtrat je bil koncentriran, kar je dalo surovo olje, kije bilo raztopljeno v CH3CN (50 ml) in vodi (20 ml), temu je bil dodan KMnCL (1.8 g, 11.4 mmol). Mešanica je bila mešana 1.5 h na 95 °C in nato ohlajena na sobno temperaturo. Dodali smo raztopino natrijevega sulfata (5 g v 15 ml vode) in natrijevega hidrogenkarbonata (5.5 g v 30 ml vode) in dobljeno mešanico filtrirali skozi Celite filter. Filtrat je bil ekstrahiran z etrom,vodna faza je bila previdno nakisana s koncentrirano HCI do pH 2 in ekstrahirana z EtOAc. EtOAc faza je bila sprana s slanico (10 ml) in posušena z magnezijevim sulfatom.
121
Filtracija in koncentriranje je omogočilo izolacijo lN-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)3-trifluorometil -lH-pirazol-5-karboksilne kisline (1.2 g, 43.1 %). ESMS (M+H)+ m/z 345. l-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3“trifluorometiI -lH-pirazol-5-N-(2'metilsulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid. Raztopini lN-(4'-metoksi-2'metoksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -1 H-pirazol-5-karboksilne kisline (344 mg, 1 mmol) v DMF (5 ml) je bil dodan PyBrop (559 mg, 1.2 mmol) in mešanico smo mešali na sobni temperaturi 30 minut. Nato je bil dodan N,N-diizopropiletilamin (288 mg, 2.5 mmol). Dobljeno mešanico smo mešali 10 minut in nato smo dodali raztopino 4-(2'metilsulfonilfenil) anilina (265 mg, 1 mmol) in dobljena mešanica je bila mešana 16 h pri 90 °C, razredčena z EtOAc (100 ml), sprana z 1 M HCI (20 ml, dvakrat), 10 % natrijevim hidrogenkarbonatom (20 ml, dvakrat), vodo (10 ml) in slanico (20 ml, štirikrat), posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana. Preostanek je bil raztopljen v diklorometanu (20 ml) in obdelan z DOWAX (1 g) 30 minut. Mešanica je bila filtrirana in filtrat je bil čiščen s kromatografijo na silikagelski kromatografiji z elucijo z gradientom diklorometana proti EtOAc, kar je omogočilo izolacijo naslovne spojin (430 mg, 73 %). ESMS (M+H)+ m/z 592.
Primer 104 l-(4'-metoksi-2,-hidroksikarboniIfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'metiIsulfonil-[l,l’l-bifen-4-il) karboksiamid
Raztopini l-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'metilsulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamida (290 mg, 0.49 mmol) v metanolu (10 ml) je bila dodana vodna raztopina natrijevega hidroksida (0.39 g v 5 ml vode) in mešanica je bila mešana 16 h na sobni temperaturi. Po ekstrakciji raztopine z etrom, je bila vodna raztopina previdno nakisana s koncentrirano HCI do pH 2 in ekstrahirana z EtOAc. EtOAc faza je bila posušena z magnezijevim sulfatom, koncentrirana in čiščena s kromatografijo na silikagelski koloni z elucijo z EtOAc, kar je omogočilo izolacijo naslovne spojine (110 mg, 50 %) v obliki belih trdnih snovi. ESMS (M+H)+ m/z 578.
Primer 105 l-(4l-metoksi-2'-metoksikarboniifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'aminosulfonil-ll,ri-bifen-4-il) karboksiamid
Raztopini lN-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5karboksilne kisline (344 mg, 1 mmol) v DMF (5 ml) je bil dodan PyBrop (559 mg,
122
1.2 mmol) in mešanico smo mešali na sobni temperaturi 30 minut. Nato je bil dodan N,Ndiizopropiletilamin (288 mg, 2.5 mmol). Dobljena mešanica je bila mešana 10 minut in nato smo dodali raztopino 4-(2'-tert-butilaminosulfonil fenil) anilina HCI (358 mg, mmol) in dobljena mešanica je bila mešana pri 90 °C 16 h in reakcija je bila zaustavljena z EtOAc (100 ml). Reakcijska mešanica je bila sprana z 1 M HCI (20 ml, dvakrat), 10 % natrijevim hidrogenkarbonatom (20 ml, dvakrat), vodo (10 ml) in slanico (20 ml, štirikrat), posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana. Preostanek je bil raztopljen v diklorometanu (20 ml) in obdelan z DOWAX (1 g) 30 minut. Mešanica je bila filtrirana in filtrat je bil čiščen s kromatografijo na silikagelski kromatografiji z elucijo z gradientom diklorometana proti EtOAc, kar je omogočilo izolacijo l-(4'-metoksi-2'metoksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'-tert-butilaminosulfonil-[l,l'jbifen-4-il) karboksiamid (550 mg, 85 %). ESMS (M+H)+ m/z 649.
Raztopini l-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'~tertbutilaminosulfonil-[l,l'j-bifen-4-il) karboksiamida (200 mg) smo dodali TFA (5 ml) in dobljena raztopina je bila segreta do refluksa 2 h. Mešanica je bila koncentrirana, čiščena na TLC silikagelskih ploščah in eluirana z 10 % EtOAc v diklorometanu, kar je omogočilo izolacijo naslovne spojine (160 mg, 87 %). ESMS (M+H)+ m/z 593.
Primer 106 l-(4'-metoksi-2,-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2,-tertbutilaminosulfonil-[14'l-bifenil) karboksiamid
Raztopini 1 -(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'-tertbutilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamida (350 mg, 0.54 mmol) v metanolu (5 ml) je bila dodana vodna raztopina natrijevega hidroksida (90 mg v 5 ml vode) in mešanica je bila mešana 16 h na sobni temperaturi. Po ekstrakciji raztopine z etrom, je bila vodna raztopina previdno nakisana s koncentrirano HCI do pH 2 in ekstrahirana z EtOAc. EtOAc faza je bila posušena z magnezijevim sulfatom, koncentrirana in čiščena s kromatografijo na silikagelski koloni z elucijo z EtOAc, kar je omogočilo izolacijo naslovne spojine (210 mg, 61.3 %) v obliki belih trdnih snovi. ESMS (M+H)+ m/z 635.
123
Primer 107 l-(4l-metoksi-2l-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'aminosulfonil-H,ri-bifen-4-il) karboksiamid
Raztopini l-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2’-tertbutilaminosulfonil fenil) fenil) karboksiamida (210 mg, 0.33 mmol) smo dodali TFA (5 ml) in dobljena raztopina je bila za 1 h segreta do refluksa. Mešanica je bila koncentrirana, čiščena na TLC silikagelskih ploščah in eluirana z 10 % metanolom v EtOAc, kar je omogočilo izolacijo naslovne spojine (190 mg, 99 %). ESMS (M+H)+ m/z 579.
Primer 108
1-tdAnctoksi^-hidroksilmetilienili-S-trifluoromctil -lH-pirazol-S-N-fl1aminosulfonil-fl,l'l-bifen-4-il) karboksiamid
Raztopini l-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'aminosulfonilfenil) fenil) karboksiamida (210 mg, 0.36 mmol) v TFA (5 ml) pri 0 °C smo dodali N,N-diizopropiletilamin (62 mg, 0.54 mmol) in izo-propilkloro format (sveže destiliran, 46 mg, 0.38 mmol) in dobljena reakcijska mešanica je bila mešana 1.5 h na sobni temperaturi. Mešanici smo dodali NaBH4 (30 mg, 0.79 mmol) in mešanica je bila mešana 1 h, nato je bila reakcija zaustavljena z dodatkom 1 M HCI in mešana 30 minut. Reakcijsko zmes smo razredčili z EtOAc in organsko fazo sprali z vodo in slanico, posušili z natrijevim sulfatom in čistili na TLC silikagelskih ploščah z elucijo z EtOAc, kar je omogočilo izolacijo naslovne spojine (75 mg, 37 %). ESMS (M+Na)+ m/z 586.9.
Primer 109 do 115 lN-(4'-metoksifenil)-3-metil (pirazol-5-il) etil karboksilat. Raztopini 4-metoksifenil hidrazina (8.65 g, 50 mmol) v HOAc (300 ml) pri 80 °C smo dodali oxim (etil 2-N(metoksi) imino-4-oksopentanoat (glej primer 1), 6 g, 32 mmol), mešanica je bila segreta do refluksa 18 h in koncentrirana. Preostanek je bil raztopljen v EtOAc (300 ml), spran z 10 % natrijevim hidroksidom (100 ml), vodo (100 ml, dvakrat), slanico (20 ml, dvakrat), posušen z magnezijevim sulfatom in koncentriran. Preostanek smo čistili s kromatografijo na silikagelski koloni z elucijo z diklorometanom, kar je omogočilo izolacijo naslovne spojine (10.5 mg, 80 %). ESMS (M+H)+ m/z 261.
lN-(4'-metoksifenil)-3-metil (pirazol-5-il) karboksilna kislina. Raztopina lN-(4'metoksifenil)-3-metil (pirazol-5-il) etil karboksilata (5.9 g, 22.7 mmol) v THF (50 ml) je
124 bila obdelana z 1 M natrijevim hidroksidom (50 ml) pri sobni temperaturi za 24 h. Vodna faza mešanice je bila previdno nakisana s koncentrirano HCL do pH 2 in nato ekstrahirana z EtOAc. EtOAc faza je bila posušena, koncentrirana in preostanek smo čistili s kromatografijo na silikagelski koloni z gradientno elucijo z mobilno fazo diklorometana proti EtOAc, kar je dalo naslovno spojino (3.7 g, 66.3 %). ESMS (M-H)+ m/z 245. Priprava spojin primerov 109-115 po knjižnici. Raztopini lN-(4'-metoksifenil)-3-metil (pirazol-5-il) karboksilne kisline (450 g, 1.94 mmol) v CH3CN (30 ml) je bil dodan SOC12 (1.4 g, 11.6 mmol). Dobljena reakcijska mešanica je bila segreta do refluksa 1.5 h in koncentrirana. Raztopina preostanka v THF (38 ml) je bila porazdeljena na dele in dodali smo aniline ali amine (0.1 mmol/vzorec/vdolbina) in DMAP (12.4 mg/vdolbina) v THF (1 ml/vdolbina) na plošči z 96 vdolbinami. Plošča vsebuje reakcijske mešanice, ki so bile mešane na sobni temperaturi 2 dni. Vsaki vdolbini smo dodali suspenzijo DOWEX (0.2 g) v dikiorometanu (0.4 ml) in dobljene reakcijske mešanice so bile mešane 1 h, nato so bile filtrirane in filtrati so bili previdno zbrani in posušeni v vakuumu, kar je dalo knjižnico spojin.
Primer 109 l-(4'-metoksifeniI)-3-metiI -lH-pirazol-5-N-(4'-sec-butil) fenil) karboksiamid. ESMS (M+H)+ m/z 404.
Primer 110 l-(4<-metoksifenil)-3-metiI -lH-pirazol-5-N-(4’-(3,'-metil-3”-pirazolin-51,-one-2n-iI) fenil) karboksiamid. ESMS (M+H)+ m/z 364.
Primer 111 l-(4'-metoksifenil)-3-metil -lH-pirazol-5-N-(4'-(6-metilbenzotiazol-2-il) fenil) karboksiamid. ESMS (M+H)+ m/z 455.
Primer 112 l-(4'-metoksifeniD-3-metil -lH-pirazol-5-N-(3',4,-dibromofenil) karboksiamid. ESMS (M+H)+ m/z 364.
Primer 113 l-(4l-metoksifenil)-3-metil -lH-pirazol-5-N-(4'-n-butiI) fenil) karboksiamid. ESMS (M+H)+ m/z 464.
125
Primer 114 l-(4'-metoksifenil)-3-metil -lH-nirazol-5-N-(4l-(4ll-metilpiperidino) fenil) karboksiamid. ESMS (M+H)+ m/z 405.
Primer 115 l-f4'-metoksifenil)-3-metil -lH-pirazol-5-N-(4l-(2lt-metilimidazol-l,,-il) fenil) karboksiamid. ESMS (M+H)+ m/z 388.
Primer 116
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-karboksi (N-metilimidazo-2-il) fenil) karboksiamid
Stopnja A. K 4-nitro-l-(2'-N-metil imidazolil) benzenu (0.58 g, 2.51 mmol), kije pripravljen iz 4-nitrobenzoil klorida in 1-metil imidazola po metodi (Regel in sodelavci,Liebigs Ann. Chem. (1997) 145), smo dodali etanol (50 ml), trifluoroocetno kislino (1 ml) in 10 % paladij na ogljiku (60 mg). Mešanica je bila za 0.5 h hidrogenirana na 'Parr' pri 275.79 kPa. Reakcijska mešanica je bila filtrirana in koncentrirana. Pridobljena anilinska sol je bila raztopljena v vodi in ekstrahirana z etrom. Vodni fazi je bil dodan 1 M natrijev hidroksid, ekstrahirana z etil acetatom in posušena z magnezijevim sulfatom, nato je bila evaporirana, kar je omogočilo izolacijo 0.35 g (70 %) anilina. MS (AP+) 202.1 (M+H)+.
Stopnja B. K l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil-lH-pirazol-5-karboksilni kislini (0.25 g, 0.87 mmol) v diklorometanu (15 ml) smo dodali oksalil klorid (0.1 ml, 1,14 mmol) in nekaj kapljic DMF. Reakcijska zmes seje mešala 24 h, nato je bila koncentrirana. K kislemu kloridu smo dodali raztopino pripravljeno v stopnji A (0.175 g, 0.87 mmol), DMAP (0.27 g, 2.2 mmol) v svežem diklorometanu (20 ml) in reakcijska mešanica je bila mešana 24 h, nato je bila reakcijska zmes koncentrirana in trden preostanek raztopljen v EtOAc (10 ml) in TFA (0.1 ml). Reakcijska mešanica je bila koncentrirana in čiščena s HPLC na koloni z reverzno fazo in liofilizirana, kar je dalo naslovno spojino (60 mg,
%). ‘H NMR (DMSO-d6) δ 10.97 (s, IH); 8.30 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.80 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.63 (d, >10.2 Hz, 2H); 7.48 (d, >9.2 Hz, 2H); 7.22 (s, IH), 7.07 (d, >8.8 Hz, 2H); 3.98 (s, 3H); 3.82 (s, 3H) ppm, HRMS (M+H)+ C23HI9F3N5O3 470.1443.
126
Primer 117
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazoI-5-(N-(4-hidroksimetil (2-(imidazol-2il) fenil))) karboksiamid in primer 118
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazoI-5-(N-(4-hidroksimetiI (2-fl-benzilimidazol-2-il) fenil))) karboksiamid in primer 119 l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometiI -lH-pirazol-5-(N-(4-(2-karboksi-(imidazoI-2-il) fenil))) karboksiamid
Stopnja A. K 4-nitro- l-(2'-N-benzil imidazolil) benzenu (0.47 g, 1.53 mmol), kije pripravljen iz 4-nitrobenzoil klorida in 1-benzil imidazola po metodi (Regel in sodelavci,Liebigs Ann. Chem. (1997) 145), smo dodali EtOAc (15 ml), kositrov klorid (0.86 g, 3.80 mmol). Reakcijska mešanica je bila za 2 h segreta do refluksa in nato mešana pri sobni temperaturi 18 h. Dodali smo še 0.3 g kositrovega klorida in reakcijsko mešanico mešali 3 h, nato smo mešanico ohladili na 0 °C, reakcijo zaustavili z dodatkom 6 M natrijevega hidroksida in ekstrahirali z EtOAc in posušili z natrijevim sulfatom, kar je dalo 0.4 g 95 % trdne organske spojine. MS (AP+) (M+H)+ 278.2.
Stopnja B. Benzilna spojina iz stopnje A (0.229 g, 0.4 mmol) je bila 0.5 h hidrogenirana na 'Pan' pri 275.79 kPa skupaj z etanolom (30 ml) in TFA (0.5 ml) in 30 mg 10 % Pd/C. Reakcijska mešanica je bila filtrirana, koncentrirana in čiščena s HPLC na koloni z reverzno fazo, in liofilizirana, kar je dalo naslovno spojino.
Primer 117. 5.3 mg (2.2 %) *H NMR (DMSO-d6) δ 10.75 (s, IH); 7.66 (d, >8.4 Hz, 2H); 7.55 (m+d, >6.6 Hz, 3H); 7.45 (d, >9.1 Hz, 2H); 7.40 (d, >8.4 Hz, 2H); 7.05 (d, >8.8 Hz, 2H); 6.55 (širok s, 2H); 6.00 (d, >4.0 Hz, IH); 3.81 (s, 3H) ppm, HRMS (M+H)+ C22H19F3N5O3 458.1437.
Primer 118. 73 mg (25 %) 'H NMR (DMSO-d6) δ 10.76 (s, IH); 7.69 (s, IH); 7.64 (d, >1.9 Hz, IH); 7.63 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.55 (s, IH); 7.34 (d, >5.8 Hz, 2H); 7.32 (m, 5H); 7.19 (širok s, IH), 7.10 (dd, >2.2 Hz, 5.8 Hz, 2H); 7.06 (d, >9.2 Hz, 2H); 6.24 (s, IH); 5.38 (d, >3.7 Hz, 2H); 3.81 (s, 3H) ppm, HRMS (M+H)+ C29H25F3N5O3 548.1923.
Primer 119. 15 mg (6.2 %) 'H NMR (DMSO-d6) δ 10.99 (s, IH); 8.56 (d, >8.5 Hz, 2H); 7.84 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.64 (s, IH); 7.48 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.41 (s, 2H); 7.31 (m, IH); 7.07 (m+d, >8.8 Hz, 3H); 3.82 (s, 3H) ppm, HRMS (M+H)+ C22H17F3N5O3 456.1271.
127
Primer 120
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-f4-(N-(4-metoksifenil) amino-(2tiazolil) metil) fenil))) karboksiamid in primer 121 l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazoI-5-(N-(4-(2-karboksi-(4,5-dihirotiazol2-il) fenil))) karboksiamid
Stopnja A. p-aminobenz aldehid (135 mg, l.llmmol) in TEA (0.155 ml, l.llmmol) smo dodali k kloridni soli 3-trifluorometil-1 -(4-metoksifenil)-lH-pirazol karboksilne kisline (0.34 g, 1.11 mmol) v diklorometanu (10 ml). Reakcijska mešanicaje bila mešana 18 h in nato koncentrirana. Čiščena je bila s kromatografijo na silikagelu z elucijo s heksan/EtOAc (2:1), kar je dalo 0.16 g (37 %) v obliki blago rumenih trdnih delcev. MS (ESI) (M-H)+ 388.1.
3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(N-(4-metoksifenil) amino-(2tiazolil) metil) fenil))) karboksiamid. Stopnja B. Tiazol (0.1 ml, 1.43 mmol) je bil raztopljen v THF (6 ml) in ohlajen na -40 °C in nato je bil dodan n-BuLi (0.6 ml,
1.43 mmol) in reakcijska mešanica je bila mešana 1.5 h. Aldehidu, ki je bil pridobljen v sintezi stopnje A (0.14 g, 0.36 mmol) v benzenu (10 ml) in metanolu (5 ml), sta bila dodana 4 χ 10'10 m molekularno sito in p-anisidin (44 mg, 0.36 mmol) in mešanicaje bila za 15 minut segreta do refluksa, filtrirana in koncentrirana do imina. Iminu v THF (5 ml) pri -78 °C je bil dodan tiazolni anion preko kapljalnika. Reakcijska mešanicaje bila za 0.5 h mešana pri 0 °C in nato je bila reakcija zaustavljena z 1 M kalijevim hidrogensulfatom (0.4ml). Produkt je bil ekstrahiran z EtOAc in posušen z magnezijevim sulfatom in čiščena s kromatografijo na silikagelski koloni z elucijo z heksan/EtOAc (1:2), kar je dalo 0.113 g (54 %) naslovne spojine. MS (M-H)+ 578.1, 'H NMR (CDC13) d 7.74 (d, J=3.3 Hz, IH); 7.50 (d, .1=15.4 Hz, 2H), 7.41 (širok s, 5H); 7.27 (d, J=3.3 Hz, IH); 7.12 (s, IH); 7.01 (d, J=9.2 Hz, 2H); 6.74 (d, J=8.8 Hz, 2H); 6.59 (d, J=8.8 Hz, 2H); 5.71 (d, .1=3.6 Hz, IH); 4.56 (d, J=3.6 Hz, IH); 3.85 (s, 3H); 3.71 (s, 3H) ppm.
1- (4-metoksifeniI)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-(N-(4-(2-karboksi-(4,5-dihirotiazol2- il) fenil))) karboksiamid. Stopnja C. Produktu, kije bil pridobljen s sintezo v stopnji B (98 mg, 0.17 mmol), v acetonitrilu (10 ml) pri 0 °C smo dodali cerijev amonijev nitrat (0.185 g, 0.34 mmol) v vodi (10 ml). Reakcijska mešanicaje bila mešana 10 minut in nato koncentrirana. Preostanek je bil raztopljen v EtOAc in spran z vodno raztopino natrijevega
128 bisulfita in posušen z magnezijevim sulfatom. Produkt je bil čiščen s silikagelsko kromatografijo, s HPLC z reverzno fazo in liofiliziran, kar je dalo naslovno spojino (10 mg, 12 %). 'H NMR (CDCl·,) d 8.54 (d, >8.8 Hz, 2H); 8.09 (d, >2.9 Hz, IH); 7.73 (d, >3.3 Hz, IH); 7.66 (s, IH); 7.59 (d, >8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.19 (s, IH); 7.05 (d, >9.2 Hz, 2H); 3.88 (s, 3H) ppm, MS (AP+) (M+H)+ 473.2.
Primer 122 l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-4-(2-(4',5,-dihidro-rH-imidazol2-il) fenil) karboksiamid in Primer 123 l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(4-(N-2'aminoetilenkarboksiamid) fenil) karboksiamid
Raztopini etilendiamina (57 mg, 0.95 mmol) je bil dodan trimetil aluminij (1.2 ml, 2M v heptanu) pri 0 °C. Po 15 minutni inkubaciji mešanice z mešanjem, smo dodali etil-3trifluorometil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5-(N-(4-karboksifenil) karboksiamid predhodno pripravljen (0.2 g, 0.47 mmol) v toluenu (10 ml) in dobljena mešanica je bila segreta za 9 h do 50 °C in pozneje je stala na sobni temperaturi 18 h. Reakcija je bila zaustavljena z dodatkom ledeno mrzle vode. Reakcijska zmes je bila filtrirana in koncentrirana. Vodna faza je bila ekstrahirana z diklorometanom in nato ekstrahirana z 1 M HCI. Kisli fazi smo zvišali pH in zmes ekstrahirali z EtOAc in filtrat je bil posušen z magnezijevim sulfatom. Produkt je bil čiščen s HPLC z reverzno fazo in z sušenjem v zmrznjeni obliki smo izolirali naslovni spojini imidazolina (primer 122, 56 mg, 22 %) in amida z odprtim obročem (primer 123, 7 mg, 3 %).
Primer 122. Za imidazolin ‘HNMR (DMSO-d6) δ 11.10 (s, IH); 10.40 (s, IH); 7.91 (d, >3.6 Hz, 4H); 7.64 (s, IH); 7.48 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.07 (d, >9.2 Hz, 2H); 3.99 (s, 4H); 3.82 (s, 3H) ppm; MS (ESI) (M+H)+ 430.2.
Primer 123. za amid 'H NMR (DMSO-d6) δ 10.88 (s, IH); 8.59 (t, >5.5 Hz, IH); 7.87 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.79 (m, 2H); 7.75 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.61 (s, IH), 7.47 (d, >9.2 Hz, 2H); 7.06 (d, >8.8 Hz, 2H); 3.82 (s, 3H), 3.51 (q, >5.5 Hz, 2H); 2.98 (q, >5.9 Hz, 2H) ppm; MS (ESI) (M+H)+ 448.2.
129
Primer 124 l-(4-metoksifeniD-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-[4-(l,4,5,6-tetrahidro-pirimid-2-il) fenil| karboksiamid
Etil 3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5-(N-(4-karboksifenil) karboksamid (0.2 g, 0.48 mmol) in 1,3-diaminopropan (70 mg, 0.95 mmol) sta bila vezana kot je razloženo zgoraj. Produkt je bil čiščen s HPLC z reverzno fazo in z sušenjem v zmrznjeni obliki smo izolirali naslovno spojino (20 mg, 7.5 %). 'H NMR (DMSO-d6) δ 11.0 (s, IH); 10.3 (s, IH); 7.86 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.72 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.63 (s, IH), 7.48 (d, >9.2 Hz, 2H); 7.06 (d, >9.2 Hz, 2H); 3.82 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 1.96 (t, 2H) ppm;
HRMS C22H2iF3N5O2 444.1646.
Primer 125 l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-[4-(N-metil-4,5,6-trihidro-pirimid-2il) fenil! karboksiamid
Etil 3 -trifluorometil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5 -(N-(4-karboksifenil) karboksamid (0.2 g, 0.48 mmol) in N-metil-l,3-propandiamin (0.1 ml, 0.95 mmol) sta bila vezana kot je razloženo zgoraj. Produkt je bil čiščen s HPLC z reverzno fazo in liofiliziran, kar je dalo naslovno spojino (58 mg, 21 %). !H NMR (DMSO-d6) δ 9.70 (s, IH); 7.85 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.62 (d, >9.2 Hz, 2H); 7.55 (s, IH), 7.47 (d, >9.2 Hz, 2H); 7.07 (d, >9.2 Hz, 2H); 3.82 (s, 3H), 3.57 (t, >5.5 Hz, 2H); 3.39 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.05 (t. >5.5 Hz, 2H) ppm.
Primer 126 l-(4-metoksifeniI)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-l-(2-fluoro-4-imadazolin fenil) karboksiamid
Stopnja A. K 3-fluoro-4-nitrobenzojski kislini (2.81 g, 15 mmol) v diklorometanu (75 ml) je bil dodan oksalil klorid (1.72 ml, 19.7 mmol), temu je sledil dodatek DMF (nekaj kapljic). Reakcijska zmes seje mešala 6 h in dodan je bil etanol (20 ml). Po 18 h je bil etanol odstranjen in nato sta bila dodana EtOAc (30 ml) in kositrov klorid (13.7 g, mmol). Reakcijska zmes je bila za 2 h segreta do refluksa, ohlajena in reakcijska mešanica je bila sprana z nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata. Ekstrakcija z EtOAc in sušenje z magnezijevim sulfatom je dalo 2.7 g (97 %) anilina.
Stopnja B. K l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil-lH-pirazol-5-karboksilni kislini (0.21 g, 0.73 mmol) v diklorometanu (15 ml) je bil dodan oksalil klorid (0.08 ml, 0.95 mmol), temu je sledil dodatek DMF (nekaj kapljic). Reakcijska zmes se je mešala 24 h in nato je bila
130 koncentrirana. Kisli klorid je bil združen z raztopino anilina stopnje A (134 mg,
0.73 mmol) in DMAP (0.27 g, 2.20 mmol) v svežem diklorometanu in reakcijska mešanica je bila mešana 18 h, nato je bila reakcijska mešanica ekstrahirana z 1 M HCI, nasičeno vodno raztopina natrijevega hidrogenkarbonata, slanico in posušena z magnezijevim sulfatom. Produkt je bil čiščen s kromatografijo na silikagelski koloni z elucijo s heksan/ EtOAc (1:1), kar je dalo 254 mg (79.6 %) produkta. 'HNMR (CDC13) δ 8.44 (t, J=8.1 Hz, IH); 7.89 (d, >3.3 Hz, IH); 7.84 (d, >9.6 Hz, IH); 7.77 (dd, .1=11.4 Hz, 1.5 Hz, IH); 7.46 (d, >9.1 Hz, 2H); 7.20 (s, IH); 7.04 (d, >8.8 Hz, 2H); 4.39 ( q, >7.0 Hz, 2H); 3.88 (s, 3H); 1.41 (t, J=6.9 Hz, 3H) ppm.
