LT4702B - Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe - Google Patents
Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe Download PDFInfo
- Publication number
- LT4702B LT4702B LT99-146A LT99146A LT4702B LT 4702 B LT4702 B LT 4702B LT 99146 A LT99146 A LT 99146A LT 4702 B LT4702 B LT 4702B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- carboxamide
- phenyl
- pyrazole
- methoxyphenyl
- biphen
- Prior art date
Links
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 title description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 389
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 322
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 265
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 222
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 127
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 80
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 37
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SGTAFTUAKFFAEG-UHFFFAOYSA-N NC(=O)C1=NOC(C1)CC(=O)OC Chemical compound NC(=O)C1=NOC(C1)CC(=O)OC SGTAFTUAKFFAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- KKZDQVAEICKTSV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methylimidazol-1-yl)phenyl]formamide Chemical compound CC1=CN=CN1C1=CC=C(NC=O)C=C1 KKZDQVAEICKTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 claims description 5
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- QZDVYGCJXDFMKZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]formamide Chemical compound CC1=CN(C=N1)C2=CC=C(C=C2)NC=O QZDVYGCJXDFMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- CXEJLCGIRISACP-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)formamide Chemical compound C1CC(NC=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 CXEJLCGIRISACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GHHUNXQJVSUAOZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-benzoylpyrrolidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylsulfanylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)NN2CC(CC2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC(SC)=N1 GHHUNXQJVSUAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WXWIMUIDBXHRLX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-carbamoyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound NC(=O)C1=NOC(C1)CC(=O)O WXWIMUIDBXHRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JTHDRGDJUCGSBL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-formamidophenyl)imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CN1C1=CC=C(NC=O)C=C1 JTHDRGDJUCGSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- FTABUNRZDFOMII-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(1,2,4-triazol-1-yl)-4,5-dihydro-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1C(=NOC1N1N=CN=C1)C FTABUNRZDFOMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MQACDVWXQOMBAL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-3-methylpyrazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1N=C(C)C=C1 MQACDVWXQOMBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 36
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 458
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 231
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 201
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 154
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 138
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 133
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 239000000047 product Substances 0.000 description 97
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 description 72
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 71
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 71
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 66
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 51
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 34
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 33
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 26
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 description 26
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 17
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 14
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 14
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 14
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 13
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 13
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QWEWLLNSJDTOKH-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CS1 QWEWLLNSJDTOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTRGFTZOIPZARW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C)=CC(C(F)(F)F)=N1 RTRGFTZOIPZARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BFYFZAUTJOTSSE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(O)=O)=CC(C(F)(F)F)=N1 BFYFZAUTJOTSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 5
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPGNPTNGIGKRPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-fluorophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O DPGNPTNGIGKRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBLRHWLVSHLMSP-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrrole-2,5-dione Chemical compound BrC1=CC(=O)NC1=O QBLRHWLVSHLMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1F GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YUAOAVDHTADMRS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)SC(N)=N1 YUAOAVDHTADMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 4
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 4
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 4
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- FYDXLJOACOSDIW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-formamidophenyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CN1C2=CC=C(C=C2)NC=O FYDXLJOACOSDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C=C1 FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical group C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 3
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFIWXXXFJFOECP-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzonitrile Chemical compound NCC1=CC=C(C#N)C=C1 LFIWXXXFJFOECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBCGPWAZRMLTKF-UHFFFAOYSA-N 4-formamidobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(NC=O)C=C1 ZBCGPWAZRMLTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OI(O)C1=CC=CC=C1 LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- QCOZJRSJZTXQOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(bromomethyl)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(CBr)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 QCOZJRSJZTXQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOPBNMFEJIDHQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-2-phenyl-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)(C)NN1C1=CC=CC=C1 UOPBNMFEJIDHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- HQKLZAGOFZMINL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxyphenyl)-5-methylsulfonylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 HQKLZAGOFZMINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- LBNBKRPQGRDYJF-UHFFFAOYSA-N o-methyl 2-(4-methoxyphenyl)-5-methylpyrazole-3-carbothioate Chemical compound COC(=S)C1=CC(C)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 LBNBKRPQGRDYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 3
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXBWTYBCNFKURT-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfanylphenyl)boronic acid Chemical compound CSC1=CC=CC=C1B(O)O QXBWTYBCNFKURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQVZREHUWCCHHX-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(Cl)C=C1 YQVZREHUWCCHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXOSHPAYNZBSFO-TWGQIWQCSA-N (nz)-n-[(4-methoxyphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(\C=N/O)C=C1 FXOSHPAYNZBSFO-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNLYHAXOQYILTP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-2-methoxycarbonylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(O)=O)=CC(C(F)(F)F)=N1 QNLYHAXOQYILTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBYDBHKSYFMVSP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-n-nitrosoanilino)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(N(CC(O)=O)N=O)C=C1 MBYDBHKSYFMVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJVJSULZTHOJGT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyanilino)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(NCC(O)=O)C=C1 NJVJSULZTHOJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSGGUSHOYXGIM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C=CC(C)(C(O)=O)N1 GJSGGUSHOYXGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYNABOXGVNSDMC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-5-methylsulfanylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(O)=O)=CC(SC)=N1 VYNABOXGVNSDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFILRFLYDOWTAG-UHFFFAOYSA-N 2-(n-ethyl-4-methoxyanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC)C1=CC=C(OC)C=C1 CFILRFLYDOWTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZXKPDLSBJXGFX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(O)=O)SC(Br)=N1 MZXKPDLSBJXGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNPDOECVIPOALL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(4-bromophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)SC(Br)=N1 SNPDOECVIPOALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)(=O)=O GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVTNFRTZERNKJT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-4h-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C1)=NOC1(C(O)=O)CN1N=CN=C1 PVTNFRTZERNKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- GOTJEGCOCZKTQS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-formamidobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(NC=O)C(F)=C1 GOTJEGCOCZKTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKHYKLBLOPFXTB-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 CKHYKLBLOPFXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVZBIQSKLXJFNX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 WVZBIQSKLXJFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHCKZGSCVJRFHY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOCC1 JHCKZGSCVJRFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLMBRRQWBTWGMB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1F RLMBRRQWBTWGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWHHDYNHNUJQOC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-2-oxoethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-4h-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound O1C(CC(=O)OC)(C(O)=O)CC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=N1 VWHHDYNHNUJQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJMJKGBKXASHSV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylsulfonylphenyl)pyrimidin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CN=C(N)N=C1 KJMJKGBKXASHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRUCMCLLLLMHSQ-UHFFFAOYSA-N 5-formyl-2-(4-methoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(O)=O)=CC(C=O)=N1 SRUCMCLLLLMHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical group C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- VVWJNVLGCMIBJP-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrazol-3-yl]methanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(CO)=CC(C(F)(F)F)=N1 VVWJNVLGCMIBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUEIURIZJQRMQE-UHFFFAOYSA-N [2-(tert-butylsulfamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1B(O)O TUEIURIZJQRMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQUHRUPJGTWPRG-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]1=CC=CN1 Chemical compound [O-][N+]1=CC=CN1 MQUHRUPJGTWPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLHBDTIPXXWXGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-methoxyphenyl)tetrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 XLHBDTIPXXWXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADHLZJZTBNLHRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methoxyphenyl)-5-(methylsulfonylmethyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(CS(C)(=O)=O)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 ADHLZJZTBNLHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZMXFXOHCUEEPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-phenyl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)OCC OZMXFXOHCUEEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBEHAOGLPHSQSL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-tetrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=NNN=1 JBEHAOGLPHSQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYNIGIWUUCWFRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(dibromomethyl)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C(Br)Br)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 VYNIGIWUUCWFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical class O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- JADLNAKGEVNRLD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-aminobenzoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCN1C(=O)C1=CC=C(N)C=C1 JADLNAKGEVNRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQHFDMJTZQKDN-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-nitrobenzoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCN1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KEQHFDMJTZQKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNCBTZFPYYXJAT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=C)CN1C=NC=N1 MNCBTZFPYYXJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXWANOMAOZCOAO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxyphenyl)-5-methylsulfanylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(SC)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 KXWANOMAOZCOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITJRTHDGFCZHLX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(3-bromo-4-fluorophenyl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=C(Br)C(F)=CC=2)=C1C(=O)OC ITJRTHDGFCZHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBSRFDCUXNFFFV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1C(=O)OC UBSRFDCUXNFFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYQLKIGLXVICID-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound S1C(Br)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1C(=O)OC XYQLKIGLXVICID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEIWRCBBMGTEMA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-methoxyphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1OC OEIWRCBBMGTEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYUUNWXIOQVUAI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-bromo-4-fluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C1=CC=C(F)C(Br)=C1 IYUUNWXIOQVUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CENHZMKTDGKFHQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-aminophenyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CN1C1=CC=C(N)C=C1 CENHZMKTDGKFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLWYXBNNBYXPPL-UHFFFAOYSA-N methyl pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- ALTLABGPTZMAQI-UHFFFAOYSA-N n-(3-benzoylpyrrolidin-1-yl)-2-(4-methoxyphenyl)-5-methylsulfonylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)NN2CC(CC2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC(S(C)(=O)=O)=N1 ALTLABGPTZMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002106 nanomesh Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- NYIGEYYREVRXES-UHFFFAOYSA-N pyrazol-1-amine Chemical compound NN1C=CC=N1 NYIGEYYREVRXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- QPMSJEFZULFYTB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CCNC1 QPMSJEFZULFYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDKYABNFMXOTAN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-bromopyrimidin-2-yl)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=NC=C(Br)C=N1 GDKYABNFMXOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L (2-decoxy-2-oxoethyl)-[2-[2-[(2-decoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]ethylsulfanyl]ethyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCSCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCC MWDNZMWVENFVHT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WIKZRYSGQPZTMM-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WIKZRYSGQPZTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPYIPFXHIKXRKS-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC(Br)=C1 RPYIPFXHIKXRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGGZLUXLCWVJB-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C=C1Cl WJGGZLUXLCWVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRIAWUJYMLJOE-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC(Cl)=C1 CRRIAWUJYMLJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQRZYAIZMAZFMR-UHFFFAOYSA-N (3-iodophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(I)=C1 FQRZYAIZMAZFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNQOCWBZBGFHU-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 WDNQOCWBZBGFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- SHXHPUAKLCCLDV-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C(F)(F)F SHXHPUAKLCCLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZDWTGAORQQQGY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C(Br)=C1 SZDWTGAORQQQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYAQYXOVOHJRCS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 JYAQYXOVOHJRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGGSKQWHQUHIOC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)-2-methylsulfonylbenzene Chemical group CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 XGGSKQWHQUHIOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJFDNPWTBUTAMT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-3-methylphenyl)pyrazole Chemical compound COc1ccc(cc1C)-n1cccn1 LJFDNPWTBUTAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIOTVWAVHBCJJE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1N=C(C(F)(F)F)C=C1 XIOTVWAVHBCJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYSDKUKIIYRRA-UHFFFAOYSA-N 1-(isocyanatomethylsulfonyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)CN=C=O)C=C1 IAYSDKUKIIYRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALAQDUSTXPEHMH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC=C1Br ALAQDUSTXPEHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYFNAJACLPGPIK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(trifluoromethyl)imidazole Chemical compound CN1C=NC(C(F)(F)F)=C1 LYFNAJACLPGPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSRXWYRUJCNFI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1Br DYSRXWYRUJCNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEXHAKGPISSIIX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-5-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(CC(O)=O)=C1 XEXHAKGPISSIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQVMTLVKODRLKS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-bromophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Br)C(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O LQVMTLVKODRLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJWSSURQWYBFND-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-iodophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(I)C(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O ZJWSSURQWYBFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBVPAYZIWJVFHT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-methylphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C=2C(=CC=CC=2)S(N)(=O)=O)=C1 ZBVPAYZIWJVFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQCPCACMMPCFO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-n-tert-butylbenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 CBQCPCACMMPCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODOQRIWYYRRKGU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-5-methylsulfonylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(O)=O)=CC(S(C)(=O)=O)=N1 ODOQRIWYYRRKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RULDHHMNJXAYGW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminoethyl)phenoxy]-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)COC1=CC=C(CCN)C=C1 RULDHHMNJXAYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRPNHOQSKJHEPV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazole-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1N1C(C(Cl)=O)=CC=N1 MRPNHOQSKJHEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical class C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 2-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(O)=O KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1C2=CC=NC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=CC=N1 PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIHZNNZJHYHLC-UHFFFAOYSA-M 2-oxohexanoate Chemical compound CCCCC(=O)C([O-])=O XNIHZNNZJHYHLC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPRMWCKXOZFJGF-UHFFFAOYSA-N 3-bromofuran-2,5-dione Chemical compound BrC1=CC(=O)OC1=O YPRMWCKXOZFJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDXKAGIILGJQOZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylsulfonylphenyl)aniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 DDXKAGIILGJQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAWSMRFXJFNQR-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methylimidazol-1-yl)aniline Chemical compound CC1=CN=CN1C1=CC=C(N)C=C1 CDAWSMRFXJFNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHYYOCUCGCSBU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1N PCHYYOCUCGCSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYGWQVHOWFAOD-UHFFFAOYSA-N 4-formamido-3-(1-methylimidazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound C(=O)(O)C1=CC(=C(C=C1)NC=O)C=1N(C=CN1)C PAYGWQVHOWFAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIYTYGOUZOARSH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methylidene-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(=C)C(O)=O OIYTYGOUZOARSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKJIFDNZPGLLSH-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzonitrile Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NKJIFDNZPGLLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAARCWOADCWLA-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCCC1 URAARCWOADCWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYAPRSSCSLNILU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-2-chloro-4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)SC(Cl)=N1 WYAPRSSCSLNILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUPNTHXTPJXRLC-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-2-(4-methoxyphenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(COC)C=C(C(O)=O)N1C1=CC=C(OC)C=C1 AUPNTHXTPJXRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NN1 PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHRHPPKWXSNZLR-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=N1 UHRHPPKWXSNZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNMZAQRFVVJHOT-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1,3-oxazole Chemical class CCOC1=CN=CO1 BNMZAQRFVVJHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOIAHAXNJLQWLF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(4-nitrophenyl)imidazole Chemical compound CC1=CN=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SOIAHAXNJLQWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007167 Hofmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- MYLAXEDOBUQUHJ-UHFFFAOYSA-N N-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]formamide Chemical compound N1=C(C=CC=C1)CN1CCC(CC1)NC=O MYLAXEDOBUQUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004008 N-nitroso compounds Chemical class 0.000 description 1
- JTUVJWYSOIQACJ-UHFFFAOYSA-N N-piperidin-4-ylformamide hydrochloride Chemical compound Cl.O=CNC1CCNCC1 JTUVJWYSOIQACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical group CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003482 Pinner synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 238000007351 Smiles rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- KQXZVSQCMVKMBK-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 KQXZVSQCMVKMBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N azidomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=C1 UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- IRJKSAIGIYODAN-ISLYRVAYSA-N benzyl (ne)-n-phenylmethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)/N=N/C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IRJKSAIGIYODAN-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013039 cover film Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical class C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N dibromodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Br)Br AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M disodium;sulfanide Chemical compound [Na+].[Na+].[SH-] VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFWPQYYJXIBCRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)(C)NN1C1=CC=C(OC)C=C1 ZFWPQYYJXIBCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N gamma-Phenylpyridine Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- HECSHXUNOVTAIJ-UHFFFAOYSA-N hydron;(2-methoxyphenyl)hydrazine;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1NN HECSHXUNOVTAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMXFZBZOVZOYNQ-UHFFFAOYSA-N hydron;(3-methoxyphenyl)hydrazine;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(NN)=C1 GMXFZBZOVZOYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N iron;(z)-4-oxoniumylidenepent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CFTUQSLVERGMHL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=C)CBr CFTUQSLVERGMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJYKFHHQNVHDQV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-nitrophenyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SJYKFHHQNVHDQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHOUMAOVQJWDRP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-2-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C)=CC(C(F)(F)F)=N1 KHOUMAOVQJWDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIXSUSUNXMNVNN-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)formamide Chemical compound O=CNC1=CC=C(C#N)C=C1 RIXSUSUNXMNVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phosphanylmethanamine Chemical compound CN(C)P KCXYZMFPZHYUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=C1 XGXNTJHZPBRBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWXHHWNGQDRCX-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylformamide Chemical compound O=CNC1CCNCC1 QQWXHHWNGQDRCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004932 phenoxathinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEBPTRYPELOERP-UHFFFAOYSA-M potassium;methanethiolate Chemical compound [K+].[S-]C BEBPTRYPELOERP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=CN=C1 IDXKTTNFXPPXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005750 substituted cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LGAVDIZCFHRLRJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-n-[5-(2-methylsulfanylphenyl)pyrimidin-2-yl]carbamate Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C1=CN=C(N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)N=C1 LGAVDIZCFHRLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRRWQJHGYFNSNN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-n-[5-(2-methylsulfonylphenyl)pyrimidin-2-yl]carbamate Chemical compound C1=NC(N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1S(C)(=O)=O WRRWQJHGYFNSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WARKYKQCOXTIAO-UHFFFAOYSA-N tributyl(2-ethoxyethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C/OCC WARKYKQCOXTIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Šis išradimas yra pagrindinai skirtas naujiems Xa faktoriaus inhibitoriams su neutralia P1. specifine grupe, farmacinėms kompozicijoms, j kurias įeina šie junginiai, ir jų, kaip antikoaguliantinių agentų, panaudojimo būdams tromboemboiinių sutrikimų gydymui ir profilaktikai.
IŠRADIMO KILMĖ
WO 96/28427 aprašomi benzamidininiai antikoaguliantai, kurių formulė:
R*
R4Rs
R7
kurioje Zi ir Z2 yra O, N(R), S arba OCH2, o centrinis žiedas gali būti fenilas arba įvairūs heterociklai. Šiame išradime apibrėžti junginiai neturi Z1 jungės arba tokių pačių aukščiau duotų junginių pakaitų.
WO 95/13155 ir PCT International Application US 96/07692 aprašomi izoksazolininiai ir izoksazoliniai fibrinogeno receptoriaus antagonistai, kurių formulė:
R15 R14 \
R1^ v,
N'O
O
X' Y kurioje R1 gali būti bazinė grupė, U-V gali būti šešianaris aromatinis žiedas, W-X gaii būti įvairios linijinės arba ciklinės grupės, o Y yra oksigrupė. Taigi, visi šie junginiai turi rūgštinę funkcinę grupę (t.y. W-X-C(=0)-Y). Priešingai, šiame išradime pateikiami junginiai neturi tokios rūgštinės grupės.
EP 0.513.387 pavaizduoti aktyvūs deguonies inhibitoriai, kurie yra oksazolai arba tiazolai, kurių formulė:
kurioje X yra O arba S, R2 geriausia yra vandenilis, o R1 ir R2 yra pakeistos ciklinės grupės, iš kurių bent viena yra fenilas. Šiame išradime pateikiami junginiai neturi ryšio su šių tipų oksazolais arba tiazolais.
WO 95/18111 yra skirtas fibrinogeno receptoriaus antagonistams, turintiems bazinį ir rūgštinį galus, kurių formulė:
R10 kurioje R1 reiškia bazinį galą, U yra alkileno arba heteroatomo jungė, V gali būti heterociklas, o dešinioji molekulės dalis reiškia rūgštinį galą. Šiame išradime aprašomi junginiai neturi WO 95/18111 junginių rūgštinio galo.
US Patent No. 5,463,071 Himmelsbąch et ai. pavaizduoja ląstelių agregacijos inhibitorius, kurie yra 5-nariai heterociklai, kurių formulė:
: Χ3-Χ4 kuriuose heterociklas gali būti aromatinis, o A-B-C- ir P-E-D- grupės yra prijungtos prie žiedo sistemos. A-B-C- gali būti patys įvairiausi pakaitai, įskaitant bazinę grupę, prijungtą prie aromatinio žiedo. Tačiau F-E-D- grupė yra rūgštinė funkcinė grupė, kuri skiriasi nuo šio išradimo. Be to, šių junginių, kaip Xa faktoriaus inhibitorių, panaudojimas nėra aptariamas.