Stopnja C. K trimetil aluminiju (0.57 ml, 2 M heptan), ohlajenem 0 °C je bil dodan etilendiamin (27.6 mg, 0.46 mmol) in mešanica je bila mešana 15 minut. Po 15 minutni inkubaciji mešanice z mešanjem, smo dodali predhodno pripravljen etil-3-trifluorometil-l(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5-(N-(4-karboksi-2-fluorofenil) karboksiamid (0.1 g,
0.23 mmol) v toluenu (10 ml) in dobljena mešanica je bila za 18 h segreta do 50 °C in reakcija je bila zaustavljena z dodatkom ledeno mrzle vode, filtrirana in koncentrirana. Vodna faza je bila ekstrahirana z diklorometanom in nato ekstrahirana z 1 M HCI. Kisli fazi smo zvišali pH in zmes smo ekstrahirali z EtOAc in filtrat je bil posušen z magnezijevim sulfatom. Produkt je bil čiščen s HPLC z reverzno fazo in liofiliziran, kar je dalo 26 mg, (20 %) 'H NMR (DMSO-d6) δ 10.90 (s, IH); 10.55 (s, IH); 8.10 (t, >8.06 Hz, IH); 7.93 (dd, >11.0 Hz, 1.5 Hz, IH); 7.80 (d, >8.79 Hz, IH); 7.64 (s, IH); 7.47 (d, >9.15 Hz, 2H); 7.06 (d, >8.8 Hz, 2H); 4.01 (s, 4H); 3.81 (s, 3H) ppm; HRMS C2,H|8F4O2N5 dobljen 488.1393.
Primer 127
I-(4-metoksifenil)-3-trifluorometiI -lH-r>irazol-5-N-l-(2-fluoro-4-N-metil imadazolin fenil) karboksiamid
Etil 3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5-(N-(4-karboksi-2-fluorofenil) karboksamid (150 mg, 0.351 mmol) in N-metiletilendiamin (52 mg, 0.71 mmol) sta bila vezana kot je razloženo zgoraj. Produkt je bil čiščen s HPLC z reverzno fazo in z liofilizacijo smo izolirali naslovno spojino (54 mg, 27 %). *H NMR (DMSO-d6) δ 10.90 (s, IH); 8.03 (t, >8.1 Hz, IH); 7.74 (dd, >11.0 Hz, 1.5 Hz, IH); 7.63 (s, IH); 7.56 (d, >9.9 Hz, IH); 7.47 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.05 (d, >8.8 Hz, 2H); 4.06 (m, 2H); 3.95 (m, 2H);
3.80 (s, 3 H); 3.08 (s, 3H) ppm; MS (ESI) (M+H)+ 462.3; Analiza izračuna C22H19F4O2N5 (TFA) 1.4 (H2O) C 46.61 H 3.53 N 10.96 dobljen C 46.68 H 3.29 N 10.91.
Primer 128 l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-[4-(4,5-dihidro-l-N-metiIimidazo-2-ih fenill karboksiamid in primer 129 l-(4-metoksifeniI)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-[4-(karbonil gvanidin) fenill karboksiamid
Stopnja A. KN-4'-metoksifenil-3-trifluorometil-pirazol-5-karboksilna kislina (2.0 g,
6.99 mmol) v diklorometanu (50 ml) je bil dodan oksalil klorid (1.36 ml, 10.48 mmol), temu je sledil dodatek DMF (nekaj kapljic). Reakcijsko zmes smo mešali 3 h pri sobni temperaturi in topilo evaporirali do blago rumene trdne snovi, ki je bila raztopljena v diklorometanu (50 ml). Tej raztopini je bil dodan metil-4-amino-benzoat (1 g, 6.99 mmol) in DMAP (2.1 g, 17.47 mmol). Reakcijska mešanica je bila na sobni temperaturi mešana preko noči, reakcija je bila zaustavljena z razredčeno HCI (50 ml) in organska faza je bila ekstrahirana z etil acetatom (dvakrat, 100 ml), posušena z magnezijevim sulfatom in evaporirana z rumenimi trdnimi snovmi. Čiščenje surovega produkta je potekalo s tekočinsko kromatografijo na silikagelski koloni (heksan: etil acetata 7:3), kar je dalo vezan prekurzor v obliki brezbarvnih kristalov (1.9 g). LRMS (ESI) m/z 420.0 (100). *H NMR (CDC13) δ 8.019 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.617 (s, IH); 7.480 (m, 4H); 7.158 (s, IH); 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.87 (s, 3H) ppm.
1- (4-metoksifenil)-3-trifluorometil-lH-pirazol-5-N-[4-(4,5-dihidro-l-N-metil-imidazo2- iI) fenil] karboksamid. Stopnja B. Produkt stopnje A (0.2 g, 0.048 mmol) v diklorometanu (50 ml) je bil obdelan z Nl-metiletilendiamin (0.071 g. 0.099 mmol), čemur je sledil dodatek trimetilen aluminija (1.23 ml, 2.45 mmol). Reakcijska mešanica je bila mešana pri sobni temperaturi preko noči in nato je bila reakcija zaustavljena z dodatkom razredčene HCI (5 ml). Produkt je bil koncentriran v vakuumu in čiščen s preparativno HPLC (acetonitril/voda, 2 % TFA), Liofilizacija je dala brezbarvne kristale (0.167 g) željenega produkta. LRMS (ESI) m/z 444.2 (100). HRMS (M+H)+ izračunan 444.1647; dobljen 444.1644. 'H NMR (DMSO-d6) δ 11.07 (s, IH); 10.12 (s,IH); 7.88 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H); 7.63 (s, IH); 7.47 (m, 2H); 7.06 (m, 2H); 4.05 (m, 2H); 3.89 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.09 (s, 3H) ppm.
132 l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil-lH-pirazol-5-N-[4-(karbonilgvanidin) fenil] karboksamid. Stopnja C. Produkt stopnje A (150 mg, 0.358 mmol) je bil obdelan po standardni Weinreb metodologiji razloženi zgoraj z gvanidinijevim hidrokloridom (103 mg, 1.074 mmol) in trimetilen aluminija (103 mg, 1.432 mmol) v diklorometanu (10 ml). Reakcijska mešanica je bila mešana 18 h pri sobni temperaturi in nato je bila reakcija zaustavljena z dodatkom 1 M HCI (5 ml), nato je bil produkt naalkaljen (pH 9) z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata. Organska faza je bila ekstrahirana z diklorometanom (trikrat, 100 ml) in posušena z natrijevim sulfatom, nato je bilo topilo evaporirano in produkt čiščen s preparativno HPLC. Liofilizacija je dala brezbarvne kristale acil gvanidil spojine. LRMS (ESI) m/z 447.2 (100). HRMS (M+H)+ izračunan 447.1392; dobljen 447.1391. 'H NMR (DMSO-d6) δ 11.20 (s, IH); 11.00 (s,IH); 8.33 (širok, 4H); 7.98 (d, >8.79 Hz, 2H); 7.88 (d, >8.78 Hz, 2H); 7.64 (s, IH); 7.48 (d, >8.79 Hz, 2H); 7.07 (d, >9.16 Hz, 2H); 3.82 (s, 3H) ppm.
Primer 130 l-(4-metoksifenii)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-|4-(pirimidin-2-H) fenil] karboksiamid
Stopnja A. Standardno povezovanje po Suzukiju 4-trifluorometil fenil boronske kisline (0.88 g, 3.77 mmol) in 2-bromo pirimidina (0.5 g, 3.144 mmol) omogoči sintezo združenega produkta (0.47 g). LRMS (ESI) m/z 268.1 (100); ‘H NMR (CDC13) δ 8.82 (d, >5.1 Hz, 2H); 8.52 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.96 (širok s, IH); 7.73 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.23 (t, >4.8 Hz, IH) ppm. Hidroliza te spojine z 1 M natrijevim hidroksidom v etanolu (1:1, ml) 18 h je, po čiščenju s tekočinsko kromatografijo (4:1 heksan: etil acetat), dala anilinopirimidilni prekurzor (0.24 g). LRMS (NH3-C1) m/z 172.2 (100); 'H NMR (CDCf) δ 8.73 (d, >5.1 Hz, 2H); 8.28 (m, 2H); 7.06 (t, >5.1 Hz, IH); 6.76 (m, 2H); 3.94 (širok s, 2H) ppm.
l-(4-metoksifenil)-3-trifliiorometiI-lH-pirazol-5-N-[4-(pirimidin-2-iI) fenil] karboksiamid. Stopnja B. Standardna DMAP (0.23 g, 1.92 mmol) vezava stopnje A (0.13 g, 0.77 mmol) z kloridom trifluorometil pirazolne kisline (0.22 g, 0.77 mmol karboksilne kisline) dobljene predhodno je dalo željeni produkt, kije bil čiščen s tekočinsko silikagelsko kromatografijo (1:1 heksan: etil acetat), kar je dalo naslovno spojino v obliki brezbarvnih kristalov (0.14 g). LRMS (ESI) m/z 440.1 (100); HRMS (M+H)+ izračunana 440.1334, dobljena 440.1333, 'H NMR (DMSO-d6) δ 10.89 (s, IH);
I3J
8.88 (d, >4.8 Hz, 2H); 8.39 (d, >8.8 Hz, 2H); 7.82 (d, >8.4 Hz, 2H); 7.61 (s, IH); 7.48 (d, >8.8 Hz, 2H), 7.43 (t, >4.7 Hz, IH); 7.07 (d, >9.2 Hz, 2H); 3.82 (s, 3H) ppm.
Primer 131
2-(karboksiamid)-4-[(4-metoksi) feniH-5-[(2'-aminosuIfoniI-ll,ri-bifen-4-il) karboksiamid! tiazol
2-bromo-4-[(4-metoksi) fenil]-5-(metoksi karbonil) tiazol. Mešanica bakrovega (II) bromida (1 1.43 g, 51.2 mmol) in tert-butilnitrita (6.0 g, 58.2 mmol) v 200 ml acetonitrila smo mešali pri 80 °C do prenehanja izhajanja plina (približno 30 minut). Tej raztopini je bil dodan 2-amino-4-[(4-metoksi) fenil]-5-(metoksi karbonil) tiazol (12.3 g, 46.55 mmol) v 100 ml acetonitrila. Reakcijska mešanica je bila mešana pri 80 °C do prenehanja izhajanja plinov (okoli 1 h). Mešanica je bila ohlajena, razredčena z nasičeno raztopino natrijevega karbonata in filtrirana preko Celite filtra. Filtrat je bil razredčen z etil acetatom in organska faza je bila sprana z nasičeno raztopino natrijevega karbonata, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana, kar je dalo 8.95 g (59 %) naslovne spojine, kije bila uporabljena naprej brez dodatnega čiščenja. LRMS (ES+) (M+H)+ 328. 2-bromo-4-[(4-metoksi) fenil] tiazol-5-karboksiIna kislina. Raztopini 2-bromo-4-[(4metoksi) fenil]-5-(metoksi karbonil) tiazola (6.24 g, 19.74 mmol) v 20 ml metanola in 20 ml vode je bil dodan litijev hidroksid monohidrat (0.91 g. 21.7 mmol). Mešanica je bila 1 h mešana pri sobni temperaturi, nato smo dodali ponovno litijev hidroksid monohidrat (0.91 g, 21.7 mmol). Po mešanju dodatno uro, so bile odstranjene hlapne snovi v vakuumu in preostanku je bila dodana razredčena 10 % raztopina HCI. Mešanica je bila ekstrahirana z etil acetatom in organska faza je bila sprana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana. Preostanek je bil ponovno koncentriran iz kloroform/heksan topila, kar je dalo 2.2 g (37 %) naslovne komponente v obliki belih trdnih delcev. LRMS (ES) (M-H) 303.
2-tert-butilkarboksiamid-4-|(4-metoksi) fenil] tiazol-5-karboksilna kislina. Raztopini
2-bromo-4-[(4-metoksi) fenil] tiazol-5-karboksilne kisline (2.0 g, 6.36 mmol) v 70 ml tetrahidrofurana pri -78 °C smo po kapljicah dodali tert-butil litij (12.3 ml, 1.7 M raztopina v heksanu, 21.0 mmol). Reakcijska mešanica je bila mešana 15 minut in nato smo po kapljicah dodali tert-butil izocianat. Prenehali smo s hlajenjem in reakcijska mešanica seje med mešanjem segrela na sobno temperaturo in 18 h mešala. Reakcija je bila zaustavljena z 10 % HCI in nato razredčena z etil acetatom. Organska faza je bila sprana s slanico,
134 posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana, kar je dalo 0.9 g (43 %) naslovne spojine, kije bila uporabljena brez dodatnega čiščenja. LRMS (ES') (M-H)' 332.9. 2-(tert-butilkarboksiamid)-4-[(4-metoksi) fenil] -5-[(2'-(tert-butilamino) sulfonil[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol. Raztopini 2-(tert-butilamino) karbonil-4-[(4metoksi) fenil] tiazol-5-karboksilne kisline (0.50 g, 1.49 mmol) v 10 ml metilen klorida smo dodali oksalil klorid (0.16 ml, 1.86 mmol) in tri kapljice dimetilformamida.
Reakcijska mešanica je bila mešana 4 h pri sobni temperaturi in nato so bile hlapne komponente odstranjene v vakuumu. Preostanek je bil raztopljen v 10 ml metilen klorida in nato smo dodali 4-dimetilamino piridin (0.36 g, 2.99 mmol). Ta mešanica je bila mešana na sobni temperaturi 15 minut in nato smo dodali 2'-(tert-butilamino) sulfonil-[l ,1 ']-bifen4-il amin (0.38 g, 1.24 mmol). Reakcijsko zmes smo mešali 24 h. Nato je bila mešanica razredčena z etil acetatom, sprana z 10 % vodno raztopino HCI, nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, slanico in posušena z magnezijevim sulfatom. Koncentriranje je omogočilo izolacijo 0.69 g (75 %) naslovne spojine, kije bila uporabljena brez dodatnega čiščenja. LRMS (ES+) (M+Na)+ 643.4.
2-(tert-butilkarboksiamid)-4-[(4-metoksi) fenil] -5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol. Raztopino 2-(tert-butilkarboksiamid)-4-[(4-metoksi) fenil] -5-[(2'tert-butilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazola (0.69 g, 1.11 mmol) v 5 ml trifluoroocetne kisline smo mešali 1 h pri 80 °C, nato smo raztopino ohladili in koncentrirali v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC metodo (C 18 kolona z reverzno fazo, elucija z vodo/CH3CN v obliki gradienta z 0.5 % TFA) in liofiliziran, kar je dalo bel trden preostanek 0.34 g (53 %). LRMS (ES+) (M+H)+ 565.1. 2-(karboksiamid)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-iI) karboksiamid] tiazol. Raztopini 2-(tert-butilkarboksiamid)-4-[(4-metoksi) fenil] -5-[(2'~ aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazola (70 mg, 0.10 mmol) v 20 ml triflurooacetne kisline smo 24 h mešali pri 80 °C, nato smo raztopino ohladili in koncentrirali v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC metodo (C 18 kolona z reverzno fazo, elucija z vodo/CH3CN v obliki gradienta z 0.5 % TFA) in liofiliziran, kar je dalo 20 mg (32 %) naslovne spojine v obliki bele trdne snovi. LRMS (ES+) (M+H)+ 508.8.
135
Primer 132
2-(2-metoksietilamino)-4-[(4-metoksi) fenill-5-K2'-aminosulfonil-il,l'l-bifen-4-il) karboksiamidl tiazol
Raztopini 2-bromo-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazola (25 mg, 0.046 mmol) v 3 ml acetonitrila je bil dodan 2metoksietilamin (0.04 ml, 0.46 mmol). Dobljena raztopina je bila mešana 18 h pri 60 °C in nato ohlajena, filtrirana skozi majhno količino silikagela in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC metodo (C 18 kolona z reverzno fazo, elucija z vodo/CH3CN v obliki gradienta z 0.5 % TFA) in liofiliziran, kar je dalo 10 mg (41 %) naslovne spojine v obliki bele trdne snovi. LRMS (ES+) (M+H)+ 538.9.
Primer 133
2- (3-hidroksipropilamino)-4-[(4-metoksi) fenin-5-[(2,-aminosulfonil-fl,l’l-bifen-4-il) karboksiamidl tiazol
Raztopini 2-bromo-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazola (50 mg, 0.092 mmol) v 3 ml acetonitrila je bil dodan 3hidroksipropilamin (0.5 ml, 5.5 mmol). Dobljena raztopina je bila mešana 18 h pri 60 °C in nato ohlajena, filtrirana skozi majhno količino silikagela in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC metodo (08 kolona z reverzno fazo, elucija z vodo/CH3CN v obliki gradienta z 0.5 % TFA) in liofiliziran, kar je dalo 19 mg (37 %) naslovne spojine v obliki bele trdne snovi. LRMS (ES+) (M+H)+ 538.9.
Primer 134
2-(2-cianoetilamino)-4-[f 4-metoksi) fenil] -5-l(2l-aminosulfonil-l 1 ,Γ 1 -bifen-4-il) karboksiamidl tiazol
Raztopini 2-bromo-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazola (80 mg, 0.15 mmol) v 3 ml acetonitrila je bil dodan
3- aminopropionitril (0.11 ml, 1.5 mmol). Dobljena raztopina je bila mešana 48 h pri 60 °C in nato ohlajena, filtrirana skozi majhno količino silikagela in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC metodo (C 18 kolona z reverzno fazo, elucija z vodo/CH3CN v obliki gradienta z 0.5 % TFA) in liofiliziran, kar je dalo 35 mg (41 %) naslovne spojine v obliki bele trdne snovi. LRMS (ES+) (M+H)+ 534.2.
136
Primer 135
2-(3-metoksipropilamino)-4-[(4-metoksi) fenill-5-[(2’-aminosuIfonil-[l,ri-biien-4-il) karboksiamid) tiazol
Raztopini 2-bromo-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazola (80 mg, 0.15 mmol) v 3 ml acetonitrila je bil dodan
3-metoksipropilamin (0.15 ml, 1.5 mmol). Dobljena raztopina je bila mešana 18 h pri 60 °C in nato ohlajena, filtrirana skozi majhno količino silikagela in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC metodo (C 18 kolona z reverzno fazo, elucija z vodo/CHjCN v obliki gradienta z 0.5 % TFA) in liofiliziran, kar je dalo 25 mg (31 %) naslovne spojine v obliki bele trdne snovi. LRMS (ES+) (M+H)+ 552.8.
Primer 136
2-(N-Q-alanil)-4-[(4-metoksi) fenill-5-l(2'-aminosulfonil-[l,ri-bifen-4-il) karboksiamidl tiazol
2-(2-(metoksikarbonil) etilamino)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']bifen-4-iI) karboksiamid] tiazol. Raztopini 2-bromo-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazola (80 mg, 0.15 mmol) v 3 ml acetonitrila sta bila dodana metil 3-aminopropionat HCI (0.20 g, 1.5 mmol) in N,N-diizopropiletilamin (0.26 ml, 1.5 mmol). Dobljena raztopina je bila mešana 48 h pri 60 °C in nato ohlajena, filtrirana skozi majhno količino silikagela in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC metodo (C 18 kolona z reverzno fazo, elucija z vodo/CHsCN v obliki gradienta z 0.5 % TFA) in liofiliziran, kar je dalo 45 mg (55 %) naslovne spojine v obliki bele trdne snovi. LRMS (ES+) (M+H)+ 567.2. 2-(N-p-alanil)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol. Raztopini 2-(2-(metoksikarbonil) etilamino)-4-[(4-metoksi) fenil]5-[(2’-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazola (38 mg, 0.066 mmol) v 2 ml tetrahidrofurana in 2 ml vode je bil dodan litijev hidroksid monohidrat (5 mg, 0.13 mmol). Dobljena mešanica je bila mešana 18 h na sobni temperaturi in nato koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC metodo (C 18 kolona z reverzno fazo, elucija z vodo/CHaCN v obliki gradienta z 0.5 % TFA) in liofiliziran, kar je dalo 32 mg (88 %) naslovne spojine v obliki bele trdne snovi. LRMS (ES) (M-H+TFA) 665.0
137
Primer 137
2-(izopropilaminoM-f(4-metoksi) feniI]-5-[(2Laminosulfonil-tl,ri-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol
Raztopini 2-bromo-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazola (80 mg, 0.15 mmol) v 3 ml acetonitrila je bil dodan izopropilamin (0.13 ml, 1.5 mmol). Dobljena raztopina je bila mešana 72 h pri 60 °C in nato ohlajena, filtrirana skozi majhno količino silikagela in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC metodo (08 kolona z reverzno fazo, elucija z vodo/CHsCN v obliki gradienta z 0.5 % TFA) in liofiliziran, kar je dalo 28 mg (37 %) naslovne spojine v obliki bele trdne snovi. LRMS (ES+) (M+H)+ 523.1.
Primer 138
2-(l,3-dihidroksi-2-propiIamino)-4-[(4-metoksi) feniIl-5-f(2l-aminosulfonil-[l,l1]bifen-4-iI) karboksiamidl tiazol
Raztopini 2-bromo-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazola (80 mg, 0.15 mmol) v 3 ml acetonitrila je bil dodan 1,3-dihidroksi-2· aminopropan (0.13 g, 1.5 mmol). Dobljena raztopina je bila mešana 72 h pri 60 °C in nato še dodatnih 24 h pri 75 °C. Reakcijska mešanica je bila nato ohlajena, filtrirana skozi majhno količino silikagela in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil Čiščen s preparativno HPLC metodo (C 18 kolona z reverzno fazo, elucija z vodo/CffCN v obliki gradienta z 0.5 % TFA) in liofiliziran, kar je dalo 30 mg (37 %) naslovne spojine v obliki bele trdne snovi. LRMS (ES+) (M+H)+ 555.1.
Primer 139
2-[(metoksikarbonil) metilaminol-4-[(4-metoksi) fenill-5-f(2,-aminosulfonil-il,r]bifen-4-il) karboksiamid] tiazol
Raztopini 2-bromo-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazola (80 mg, 0.15 mmol) v 3 ml acetonitrila sta bila dodana glicin metil ester HCI (0.18 g, 1.5 mmol) in N,N-diizopropiletilamin (0.26 ml, 1.5 mmol). Dobljena raztopina je bila mešana 72 h pri 60 °C in nato še dodatnih 24 h pri 75 °C. Reakcijska mešanica je bila nato ohlajena, filtrirana skozi majhno količino silikagela in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC metodo (C 18 kolona z reverzno fazo, elucija z vodo/CHjCN v obliki gradienta z 0.5 % TFA) in liofiliziran, kar je dalo 40 mg (49 %) naslovne spojine v obliki bele trdne snovi. LRMS (ES+) (M+H)+ 553.0.
Primer 140
2-(N-glicil)-4-[(4-metoksi) fenill-5-f(2,-aminosulfonil-[l,l’l-bifen-4-ih karboksiamid) tiazol
Raztopini 2-(2-(metoksikarbonil) metilamino)-4-[(4-metoksi) fenil)-5-[(2'-aminosulfonil[l,T)-bifen-4-il) karboksiamid) tiazola (27 mg, 0.049 mmol) v 2 ml tetrahidrofurana in 2 ml vode je bil dodan litijev hidroksid monohidrat (4 mg, 0.098 mmol). Dobljena mešanica je bila 18 h mešana na sobni temperaturi in nato koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC metodo (C 18 kolona z reverzno fazo, elucija z vodo/CH3CN v obliki gradienta z 0.5 % TFA) in liofiliziran, kar je dalo 16 mg (61 %) naslovne spojine v obliki bele trdne snovi. LRMS (ES‘) (M-H)' 536.8.
Primer 141 l-l(4-metoksi) fenHl-3-(etoksikarbonil) -lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenill karboksiamid l-[(4-metoksi) fenil]-3,5-dimetilpirazol. Raztopini 4-metoksifenil hidrazina HCI (118.7 g, 0.68 mol) v 300 ml glacialne ocetne kisline je bil dodan 2,4-pentandion (68.0 g, 0.68 mol). Dobljena raztopina je bila 18 h mešana pri 100 °C in nato ohlajena in koncentrirana v vakuumu. Trden preostanek je bil raztopljen v etil acetatu, filtriran preko silikagela in koncentriran, kar je dalo 131 g (95 %) naslovne komponente, kije bila uporabljena vrez dodatnega čiščenja. LRMS (NH4-CI) (M+H)+ 203.3.
l-[(4-metoksi) fenil) pirazoI-3,5-dikarboksiIna kislina. K suspenziji l-[(4-metoksi) fenil]-3,5-dimetil pirazola (131 g, 0.65 mol) v 400 ml vode smo dodali kalijev permanganat (410 g, 2.6 mol). Mešanica je bila segreta do 70 °C in mešana 1 h. Reakcijska zmes je bila filtrirana in filtrna pogača je bila sprana z vročo vodo. Filtrat je bil nakisan s HCI in dvakrat ekstrahiran z etil acetatom. Združena organska faza je bila sprana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana. Preostanek je bil izoliran z dodatkom kloroforma in filtracijo, kar je dalo 39.7 g (23 %) naslovne spojine. LRMS (ES') (M-H)’ 260.9.
Dimetil l-[(4-metoksi) fenil) pirazol-3,5-dikarboksilat. Raztopina l-[(4-metoksi) fenil) pirazol-3,5-dikarboksilne kisline (39.7 g, 0.15 mol) v 300 ml anhidridnega metanola je bila ohlajena na 0 °C in raztopino smo 15 minut prepihovali z anhidridnim HCI plinom ob mešanju. V nepredušni reakcijski posodi seje reakcijska mešanica pri sobni temperaturi mešala 24 h. Hlapne komponente so bile odstranjene v vakuumu in preostanek je bil
139 raztopljen v etil acetatu, filtriran skozi silikagel in koncentriran v vakuumu, kar je dalo
32.8 (74 %) naslovne komponente, kije bila nadalje uporabljena brez dodatnega čiščenja. LRMS (NH4-C1) (M+H)+ 291.2.
l-[(4-metoksi) fenil]-5-(metoksikarbonil) pirazol-3-karboksilna kislina. Raztopini dimetil l-[(4-metoksi) fenil] pirazol-3,5-dikarboksilata (32.7 g, 110 mmol) v 50 ml dioksana in 100 ml vode smo dodali koncentrirano žvepleno kislino (1.5 ml, 28.2 mmol). Dobljena raztopina je bila segreta do 100 °C in mešana 18 h, nato je bila ohlajena na sobno temperaturo in dodan je bil kalijev karbonat. Zmes je bila ekstrahirana z etrom, da smo odstranili nezreagiran diester. Vodna faza je bila nakisana s HCI in ekstrahirana dvakrat z etil acetatom. Združena organska faza je bila sprana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana, kar je dalo 19.2 g (63 %) naslovne spojine skupaj s 5.0 g (15 %) nezreagirane spojine. Naslovna spojina je bila nadalje uporabljena brez dodatnega čiščenja. LRMS (ES') (M-H)’ 274.9.
l-[(4-metoksi) fenil]-3-(etoksikarbonil) -5-(metoksikarbonil) pirazol. Raztopina 1 -[(4metoksi) fenil]-5-(metoksikarbonil) pirazol-3-karboksilne kisline (7.50 g, 27.1 mmol) v 50 ml tionil klorida je bila 1 h mešana pri 80 °C. Hlapne komponente so bile odstranjene in pridobljena je bila azeotropna zmes z 20 ml toluena, kije bila posušena v vakuumu. Trden preostanek je bil raztopljen v 100 ml tetrahidrofurana in nato je bil dodan diizopropiletilamin (11.8 ml, 67.9 mmol) in absolutni etanol (3.2 ml, 54.3 mmol). Reakcijska mešanica seje mešala pri sobni temperaturi 24 h. Hlapne snovi so bile odstranjene in preostanek je bil raztopljen v etil acetatu, kije bil nato filtriran preko silikagela in koncentriran v vakuumu, kar je dalo 3.7 g (45 %) naslovne komponente, kije bila uporabljena brez nadaljnjega čiščenja. LRMS (DC1) (M+H)+ 305.1. l-[(4-metoksi) fenil]-3-(etoksikarbonil) pirazoI-5-karboksilna kislina. Raztopini l-[(4metoksi) fenil]-3-(etoksikarbonil) -5-(metoksikarbonil) pirazol (4.0 g, 13.2 mmol) v 40 ml tetrahidrofurana in 20 ml vode smo dodali vodno raztopino litijevega hidroksida monohidrata (0.55 g, 13.2 mmol). Reakcijo smo mešali 1 h na sobni temperaturi. Tetrahidrofuran je bil odstranjen v vakuumu in vodna raztopina je bila ekstrahirana z etrom, da smo odstranili nezreagiran diester. Vodna faza je bila nakisana s HCI in ekstrahirana dvakrat z etil acetatom. Združena organska faza je bila sprana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana, kar je dalo 3.2 g (84 %) naslovne
140 spojine. Naslovna spojina je bila nadalje uporabljena brez dodatnega čiščenja. LRMS (ES‘) (M-H)' 289.0.
l-[(4-metoksi) fenil]-3-(etoksikarbonil) -lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid. Raztopina l-[(4-metoksi) fenil]-3-(etoksikarbonil) pirazol-5-karboksilne kisline (3.2 g, 11.1 mmol) v 20 ml tionil klorida je bila mešana 1 h pri 80 °C. Hlapne komponente so bile odstranjene in pridobljena je bila azeotropna zmes z 20 ml toluena, ki je bila posušena v vakuumu. Trden preostanek je bil raztopljen v 50 ml metilen klorida in nato je bil dodan trietilamin (4.6 ml, 33.3 mmol) in 4-(N-pirolidinokarbonil) anilin (3.2 ml, 54.3 mmol). Reakcijska mešanica je bila mešana 4 h pri sobni temperaturi. Hlapne snovi so bile odstranjene in preostanek je bil raztopljen v etil acetatu, spran z 10 % vodno raztopino HCI in s slanico, posušen z magnezijevim sulfatom. Nato je bila reakcijska mešanica filtrirana preko silikagela in koncentriran, kar je dalo 2.5 g (50 %) naslovne komponente. Majhen delež je bil nadalje čiščen s preparativno HPLC metodo (C 18 kolona z reverzno fazo, elucija z vodo/CH3CN v obliki gradienta z 0.5 % TFA) in liofiliziran, kar je dalo naslovno spojino v obliki bele trdne snovi. LRMS (ES+) (M+H)+ 463.1.
Primer 142 l-l(4-metoksi) fenil]-3-(karboksiamid) -lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarboniI) fenill karboksiamid l-[(4-metoksi) fenil]-lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarboniI) fenil] karboksiamid-3karboksilna kislina. Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]-3-(etoksikarbonil) lH-pirazol-5-[(4(N-pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamida (2.05 g, 4.43 mmol) v 10 ml THF in 10 ml vode smo dodali kalijev hidroksid (0.32 g, 5.76 mmol). Dobljeno reakcijsko mešanico smo 18 h mešali pri sobni temperaturi, THF smo odstranili v vakuumu in vodno fazo smo ekstrahirali z etrom, da smo odstranili nezreagiran diester. Vodna faza je bila nakisana z HCI in ekstrahirana z etil acetatom. Organska faza je bila sprana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana, kar je dalo 1.1 g (57 %) naslovne spojine. Naslovna spojina je bila nadalje uporabljena brez dodatnega čiščenja. LRMS (ES-) (M-H)’ 433.0.
l-[(4-metoksi) fenil]-3-(karboksiamid) -lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid. Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]-lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid-3- karboksilne kisline (117 mg, 0.27 mmol) v 10 ml 1:1 THF/CH3CN je bil dodan trietil amin (0.056 ml, 0.40 mmol) in izo-butil kloroformat (0.038 ml,
141
0.30 mmol). Po mešanju na sobni temperaturi 30 minut je bila dodana metanolna raztopina amoniaka (1.34 ml, 2 M raztopina amoniaka v metanolu, 2.7 mmol). Reakcija je bila mešana 1 h in nato so bile odstranjene hlapne komponente. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona C18 reverzna faza, elucija z vodo/CHjCN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 50 mg (43 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 434.1 (M+H)+.
Primer 143 l-[(4-metoksi) fenill-3-[(2-hidroksietil) karboksi amidi -lH-pirazol-5-f(4-(Nnirolidinokarbonil) fenil| karboksiamid
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]- lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid-3-karboksilne kisline (110 mg, 0.25 mmol) v 5 ml acetonitrila je bil dodan trietil amin (0.053 ml, 0.38 mmol) in izo-butil kloroformat (0.036 ml, 0.28 mmol). Po 30 minutnem mešanju na sobni temperaturi je bil dodan etanolamin (0.06 ml, 1.01 mmol). Reakcija je bila mešana 1 h in nato so bile odstranjene hlapne komponente. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona C18 reverzna faza, elucija z vodo/CHsCN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 80 mg (67 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 478.0 (M+H)+.
Primer 144 l-[(4-metoksi) fenil] -lH-pirazol-5-H4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid-3hidroksaminska kislina
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]- lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid-3-karboksilne kisline (100 mg, 0.23 mmol) v 5 ml acetonitrila je bil dodan trietil amin (0.064 ml, 0.46 mmol) in izo-butil kloroformat (0.030 ml, 0.23 mmol). Po 30 minutnem mešanju na sobni temperaturi je bil dodan hidroksil amin HCI (16 mg,
0.23 mmol). Reakcija je bila mešana 1 h in nato so bile odstranjene hlapne komponente. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona C18 reverzna faza, elucija z vodo/CHaCN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 28 mg (27 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES') 562.1 (M-H+TFA)'.
142
Primer 145 l-[(4-metoksi) fenill-3-(fenilkarboksiamid) -lH-pirazol-5-[(4-(N-Dirolidinokarbonil) fenill karboksiamid
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]- lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid-3-karboksilne kisline (100 mg, 0.23 mmol) v 5 ml acetonitrila je bil dodan trietil amin (0.064 ml, 0.46 mmol) in izo-butil kloroformat (0.030 ml, 0.23 mmol). Po 30 minutnem mešanju na sobni temperaturi je bil dodan anilin (0.02 ml, 0.23 mmol). Reakcija je bila mešana 1 h in nato so bile odstranjene hlapne komponente. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona 08 reverzna faza, elucija z vodo/CHaCN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 22 mg (19 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 510.2 (M+H)+.
Primer 146 l-f(4-metoksi) fenill-3-[(3-hidroksipropil) karboksiamid! -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenill karboksiamid
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]- lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid-3-karboksilne kisline (100 mg, 0.23 mmol) v 5 ml acetonitrila je bil dodan trietil amin (0.064 ml, 0.46 mmol) in izo-butil kloroformat (0.030 ml, 0.23 mmol). Po 30 minutnem mešanju na sobni temperaturi je bil dodan 3-hidroksipropilamin (0.02 ml, 0.23 mmol). Reakcija je bila mešana 1 h in nato so bile odstranjene hlapne komponente. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona 08 reverzna faza, elucija z vodo/CHjCN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 38 mg (30 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 492.3 (M+H)+.
Primer 147 l-l(4-metoksi) fenill-3-(metilkarboksiamid) -lH-pirazol-5-f(4-(N-pirolidinokarbonil) fenill karboksiamid
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]- lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid-3-karboksilne kisline (100 mg, 0.23 mmol) v 5 ml acetonitrila je bil dodan trietil amin (0.096 ml, 0.69 mmol) in izo-butil kloroformat (0.033 ml, 0.25 mmol). Po 30 minutnem mešanju na sobni temperaturi je bil dodan metilen amin HCI (23 mg,
0.35 mmol). Reakcija je bila mešana 1 h in nato so bile odstranjene hlapne komponente. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona C18 reverzna faza, elucija z
143 vodo/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 15 mg (15 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 448.2 (M+H)+.
Primer 148 l-[(4-metoksi) fenill-3-[(benzil) karboksiamidl -lH-pirazol-5-f(4-(Npirolidinokarbonil) fenill karboksiamid
Raztopini 1-[(4-metoksi) fenil]- lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid-3-karboksilne kisline (100 mg, 0.23 mmol) v 5 ml acetonitrila je bil dodan trietil amin (0.096 ml, 0.69 mmol) in izo-butil kloroformat (0.033 ml, 0.25 mmol). Po 30 minutnem mešanju na sobni temperaturi je bil dodan benzil amin HCI (49 mg,
0.35 mmol). Reakcija je bila mešana 1 h in nato so bile odstranjene hlapne komponente. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona Cl 8 reverzna faza, elucija z vodo/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 19 mg (16 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 524.2 (M+H)+.
Primer 149 l-l(4-metoksi) fenill-3-Kdimetil) karboksiamidl -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid
Raztopini 1-[(4-metoksi) fenil]- lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid-3-karboksilne kisline (100 mg, 0.23 mmol) v 5 ml acetonitrila je bil dodan trietil amin (0.096 ml, 0.69 mmol) in izo-butil kloroformat (0.033 ml, 0.25 mmol). Po 30 minutnem mešanju na sobni temperaturi je bil dodana vodna raztopina dimetilamina (0.040 ml 40 % vodne raztopine, 0.80 mmol). Reakcija je bila mešana 1 h in nato so bile odstranjene hlapne komponente. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona C18 reverzna faza, elucija z vodo/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 20 mg (19 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES) 462.2 (M+H)+.
Primer 150 l-f(4-metoksi) fenill-3-f(feniletil) karboksiamidl -lH-pirazol-5-f(4-(Npirolidinokarbonil) fenill karboksiamid
Raztopini 1-[(4-metoksi) fenil]- lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid-3-karboksilne kisline (100 mg, 0.23 mmol) v 5 ml acetonitrila je bil dodan trietil amin (0.096 ml, 0.69 mmol) in izo-butil kloroformat (0.033 ml, 0.25 mmol). Po 30 minutnem mešanju na sobni temperaturi je bil dodan fenetilamin (0.043 ml,
0.80 mmol). Reakcija je bila mešana 1 h in nato so bile odstranjene hlapne komponente.
144
Preostanek je bil Čiščen s preparativno HPLC (kolona Cl 8 reverzna faza, elucija z V0CI0/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 15 mg (12 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 538.2 (M+H)+.
Primer 151 l-f(4-metoksi) fenill-3-[(2-hidroksifenil) karboksiamid! -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil! karboksiamid
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]- lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid-3-karboksilne kisline (100 mg, 0.23 mmol) v 5 ml acetonitrila je bil dodan trietil amin (0.096 ml, 0.69 mmol) in izo-butil kloroformat (0.033 ml, 0.25 mmol). Po 30 minutnem mešanju na sobni temperaturi je bil dodan 2-hidroksi anilin (75 mg,
0.69 mmol). Reakcija je bila mešana 1 h in nato so bile odstranjene hlapne komponente. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona 08 reverzna faza, elucija z vodo/CHjCN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 10 mg (8 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 526.1 (M+H)+.
Primer 152 l-[(4-metoksi) fenil]-3-[i3-hidroksifenil) karboksiamid] -lH-pirazoI-5-i(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]- lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid-3-karboksilne kisline (100 mg, 0.23 mmol) v 5 ml acetonitrila je bil dodan trietil amin (0.096 ml, 0.69 mmol) in izo-butil kloroformat (0.033 ml, 0.25 mmol). Po 30 minutnem mešanju na sobni temperaturi je bil dodan 3-hidroksi anilin (75 mg,
0.69 mmol). Reakcija je bila mešana 1 h in nato so bile odstranjene hlapne komponente. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona C18 reverzna faza, elucija z vodo/CHaCN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 12 mg (10 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 526.2 (M+H)+.
Primer 153 l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(4-hidroksifenil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-f(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]- lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid-3-karboksilne kisline (100 mg, 0.23 mmol) v 5 ml acetonitrila je bil dodan trietil amin (0.096 ml, 0.69 mmol) in izo-butil kloroformat (0.033 ml, 0.25 mmol). Po 30 minutnem mešanju na sobni temperaturi je bil dodan 4-hidroksi anilin (75 mg,
145
0,69 mmol). Reakcija je bila mešana 1 h in nato so bile odstranjene hlapne komponente.
Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona 08 reverzna faza, elucija z vodo/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 12 mg (10 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 548.1 (M+Na)+.
Primer 154 l-](4-metoksi) feniIl-3-i(metoksikarbonil) aminol -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonilILVI-bifen^-il) karboksiamid l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(metoksikarbonil) amino] -5-(metoksikarbonil) pirazol.
Raztopini 1-[(4-metoksi) fenil]- 5-(metoksikarbonil) pirazol-3-karboksilne kisline (3 g,
10.9 mmol) v 50 ml acetona je bil pri 0 °C dodan trietil amin (1.66 ml, 11.9 mmol) in izobutil kloroformat (1.14 ml, 11.9 mmol). Po 30 minutnem mešanju na sobni temperaturi je bila dodana vodna raztopina natrijevega azida (2.82 g, 43.4 mmol). Reakcijska mešanica je bila 1 h mešana na 0 °C in nato razredčena z etil acetatom in sprana s slanico. Organska faza je bila posušena z magnezijevim kloridom in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil raztopljen v 50 ml toluena in 1 h mešan pri 100 °C. Hlapi so bili odstranjeni v vakuumu in preostanek je bil raztopljen v metanolni raztopini natrijevega metoksida (5 ml 25 % raztopine natrijevega metoksida v metanolu, 21 mmol) in zmes je bila mešana 2 h na sobni temperaturi. Reakcijska mešanica je bila razredčena z etanol acetatom, sprana z vodo in slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s tekočinsko kromatografijo (elucija z 1:1 heksan: etil acetat), kar je dalo 1.1 g (33 %) naslovne spojine v trdni obliki. LRMS (DCI) 306.3 (M+H)+.
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(metoksikarbonil) amino] -lH-pirazol-5-[(2'-tertbutilaminosulfonil-[l,l’]-bifen-4-il) karboksiamid. Trimetil aluminij (8.85 ml, 2.0 M raztopine v toluenu, 17.68 mmol) je bil po kapljicah dodan raztopini (2'-tertbutilaminosulfonil-[ri]-bifen-4-il) amina (0.90 mg, 2.95 mmol) v 20 ml metilen klorida.
Po mešanju na sobni temperaturi do prenehanja izhajanja plina (~15 minut) smo raztopini dodali 1-[(4-metoksi) fenil]-3-(metoksikarbonil amino) -5-(metoksikarbonil) pirazol (0.90 mg, 2.95 mmol) v metilen kloridu (10 ml) in dobljeno mešanico mešali 16 h pri 40 °C. Nato je bila reakcijska mešanica ohlajena na sobno temperaturo in reakcija je bila previdno zaustavljena z dodatkom nasičene raztopine amonijevega klorida. Po razredčitvi z etil acetatom smo organsko fazo sprali 10 % vodno raztopino HCI, nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, slanico in posušili z magnezijevim sulfatom.
146
Reakcijsko mešanico smo filtrirali preko silikagela koncentrirali v vakuumu in trden preostanek ponovno kristalizirali iz heksana/ etil acetata, kar je dalo 1.4 g (82 %) naslovne spojine. LRMS (ES+) 577.9 (M+H)+.
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(metoksikarbonil) amino] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil[l,l’]-bifen-4-il) karboksiamid. Raztopina l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(metoksikarbonil) amino] -lH-pirazol-5-[(2'-tert-butilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamida (0.40 g, 0.69 mmol) v 5 ml TFA smo mešali segreto za 20 minut do refluksa. Raztopino smo ohladili na sobno temperaturo in topilo je bilo evaporirano v vakuumu in surovi produkt je bil Čiščen s preparativno HPLC (kolona 08 reverzna faza, elucija z vodo/CHaCN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 200 mg (56 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 521.8 (M+H)+.
Primer 155 l-[(4-metoksi) fenil]-3-amino -lH-pirazoI-5-l(2,-aminosulfoniI-[Lr]-bifen-4-il) karboksiamid
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(metoksikarbonil) amino] -lH-pirazol-5-[(2'aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamida (0.22 g, 0.42 mmol) v 10 ml 1:1 voda/metanol topilu smo dodali kalijev hidroksid (2.0 g, 35 mmol). Dobljeno mešanico smo mešali 4 h pri 70 °C in nato ohladili na sobni temperaturi in nakisali s vodno raztopino HCI. Reakcijska mešanica je bila razredčena z etil acetatom in organska faza je bila ekstrahirana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona 08 reverana faza, elucija z vodo/CHsCN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 75 mg (38 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 463.8 (M+H)+.
Primer 156 l-[(4-metoksi) fenill-3-|(metoksikarbonil) metilamino] -lH-pirazol-5-l(2laminosulfonil-[Ll'l-bifen-4-il) karboksiamid
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]-3-amino -lH-pirazol-5-[(2'-tert-butilaminosulfonil-[l,l']bifen-4-il) karboksiamida (1.0 g, 1.92 mmol) v DMF (10 ml) smo dodali natrijev bikarbonat (0.24 g, 2.88 mmol) in metil bromoacetat (0.22 ml, 2.30 mmol). Pridobljena mešanica je bila mešana pri 85 °C 16 h. Reakciji, ki ni bila popolna, smo dodali dodatno količino natrijevega bikarbonata (0.48 g, 5.76 mmol) in metil bromoacetat (0.22 ml,
2.30 mmol) in reakcijska mešanica je bila 16 h mešana pri 95 °C, nato je bila ohlajena na
147 sobno temperaturo, razredčena z etil acetatom in organska faza je bila sprana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil raztopljen v 5 ml trifluoroocetne kisline in mešan pri refluksu 20 minut in ohlajen na sobno temperaturo. Reakcijska mešanica je bila koncentrirana v vakuumu, trden preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona 08 reverzna faza, elucija z vodo/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 450 mg (44 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 536.0 (M+H)+.
Primer 157 l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(2-hidroksi) etilaminol -lH-pirazol-S-lULaminosulfonil-lhribifen-4-il) karboksiamid l-[(4-metoksi) fenil]-3-[N-glicil] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid. Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(metoksikarbonil) metilamino] -1Hpirazol-5-[(2'-tert-butilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4’il) karboksiamida (0.40 g, 0.75 mmol) v 10 ml 1:1 voda/metanol topilu smo dodali litijev hidroksid monohidrat (0.13 g,
2.98 mmol). Dobljeno mešanico smo mešali 16 h pri sobni temperaturi in nakisali z vodno raztopino HCI. Reakcijska mešanica je bila razredčena z etil acetatom in organska faza je bila ekstrahirana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona C18 reverzna faza, elucija z vodo/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 200 mg (51 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 522.0 (M+H)+. l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(2-hidroksi) etilamino] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosuIfonil-[l,r]bifen-4-il) karboksiamid. Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]-3-[N-glicil] -lH-pirazol-5-[(2'aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamida (0.14 g, 0.27 mmol) v tetrahidrofuranu pri 20 °C smo dodali trietil amin (0.038 ml, 0.27 mmol) in etil kloroformat (0.026 ml,
0.27 mmol). Ta mešanica je bila mešana 30 minut in nato smo dodali natrijev borohidrid (20 mg, 0.54 mmol) v minimalni količini vode. Reakcijsko mešanico smo ob počasnem ogrevanju na sobno temperaturo mešali 1 h in nato smo reakcijo zaustavili z dodatkom 10 % vodne raztopine HCI. Mešanico smo razredčili z etil acetatom, organsko fazo smo sprali s slanico, posušili z magnezijevim sulfatom in koncentrirali v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona Cl 8 reverzna faza, elucija z vodo/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 35 mg (26 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 507.9 (M+H)+.
148
Primer 158 l-[(4-metoksi) fenill-3-[E-2-(metoksikarboniI) etenill -lH-nirazol-5-[(2'aminosulfonil-[l,ri-bifen-4-il) karboksiamid l-[(4-metoksi) fenil]-3-[hidroksimetiI] -lH-pirazol-5-(metoksikarbonil) pirazol.
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]-1 H-pirazol-5-((metoksikarbonil) pirazol-3-karboksilne kisline (2.4 g, 8.69 mmol) v 50 ml tetrahidrofuranu pri -20 °C smo dodali trietil amin (1.21 ml, 8.69 mmol) in etil kloroformat (0.83 ml, 8.69 mmol). Ta mešanica je bila mešana 30 minut in nato smo dodali natrijev borohidrid (0.66 g, 17.4 mmol) v minimalni količini vode. Reakcijsko mešanico smo ob počasnem ogrevanju na sobno temperaturo mešali 1 h in nato smo reakcijo zaustavili z dodatkom 10 % vodne raztopine HCI. Mešanico smo razredčili z etil acetatom, organsko fazo smo sprali s slanico, posušili z magnezijevim sulfatom in koncentrirali v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s tekočinsko kromatografijo (elucija z 3:2 etil acetat/ heksan), kar je dalo 1.4 g (61 %) naslovne spojine. LRMS (DCI) 263.3 (M+H)+.
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[hidroksimetil] -lH-pirazol-5-[(2'-tert-butilaminosulfonil[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid. Raztopini (2'-tert-butilaminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) amina (1.44 g, 4.73 mmol) v 40 ml metilen klorida pri sobni temperaturi smo po kapljicah dodali trimetil aluminij (14.2 ml, 2.0 M raztopine v toluenu, 28.4 mmol). Dobljeno mešanico smo mešali do prenehanja izhajanja plina (~15 minut). Nato smo dodali l-[(4metoksi) fenil]-3-[hidroksimetil] -5-(metoksikarbonil) pirazol (1.24 g, 4.73 mmol) v 10 ml metilen klorida. Dobljeno reakcijsko mešanico smo mešali 16 h pri 40 °C, nato smo jo ohladili na sobno temperaturo in reakcijo zaustavili s nasičeno raztopina natrijevega klorida. Mešanico smo razredčili z etil acetatom, organsko fazo smo sprali z 10 % vodno raztopino HCI, nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, s slanico, posušili z magnezijevim sulfatom, filtrirali preko silikagela in koncentrirali v vakuumu. Preostanek je bil ponovno kristaliziran iz heksan/ etil acetat topila, kar je dalo 1.7 g (68 %) naslovne spojine. LRMS (ES+) 557.1 (M+Na)+.
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[karboksaldehid] -lH-pirazol-5-[(2’-tert-butilaminosulfonil[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid. Raztopini oksalil klorida (0.33 ml, 3.81 mmol) v 20 ml etilen klorida smo pri -78 °C dodali dimetil sulfoksid (0.54 ml, 7.63 mmol). Reakcijsko mešanico smo mešali 15 minut in nato dodali l-[(4-metoksi) fenil]-3-[hidroksimetil] -1Hpirazol-5-[(2'-tert-butilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid (1.70 g, 3.18 mmol) v
149 ml metilen klorida. Reakcijska mešanica se je med mešanjem v 2 h počasi segrela do sobne temperature, nato smo dodali trietilen amin (2.21 ml, 15.90 mmol). Ta mešanica je bila mešana 30 minut. Mešanico smo razredčili z etil acetatom, organsko fazo smo sprali z 10 % vodno raztopino HCI, nasičeno raztopino natrijevega hidrogenkarbonata, s slanico, posušili z magnezijevim sulfatom, filtrirali preko silikagela in koncentrirali v vakuumu, kar je dalo 1.3 g (76 %) naslovne spojine, kije zadostno čista za nadaljnjo uporabo. LRMS (ES+) 533.0 (M+H)+.
l-[(4-metoksi) feniI]-3-[E-2-(metoksikarboniI) etenil] -lH-pirazol-5-[(2’-tertbutilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid. Raztopini 1-[(4-metoksi) fenil]-3[karboksaldehid] -lH-pirazol-5-[(2'-tert-butilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamida (1.30 g, 2.44 mmol) v 30 ml metilen klorida je bil dodan metil (trifenilfosforaniliden) acetat (0.98 g, 2.92 mmol). Reakcijsko mešanico smo mešali 18 h na sobni temperaturi. Hlapne komponente so bile v vakuumu odstranjene in preostanek je bil čiščen s tekočinsko kromatografijo (elucija z 1:1 etil acetat/ heksan), kar je dalo 1.2 g (83 %) naslovne spojine. LRMS (ES+) 589.1 (M+H)+.
l-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil) etenil] -lH-pirazol-5-[(2'ammosuIfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid. Raztopini 1-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2(metoksikarbonil) etenil] -lH-pirazol-5-[(2'-tert-butilaminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamida (1.2 g, 2.04 mmol) v 10 ml TFA smo mešali 20 minut segreto do refluksa. Raztopino smo ohladili na sobno temperaturo in topilo je bilo evaporirano v vakuumu in surovi produkt je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona C18 reverzna faza, elucija z vodo/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 1.0 g (90 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 533.0 (M+H)+.
Primer 159 l-f(4-metoksi) fenill-3-[2-(metoksikarbonil) etill -lH-pirazol-5-[(2t-aminosulfonilll,r]-bifen-4-il) karboksiamid
Raztopini 1-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil) etenil] -lH-pirazol-5-[(2'aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamida (35 mg, 0.065 mmol) v 20 ml absolutnega etanola pri sobni temperaturi smo dodali katalizator, 10 % paladija na ogljiku (3.5 mg). Mešanica je bila 3 h mešana pri pritisku 101.3 kPa v atmosferi plina vodika in nato filtrirana s Celite filtrom in koncentrirana v vakuumu. Surovi produkt je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona Cl8 reverzna faza, elucija z vodo/CH3CN gradientom z 0.5 %
150
TFA) in liofilizirana, kar je dalo 15 mg (42 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 534.9 (M+H)+.
Primer 160 l-[(4-metoksi) fenill-3-[E-2-(karboksi) etenill -lH-nirazol-5-l(2l-aminosulfonil-fl,ribifen-4-il) karboksiamid
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil) etenil] -lH-pirazol-5-[(2'aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamida (1.2 g, 2.25 mmol) v 20 ml 1:1 voda/metanol topilu pri sobni temperaturi smo dodali litijev hidroksid monohidrat (0.19 g, 4.5 mmol). Dobljeno mešanico smo mešali 3 h pri sobni temperaturi in nakisali z vodno raztopino HCI. Reakcijska mešanica je bila razredčena z etil acetatom in organska faza je bila ekstrahirana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona C18 reverzna faza, elucija z vodo/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 1.0 g (83 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES‘) 516.8 (M-H)’.