Baker et ai. U.S. Patent No. 5,317,103 aptaria 5-HTi agonistus, kurie yra heteroaromatiniai penkianariai junginiai su indolo pakaitu, kurių formulė:
kurioje R1 gali būti pirolidinas arba piperidinas, o A gali būti bazinė grupė, Įskaitant amino- ir amidinogrupę. Tačiau Baker et ai. nenurodo, kad A gali būti žiedinė sistema su pakaitais, tokia kaip šiame išradime pateikti heteroaromatiniai junginiai.
Baker et ai. WO 94/02477 aptaria 5-HTi agonistus, kurie yra imidazolai, triazolai arba tetrazolai, kurių formulė:
kurioje R1 reiškia azotą turinčią žiedinę sistemą arba ciklobutaną su azoto pakaitu, o A gali būti bazinė grupė, įskaitant amino- ir amidinogrupę. Bet Baker et ai. nenurodo, kad A gali būti žiedinė sistema su pakaitais, tokia kaip šiame išradime pateikti heteroaromatiniai junginiai.
Tidwell et ai., J. Med. Chem. 1978, 21(7), 613-623 aprašo eilę diarilamidino darinių, įskaitant 3,5-bis(4-amidinofenil)izokszolą. Ši junginių eilė buvo išbandyta prieš trombiną, tripsirią ir kasos kalikreiną. Tokių tipų junginiai neįeina į ši išradimą.
Aktyvuotas faktorius Xa, kurio pagrindinis praktinis vaidmuo yra trombino generavimas ribotos, protrombino proteolizės būdu, užima centrinę padėti, sujungiant vidinį ir išorinį aktyvacijos mechanizmus į galutinį bendrą kraujo koaguliacijos procesą. Trombino - galutinės serino proteazės fibrino krešulio pasigaminimo kelyje - generavimą iš jo pirmtako stiprina protrombinazės komplekso (Xa faktorius, V faktorius, Ca2+ ir fosfolipidas) susidarymas. Kadangi yra išskaičiuota, kad viena Xa faktoriaus molekulė gali generuoti 138 trombino molekules (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex:
Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation.
Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), kraujo koaguliacijos sistemos pertraukimui
Xa faktoriaus inhibavimas gali būti efektyvesnis nei trombino inaktyvavimas
Tokiu būdu yra reikalingi efektyvūs ir specifiniai Xa faktoriaus inhibitoriai, kaip potencialiai vertingi terapiniai agentai tromboemboliniams sutrikimams gydyti. Todėl yra pageidautina atrasti naujus Xa faktoriaus inhibitorius.
IŠRADIMO SANTRAUKA
Taigi, vienas šio išradimo tikslas yra pateikti naujus Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia P1 specifine grupe, arba jų farmaciškai tinkamas druskas, arba jų provaistinius darinius.
Kitas šio išradimo tikslas yra pateikti farmacines kompozicijas, j kurias Įeina farmaciškai tinkamas nešiklis ir terapiškai efektyvus kiekis bent vieno šio išradimo junginio arba jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo provaisto formos.
Dar kitas šio išradimo tikslas yra pateikti bent vieno šio išradimo junginio arba jo farmaciškai tinkamos druskos, arba jo provaisto formos terapiškai efektyvaus kiekio panaudojimą, vaistų, skirtų tromboemboliniam sutrikimui gydyti, gamyboje.
Šiuos ir kitus tikslus, kurie paaiškės iš smulkaus aprašymo, išradėjai pasiekė, atradę, kad junginiai, kurių formulė (I):
E kurioje D, E, M ir R yra apibudinti toliau, arba jų farmaciškai tinkamos druskos yra efektyvūs Xa faktoriaus inhibitoriai.
SMULKUS TINKAMIAUSIŲ jGYVENDINIMO VARIANTŲ APRAŠYMAS [1] Taigi, pirmajame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kurių formulė (I):
(I), kurioje:
D yra fenilo arba piridilo žiedas;
E yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, OH, Ci-3-alkoksigrupės, SH, Ci-3-alkilas-S S(O)R3b, S(O)2R3a, S(O)2NR2R2a ir OCF3;
R yra pasirinktas iš H, F, Cl, Br, I, OR3, SR3, CO2R3, NO2 ir CH2OR3; kitu atveju E ir R kartu sudaro metilendioksigrupę arba etilendioksigrupę;
M yra pasirinktas iš grupės:
-s
nn oo
R4 R4
J yra O arba S;
Ja yraNH arba NR1a;
Z yra pasirinktas iš jungties, Ci.4-alkileno, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)f, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r ir (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O arba NCH2S jungčių su M žiedu arba A grupe;
R1a ir R1b nėra arba jie yra nepriklausomai pasirinkti iš -(CH2)r-R1, -CH=CHR1, NCH2R1”, OCH2R1’, SCH2R1', NH(CH2)2(CH2)tR1, O(CH2)2(CH2)tRr ir S(CH2)2(CH2)tR1;
kitu atveju R1a ir R1b, kai jie yrą prijungti prie gretimų anglies atomų, kartu su atomais, prie kurių jie yra prijungti, sudaro 5-8-narj sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, kuriame yra 0-2 pakaitai R4 ir kuris turi 0-2 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;
kitu atveju, kai Z yra C(O)NH, o R1a yra prijungtas prie greta Z esančio anglies atomo, tai R1a yra C(O), kuris pakeičia Z amido vandenilį, susidarant cikliniam imidui;
R1' yra pasirinktas iš H, Ci.3-alkilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, CH(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, C3.6-karbociklinės liekanos su 0-2 pakaitais R4 ir
5- 10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4;
R1 yra pasirinktas iš H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b ir SO2NR2R2a;
R2 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Ci.6-alkilo, benzilo, C3.6karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;
R2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Ci-6-aikilo, benzilo, fenetilo, C3.
6- karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai .R4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;
R2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, Ci-4-alkoksigrupės, 0,.6-alkilo, benzilo, C3.6-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R4b, ir 5-6narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;
R2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, OH, Ci.4-alkoksigrupės, Ci-6alkilo, benzilo, C3.6-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R4b, ir
5- 6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš Ν’, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;
kitu atveju, R2 ir R2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 5- arba
6- narj sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, turinti 0-2 pakaitus R4b ir turinti 0-1 papildomą heteroatomą, pasirinktą iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;
R3 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.4-alkilo ir fenilo;
R3a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, C^-alkilo ir fenilo;
R3b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci-4-alkilo ir fenilo;
R3c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci.4-alkilo ir fenilo;
A yra pasirinktas iš:
C3.io-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4, ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 beteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4;
B yra pasirinktas iš: H, Y ir Χ-Υ;
X yra pasirinktas iš Cv^alkileno, -CR2(CR2R2b)(CH2)r, -C(O)-, -C(=NR1 -CR2(NR1 R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, -0-, -CR2R2aO- ir -OCR2R2a-;
Y yra pasirinktas iš:
(CH2)rNR2R2a, su sąlyga, kad Χ-Υ nesudaro N-N, O-N arba S-N jungties, C3-io-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4a ir 5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4a;
R4 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H-, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, Ομ4alkilo, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a,
NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C^-alkilas, NR2SO2R5, S(O)PR5, (CF2)rCF3, NCH2R1, OCH2R1, SCH2R1, N(CH2)2(CH2)tR1, O(CH2)2(CH2)tR1’ ir S(CH2)2(CH2)tRr;
kitu atveju, vienas R4 yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;
su sąlyga, kad jeigu B yra H, tai R4 nėra tetrazolas, C(O)-alkoksigrupė ir C(O)NR2R2a;
R4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-CI, I, Ci-4-alkilo, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NRjNR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-Ci-4-alkilas, C(O)NHSO2-C1.4-alkilas, NR2SO2R5, S(O)PR5 ir (CF2)rCF3;
kitu atveju, vienas R4a yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turintis 0-1 pakaitą R5;
R4b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C1.4alkilo, -CN, N02, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1.4-alkilas, NR3SO2CF3, NR3SO2-feniias, S(O)PCF3, S(0)pC,.4-alkilas. S(O)p-fenilas ir (CF2)rCF3;
R5 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, Ci.6-alkilo, fenilo su 0-2 pakaitais R6 ir benzilo su 0-2 pakaitais R6;
R6 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, Ci-4alkilo, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a ir NR2SO2-C1.4-alkilas;
n yra pasirinktas iš 0, 1, 2 ir 3;
m yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2;
p yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2;
r yra pasirinktas iš 0, 1,2 ir 3;
s yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2; ir t yra pasirinktas iš 0 ir 1;
jų stereoizomerai arba jų farmaciškai tinkamos druskos.
[2j Tinkamesniame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kuriuose;
M yra pasirinktas iš grupės:
R1b
nn
Z yra pasirinktas iš (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r ir (CH2)rSO2NR3(CH2)r ir
Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R4a:
fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas,
1.3.4- oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas,
1.3.4- tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-triazolas, 1,2,5-triazolas, 1,3,4triazolas, benzofuranas, benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas, benzizotiazolas ir izoindazolas;
Y taip pat gali būti pasirinktas iš tokių biciklinių heterociklinių žiedų sistemų:
K yra pasirinktas iš O, S, NH ir N.
[3] Dar labiau tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kurių formulės la arba Ib:
kuriuose:
D yra fenilo arba piridilo žiedas;
E yra pasirinktas iš F, Cl, Br ir Ci-3-alkoksigrupės; R yra pasirinktas iš H, F, Cl, Br, OR3 ir CH2OR3;
M yra pasirinktas iš grupės;
Z yra pasirinktas iš (CH2)rC(O)(CH2)r ir (CH2)rC(O)NR3(CH2)r; ir
Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbocikiinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R4a;
fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas,
1.3.4- oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas,
1.3.4- tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-triazolas, 1,2,5-triazolas, 1,3,414 triazolas, benzofuranas, benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas, benzizotiazolas ir izoindazolas.
[4] Dar labiau tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, kuriuose:
D yra fenilo žiedas;
E yra pasirinktas iš F, Cl, Br ir OCH3;
R yra pasirinktas iš H, F, Cl ir Br;
M yra pasirinktas iš grupės:
A yra pasirinktas iš:
C5-6-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4, ir
5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4;
Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R4a: fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, benzimidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas, 1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas,
1.2.4- tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas, 1,3,4-tiadiazolas, 1,2,3-triazolas,
1.2.4- triazolas, 1,2,5-triazolas ir 1,3,4-triazolas;
R2 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Ci.6-alkilo, benzilo, C5-6karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4b;
R2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Ci-6-alkilo, benzilo, fenetilo, C5s-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4b;
R2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, Ci.4-alkoksigrupės, Ci.6-alkilo, benzilo, C5-6-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir 5-6narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4b;
R2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, OH, Ci.4-alkoksigrupės, 0,.6alkilo, benzilo, C5-6-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4b;
kitu atveju, R2 ir R2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro žiedą, pasirinktą iš imidazolilo, morfolino, piperazinilo, piridilo ir pirolidinilo, kuriuose yra 0-2 pakaitai R4b;
R4 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, OR2, CH2OR2, F, Ci, Ci.4-alkilo, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2-C,.4alkilas, S(O)2R5 ir CF3, su sąlyga, kad jeigu B yra H, tai R4 nėra tetrazolas, C(O)-alkoksigrupė ir C(O)NR2R2a;
R4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, Ci.4-alkilo, NR2R2a, CH2NR2R2a, NR2R2b, CH2NR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)2R5 ir CF3; ir
R4b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Ci-4-alkilo, NR3R3a, CH2NR3R3a, C(O)R3, CH2C(O)R3, C(O)OR3c, C(O)NR3R3a,
CH(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR^Os-C^-alkilas, NR3SO2CF3, NR3SO2fenilas, S(O)2CF3, S(O)2-Ci.4-alkilas, S(O)2-fenilas ir CF3.
[5] Dar labiau tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, pasirinkti iš:
3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4il)karboksamido;
3-metil-1-(2-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen4-il)karboksamido;
3-metil-1 -(3-metoksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1 ’j-bifen4-il)karboksamido;
3-metil-1 -(4-metoksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1 ’j-bifen4-il)karboksamido;
3-metil-1-(2-hidroksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen4-il)karboksamido;
3-metil-1 - (3-hi droksi) fenil -1 H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1 ’j-bifen4-il)karboksamido;
3-metil-1 -<4-hidroksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ’j-bifen4-il)karboksamido;
3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-fluor-(2’-aminosulfonil[1,1 ’ ]-bifen-4-il) karboksamido;
3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-brom-4-(2'-aminosulfonil[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;
3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-jod-(2’-aminosulfonil[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;
S-metil-l-^-metoksifeniO-IH-pirazol-S-iN-įS-metil-^’-aminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-karboksildimetilamino)fenil)karboksamido;
3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;
3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-a-metil-N-pirolidino)fenil)karboksamido;
3-trifluormetil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1 bifen-4-il)karboksamido;
3-trifluorm etil-1 -(4-metoksifėnil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-Npirolidinokarbonil)-fenil)karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil)fenil)piridin-2-il)karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-Npirolidinokarbonil)-piridin-2-il)karboksamido;
3-m etil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(5-Npirolidinokarbonil)piridin-2-il)karboksamįdo; \
3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(5-(2sulfonamido)fenil)piridin-2-il)karboksamido;
3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-(N-karboksil-3hidroksipirolidino)fenil)karboksamido;
2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;
2-brom-4-(4-metoksifeniI)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;
2-chlor-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;
2-chlor-4-(4-fenoksi)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;
2-metoksi-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;
2-tiometil-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;
2-metilsulfoksid-4-(4-metoksifenil)-5-[(2‘-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4-il) aminokarboniljtiazolo;
2-metilsulfon-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;
2-ciano-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;
2-N,N-dimeti!amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen4-il)aminokarbonil]tiazolo;
2- (1-pirol)-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;
3- (4-metoksifenil)-5-[5-(2’-aminosulfonilfenil-1 -il)piridin-2-il]aminokarbonil-5-karbometoksimetil-izoksazolino;
3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2’-aminosulfonilfenil-1 -il)piridin-2-il]aminokarbonil-5-karboksimetil-izoksazolino;
3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]aminokarbonil-5-(N-karbometoksimetil)karboksamidometil-izoksazolino;
3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2’-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]aminokarbonil-5-(1,2,4-triazol-1 -i I) m eti I-izoksazoiino;
1-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulf0nil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolo;
3-metil-1-(4-metoksi-3-chlor)fenil)-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
3-metil-1-(4-trifluormetoksi)fenil)-1 H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;'
1-(3-bromfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido;
-(3-jodfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-(3,4-metilendioksanfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;
-(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1 Hcpirazol-5-(4’pirolidinokarbonil)-anilido;
1-(4-metoksifenil)-3-formaldehid-1H-pirazol-5-(4’-pirolidinokarbonil)anilido;
1-(4-metoksifenil)-5-(4’-pirolidinokarboriil)anilid-3-pirazolkarboksirūgšties;
-(4-metoksifenil)-3-metilkarboksilat-1 H-pirazol-5-(4’pirolidinokarbonil)-anilido;
-(4'-chlorfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’j-bifen-4-il)karboksamido;
-(4’-chlorfenil) -3-meti I-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1 -piridil-1 'fenil]-4-il)karboksamido;
-(3’,4'-dichlorfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen4-il)karboksamido;
1- (3’-chlorfeni!)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4il)karboksamido;
2- amino-4-fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]tiazolo;
2-chlor-4-fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]tiazolo;
2-amino-4-[3-(brom)-4-(fluor)-fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)-aminokarbonil]tiazolo;
2-amino-4-[4-fluorfenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;
2-amino-4-[3-bromfenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;
2- chlor-4-[3-bromfenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-bif en-4-il) aminokarboniljtiazolo;
N-(2’-aminosulfonil)-[1,1’]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3(metiltio)pirazol-5-karboksamido;
1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-N-(5-(2’-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)pirazol-5-karboksamido;
N-(2’-aminosulfonil)-[1,T]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)1 H-pirazol-5-karboksamido;
N-(4-benzoilpirolidino)-1-(4-metoksifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5karboksamido;
1-(4-metoksifenil)-N-(5-(2’-metilsulfonHfenil)pirimid-2-il)-3-(metiltio)-1Hpirazol-5-karboksamido;
N-(4-benzoilpirolidino)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazol-5karboksamido;
N-(2’-aminosulfonil)-[1,1’]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karbčksamido;
N-(2’-aminosulfonil)-[1,1 ’]-b ifen-4-i I)-1 -(4-metoksifenil)-3-karbometoksi1 H-pirazol-5-karboksamido;
N-(2’-aminosulfonil)-[1,1’]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3(metilsuifonilmetil)-1H-pirazol-5-karboksamido;
3- trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil)fenil)pirimidin-2-il)karboksamido;
3-m etil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-^-N-(4-(N-karboksil-2karbometoksipirolidino)fenil)karboksamido;
3-m etil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3aminopirolidino)fenil)karboksamido;
3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3metoksipirolidino)fenil)karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonil)fenil)piridin-2-il)karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-amidino)fenil)karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formilimino)fenil)karboksamido;
3-trifluormetil-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il))-1 -(4-metoksifenil)pirolo[3,4-d]pirazol-4,6-(1H,5H)-diono;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karbometoksi-(N-(2’aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-hidoksimetil-(N-(2’aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-2-fluor(4-(N-pirolidino)formilimino)fenil)karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formilN-((2-propil)metilkarbamoil)imino)fenil)karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formilN-(metansulfamoil)imino)fenil)karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-amidino)fenil)metil)karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-(N-pirolidino)formilimino)fenil)metil)karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((1-benzil)piperidin-4il)karboksamido;
3-trifiuormetil-1-(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-((1 -piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-metiiimidazol-1il))fenil)karboksamido;
3-metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-metilimidazol-1-il}fenil)karboksamido;
3-metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(4-metilimidazol-1-il}fenil)karboksamido;
3-trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-piYazol-5-(N-{4-(5-karbometoksiimidazol-1-il}fenil)karboksamido;
3-trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-karboksi-imidazol1-il}fenil)karboksamido;
- (4’-metoksifenil) -3-hi droksimeti I-1 H-pirazol-5-(N-(4’pirolidinokarbonil)-fenil)karboksamido;
-(4’-metoksifenil)-3-formaldehid-1 H-pirazol-5-(N-(4'(pirolidinokarbonil)-fenil)karboksamido;
1-(4'-metoksifenil)-5-N-(4’-(pirolidinokarbonil)anilid-1H-pirazol-3-ilkarboksirūgšties;
-(4’-metoksifenil)-3-metilkarboksiląt-1 H-pirazol-5-N-(4’pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;
-(4’-metoksifenil)-3-cianometil-1 H-pirazol-5-N-(4’pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;
2-(1 ’-(4-metoksifenil)-5’-(4”pirolidinil-on)anilid-1 H-pirazol-3'-il) acto rūgšties;
1-(4’-metoksifenil)-3-brommetil-1H-pirazol-5-N-(2’-aminosulfonil-[1,1’]bifen-4-il)karboksamido;
1-(4’-metoksifenil)-3-aminometil-1H-pirazol-5-N-(2’-aminosulfonil-[1,T]bifen-4-il)karboksamido;
1-(4’-metoksifenil)-3-(N-metilsulfonilamino)metil-1H-pirazol-5-N-(2!aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
-(4'-metoksifenil)-3-(imidazol-1 -ii) metil-1 H-pirazol-5-N-(2'aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-(4’-metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1H-pirazol-5-N-(2’-aminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-(4’-metoksifenil)-3-trifluoracetilhidroksilmetil-1H-pirazol-5-N-(2'aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;
1-(4'-metoksi-2’-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2’metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifiuormetil-1H-pirazol-5-N-(2’metilsulfonil-[1 ,1’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-(4’-metoksi-2’-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2’aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-(4’-metoksi-2’-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2’tret-buti lam inosuifonil-[ 1,1 ’]-bifenil)karboksamido;
1-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2’aminosulfonil-[1 (1’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-(4'-metoksi-2’-hidroksilmetilfenil)-3-trifluormetii-1H-pirazol-5-N-(2’aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-(4’-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4’-antrbutil)fenil)karboksamido;
1-(4’-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4’-(3”-metil-3”-pirazolin-5”on-2”-il)fenil)karboksamido;
1-(4’-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4’-(6-metilbenzotiazol-2”il)feni!)karboksamido;
1-(4’-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(3’,4’-dibromfenil)karboksamido;
-(4’-metoksifenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-N-(4'-nbutil)fenil)karboksamido;
1-(4’-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4’-(4”-metilpiperidino)fenil)karboksamido;
1-(4’-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4’-(2”-metilimidazol-1”il)fenil)karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-karboks(Nmetilimidazol-2-il)fenil)karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-hidroksimetil(2(imidazol-2-il)fenil)))karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-111-pirazol-5-(N-(4-hidroksimetil(2-(1benzil-imidazol-2-il)fenil)))karboksamido;
1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2karboks(imidazol-2-il)fenil)))karboksamido;
3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-(4-metoksifenil)amino-(2-tiazolil)metil)fenil)))karboksarnido;
1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-karboks-(4,5dihidrotiazol-2-il)fenil)))karboksamido;
1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-4-(2-(4’,5’-dihidro-1’Himidazol-2'-il)fenil)karboksamido;
-(4-metoksifenil)-3-trifl uormetil-1 H-pirazol-5-N-(4-(N-2’aminoetilenkarboksamid)fenil)karboksamido;
-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-[4-(1,4,5,6-tetrahi dropirimid-2-il)fenil]karboksamido;
1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-[4-(N-metil-4,5,6-trihidropirimid-2-il)fenii]karboksamido;
-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-1 -(2-fluorimadazolinfenil)karboksamido;
-(4-metoksifenil) -3-trifl uormeti I-1 H-pirazoI-5-N-1 -(2-fluor-4-Nmetilimadazolinfenil)karboksamido;
-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-[4-(4,5-dihidro-1 -Nmetil-imidazol-2-il)fenil]karboksamido;
1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-[4-karbonilguanidin)feniijkarboksamido;
1- (4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-[4-(pirimidin-2-il)feniljkarboksamido;
2- (karboksamid)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4il)karboksamid]tiazolo;
2-(2-metoksietilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;
2-(3-hidroksipropilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;
2-(2-cianoetilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;
2-(3-metoksipropilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil[1,1 ’ ]-bifen-4-il) karboksamid Jtiazolo;
2-(N-b-alanil)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-i(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)karboksamid]tiazolo;
2-(izopropilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen4-ii)karboksamid]tiazolo;
2-(1,3-dihidroksi-2-propilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’aminosu!fonil-[1,1 ’]-bifen-4-ii)karboksamid]tiazolo;
2-[(metoksikarbonil)metilamino]-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’aminosuifonii-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamidjtiazoio;
2-(N-glicil)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)karboksamid]tiazolo;
-[(4-metoksi)fenil]-3-(etoksikarbonil)-1 H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-(karboksamid)-1H-pirazoi-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksietil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamid-3-hidroksamidorūgšties;
-[(4-metoksi)fenil]-3-[fenilkarboksamid]-1 H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(3-hidroksipropil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;
-[(4-metoksi)fenil]-3-[metilkarboksamid]-1 H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(benzil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(dimetil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(feniletil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksifenil)karboksamid]-1H-pirazo!-5-[(4(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenH]-3-[(3-hidroksifenil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(4-hidroksifenil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonil)amino]’1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1 ,T]-bifen-4-il)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-amino-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen4-il)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonil)metilamino]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksi)etilamino]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1 ,T]-bifen-4-il)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[2-(metoksikarbonil)etil]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksi)etenil]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[2-(karboksi)etil]-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonii[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksiamid)etenil]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(hidroksimetil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-(3-hidroksipropil)-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-propil-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen4-il)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-ąano-1H-pirazol-5-[(2’metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(amidino)-1H-pirazol-5-[(2’metilsulfonil-3-fluor-[1 ,T]-bifen-4-il)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(N-hidroksiamidino)-1H-pirazol-5[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;
1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-[(2’metilsulfoniI-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido; ir
1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3fluor-[1,T]-bifen-4-il)karboksamid-4-karboksirūgšties.