Primer 161 l-[(4-metoksi) fenill-3-f2-(karboksi) etil] -1 H-nir:izol-5-K2’-aniinosulionil-|l,ri-biien4-il) karboksiamid
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2-(karboksi) etenil] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil[l,l']-bifen-4-il) karboksiamida (40 mg, 0.077 mmol) v 20 ml absolutnega etanola pri sobni temperaturi smo dodali katalizator, 10 % paladija na ogljiku (20 mg). Mešanica je bila mešana 3 h pri pritisku 101.3 kPa v atmosferi plina vodika in nato filtrirana s Celite filtrom, in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona 08 reverzna faza, elucija z vodo/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 10 mg (25 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 520.9 (M+H)+.
Primer 162 l-[(4-metoksi) fenill-3-[E-2-(karboksiamid) etenil] -lH-pirazol-5-f(2'-aminosulfonil[l,ri-bifen-4-il) karboksiamid
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2-(karboksi) etenil] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil[1, l']-bifen-4-il) karboksiamida (140 mg, 0.27 mmol) v 10 ml acetonitrila smo dodali trietil amin (0.11 ml, 0.81 mmol) in izo-butil kloroformat (0.039 ml, 0.30 mmol). Mešanico smo 30 minut mešali pri sobni temperaturi in nato smo dodali metanolno raztopino amoniaka
151 (0.27 ml, 2.0 M raztopina amoniaka v metanolu, 0.54 mmol). Reakcijsko mešanico smo mešali 16 h in hlapne komponente odstranili v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona C18 reverzna faza, elucija z vodo/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 35 mg (25 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 517.9 (M+H)+.
Primer 163 l-K4-metoksi) fenill-3-lE-2-(hidroksimetil) etenil] -lll-nirazol-S-IUMiminosulionil[l,ri-bifen-4-il) karboksiamid
Raztopini 1-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2-(karboksi) etenil] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil[l,l']-bifen-4-il) karboksiamida (1.0 g, 1.93 mmol) v 20 ml tetrahidrofuranu pri -20 °C smo dodali trietil amin (0.27 ml, 1.93 mmol) in izo-butil kloroformat (0.25 ml, 1.93 mmol). Ta mešanica je bila mešana 30 minut in nato smo dodali natrijev borohidrid (0.22 g,
5.78 mmol) v minimalni količini vode. Reakcijsko mešanico smo ob počasnem ogrevanju na sobno temperaturo mešali 1 h in nato smo reakcijo zaustavili z dodatkom 10 % vodne raztopine HCI. Mešanico smo razredčili z etil acetatom, organsko fazo smo sprali s slanico, posušili z magnezijevim sulfatom in koncentrirali v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona 08 reverzna faza, elucija z vodo/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 0.5 g (52 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 504.9 (M+H)+.
Primer 164 l-l(4-metoksi) fenill-3-(3-hidroksipropil) -lH-pirazol-5-l(2l-aminosulfonil-il,ribifen-4-iI) karboksiamid in primer 165
1-[(4-metoksi) feniIl-3-propiI -lH-pirazol-5-l(2,-aminosulfonil-fl,lll-bifen-4-il) karboksiamid
Raztopini 1-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2-(hidroksimetil) etenil] -lH-pirazol-5-[(2'aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamida (40 mg, 0.08 mmol) v 20 ml metanola pri sobni temperaturi smo dodali katalizator, 10 % paladija na ogljiku (4 mg). Mešanica je bila 3 h mešana pri pritisku 101.3 kPa v atmosferi plina vodika in nato filtrirana s Celite filtrom in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona 08 reverzna faza, elucija z vodo/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 15 mg (38 %) naslovne komponente primera 164 v obliki belega prahu. LRMS (ES+)
152
506.9 (M+H)+ prav tako smo pridobili 8 mg (20 %) naslovne spojine primera 165 v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 490.9 (M+H)+.
Primer 166 l-f(4-metoksi) fenill-3-itrifluorometil)-4-ciano -lH-pirazol-5-K2,-metilsulfonil-3fluoro-[l,ri-bifen-4-il) karboksiamid l-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)-4-ciano-lH-pirazol-5-(2-furil) pirazol.
Raztopini 2-furoilacetonitril (0.91 g, 6.73 mmol) v 20 ml absolutnega etanola smo dodali natrijev etoksid (2.5 ml, 21 % (m/v) etanola, 6.73 mmol) in nato 2,2,2-trifluoroacetoil bromid-N-(4-metoksifenil) hidrazon (2.0 g, 6.73 mmol). Mešanica je bila mešana 4 h na sobni temperaturi. Hlapne snovi so bile odstranjene v vakuumu in preostanek je bil raztopljen v etil acetatu, spran z vodo, slanico, posušen z magnezijevim sulfatom in koncentriran. Preostanek je bil ponovno kristaliziran iz heksan/ etil acetat topila, kar je dalo 1.1 g (49 %) naslovne spojine.
l-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)-4-ciano-pirazol-5-karboksilna kislina.
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)-4-ciano-5-(2-furil) pirazola (0.68 g,
2.04 mmol) v 4:4:6 ogljikov tetraklorid/ acetonitril/ voda smo dodali natrijev perjodat (1.96 g, 9.2 mmol) in rutenijev (III) klorid monohidrat (42 mg, 0.20 mmol). Dobljena dvofazna reakcijska mešanica je bila močno mešana 24 h na sobni temperaturi. Reakcija je bila zaustavljena s 10 % vodno raztopino HCI in razredčena z etil acetatom. Organska faza je bila sprana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom, filtrirana skozi Celite filter in koncentrirana. Preostanek je bil raztopljen v 1:1 heksan/ etil acetat in ekstrahiran z nasičeno vodno raztopino natrijevega karbonata (dvakrat). Združeni vodni ekstrakti so bili nakisani in ekstrahirani z etil acetatom. Etil acetatni ekstrakti so bili sprani s slanico, posušeni z magnezijevim sulfatom in koncentrirani, kar je dalo 0.42 g (67 %) naslovne spojine v trdni obliki. LRMS (ES') 310.0 (M-H)'.
l-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)-4-ciano -lH-pirazol-5-[(2'-metilsuIfonil-3fluoro-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid. Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)4-ciano-pirazol-5-karboksilne kisline (0.41 g, 1.32 mmol) v 20 ml metilen klorida smo dodali oksalil klorid (0.17 ml, 1.98 mmol) in dve kapljici dimetilformamida. Reakcijska mešanica je bila mešana 6 h na sobni temperaturi in hlapne spojine so bile odstranjene v vakuumu. Preostanek je bil raztopljen v 20 ml metilen klorida in dodan je bil
4-dimetilamino piridin (0.48 g, 3.96 mmol). Reakcijska mešanica je bila mešana 10 minut
153 in nato je bil dodan (2'-metilsulfonil-3-fluoro-[l,l']-bifen-4-il) amin HCI (0.47 g,
1.45 mmol). Dobljena mešanica je bila mešana na sobni temperaturi 16 h in reakcijska zmes je bila razredčena z etil acetatom in organska faza je bila sprana z 10 % vodno raztopino HCI, nasičeno raztopina natrijevega hidrogenkarbonata, slanico in posušena z magnezijevim sulfatom, filtrirana skozi silikagel in koncentrirana, kar je dalo 0.6 g (81 %) naslovne spojine v trdni obliki barve čreslovine. LRMS (ES+) 581.3 (M+Na)+.
Primer 167 l-l(4-metoksi) fenill-3-(trifluorometil)-4-(amidino) -lH-pirazol-S-KZLmetilsulfonil-Sfluoro-[ 1,1'l-bifen-d-il) karboksiamid in primer 168 l-[(4-metoksi) fenill-3-(trifluorometil)-4-(N-hidroksiamidino) -lH-pirazol-5-[(2'metilsulfonil-3-fluoro-l 1,1’1 -bifen-4-il) karboksiamid
Raztopini 1-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)-4-ciano -lH-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil3-fluoro-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamida (100 mg, 0.18 mmol) v 5 ml absolutnega etanola smo dodali hidroksil amin HCI (38 mg, 0.54 mmol) in natrijev karbonat (29 mg,
0.27 mmol). Reakcijsko mešanico smo mešali 16 h pri 80 °C. Zmes smo razredčili z vodo in etil acetatom. Organska faza je bila sprana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana do trdnega. Preostanek je bil raztopljen v 10 ml absolutnega etanola in dodali smo cikloheksan (1 ml), 20 % paladijevega hidroksida na ogljiku (50 mg) in ocetno kislino (0.02 ml, 0.36 mmol). Reakcijsko mešanico smo mešali 6 h pri 80 °C, nato smo mešanico ohladili na sobno temperaturo in filtrirali skozi Celite filter in koncentrirali v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona Cl 8 reverzna faza, elucija z vodo/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 20 mg (16 %) naslovne komponente primera 167 v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 576.2 (M+H)+ prav tako smo pridobili 15 mg (12 %) naslovne spojine primera 168 v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 592.2 (M+H)+.
Primer 169 l-[(4-metoksi) fenill-3-(trifluorometil)-4-(etoksikarbonil) -lH-pirazoI-5-f(2'metilsulfonil-3-fluoro-[l,ri-bifen-4-il) karboksiamid;
1-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)-4-(etoksikarbonil)-5-(2-furil) pirazol. Raztopini 3-(2-furil)-3-ketopropionata (2.45 g, 13.4 mmol) v 20 ml absolutnega etanola smo dodali natrijev etoksid (4.6 ml, 21 % (m/v) etanola, 12.2 mmol) in nato 2,2,2-trifluoroacetoil
154 bromid-N-(4-metoksifenil) hidrazon (1.82 g, 6.1 mmol). Mešanica je bila mešana 4 h na sobni temperaturi. Hlapne snovi so bile odstranjene v vakuumu in preostanek je bil raztopljen v etil acetatu, spran z vodo, slanico, posušen z magnezijevim sulfatom in koncentriran. Preostanek je bil ponovno kristaliziran iz heksan/ etil acetat topila, kar je dalo 1.4 g (61 %) naslovne spojine. LRMS (ES+) 381.2 (M+H)+.
l-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometiI)-4-(etoksikarbonil)-pirazol·- 5-karboksilna kislina. Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)-4-(etoksikarbonil)-5-(2-furil) pirazola (1.0 g, 2.63 mmol) v 4:4:6 ogljikov tetraklorid/ acetonitril/ voda smo dodali natrijev perjodat (2.5 g, 11.8 mmol) in rutenijev (III) klorid monohidrat (11 mg,
0.05 mmol). Dobljena dvofazna reakcijska mešanica je bila močno mešana 24 h na sobni temperaturi. Reakcija je bila zaustavljena s 10 % vodno raztopino HCI in razredčena z etil acetatom. Organska faza je bila sprana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom, filtrirana skozi Celite filter in koncentrirana. Preostanek je bil raztopljen v 1:1 heksan/ etil acetat in ekstrahiran z nasičeno vodno raztopino natrijevega karbonata (dvakrat). Združeni vodni ekstrakti so bili nakisani in ekstrahirani z etil acetatom. Etil acetatni ekstrakti so bili sprani s slanico, posušeni z magnezijevim sulfatom in koncentrirani, kar je dalo 0.5 g (53 %) naslovne spojine v trdni obliki. LRMS (ES') 357.0 (M-H)'. l-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)-4-(etoksikarbonil) -lH-pirazol-5-[(2’metilsulfonil-3-fluoro-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid. Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]-3(trifluorometil)-4-(etoksikarbonil)-pirazol- 5-karboksilne kisline (0.5 g, 1.4 mmol) v 10 ml metilen klorida smo dodali oksalil klorid (0.18 ml, 2.1 mmol) in dve kapljici dimetilformamida. Reakcijska mešanica je bila mešana 6 h na sobni temperaturi in hlapne spojine so bile odstranjene v vakuumu. Preostanek je bil raztopljen v 20 ml metilen klorida in dodan je bil 4-dimetilamino piridin (0.51 g, 4.2 mmol). Reakcijska mešanica je bila mešana 10 minut in nato je bil dodan (2'-metilsulfonil-3-fluoro-[l,l'j-bifen-4-il) amin HCI (0.42 g, 1.4 mmol). Dobljena mešanica je bila mešana 16 h na sobni temperaturi in reakcijska zmes je bila razredčena z etil acetatom in organska faza j e bila sprana z 10 % vodno raztopino HCI, nasičeno raztopina natrijevega hidrogenkarbonata, slanico in posušena z magnezijevim sulfatom, filtrirana skozi silikagel in koncentrirana, kar je dalo 0.6 g (70 %) naslovne spojine v trdni obliki. Del je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona C18 reverzna faza, elucija z vodo/CHaCN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo naslovno spojino v obliki belega prahu. LRMS (ES+) 628.1 (M+Na)+.
155
Primer 170 l-[(4-metoksi) fenill-3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-i(2'-metiIsulfonil-3-fluoro-[l,ribifen-4-il) karboksiamid-4-karboksilna kislina
Raztopini l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(trifluorometil)-4-(etoksikarbonil)] -lH-pirazol-5-[(2'metilsulfonil-3-fluoro-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamida (0.30 g, 0.49 mmol) v 10 ml 1:1 voda/metanol topilu smo dodali kalijev hidroksid (55 mg, 0.98 mmol). Dobljeno mešanico smo mešali 2 h pri 60 °C in nato ohladili na sobni temperaturi in nakisali z vodno raztopino HCI. Reakcijska mešanica je bila razredčena z etil acetatom in organska faza je bila ekstrahirana s slanico, posušena z magnezijevim sulfatom in koncentrirana v vakuumu. Preostanek je bil čiščen s preparativno HPLC (kolona C18 reverzna faza, elucija z vodo/CH3CN gradientom z 0.5 % TFA) in liofilizirana, kar je dalo 150 mg (53 %) naslovne komponente v obliki belega prahu. LRMS (ES‘) 576.2 (M-H)'.
156
Tabela 1
Εχ R,E M Ria A-B
1 - Sredica-A ch3 2'-H2NSO2-bifen-4-il
2 2-CH3O Sredica-A ch3 2'-H2NSO2-bifen-4-il
3 3-CHjO Sredica-A ch3 2'-H2NSO2-bifen-4-il
4 4-CH3O Sredica-A ch3 2'-H2NSO2-bifen-4-il
5 2-HO Sredica-A ch3 2'-H2NSO2-bifen-4-il
6 3-HO Sredica-A ch3 2'-H2NSO2-bifen-4-il
7 4-HO Sredica-A ch3 2'-H2NSO2-bifen-4-il
8 4-CH3O Sredica-A ch3 2'-H2NSO2-3-F-bifen-4-il
9 4-CH3O Sredica-A ch3 2'-H2NSO2-3 -Br-bifen-4-il
10 4-CH3O Sredica-A ch3 2'-H2NSO2-3-I-bifen-4-il
11 4-CH3O Sredica-A ch3 2'-H2NSO2-3-metilbifen-4-il
12 4-CHjO Sredica-A ch3 4-(CH3)2NC(O))C6H4
13 4-CHjO Sredica-A ch3 4-(N-pirolidmokarbonil)C6H4
14 4-CH3O Sredica-A ch3 4-(N-pirolidinometil)C6H4
15 4-CHjO Sredica-A cf3 2'-H2NSO2-bifen-4-il
16 4-CH3O Sredica-A cf3 4-(N-pirolidinokarbonil)C6FLi
17 4-CH3O Sredica-A cf3 5-(2’-CH3SO2-C6H4)pirid-2-U
18 4-CH3O Sredica-A cf3 5-(N-pirolidinokarbonil)pirid-2-il
19 4-CH3O Sredica-A ch3 5 -(N-pirolidmokarbonil)pirid-2-il
20 4-CH3O Sredica-A ch3 5-(2'-H2NSO2-C6H4)pirid-2-il
21 4-CH3O Sredica-A ch3 4-(3'-HO-N-pirolidinokarbonil)C6H4
22 4-CH3O Sredica-F nh2 2'-H2NSO2-bifen-4-il
23 4-CH3O Sredica-F Br 2'-H2NSO2-bifen-4-il
24 4-CH3O Sredica-F Cl 2'-H2NSO2-bifen-4-il
25 4-HO Sredica-F Cl 2'-H2NSO2-bifen-4-iI
26 4-CH3O Sredica-F CH3O 2'-H2NSO2-bifen-4-il
27 4-CH3O Sredica-F ch3s 2'-H2NSO2-bifen-4-il
28 4-CHjO Sredica-F CH3S(O) 2'-H2NSO2-bifen-4-il
29 4-CHjO Sredica-F ch3so2 2'-H2NSO2-bifen-4-il
30 4-CH3O Sredica-F -CN 2'-H2NSO2-bifen-4-il
31 4-CHjO Sredica-F (CH3)2N 2'-H2NSO2-bifen-4-il
32 4-CH3O Sredica-F pirol-l-il 2'-H2NSO2-bifen-4-il
33 4-CH3O Sredica-E CH2CO2H3 5-(2'-H2NSO2-CfiH4)pirid-2-il
157
4-CH,0 Sredica-E CH,CO2H 5-(2'-H,NSO2-C6H4)pirid-2-iI
4-CH,0 Sredica-E (a) 5-(2’-H,NSO,-C6H4)pirid-2-il
4-CH,0 Sredica-E (b) 5-(2'-H,NSO,-C6H4)pirid-2-il
4-CH,0 Sredica-D - 2’-H,NŠO,-bifen-4-il
4-CH,O, 3-C1 Sredica-A CH, 2'-H,NSO,-bifen-4-il
4-CF3O Sredica-A CH, 2’-H,NSO2-bifen-4-il
3-Br Sredica-A CH, 2'-H,NSO,-bifen-4-il
3-1 Sredica-A CH, 2’-H,NSO,-bifen-4-il
3,4-OCH,O Sredica-A CH, 2'-H,NSO,-bifen-4-il
4-CH,0 Sredica-A CH,OH 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-CH3O Sredica-A CHO 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-CH3O Sredica-A CO,H 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-CH3O Sredica-A CO,CH, 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-C1 Sredica-A ch3 2'-H,NSO,-bifen-4-il
4-C1 Sredica-A CH, 5-(2'-H,NŠO,-C6H4)pirid-2-il
3,4-diCl Sredica-A CH3 2'-H,NŠO,-bifen-4-il
3-CI Sredica-A CH, 2'-H,NSO2-bifen-4-il
- Sredica-F NH, 2'-H,NSO,-bifen-4-il
- Sredica-F Cl 2'-H,NSO,-bifen-4-il
3-Br, 4-F Sredica-F NH, 2'-H,NSO,-bifen-4-il
4-F Sredica-F NH2 2'-H,NSO2-bifen-4-il
3-Br Sredica-F NH, 2'-H,NSO2-bifen-4-il
3-Br Sredica-F Cl 2'-H,NSO,-bifen-4-il
4-CH3O Sredica-A ch,s 2’-H,NSO,-bifen-4-il
4-CH3O Sredica-A CH3SO, 5-(2'-CH,ČO2-C6H4)pirimid-2-il
4-CH3O Sredica-A CH3SO, 2'-H,NSO2-bifen-4-il
4-CH3O Sredica-A CH,S 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-CH3O Sredica-A CH,S 2'-CH,SO,-bifen-4-il
4-CH3O Sredica-A CH,SO2 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-CH3O Sredica-A CH3OCH, 2'-H,NSO2-bifen-4-il
4-CH3O Sredica-A CH,OC(0) 2'-H,NSO,-bifen-4-il
4-CH3O Sredica-A ch,so2ch. 2'-H,NSO2-bifen-4-il
4-CH3O Sredica-A CF, 5-(2'-CH,SO,-C6H4)pirimid-2-il
4-CH3O Sredica-A CH, 4-(2'-CH,CO,-pirolidinokarbonil)C6H4
4-CH3O Sredica-A cf, 4-(3'-H,N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-CH3O Sredica-A CH, 4-(3'-CH,O-pirolidinokarbonil)C6H4
4-CH3O Sredica-A CF, 5-(2'-H2NSO,-C6H4)piririd-2-il
4-CH3O Sredica-A CF, 4-amidinofenil
4-CH3O Sredica-A CF, 4-(N-pirolidino-C(=NH))C6H4
4-CH3O - CF, 2'-H,NSO2-bifen-4-il
4-CH3O Sredica-B 3-CF,, 5-CO2CH, 2'-H,NSO,-bifen-4-il
4-CH3O Sredica-B 3-CF,, 5-(CH,),OH 2'-H,NSO2-bifen-4-il
4-CH3O Sredica-A CF, 4-(N-pirolidino-C(=NH))C6H4
4-CH3O Sredica-A CF, 4-(N-pirolidino-C(=NCO2-i-butil))C6H
4-CH3O Sredica-A CF, 4-(N-pirolidino-C(=N)SO2CH,)C6H4
4-CH3O Sredica-A CF, 4-amidinofenilmetil
4-CH3O Sredica-A C F, 4-(N-pirolidino-C(=NH2))C6H4-CH,-
4-CH3O Sredica-A CF, N-benzil-piperidin-4-il
4-CH3O Sredica-A CF, N-(pirid-2-ilmetiI)piperidin-4-il
4-CH3O Sredica-A CF, 4-(2’-metilimidazolil)C6H4
4-CH3O Sredica-A CH, 4-(5'-metilimidazolil)C6H4
4-CH3O Sredica-A CH, 4-(4'-metilimidazolil)C6H4
4-CH3O Sredica-A CF, 4-(5'-CH,C(0)-imidazolil)C6H4
4-CH3O Sredica-A CF, 4-(5'-karboksiimidazolil)C6H4
4-CH3O Sredica-A CF, 4-(5'-CH,NHC(O)-imidazolil)C6H4
4-CH3O Sredica-A CF, 4-(5'-H,NC(O)-imidazolil)C6H4
4-CH3O Sredica-A CF, 4-(5'-CH,NHC(0)-imidazolil)C6H4
4-CH3O Sredica-A CH,OH 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
158
4-CHjO Sredica-A CHO
4-CH,0 Sredica-A CO2H
4-CH,0 Sredica-A co2ch,
4-CH,0 Sredica-A ch2cn
4-CH,0 Sredica-A ch2co2h
4-CH,0 Sredica-A CH2Br
4-CH,0 Sredica-A CH2NH2
4-CH3O Sredica-A CH2NH2-SO2CH,
4-CH,0 Sredica-A CH2-imidazol
4-CH,0 Sredica-A CH2OH
4-CH,0 Sredica-A CH2-OC(O)CF3
4-CH,O, 2-CO2Me Sredica-A cf3
4-CH,O, 2-CO2H Sredica-A cf,
4-CH,O, 2-CO2CH, Sredica-A cf,
4-CH,O, 2-CO2H Sredica-A cf,
4-CH,O, 2-CO,H Sredica-A cf,
4-CH,O, 2-CH2OH Sredica-A cf,
4-CH3O Sredica-A ch,
4-CH,0 Sredica-A ch,
4-CH,0 Sredica-A CH,
4-CH,0 Sredica-A CH,
4-CH,0 Sredica-A CH,
4-CH,0 Sredica-A CH,
4-CH,0 Sredica-A CH,
4-CH,0 Sredica-A cf,
4-CH,0 Sredica-A CF,
4-CH,0 Sredica-A CF,
4-CH,0 Sredica-A CF,
4-CH,0 Sredica-A CF,
4-CH,0 Sredica-A CF,
4-CH,0 Sredica-A CF,
4-CH,0 Sredica-A CF,
4-CH,O Sredica-A CF,
4-CH,0 Sredica-A CF,
4-CH,O Sredica-A CF,
4-CH3O Sredica-A CF,
4-CH,0 Sredica-A CF,
4-CH,0 Sredica-A CF,
4-CH,0 Sredica-A CF,
4-CH,0 Sredica-F C(O)NH,
4-CH,0 Sredica-F NH(CH2)2-OCH,
4-CH,0 Sredica-F NH(CH2),-OH
4-CH,O Sredica-F NH(CH,)2-CN
4-CH,0 Sredica-F NH(CH2),-OCH,
4-CH,0 Sredica-F NH(CH2)2-CO2H
4-CH,0 Sredica-F NH-i-Pr
4-CH,0 Sredica-F NHCH(CH2OH)2
4-CH,0 Sredica-F nhch2co2ch,
4-CH,0 Sredica-F nhch2co2h
4-CH,0 Sredica-A co2c2h5
4-CH,0 Sredica-A conh2
4-CH,0 Sredica-A C(O)NH-(CH2)2OH
4-CH,0 Sredica-A CONHOH
4-CH,0 Sredica-A CONHC6H5
4-CH,0 Sredica-A CONH(CH2),OH
4-CH,0 Sredica-A CONHCH,
4-CH,0 Sredica-A CONHCH2C6H5
4-CH,0 Sredica-A CON(CH,)2
4-(N-piroIidinokarbonil)C6H4
4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
2'-H2NSO2-bifen-4-il
2'-H2NSO2-bifen-4-iI
2'-H2NSO2-bifen-4-il
2'-H2NSO2-bifen-4-il
2'-H2NSO2-bifen-4-il
2'-H2NSO2-bifen-4-il
2'-CH,SO2-bifen-4-il
2'-CH,SO2-bifen-4-il
2'-H2NSO2-bifen-4-il
2’-t-Bu-HNSO2-bifen-4-il
2'-H2NSO2-bifen-4-il
2'-H2NSO2-bifen-4-il
4-sec-butil-fenil
4-(3'-metil-3'-pirazolin-5'-on-2'-il)C6H4
4-(6'-metilbenzotiazol-2'-il)C6H4
3,4-dibromofenil
4-butilfenil
4-(4-metilpiperidinil)C6H4
4-(2'-metilimidazolil)C6H4
4-(N-metilimidazol-2-il-karbonil)C6H4
4-(imidazol-2-il-hidroksimetil)C6H4
4-(N-benzilimidazol-2-il-hidroksimetil)C6H4
4-(imidazol-2-il-karbonil)C6H4 [(triazol-2-il)(4'-CH3OC6H4-NH)CH2]C6H4
4-(2'triazolin-2'-il-karbonil)C6H4
4-(2'-imidazolin-2-il)C6H4
4-(H2N(CH2)2NHC(O))C6H4
4-( 1 ',4',5',6'-tetrahidropirimid-2-il)C6H4
4-(N-metil-1 ',4',5 ',6'-tetrahidropirim id-2-il)C6H4
4-( 1 ',4',5 ',6'-tetrah idropirim id-2-i l)-2-F-C6H4
4-(N-CH,-4'imidazolin-2'-il)-2-F-C6H4
4-(N-CH,-4'imidazolin-2'-il)C6H4
4-(gvanidino-karbonil)C6H4
4-(pirimid-2-il) fenil
2'-H2NSO2-bifen-4-il
2'-H2NSO2-bifen-4-iI
2'-H2NSO2-bifen-4-il
2'-H2NSO2-bifen-4-il
2'-H2NSO?-bifen-4-il
2'-H2NSO2-bifen-4-il
2'-H2NSO2-bifen-4-il
2'-H2NSO2-bifen-4-il
2’-H2NSO2-bifen-4-il
2'-H2NSO2-bifen-4-il
4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
159
150 4-CH3O Sredica-A CONH(CH:)2-C6H5 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
151 4-CH3O Sredica-A CONH-2-OH-C6H4 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
152 4-CH3O Sredica-A CONH-3-OH-C6H, 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
153 4-CH3O Sredica-A CONH-4-OH-C6H4 4-(N-pkolidinokarbonil)C6FL|
154 4-CH3O Sredica-A NHCO2CH3 2'-H2NSO2-bifen-4-il
155 4-CH3O Sredica-A nh2 2'-H2NSO2-bifen-4-il
156 4-CH3O Sredica-A NHCH2CO2CH3 2'-H2NSO2-bifen-4-il
157 4-CH3O Sredica-A NH(CH2)2OH 2'-H2NSO2-bifen-4-il
158 4-CHjO Sredica-A ch=chco2ch3 2'-H2NSO2-bifen-4-il
159 4-CH3O Sredica-A ch2ch2co2ch3 2'-H2NSO2-bifen-4-il
160 4-CH3O Sredica-A ch=chco2h 2'-H2NSO2-bifen-4-il
161 4-CH3O Sredica-A CH2CH2CO2H 2'-H2NSO2-bifen-4-il
162 4-CH3O Sredica-A ch=chconh2 2'-H2NSC»2-bifen-4-il
163 4-CH3O Sredica-A ch=chch2oh 2'-H2NSO2-bifen-4-il
164 4-CH3O Sredica-A (CH2)3OH 2'-H2NSQ>-bifen-4-il
165 4-CH3O Sredica-A (CH2)2CH3 2'-H2NSO2-bifen-4-il
166 4-CH3O Sredica-C 3-CF3,4-CN 2'-CH3SO2-3-F-bifen-4-U
167 4-CH3O Sredica-C 3-CF3, 4-amidino 2'-CH3SQ2-3-F-bifen-4-il
168 4-CH3O Sredica-C 3-CF3, 4-amidino-OH 2'-CH3SO2-3-F-bifen-4-il
169 4-CH3O Sredica-C 3-CF3,4-ϋΟΑΗ5 2'-CH3SO2-3-F-bifen-4-il
170 4-CH3O Sredica-C 3-CF3, 4-CO2H 2'-CH3SO2-3-F-bifen-4-U
(a) -CH2C(O)NHCH2CO2CH3 (b) -(l,2,4-triazol-l-il)CH2
160
Tabela 2
ai Rla=CH3 bi Rla=CH3 Cl Rla=CH3
a2 Rla=CF3 th Rla=CF3 C2 Rla=CF3
a3 Rla=SCH3 tb Rla=SCH3 c3 R'a=SCH3
a4 Rla=SOCH3 b4 Rla=SOCH3 c4 Rla=SOCH3
a5 R,a=SO2CH3 b5 Rla=SO2CH3 c5 Rla=SO2CH3
a« Rla=Cl b6 Rla=Cl Cfi Rla=Cl
a7 Rla=Br b? Rla=Br C7 R,a=Br
ag R,a=CO2CH3 b« Rla=CO2CH3 C8 Rla=CO2CH3
a9 Rla=CH2OCH3 bs R!a=CH2OCH3 Cs Rla=CH2OCH3
di Rla=CH3 ei Rla=CH3 fi Rla=CH3
d2 R,a=CF3 e2 r’ =cf3 f2 R,a=CF3
d3 Rla=SCH3 e3 RIa=SCH3 f3 Rla=SCH3
d4 Rla=SOCH3 e4 Rla=SOCH3 f4 Rla=SOCH3
d5 Rla=SO2CH3 e5 Rla=SO2CH3 f5 R’a=SO2CH3
de Rla=Cl e6 Rla=Cl f6 Rla=Cl
d7 Rla=Br e7 Rla=Br f7 Rla=Br
d« Rla=CO2CH3 e8 RIa=CO2CH3 fs RIa=CO2CH3
d9 Rla=CH2OCH3 e9 Rla=CH2OCH3 fs RIa=CH2OCF
Ex A B
1 fenil 2-(aminosulfonil) fenil
2 fenil 2-(metilaminosulfonil) fenil
3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
4 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
5 fenil 4-morfolino
6 fenil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
7 fenil 4-morfolinokarbonil
8 2-piridil 2-(aminosulfonil) fenil
9 2-piridil 2-(metilaminosulfonil) fenil
161
2-piridil 1-pirolidinokarbonil
2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
2-piridil 4-morfolino
2-piridil 2-( 1 '-CF3-tetrazoI-2-il) fenil
2-piridil 4-morfolinokarbonil
3-piridil 2-(aminosulfonil) fenil
3-piridil 2-(metilaminosulfonil) fenil
3-piridil 1-pirolidinokarbonil
3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
3-piridil 4-morfolino
3-piridil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
3-piridil 4-morfolinokarbonil
2-pirimidil 2-(aminosulfonil) fenil
2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil) fenil
2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
2-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
2-pirimidil 4-morfolino
2-pirimidil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
5-pirimidil 2-(aminosulfonil) fenil
5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil) fenil
5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
5-pirimidil 4-morfolino
5-pirimidil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
2-Cl-fenil 2-(aminosulfonil) fenil
2-Cl-fenil 2-(metilaminosulfonil) fenil
2-Cl-fenil 1-pirolidinokarbonil
2-Cl-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
2-Cl-fenil 4-morfolino
2-Cl-fenil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
2-Cl-fenil 4-morfolinokarbonil
2-F-fenil 2-(aminosulfonil) fenil
2-F-fenil 2-(metilaminosulfonil) fenil
2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
2-F-fenil 2-(nietilsulfonil)fenil
2-F-fenil 4-morfolino
2-F-fenil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
2,5-diF-fenil 2-(aminosulfonil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(metiIaminosulfonil) fenil
2,5-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
2,5-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
2,5-diF-fenil 4-morfolino
2,5-diF-fenil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
2,5-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
fenil 2-(N-pirolidinil-metil) fenil
fenil 2-(N-piperidinil-metil) fenil
fenil 2-(N-morfolino-metil) fenil
fenil 2-(N,'N'-metilmorfolinium-metil) fenil
fenil 2-(N-piridinium-metil) fenil
fenil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil) fenil
fenil 2-(N-azatanil-metil) fenil
fenil 2-(N-azetidinil-metil) fenil
fenil 2-(N-piperazinil-metil) fenil
fenil 2-(N,'N'-BOC-piperazinil-metil) fenil
fenil 2-(N-imidazolil-metil) fenil
162
fenil 2-(N-metoksi-N-metilamino-metil) fenil
fenil 2-(N-piridonil-metil) fenil
fenil 2-(N-(N,N'-dimetilhidrazinil-metil) fenil
fenil 2-(amidinil) fenil
fenil 2-(N-gvanidinil) fenil
fenil 2-(imidazolil) fenil
fenil 2-(imidazolidinil) fenil
fenil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil) fenil
fenil 2-(2-pirolidinil) fenil
fenil 2-(2-piperidinil) fenil
fenil 2-(amidinil-metil) fenil
fenil 2-(2-imidazolidinil-metil) fenil
fenil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil) fenil
fenil 2-dimetilaminoimidazo-l-il
fenil 2-(3-aminofenil)
fenil 2-(3-pirolidinilkarbonil)
fenil 2-glicinoil
fenil 2-(imidazol-l-ilacetil)
2-piridil 2-(N-pirolidinil-metil) fenil
2-piridil 2-(N-piperidinil-metil) fenil
2-piridil 2-(N-morfolino-metil) fenil
2-piridil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metiI) fenil
2-piridil 2-(N-piridinium-metil) fenil
2-piridil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil) fenil
2-piridil 2-(N-azatanil-inetil) fenil
2-piridil 2-(N-azetidinil-metil) fenil
2-piridil 2-(N-piperazinil-metil) fenil
2-piridil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil) fenil
2-piridil 2-(N-imidazolil-metil) fenil
2-piridil 2-(N-metoksi-N-metilamino-metil) fenil
2-piridil 2-(N-piridonil-metil) fenil
2-piridil 2-(N-(N,N'-dimetilhidrazinil-metil) fenil
2-piridil 2-(amidinil) fenil
2-piridil 2-(N-gvanidinil) fenil
2-piridil 2-(imidazolil) fenil
2-piridil 2-(imidazolidinil) fenil
2-piridil 2-(2-imidazoIidinil-suIfonil) fenil
2-piridil 2-(2-pirolidinil) fenil
2-piridil 2-(2-piperidinil) fenil
2-piridil 2-(amidiniI-metil) fenil
2-piridil 2-(2-imidazolidiniI-metil) fenil
2-piridil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil) fenil
2-piridil 2-dimetilaminoimidazo-l-il
2-piridil 2-(3-aminofenil)
2-piridil 2-(3-pirolidinilkarbonil)
2-piridil 2-glicinoil
2-piridil 2-(imidazol-1 -ilacetil)
3-piridil 2-(N-pirolidinil-metil) fenil
3-piridil 2-(N-piperidinil-metil) fenil
3-piridil 2-(N-morfolino-metil) fenil
3-piridil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil) fenil
3-piridil 2-(N-piridinium-metil) fenil
3-piridil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil) fenil
3-piridil 2-(N-azatanil-metil) fenil
3-piridil 2-(N-azetidinil-metil) fenil
3-piridil 2-(N-piperazinil-metil) fenil
3-piridil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil) fenil
3-piridil 2-(N-imidazoliI-metil) fenil
163
3-piridil 2-(N-metoksi-N-metilamino-metil) fenil
3-piridil 2-(N-piridonil-metil) fenil
3-piridil 2-(N-(N,N'-dimetilhidrazinil-metiI) fenil
3-piridil 2-(amidinil) fenil
3-piridil 2-(N-gvanidinil) fenil
3-piridil 2-(imidazolil) fenil
3-piridil 2-(imidazolidinil) fenil
3-piridil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil) fenil
3-piridil 2-(2-pirolidinil) fenil
3-piridil 2-(2-piperidinil) fenil
3-piridil 2-(amidiniI-metil) fenil
3-piridil 2-(2-imidazolidinil-metiI) fenil
3-piridil 2-(N-(2-aminoimidazoliI)-metil) fenil
3-piridil 2-dimetilaminoimidazo-l-il
3-piridil 2-(3-aminofenil)
3-piridil 2-(3-pirolidinilkarbonil)
3-piridil 2-glicinoil
3-piridil 2-(imidazol-l-ilacetil)
2-pirimidil 2-(N-pirolidinil-metiI) fenil
2-pirimidil 2-(N-piperidinil-metil) fenil
2-pirimidil 2-(N-morfolino-metil) fenil
2-pirimidil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil) fenil
2-pirimidil 2-(N-piridinium-metil) fenil
2-pirimidil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil) fenil
2-pirimidil 2-(N-azatanil-metil) fenil
2-pirimidil 2-(N-azetidini 1-metil) fenil
2-pirimidil 2-(N-piperazinil-metil) fenil
2-pirimidil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil) fenil
2-pirimidil 2-(N-imidazolil-metil) fenil
2-pirimidil 2-(N-metoksi-N-metiIamino-metil) fenil
2-pirimidil 2-(N-piridonil-metil) fenil
2-pirimidil 2-(N-(N,N'-dimetilhidraziniI-metil) fenil
2-pirimidil 2-(ainidinil) fenil
2-pirimidil 2-(N-gvanidinil) fenil
2-pirimidil 2-(imidazolil) fenil
2-pirimidil 2-(imidazolidinil) fenil
2-pirimidil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil) fenil
2-pirimidil 2-(2-pirolidinil) fenil
2-pirimidil 2-(2-piperidinil) fenil
2-pirimidil 2-(amidinil-metil) fenil
2-pirimidil 2-(2-imidazolidinil-metil) fenil
2-pirimidil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil) fenil
2-pirimidil 2-dimetilaminoimidazo-l-il
2-pirimidil 2-(3-aminofenil)
2-pirimidil 2-(3-pirolidinilkarbonil)
2-pirimidil 2-glicinoil
2-pirimidil 2-(imidazol-1 -ilacetil)
2-CI-fenil 2-fN-pirolidinil-metil) fenil
2-CI-fenil 2-(N-piperidinil-metil) fenil
2-CI-fenil 2-fN-morfolino-metil) fenil
2-CI-fenil 2-fN,N'-metilmorfolinium-metil) fenil
2-CI-fenil 2-fN-piridinium-metil) fenil
2-CI-fenil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil) fenil
2-CI-fenil 2-(N-azatanil-metil) fenil
2-CI-fenil 2-(N-azetidinil-metil) fenil
2-CI-fenil 2-(N-piperazinil-metil) fenil
2-CI-fenil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil) fenil
2-CI-fenil 2-(N-imidazolil-metil) fenil
164
2-CI-fenil 2-(N-metoksi-N-metilamino-metiI) fenil
2-Cl-fenil 2-(N-piridonil-metiI) fenil
2-Cl-fenil 2-(N-(N,N'-dimetilhidrazinil-metil) fenil
2-CI-fenil 2-(amidinil) fenil
2-Cl-fenil 2-(N-gvanidinil) fenil
2-CI-fenil 2-(imidazolil) fenil
2-CI-fenil 2-(imidazolidinil) fenil
2-Cl-fenil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil) fenil
2-Cl-fenil 2-(2-pirolidinil) fenil
2-Cl-fenil 2-(2-piperidinil) fenil
2-Cl-fenil 2-(amidinil-metil) fenil
2-Cl-fenil 2-(2-imidazolidinil-metil) fenil
2-Cl-fenil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil) fenil
2-Cl-fenil 2-dimetilaminoimidazo-l-il
2-Cl-fenil 2-(3-aminofenil)
2-Cl-fenil 2-(3-pirolidinilkarbonil)
2-Cl-fenil 2-glicinoil
2-Cl-fenil 2-(im idazol-1 -ilacetil)
2-F-fenil 2-(N-piroIidinil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-piperidinil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-morfoIino-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-piridinium-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-4-(N,N'-dimetilarnino)-piridiniurn-rnetil) fenil
2-F-fenil 2-(N-azataniI-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-azetidinil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-piperazinil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-imidazolil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-metoksi-N-metilamino-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-piridonil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-(N,N'-dimetilhidrazinil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(amidinil) fenil
2-F-fenil 2-(N-gvanidinil) fenil
2-F-fenil 2-(imidazolil) fenil
2-F-fenil 2-(imidazolidinil) fenil
2-F-fenil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil) fenil
2-F-fenil 2-(2-pirolidinil) fenil
2-F-fenil 2-(2-piperidinil) fenil
2-F-fenil 2-(amidini 1-metil) fenil
2-F-fenil 2-(2-imidazolidinil-metiI) fenil
2-F-fenil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metiI) fenil
2-F-fenil 2-dimetilaminoimidazo-l-il
2-F-fenil 2-(3-aminofenil)
2-F-fenil 2-(3-pirol idinilkarbonil)
2-F-fenil 2-glicinoil
2-F-fenil 2-(im idazol-1 -ilacetil)
2,5-diF-fenil 2-(N-pirolidinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-piperidinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-morfolino-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-piridiniiim-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-azatanil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-azetidinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-piperazinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-imidazolil-metil) fenil
165
2,5-diF-fenil 2-(N-metoksi-N-metilamino-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-piridonil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-(N,N'-dimetilhidrazinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(amidinil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-gvanidiniI) fenil
2,5-diF-fenil 2-(imidazolil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(imidazolidinil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(2-pirolidinil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(2-piperidinil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(amidinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(2-imidazolidinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-dimetilaminoimidazo-1 -il
2,5-diF-fenil 2-(3-aminofenil)
2,5-diF-fenil 2-(3-pirolidinilkarbonil)
2,5-diF-fenil 2-glicinoil
2,5-diF-fenil 2-(im idazol-1-ilacetil)
166
Tabela 3
Εχ A B
1 fenil 2-(aminosulfonil) fenil
2 fenil 2-(metilaminosulfonil) fenil
3 fenil 1 -pirolidinokarbonil
4 fenil 2-(metilsulfonil)fenil
5 fenil 4-morfolino
6 fenil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
7 fenil 4-morfolinokarbonil
8 2-piridil 2-(aminosulfonil) fenil
9 2-piridil 2-(metilaminosulfonil) fenil
10 2-piridil 1 -pirolidinokarbonil
11 2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
12 2-piridil 4-morfolino
13 2-piridil 2-(r-CF3-tetrazol-2-il) fenil
14 2-piridil 4-morfolinokarbonil
15 3-piridil 2-(aminosulfonil) fenil
167
3-piridil 2-(metilaminosulfonil) fenil
3-piridil 1-pirolidinokarbonil
3-piridil 2-(metilsu lfonil)fenil
3-piridil 4-morfolino
3-piridil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
3-piridil 4-morfolinokarbonil
2-pirimidil 2-(aminosulfonil) fenil
2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil) fenil
2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
2-pirimidil 2-(metilsulfonil)feniI
2-pirimidil 4-morfolino
2-pirimidil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
5-pirimidil 2-(aminosulfonil) fenil
5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil) fenil
5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
5-pirimidil 4-morfolino
5-pirimidil 2-( 1 '-CFrtetrazol-2-il) fenil
5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
2-Cl-fenil 2-(aminosulfonil) fenil
2-Cl-fenil 2-(metilaminosulfonil) fenil
2-Cl-fenil 1-pirolidinokarbonil
2-Cl-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
2-Cl-fenil 4-morfolino
2-Cl-fenil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
2-Cl-fenil 4-morfolinokarbonil
2-F-fenil 2-(aminosulfonil) fenil
2-F-fenil 2-(metilaminosuIfonil) fenil
2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
2-F-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
2-F-fenil 4-morfolino
2-F-fenil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
2,5-diF-fenil 2-(aminosulfonil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil) fenil
2,5-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
2,5-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
2,5-diF-fenil 4-morfolino
2,5-diF-fenil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
2,5-diF-fenil 4-m orfo 1 i n okarbon i 1
fenil 2-(N-pirolidinil-metil) fenil
fenil 2-(N-piperidinil-metil) fenil
fenil 2-(N-morfolino-metil) fenil
fenil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil) fenil
fenil 2-(N-piridinium-metil) fenil
fenil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil) fenil
fenil 2-(N-azatanil-metil) fenil
fenil 2-(N-azetidinil-metil) fenil
fenil 2-(N-piperazinil-metil) fenil
fenil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil) fenil
fenil 2-(N-imidazolil-metil) fenil
fenil 2-(N-metoksi-N-metilamino-metil) fenil
fenil 2-(N-piridon i 1-metil) fenil
fenil 2-(N-(N,N'-dimetilhidrazinil-metil) fenil
fenil 2-(amidinil) fenil
fenil 2-(N-gvanidinil) fenil
fenil 2-(imidazolil) fenil
168
74 fenil 2-(imidazolidinil) fenil
75 fenil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil) fenil
76 fenil 2-(2-pirolidinil) fenil
77 fenil 2-(2-piperidinil) fenil
78 fenil 2-(amidinil-metil) fenil
79 fenil 2-(2-imidazolidiniI-metil) fenil
80 fenil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil) fenil
81 fenil 2-dimetilaminoimidazo-l-il
82 fenil 2-(3-aminofenil)
83 fenil 2-(3-pirolidinilkarbonil)
84 fenil 2-gl icinoil
85 fenil 2-(imidazol-1 -ilacetil)
86 2-piridil 2-(N-pirolidinil-metil) fenil
87 2-piridil 2-(N-piperidinil-metil) fenil
88 2-piridil 2-(N-morfolino-metil) fenil
89 2-piridil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil) fenil
90 2-piridil 2-(N-piridinium-metil) fenil
91 2-piridil 2-(N-4-fN,N'-dimetilamino)-piridinium-metil) fenil
92 2-piridil 2-(N-azatanil-metil) fenil
93 2-piridil 2-(N-azetidinil-metil) fenil
94 2-piridil 2-(N-piperazinil-metil) fenil
95 2-piridil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil) fenil
96 2-piridil 2-(N-imidazolil-metil) fenil
97 2-piridil 2-(N-metoksi-N-metilamino-metil) fenil
98 2-piridil 2-(N-piridonil-metil) fenil
99 2-piridil 2-(N-(N,N'-dimetilhidrazinil-metil) fenil
100 2-piridil 2-(amidinil) fenil
101 2-piridil 2-(N-gvanidinil) fenil
102 2-piridil 2-(imidazoliI) fenil
103 2-piridil 2-(imidazolidinil) fenil
104 2-piridil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil) fenil
105 2-piridil 2-(2-pirolidinil) fenil
106 2-piridil 2-(2-piperidinil) fenil
107 2-piridil 2-(amidinil-metiI) fenil
108 2-piridil 2-(2-imidazolidinil-metil) fenil
109 2-piridil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil) fenil
110 2-piridil 2-dimetilaminoimidazo-l-il
111 2-piridil 2-(3-aminofenil)
112 2-piridil 2-(3-pirolidinilkarbonil)
113 2-piridil 2-gl icinoil
114 2-piridil 2-(imidazol-1 -ilacetil)
115 3-piridil 2-(N-pirolidinil-metil) fenil
116 3-piridil 2-(N-piperidinil-metil) fenil
117 3-piridil 2-CN-morfolino-metil) fenil
118 3-piridil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil) fenil
119 3-piridil 2-(N-piridinium-metil) fenil
120 3-piridil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil) fenil
121 3-piridil 2-(N-azatanil-metil) fenil
122 3-piridil 2-(N-azetidinil-metil) fenil
123 3-piridil 2-(N-piperazinil-metil) fenil
124 3-piridil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil) fenil
125 3-piridil 2-(N-imidazolil-metil) fenil
126 3-piridil 2-(N-metoksi-N-metilamino-metil) fenil
127 3-piridil 2-(N-piridonil-metil) fenil
128 3-piridil 2-(N-(N,N'-dimetilhidrazinil-metil) fenil
129 3-piridil 2-(amidinil) fenil
130 3-piridil 2-(N-gvanidinil) fenil
131 3-piridil 2-(imidazolil) fenil
169
3-piridil
3-piridil
3-piridil
3-piridil
3-piridil
3-piridil
3-piridil
3-piridil
3-piridil
3-piridil
3-piridil
3-piridil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
-pirimidil
-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-pirimidil
2-CI-fenil
2-CI-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-(imidazolidinil) fenil
2-(2-imidazolidinil-sulfonil) fenil
2-(2-pirolidinil) fenil
2-(2-piperidinil) fenil
2-(amidinil-metil) fenil
2-(2-imidazolidinil-metil) fenil
2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil) fenil 2-dimetilaminoimidazo-1-il 2-(3-aminofenil)
2-(3-pirolidinilkarbonil)
2-glicinoil
2-(imidazol-1 -ilacetil)
2-(N-pirolidinil-metil) fenil
2-CN-piperidinil-metil) fenil
2-(N-morfoIino-metil) fenil
2-(N,N'-metilmorfolinium-metil) fenil 2-(N-piridinium-metil) fenil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil) fenil 2-(N-azatanil-metil) fenil 2-(N-azetidinil-metil) fenil 2-(N-piperazinil-metil) fenil 2-(N,N'-B0C-piperazinil-metil) fenil 2-(N-imidazolil-metil) fenil 2-(N-metoksi-N-metilamino-metil) fenil 2-(N-piridonil-metil) fenil 2-(N-(N,N'-dimetilhidrazinil-metil) fenil 2-(amidinil) fenil 2-(N-gvanidinil) fenil 2-(imidazolil) fenil 2-(imidazolidinil) fenil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil) fenil 2-(2-pirolidinil) fenil 2-(2-piperidinil) fenil 2-(amidinil-metil) fenil 2-(2-imidazolidinil-metil) fenil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil) fenil 2-dimetiIaminoimidazo-l-il 2-(3-aminofenil)
2-(3-pirolidinilkarbonil)
2-glicinoil
2-(imidazol-1 -ilacetil)
2-(N-piroIidinil-metil) fenil
2-(N-piperidiniI-metil) fenil
2-(N-morfolino-metil) fenil
2-(N,N'-metilmorfolinium-metil) fenil 2-(N-piridinium-metil) fenil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil) fenil 2-(N-azatanil-metil) fenil 2-(N-azetidinil-metil) fenil 2-(N-piperazinil-metil) fenil 2-(N,N'-B0C-piperazinil-metil) fenil 2-(N-imidazolil-metil) fenil 2-(N-metoksi-N-metilamino-metil) fenil 2-(N-piridonil-metil) fenil 2-(N-(N,N'-dimetilhidrazinil-metil) fenil 2-(amidinil) fenil 2-(N-gvanidinil) fenil 2-(imidazolil) fenil
170
2-Cl-fenil 2-(imidazolidinil) fenil
2-Cl-fenil 2-(2-imidazoIidinil-sulfoniI) fenil
2-Cl-fenil 2-(2-pirolidinil) fenil
2-Cl-fenil 2-(2-piperidinil) fenil
2-Cl-fenil 2-(amidinil-metiI) fenil
2-Cl-fenil 2-(2-imidazolidinil-metil) fenil
2-Cl-fenil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil) fenil
2-Cl-fenil 2-dimetilaminoimidazo-l-il
2-Cl-fenil 2-(3-aminofenil)
2-CI-fenil 2-(3-pirolidinilkarbonil)
2-Cl-fenil 2-glicinoil
2-Cl-fenil 2-(imidazol-l-ilacetil)
2-F-fenil 2-(N-pirolidinil-metiI) fenil
2-F-fenil 2-(N-piperidinil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-morfolino-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N,N'-metilmorfolinium-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-piridinium-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridinium-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-azatanil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-azetidinil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-piperaziniI-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-imidazolil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-metoksi-N-metilamino-metil) fenil
2-F-fenil 2-CN-piridonil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-(N,N'-dimetilhidrazinil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(amidinil) fenil
2-F-fenil 2-(N-gvanidinil) fenil
2-F-fenil 2-(imidazolil) fenil
2-F-fenil 2-(imidazolidinil) fenil
2-F-fenil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil) fenil
2-F-fenil 2-(2-pirolidinil) fenil
2-F-fenil 2-(2-piperidinil) fenil
2-F-fenil 2-(amidinil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(2-imidazolidinil-metil) fenil
2-F-fenil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil) fenil
2-F-fenil 2-dimetilaminoimidazo-l-il
2-F-fenil 2-(3-aminofenil)
2-F-fenil 2-(3-pirolidinilkarbonil)
2-F-fenil 2-glicinoil
2-F-fenil 2-(imidazol-1 -ilacetil)
2,5-diF-fenil 2-(N-pirolidinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-piperidinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-morfolino-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N,N'-metiliTiorfoliniurn-rnetiI) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-piridinium-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-4-(N,'N'-dimetilamino)-piridinium-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-azatanii-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-azetidinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-piperazinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-CN-imidazolil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-metoksi-N-metilamino-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-piridonil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-(N,N'-dimetilhidrazinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(amidinil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-gvanidinil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(imidazoliI) fenil
171
2,5-diF-fenil 2-(imidazolidinil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(2-imidazolidinil-sulfonil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(2-pirolidinil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(2-piperidiniI) fenil