[6] Antrajame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami junginiai, kurių formulė II:
(H) kurioje:
M yra pasirinktas iš grupės:
Z yra pasirinktas iš C(O)CH2 ir C(O)NR3;
Rla yra -(CH2)r-R1';
R1 yra pasirinktas iš H, Ci.3-alkilo, F, Cl, Br, CH(CH2OR2)2, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2 ir SO2NR2R2a; R2 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Cve-alkilo, benzilo, C3.6karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4, ir 5-6-narės heterociklines sistemos,, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4;
R2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, C^-alkilo, benziio, C3.6karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4, ir 5-6-narės heterociklines sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, Ojr S, turinčios 0-2 pakaitus R4;
R2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, Ci.4-alkoksigrupės, Ci.6-alkilo, C3. 6-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4;
kitu atveju, R2 ir R2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 5-6-narj sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, kuriame yra 0-2 pakaitai R4, kuriame yra 0-1 papildomas heteroatomas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;
R3 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.4-alkilo ir fenilo;
A yra pasirinktas iš fenilo, piridilo ir pirimidilo ir A yra 0-2 pakaitai R4;
B yra pasirinktas iš: H ir Y;
Y yra pasirinktas iš fenilo, piridilo, tetrazolilo ir morfolino, o Y turi 0-2 pakaitus R4a;
R4 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, C(O)NR2R2a ir (CF2)rCF3; ir R4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, Ci.4-alkilo, C(O)NR2R2a,
SO2NR2R2a, NR2SO2-C,.4-alkilas, S(O)PR5 ir (CF2)rCF3;
R5 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, Ci.6-alkilo, fenilo ir benzilo;
p yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2; ir r yra pasirinktas iš 0,1, 2 ir 3;
jų stereoizomerai arba jų farmaciškai priimtinos druskos.
[7] Dar kitame tinkamame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiami nauji junginiai, pasirinkti iš:
3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-(N-(2-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4il)karboksamido;
2-amino-4-fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]tiazolo; ir
2-chlor-4-fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]tiazolo; bei jų farmaciškai priimtinų druskų.
Trečiajame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiamos naujos farmacinės kompozicijos, kuriose yra: farmaciškai tinkamas nešiklis ir junginio, kurio formulė (I), arbaUo farmaciškai tinkamos druskos terapiškai efektyvus kiekis.
Ketvirtajame šio išradimo įgyvendinimo variante pateikiamas junginio, kurio formulė (I), arba jo farmaciškai tinkamos druskos terapiškai panaudojimas vaisto, skirto tromboembolinių sutrikimų gydymui, gamyboje
APIBRĖŽIMAI
Čia aprašyti junginiai gali turėti asimetrinius centrus. Šio išradimo junginiai, turintys asimetriškai pakeistą atomą, gali būti išskirti optiškai aktyvios arba raceminės formos pavidalu. Specialistams žinoma, kaip pagaminti optiškai aktyvias formas, kaip antai išskirstant racemines formas arba sintezės iš optiškai aktyvių pradinių junginių metodu. Čia aprašytuose junginiuose gali būti daug olefininių, C=N dvigubų jungčių izomerų ir pan.; šis išradimas apima visus tokius stabilius izomerus. Yra aprašyti šio išradimo junginių eis ir trans geometriniai izomerai, ir jie gali būti išskirti kaip izomerų mišinys arba kaip atskiros izomerinės formos. Jeigu nėra nurodyta konkreti stereochemija arba izomero forma, laikoma, kad išradimas apima visas chiralines, diastereomerines, racemines formas ir visas geometrines izomerines struktūros formas.
Čia naudojamas terminas “pakeistas” reiškia, kad bet kuris vienas arba daugiau vandenilių prie nurodyto atomo yra pakeisti kuria nors grupe iš nurodytų grupių rinkinio, su sąlyga, kad neviršijamas nurodyto atomo normalus valentingumas, ir kad toks pakeitimas duoda stabilų junginį. Kai pakaitas yra ketogrupė (t.y =0), tada prie atomo yra pakeisti du vandeniliai. Keto-pakaitų nėra aromatinėse liekanose.
Laikoma, kad šis išradimas apima visus šiuose junginiuose esančių atomų izotopus. Izotopai apima atomus, turinčius tą patį atomo numeri bet skirtingą masės skaičių. Kaip bendras pavyzdys (be apribojimų) vandenilio izotopais yra tritis ir deuteris. Anglies izotopais yra C-13 ir C-14.
Kai koks nors kintamasis (pvz. R6) atsiranda daugiau nei vieną kartą kokioje nors junginio sudedamojoje dalyje arba formulėje, jo reikšmė kiekvienu atveju yra nepriklausoma nuo jo reikšmės bet kuriuo kitu atveju.
Pavyzdžiui, jeigu parodyta, kad grupėje yra 0-2 pakaitai R6, tai toje grupėje gali būti iki 2-jų R6 grupių, o R6 yra kiekvienu atveju nepriklausomai pasirinktas iš R6 reikšmių rinkinio. Be to, pakaitų ir/arba kintamųjų deriniai leidžiami tik tokie, kurie duoda stabilius junginius.
Jeigu parodyta, kad jungtis su pakaitu kerta jungtį, jungiančią du žiedo atomus, tai toks pakaitas gali būti prijungtas prie bet kurio žiedo atomo. Jeigu duotame pakaite nenurodytas atomas, per kurį toks pakaitas yra prijungtas prie duotos formulės junginio liekanos, tai toks pakaitas gali būti prijungtas per bet kurį šio pakaito atomą. Pakaitų ir/arba kintamųjų deriniai leidžiami tik tokie, kurie duoda stabilius junginius.
Laikoma, kad čia naudojamas pažymėjimas “Ci-e-alkilas apima ir šakotosios, ir tiesiosios grandinės sočių alifatinių angliavandenilių grupes, turinčias nurodytą anglies atomų skaičių, kurių pavyzdžiais yra (bet neapsiribojama) metilas, etilas, n-propilas, i-propilas, n-butilas, i-butilas, antr.butilas, t-butilas, pentilas ir heksilas; laikoma, kad “alkenilas” apima tiesiosios arba šakotosios konfigūracijos angliavandenilių grandines ir vieną arba daugiau nesočių jungčių anglis-anglis, kurios gali būti bet kurioje stabilioje grandinės vietoje, tokie kaip etenilas, propenilas ir pan.
Čia naudojamas pažymėjimas “Hal arba “halogenas reiškia fluorą, chlorą, bromą ir jodą; o “priešjonis” reiškia mažą, neigiamai įkrautą dalelę, kaip antai chloridą, bromidą, hidroksidą, acetatą, sulfatą ir pan.
Laikoma, kad čia naudojami terminai “karbociklas arba “karbociklinė liekana” reiškia stabilų 3-7-narj monociklinį arba biciklinį, 7-13-narį biciklinį arba triciklinį žiedą, kurie gali būti sotūs, dalinai nesotus arba aromatiniai.
Tokių karbociklų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, adamantilas, ciklooktilas, [3.3.0]biciklooktanas, [4.3.0]biciklononanas, [4.4.0]biciklodekanas (dekalinas), [2.2.2]biciklooktanas, fluorenilas, fenilas, naftilas, indanilas, adamantilas arba tetrahidronaftalinas (tetralinas).
Laikoma, kad čia naudojami terminai “heterociklas” arba “heterociklinė liekana” reiškia stabilų 5-7-narj monociklinį arba biciklinį, 7-10-narį biciklinį heterociklinį žiedą, kuris yra sotus, dalinai nesotus arba nesotus (aromatinis), ir kuris susideda iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir apima bet kokią biciklinę grupę, kurioje bet kuris iš aukščiau minėtų heterociklinių žiedų yra kondensuotas su benzeno žiedu. Esant reikalui, azoto ir sieros atomai gali būti oksidinti. Heterociklinis žiedas gali būti prijungtas per jo jungiančiąją grupę prie bet kurio heteroatomo arba anglies atomo, kuris duoda stabilią struktūrą. Čia aprašyti heterocikliniai žiedai gali turėti pakaitus prie anglies arba azoto atomo, jeigu gaunamas junginys yra stabilus. Jeigu konkrečiai nenurodyta, heterociklo azotas gali būti kvaternizuotas. Pageidautina, kad kai bendras O ir S atomų skaičius heterocikle viršija 1, šie heteroatomai nebūtų greta vienas kito. Pageidautina, kad bendras O ir S atomų skaičius heterocikle nebūtų daugiau nei 1. Laikoma, kad čia naudojamas terminas “aromatinė heterociklinė sistema” reiškia stabilų 5-7-narj monociklinj arba biciklinj, 7-10-narį biciklinj heterociklinj aromatinį žiedą, kuris susideda iš anglies atomų ir 1-4 heteroatomų, nepriklausomai pasirinktų iš grupės, susidedančios iš N, O ir S. Pageidautina, kad bendras O ir S atomų skaičius aromatiniame heterocikle nebūtų daugiau nei 1.
Heterocikų pavyzdžiais yra (bet neapsiribojama) akridinilas, azocinilas, benzimidazolilas, benzofuranilas, benzotiofuranilas, benzotiofenilas, benzoksazolilas, benztiazolilas, benztriazolilas, benztetrazolilas, benzizoksazolilas, benzizotiazolilas, benzimidazalinilas, karbazolilas, 4a/7karbazolilas, karbolinilas, chromanilas, chromenilas, cinolinilas, dekahidrochinolinilas, 2/7,6/7-1,5,2-ditiazinilas, dihidrofuro[2,3bjtetrahidrofuranas, furanilas, furazanilas, imidazolidinilas, imidazolinilas, imidazolilas, 1/7-indazolilas, indolenilas, indolinilas, indolizinilas, indolilas, 3/7indolilas, izobenzofuranilas, - izochromanilas, izoindazolilas, izoindolinilas, izoindolilas, izochinolinilas (benzimidazolilas), izotiazolilas, izoksazolilas, morfolinilas, naftiridinilas, oktahidroizochinolinilas, oksadiazolilas, 1,2,3oksadiazolilas, 1,2,4-oksadiazolilas, 1,2,5-oksadiazolilas, 1,3,4-oksadiazolilas, oksazolidinilas, oksazolilas, oksazolidinilas, pirimidinilas, fenantridinilas, fenantrolinilas, fenazinilas, fenotiazinilas, fenoksatiinilas, fenoksazinilas, ftalazinilas, piperazinilas, piperidinilas, pteridinilas, purinilas, piranilas, pirazinilas, pirazolidinilas, pirazolinilas, pirazolilas, piridazinilas, piridooksazolas, piridoimidazolas, piridotiazolas, piridinilas, piridilas, pirimidinilas, pirolidinilas, pirolinilas, 2/7-pirolilas, pirolilas, chinazolinilas, chinolinilas, 4/7-chinolizinilas, chinoksalinilas, chinuklidinilas, tetrahidrofuranilas, tetrahidroizochinolinilas, tetrahidrochinolinilas, 6/7-1,2,5tiadiazinilas, 1,2,3-tiadiazolilas, 1,2,4-tiadiazolilas, 1,2,5-tiadiazolilas, 1,3,4tiadiazolilas, tiantrenilas, tiazolilas, tienilas, tienotiazolilas, tienooksazolilas, tienoimidazolilas, tiofenilas, triazinilas, 1,2,3-triazolilas, 1,2,4-triazolilas, 1,2,5triazolilas, 1,3,4-triazolilas ir ksantenilas. Tinkamiausi heterociklai yra (bet jais neapsiribojama) piridinilas, furanilas, tienilas, pirolilas, pirazolilas, pirolidinilas, imidazolilas, indolilas, benzimidazolilas, 1/7-indazolilas, oksazolidinilas, benzotriazolilas, benzizoksazolilas, oksindolilas, benzoksazolinilas arba izatinoilas. Čia taip pat Įeina kondensuoti žiedai ir spiro-junginiai, kuriuose yra aukščiau minėti heterociklai.
Čia naudojama frazė “farmaciškai priimtinas reiškia tokius junginius, medžiagas, kompozicijas ir/arba dozuotas formas, kurios medicininiu požiūriu yra tinkamos naudoti kontakte su žmonių arba gyvūnų audiniais, nesukeldamos jiems ypatingo toksiškumo, suerzinimo, alerginio atsako arba kitokių problemų arba komplikacijų, ir atitinka priimtiną naudos/rizikos santykį.
Čia naudojamas išsireiškimas “farmaciškai priimtinos druskos” reiškia šio išradimo junginių darinius, kuriuose pagrindinis junginys yra modifikuojamas, pagaminant jo druskas su rūgštimis arba bazėmis. Farmaciškai priimtinų druskų pavyzdžiais yra (bet jomis neapsiribojama) bazinių liekanų, kaip antai aminų, druskos su mineralinėmis arba organinėmis rūgštimis: rūgštinių liekanų, kaip antai karboksirūgščių, druskos su šarminiais metalais arba organinėmis bazėmis; ir pan. Farmaciškai priimtinos druskos apima įprastas netoksiškas druskas arba pagrindinio junginio ketvirtines amonio druskas, gautas iš netoksiškų neorganinių arba organinių rūgščių. Pavyzdžiui, tokios įprastos netoksiškos druskos yra druskos su neorganinėmis rūgštimis, kaip antai hidrochlorido, hidrobromido, sulfato, sulfamo, fosfato, nitrato ir pan.; ir druskos, pagamintos iš organinių rūgščių, kaip antai acto, propiono, gintaro, glikolio, stearino, pieno, obuolių, vyno, citrinos, askorbo, pamo, maleino, hidroksimaleino, fenilacto, glutamo, benzenkarboksirūgšties, salicilo, sulfanilo, 2-acetoksibenzenkarboksirūgšties, fumaro, toluensulfonrūgšties, metansulfon-rūgšties, etandisulfonrūgšties, oksalo, izetiono ir pan. rūgščių druskos.
Šio išradimo farmaciškai priimtinos druskos gali būti susintetintos iš pagrindinio junginio, kuriame yra bazinė arba rūgštinė liekana, įprastais cheminiais metodais. Paprastai tokios druskos gali būti pagamintos, veikiant šių junginių laisvas rūgšties arba bazės formas stechiometriniu kiekiu tam tikros bazės arba rūgšties vandenyje arba organiniame tirpiklyje, arba jų mišinyje; paprastai pirmenybė teikiama nevandeninei terpei, kaip antai eteriui, etilacetatui, etanoliui, izopropanoliui arba acetonitrilui. Tinkamų druskų sąrašas yra randamas Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p,1418, kuris duodamas kaip literatūros šaltinis.
Laikoma, kad “provaistai” apima bet kokius kovalentiškai sujungtus nešiklius, kurie išskiria veiklųjį pagrindinį (I) formulės vaistą in vivo, kai toki provaistą gauna žinduolis. (I) formulės junginių provaistai pagaminami modifikuojant junginyje esančias funkcines grupes taip, kad modifikuoti dariniai yra suskaldomi arba įprastomis manipuliacijomis, arba in vivo į pagrindinį junginį. Provaistai apima (I) formulės junginius, kuriuose hidroksilo, amino- arba sulfhidrilo grupė yra prijungta prie kitos grupės taip, kad kai (I) formulės junginio provaistą gauna žinduolis, jis suskyla, atitinkamai susidarant laisvai hidroksilo, laisvai amino- arba laisvai sulfhidrilo grupei. Provaistų pavyzdžiais yra (bet jais neapsiribojama) (I) formulės junginių alkoholinės ir amino- funkcinių grupių acetatiniai, formiatiniai ir benzoatiniai dariniai ir pan.
Laikoma, kad terminai “stabilus junginys” ir “stabili struktūra” nurodo, kad jie yra pakankamai atsparūs ir išlaiko išskyrimą iš reakcijos mišinio iki tinkamo grynumo laipsnio, ir jie gali būti paverčiami veiksmingu terapiniu agentu?