2,5-diF-fenil 2-(amidinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(2-imidazolidinil-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil) fenil
2,5-diF-fenil 2-dimetiIaminoimidazo-l-il
2,5-diF-fenil 2-(3-aminofenil)
2,5-diF-fenil 2-(3-pirolidinilkarbonil)
2,5-diF-fenil 2-glicinoil
2,5-diF-fenil 2-(imidazol-l-ilacetil)
172
Tabela 4
ai Rla=CH3 bi Rla=CH3 Cl Rla=CH3
a2 Rla=CF3 b2 Rla=CF3 C2 Rla=CF3
a3 Rla=SCH3 bj Rla=SCH3 c3 Rla=SCH3
a4 Rla=SOCH3 b4 Rla=SOCH3 c4 Rla=SOCH3
a5 Rla=SO2CH3 b5 R,a=SO2CH3 C5 Rla=SO2CH3
36 Rla=Cl be Rla=Cl C6 Rla=Cl
a7 R’a=Br N Rla=Br C7 R,a=Br
a8 Rla=CO2CH3 N Rla=CO2CH3 C8 Rla=CO2CH3
a? Rla=CH2OCH3 bg Rla=CH2OCH3 Cg Rla=CH2OCH3
d, Rla=CH3 ei Rla=CH3 fi
d2 Rla=CF3 e2 Rla=CF3 f2
d3 Rla=SCH3 e3 Rla=SCH3 f3
d. Rla=SOCH3 e4 Rla=SOCH3 f4
d5 R,a=SO2CH3 e5 Rla=SO2CH3 f5
d« Rla=Cl e6 Rla=Cl f6
d7 Rla=Br e7 Rla=Br f7
d« Rla=CO2CH3 e8 Rla=CO2CH3 fs
d9 Rla=CH2OCH3 e9 Rla=CH2OCH3 fg
Ex A B
Rla=CH3
Rla=CF3
Rla=SCH3
RIa=SOCH3
R’a=SO2CH3
Rla=Cl
Rla=Br
Rla=CO2CH3
Rla=CH2OCH3
1 fenil 2-((Me)2N-metil) fenil
2 fenil 2-((Me)NH-metil) fenil
3 fenil 2-(H2N-metil) fenil
4 fenil 2-HOCH2-fenil
5 2-F-fenil 2-((Me)2N-metil) fenil
6 2-F-fenil 2-((Me)NH-metil) fenil
7 2-F-fenil 2-(H2N-metil) fenil
8 2-F-fenil 2-HOCH2-fenil
9 fenil 2-metilimidazol-1 -il
173 fenil fenil fenil fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-(Me)2N-fenil
2-(Me)2N-fenil
2-(Me)2N-fenil
2-(Me)2N-fenil
2-(Me)2N-fenil fenil fenil fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil fenil fenil fenil fenil fenil fenil fenil fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-CHjO-fenil
2-CH,O-fenil
2-etilimidazol-l-il
2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il
2-CHiSO2-imidazol-I-iI
2-CH3OCH2-imidazol-l-il
2-metilimidazol-l-il
2-etilimidazol-1 -il
2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il
2-CH3SO2-imidazol-l-il
2-CH3OCH2-imidazol-l-il
2-metilimidazol-l-il
2-etilimidazol-1 -il
2-((Me)2N-metil)imidazol- 1-il
2-CH3S02-imidazol-l-il
2-CH3OCH2-imidazol-1 -il
2-metilimidazol-l-il
2-etilimidazol-1-il
2-((Me)2N-metil)imidazol-l-il
2-CH3S02-imidazol-l-il
2-CH3OCH2-imidazol-l-il
N-metilimidazol-2-il
4- metilimidazol-5-il
5- CF3-pirazol-1 -il
N-metilimidazol-2-il
4- metilimidazol-5-il
5- CF3-pirazol-l-il gvanidino
2-tiazolin-2-il amin
N-metil-2-imidatolin-2-il
N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il
N-metilimidazol-2-il tiol t-butoksikarbonil amin (N-pirolidino) formilimino (N-pirolidino) formil-N-(metansulfamoil)imino gvanidino
2-tiazolin-2-il amin
N-metil-2-imidatolin-2-il
N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il
N-metilimidazol-2-il tiol t-butoksikarbonil amin (N-pirolidino) formilimino (N-pirolidino) formil-N-(metansulfamoil)imino (N-pirolidino) formilimino (N-pirolidino) formil-N-(metansulfamoil)imino
174
Tabela 5
Εχ A B
1 fenil 2-((Me)2N-metil) fenil
2 fenil 2-((Me)NH-metil) fenil
3 fenil 2-(H2N-metil) fenil
4 fenil 2-HOCH2-fenil
5 2-F-fenil 2-((Me)2N-metil) fenil
6 2-F-fenil 2-((Me)NH-metil) fenil
7 2-F-fenil 2-(H2N-metil) fenil
8 2-F-fenil 2-HOCH2-fenil
9 fenil 2-metilimidazol-1 -il
10 fenil 2-etilimidazol-1 -il
11 fenil 2-((Me)2N-metil)imidazol-l-il
12 fenil 2-CH3SO2-imidazol-1 -il
13 fenil 2-CH3OCH2-imidazol-l-il
14 2-F-fenil 2-metilimidazol-1 -il
15 2-F-fenil 2-etilimidazol-1-il
16 2-F-fenil 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il
17 2-F-fenil 2-CH3S02-imidazol-1-il
175
2-F-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-(Me)2N-fenil
2-(Me)2N-fenil
2-(Me)2N-fenil
2-(Me)2N-fenil
2-(Me)2N-fenil fenil fenil fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil fenil fenil fenil fenil fenil fenil fenil fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-CH3O-fenil
2-CH3O-fenil
2-CH3OCH2-imidazol-l-il
2-nietilimidazol-l-il
2-etilimidazol-1 -il
2-((Me)2N-metil)imidazol-l-iI
2-CH3SO2-imidazol-1 -il
2-CH3OCH2-imidazol-1 -il
2-metilimidazol-l-il
2-etilimidazol-1-il
2-((Me)2N-metil)imidazol-l-il
2-CH3SO2-imidazol-l-il
2-CH3OCH2-imidazol-l-il
N-metilimidazol-2-il
4- metilimidazol-5-il
5- CF3-pirazol- 1-il
N-metiIimidazol-2-il
4- metilimidazol-5-il
5- CF3-pirazol-l-il gvanidino
2-tiazolin-2-il amin
N-metil-2-imidatolin-2-il
N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il
N-metiIimidazol-2-il tiol t-butoksikarbonil amin (N-pirolidino) formilimino (N-pirolidino) formii-N-(metansulfamoil)imino gvanidino
2-tiazolin-2-il amin
N-metil-2-imidatolin-2-il
N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il
N-metilimidazol-2-il tiol t-butoksikarbonil amin (N-pirolidino) formilimino (N-pirolidino) formil-N-(metansulfamoil)imino (N-pirolidino) formilimino (N-pirolidino) formil-N-(metansulfamoil)imino
176
Tabela 6
och3 och3 och3 och3
Cl r4=och3 d, r4=och3 ei r4=och3 f, r4=och3
c2 r-co2ch3 d2 r4=co2ch3 e2 r4=co2ch3 f2 R4=CO2CH3
C3 r4=ch2och3 d3 r4=ch2och3 e3 r4=ch2och3 f3 R4=CH2OCH;
c4 r4=ch3 d4 r4=ch3 e4 r4=ch3 f4 r4=ch3
C5 r4=cf3 d5 r4=cf3 e5 r4=cf3 f5 r4=cf3
Ce r4=ci d6 r4=ci e6 r4=ci ffi r4=ci
C7 r4=f d7 r4=f e7 r4=f f7 r4=f
gl r4=och3
g2 r4=co2ch3
g3 r4=ch2och
g4 r4=ch3
g5 r4=cf3
g6 r4=ci
g7 r4=f
hi r4=och3 h2 R4=CO2CH3 h3 R4=CH2OCH3 k, R4=CH3 h5 R4=CF3 he R4=Cl h7 R4=F
R4=OCH3
12 R4=CO2CH3
13 R4=CH2OCH3
14 R4=CH3
15 R4=CF3
16 R4=C1
17 R4=F j, r4=och3 j2 R4=CO2CH3 j3 R4=CH2OCH3 j4 r4=ch3 js R4=CF3 j6 R4=ci j7 r4=f
177
A B
fenil 2-(aminosulfonil) fenil
fenil 2-(metilaminosulfonil) fenil
fenil 1-pirolidinokarbonil
fenil 2-(metilsulfonil)fenil
fenil 4-morfolino
fenil 2-(l'-CFrtetrazol-2-il) fenil
fenil 4-morfolinokarbonil
2-piridil 2-(aminosulfonil) fenil
2-piridil 2-(metilaminosulfonil) fenil
2-piridil 1-pirolidinokarbonil
2-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
2-piridil 4-morfolino
2-piridil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
2-piridil 4-morfolinokarbonil
3-piridil 2-(aminosulfonil) fenil
3-piridil 2-(metilaminosulfonil) fenil
3-piridil 1-pirolidinokarbonil
3-piridil 2-(metilsulfonil)fenil
3-piridil 4-morfolino
3-piridil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
3-piridil 4-morfolinokarbonil
2-pirimidil 2-(aminosulfonil) fenil
2-pirimidil 2-(metilaminosulfonil) fenil
2-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
2-pirimidil 2-(metilsulfonil)feniI
2-pirimidil 4-morfolino
2-pirimidil 2-(r-CF3-tetrazol-2-il) fenil
2-pirimidil 4-morfolinokarbonil
5-pirimidil 2-(aminosulfonil) fenil
5-pirimidil 2-(metilaminosulfonil) fenil
5-pirimidil 1-pirolidinokarbonil
5-pirimidil 2-(metilsulfonil)fenil
5-pirimidil 4-morfolino
5-pirimidil 2-(l'-CF3-tetrazol-2-il) fenil
5-pirimidil 4-morfolinokarbonil
2-CI-fenil 2-(aminosulfonil) fenil
2-CI-fenil 2-(metilaminosulfonil) fenil
2-Cl-feniI 1-pirolidinokarbonil
2-CI-fenil 2-(metiIsuIfonil)fenil
2-CI-fenil 4-morfolino
2-CI-fenil 2-(I'-CF-,-tetrazol-2-il) fenil
2-CI-fenil 4-morfolinokarbonil
2-F-fenil 2-(aminosulfonil) fenil
2-F-fenil 2-(metilaminosuIfonil) fenil
2-F-fenil 1-pirolidinokarbonil
2-F-fenil 2-(inetilsuIfonil)fenil
2-F-fenil 4-morfolino
2-F-fenil 2-( 1 ’-CF3-tetrazol-2-il) fenil
2-F-fenil 4-morfolinokarbonil
2,5-diF-fenil 2-(aminosulfonil) fenil
2,5-diF-fenil 2-(metilaminosulfonil) fenil
2,5-diF-fenil 1-pirolidinokarbonil
2,5-diF-fenil 2-(metilsulfonil)fenil
2,5-diF-fenil 4-morfolino
2,5-diF-fenil 2-(l’-CF3-tetrazol-2-il) fenil
2,5-diF-fenil 4-morfolinokarbonil
178
Tabela 7
Cl R4=OCH3 d, R4=OCH3 ei r4=och3 fi r4=och3
C2 r4=co2ch3 d2 r4=co2ch3 e2 r4=co2ch3 f2 r4=co2ch3
c3 r4=ch2och3 d3 r4=ch2och3 e3 r4=ch2och3 f3 r4=ch2och3
c4 r4=ch3 d. r4=ch3 e4 r4=ch3 f4 r4=ch3
c5 r4=cf3 d5 r4=cf3 e5 r4=cf3 f5 r4=cf3
Cfi r4=ci ds r4=ci e6 r4=ci f6 r4=ci
c7 r4=f d7 r4=f e7 r4=f f7 r4=f
gl och3 r4=och3
g2 r4=co2ch3
g3 r4=ch2och3
g4 r4=ch3
g5 r4=cf3
g6 r4=ci
gl r4=f
h, R4=OCH3 h2 R4=CO2CH3 h3 R4=CH2OCH3 h4 R4=CH3 h5 R4=CF3 he R4=C1 h7 R4=F
i, R4=OCH3
12 R4=CO2CH3
13 R4=CH2OCH3
14 R4=CH3
15 R4=CF3
16 R4=C1
17 R4=F
j! R4=OCH3 j2 R4=CO2CH3 j3 R4=CH2OCH3 j4 r4=ch3 j5 R4=CF3 j6 R4=C1 ji R4=F
179 fenil fenil fenil fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil fenil fenil fenil fenil fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-CI-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-Cl-fenil
2-(Me)2N-fenil
2-(Me)2N-fenil
2-(Me)2N-fenil
2-(Me)2N-fenil
2-(Me)2N-fenil fenil fenil fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil fenil fenil fenil fenil fenil fenil fenil fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-F-fenil
2-CH3O-fenil
2-CH3O-fenil
2-((Me)2N-metil) fenil
2-((Me)NH-metil) fenil
2-(H2N-metil) fenil
2-HOCH2-fenil
2-((Me)2N-metil) fenil
2-((Me)NH-metil) fenil
2-(H2N-metil) fenil
2-H0CH2-fenil
2-metilimidazol-1-il
2-etilimidazol-1-il
2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il
2-CH3SO2-imidazol-l-il
2-CH3OCH2-imidazol-1 -il
2-metilimidazol-1 -il
2-etilimidazol-l-il
2-((Me)?N-metil)imidazol-l-il
2-CH3S02-imidazol-1 -il
2-CH3OCH2-imidazol-l-il
2-metilimidazol-l-il
2-etilimidazol-l-il
2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -il
2-CH3SO2-imidazol-l-il
2-CHjOCH2-imidazol-l-il
2-metilimidazol-l-il
2-etilimidazol-l-il
2-((Me)2N-metil)imidazol-l-il
2-CH3SO2-imidazoI-l-il
2-CH3OCH2-imidazol-l-il
N-metilimidazol-2-il
4- metilimidazol-5-il
5- CF3-pirazol-l-il
N-metilimidazol-2-il
4- metilimidazol-5-il
5- CF3-pirazol-1 -il gvanidino
2-tiazolin-2-il amin
N-metil-2-imidatolin-2-il
N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il
N-metilimidazol-2-il tiol t-butoksikarbonii amin (N-pirolidino) formilimino (N-pirolidino) formil-N-(metansulfamoil)imino gvanidino
2-tiazolin-2-il amin
N-metil-2-imidatolin-2-il
N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il
N-metilimidazol-2-il tiol t-butoksikarbonil amin (N-pirolidino) formilimino (N-pirolidino) formil-N-(metansulfamoil)imino (N-pirolidino) formilimino (N-pirolidino) formil-N-(metansulfamoil)imino
180
Uporaba
Spojine predstavljenega izuma se uporablja kot antikoagulante pri zdravljenju in preprečevanju tromboemboličnih motenj pri sesalcih. Izraz 'tromboembolične motnje' vključuje arterijske ali venozne kardiovaskularne ali cerebrovaskularne tromboembolične motnje, vključno: nestabilno angino, prvim ali pojavljajočim miokardialnim infarktom, ishemično nenadno smrtjo, začasnim ishemičim napadom, infarktom, arterosklerozo, venozno trombozo, močno venozno trombozo, tromboflebitisom, arterijskim embolizmom, koronarno in cerebralno arterijsko trombozo, cerebralnim embolizmom, embolizmom ledvic, pljučnim embolizmom. Antikoagulantski učinek spojin predstavljenega izuma deluje inhibitorno na Xa ali trombin.
Učinkovitost spojin predstavljenega izuma, kot inhibitorja faktorja Xa, je bila določena z uporabo čistega faktorja Xa človeškega izvora in sintetičnih substratov. Hitrost hidrolize faktorja Xa s kromogenim substratom S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) smo merili v prisotnosti ali odsotnosti spojin predstavljenega izuma. S hidrolizo substrata pride do sproščanja pNA, ki se ga detektiramo spektrofotometrično z merjenjem absorbance pri 405 nm. Pokazatelj encimske inhibicije je zmanjšanje spremembe adsorbance v času pri 405 nm. Rezultati encimskih testov inhibicije so izraženi kot konstante inhibicije, Kj. Meritve aktivnosti faktorja Xa so izvedene v natrijevem fosfatnem pufru (0.10 M, pH 7.5, ki vsebuje 0.20 M NaCl, 0.5 % PEG8000). Mihaelis-Mentenova konstanta, Km, za hidrolizo substrata je določena pri 25 °C z uporabo izračuna po Linevveare in Burk. K, vrednosti so določene v mešanici človeškega faktorja Xa (0.2-0.5 nM) (Enzyme Research Laboratories, Soth Bend, IN) in substrata (0.20-1 mM) ob prisotnosti inhibitorja. Čas reakcije je 30 minut in hitrost (razmerje spremembe absorbance v času) je nato merjena v časovnem območju od 25 do 30 minut. Naslednja formula se uporablja za izračun K; vrednosti:
(v0-vs)/vs=I(ki(l+S/Kni)) v0 hitrost kontrolne raztopine v odsotnosti inhibitorjev vs hitrost v prisotnosti inhibitorjev
I koncentracija inhibitorja
K, disociacijska konstanta kompleks encirminhibitor
S koncentracija substrata
Km Mihaelis-Mentenova konstanta
181
Z uporabo zgoraj razložene metodologije, smo odkrili, da ima veliko število spojin predstavljenega izuma, K, <15 um, kar potrjuje uporabnost spojin predstavljenega izuma za učinkovite inhibitorje faktorja Xa.
Delovanje spojin predstavljenega izuma proti trombozi smo demonstrirali z zajčjem arterivenoznim (AV) vzporednim modelom. Zajcu (2-3 kg) se vbrizga anestetik, mešanico ksilazina (10 mg/kg i.m.) in ketamina (50 mg/kg i.m.). AV paralelno napravo, napolnjeno s slanico, se priključi med stegensko arterijo in venskim kanalom. AV paralelna naprava je sestavljena iz kosa 6-cm tygon cevi, ki vsebuje kos svilene prepereka. Kri teče skozi napravo od stegenske arterije preko AV paralelne naprave v stegensko veno. Ob kontaktu s svileno prepereko prične nastajati trombozni čep. Po 40 minutah je paralelna naprava odklopljena in svilena prečka je stehtana. Za ugotavljanje inhibitomih lastnosti spojin izuma, se le te doda (i.v., i.p., s.c. ali pralno) pred odprtjem AV paralelne naprave. Procent inhibicije nastajanja tromboznega čepa je določen za vsako obdelano skupino. ID50 vrednost (količina spojine, ki 50 % inhibira nastajanje tromboznega čepa) smo računali z linearno regresijo.
Spojine s formulo (I) se lahko uporablja kot inhibitorji serinskih proteinaz: trombin, plazemski kalikrein in plazmin. Zaradi inhibitornega delovanja opisanih spojin, so te spojine namenjene tudi za uporabo pri preprečevanju ali zdravljenju fizioloških reakcij; koagulacije krvi in infekcij, ki so katalizirane z imenovanim razredom encimov. Spojine so uporabne pri zdravljenju bolezni, ki so posledica povišane trombozne aktivnosti, kot so: miokardialne infekcije, uporabne so kot antikoagulanti v procesiranju krvi v plazmo za diagnostične in druge komercialne namene.
Nekatere spojine predstavljenega izuma so direktno delujoči inhibitorji serinske proteinaze, trombina. Inhibirajo trombinsko cepitev majhnih molekul substrata v čistih sistemih. 'In vitro' inhibicijska konstanta je bila določena z metodo razloženo v Kettner in sodelavci (J Biol Chem 265, 18289-18297, 1990). V tem encimskem testu smo opazovali trombinsko hidrolizo kromogenega substrata S2238 spektrofotometrično (Helena Laboratories, Beaumont, TX). Dodatek inhibitorja testni mešanici lahko privede do zmanjšanja absorbance in je pokazatelj inhibicije trombina. Človeški trombin (0.02 nM) (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) v pufra (0.01 M natrijev fosfat, pH 7.5, 0.2 M NaCI in 0.5 % PEG 6000) je inkubiran z različnimi koncentracijami substrata (0.2 do 0.02 mM). Po 25 do 30 minutah inkubacije smo merili trombinsko aktivnost, ki izhaja iz
182 hidrolize substrata. Inhibicijske konstante izhajajo iz recipročnih grafov reakcijskih hitrosti in so funkcije koncentracije substrata z uporabo standardne Lineweare in Burk metode. Z uporabo zgoraj razložene metodologije, smo odkrili, da ima veliko število spojin predstavljenega izuma K; <15 um, kar potrjuje, da so spojine predstavljenega izuma učinkoviti inhibitorji faktorja Xa.
Spojine predstavljenega izuma so lahko administrirane posamezno ali v kombinaciji z enim ali več dodatnimi terapevtskimi spojinami. To vključuje razne antikoagulante ali inhibitorje koagulacije, proti-trombocitne spojine ali inhibitorje spojin proti trambozi, trombinske inhibitorje ali trombolitične ali fibrinolitične spojine.
Spojine so administrirane v organizme sesalcev v farmacevtsko učinkovitih količinah. Izraz 'farmacevtsko učinkovita količina' predstavlja, količino spojine s formulo (I), ki je administrirana v organizme sesalcev, posamič ali v kombinaciji z dodatnimi terapevtski agensi, v količini, ki je učinkovita, da prepreči ali izboljša tromboembolično bolezensko stanje ali napredovanje bolezni.
Z izrazom 'administrirano v kombinaciji' ali izrazom 'kombinirana terapija' je mišljeno, da se spojina s formulo (I) in ena ali več dodatnih terapevtskih spojin administrira hkratno pri zdravljenju sesalcev. Kadar je administrirana v kombinaciji, je lahko vsaka komponenta administrirana sočasno ali v katerem koli zaporedju v različnem časovnem razdobju. Tako so lahko spojine administrirane ločeno, vendar zadosti časovno skupaj, da zagotovijo željen terapevtski učinek. Druge antikoagulantske spojine (ali inhibitorji koagulacije) so lahko uporabljene v kombinaciji s spojinami tega izuma, vključno z warfarinom in heparinom, kot tudi drugimi inhibitorji faktorja Xa, na primer, s tistimi opisanimi v publikacijah omenjenih v poglavju Osnove izuma.
Izraz proti trambocitna spojina (ali inhibitorji trombocitov), kot je uporabljena tukaj, se nanaša na spojine, ki inhibirajo funkcije trambocitov, kot je: inhibicija agregacije, adhezije ali granularne sekrecije trombocitov. Take spojine vključujejo, vendar niso z naštetim omejene, različne ne-steroidna protivnetna zdravila, kot so: aspirin, ibuprofen, naproksen, sulindac, indometacin, mefenamat, droksikam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksicam, farmacevtsko sprejemljive soli naštetih spojin ali pro-zdravila. Prednostna sta aspirin in piroksicam. Druge proti trambocitne spojine vključujejo: tiklopidine, ki je prednostna spojina, ker je poznano, da je prijazna do gastrointestinalnega trakta, nato Ilb/IIIa
183 anatagoniste, anatagoniste tromboksan-A2-receptorja, inhibitorje tromboksan-A2-sintaze, kot tudi farmacevtsko sprejemljive soli in pro-zdravila omenjenih spojin.
Izraz inhibitorji trombina (ali proti-trombinske spojine), kot je uporabljeno tukaj, se nanaša na inhibitorje serinske proteinaze, trombina. Z inhibicijo trombina je motenih veliko različnih procesov, kot so: s trombinom-uravnavana aktivacija trambocitov (to je na primer agregacija trombocitov, granularna sekrecija plasminogenskega aktivator-inhibitorja-1 in/ali serotonina) in/ali formacija fibrina. Veliko inhibitorjev trombina je poznanih strokovnjakom in pričakuje se, da se te inhibitorje uporablja v kombinaciji s predstavljenimi spojinami. Inhibitorji vključujejo, vendar z naštetim niso omejeni: boroargininske derivate, boropeptide, heparine, hirudin in argatroban, farmacevtsko sprejemljive soli naštetih spojin in pro-zdravila. Boroarginiski derivati in boropeptidi vključujejo N-acetil derivate in peptidne derivate boronske kisline, kot derivati so Cterminalna α-aminoboronske kisline lizina, ornitina, arginina. homoarginina in odgovarjajočih izotiouronijevih analogov. Tukaj uporabljen izraz hurodin, se nanaša na hiruloge, kot je disulfatohiruin. Boropeptidni thrombinski inhibitorji vključujejo spojine opisane v Kettner in sodelavci U.S. Patentna številka 5,187,157 in Evropska patentna aplikacija številka 293 881 A2. Objava je tukaj mišljena kot referenca. Drugi ustrezni boroargininski derivati in boropeptidni trombinski inhibitorji vključujejo opisane v PCT aplikaciji številka 97/07869 in Evropski Aplikaciji številka 471,651 A2, ki sta tukaj omenjeni kot referenci.
Izraz trombolitične spojine (ali fibrinolitične spojine) ali (tromboliti ali fibrinoliti) se nanaša na spojine, ki lizirajo krvne čepe (trombozne čepe). Take spojine vključujejo tkivne plazminogenske aktivatorje, anistreplazo, urokinazo ali streptokinazo, farmacevtsko sprejemljive soli in prozdravila. Antristreplaze se nanašajo na neizoliran kompleks plazminogenskega streptokinaznega aktivatorja, kot je opisan v Evropski Patentni Aplikaciji številka 028,489, kije tukaj uporabljen kot referenca.
Administracija spojin izuma s formulo (I) v kombinaciji z naštetimi dodatnimi terapevtskimi spojinami, lahko omogoči učinkovito prednost pred uporabo spojin posamič in lahko uspešno zmanjša uporabljene količine spojin. Z zmanjšanjem količine spojin se zmanjša potencialna nevarnost stranskih učinkov spojin.
Spojine izuma so uporabne za standardne in referenčne spojine, na primer, pri standardih kvalitete, v testih, ki vključujejo inhibicijo faktorja Xa. Te spojine so lahko zagotovljene v
184 obliki komercialnih testov, na primer, pri farmacevtskih raziskavah, ki obsegajo faktor Xa. Na primer, spojina predstavljenega izuma je lahko uporabljena kot referenca v testih, za primerjavo poznanih aktivnosti spojin z nepoznanimi aktivnostmi. To zagotavlja kontrolo nad pravilno izvedenim eksperimentom in zagotavlja osnovo za primerjavo, še posebej pri analizah spojin, ki so derivati referenčne spojine. Pri razvoju novih testov ali protokolov, so lahko spojine po predstavljenem izumu uporabljene kot test učinkovitosti.
Spojine predstavljenega izuma so lahko uporabljene za diagnostične teste, ki vsebujejo faktor Xa. Na primer, prisotnost faktorja v nepoznanih vzorcih je lahko določena z dodatkom kromogenega substrata S2222 v serije raztopin s testnim vzorcem in dodatkom ene od spojin izuma. Če je opazen produkt pNA v testnih vzorcih in ne v vzorcu, ki vsebuje spojino izuma, se lahko zaključi, daje faktor Xa prisoten.
Količine in formulacije
Spojine izuma so lahko administrirane oralno v obliki: tablet, kapsul (vsaka od njih vsebuje formulacije, ki zadržijo sproščanje), pilul, praškov, granul, eliksirjev, tinktur, suspenzij, sirupov in emulzij. Spojine so lahko administrirane intravenozno (infuzija, velike pilule), intrapertionalno, podkožno in intramuskularno, v oblikah, ki so poznane strokovnjakom farmacije. Lahko so administrirane posamič, vendar so, na splošno, administrirane s farmacevtskimi nosilci, ki so izbrani na osnovi izbrane poti administracije in standardne farmacevtske prakse.
Sistem doziranja spojin izuma je različen in je odvisen od številnih faktorjev, kot so farmakodinamične karakteristike določene spojine, načina in poti administracije; organizma, starosti, spola, zdravja, medicinskega stanja in teže sprejemalca; narave in obsežnosti simptomov; predhodnega zdravljenja; frekvence zdravljenja; poti administracije; renalne in hepatčne funkcije pacienta in želenega učinka. Zdravnik ali veterinar lahko določi in predpiše učinkovito količino zdravila potrebnega za preprečevanje in zaviranje napredovanja tromboemboličnih motenj.