SINTEZĖ
Šio išradimo junginiai gali būti pagaminami naudojant toliau aprašytas reakcijas ir metodikas. Reakcijos yra vykdomos tirpiklyje, kuris tinka naudojamiems reagentams ir medžiagoms, ir kuris tinka norimam virsmui jgyvendinti. Patyrę organinės sintezės specialistai supras, kad molekulėje esančios funkcinės grupės turi atitikti siūlomas transformacijas. Kartais reikės nuspręsti pakeisti sintezės stadijų tvarką arba parinkti vieną, o ne kitą konkretaus proceso schemą, siekiant gauti norimą išradimo junginį. Taip pat reikia pripažinti, kad kitas svarbus punktas planuojant sintezės kelią šioje srityje, yra apsauginių grupių, naudojamų šio išradimo junginiuose esančių reaktingų funkcinių grupių blokavimui, tinkamas pasirinkimas. Autoritetingas šaltinis, kuriame aprašomos įvairios alternatyvos patyrusiam praktikui, yra Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).
I formulės junginių, kuriuose yra penkianario heterociklo struktūrinė grupė, gavimas
I formulės junginių bendroji sintezė parodyta 1a-b schemose. Žiedas M gali būti prijungtas per N- arba per C-atomus prie tolimesnėse schemose pažymėto žiedo D. B' ir Rf yra blokuotos funkcinės grupės, kurias galima paversti atitinkamai j R, B ir R1a. Reikia suprasti, kad E grupė arba pirmtakas E grupei gali būti blokuota arba neblokuota priklausomai nuo naudojamų cheminių virsmų reikalavimų. Šiuos junginius taip pat galima gauti pakeičiant 1 schemoje aprašytų reakcijų·' sekas. Per N-prijungto M žiedo atveju atitinkamą aminogrupę turintis žiedas D veikiamas “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, VVeissberger, A. and Taylor, E.C. Ed., John Wiley & Sons” nurodytomis sąlygomis arba taip, kaip aprašyta toliau sintezės skyriuje, gaunant per N-atomą prijungtą M žiedą. Tolimesnės modifikacijos ir deblokavimas duoda per N-atomą prijungtą žiedą M su R, Z-A-B ir R1a pakaitais.
a schema
Heterociklas M prijungtas per azotą
Per C-prijungtam penkianariam žiedui m gauti aukščiau parodytas anilinas diazotinamas nitrito rūgštimi ir veikiamas NaBr, susidarant heterocikliniam bromidui. Paveikus n-BuLi, o po to DMF, gaunamas aldehidas, kuris gali būti paverčiamas j M žiedą kaip aprašyta “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, VVeissberger, A. and Taylor, E.C. Ed., John Wiley & Sons arba kaip bus aprašyta toliau sintezės skyriuje. M žiedui sudaryti gali būti naudojamos kitos funkcinės grupės-pirmtakai, kaip antai rūgštis, cianidas, metilketonas ir t.t. Tolimesnės modifikacijos ir deblokavimai gali duoti penkianarj M žiedą su R, Z-A-B ir R1a pakaitais. Atitinkamas per Catomą prijungtas šešianaris M žiedas gali būti gaunamas paverčiant aukščiau aprašytą bromidą su n-butilličiu ir triizopropilboratu į heterociklinę boro rūgštį. Suzuki kopuliavimas su atitinkamu heterociklinių bromidu, po to modifikacijos ir deblokavimai duoda šešianarj M žiedą su R, Z-A-B ir R1a pakaitais.
1b schema
Heterociklas M prijungtas
1. n-BuLi
2. DMF (CO2H, CN, COCHj)
V/ch°
D I
pagaminami pagal 2 schemoje parodytas metodikas. Atitinkamas D žiedo bromidas gali būti paverčiamas beta-ketoesteriu keletu būdų. Vienas iš tinkamiausių būdų yra transmetalinimas alkiliičio reagentu, po to skaldymas
DMF, gaunant atitinkamą aldehidą. Etildiazoacetato prijungimas, esant alavo(ll) chlorido, tiesiogiai duoda beta-ketoesterj. Šiam virsmui realizuoti yra galimi ir kiti metodai; vienas iš jų yra aldehido Reformatskio reakcija, po to oksidinimas j beta-ketoesterj.
schema
(Z = COCH2) (Z = CONH)
Antras tinkamas būdas bromidui paversti j beta-ketoesterj yra paladžio katalizuojamas kopuliavimas su (etoksivinil)tributilalavu, po to vykdant rūgštinę hidrolizę ir gaunant atitinkamą acetilo darinį. Yra daug būdų šiam acetilo dariniui paversti j beta-ketoesterj; vienas iš tinkamiausių yra acetilo darinio veikimas dialkilkarbonatu esant bazės, tokios kaip natrio hidridas arba ličio diizopropilamidas. Šis beta-ketoesteris gali būti paverčiamas j atitinkamus tiazolo darinius brominant NBS, po to ciklinant su atitinkamu tiokarbamidu arba tioamidu tirpiklyje, tokiame kaip etanolis arba tetrahidrofuranas. Vienstadijinis būdas šiam virsmui realizuoti apima betaketoesterio sąveiką su hidroksitoziloksijodbenzenu acetonitrile, kurioje susidaro tarpinis alfa-tozil-beta-ketoesteris, po to tiokarbamido arba tioamido pridėjimą, kad įvyktų ciklizacija j atitinkamą tiazolą. Po to šių tiazolų esterinės grupės veikimas įvairiais reagentais gali duoti junginius, turinčius atitinkamą Z-A-B grupę. Kai Z=CONH, gali būti naudojamas standartinis peptidinis kopuliavimas su atitinkamu aminu, kaip antai esterio reakcija su iš amino gautu aliuminio reagentu. Kai Z = COCH2, standartiniais metodais pagaminus rūgšties chloranhidridą, galima po to prijungti atitinkamą cinko reagentą. Taip pat galima atlikti reakcijas su tiazolo žiede esančia R1a grupe ir gauti įvairias kitas grupes. Pavyzdžiui, kai ciklizacijos partneriu yra naudojamas tiokarbamidas, gaunamas 2-aminotiazolas. Ši aminogrupė gali būti lengvai diazotinama ir pakeičiama su atitinkamu vario halogenidu, gaunant 2-halogentiazolus. Po to šis halogeno atomas gali būti lengvai pakeičiamas įvairiais anglį, azotą, deguonį ir sierą turinčiais nukleofilais, gaunant įvairiausius R1a alkilų, arilų, heteroatomų ir heterociklų darinius.
Šio išradimo tetrazolai, kuriuose Z yra -CONH-, gali būti pagaminami taip, kaip parodyta 3 schemoje. Atitinkamai pakeistas aminas (E-D-NH2) acilinamas etiloksalilo chloridu. Gautas amidas gali būti paverčiamas tetrazolu arba Duncia (J. Org. Chem. 1991, 2395-2400) arba Thomas (Synthesis 1993, 767-768) aprašytais metodais. Amidas pirmiausia gali būti paverčiamas j iminoilchloridą ir veikiamas NaN3, susidarant 5karboetoksitetrazolui (J. Org. Chem. 1993, 58, 32-35 ir Bioorgan. & Med.
Chem. Lett. 1996, 6, 1015-1020). Po to 5-karboetoksitetrazolas kopuliuojamas su atitinkamu aminu (BANH2) pagal VVeinreb (Tetr. Lett. 1977,
48, 4171-4174) aprašytą metodą. Galutinis deblokavimas pagal ankstesni aprašymą duoda norimą produktą.
Šio išradimo tetrazolo junginiai, kuriuose Z yra -CO-, gali būti pagaminami per iminoilo chloridą (Chem. Ber. 1961, 94, 1116 ir J. Org.
Chem. 1976, 41, 1073), pradine medžiaga naudojant atitinkamai pakeistą acilo chloridą. Ketoninė jungė gali būti suredukuojama iki junginių, kuriuose Z yra alkilas.
schema
būti pagaminami taip, kaip parodyta 4 schemoje. Atitinkamai pakeistas tioizocianatas veikiamas natrio azidu, gaunant 5-tiotetrazolą (J. Org. Chem. 1967, 32, 3580-3592). Šis tio-junginys gali būti alkilinamas (J. Org. Chem. 1978, 43, 1197-1200), po to oksidinamas iki sulfoksido arba sulfono. Šis tiojunginys taip pat gali būti paverčiamas j sulfonilchloridą ir veikiamas aminu, gaunant norimą sulfonamidą. Šio išradimo tetrazolai, kuriuose A yra -0-, gali būti pagaminami pagal tą patį 4 schemoje aprašytą metodą, pradine medžiaga naudojant atitinkamai pakeistą izocianatą.
schema
NCS Naisį į.E CHCĮj/H-O
d-e
NHj-AB
N-N n y Νχ ' N
D.
sz o2
H
N—AB
Šio išradimo tetrazolai, kuriuose Z yra -NH-, -NHCO-, -NHSO2-, gali būti pagaminami iš 5-aminotetrazolo, kuris gali būti pagaminamas pagal Smiles persigrupavimą, kaip parodyta 4 schemoje. Tio-junginys, pagamintas pagal 4 schemą, alkilinamas 2-chloracetamidu. Po to gautas junginys virinamas su grįžtamu šaldytuvu etanoliniame natrio hidrokside, ir gaunamas atitinkamas 5-aminotetrazolas (Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3331-3334). Po to gautas 5-aminotetrazolas gali būti alkilinamas arba acilinamas, susidarant norimiems produktams.
schema
N-N // \\ Nx
N I
D-E
O
NH,
NaOH/EtOH
N-N U \\
N
I
D-E 'NH,
Per N prijungtas imidazolo M žiedas gali būti sintezuojamas pagal 6 schemoje parodytą kelią. E-D-NH2 alkilinimas 2-brometilacetatu, po to reakcija su Gold’o reagentu esant bazės, tokios kaip NaOMe arba LDA, duoda imidazolo M žiedą.
schema
Br.
O OEt cr OEt
OEt
Per C-prijungto imidazolo M žiedo gavimo bendroji metodika yra aprašyta 7 schemoje. Aldehidas E-D-CHO iš 1 schemos gali būti paverčiamas į ciano-junginį, veikiant hidroksilaminu, o po to dehidratuojant POCI3. Iš ciano-junginio gali būti gaunamas amidinas panaudojant Pinner’io reakciją, kuris gali būti ciklinamas su alfa-halogenesteriu, ketonu arba aldehidu, gaunant imidazolo M žiedą. Alkilinant arba acilinant toliau modifikuojamas imidazolo žiedas M kaip aprašyta 1 schemoje.
schema
Kaip parodyta 8 schemoje, I bendrosios formulės junginių, tokių kaip aprašyti 1 schemoje, pirazolo M žiedas gali būti gaunamas, kondensuojant atitinkamai pakeistą hidraziną su įvairiais diketoesteriais. Šio tipo kondensacija paprastai duoda pirolo regioizomerų mišinį, kurj galima efektyviai išskirstyti, chromatografuojant per silikagelio kolonėlę. Esterių hidrolizė, o po to kopuliavimas su atitinkamu aminu gali duoti norimą tarpinį amidą. Po to atlikus įvairius pakeitimus su įvairiais pakaitais pirazolo N1 padėtyje, galima gauti įvairius benzo-, heterociklinius ir biciklinius junginius.
schema R1a rr
CO.Et
NHNH, I 2
E-D
Pritaikius aukščiau aprašytą metodologiją diketodariniams taip pat gaunamas pirazolo regioizomerų mišinys. Su jais taip pat galima atlikti įvairias reakcijas ir gauti I formulės junginius, kaip parodyta 9 schemoje.
schema
OMe O
NHNH, I 2
E-D
R1a = aminogrupė, alkilas arba arilas
Kolonėlių chromatografija, oksidinimas, esterinimas
Kaip ir 8 schemoje
Kai kondensacijai su hidrazinais yra naudojami ketoimidatai, gaunami atitinkami pirazolo aminoesterių regioaduktai (9 schema). Po to gali būti vykdomas šių tarpinių junginių pavertimas galutiniais I formulės junginiais, užblokuojant funkcinę aminogrupę tinkama specialistams žinoma apsaugine grupe arba pagaminant darinį (pvz. sulfonamidą, kaip parodyta 10 schemoje), po to pagal bendrą sintezės stategiją pagaminant šio išradimo junginius.
schema
EtO2C
H„N
N
D-E
N
D-E
CO2Et Piridinas
EtO2C
Me,SO,CI Ji \\ —-—N. ' N
D-E
MeCkSHN
NHSO2Me arba v
/Γγ NxM/^CO7Et N 2
D-E kaip 8 schemoje
BAHNOC
MeO,SHN
H
N
D-E
... NHSO,Me N 2 arba
N D-E
CONHAB
Tarpinis pirazolo esteris gali būti toliau veikiamas, pagaminant ketonus pagal Knochel et ai. aprašytąkupratų metodologiją (11 schema). Kitu atveju, esteris gali būti redukuojamas arba iki alkoholio, arba aldehido specialistams žinomais būdais, o po to vykdomas arba redukcinis amininimas su atitinkamu aminu iki alkilamino, arba alkoholio grupė paverčiama atskylančia grupe, kuri savo ruožtu gali būti pakeista įvairiais nukleofilais, gaunant tarpinius junginius, iš kurių atitinkamai paveikus galima gauti šio išradimo junginius.
schema hidrinimas, po to chloranhidridas, /OV-C00Et P°t0 Br E.x —
AB eEn
Zn, CuCN, THF [H]
ίΓ.V-ChįNHAB, CH,SAB arba ChįSO^B
Tio-junginiai, tokie kaip aprašyti 12 schemoje, gali būti lengvai pagaminami paverčiant 5-hidroksipirazolą j jo tiolj, veikiant Lawesson’o reagentu verdančiame toluene.
schema
R1a
l
D-E
S'-AB II
O
Šio išradimo junginiai, kuriuose pirazolo žiedas M yra pakeistas 1,2,3triazolu, gali būti pagaminami kaip parodyta 13 schemoje.
N,
D-E
R
D-E
ED
N //
N schema R1a etilacetoacetatas šiluma
D-E
R1a=CH3KMnO4 R1a=CH(OMe)2 hidr.
po to Ag2O
N //
Nx
N
I
D-E
ED
CO2Et
N—/ \\
CO2Et
COOH i·
Ό · J
O.
D-E
l.kopuliavimas, BANH2
2. HCI/MeOH
3. (NH4)2CO3MeOH
D-E
ED
N//
Νχ ,
N i
D-E
1. kopuliavimas, BANH2
2. HCI/MeOH
3. (NH4)2CO3MeOH
COOH
Vnhab
N-/
N—/ n \\ N\. ./CONHAB
N
I
D-E
N
I
D-E
CONHAB 'T r n
N I
D-E
N i
D-E
CONHAB
Šio išradimo junginiai, kuriuose M žiedas yra 1,2,4-triazolas, gali būti lengvai gaunami pagal Huisgen et ai. (Liebigs Ann. Chem. 1962, 653, 105) metodologiją, panaudojant nitriliminio (gauto veikiant trietilaminu ir chlorhidrazonu) cikloprisijungimą prie atitinkamo nitrilo dipoliarofilo, kaip parodyta 14 schemoje.
schema
l
D-E
HZCN
ZH
Ši metodologija pateikia daugybę 1,2,4-triazolų su įvairiausiu pakaitų išsidėstymu 1,3 ir 5 padėtyse. Kitu atveju, 1,2,4-triazolai gali būti pagaminami pagal Zechi et ai. (Synthesis 1986, 9, 771) metodologiją per VVittig’o azakondensaciją (15 schema).
schema (Ph)3P;
E-D'
N
I .NH
CO2Me
?ia arilas
Kitu atveju 1,2,4-triazolai taip pat gali būti pagaminami pagal Sauer et ai (Tetr. Lett. 1968, 325) metodiką, panaudojant ciklinio karbonato fotolizės su atitinkamu nitrilu reakciją (16 schema).
schema R1a Ria
D-E h v, EtOAc + R1bCN R10 = esteris, alkilas, arilas R1a = fenilas arba esteris
I
D-E
Šio išradimo junginiams gauti esteriai gali būti paverčiami tarpiniais amidais, panaudojant VVeinreb’o metodiką (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171), t.y. atitinkamo aliuminio-amino komplekso kondensaciją su esteriu (17 schema).
schema
V-N N N^N^CO2Et * Ν^ν/ΌΟΝΗΑΒ i I
D-E D-E
I bendrosios formulės junginių izoksazolino M žiedas, kurio 4 ir 5 padėtyse yra pakaitai, gali būti pagaminami pagal 1,3-dipolinio cikloprisijungino metodiką, parodytą 18 schemoje. Atitinkamas benzhidroksiminolio chloridas, heterociklinis oksiminoilo chloridas arbaoksimas 1,3-dipolinio cikloprisijungimo reakcijoje su tinkamai 1,2-dipakeistu olefinu kaip dipoliarofilu turėtų duoti regioizomerų mišinį. Atskyrus regioizomerus kolonėlių chromatografijos metodu, po to atlikus anksčiau aprašytą reakcijų seką, turėtų duoti norimą junginį. Taip pat galima gauti optiškai aktyvius izoksazolinus, panaudojant regioizomerinių esterių fermentinį perskyrimą arba panaudojant atitinkamą chiralinj pagalbininką prie dipoliarofilo, kaip aprašyta Olsson et ai. Ų. Org. Chem. 1988, 53, 2468).
schema
bk
OH Rla X= H, Cl
I bendrosios formulės junginių atveju, kuriuose Z yra amidas, 18 schemoje aprašytame cikloprijungmo procese substratu yra naudojamas atitinkamai pakeistas krotono rūgšties esteris. Krotono rūgšties esterius galima gauti iš prekybinių šaltinių arba iš etilo 4-bromkrotonato panaudojant 19 schemoje parodytą nukleofilinio pakeitimo reakciją.
schema
Br C02R MeOH, Cacą .CO2R arba tetrazolas, triazolas, I imidazolas, NaH/THF J'
->R a
Tripakeisti olefinai kaip dipoliarofilai gali būti gaunami iš etilpropiolato panaudojant kuprato chemiją (20 schema) pagal Deslongchamps et ai. (Synlett 1994, 660).
schema
R1a R
CO2Et
R1Me2Cu, RX
CO2Et
Šio išradimo junginiai, kuriuose M žiedas yra 1,3,4-triazolas, gali būti lengvai gaunami pagal Moderhack et ai. (J. Prakt. Chem. 1996, 338, 169) metodologiją, kaip parodyta 21 schemoje.
schema
H2N-NH^/
T
O
S^N^CH(OEt)2
I
D-E |ABBr, NaH
N-N (/ K \N^CH(OEt)2
D-E
BA.
Hidr.
NBS po to alkoholis
N-N <v
VVeinreb’o metodu N N
N' CO2Et
D-E į [H]
D-E
O
N-N
N —AB
BA.
| N-N | |
| 7 | |
| ^CH(OEt)2 | |
| I D-E | |
| Hidr. | |
| oksidac. | |
| ' dekarboksil. | |
| f kaip 1 schemoje | |
| N-N | |
| y/ W | |
| Y I | |
| D-E |
D-E
AB X = nėra, arba H, alkilas heteroatomas
Ši reakcija apima karbazido kondensaciją su reikiamai pakeistu prekybiniu tioizocianatu, susidarant cikliniam tiokarbamido dariniui, kaip aprašyta anksčiau. Po to alkilinimo arba nukleofilinio pakeitimo reakcijos, atliktos su šiuo tarpiniu tionu, duoda tarpinius tioaikil- arba aril-darinius, kurie gali būti hidrolizuojami, oksidinami ir dekarboksilinami, susidarant tarpiniam 5-H-2-tio-triazolo dariniui, kuris gali būti lengvai paverčiamas j šio išradimo junginius. Kitu atveju, tarpinis tiono-karbamidas gali būti oksidinamas tiesiogiai iki 2-H-triazolo, kuris po to gali būti paverčiamas į esterį, ir tada su juo atliekama daugybė aukščiau parodytų reakcijų, kurios duoda šio išradimo junginius. Esteriai taip pat gali būti paverčiami j aminus per Hofmano persigrupavimą, ir pagal šią metodiką gaunami įvairūs analogai, panašūs į anksčiau parodytus junginius. Tarpinis ciklinis tiono-karbamidas taip pat gali būti oksidinamas iki sulfoniichlorido ankstesniuose pavyzdžiuose parodytais būdais. Tai savo ruožtu gali duoti 22 schemoje parodytus sulfamidus.
schema
H
N-N
S^N^CH(OEt)2
I
D-E j kaip 21 schemoje N-N
O
N
I
D-E
I I
N-N
V
CL,, AcOH
’CO2Et
N-N
O
N
I
D-E 'N' 'NH2
'NHCOAB arba NHSCįAB
D-E
N-N < K nhch^b
D-E schemoje aprašyta pirazolų, kurie yra tio- ir oksidinti sieros dariniai, bendroji sintezė. Reikiamai pakeistas aminas yra alkilinamas etil b ro m acetatu ir hidrolizuojamas iki glicino darinio. Panaudojant natrio nitritą, lengvai pagaminamas N-nitrozo junginys (J. Chem. Soc. 1935, 899). Panaudojant acto rūgšties anhidridą, ciklinama iki sindono (J. Chem. Soc. 1935, 899), po to įvedama sulfidinė grupė, naudojant sulfoksidą kaip tirpiklį ir acetilo chloridą kaip aktyvuojantj reagentą (Tetr. 1974, 30, 409). Fotolitinis sindono skaldymas esant acetileninio junginio duoda 1,3,5-tripakeistą pirazolą kaip pagrindinį regioizomerą (Chem. Ber. 1979, 112, 1206). Šie junginiai gali būti apdirbami toliau anksčiau aprašytus būdais, gaunant galutinius junginius, turinčius sulfido, sulfoksido arba sulfono funkcines grupes.
schema
schemoje parodytas vienas galimas izoksazolų sintezės kelias. Pakeisti benzaldehidai veikiami hidroksilaminu, po to chlorinama ir pagal (J. Org. Chem. 1980, 45, 3916) aprašytą metodiką gaunamas hidroksiminoilo chloridas. Pagaminus nitrilo oksidą in situ su trietilaminu ir atlikus cikloprijungimo reakciją prie pakeisto alkino, gaunamas regiomerinių izoksazolų mišinys, kaip parodyta H. Kawakami (Chem. Lett. 1987, 1, 85). Dipakeistas alkinas pagaminamas panaudojant alkinilo anijono nukleofiiinę ataką i elektrofilą, kaip parodyta Jungheim et ai. (J. Org. Chem. 1987, 57, 4007).
Kitu atveju, galima pagaminti hidroksiminoilo chloridą su R1a grupe ir veikti ji atitinkamai pakeistu alkinu, gaunant kitą rinkinj regioizomerinių izoksazolų, kuriuos galima atskirti chromatografiškai.
Ex /CHO D
CHO R1a
1) ΝΗ,ΟΗ _
2) NCS kat. HCI
1) NhįOH
2) NCS kat. HCI
kur V = NCį, SO2NR2 arba CO2Me, sintetinis pirmtakas -Z-A-B gauti
Kita metodika, kurioje gaunamas tik vienas regioizomeras, aprašyta 25 schemoje. V grupės metilinta forma gali būti deprotonuojama ir sililinama. Chlorinimas anglies tetrachloridu arba fluorinimas difluordibrommetanu, katalizuojamas trietilborano, kaip parodė Sugimotto (Chem. Lett. 1991, 1319), duoda geminalinj dihalogen-junginj. Kuprato tarpininkaujamas konjugato prijungimas-atskėlimas, kaip parodė Harding (J. Org. Chem. 1978, 43, 3874), duoda norimą alkeną.
Kitu atveju, galima acilinti rūgšties chloranhidridu, gaunant ketoną, kaip Andrews (Tetr. Lett. 1991, 7731), po to veikti diazometanu, gaunant enoleteri. Kaip parodė Stevens (Tetr. Lett. 1984, 4587), kiekvienas iš šių junginių gali reaguoti su hidroksiminoiio chloridu, esant trietilaminui, ir duoti vieną izoksazolo regioizomerą.
schema
1) LDA X\^Y
2) TBDMSCI U
3) CCI4 arba CF2Br2
BEU V
1) LDA MeO^/R13
2) FUCOC1 j
3) CH2N2 kv (R%£uLi
X = Cl arba F
kur Y = OMe, Cl arba F
V = NCį, SO2NR2 arba CO2Me, sintetinis pirmtakas -Z-A-B gauti
Kai karkaso pakaitas R1a yra CH2-Q, sintezė yra parodyta 26 schemoje. Paveikus LDA, pradinis ketonas veikiamas PhSSO2Ph, ir gaunamas feniltiolintas junginys, kurį veikiant hidrazinu acto rūgštyje gaunamas pirazolo darinys. Šis pirazolo esteris reaguoja su aminu arba anilinu (anksčiau paveiktu AIMe3), ir gaunamas amidas. Šio sulfido oksidinimas mCPBA duoda atitinkamą sulfoną. Sulfono deprotonavimas baze, po to gaudymas elektrofilu (Q-X) ir veikimas Sml2 po deblokavimo duoda norimą junginį.
schema
NH. I '
schemoje parodyti kiti R1a = CH2Q arba C0Q sintezės metodai. Hidroksiacetono hidroksilo grupės užblokavimas benzilo halogenidu ir poveikis baze ir CO(CO2Et)2 duoda trikarbonilo jungini. Virinimas su NH2OMe HCI piridine ir etanolyje, pridėjus 3A molekulinių tinklelių, duoda oksimą. ūksimo ciklizacija su E-D-NHNH2 duoda pirazolą, kuris gali būti paverčiamas j atitinkamą amidą, veikiant aminu arba anilinu (prieš tai aktyvuotu AIMe3). Debenzilinimas katalitiškai hidrinant, duoda alkoholi. Panaudojus TsCI, alkoholis paverčiamas tozilatu, po to pakeičiant nukleofilu, gaunamas norimas junginys. Alkoholis taip pat gali būti oksidinamas iki atitinkamo aldehido arba rūgšties, arba toliau paverčiamas esteriu arba amidu.
HO
NaOMe
O OEt
ED-NHNH, V HOAc
I formulės junginių su šešianario heterociklo struktūra gavimas schemoje aprašyta junginių, kuriuose M yra benzeno žiedas, o V yra nitrogrupė, blokuota sulfonamido arba esterio grupė ir I formulės junginių Z grupės pirmtakas, sintezė. V grupė įvedama j reikiamai pakeistą fenolj arba nitrinant, kaip parodė Poirier et al. (Tetrahedron 1989, 45(5), 1415), sulfonilinant, kaip parodė Kuznetsov (Akad. Nauk SSSR Ser. Khim. 1990, 8, 1888) arba karboksilinant pagal Sartori et al. (Synthesis 1988, 10, 763). Brominimas trifenilfosfinu ir bromu (J. Am. Chem. Soc.T964, 86, 964) duoda norimą bromidą. Suzuki kopuliavimas su atitinkama boro rūgštimi duoda norimą pakeistą piridiną.
schema
HO Br V
E-D-B(OH); (Ph3P)4Pd
Na2CO3
29-32 schemose aprašyta junginių, kuriuose M yra piridinas, sintezė. Kiekviena schema vaizduoja skirtingą pakaitų išsidėstymą piridino žiede. 29 schemoje tinkamai blokuotas aldehidas bazių katalizuojamos kondensacijos reakcijoje veikiamas aktyvuotu esteriu, po deblokavimo gaunant norimą aldehidą. Kaip parodė Dorow and Ische (Chem. Ber. 1956, 89, 876), virinimas su amonio chloridu duoda piridinolį, kurį brominant POBr3 (Tjeenk et ai. Rec. Trav. Chim. 1948, 67, 380), gaunamas norimas 2-brompiridinas. Suzuki kopuliavimas su atitinkama boro rūgštimi duoda norimą pakeistą piridiną.
schema
Veikiant atitinkamai pakeistą 5-etoksioksazolą alkenu, kaip parodė Kondrat'eva et ai. (Dokl. Akad. Nauk SSSR 1965, 164, 816) duoda piridiną su V pakaitu para padėtyje. Brominimas į 3-padėti pagal van der Does and Hertog (Rec. Trav. Khim. Pays-Bas 1965, 84, 951), po to paladžio katalizuojamas kopuliavimas su boro rūgštimi duoda norimą pakeistą piridiną.
schema
schemoje aprašyta trečio pakeitimo tipo piridino junginių sintezė. Atitinkamas trikarbonilinis junginys, kuris gali būti pagamintas 29 schemoje aprašytais būdais, veikiamas amonio chloridu, ir gaunamas piridinolis, kuris po to brominamas. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą piridiną.
schema
schemoje imamas tinkamai pakeistas dikarbonilinis junginys ir pagal 29 ir 31 schemose parodytas reakcijas veikiamas amonio chloridu. Brominimas duoda 3-brompiridiną, kuris po paladžiu katalizuojamo kopuliavimo duoda norimą pakeistą piridiną.
schema
V >R1b \\ //N
E-D-B(OH), R (Ph3P)4Pd Ά 7/
Na2CO3 / \
V
33-35 schemose aprašyta junginių, kuriuose M yra piridazinas, sintezė. Kiekviena schema vaizduoja skirtingą pakaitų išsidėstymą piridino žiede. 33 schemoje aktyvuotas esteris veikiamas atitinkamai pakeistu α-ketoaldehidu ir hidrazinu pagal Schmidt and Druey (Helv. Chim. Actą 1954, 37, 134 ir 1467). Piridazinonas paverčiamas bromidu naudojant POBr3, o paladžiu katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą piridaziną.
schema
EtO2C—\ V
R1b
E-D-B(OH^ <Ph3P)4Pd
Na,C03
E-
D V
R1b schemoje bazinėmis sąlygomis glioksalis gali reaguoti su aktyvuotu ketonu ir po brominimo/dehidrobrominimo duoti norimą ketoaldehidą. Kitu atveju, blokuotas ketonas gali reaguoti su aktyvuotu aldehidu, po brominimo/dehidrobrominimo būti deblokuojamas ir oksidinamas, gaunant regioizomerini ketoaldehidą. Cjklizacija pagal Sprio and Madonia (Ann. Chim. 1958, 48, 1316) su hidrazinu, o po to paladžiu katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą piridaziną.
schema
Analogiškai 34 schemai, 35 schemoje aldehidas gali būti veikiamas aktyvuotu ketonu, brominamas, dehidrobrominamas ir deblokuojamas, gaunant norimą diketoną. Kitu atveju, su regioizomeriniu ketonu gali būti įvykdyta ta pati reakcijų seka, ir gaunamas izomerinis ketoaldehidas. Reakcija su hidrazinu, o po to paladžiu katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą piri daziną.
schema
O
R1M^—0
CHO
ΝΗ,ΝΗ^ ir 37 schemose aprašoma junginių, kuriuose M yra pirimidinas, sintezė. Kiekvienoje schemoje pavaizduotas skirtingas pakaitų išsidėstymąs pirimidino žiede. 36 schemoje kondensacija su atitinkamai pakeistu rūgšties chloranhidridu ir aktyvuotu esteriu, po to konjugato redukcija alavo hidridu (Moriya et ai. J. Org. Chem. 1986, 51, 4708) duoda norimą 1,4-dikarbonilinį junginį. Ciklinimas su formamidinu arba pakeistu amidinu, po to brominimas duoda norimą regioizomerinj pirimidiną. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą pirimidiną.
schema
E-D-B(OH)^ (Ph3P)4Pd
Na,CO,
ΕR1b
R1b <=N λ
Naudojant panašius cheminius virsmus, 37 schemoje parodyta, kaip amidinas gali būti kondensuojamas su 1,3-dikarboniliniu junginiu ir po to brominamas 5-je padėtyje (J. Het. Chem. 1973, 10, 153), gaunant konkretų regioizomerinj brompiridiną. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakeistą pirimidiną.
schema .0
R1b—O 1) formamidinas '-2) Br,
V Rib arba
OHC O
M 1) Λ—NH, hnZ ‘ /’ Br /
/ Br V
E-D-B(OH).
(Ph3P)4Pd
Na2CO3
N:
E H ED v
2) Br2
Naudojant tą patį ketoaldehidą iš 37 schemos, ciklizacija su atitinkamai pakeistu 1,2-diaminu (Chimia 1967, 21, 510), po to aromatizacija (Helv. Chim. Actą 1967, 50, 1734) duoda pirazinų regioizomerų mišinį kaip parodyta 38 schemoje. Hidrobromido druskos brominimas (U.S. Patent No. 2,403,740) duoda tarpinį junginj paladžio katalizuojamo kopuliavimo stadijai, kuri vyksta taip, kaip parodyta aukščiau.
schema R1b
OHC O
M v
h2n nh2
2) CuO.Cr2O3
3) HBr/Br2
E-D-B(OH)^ / ^R1b (Ph3P)4Pd Ny\ /,N
Na2CO3 t e^D ir 40 schemose aprašoma junginių, kuriuose M yra 1,2,3-triazinas, sintezė. 39 schemoje vinilbromidas, katalizuojant paladžiui, kopuliuojamas su molekule, turinčia pakaitą R1b. Alilinis brominimas, po kurio pakeičiama azidu duoda pirmtaką ciklizacijai. Ciklizacija, kurioje tarpininkauja trifenilfosfinas (J. Org. Chem. 1990, 55, 4724), duoda 1-aminopirazolą, kuris po to brominamas N-bromsukcinimidu. Persigrupavimas, kuriame tarpininkauja švino acetatas, kaip parodė Neunhoeffer et ai. (Ann. 1985, 1732), duoda norimą regiometini 1,2,3-triaziną. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda pakeistą triaziną.
schema
Br
1) R1°CH2Br N Pd(0)
.N.
R1 b Ph3P - H2NNX' R1 b
2) NBS V 3) NaN,
V R1b
E-D-B(OH); (Ph3P)4Pd
Na,CO3
N=N
V
1b λ // R v
schemoje alkenas yra aliliškai brominamas, ir šis bromidas pakeičiamas, gaunant 39 schemos azido regioizomerą. Atlikus aukščiau parodytą reakcijų seką, ciklizacijoje gaunamas 1-aminopirazolas. Brominimas, po to švino acetato tarpininkaujamas persigrupavimas duoda 1,2,3-triaziną. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda kitą norimą triaziną.
schema
ir 42 schemose aprašyta junginių, kuriuose M yra 1,2,4-triazinas, sintezė. 41 schemoje panaudojant hidraziną nitrilas paverčiamas amidrazonu, kurį po to kondensuojant su α-ketoesteriu gaunamas triazinonas, kaip parodė Paudler and Lee (J. Org. Chem. 1971, 36, 3921). Brominimas pagal Rykovvski and van der Plas (J. Org. Chem. 1987, 52, 71) po to paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą 1,2,4-triaziną.
schema
R1bCN
NHjNhį
Rib 1) EtO2C\ .. V h2n =N
NH.
2) POBr3 R1b
R1b
Br V
E-D-B(OH), (Ph3P)4Pd
Na.CO3 =N “ Nx ,N E M ed v schemoje, norint gauti priešingą regioizomerą, aukščiau parodyta reakcijos schema modifikuojama pakeičiant blokuotą α-ketoesteri. Tai leidžia labiausiai nukleofiliniam azotui atakuoti esterinę funkcinę grupę, įvykstant priešingos krypties regiocheminiam virsmui. Deblokavimas ir terminė ciklizacija duoda triazinoną, kuris yra brominamas aukščiau parodytu būdu. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda kitą norimą 1,2,4-triaziną.
N= schema
R1b
R1t
R1bCN
NhįNHį
H2N
N
EtO2C
2) Vand. HCI
NH
3) Δ
Br
V.
schemoje aprašyta junginių, kuriuose M yra 1,2,3,4-tetrazinas, sintezė. Ličio įvedimas į vinilbromidą, transmetalinimas alavu, paladžio katalizuojamas karbonilinimas ir hidrazono sudarymas duoda dieną tolimesnei Diels’o-Alder’io reakcijai pagal Carboni and Lindsey (J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4342). Reakcija su dibenzilazodikarboksilatu, po to katalitinis hidrinimas iki debenzilato ir dekarboksilato po brominimo turėtų duoti norimą
1,2,3,4-tetraziną. Paladžio katalizuojamas kopuliavimas duoda norimą pakaitų išsidėstymą.
schema
3) Pd(0), CO
4) BnNHNH,
1) nBuLi
N=N f \
N N
M
Br v
| BnN \\ | < 1) |
| i N | BnO2C— |
| * =K | |
| 2) H2, Pd | |
| v | 3) NBS |
| E-D-B(OH), | N=N / \ Nv N H |
| (Ph3P)4Pd ' Na2CO3 |
CO7Bn \ 2 ,N N
Ό
V
I formulės junginių, turinčių biciklinę struktūrą, gavimas ir 45 schemose parodytas benzopirolo ir indolo karkasą turinčių tarpinių junginių, tinkančių I formulės junginiams sintezuoti, gavimas. Pradinis 44 schemos pirazolo N-oksidas gali būti gaunamas pagal Chem. Ber. (1926) 35-359 aprašytą metodą. Šis pirazolo N-oksidas gali būti redukuojamas bet kuriuo iš įvairiausių metodų, įskaitant trifenilfosfiną verdančiame toluene, po to hidrolizuojamas nitrilas iki karboksirūgšties su baze, gaunant tarpinį benzopirazolą, kuris gali būti kopuliuojamas įprastu būdu ir gaunamas I formulės junginys.
schema
schemoje pradinis indolas gali būti gaunamas pagal Fišerio indolų sintezę (Org. Syn. Col. Vol. III 725) iš atitinkamai pakeisto fenilhidrazino ir acetofenono. Toliau apdirbama panaudojant standartinius sintezės metodus, įskaitant 3-formilo grupės įvedimą veikiant POCI3 DMF, jeigu reikia, blokuojama indolo NH grupė SEM grupe (TMSCH2CH2OCH2CI, NaH, DMF) ir aldehidas oksidinimas iki karboksirūgšties, kuri dabar yra paruošta transformavimui į I formulės junginius.
schema
I formulės A-B grupės gavimas
Šio išradimo junginiai, kuriuose B yra I formulės arbaKkarbociklinė, arba heterociklinė liekana, yra kopuliuojami su A, kaip parodyta bendrai ir konkrečiu pavyzdžiu atitinkamai 46 ir 47 schemose. Viena iš jų, arba ir A, ir B gali turėti 0-2 pakaitus R4. W reiškia tinkamai blokuotą azotą, kaip antai NO2 arba NHBOC; blokuotą sierą, kaip antai S-tBu arba SMOM; arba metilo esteri. Halogeno-metalo mainai brom-B junginyje pakeičiant bromą su nbutilličiu, skaldymas triizopropilboratu ir rūgšinė hidrolizė duoda reikalingą boro rūgštį B-B(OH)2. Prieš Suzuki kopuliavimo reakciją prie M žiedo jau gali būti prijungiamas W-A-Br subvienetas. Deblokavus gaunamas pilnas subvienetas.
schema
B-Br
1) n-BuLi
2) (iPrO)3B
3) HCI
B-B(OH)2
Pd(0)
W-A—B
Br schemoje aprašytas tipiškas pavyzdys, kaip gali būti pagaminamas prijungimui prie M žiedo skirtas A-B subvienetas. 4-Bromanilinas gali būti blokuojamas, paverčiant jį Boc-dariniu, ir kopuliuojamas su 2-(tbutilamino)sulfonilfenilboro rūgštimi Suzuki sąlygomis. 2-(t-Butilamino)sulfonilfenilboro rūgštis pagaminama pagal Rivero (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189) aprašytą metodą. Deblokavimas TFA gali duoti aminobifen-4-ilo junginį. Po to šis aminobifen-4-ilas gali būti kopuliuojamas su karkaso žiedinėmis struktūromis, kaip aprašyta žemiau.
schema
Kai B yra apibūdinamas kaip Χ-Y, taikomas toks aprašymas. A ir B grupės yra arba prieinamos iš prekybinių šaltinių, žinomos literatūroje arba lengvai susintetinamos, pritaikant standartinius organinės sintezės specialistams žinomus metodus. Reikalingos reaktingos grupės, prijungtos prie A ir B analogų, taip pat yra arba prieinamos iš prekybinių šaltinių, žinomos literatūroje arba lengvai susintetinamos, pritaikant standartinius organinės sintezės specialistams žinomus metodus. Toliau duodamose lentelėse yra parodomi A sujungimui su B reikalingi cheminiai virsmai.