Po splošnih navodilih je dnevna oralna količina vsake aktivne sestavine, uporabljene za doseganje določenih učinkov, med 0.001 in 1000 mg/kg telesne teže, prednostno med 0.01 in 100 mg/kg telesne teže na dan, oziroma med 1.0 in 20 mg/kg/dan. Intravenozno je količina med 1 in 10 mg/kg/minuto med neprekinjeno infuzijo. Spojine tega izuma so lahko administrirane v enodnevni dozi ali večkrat dnevno; dvakrat, trikrat ali štirikrat.
185
Spojine so lahko administrirane intranazalno, preko površinske uporabe z ustreznimi intranazalnimi nosilci, preko kože z uporabo kožnih obližev. Z uporabo transdermalnih kožnih obližev bo vnos neprekinjen namesto prekinjenega.
Spojine so običajno administrirane v obliki primesi z ustreznimi farmacevtskimi razredčili, dodatki ali nosilci (farmacevtski nosilci: je skupni izraz za našteto), ustrezno izbranimi glede na način administracije, to so: oralne tablete, kapsule, eliksirji, sirupi in podobno. Uporaba je v soglasju s farmacevtsko prakso.
Na primer, za oralno uporabo v obliki tablet ali kapsul, je lahko aktivna komponenta zdravila kombinirana z oralnimi, ne-toksičnimi, farmacevtsko sprejemljivimi, inertnimi nosilci, kot so: laktoza, škrob, saharoza, glukoza, metil celuloza, magnezijev stearat, dikalcijev fosfat, kalcijev sulfat, manitol, sorbitol in podobno. Za oralno uporabo v tekoči obliki, so lahko oralne komponente zdravil združene z oralnim, ne-toksičnim, farmacevtsko sprejemljivim inertnim nosilcem, kot so: etanol, glicerol, voda in podobno. Ko je zahtevano ali nujno, se lahko v mešanico dodaja veziva, maziva, disintegracijske spojine in barvila. Veziva, ki ustrezajo, so: škrob, želatina, naravni sladkorji, kot sta glukoza ali beta-laktoza, sladila, naravne in sintetične smole, kot so: akacija, tragakant ali natrijev alginat, karboksimetil celuloza, polietilen glikol, voski in podobno. Maziva uporabljena v teh oblikah so natrijev oleat, natrijev stearat, magnezijev stearat, natrijev benzoat, natrijev acetat, natrijev klorid in podobno. Disintegratorji vključujejo, ne da bi bili omejeni samo na našteto: škrob, metil celulozo, agar, bentonit, ksantan smolo in podobno. Spojine predstavljenega izuma so lahko uporabljene v obliki liposomskega sistema, kot so majhni enocelični vezikli, veliki enocelični vezikli, večplastni vezikli. Liposomi so lahko pripravljeni iz različnih fosfolipidov, kot so: holesterol, stearilamin ali fosfatidilholin. Spojine po predstavljenem izumu so lahko vezane z ustreznimi polimeri, kot tarčni nosilci zdravil. Taki polimeri so lahko polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenol, polihidroksietilaspartamidfenol ali polietilenoksid-polilizin substituiran s palmitoilnimi preostanki. Nadalje so lahko spojine predstavljenega izuma združene z biorazgradljivimi polimeri, ki so uporabni za kontrolirano sproščanje zdravila. Na primer, polilaktozna kislina, poliglikolna kislina, kopolimer polilaktozne in poliglikolne kisline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksibutirična kislina, poliortoestri, poliacetali, polidihidropirani, policianoacetali in zamreženi ali amfipatični blokovni kopolimeri hidrogelov.
186
Ustrezne količine zmesi (farmacevtskih zmesi) za administracijo lahko vsebujejo od okoli mg do okoli 10 mg aktivne komponente na enoto zdravila. V teh farmacevtskih kompozicijah naj bi bilo aktivne komponente od okoli 0.5 do 95 % (m/m) zmesi.
Želatinske kapsule lahko vsebujejo aktivno komponento in praškaste nosilce, kot so: laktoza, škrob, celulozni derivati, magnezijev stearat, stearinska kislina in podobno. Podobna redčila se lahko uporablja za pripravo stisnjenih tablet. Tablete in kapsule so lahko pripravljene za sproščanje z zadrževanjem, da zagotovijo neprekinjeno sproščanje zdravila preko določene periode časa. Stisnjene tablete so lahko prevlečene s sladkorjem ali polimernim filmom, da zakrijejo neprijeten okus in ščitijo tablete pred atmosfero, ali prevlečene na način, da omogočajo razpad vsebine v gastrointestinalnem traktu.
Tekoče oblike zdravil za oralno administracijo lahko vsebujejo barvila in snovi z aromo, da se poveča pacientova sprejemljivost do zdravila.
Na splošno so voda, ustrezna olja, slanica, vodna dekstroza (glukoza) in sorodni sladkorji in glikoli, kot so: propilen glikol ali polietilen glikoli ustrezni nosilci za parentalne raztopine. Prednostno, raztopine za parentalno administracijo vsebujejo vodotopne soli aktivne komponente, ustrezne stabilizacijske spojine in po potrebi pufre. Antioksidanti so natrijev bisulfit, natrijev sulfit ali askorbinska kislina, samostojno ali v kombinaciji z ustreznimi stabilizacijskimi spojinami. Uporabljene so tudi citronska kislina in njene soli, ter natrijev etilendiamintetraacetat. Poleg tega lahko parentalne oblike zdravila vsebujejo preservative, kot so: benzalkonijev klorid, metil- ali propil-paraben in klorobutanol. Ustrezni farmacevtski nosilci so opisani v Remingtoris Pharmaceutical Science, Mačk Publishing Company, ki je tukaj navedena kot referenca.
Kapsule
Večina enot kapsul je lahko pripravljena s polnjenjem standardnih dvo-delnih trdnih želatinastih kapsul s 100 mg aktivne komponente, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze in 6 mg magnezijevega stearata.
Mehke želatinaste kapsule
Mešanica aktivne komponente v prebavljivem olju, ki so: sojino olje, olje bombažnih semen ali olivno olje, je lahko pripravljena in vbrizgana v želatino, kar privede do nastanka mehkih želatinastih kapsul, ki vsebujejo 100 mg aktivne komponente. Kapsule so lahko sprane in posušene.
187
Tablete
Tablete so lahko pripravljene po standardnem protokolu, tako daje enota zdravila: 100 mg aktivne komponente, 0.2 mg koloidnega silikonskega dioksida, 5 mg magnezijevega stearata, 275 mg mikrokristalinične celuloze, 11 mg škroba in 98.8 mg laktoze. Primerne prevleke so lahko uporabljene, da se poveča dovzetnost do zdravila in zakasnela adsorbcija.
Injekcije
Parentalna kompozicija ustrezna za administracijo z injiciranjem je lahko pripravljena z mešanjem 1.5 % mase aktivne komponente v 10% volumna propilen glikola in vode. Raztopina naj bi bila izotonična, kar dosežemo z dodatkom natrijevega klorida in sterilizirana.
Suspenzije
Za oralno administracijo je lahko pripravljena vodna suspenzija, tako da vsakih 5 ml suspenzije vsebuje 100 mg fino porazdeljene aktivne komponente, 200 mg natrijeve karboksimetil celuloze, 5 mg natrijevega benzoata, 1.0 g raztopine sorbitola, USP in 0.025 ml vanilina.
Kadar so spojine predstavljenega izuma kombinirane z drugimi antikoagulanti, na primer, je lahko dnevna doza od 0.1 do 100 mg spojine s formulo (I) in okoli 1 do 7.5 mg drugega antikoagulanta na kilogram teže pacienta. Pri zdravilih v obliki tablet, so spojine izuma lahko prisotne v količinah od 5 do 10 mg na enoto zdravila in je drugi antikoagulant v količini od 1 do 5 mg na enoto zdravila.
Ko so spojine s formulo (I) administrirane v kombinaciji z proti trombocitnimi spojinami, je običajna dnevna količina spojine s formulo (I) od 0.01 do 25 mg in proti trombocitne spojine od 50 do 150 mg, prednostno od 0.1 do 1 mg spojine s formulo (I) in od 1 do 3 mg proti trombocitne spojine na kilogram pacientove teže.
Če je spojina s formulo (I) administrirana v kombinaciji s trombolitičnimi spojinami, je običajna dnevna količina spojine s formulo (I) od 0.1 do 1 mg na kilogram pacientove teže in v primeru trombo litičnih spojin, je običajna doza v kombinacij le 70 do 80 % količine, ki sejo uporablja samostojno.
V primeru administracije dveh ali več prej naštetih drugih sekundarnih terapevtskih spojin skupaj s spojinami s formulo (I), je v splošnem količina vsake od komponent v dnevni količini doze lahko zmanjšana relativno glede na običajno dozo posamič uporabljenih
188 spojin, pri tem se upošteva aditivno ali sinergistično naravo terapevtskih spojin, ko so v kombinaciji.
Predvsem v primeru, ko so aktivne spojine dozirane v eni sami enoti doze, obstaja potencialna nevarnost kemične interakcije med aktivnimi spojinami. Zaradi navedenega, v primeru, ko se spojina s formulo (I) uporablja skupaj z drugo terapevtsko spojino v skupni enoti zdravila, sta komponenti pripravljeni, tako da kljub temu, da sta aktivni spojini skupaj, je fizični kontakt med obema aktivnima komponentama minimalen. Na primer, ena od aktivnih komponent je prevlečen s filmom, ki omogoča sproščanje v črevesju. S takim načinom prevleke ene od aktivnih komponent, se ne zmanjša samo stik med aktivnima komponentama, lahko se tudi nadzoruje sproščanje komponent v gastrointestinalnem traktu, tako da ena komponenta ni sproščena v želodcu pač pa v črevesju. Ena od aktivnih komponent je lahko prevlečena z materialom, ki omogoča upočasnjeno sproščanje skozi gastrointestinalni trakt in prav tako služi za zmanjševanje fizičnega kontakta med kombiniranimi aktivnimi komponentami. Prav tako je lahko spojina, ki naj bi se sproščala upočasnjeno, prevlečena s filmom, ki omogoča sproščanje samo v črevesju. Drug pristop bi vključeval formulacijo kombiniranih produktov, kjer je ena od komponent prevlečena z materiali, ki zagotavljajo upočasnjeno sproščanje in/ali sproščanja v črevesju in druga komponenta je prevlečena s polimerom, kot je nizko viskozna hidroksipropil celuloza (HPMC) ali drugi primerni material, ki je poznan v stanju tehnike, z namenom da se loči aktivne komponente zdravila. Polimerna prevleka služi za dodatno mejo pri interakciji z drugimi komponentami.
Našteti in drugi načini zmanjševanja stika med komponentami kombiniranih produktov predstavljenega izuma pri administraciji v eni sami enoti zdravila ali v več enotah zdravila, vendar istočasno in na isti način, so dobro poznani strokovnjakom.
Veliko število modifikacij in variacij predstavljenega izuma je mogočih v smislu zgoraj navedenih tehnik. Zato je potrebno razumeti, da je v obsegu dodanih zahtevkov mogoče izum uporabljati tudi drugače, kot je bilo opisano. I

Claims (10)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI ali stereoizomera ali farmacevtsko sprejemljiva sol te spojne, kjer je obroč D fenil ali piridil:
    E je izbran med F, Cl, Br, I, OH, Ci_3 alkoksi, SH, Ci_3 alkil-S, S(O)R3b, S(O)2R3\ S(O)2NR2R2a in OCF3;
    Rje izbran med H, F, Cl, Br, I, OR3, SR3, CO2R3, NO2 in CH2OR3;
    alternativno sta E in R združena, da nastane metilendioksi ali etilendioksi;
    M je izbran iz skupine:
    190
    191
    J je O ali S;
    J3 je NH ali NRla;
    Z je izbran med Ci.4alkilen, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r? (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r in (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r z
    192 zagotovilom, da Z ne tvori N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O ali NCH2S vezi z obročem M ali skupino A;
    Rla in Rlb, neodvisno eden od drugega, nista prisotna ali sta izbrana med -(CH2)r-R', -CH=CH-R', NCHjR1, OCH2Rr', SCH2R'”, NH(CH2)2(CH2)tRr, OCCH^CHa^R1’ in S(CH2)2(CH2)tR1';
    alternativno, kadar sta Rla in Rlb vezana na sosednja si ogljikova atoma, skupaj z atomoma, na katera sta vezana, formirata od pet do osem členski nasičen, delno nasičen ali nenasičen obroč, substituiran z od nič do dvema R4 skupinama in vsebuje od nič do dva heteroatoma izbrana v skupini, ki jo sestavljajo N, O in S;
    alternativno, ko Z predstavlja C(0)NH in je Rla skupina vezana na obroč na ogljikov atom, ki je sosednji položaju Z skupine, potem Rla predstavlja C(0), kar nadomesti amidni vodik Z skupine in formira ciklični imid;
    R1 je izbran med H, Cm alkil, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(0)R2c, 0C(0)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, CH(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, C« karbociklični preostanek substituiran z od O do 2 R4 skupinami in od 5 do 10 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 hetero atome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama;
    R1 je izbran med H, CH(CH2OR2)2, C(0)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b in SO2NR2R2a;
    R2 je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, CF3, Cm alkil, benzil, C3-6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine;
    R2a je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, CF3, Cm alkil, benzil, fenetil,
    C3.6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine;
    R2b je vsakič, ko je navzoč, izbran med CF3, Cm alkoksi, Cm alkil, benzil,
    C3-6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6
    193 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine;
    R2c je vsakič, ko je navzoč, izbran med CF3, OH, C1.4 alkoksi, Ci_6 alkil, benzil,
    C3-6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine; alternativno, R2 in R2a skupaj z atomom, na katerega sta vezana, skupno formirata od 5 do 6 členski nasičen, delno nasičen ali nenasičen obroč substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in vsebujeta od 0 do 1 dodaten heteroatom izbran iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S;
    R je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, Cm alkil in fenil;
    R3a je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, Cm alkil in fenil;
    -JU
    R je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, Cm alkil in fenil;
    R3c je vsakič, ko je navzoč, izbran med Cm alkil in fenil;
    A je izbran med skupinama:
    C3-10 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama in od 5 do 10 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama;
    B je izbran med Y in Χ-Υ;
    X je izbran med CM alkilen, -CR2(CR2R2b)(CH2)r, -C(O)-, -C(=NR')-,
    -CR2(NR’”R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -S(O)P-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(0)NR2-, -NR2C(0)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- in -OCR2R2a-;
    Y je izbran med (CH2)rNR2R2a in zagotavlja, da Χ-Υ ne formirata N-N, O-N ali S-N vezi, C3-10 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4a skupinama in od 5 do 10 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama;
    R4 je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, Cm alkil, -CN,
    NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a,
    194
    CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-CM alkil, NR2SO2R5, S(O)PR5, (CF2)rCF3, NCHjR1, OCH2R’SCH2R* ”, Ν(ΟΗ2)2(ΟΗ2^Γ, O(CH2)2(CH2)tR1' in S(CH2)2(CH2)tR1', alternativno je ena R4 skupina od 5 do 6 členski aromatski heterocikel, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S;
    R4a je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, =0, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, I, Cm alkil, -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a,
    NR2SO2-CM alkil, C(O)NHSO2-Ci.4 alkil, NR2SO2R5, S(O)pR5 in (CF2)rCF3; alternativno je ena R4a skupina od 5 do 6 členski aromatski heterocikel, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od O do 1 R5 skupino;
    R4b je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, =0, (CH2)rOR3, F, CI, Br, I, Cm alkil, -CN, N02, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-Ci-4 alkil, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenil, S(O)pCF3, S(0)p-Ci.4 alkil, S(O)p-fenil in (CF2)rCF3;
    R5 je vsakič, ko je navzoč, izbran med CF3, Ci-6 alkil, fenil substituiran z od O do 2 R6 skupinama, benzil substituiran z od O do 2 R6 skupinama;
    R6 je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, OH, (CH2)rOR2, F, CI, Br, I, Cm alkil, -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(-NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a in NR2SO2-CM alkil· nje izbran med O, 1,2 in 3;
    m je izbran med O, 1 in 2;
    p je izbran med O, 1 in 2;
    rje izbran med O, 1, 2 in 3;
    s je izbran med O, 1 in 2; in tje izbran med O in 1.
    195
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje skupina M izbrana iz skupine:
    196 ηη
    Z je izbran med (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r in (CH2)rSO2NR3(CH2)r; in
    Y je izbran med sledečimi karbocikličnimi in heterocikličnimi sistemi, ki so substituirani z od 0 do 2 R4a skupinama;
    fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oksadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,2,5-oksadiazol,
    1,3,4-oksadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol,
    1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzotiofuran, indol, benzimidazol, benzoksazol, benztiazol, indazol, benzizooksazol, benzizotiazol in izoindazol;
    Y je lahko izbran med sledečimi bicikličnimi heteroarilnimi obročnimi sistemi:
    K je izbran med O, S, NH in N.
    197
  3. 3. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, da ima spojina formulo la ali Ib:
    E kjer je:
    obroč D fenil ali piridil:
    E je izbran med F, Cl, Br in C1.3 alkoksi;
    Rje izbran med H, F, Cl, Br, OR3 in CH2OR3; M je izbran iz skupine, ki vsebuje:
    Z je izbran med (CH2)rC(O)(CH2)r in (CH2)rC(O)NR3(CH2)r; in
    198
    Υ je izbran med sledečimi karbocikliČnimi in heterocikličnimi sistemi, ki so substituirani z od 0 do 2 R4a skupinama;
    fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, oksadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,2,5-oksadiazol,
    1,3,4-oksadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol,
    1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzotiofuran, indol, benzimidazol, benzooksazol, benztiazol, indazol, benzizoksazol, benzizotiazol in izoindazol.
  4. 4. Spojina po zahtevku 3, označena s tem, daje. obroč D fenil
    E je izbran med F, Cl, Br in OCH3;
    R je izbran med H, F, Cl in Br;
    M je izbran iz skupine, ki vsebuje.
    A je izbran med skupinama:
    C5.6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama;
    Y je izbran med sledečimi karbocikliČnimi in heterocikličnimi sistemi, ki so substituirani z od 0 do 2 R4a skupinama;
    fenil, piperidinil, piperazinil, piridil, pirimidil, furanil, morfolinil, tiofenil, pirolil,
    199 pirolidinil, oksazolil, izooksazolil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, benzimidazolil, oksadiazol, tiadiazol, triazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol,
    1,2,5-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol,
    1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol in 1,3,4-triazol;
    R je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, CF3, Ci-6 alkil, benzil, C543 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine;
    R2a je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, CF3, Ci-6 alkil, benzil, fenetil,
    C5.6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine;
    R je vsakič, ko je navzoč, izbran med CF3, C1.4 alkoksi, C1.6 alkil, benzil,
    C5-6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine,
    R2c je vsakič, ko je navzoč, izbran med CF3, OH, Cm alkoksi, Ci-6 alkil, benzil,
    C5-6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4b skupine;
    alternativno, R2 in R2a skupaj z atomom, na katerega sta vezana, skupno formirata obroč izbran med imidazolil, morfolino, piperazinil, piridil in pirolidinil substituiran z od 0 do 2 R4b skupinama;
    R4 je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, =0, OR2, CH2OR2, F, Cl, Cm alkil, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(0)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2-Cm alkil, S(O)2R5 in CF3 z zagotovitvijo, da v primeru, ko je B enako H, potem je R4 ni tetrazol, C(O)-alkoksi in C(O)NR2R2a;
    R4a je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, C1-4 alkil, NR2R2a, CH2NR2R2a, NR2R2b, CH2NR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)2R5 in CF3, in
    200
    R4b je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Cm alkil, NR3R3a, CH2NR3R3a,C(O)R3, CH2C(O)R3, C(O)OR3c, C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2-Ci.4 alkil, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenil, S(O)2CF3,
    S(O)2-Ci-4 alkil, S(O)2-fenil in CF3;
  5. 5. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje spojina izbrana med:
    3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il)) karboksiamid; 3-metil-l-(2-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il)) karboksiamid;
    3 -metil-1 -(3 -metoksi) fenil-1 H-pirazol-5 -(N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-i 1)) karboksiamid,
    3 -metil-1 -(4-metoksi) fenil-1 H-pirazol-5 -(N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1'] -bifen-4-il)) karboksiamid;
    3-metil-l-(2-hidroksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il)) karboksiamid;
    3-metil-1-(3-hidroksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il)) karboksiamid;
    3 -metil-1 -(4-hidroksi) fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-i 1)) karboksiamid;
    3- metil-1 -(4-metoksifenil) - lH-pirazol-5-(N-(3-fluoro-(2'-amino sulfonil-[ 1,1 ']-bifen4- il)) karboksiamid;
    3-metil-1 -(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5-(N-(3-bromo-4-(2'-aminosulfonil-[ 1,1']bifen-4-il)) karboksiamid;
    3-metil-1 -(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(3-iodo-(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ']-bifen-4 il)) karboksiamid,
    3-metil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(3-metil-(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-< il)) karboksiamid;
    3-metil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-N-karboksildimetilamin) fenil) karboksiamid;
    3-metil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid;
    3-metil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-a-metil-N-pirolidino) fenil) karboksiamid;
    201
    3-trifluorometil-1 -(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ']-bifen-4il) karboksiamid;
    3-trifluorometil-l -(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid;
    3 -trifluorometil-1 -(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5 -(N-(5-(2-metansulfonil) fenil) piridin-2-il) karboksiamid;
    3 -trifluorometil-1 -(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5-(N-(5 -N-pirolidinokarbonil) piridin2- il) karboksiamid;
    3 -metil-1 -(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5-(N-(5 -N-pirolidinokarbonil) piridin-2-il) karboksiamid;
    3- metil-1 -(4-metoksifenil) - lH-pirazol-5-(N-(5-(2-sulfonamido)fenil) piridin-2-il) karboksiamid;
    3 -metil-1 -(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5 -N-(4-(N-karboksil-3 -hidroksipirolidino) fenil) karboksiamid;
    2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
    2-bromo-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
    2-kloro-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
    2-kloro-4-(4-fenoksi)-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
    2-metoksi-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
    2-tiometil-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
    2-metilsulfoksid-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
    2-metilsulfon-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
    2-ciano-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol:
    202
    2-N,N-dimetilamin-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1'] -b ifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
    2- (l-pirol)-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
    3- (4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-l-il) piridin-2-il] aminokarbonil-5karbometoksimetil-izooksazolin;
    3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-l-il) piridin-2-il] aminokarbonil-5karboksimetil-izooksazolin;
    3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-l-il) piridin-2-il] aminokarbonil-5-(Nkarbometoksimetil) karboksamidometil-izooksazolin;
    3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-l-il) piridin-2-il] aminokarbonil-5(1,2,4-triazolo-1 -il) metil-izooksazolin;
    l-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tetrazol;
    3-metil-1 -(4-metoksi-3-kloro) fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ']-bifen-4il) karboksiamid;
    3-metil-1 -(4-trifluorometoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ']-bifen-4il) karboksiamid;
    1 -(3 -bromofenil)-3 -metil-1 H-pirazol-5 -(2'-aminosulfonil-[ 1,1'] -b i fen-4-il) karboksiamid;
    l-(3-iodofenil)-3-metil-lH-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid; 1 -(3,4-metilendioksanfenil)-3 -metil-1 H-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[ 1,1'] -bifen-4-il) karboksiamid;
    l-(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-lH-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilid 1 -(4-metoksifenil)-3-formaldehid-lH-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilid, l-(4-metoksifenil)-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilid-3-pirazol karboksilna kislina; l-(4-metoksifenil)-3-metilkarboksilat-lH-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilid;
    1 -(4'-klorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[ 1,1'] -bifen-4-il) karboksiamid;
    l-(4'-klorofenil)-3-metil-lH-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[l-piridil-r-fenil]-4-il) karboksiamid;
    1 -(3',4'-diklorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[ 1,1 ’] -b ifen-4-il) karboksiamid;
    203
    1- (3'-klorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-(2'-aminosulfonil-[ 1,1'] -bifen-4-il) karboksiamid;
    2- amino-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
    2-kloro-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
    2-amino-4-[3-(bromo)-4-(fluoro)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
    2-amino-4-[4-fluorofenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
    2-amino-4-[3-bromofenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol;
    2- kloro-4-[3-bromofenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol; N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) -l-(4-metoksifenil)-3-(metiltio) pirazol-5karboksiamid;
    1 -(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-N-(5-(2'-metilsulfonilfenil) pirimid-2-il) pirazol5-karboksiamid;
    N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-il) -1 -(4-metoksifenil)-3 -(metilsulfonil) -1Hpirazol-5-karboksiamid;
    N-(4-benzoilpirolidino) -l-(4-metoksifenil)-3-(metiltio) -lH-pirazol-5- karboksiamid;
    1 -(4-metoksifenil)-N-(5-(2'-metilsulfonilfenil) pirimid-2-il)-3-(metiltio)- lH-pirazol-5karboksiamid;
    N-(4-benzoilpirolidino) -l-(4-metoksifeniI)-3-(metilsuIfonil) -lH-pirazol-5karboksiamid;
    N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-il) -1 -(4-metoksifenil)-3-(metoksimetil) -1Hpirazol-5- karboksiamid;
    N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-il) -1 -(4-metoksifenil)-3 -karbometoksi -1 H-pirazol5- karboksiamid;
    N-(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-i 1) -1 -(4-metoksifenil)-3 -(metilsulfonilmetil) - 1Hpirazol-5- karboksiamid;
    3- trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil) fenil) pirimidin-2-il) karboksiamid;
    3 -metil-1 -(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5 -N-(4-(N-karboksil-2karbometoksipirolidino) fenil) karboksiamid;
    204
    3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-aminopirolidino) fenil) karboksiamid;
    3-metil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-metoksipirolidino) fenil) karboksiamid;
    3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonil) fenil) piridin-2-il) karboksiamid;
    3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-amidino) fenil) karboksiamid;
    3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino) formilimino) fenil) karboksiamid;
    3-trifluorometil-5-(N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il))-l-(4-metoksifenil) pirolo [3,4-d] pirazol-4,6-(lH,5H)-dion;
    3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-karbometoksi-(N-(2'-aminosulfonil[ 1, Γ] -bifen-4-il))- karboksiamid;
    3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-hidroksimetil-(N-(2'-aminosulfonil[1, l']-bifen-4-il))- karboksiamid;
    3 -trifluorometil-1 -(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5-(N-2-fluoro (4-(N-pirolidino) formilimino) fenil) karboksiamid;
    3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino) formil-N-((2propil) metilkarbamoil) imino) fenil) karboksiamid;
    3 -trifluorometil-1 -(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino) formil-N(metansulfamoil) imino) fenil) karboksiamid;