A lentelė: Amidinio, esterinio, karbamidinio, sulfonamidinio ir sulfamidinio ryšio tarp A ir B gavimas
| jeigu A turi;' | tai reaktingas Y pakaitas yra: | gaunamas toks produktas Α-Χ-Υ: |
| A-NHR2 kaip pakaitą | CIC(O)-Y | A-NR2-C(O)-Y |
| antrini NH kaip žiedo arba grandinės dalį | CIC(O)-Y | A-C(O)-Y |
| A-OH kaip pakaitą | CIC(O)-Y | A-O-C(O)-Y |
| A-NHR2 kaip pakaitą | CIC(O)-CR2R2a-Y | A-NR2-C(O)-CR2R2a-Y |
| antrinį NH kaip žiedo arba grandinės dalį | CIC(O)-CR2R2a-Y | A-C(O)-CR2R2a-Y |
| A-OH kaip pakaitą | CIC(O)-CR2R2a-Y | A-O-C(O)-CR2R2a-Y |
| A-NHR2 kaip pakaitą | CIC(O)-CNR2-Y | A-NR2-C(O)CNR2-Y |
| antrini NH kaip žiedo arba grandinės dalį | CIC(O)-CNR2-Y | A-C (0)-C N R2-Y |
| A-OH kaip pakaitą | CIC(O)-CNR2-Y | A-O-C(O)-CNR2-Y |
| A-NHR2 kaip pakaitą | CISO2-Y | a-nr2-so2-y |
| antrini NH kaip žiedo arba grandinės dalį | CISO2-Y | a-so2-y |
| A-NHR2 kaip pakaitą | CISO2-CR2R2a-Y | A-NR2-SO2-CR2R2a-Y |
| antrinį NH kaip žiedo arba grandinės dalį | CISO2-CR2R2a-Y | A-SO2-CR2R2a-Y |
| A-NHR2 kaip pakaitą | CISO2-NR2-Y | A-NR2-SO2-NR2-Y |
| antrinį NH kaip žiedo arba grandinės dali | ciso2-nr2-y | a-so2-nr2-y |
| A-C(O)CI | HO-Y kaip pakaitas | A-C(O)-O-Y |
| A-C(O)CI | NHR2-Y kaip pakaitas | A-C(O)-NR2-Y |
| A-C(O)CI | antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis | A-C(O)-Y |
| A-CR2R2aC(O)CI | HO-Y kaip pakaitas | A-CR2R2aC(O)-O-Y |
| A-CR2R2aC(O)CI | NHR2-Y kaip pakaitas | A-CR2R2aC(O)-NR2-Y |
| A-CR2R2aC(O)CI | antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis | A-CR2R2aC(O)-Y v |
| A-SO2CI | NHR2-Y kaip pakaitas | a-so2-nr2-y |
| A-SO2CI | antrinis NH kaip žiedo | A-SO2-Y |
| arba grandinės dalis | ||
| A-CR2R2aSO2CI | NHR2-Y kaip pakaitas | A-CR2R2aSO2-NR2-Y |
| A-CR2R2aSO2CI | antrinis NH kaip žiedo arba grandinės dalis | A-CR2R2aSO2-Y |
A lentelėje parodyti cheminiai virsmai gali būti vykdomi aprotoniniuose tirpikliuose, kaip antai chlorangliavandeniliuose, piridine, benzene arba toluene nuo -20 °C iki tirpiklio virimo temperatūros, pridėjus arba nepridėjus trialkilamino bazės,
B lentelė: Ketoninio ryšio tarp A ir B gavimas
| jeigu A turi: | tai reaktingas Y pakaitas yra: | gaunamas toks produktas Α-Χ-Υ: |
| A-C(O)CI | BrMg-Y | A-C(O)-Y |
| A-CR2R2aC(O)CI | BrMg-Y | A-CR2R2aC(O)-Y |
| A-C(O)CI | BrMg-CR2R2a-Y | A-C(O)-CR2R2a-Y |
| A-CR2R2aC(O)Ci | BrMg-CR2R2a-Y | A-CR2R2aC(O)CR2R2a-Y |
B lentelėje parodyti cheminiai virsmai gali būti vykdomi įvairiais būdais. Y reikalingas Grinjaro reagentas pagaminamas iš Y halogeninio analogo sausame eteryje, dimetoksietane arba tetrahidrofurane nuo 0 °C iki tirpiklio virimo temperatūros. Šis Grinjaro reagentas gali būti veikiamas tiesiogiai labai kontroliuojamomis sąlygomis, t.y. žemoje temperatūroje (-20 °C arba žemiau) ir esant dideliam kiekiui chloranhidrido, arba katalitiniam arba stechiometriniam kiekiui vario bromidodimetilsulfido komplekso dimetilsulfide kaip tirpiklyje, arba su jų variantais. Kiti prieinami būdai yra Grinjaro reagento pavertimas kadmio reagentu ir kopuliavimas pagal Carson and Prout (Org. Syn. Col. Vo!.3 601, 1955) metodiką, arba kopuliuojama tarpininkaujant Fe(acac)3 pagal Fiandanese et ai. (Tetr. Lett. 4805, 1984), arba kopuliuojama tarpininkaujant mangano(ll) katalizei (Cahiez and Laboue, Tetr. Lett. 33(31), 4437, 1992).
C lentelė: Eterinio ir tioeterinio ryšio tarp A ir B gavimas
| jeigu A turi: | tai reaktingas Y pakaitas yra: | gaunamas toks produktas Α-Χ-Υ: |
| A-OH | Br-Y | A-O-Y |
| A-CR2R2a-OH | Br-Y | A-CR2R2aO-Y |
| A-OH | Br-CR2R2a-Y | A-OCR2R2a-Y |
| A-SH | Br-Y | A-S-Y |
| A-CR2R2a-SH | Br-Y | A-CR2R2aS-Y |
| A-SH | Br-CR2R2a-Y | A-SCR2R2a-Y |
C lentelėje parodyti eterinis ir tioeterinis ryšys gali būti pagaminami reaguojant abiems komponentams poliniame aprotoniniame tirpiklyje, kaip antai acetone, dimetilformamide arba dimetilsulfokside, esant bazės, kaip antai kalio karbonato, natrio hidrido arba kalio t-butoksido, nuo kambario temperatūros iki naudojamo tirpiklio virimo temperatūros.
D lentelė: -SO- ir -SO2- ryšių iš C lentelės tioeterių gavimas
| jeigu pradinė medžiaga yra: | tai ji yra oksidinama drėgnu aliuminio oksidu/oksonu ir gaunama: | tai ji yra oksidinama mchlorperbenzenkarboksirūgštimi ir gaunama: |
| A-S-Y | A-S(O)-Y | A-SOs-Y |
| A-CR2R2aS-Y | A-CRžR2aS(O)-Y | A-CR2R2aSO2-Y |
| A-SCR2R2a-Y | A-S(O)CR2R2a-Y | A-SO2CR2R2a-Y |
C lentelės tioeteriai yra patogi pradinė medžiaga D lentelės sulfoksidiniams ir sulfoniniams analogams pagaminti. Drėgno aliuminio oksido ir oksono kombinacija gali duoti patikimus reagentus tioeterio oksidinimui iki sulfoksido, kaip parodė Greenhalgh (Syn. Lett.,235,1992). Sultonas gali būti pagaminamas pagal Satoh (Chem. Lett., 381, 1992), naudojant m-chlorperbenzenkarboksirūgšti.
Kitos šio išradimo ypatybės paaiškės iš toliau duodamo pavyzdinių įgyvendinimo variantų aprašymo, kurie -yra duoti išradimo iliustracijai ir laikomi neapribojančiais jo apimties.
PAVYZDŽIAI
Pavyzdžiuose naudojami tokie sutrumpinimai: “°C - Celsijaus laipsniai, “d” - dubletas, “dd” - dvigubas dubletas, “ekv. - ekvivalentas arba ekvivalentai, “ESMS” - elektronų srauto masių spektroskopija, “H” vandenilis arba vandeniliai, “vai.” - valanda arba valandos, “g” - gramas arba gramai, “m” - multipletas, “M” - moliaringumas, “mg -''miligramas arba miligramai, “MHz - megahercas, “min.” - minutė arba minutės, “ml” 62 mililitras arba mililitrai, “MS - masių spektroskopija, “BMR - branduolių magnetinio rezonanso spektroskopija, “t” -tripletas, “TLC - plonasluoksnė chromatografija, “BOP” - benzotriazol-1 -iloksitris(dimetilamino)fosfonio heksafluorfosfatas, “DMAP” - dimetilaminopiridinas, “DME dimetoksietanas, “EDAC - 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochloridas, “LAH” - ličio aliuminio hidridas, “NBS” - N-bromsūkcinimidas, “PyBrop -brom-tris-pirolidinofosfonio heksafluorfosfatas, “TBAF” tetrabutilamonio fluoridas, “TBS-CI - t-butildimetilsililo chloridas ir “TEA” trietilaminas.
PAVYZDYS
3-Metil-1-fenil-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)karboksamidas
Etilo 2-N-(metoksi)imino-4-oksopentanoatas: Etilpentanoat-2,4-diono (24,5 g, 154,9 mmol) ir metoksiamino hidrochlorido (13,58 g, 162,6 mmol) mišinys etanolyje (100 ml) laikomas ant aktyvuotų 3 A molekulinių tinklelių (75 g) kambario temperatūroje 18 vai. Nufiltravus molekulinius tinklelius, įpilama dichlormetano (100 ml) ir reakcijos mišinys nufiltruojamas. Gautas tirpalas nugarinamas, ir liekana supilama į silikagelio kolonėlę. Norimas junginys išskiriamas homogeninėje formoje eliuuojant 5:1 heksanu:etilacetatu, ir gaunama 9,09 g produkto.
Etilo 3-metil-1-fenil-1H-pirazolkarboksilatas: Etilo 2-N-(metoksi)imino-4oksopentanoatas (0,5 g, 2,67 mmol) ir fenilhidrazinas (0,58 g, 5,35 mmol) acto rūgštyje (10 ml) 2-metoksietanolyje (5 ml) šildomi 105 °C temperatūroje 5 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, ištirpinamas etilacetate ir plaunamas 0,2 N HCI, o po to vandeniu. Tirpalas džiovinamas (Na2SO4), nugarinamas ir liekana supilama į silikagelio kolonėlę. Eliuuojant nuo 10:1 iki 5:1 heksano:etilacetato gradientu, gaunama 160 mg etilo 3-metil-1-fenil-1Hpirazolkarboksilato; MSGMS (M + H)+ m/z: 231.
3-Metil-1-fenil-1H-pirazol-5-(N-(2’-N-t-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas: Į 0 °C temperatūros 4-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)anilino (0,22 g, 0,73 mmol) tirpalą dichlormetane (10 ml) supilamas trimetilaiiuminio tirpalas (2,0 M heksane, 5 ekv., 1,75 ml). Šis mišinys maišomas 15 min., po to supilamas etilo 3-metil-1-fenil-1H-pirazolkarboksilato (0,16 g, 0,69 mmol) tirpalas dichlormetane (5 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Šis mišinys atsargiai skaldomas vandeniu, po to praskiedžiamas etilacetatu, atskiriami sluoksniai, džiovinama ir nugarinama. Liekana supilama j silikagelio kolonėlę, ir norimas junginys išskiriamas gradientiniu eliuavimu, panaudojant nuo 3:1 iki 1:1 heksano:etilacetato mišinį. Gaunama 150 mg 3-metil-1 -fenil-1 H-pirazoi-5-(N(2’-N-t-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-karboksamido; DSGMS (M + H) + išskaičiuota m/z: 489,196038, rasta: 489,194346.
3-/Vfef/7-7-fen/7-7/7-p/razo/-5-(/V-(2’-am/nosu//on/7-/Y,77-b/Yen-4-/7jkarboksamidas: 150 mg 3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2’-N-t-butilaminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)-karboksamidas tirpalas trifluoracto rūgštyje (15 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, liekana ištirpinama etiiacetate ir plaunama 1N natrio hidroksido tirpalu. Organinis tirpalas džiovinamas ir nugarinus gaunama 140 mg produkto. Toliau 3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonii-[1,T]-bifen-4-il)karboksamidas gryninamas HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 433,1333438, rasta: 433,131005.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(2-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4il)karboksamidas
Šis junginys pagamintas pagal tą pačią 1 pavyzdyje aprašytą metodiką fenilhidraziną pakeičiant 2-metoksifenilhidrazino hidrochloridu. Gaunamas 3metil-1 -(2-metoksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1 ’j-bifen-4-il)karboksamidas; DSGMS (M+H)+ išskaičiuota m/z: '463,144002, rasta: 463,144162.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(3-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4il)karboksamidas
Šis junginys pagamintas pagal tą pačią 1 pavyzdyje aprašytą metodiką fenilhidraziną pakeičiant 3-metoksifenilhidrazino hidrochloridu. Gaunamas 3metil-1-(3-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1’j-bifen-4-il)karboksamidas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 463,144002, rasta: 463,144301. ”
PAVYZDYS
3-Metil-1-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4il)karboksamidas
Šis junginys pagamintas pagal tą pačią 1 pavyzdyje aprašytą metodiką fenilhidraziną pakeičiant 4-metoksifenilhidrazino hidrochloridu. Gaunamas 3metii-1 -(4-metoksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4-il) karboksamidas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 463,144002, rasta: 463,141980.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(2-hidroksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfoniI-[1,1’]-bifen4-il)karboksamidas pavyzdžio produktas - 3-metil-1-(2-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-karboksamidas (0,245 g, 0,53 mmol) dichlormetane (20 ml) atšaldomas iki 0 °C temperatūros ir supilamas bortribromido tirpalas dichlormetane (1,0 M, 6 ekvivalentai, 3,2 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai.
v
Reakcijos mišinys nugarinamas, liekana supilama ant nedidelio sluoksnelio silikagelio ir eliuuojama etilacetatu. Šis etilacetatinis tirpalas džiovinamas ir nugarinamas. Medžiaga gryninama HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę ir gaunamas norimas junginys; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 449,128352, rasta: 449,129006.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(3-hidroksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen4-il)karboksamidas pavyzdžio produktas - 3-metil-1-(3-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2’aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)-karboksamidas veikiamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką, ir gaunamas norimas junginys; DSGMS (M + H) + išskaičiuota m/z: 449,128352, rasta: 449,127620.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(4-hidroksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen4-il)karboksamidas pavyzdžio produktas - 3-metil-1-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2’aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)-karboksamidas veikiamas pagal 5 pavyzdyje aprašytą metodiką, ir gaunamas norimas junginys; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 449,128352, rasta: 449,127304.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(3-fluor-(2’-aminosuIfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamidas
3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazolkarboksirūgštis: Etilo 3-meti I-1 - (4metoksifenil)-1H-pirazolkarboksilato (0,01997 mol, 5,197 g) ir kalio hidroksido (3,362 g, 3,0 ekv.) mišinys etanolyje (70 ml) maišomas kambario temperatūroje 5 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume, ir liekana ištirpinama vandenyje. Šis tirpalas ekstrahuojamas metileno chloridu (3 x), norint pašalinti nesureagavusią pradinę medžiagą. Vandeninis tirpalas parūgštinamas (pH 3) lašinant kone. HCI 0 °C temperatūroje ir gaunamos baltos rūgšties nuosėdos. Kieta rūgštis nufiltruojama ir keletą valandų vakumuojama, kad išdžiūtų. Ši metodika duoda 4,23 g gryno produkto (91
%); lyd. temp. 161,8 °C.
2- Fluor-4-(2-aminosulfonilfenil)anilinas: 2-Fluor-4-bromanilino (0,01 mol, 2,51 g), boro rūgšties (2,57 g, 1,0 ekv.), natrio karbonato (3,18 g, 3,0 ekv.) ir tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (0,23 g, 0,02 ekv.) mišinys tetrahidrofurane (100 ml) ir vandenyje (50 ml) maišomas kambario temperatūroje 30 min. per mišinį burbuliukais leidžiant azotą deguoniui pašalinti. Po to šis reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą katalizatoriui pašalinti ir plaunama tetrahidrofuranu (50 ml). Filtratas nugarinamas vakuume, liekana ištirpinama vandenyje ir tada ekstrahuojama etilacetatu (3x); etil acetatini ai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSO4) ir nugarinami. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelio kolonėlę (150 g) metodu, eliuuojant 2,5:1 heksanu:etilacetatu, ir gaunama 1,976 g gryno produkto (61 %).
3- Metil-1-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(3-fluor-(2’-aminosulfonil-[1,1’]· bifen-4-il)karboksamidas: J 3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazolkarboksirūgšties (0,001 mol, 0,232 g) tirpalą sausame acetonitrile (10 ml) pridedama tionilo chlorido (0,3 ml, 4,0 ekv.). Šis reakcijos mišinys šildomas 50 °C temperatūroje 1 vai., po to leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros ir maišoma 1 vai. Tirpiklis ir tionilo chlorido perteklius nugarinami vakuume, o liekana vakuumuojama keletą valandų, kad dar labiau išdžiūtų.
Į šią išdžiovintą liekaną pridedamas 2-fluor-4-((2-N-tbutilsulfonamido)fenil)anilino (0,322 g, 1,0 ekv.) ir trietilamino (0,14 ml, 1,0 ekv.; 2,0 ekv. HCI druskos atveju) mišinys sausame metileno chloride (10 ml). Šis reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir gryninamas sparčiosios ''chromatografijos per silikagelio kolonėlę (50 g) metodu, eliuuojant 3:1 heksanu:etilacetatu, ir gaunama 0,301 g gryno produkto su t-butilsulfonamidu (56 %).
Šis produktas veikiamas trifluoracto rūgštimi 55 °C temperatūroje 2 vai., norint deblokuoti sulfonamidą; išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunama 0,287 g gryno produkto: norimo produkto DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 481,134581, rasta: 481,133650.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(3-brom-4-(2’-aminosulfonil[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas
2- Brom-4-(2-aminosulfonilfenil)anilinas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytą 2-fluor-4-(2-aminosulfonilfenil)anilino gavimo metodą vietoj 2-fluor-4-bromanilino pradine medžiaga naudojant 2,4-dibromaniliną.
3- Metil-1-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(3-brom-4-(2’-aminosultoniT [1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytas metodikas, vietoj 2-fluor-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)anilino kopuliuojant 2-brom-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)aniliną. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunamas grynas norimas produktas: DSGMS (M-t-H)+ išskaičiuota m/z: 541,054513, rasta: 541,055340.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(3-jod-(2’-aminosulfonil-[1,1’]bifen-4-il)karboksamidas
2- Jod-4-(2-aminosulfonilfenil)anilinas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytą 2-fluor-4-(2-aminosulfonilfenil)anilino gavimo metodą vietoj 2-fiuor-4-bromaniiino pradine medžiaga naudojant 2-jod-4-bromaniliną.
3- /Wef/7-7-(4-mefoks/Xen/7-7H-p/razo/-5-(N-(3-/od-(2'-am/nosu/fon/7-f7,77bifen-4-il)karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytas metodikas, vietoj 2-fluor-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)-anilino kopuliuojant 2-jod-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)aniliną. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunamas grynas norimas produktas;
DSGMS (M + H) + išskaičiuota m/z; 589,040654, rasta: 589,039223.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(3-metil-(2’-aminosulfonil[1 ,r]-bifen-4-il)karboksamidas
2- Metil-4-(2-aminosulfonilfenil)anilinas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytą 2-fluor-4-(2-aminosulfonilfenil)anilino gavimo metodą vietoj 2-fluor-4-bromanilino pradine medžiaga naudojant 2-metil-4bromaniliną.
3- Metil-1-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(3-metil-(2’-aminosulfonil-[1,1’l· bifen-4-il)karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytas metodikas, vietoj 2-fluor-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)-anilino kopuliuojant 2-metil-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)aniliną. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunamas grynas norimas produktas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 477,159652, rasta: 477,159337.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-Nkarboksidimetilamino)fenil)karboksamidas
4- (N-karboksidimetilamino)anilinas: J 0 °C temperatūros p-nitrobenzoilchlorido (1,5 g, 8,1 mmol) tirpalą dichlormetane (50 ml) pridedamas dvigubas kiekis dimetilamino (apie 0,73 g). Po to reakcijos mišinys nugarinamas iki sausos liekanos ir liekana ištirpinama etilacetate. Šis tirpalas plaunamas 1N vandenilio chlorido rūgštimi ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas ir nugarinus gaunamas 4-(N-karboksildimetilamino)nitrobenzenas.
Ši medžiaga redukuojama dujinio vandenilio atmosferoje (345 kPa) metanolyje (100 ml), esant 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus (100 mg). Po maždaug 2 vai. redukcija įvyksta; reakcijos mišinys prapučiamas dujiniu azotu, ir per celito sluoksnelj nufiltruojamas katalizatorius. Nugarinus tirpiklį, gaunamas norimas junginys.
3- Metil-1-(4-metoksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(4-N-karboksidimetilamino)fenil)karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytas metodikas, vietoj 2-fluor-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)-anilino kopuliuojant 4-(N-karboksildimetilamino)aniliną ir po to praleidžiant galutinę deblokavimo trifluoractorūgštimi stadiją. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunamas grynas norimas produktas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 379,177016, rasta; 379,176235.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamidas
4- (N-pirolidinokarbonil)anilinas: J 0 °C temperatūros p-nitrobenzoil-chlorido (1,5 g, 8,1 mmol) tirpalą dichlormetane (50 ml) pridedamas dvigubas kiekis pirolidino (1,15 g, 16,2 mmol). Po to reakcijos mišinys nugarinamas iki sausos liekanos ir liekana ištirpinama etHacetate. Šis tirpalas plaunamas 1N vandenilio chlorido rūgštimi ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas ir nugarinus gaunamas 4-(N-pirolidinokarbonil)nitrobenzenas.
Ši medžiaga redukuojama dujinio vandenilio atmosferoje (345 kPa) metanolyje (100 ml), esant 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus (100 mg). Po maždaug 2 vai. redukcija įvyksta; reakcijos mišinys prapučiamas dujiniu azotu, ir per celito sluoksnelj nufiltruojamas katalizatorius. Nugarinus tirpiklį, gaunamas norimas junginys.
3-Metil-1-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil)· fenil)karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytas metodikas, vietoj 2-fluor-4-((2-N-t-butilsulfonamido)fenil)-anilino kopuliuojant 4-(N-pirolidinokarbonil)aniliną ir po to praleidžiant galutinę deblokavimo trifluoractorūgštimi stadiją. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunamas grynas norimas produktas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z; 404,184841, rasta: 404,182119.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-a-metil-Npirolidino)fenil)karboksamidas
4-(a-N-pirolidino)metilaniHnas: J pirolidino (0,67 g, 0,79 ml, 9,4 mmol) tirpalą chloroforme (50 ml) pridedama 4-nitrobenzilbromido (2,03 g, 9,4 mmol) ir natrio karbonato (2 g). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., po to maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Į reakcijos mišinį pridedama vandens, po to atskiriami sluoksniai. Chloroformo sluoksnis išdžiovinamas ir nugarinus gaunama 1,55 g N-alkilinimo produkto; MSGMS (M + H)+ m/z: 207,2.
Aukščiau gautos medžiagos nitrogrupės redukcija vykdoma maišant šią medžiagą su alavo(ll) chlorido dihidratu (8,5 g, 37,6 mmol) etanolyje (50 ml) kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 1N natrio hidroksido tirpalu ir ekstrahuojamas etilacetatu (3x). Ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami ir nugarinus gaunama 1,23 g 4-(cc-Npirolidino)metilanilino; MSGMS (M + H)+ m/z: 177,2.
3-Metil-1-(4-metoksifenil)-.1 H-pirazol-5-(N-(4-a-metil-N· pirolidino)fenil)-karboksamidas: 3-Metil-1 - (4-metoksifeni l)-1 Hpirazolkarboksirūgšties (100 mg, 0,43 mmol), 4-(a-N-pirolidino)metilanilino (76 mg, 0,43 mmol) mišinys dimetilformamide (3 ml) atšaldomas iki 0 °C. Pridedama N-metilmorfolino. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 1N natrio hidroksidu, po to ekstrahuojamas etilacetatu. Ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami ir nugarinami. Ši medžiaga gryninama HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę, ir gaunamas norimas junginys (70 mg); MSGMS (M + H)+ m/z: 391,2.
PAVYZDYS
3-ΤπίΙυοπηθΐϊΙ-1-(4-πιβΙοΚ3ίίθηΗ)-1Η-ρΪΓ3ΖθΙ-5-(Ν-(2’-3ΠΉηθ8υΙίοηϊΙ-[1>1’]· bifen-4-il)karboksamidas
3-Trifluormetil-5-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazolas: 1,1,1 -Trifluor-2,4pentandiono (0,02 mol, 2,4 ml) ir 4-metoksifenilhidrazino hidrochlorido (4,54 g, 1,3 ekv.) mišinys 2-metoksietanolyje (100 ml) ir acto rūgštyje (30 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelio kolonėlę (400 g) metodu, eliuuojant 4:1 heksanu:etilacetatu, gaunama 4,5 g gryno produkto (88%).
3-Trifluormetil-5-hidroksimetil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazolas: 3-T rifl uormetil-5-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazolo (0,01756 mol, 4,5 g), Nbromsukcinimido (3,439 g, 1,1 ekv.) ir AIBN (0,1 g) mišinys anglies tetrachloride (100 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 18 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą, kad būtų pašalinamos kietos priemaišos, ir perplaunama anglies tetrachloridu (100 ml). Nugarinus filtratą ir išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelio kolonėlę (400 g) metodu, eliuuojant 4:1 heksanu:etilacetatu, gaunama 3,826 g gryno produkto (65 %).
Ši medžiaga veikiama kalcio karbonatu (2,637 g, 1,5 ekv.) dioksane (80 ml) ir vandenyje (20 ml) 55-60 °C temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir išgryninus sparčiosios chromatografijos per silikagelio kolonėlę (400 g) metodu, eliuuojant 4:1 heksanu:etilacetatu, gaunama 1,198 g gryno produkto (39 %). Perkristalinus iš benzeno:heksano mišinio, gaunamas analitiškai grynas mėginys; lyd. temp. 79,0 °C; CHNF: teoriškai: %C 52,95, %H 4,07, %N 10,29, 20,94; rasta: %C 52,88, %H 3,98, %N
10,11, %F 20,62.
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksirūgštis: į 3-trifluormetil-5-hidroksimetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazolo (4,4007 mmol, 1,198 g) tirpalą acetonitrile (20 ml) ir vandenyje (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama natrio perjodato (1,977 g, 2,1 ekv.) ir keletas kristaliukų rutenio(lll) chlorido. Šis reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai j Kietoms priemaišoms pašalinti reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir nuosėdos ant filtro perplaunamos 1:1 acetonitrilu:vandeniu. Filtratas nugarinamas vakuume, ir liekana ištirpinama vandenyje. Vandeninis tirpalas parūgštinamas (pH 3) lašinant kone, HCI 0 °C temperatūroje, po to ekstrahuojamas etilacetatu (3x); etilacetatiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSO4) ir nugarinus gaunama 1,13 g gryno produkto (90 %).
3-Tr/7/uormef/7-i-(4-mefoks/fen//)-7H-p/razo/-5-(N-(2’-f-buf/7am/nosu/fon/7[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas: J 300 mg 3-trifIuormetil-1 -(4-metoksifenil)1H-pirazol-5-karboksirūgšties (1,05 mmol) dichlormetane (10 ml) 0 °C temperatūroje pridedama oksalilo chlorido tirpalo dichlormetane (2M, 1,5 ekv., 1,58 mmol, 0,8 ml) ir lašas dimetilformamido. Po 4 vai. reakcija pasibaigia, tirpiklis nugarinamas ir chloranhidridas naudojamas sekančioje reakcijoje.
Aukščiau pagaminta medžiaga ištirpinama dichlormetane (20 ml), ir po to per 15-20 min. supilama j 0 °C temperatūros 4-(2-N-tbutilaminosulfonil)fenil)anilino (1,2 ekv., 1,25 mmol, 0,365 g), piridino (10 ekv., 12,5 mmol, 0,99 g, 1,0 ml) ir N,N-dimetilaminopiridino (1,2 ekv., 1,25 mmol, 0,155 g) tirpalą dichlormetane (20 ml). Reakcijos mišinys laikomas 0 °C temperatūroje tol, kol plonasluoksnė chromatografija parodo, kad sureagavo visas pradinis chloranhidridas. Reakcijos mišinys nugarinamas, po to liekana suspenduojama 1N vandenilio chlorido rūgšties tirpale. Ši suspensija ekstrahuojama etilacetatu; ekstraktai plaunami 1N vandenilio chlorido rūgšties tirpalu (2x), džiovinami ir nugarinami. Gaunama 660 mg v norimo produkto; MSGMS (M + Na)+ m/z: 594,5.
3-TrifIuormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1’]bifen-4-il)karboksamidas: 3-T rifluormetil-1 - (4-metoksifenil) -1 H-pirazol-5-(N(2’-t-butilaminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamidas (0,66 g) ištirpinamas trifluoracto rūgštyje (20 ml) ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 min. Reakcijos mišinys nugarinamas, po to ištirpinamas etilacetatejr plaunamas 1N natrio hidroksido tirpalu (2x) ir sočiu NaCi tirpalu. Šis tirpalas džiovinamas ir nugarinamas iki 0,48 g negryno produkto. Ši medžiaga padaroma analitiškai gryna iš pradžių chromatografuojant sparčiosios chromatografijos metodu per 200 g silikagelio kolonėlę, eliuuojant 2:1 heksanu:etilacetatu, po to perkristalinant homogeninišką chromatografijos produktą iš chloroformo. Gaunama 0,262 g norimo junginio; lyd. temp. 237,3 °C; CHNF: teoriškai: %C 55,81, %H 3,718, %N 10,85, %S 6,218, %F 11,03; rasta: %C 56,02, %H 3,77, %N 10,51, %S 5,84, %F 11,29.
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-Nί pirolidinokarbonil)fenil)karboksamidas
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazoI-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamidas: 3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5karboksirūgštis (500 mg) ištirpinama bevandeniame CH2CI2 (25 ml) su tionilo chloridu (0,257 ml). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai.
Lakios medžiagos nugarinamos sumažintame slėgyje ir liekana džiovinama vakuume. 4-(N-pirolidinokarbonil)anilinas (0,369 g) ištirpinamas bevandeniame CH2CI2 (30 ml) ir atšaldomas iki 0 °C. Pridedama bevandenio piridino (1,43 ml) ir DMAP (0,259 g), ir mišinys maišomas 15 min. Gautas chloranhidridas ištirpinamas bevandeniame CH2CI2 (5 ml) ir sulašinamas į reakcijos mišinį. Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas per naktį. Mišinys sukoncentruojamas vakuume. Gryninama chromatografuojant per silikagelj, eliuentu naudojant etilacetatą:heksanus v (1:1), ir gaunama 325 mg (95 % grynumo pagal HPLC). MSGMS (M + H)+ =
459 C23H21N4O3F3. DSGMS: pagal C23H2iN4O3F3 (M + H)+ išskaičiuota
458,156576, rasta 458,156478. 1H BMR (CDCI3) δ 1,85-1,99 (m, 4H), 3,41 (t,
2H, J = 6,23 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,59 Hz), 3,85 (s, 3H), 6,99 (d, 2H, J = 6,95
Hz), 7,31 (s, 1H), 7,31 (s, 4H), 7,42 (d, 2H, J = 6,59 Hz), 8,42 (s, 1H).
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2metansulfonil)fenil)piridin-2-il)karboksamidas
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil)fenil)piridin-2-il)karboksamidas: Ši medžiaga pagaminama pagal 15 pavyzdyje aprašytus metodus išskyrus tai, kad kopuliavimo stadijoje 4-(2N-tbutilaminosulfonil)fenilanilinas pakeičiamas 2-amino-5-(2-N-tbutilaminosulfonil)-fenil)piridinu. Išgryninus HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę, gaunamas grynas norimo junginio mėginys: MSGMS (M + H)+ m/z: 517, (M+Na)+ m/z: 539.
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-Npirolidinokarbonil)piridin-2-il)karboksamidas
2- Amino-5-(N-pirolidinokarbonil)piridinas: 2-Aminonikotino rūgšties (2,26 g, 16,4 mmol) ir pirolidino (1,16 g, 16,4 mmol) mišinys dimetilformamide (20 ml) atšaldomas iki 0 °C. Į šj mišinj pridedama M-metilmorfolino (3,31 g, 32,7 mmol) ir HBTU (6,2 g, 16,4 mmol). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Mišinys praskiedžiamas 1N natrio hidroksidu ir ekstrahuojamas etilacetatu. Produktas gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, eliuentu naudojant 10 % metanolį chloroforme; išskiriama 1,65 g produkto; MSGMS (M + H)+ m/z: 192.
3- Trifluormetil-1-(4-metoksiferiii)-1H-pirazol-5-(N-(5-N-pirolidinokarbonil)piridin-2‘il)karboksamidas: Ši medžiaga pagaminama pagal 15 pavyzdyje aprašytus metodus išskyrus tai, kad kopuliavimo stadijoje 4-(2N-tbutilaminosulfoniljfenilanilinas pakeičiamas 2-amino-5-(N-pirolidinokarbonil)piridinu. Išgryninus HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę, gaunamas grynas norimo junginio mėginys; MSGMS (M + H)+ m/z: 517, (M + Na)+ m/z: 460,2.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-N-pirolidinokarbonil)piridin2-il)karboksamidas
3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-N-pirolidinokarbonil)piridin2- il)karboksamidas: Į 3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazolkarboksirūgšties (1,02 g, 4,4 mmol) tirpalą dichlormetane (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama 4,4 ml 2M oksalilo chlorido tirpalo dichlormetane, po to lašas dimetilformamido. Po 2 vai. tirpiklis nugarinamas ir gaunama 1,12 g chloranhidrido. Ši medžiaga naudojama sekančioje stadijoje be papildomo gryninimo.
I 2-amino-5-(N-pirolidinokarbonil)piridiną (0,4 g, 2,1 mmol) su trietilaminu (0,3 g, 3,0 mmol) dichlormetane (40 ml) pridedamas anksčiau pagaminto chloranhidrido (0,5 g, 2,0 mmol) tirpalas dichlormetane (10 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir nugarinama. Produktas išskiriamas sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant 10 % chloroformu metanolyje. Išgryninus HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę, gaunamas grynas norimo junginio mėginys; DSGMS (M+H)+ išskaičiuotas m/z: 405,180090, rasta: 405,180328.
PAVYZDYS
3- Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-sulfonamido)fenil)pjridin<
V2-il)karboksamidas
Šis junginys pagaminamas pagal 19 pavyzdyje aprašytus metodus išskyrus tai, kad kopuliavimo stadijoje vietoj 2-amino-5-(N-pirolidinokarbonil)piridino yra naudojamas 2-amino-5-(2-N-t-butilsulfonamido)fenilpiridinas. Gautas produktas maišomas trifiuoracto rūgštyje (20 ml) 18 vai., po to tirpiklis nugarinamas distiliuojant sumažintame slėgyje. Išgryninus negryną.produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifiuoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę, gaunamas grynas norimo junginio mėginys: DSGMS (M + H)+ išskaičiuotas m/z: 464,139251, rasta: 464,138485.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3hidroksipirolidino)fenil)karboksamidas
4-(N-Karboksil-3-t-butildimetilsililoksipirolidino)anilinas: J 3hidroksipirolidino hidrochloridą (1,63 g, 14,9 mmol) ir trietilaminą (1,51 g, 14,9 mmol) dichlormetane (50 ml) 0 °C temperatūroje pridedamas pnitrobenzoilchlorido (2,5 g, 12,4 mmol) tirpalas dichlormetane (50 ml). Reakcijos mišinys nugarinamas iki sausos liekanos ir ši liekana ištirpinama etilacetate. Tirpalas plaunamas 1N vandenilio chlorido rūgštimi ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas ir nugarinus gaunama 2,22 g produkto; MSGMS (M + H)+ m/z: 237.
Aukščiau pagamintos medžiagos (2,2 g, 9,4 mmol) tirpalas tetrahidrofurane (75 ml), t-butildimetilsililchloridas (1,54 g, 10,2 mmol) ir imidazolas (0,89 g, 13,0 mmol) atšaldomi iki 0 °C ir maišoma 72 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir nugarinamas. Liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama ir nugarinama. Po sparčiosios chromatografijos, naudojant 2:1 heksaną:etilacetatą, gaunama 2,07 g gryno produkto; MSGMS (M+H)+ m/z: 351.
v
Aukščiau pagaminta medžiaga (2,07 g) redukuojama dujinio vandenilio atmosferoje (345 kPa) metanolyje (100 ml) esant 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus (200 mg). Po maždaug 2 vai. reakcija pasibaigia;
reakcijos mišinys prapučiamas azotu ir katalizatorius nufiltruojamas per celito sluoksnelį. Nugarinus tirpiklį, gaunama 1,75 g 4-(N-karboksil-3-tbutildimetilsilil-oksipirolidino)anilino; MSGMS (M + H)+ m/z: 321.
3-Metil-1-(4-metoksifen}l)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3-hidroksl· pirolidino)fenil)karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 19 pavyzdyje aprašytą metodiką išskyrus tai, kad kopuliavimo stadijoje vietoj 2amino-5-(N-pirolidinokarbonil)piridino yra naudojamas 4-(N-karboksil-3-tbutildimetilsililoksipirolidino)anilinas. Blokuojanti t-butildimetilsililo grupė atskeliama veikiant 2 ekvivalentais tetrabutilamonio fluorido tetrahidrofurane. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama vandeniu. Išdžiovinus ir nugarinus tirpiklį, negrynas produktas gryninamas HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 (60 A) kolonėlę, ir gaunamas grynas norimo junginio mėginys; DSGMS (M + H)+ išskaičiuotas m/z: 420,179756, rastas: 420,175589.
PAVYZDYS
2-Amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]tiazolas
1‘(4-Metoksifenil)-r-(4-bromfenil)aminokarbonilacetonas: 4-Metoksiacetofenonas (3,00 g, 19,97 mmol) ištirpinamas 60 ml THF, po to pridedama LDA (2,0 M THF, 10,0 ml, 20 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje 1 vai. Pridedama 4-bromfenilizocianato (3,95 g, 19,97 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpalas parūgštinamas 10 % HCI ir praskiedžiamas 300 ml EtOAc. Šis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu (300 ml), džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelj ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Produktas išskiriamas perkristalinant iš karšto dietilc eterio (3,08 g, 44 %).
2-Amino-4-(4-metoksifenil)-5-(4-bromfenil)tiazolas: 1 -(4-Metoksifenil)-1 '-(4bromfenil)aminokarbonilacetonas (3,08 g, 8,84 mmol) ir hidroksi(toziloksi)jodbenzenas (3,46 g, 8,84 mmol) sumaišomi 100 ml acetonitrilo, pavirinama su grįžtamu šaldytuvu 45 min., po to pridedama tiokarbamido (0,673 g, 8,84 mmol) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana trinama karštame MeOH (1,68 g, 47 %). MS (NHa-DCI) 404,0 (M + H) + .