    3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5-(N-((4-amidino) fenil) metil) karboksiamid;
    3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-((4-(N-pirolidino) formilimino) fenil) metil) karboksiamid;
    3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-((l-benzil) piperidin-4-il) karboksiamid;
    3- trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-((l-(piridin-2-il) metil) piperidin
    4- il) karboksiamid;
    3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5-(N-(4-(2-metilimidazo-l-il)) fenil) karboksiamid;
    205
    3 -metil-(4-metoksi) fenil-1 H-pirazol-5 -(N- {4-(5-metil-imidazol-1 -il} fenil) karboksiamid;
    3-metil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(4-metil-imidazol-l-il} fenil) karboksiamid;
    3-trifluorometil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(5-karbometoksi-imidazol-l-il) fenil) karboksiamid;
    3-trifluorometil-(4-metoksi) fenil-lH-pirazol-5-(N-{4-(5-karboksi-imidazol-l-il} fenil) karboksiamid;
    l-(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetil -lH-pirazol-5-N-(4'-(pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid;
    1 -(4'-metoksifenil)-3 -formaldehid -1 H-pirazol-5 -N-(4'-(pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid;
    l-(4'-metoksifenil)- 5-N-(4'-(pirolidinokarbonil) anilid)-lH-pirazol-3-il-karboksilna kislina;
    l-(4'-metoksifenil)-3-metilkarboksilat -lH-pirazol-5-N-(4'-(pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid,
    1- (4'-metoksifenil)-3-cianometil -1 H-pirazol-5-N-(4'-(pirolidinokarbonil) fenil) karboksiamid;
    2- (l'-(4-metoksifenil)-5'-(4 pirolidinil-on) anilid -lH-pirazol-3'-il) ocetna kislina; l-(4'-metoksifenil)-3-bromometil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid;
    l-(4'-metoksifenil)-3-aminometil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid;
    l-(4'-metoksifenil)-3-(N-metilsulfonilamino) metil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil [1, l']-bifen-4-il) karboksiamid;
    l-(4'-metoksifenil)-3-(imidazol-1 -il) metil -1 H-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil-[ 1,Γ]bifen-4-il) karboksiamid;
    1 -(4'-metoksifenil)-3 -hidroksilmetil -1 H-pirazol-5 -N-(2'-amino sulfo ni 1-[ 1,1'] -bifen-4il) karboksiamid;
    l-(4'-metoksifenil)-3-trifluoroacetilhidroksilmetil -lH-pirazol-5-N-(2'-aminosulfonil[ 1,1 ']-bifen-4-il) karboksiamid;
    206 l-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'metilsulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid;
    l-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'metilsulfonil-[l, 1']-bifen-4-il) karboksiamid;
    l-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'aminosulfonil-[ 1,1 ']-bifen-4-il) karboksiamid;
    l-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'-tertbutilaminosulfonil-[ 1,1 ']-bifenil) karboksiamid, l-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'aminosulfonil-[l, 1 ']-bifen-4-il) karboksiamid;
    l-(4'-metoksi-2'-hidroksilmetilfenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-(2'aminosulfonil-[l, 1']-bifen-4-il) karboksiamid;
    1 -(4'-metoksifenil)-3 -metil -1 H-pirazol-5-N-(4'-(3 -metil-3 -pirazolin-5 -one-2-il) fenil) karboksiamid;
    l-(4'-metoksifenil)-3-metil -lH-pirazol-5-N-(4'-(6-metilbenzotiazol-2-il) fenil) karboksiamid;
    l-(4'-metoksifenil)-3-metil -lH-pirazol-5-N-(4'-(4-metilpiperidino) fenil) karboksiamid;
    1 -(4'-metoksifenil)-3-metil -lH-pirazol-5-N-(4'-(2-metilimidazol-1 -il) fenil) karboksiamid;
    3-trifluorometil-l-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-karboksi (N-metilimidazo-2il) fenil) karboksiamid;
    3-trifluorometil-1 -(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-hidroksimetil (2-(imidazol-2il) fenil))) karboksiamid;
    3-trifluorometil-1 -(4-metoksifenil) - lH-pirazol-5-(N-(4-hidroksimetil (2-( 1 -benzilimidazol-2-il) fenil))) karboksiamid;
    l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-(N-(4-(2-karboksi-(imidazol-2-il) fenil))) karboksiamid;
    3-trifluorometil-1-(4-metoksifenil) -lH-pirazol-5-(N-(4-(N-(4-metoksifenil) amino-(2tiazolil) metil) fenil))) karboksiamid;
    1- (4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-(N-(4-(2-karboksi-(4,5-dihidrotiazol
    2- il) fenil))) karboksiamid;
    207
    1- (4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-4-(2-(4',5'-dihidro-l'H-imidazol2- il) fenil))) karboksiamid;
    l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-[4-(l,4,5,6-tetrahidro-pirimid-2-il) fenil] karboksiamid;
    1 -(4-metoksifenil)-3 -trifluorometil -1 H-pirazol- 5 - [4-(N-metil-4,5,6-trihidro-pirimid-2il) fenil] karboksiamid;
    1 -(4-metoksifenil)-3 -trifluorometil -1 H-pirazol-5-Ν-1 -(2-fluoro-4-imadazolinfenil) karboksiamid;
    1 -(4-metoksifenil)-3 -trifluorometil -1 H-pirazol-5-Ν-1 -(2-fluoro-4-N-metil imadazolinfenil) karboksiamid;
    l-(4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-[4-(4,5-dihidro-l-N-metilimidazo-2-il) fenil] karboksiamid;
    1- (4-metoksifenil)-3-trifluorometil -lH-pirazol-5-N-[4-(pirimidin-2-il) fenil] karboksiamid;
    2- (karboksiamid)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
    2-(2-metoksietilamino)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
    2-(3-hidroksipropilamino)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l, 1 ']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
    2-(2-cianoetil amino)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
    2-(3-metoksipropil amino)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
    2-(N-b-alanil)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1']-bifen-4-i 1) karboksiamid] tiazol;
    2-(izopropil amino)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
    2-(l,3-dihidroksi-2-propilamino)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
    2-[(metoksikarbonil) metilamino]-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[ 1,1']bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
    208
    2-(N-glicil)-4-[(4-metoksi) fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid] tiazol;
    l-[(4-metoksi) fenil]-3-(etoksikarbonil) -lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
    l-[(4-metoksi) fenil]-3-(karboksiamid) -lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
    l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(2-hidroksietil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
    l-[(4-metoksi) fenil] -lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid-3hidroksamska kislina;
    l-[(4-metoksi) fenil]-3-(fenilkarboksiamid) -lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
    l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(3-hidroksipropil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
    l-[(4-metoksi) fenil]-3-(metilkarboksiamid) -lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
    l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(benzil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
    l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(dimetil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
    l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(feniletil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
    l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(2-hidroksifenil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
    l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(3-hidroksifenil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
    l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(4-hidroksifenil) karboksiamid] -lH-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil) fenil] karboksiamid;
    l-[(4-metoksi) fenil]-3-[(metoksikarbonil) amino] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil[1,1’] -bifen-4-il) karboksiamid;
    l-[(4-metoksi) fenil]-3-amino -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[l?l']-bifen-4-il) karboksiamid;
    209
    1-[(4-metoksi) fenil]-3-[(metoksikarbonil) metilamino] -lH-pirazol-5-[(2'aminosulfonil-[ 1,1'] -bifen-4-il) karboksiamid;
    1-[(4-metoksi) fenil]-3-[(2-hidroksi) etilamino] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil[1, l']-bifen-4-il) karboksiamid;
    1-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil) etenil] -1 H-pirazol-5-[(2aminosulfonil-[ 1,1'] -bifen-4-il) karboksiamid;
    1-[(4-metoksi) fenil]-3-[2-(metoksikarbonil) etil] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil[1,1'] -bifen-4-il) karboksiamid;
    1-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2-(karboksi) etenil] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[l,l']bifen-4-il) karboksiamid;
    1-[(4-metoksi) fenil]-3-[2-(karboksi) etil] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]bifen-4-il) karboksiamid;
    1-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2-(karboksiamid) etenil] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid;
    1-[(4-metoksi) fenil]-3-[E-2-(hidroksimetil) etenil] -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil[1, l']-bifen-4-il) karboksiamid;
    1 - [(4-metoksi) fenil] -3 -(3 -hidroksipropil) -1 H-pirazol- 5 - [(2'-amino sul fonil- [ 1, Γ] bifen-4-il) karboksiamid;
    1-[(4-metoksi) fenil]-3-propil -lH-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid;
    1-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)-4-ciano -lH-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3fluoro-[l,l']-bifen-4-il) karboksiamid;
    1 - [(4-metoksi) fenil]-3 -(trifluorometil)-4-(amidino) -1 H-pirazol-5 - [(2'-metilsulfonil-3 fluoro-[l, 1'] -bifen-4-il) karboksiamid;
    1-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)-4-(N-hidroksiamidino) -1 H-pirazol-5-[(21metilsulfonil-3-fluoro-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid;
    1-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil)-4-(etoksikarbonil) -lH-pirazol-5-[(2'metilsulfonil-3-fluoro-[l,r]-bifen-4-il) karboksiamid; in
    1-[(4-metoksi) fenil]-3-(trifluorometil) -lH-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluoro-[l,r] bifen-4-il) karboksiamid-4-karboksilna kislina; in farmacevtsko sprejemljive soli teh spojin.
    210
  6. 6. Spojina s formulo II:
    ali stereoizomera ali farmacevtsko sprejemljiva sol spojine, kjer so: M je izbran iz skupine:
    \
    B
    Z je izbran med C(O)CH2 in C(O)NR3;
    Rla je-(CH2)r-Rr;
    R1' je izbran med H, Ci.3 alkil, F, Cl, Br, CH(CH2OR2)2, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2,
    NR2R2a, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2 in SO2NR2R2a;
    R je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, CF3, Ci_6 alkil, benzil, C3_e karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4 skupine;
    R2a je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, CF3, Ci-6 alkil, benzil, C3_6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4 skupine;
    R2b je vsakič, ko je navzoč, izbran med CF3, Cm alkoksi, Ci_6 alkil, C3-6 karbociklični preostanek substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama in od 5 do 6 členski heterociklični sistem, ki vsebuje od 1 do 4 heteroatome izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S, substituiran z od 0 do 2 R4 skupine;
    alternativno, R2 in R2a skupaj z atomoma, na katerega sta vezana, skupno formirata obroč od 5 do 6 členski nasičen, delno nasičen ali nenasičen obroč substituiran z od 0
    211 do 2 R4 skupinama, ki vsebuje od 0 do 1 dodaten heteroatome izbran iz skupine, ki jo sestavljajo N, O in S;
    R je vsakič, ko je navzoč, izbran med H, Cm alkil in fenil;
    A je izbran med fenil, piridil in pirimidil in A je substituiran z od 0 do 2 R4 skupinama;
    B je izbran med H in Y;
    Y je izbran med fenil, piridil, tetrazolil in morfolino, in Y je substituiran z od 0 do 2
    R4a skupinama;
    R4 je vsakič, ko je navzoč, izbran med F, Cl, Br, I, C(O)NR2R2a in (CF2)rCF3;
    R4a je vsakič, ko je navzoč, izbran med F, Cl, Br, I, Cm alkil, C(O)NR2R2a,
    SO2NR2R2a, NR2SO2-Cm alkil, S(O)PR5 in (CF2)rCF3;
    R5 je vsakič, ko je navzoč izbran med CF3, C« alkil, fenil in benzil; p je izbran med 0, 1 in 2; in rje izbran med 0, 1, 2 in 3.
  7. 7. Spojina po zahtevku 6, označena s tem, daje izbrana med:
    3 -metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5 -(N-(2-aminosulfonil-[ 1,1'] -bi fen-4 -i 1) karboksiamid;
    2-amino-4-fenil-5-[(2-aminosulfonil-[l,l']-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol; in
    2-kloro-4-fenil-5-[(2-aminosulfonil-[l,r]-bifen-4-il) aminokarbonil] tiazol; in farmacevtsko sprejemljiva sol spojine.
  8. 8. Farmacevtska zmes, ki vsebuje: farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po enem od zahtevkov od 1 do 7 ali farmacevtsko sprejemljivo sol spojine.
  9. 9. Spojina po enem od zahtevkov od 1 do 7 ali farmacevtsko sprejemljiva sol spojine za terapevtsko uporabo.
  10. 10. Uporaba spojine po enem od zahtevkov od 1 do 7 ali farmacevtsko sprejemljiva sol spojine za pripravo medikamentov za zdravljenje tromboembolitičnih motenj.
SI9820043A 1997-06-19 1998-06-18 INHIBITORJI FAKTORJA Xa Z NEVTRALNO P1 SPECIFIČNO SKUPINO SI20208A (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87888597A 1997-06-19 1997-06-19
US7669198P 1998-02-27 1998-02-27
PCT/US1998/012681 WO1998057937A2 (en) 1997-06-19 1998-06-18 Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20208A true SI20208A (sl) 2000-10-31

Family

ID=26758382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9820043A SI20208A (sl) 1997-06-19 1998-06-18 INHIBITORJI FAKTORJA Xa Z NEVTRALNO P1 SPECIFIČNO SKUPINO

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0991625B1 (sl)
JP (1) JP2002507968A (sl)
KR (1) KR20010013977A (sl)
AR (1) AR015906A1 (sl)
AT (1) ATE296805T1 (sl)
AU (1) AU8150398A (sl)
BR (1) BR9810151A (sl)
CA (1) CA2290982A1 (sl)
DE (1) DE69830403T2 (sl)
EA (1) EA200000048A1 (sl)
EE (1) EE9900584A (sl)
ES (1) ES2239806T3 (sl)
HR (1) HRP980334A2 (sl)
HU (1) HUP0003906A2 (sl)
IL (1) IL133526A0 (sl)
LV (1) LV12516B (sl)
NO (1) NO996316L (sl)
PL (1) PL337831A1 (sl)
PT (1) PT991625E (sl)
SI (1) SI20208A (sl)
SK (1) SK174699A3 (sl)
WO (1) WO1998057937A2 (sl)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2302438A1 (en) * 1997-05-19 1998-11-26 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
AU1724499A (en) * 1997-12-22 1999-07-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1's as factor xa inhibitors
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
EP1078917A4 (en) 1998-02-17 2002-11-06 Ono Pharmaceutical Co AMIDINO DERIVATIVES FOR USE AS ACTIVE INGREDIENTS AND MEDICINES CONTAINING THEM
ATE278673T1 (de) 1998-03-27 2004-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren
WO2000006550A1 (fr) * 1998-07-31 2000-02-10 Nippon Soda Co., Ltd. Composes phenylazole, procede de production desdits composes et medicaments pour le traitement de l'hyperlipidemie
CA2320730A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Renhua Li Thrombin or factor xa inhibitors
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
EP1175419B1 (en) 1999-04-02 2003-05-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
RU2260592C9 (ru) 1999-04-15 2017-04-07 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PL357108A1 (en) 1999-07-16 2004-07-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
EP1226123A1 (en) * 1999-11-03 2002-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
MY138097A (en) 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
EP1296977A1 (en) 2000-06-23 2003-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
WO2002000655A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors
US6586418B2 (en) 2000-06-29 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Thrombin or factor Xa inhibitors
US6906192B2 (en) 2000-11-07 2005-06-14 Bristol Myers Squibb Company Processes for the preparation of acid derivatives useful as serine protease inhibitors
AU2002231235A1 (en) 2000-11-07 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
HUP0400651A2 (hu) 2000-11-07 2004-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Szerin proteáz inhibitorokként alkalmazható savszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
TWI312274B (en) 2001-08-13 2009-07-21 Du Pont Method for controlling particular insect pests by applying anthranilamide compounds
EP1423379B1 (en) 2001-08-15 2008-05-28 E.I. du Pont de Nemours and Company Ortho-substituted aryl amides for controlling invertebrate pests
KR20040022246A (ko) 2001-08-15 2004-03-11 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 무척추 해충 방제용 오르토-헤테로시클릭 치환 아릴 아미드
ATE417829T1 (de) 2001-08-16 2009-01-15 Du Pont Substituierte anthranilamide und ihre verwendung als pesticide
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
BRPI0212726B8 (pt) 2001-09-21 2021-05-25 Bristol Myers Squibb Co compostos contendo lactamas, e derivados dos mesmos, composição farmacêutica que os compreende e seus usos
TW200724033A (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
JP2005512975A (ja) 2001-10-25 2005-05-12 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌薬として有用なイソキサゾリン誘導体
JP4394953B2 (ja) 2002-01-22 2010-01-06 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物防除のためのキナゾリン（ジ）オン
AU2003273179A1 (en) 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
EP1511733A2 (en) 2002-06-13 2005-03-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazole and pyrrole carboxamide insecticides
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
AU2003295491B2 (en) 2002-11-15 2009-10-08 E.I. Du Pont De Nemours And Company Novel anthranilamide insecticides
HUE025683T2 (hu) 2002-12-03 2016-04-28 Pharmacyclics Llc VIIA faktor inhibitor 2-(2-hidroxi-bifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-karboxamidin-származékok
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
WO2004056746A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
NZ541382A (en) 2002-12-23 2009-04-30 4Sc Ag Aromatic compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
EP2264022B1 (en) 2003-01-28 2013-07-24 E. I. du Pont de Nemours and Company Cyano anthranilamide insecticides
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
MXPA05011775A (es) * 2003-05-01 2006-02-17 Abbott Lab Sulfonamidas y pirazolamidas como moduladores de canal de sodio.
US20040220170A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
PL2256106T3 (pl) 2003-07-22 2015-08-31 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
WO2005009539A2 (en) * 2003-07-23 2005-02-03 Synta Pharmaceuticals, Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
EP1700856B1 (en) 2003-12-26 2015-11-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Thiazole derivative
ES2526614T3 (es) 2004-03-05 2015-01-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de benzamida sustituida con isoxazolina y agente de control de organismos nocivos
EP1735284A1 (en) 2004-03-18 2006-12-27 Pfizer Limited N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
GT200500179A (es) 2004-07-01 2006-02-23 Mezclas sinergistas de agentes de antranilamida para el control de plagas de invertebrados
CA2577608A1 (en) * 2004-09-06 2006-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aminomethyl benzamidine derivatives and their use as factor viia inhibitors
MX2007008290A (es) 2005-01-07 2008-02-15 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos para inflamacion y usos inmuno-relacionados.
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
JPWO2006137527A1 (ja) 2005-06-23 2009-01-22 協和発酵キリン株式会社 チアゾール誘導体
MX2008000502A (es) * 2005-07-15 2008-03-07 Hoffmann La Roche Nuevas aminas ciclicas fusionadas con heteroarilo.
EP1924575A1 (en) 2005-08-24 2008-05-28 E.I.Du pont de nemours and company Anthranilamides for controlling invertebrate pests
TWI324908B (en) 2006-01-05 2010-05-21 Du Pont Liquid formulations of carboxamide arthropodicides
US7943646B2 (en) * 2006-01-31 2011-05-17 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamidine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
AU2007281220B2 (en) * 2006-07-31 2013-08-15 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
AU2007320906A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
JP2012509274A (ja) * 2008-11-19 2012-04-19 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害薬
DK2513063T3 (da) * 2009-12-15 2014-01-06 Bayer Cropscience Ag Fremgangsmåde til fremstilling af 1-alkyl-/1-aryl-5-pyrazolcarboxylsyrederivater
WO2011075684A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
SG189882A1 (en) * 2010-10-20 2013-06-28 Biota Scient Management Viral polymerase inhibitors
WO2012081916A2 (ko) * 2010-12-17 2012-06-21 한국화학연구원 인다졸 유도체 및 이를 함유하는 살충제 조성물
MX350825B (es) 2011-03-31 2017-09-22 Bayer Ip Gmbh 3-fenilisoxazolin-5-carboxamidas y 3-fenilisoxazolin-5-tioamidas de accion herbicida y fungicida.
WO2012142308A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
MY167798A (en) 2011-10-03 2018-09-26 Respivert Ltd 1-pyrazolyl-3- (4- ( (2 -anilinopyrimidin- 4 - yl) oxy) napththalen- 1 - yl) ureas as p38 map kinase inhibitors
MX354745B (es) * 2012-09-25 2018-03-16 Bayer Cropscience Ag 3-fenilisoxazolin-5-carboxamidas 5-oxi-sustituidas y 3-fenilisoxazolin-5-tioamidas 5-oxi-sustituidas herbicidas y fungicidas.
RU2641916C2 (ru) 2012-10-02 2018-01-23 Байер Кропсайенс Аг Гетероциклические соединения в качестве пестицидов
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
WO2014134391A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
AU2015226855C1 (en) 2014-03-07 2021-02-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Human plasma kallikrein inhibitors
CN104086503B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 Par-1拮抗剂及其用途
CN104072435B (zh) * 2014-07-23 2015-11-04 张远强 双烷基取代的四氮唑苯乙酮化合物和用途
CN104072431B (zh) * 2014-07-23 2015-11-18 张远强 烷氧基取代的苯基三唑希夫碱结构的化合物及用途
CN104072438B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 二烷氧代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072437B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 双取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104086497B (zh) * 2014-07-23 2016-03-02 张远强 三唑希夫碱类化合物、其制备方法和用途
CN104072432B (zh) * 2014-07-23 2015-12-30 张远强 含苯基取代三唑希夫碱类结构的化合物、其制备方法和用途
CN104086501B (zh) * 2014-07-23 2016-02-17 张远强 一种par-1拮抗剂、其制备方法和用途
CN104072436B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 对位取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104086500B (zh) * 2014-07-23 2015-08-26 张远强 一种par-1拮抗剂及其用途
CN104086492B (zh) * 2014-07-23 2015-12-30 张远强 抗血栓化合物、其制备方法和用途
CN104072434B (zh) * 2014-07-23 2015-12-02 张远强 间位取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104086493B (zh) * 2014-07-23 2016-05-18 张远强 末端取代的苯基三唑希夫碱结构的化合物及其用途
CN104086502B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 卤代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104086498B (zh) * 2014-07-23 2015-11-18 张远强 末端取代的三唑希夫碱类结构的化合物、其制备方法和用途
CN104072439B (zh) * 2014-07-23 2015-11-04 张远强 卤素取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
MY190027A (en) 2014-08-29 2022-03-22 Torrent Pharmaceuticals Ltd P38 map kinase inhibiting indanyl urea compounds
CN104529928A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类恶二唑亚砜化合物、其制备方法和用途
DK3638665T3 (da) 2017-06-13 2021-10-11 Bayer Ag Herbicidt virksomme 3-phenylisoxazolin-5-carboxamider af tetrahydro- og dihydrofurancarboxylsyrer og -estere
WO2018228986A1 (de) 2017-06-13 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Herbizid wirksame 3-phenylisoxazolin-5-carboxamide von tetrahydro- und dihydrofurancarbonsäureamiden
BR112020003266A2 (pt) 2017-08-17 2020-10-13 Bayer Aktiengesellschaft 3-fenil-5-trifluorometilisoxazolina-5-carboxamidas herbicidamente ativas de ésteres e ácidos ciclopentilcarboxílicos
WO2019145245A1 (de) 2018-01-25 2019-08-01 Bayer Aktiengesellschaft Herbizid wirksame 3-phenylisoxazolin-5-carboxamide von cyclopentenylcarbonsäurederivaten
CN113631038B (zh) 2019-03-12 2023-06-30 拜耳公司 除草活性的含s环戊烯基羧酸酯的3-苯基异噁唑啉-5-甲酰胺
AU2020417293A1 (en) 2020-01-03 2022-09-01 Berg Llc Polycyclic amides as UBE2K modulators for treating cancer
EP4334301A1 (en) * 2021-05-05 2024-03-13 University College Cardiff Consultants Limited Heteroaryl compounds useful in the treatment of cognitive disorders

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4134987A (en) * 1976-01-14 1979-01-16 Huppatz John L Compounds and compositions
DE3065860D1 (en) * 1979-02-22 1984-01-19 Monsanto Co Thermolysis of 2-(3-aryl-isoxazol-5-yl)benzoic acids, salts and halides from 3'-(aryl)-spiro(isobenzofuran-1(3h),5'(4'h)isoxazol)-3-ones
US4226877A (en) * 1979-05-14 1980-10-07 Abbott Laboratories Pyrazoles active in the central nervous system
DE3065190D1 (en) 1979-11-05 1983-11-10 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
DE3420985A1 (de) * 1983-10-15 1985-04-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 5-acylamino-1-phenylpyrazole
IL73419A (en) * 1983-11-07 1988-02-29 Lilly Co Eli 1h-pyrazole-4-(thio)carboxamide derivatives,their preparation and herbicidal compositions containing them
DE3540839A1 (de) * 1985-11-18 1987-05-27 Bayer Ag 1-aryl-pyrazole
DE3633840A1 (de) * 1986-10-04 1988-04-14 Hoechst Ag Phenylpyrazolcarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren und safener
DE3706993A1 (de) * 1987-03-05 1988-09-15 Bayer Ag 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole
JPS6425763A (en) * 1987-04-24 1989-01-27 Mitsubishi Chem Ind Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
DE3808896A1 (de) * 1988-03-17 1989-09-28 Hoechst Ag Pflanzenschuetzende mittel auf basis von pyrazolcarbonsaeurederivaten
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
DE4013723A1 (de) * 1990-04-28 1991-10-31 Basf Ag 5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-isoxazoline
GB9017694D0 (en) 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
DK0934937T3 (da) * 1990-11-30 2002-04-02 Otsuka Pharma Co Ltd Azolderivater som superoxidradikalinhibitor
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA2138649A1 (en) * 1992-07-24 1994-02-03 Raymond Baker Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US5262412A (en) * 1993-03-10 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions and use
ES2154326T3 (es) * 1993-11-24 2001-04-01 Du Pont Pharm Co Antagonistas de receptor de fibrinogeno de isoxazolina e isoxazol.
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
WO1995014682A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
DE4405207A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Bayer Ag N-Pyrazolylaniline und N-Pyrazolylaminopyridine
CA2214685C (en) * 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
IL118007A0 (en) * 1995-05-24 1996-08-04 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010013977A (ko) 2001-02-26
ATE296805T1 (de) 2005-06-15
DE69830403T2 (de) 2006-02-02
SK174699A3 (en) 2000-08-14
IL133526A0 (en) 2001-04-30
ES2239806T3 (es) 2005-10-01
NO996316D0 (no) 1999-12-17
CA2290982A1 (en) 1998-12-23
LV12516A (en) 2000-07-20
NO996316L (no) 1999-12-17
AR015906A1 (es) 2001-05-30
AU8150398A (en) 1999-01-04
HUP0003906A2 (hu) 2001-05-28
HRP980334A2 (en) 1999-04-30
PT991625E (pt) 2005-10-31
EP0991625A2 (en) 2000-04-12
PL337831A1 (en) 2000-09-11
BR9810151A (pt) 2000-08-08
LV12516B (en) 2001-03-20
WO1998057937A3 (en) 1999-03-18
EP0991625B1 (en) 2005-06-01
EE9900584A (et) 2000-08-15
JP2002507968A (ja) 2002-03-12
WO1998057937A2 (en) 1998-12-23
EA200000048A1 (ru) 2000-08-28
DE69830403D1 (de) 2005-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20208A (sl) INHIBITORJI FAKTORJA Xa Z NEVTRALNO P1 SPECIFIČNO SKUPINO
US6403620B1 (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
US7235575B2 (en) Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
JP4319255B2 (ja) Ｘａ因子阻害剤としての新規グアニジン模倣化合物類
JP4791460B2 (ja) セリンプロテアーゼ阻害剤として有用な５員複素環
US20090181968A1 (en) Novel 3-Bicyclocarbonylaminopyridine-2-Carboxamides or 3-Bicyclocarbonylaminopyrazine-2-Carboxamides
SI20017A (sl) Dušik vsebujoči heteroaromati kot inhibitorji faktorja Xa
WO2005090328A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
CZ444399A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností
LT4702B (lt) Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe
MXPA99010588A (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
LT4673B (lt) Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai
CZ442099A3 (cs) Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20080725