2-Amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-tret-butilaminosulfonil-[ 1,1 ’J-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolas: 2-Amino-4-(4-metoksifenil)-5-(4-bromfenil)tiazolas (1,68 g, 4,15 mmol), natrio karbonatas (0,88 g, 8,31 mmol), tetrabutilamonio bromidas (0,134 g, 0,415 mmol) ir 2-(tret-butilaminosulfonil)fenilboro rūgštis (1,50 g, 5,82 mmol) sumaišomi tirpale, susidedančiame iš 1:1:4 benzeno:acetonitrilo:vandens ir degazuojama N2 15 min. Po degazavimo N2 pridedama tetrakistrifenilfosfinpaladžio(O), ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį. Tirpalas praskiedžiamas EtOAc, supilamas į dalijamąjį piltuvą ir plaunamas trimis sotaus NaCI tirpalo porcijomis po 150 ml. Organinis tirpalas džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama minimaliame kiekyje karšto CHCL, produktas trinamas su Et2O ir išskiriamas vakuuminio filtravimo būdu (1,59 g, 71,3 %). MS (NH3-DCI) 537,2 (M + H)+.
2-Amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)· aminokarbonil]tiazolas: 2-Amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas (1,59 g, 2,96 mmol) ištirpinamas 20 ml TFA ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o norimas junginys gryninamas preparatinės HPLC metodu. MS (NH3-DCI) 481,1 (M + H)+.
PAVYZDYS
2-Brom-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1J’]'bifen-4il)aminokarbonil]tiazolas
Metil-3-(metoksifenil)-3-oksopropionatas: Bis-(trimetilsilil)aminas (158,2 ml, 0,750 mol) ištirpinamas 150 ml THF ir atšaldoma iki -78 °C sauso ledo/acetono vonioje. J šią sistemą švirkštu suleidžiamas N-butillitis (2,5 M heksane, 300 ml, 0,750 mol) ir maišoma šioje temperatūroje 20 min. Per kietos medžiagos pridėjimo piltuvėlį pridedama 4-metoksiacetofenono (51,20 g, 0,340 mol) ir maišoma -78 °C temperatūroje 3 vai. Per kanulę pridedama dimetilkarbonato (87,0 ml, 1,02 mol), ir sistema maišoma per naktį leidžiant sušilti iki kambario temperatūros. Tirpalas parūgštinamas 10 % HCI, praskiedžiamas 1 I EtOAc ir plaunamas tris kartus po 400 ml 10 % HCI. Organinis tirpalas džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Norimas junginys gaunamas klampios rudos alyvos pavidalu (65,09 g, 91,7 %). MS (NH3-DCI) 347,9 (M+H)+.
2-Amino-4-(4-metoksifenil)-5-(karbometoksi)tiazolas: Metil-3-(metoksifenil)-3-oksopropionatas (33,34 g, 95,75 mmol) ir hidroksi(toziloksi)jodbenzenas (37,55 g, 95,75 mmol) sumaišomi 350 ml acetonitrilo, pavirinama su grįžtamu šaldytuvu 45 min., po to pridedama tiokarbamido (7,29 g, 95,75 mmol) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana ištirpinama 50/50 EtOAc/heksane ir perleidžiama per silikagelio sluoksnelį. Išplovus priemaišas, produktas išgaunamas eliuuojant 100 % EtOAc ir lakias medžiagas nugarinant vakuume. Norimas junginys gaunamas gelsvai rudos kietos medžiagos pavidalu (38,52 g, 75 %). MS (NH3-DCI) 254,2 (M + H)+.
2-Brom-4-(4-metoksifenil)-5-(4-bromfenil)tiazolas: Vario bromidas (11,42 g, 51,17 mmol) ir tret-butilnitritas (6,93 ml, 58,16 mmol) sumaišomi 75 ml acetonitrilo ir virinama su grįžtamu šaldytuvu tol, kol nustoja skirtis dujos. Į ši tirpalą acetonitrile pridedama 2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-(4bromfenil)tiazolo (12,3 g, 46,55 mmol) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu tol, kol nustoja skirtis dujos. Tirpalas praskiedžiamas 300 ml EtOAc ir pakartotinai plaunamas 250 ml sotaus Na2CO3 tirpalo. Organinis tirpalas džiovinamas
MgSO4, nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys, kuris yra ruda alyva, 8,95 g (57 %), MS (NH3DCI) 328,0 (M + H) + .
2-Brom-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas: Į (2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)amino (2,57 g, 8,47 mmol) tirpalą 50 ml metileno chlorido 25 °C temperatūroje sulašinamas trimėtilaliuminis (12,7 ml 2,0 M tirpalo toluene). Gautas tirpalas maišomas tol, kol nebesimato, kad skiriasi dujos (-15 min.), į šį tirpalą pridedama 2-brom-4-(4-metoksifenii)-5-(4-bromfenil)tiazolo (2,94 g, 9,31 mmol) ir maišoma virinant su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Tirpalas skaldomas sočiu NH4CI, praskiedžiamas 200 ml EtOAc ir plaunamas du kartus po 200 ml sotaus NaCi tirpalo. Organinis tirpalas džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir nugarinus lakias medžiagas vakuume, gaunamas norimas junginys, kuris yra aukso spalvos kieta.medžiaga (5,0 g, 98 %), MS (NHa-DCI) 600,3 (M + H) + .
2-Brom-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)· aminokarboniljtiazolas: 2-Brom-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)-aminokarbonil]tiazolo . (1,00 g, 1,66 mmol) deblokavimas panaudojant trifluoracto rūgštį, kaip ir 1 pavyzdžio paskutinėje stadijoje, duoda norimą junginį. Preparatinės HPLC metodu jis buvo išskirtas kaip balta kieta medžiaga, MS (ESI) 543,8 (M + H)+.
PAVYZDYS
2-Chlor-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolas
Naudojant panašius į 2 pavyzdyje aprašytus metodus, išskyrus tai, kad 2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-(4-bromfenil)tiazolo diazotinimo ir halogeninimo reakcijoje naudojanas CuCI2 vietoj CuBr2, gaunamas atitinkamas 2-chlor-4-(4metoksifenil)-5-(4-bromfenil)tiazolas. Galutinis produktas - 2-chlor-4-(4metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas išskiriamas baltos kietos medžiagos pavidalu panaudojant preparatinę HPLC;
MS (NH3-DCI) 500,3 (M + H)+.
PAVYZDYS
2-Chlor-4-(4-fenoksi)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolas
2-Chlor-4-(4-fenoksi)-5-[ (2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas: 2-Chlor-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’j-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolas (0,40 g, 0,8 mmol) ištirpinamas 5 ml CH2CI2, atšaldoma iki 0 °C, po to pridedama BCI3 (1,0 M tirpalas CH2CI2, 4,8 ml, 4,8 mmol) ir maišoma 72 vai. kambario temperatūroje. Tirpalas skaldomas 10 % HCI ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Norimas junginys gryninamas preparatinės HPLC metodu, MS (NH3-DCI) 485,9 (M+H)+.
PAVYZDYS
2-Metoksi-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1.1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolas
2-Metoksi-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil’[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolas: 2-Chlor-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas (0,120 g, 0,240 mmol) ir natrio metoksidas (0,10 g, 2,0 mmol) ištirpinami 20 ml metanolio ir virinami su grįžtamu šaldytuvu; reakcija kontroliuojama TLC. Preparatinės HPLC metodu išskiriamas norimas junginys, MS (ESI) 518,0 (M + Na) + .
PAVYZDYS
2-Tiometil-4-(4-meioksifenil)-5-[(2’-ami nosulfoni I-[1,1 ’]-bifen-4-iI)aminokarboniljtiazolas
2-Tiometil-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[ 1,1 ’]-bi1en-4-il)· aminokarboniljtiazolas: 2-Chlor-4-(4-metoksifenil)-5-[(^'-aminosulfonil-[1,T]bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas (0,700 g, 1,4 mmol) ir natrio tiometoksidas (0,490 g, 7,0 mmol) virinami su grįžtamu šaldytuvu 50 ml THF, ir reakcija kontroliuojama TLC (-4 vai). Lakios medžiagos nugarinamos vakuume ir norimas junginys išgryninamas preparatinės HPLC metodu; MS (ESI) 534,0 (M + H) + .
IR 29 PAVYZDŽIAI
2-Metilsulfoksid-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]tiazolas ir 2-metilsulfon-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas
2-Tiometil-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolas (0,54 g, 1,05 mmol) ir Oxone® (1,94 g, 3,16 mmol) ištirpinami 300 ml 50/50 metanolio/vandens ir maišoma kambario temperatūroje 72 vai. Tirpalas praskiedžiamas 400 ml EtOAc ir plaunamas trimis porcijomis po 200 ml sotaus NaCI tirpalo. Organinis tirpalas džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį, lakios medžiagos nugarinamos vakuume ir liekana gryninama preparatinės HPLC metodu. Iš HPLC išgaunami abu 28 ir 29 pavyzdžių junginiai.
2-Metilsulfoksid-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]tiazolas, MS (ESI) 527,9 (M + H)+.
2-Metilsulfon-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]tiazolas, MS (ES0'543,9 (M + H)+.
PAVYZDYS
2-Ciano-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfoniI-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolas
2-Ciano-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[ 1,1 ’J-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolas: 2-Metilsulfon-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil[1 ,Ί ']-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas (0,500 g, 0,920 mmol) ir natrio cianidas (0,225 g, 4,60 mmol) sumaišomi 35 ml DMF, maišoma kambario temperatūroje per naktį, po to keletą valandų pašildoma 70 °C temperatūroje. Tirpalas praskiedžiamas 300 ml EtOAc, plaunamas trimis porcijomis po 200 ml sotaus NaCi tirpalo, džiovinamas MgSO4, nufiltruojamas per silikagelio sluoksneli ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Preparatinės HPLC metodu išskiriamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga. MS (ESI) 490,9 (M + H) + .
PAVYZDYS
2-N,N-Dimetilamino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]'bifen-4il)aminokarbonil]tiazolas
2-N,N-Dimetilamino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)aminokarbonil]tiazolas: 2-Chlor-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas (0,200 g, 0,4 mmol) ir dimetilaminas (40 % tirpalas vandenyje, 1,00 ml, 2,0 mmol) 50 ml THF maišomi kambario temperatūroje per naktį. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume ir norimas junginys išgryninamas preparatinės HPLC metodu: MS (ESI) 509,0 (M + H)+.
PAVYZDYS
2-(1-Pirol)-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolas
2-( 1 -Pirol)-4-(4-metoksifenil)-5-[ (2’-ammosulfonil-[ 1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolas: 2-Amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolas (0,050 g, 0,104 mmol) ir 2,5dimetoksitetrahidrofuranas (0,015 ml, 0,114 mmol) virinami su grįžtamu šaldytuvu 20 ml acto rūgšties 1 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume ir norimas junginys išgryninamas preparatinės HPLC metodu; MS (ESi) 531,0 (M+H) + .
PAVYZDYS
3-(4-Metoksifenil)-5-[5-(2’-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2il]aminokarbonil-5-karbometoksimetil-izoksazolinas
4-Metoksibenzaldehido oksimas: 4-Metoksibenzaldehidas (10,0 g, 73,4 mmol) ištirpinamas 200 ml etanolio. Supilamas hidroksiamino hidrochlorido (6,38 g, 91,8 mmol) tirpalas 50 ml H2O, po to natrio acetato (12,1 g, 146,8 mmol) tirpalas 50 ml H2O. Mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 12 vai. Etanolis nugarinamas vakuume ir vandeninis mišinys ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4 ir sukoncentravus gaunama 12,8 g gelsvos alyvos. ’H BMR parodė, kad ji yra 80 % grynumo (92 % išeiga). Ši medžiaga naudojama tolesnėje stadijoje be papildomo gryninimo (CDCI3): δ 2,15 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,92 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,10 (s, 1H).
3-(4-Metoksifenil)-5-karbometoksimetil-izoksazolin-5-ilkarboksirūgštis: 4Metoksibenzaldehido oksimas (5,00 g, 33,1 mmol) ir itakono rūgšties monometilo esteris (5,72 g, 39,7 mmol) supilami kartu su 200 ml THF. j ši mišinj kambario temperatūroje sulašinamas hipochloritas (84 ml 0,67 M vandeninio tirpalo). Po to reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 12 vai. THF nugarinamas vakuume. Vandeninis mišinys parūgštinamas vandeniniu HCI ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc tirpalas plaunamas sočiu ' NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4, sukoncentruojamas ir po chromatografijos per silikagelį, eliuuojant 10-30 % MeOH CH2CI2, gaunama 5,58 g norimo produkto (58 %). 1H BMR (DMSO-d6); δ 3,08 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,55-3,87 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,00 (d, 2H), 7,61 (d, 2H).
3-(4-Metoksifenil)-5-N-[5-(2’-t-butilaminosulfonilfenil’1'il)piridin-2-il]aminokarbonil-5-karbometoksimetil-izoksazolinas: 3-(4-Metoksifenil)-5karbometoksimetil-izoksazolin-5-ilkarboksirūgštis (1,89 g, 6,44 mmol) virinama su grjžtamu šaldytuvu su 100 ml acetonitrilo ir 4,70 ml (64,4 mmol) tionilo chlorido N2 atmosferoje 1 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume. Likęs tionilo chloridas pašalinamas pridėjus tolueno ir po to nugarinus iki sausos liekanos. Gauta kieta medžiaga ištirpinama 100 ml CH2CI2, pridedama 2amino-5-[(2’-t-butilaminosulfonil)fenil]piridino (1,57 g, 5,15 mmol), o po to N,N-dimetilpiridino (0,94 g, 7,73 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje; reakcija pasibaigia greičiau nei per 30 min. Mišinys praskiedžiamas CH2CI2 ir tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Jis džiovinamas MgSO4 ir koncentruojamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuuojant metileno chloridu/etilacetatu (9:1) ir gaunama 2,55 g norimo produkto (68 %). MS (ES+) 581,1 (M + H); 603,1 (M+Na).
3-(4-Metoksifenil)-5-N-[5-(2 ’-aminosulfonilfenil-1 -il)piridin-2-il]aminokarbonil-5-karbometoksimetil-izoksazolinas: 3-(4-Metoksifenil)-5-N[5-(2’-t-butilaminosulfonilfenil-1 -il)piridin-2-il]-aminokarbonil-5-karbometoksimetil-izoksazolinas (1,26 g, 2,17 mmol) ištirpinamas 15 ml TFA ir maišoma kambario temperatūroje N2 atmosferoje 22 vai. TFA nugarinama vakuume ir negrynas produktas chromatografuojamas (per silikagelį, eliuuojant etilacetatu ir 5 % metanoliu CH2CI2); gaunama 1,10 g norimo produkto (97 %). MS (ES+) 525,0 (M + H); 547,0 (M + Na).
·' 34 PAVYZDYS
3-(4-Metoksifenil)-5-[5-(2’-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2il]aminokarbonil-5-karboksimetil-izoksazolinas
3-(4-Metoksifenil)-5-N-[5-(2’-aminosulfonilfeniI-1 -il)piridin-2-il]-aminokarbonil-5-karbometoksimetil-izoksazolinas (0,95 g, 1,78 mmol) ištirpinamas 20 ml THF. Pridedama vandeninio LiOH (2,3 ml 1M tirpalo). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 1,5 vai. THF nugarinamas vakuume, liekana praskiedžiama vandeniu ir ekstrahuojama EtOAc. Po to vandeninis mišinys parūgštinamas HCI ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4 ir sukoncentravus gaunama gelsva putų pavidalo medžiaga (0,85 g, 94 %). MS (ES+) 511,0 (M + H); 533,0 (M + Na).
PAVYZDYS
3-(4-Metoksifenil)-5-[5-(2’>aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2il]aminokarbonil-5-(N-karbometoksimetil)karboksamidometilizoksazolinas
3-(4-Metoksifenil)-5-[5-(2’-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]-aminokarbonil-5-karboksimetil-izoksazolinas (0,20 g, 0,39 mmol) ištirpinamas 20 ml EtOAc ir 5 ml DMF. J ši tirpalą pridedama glicino metilo esterio hidrochlorido (49,0 mg, 0,039 mmol), TBTU (0,13 g, 0,39 mmol) ir Et3N (0,16 ml, 1,17 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 22 vai; Jis praskiedžiamas H2O ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas MgSO4, sukoncentruojamas ir chromatografuojamas per silikagelj, eliuuojant 5 % MeOH CH2CI2; gaunama 0,11 g norimo produkto (49 %). MS (ES+) 582,0 (M + H); 604,0 (M + Na).
PAVYZDYS
3-(4-Metoksifenil)-5-[5-(2’-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2il]aminokarbonil-5-(1,2,4-triazol-1 -il)metil-izoksazolinas
3-(4-Metoksifenil)-5-(1,2,4-triazol-1-il)metil-izoksazolin-5-ilkarboksi· rūgštis: 1,2,4-Tetrazolas (5,04 g, 73,0 mmol) ir K2CO3 (11,23 g, 31,3 mmol) sudedami į 100 ml DMF. Pridedama metilo 2-(brommetil)akrilato 13,0 g, 72,6 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 4 vai. Šis mišinys supilamas į vandenj’jr ekstrahuojama EtOAc. Sumaišyti organiniai tirpalai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami MgSO4 ir sukoncentravus gaunama 8,38 g metilo 2-(1,2,4-triazol-1 -ilmetil)akrilato.
4-Metoksibenzaldehido oksimas (1,63 g, 10,8 mmol) ir metilo 2-(1,2,4triazol-1-ilmetil)akrilatas (1,50 g, 8,97 mmol) sudedami į 100 ml CH2CI2. { ši mišinį kambario temperatūroje sulašinamas hipochloritas (23 ml 0,67 M vandeninio tirpalo). Po to reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 12 vai. Mišinys praskiedžiamas CH2CI2 ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Jis džiovinamas MgSO4, koncentruojamas ir po chromatografijos per silikageli, eliuuojant 30-100 % EtOAc CH2CI2, gaunama 1,81 g norimo produkto (66 %).
Aukščiau aprašytas esteris (1,81 g) ištirpinamas 25 ml THF ir pridedama vandeninio LiOH (7,2 ml 1M tirpalo). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 0,5 vai. THF nugarinamas vakuume. Vandeninis mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas EtOAc. Gautas vandeninis tirpalas parūgštinamas, po to ekstrahuojamas EtOAc. Susidariusios baltos nuosėdos nufiltruojamos ir išdžiovinamos (1,30 g). ’H BMR (DMSO-ds): 5 3,75 (kv, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,74 (kv, 2H), 6,98 (d, 2H), 7
7,53 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 13,75 (s, 1H).
3-(4-Metoksifenil)-5-N-[5-(2’-t-butilaminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]aminokarbonil-5-(T ,2,4-triazol-1-il)metil-izoksazolinas: 3-(4-Metoksifenil)-5(1,2,4-triazoi-1 -il)metil-izoksazolin-5-ilkarboksirūgštis (0,30 g, 1,03 mmoi) virinama su grįžtamu šaldytuvu su 20 ml acetonitrilo ir 0,75 ml (10,3 mmol) tionilo chlorido N2 atmosferoje 1 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume. Likęs tionilo chloridas pašalinamas pridedant tolueno ir tada nugarinant iki sausos liekanos. Gauta kieta medžiaga ištirpinama 20 ml CH2CI2 ir pridedama 2amino-5-[(2’-t-butilaminosulfonil)fenil]piridino (0,25 g, 0,82 mmol) ir po to N.N-dimetilpiridino (0,15 g, 1,24 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje; reakcija pasibaigiau greičiau nei per 30 min. Mišinys praskiedžiamas CH2CI2 ir tirpalas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu.
Jis džiovinamas MgSO4 vir koncentruojamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj, eliuuojant metileno chloridu/etilacetatu (30-100 %) ir gaunama 0,31 g norimo produkto (51 %). MS (ES+) 590,2 (M + H); 612,1 (M + Na).
3-(4-Metoksifenil)-5-N-[5-(2’-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]aminokarbonil-5-(1,2,4-triazol-1-il)metH-izoksazolinas: 3-(4-Metoksifenjl)-5-N-[5(2’ -t-butilam inosulfoni Ifenil-1 -il)piridin-2-il]aminokarbonil-5-(1,2,4-triazol-1 -il)metil-izoksazolinas (0,24 g, 0,41 mmol) ištirpinamas 5 ml TFA ir maišoma kambario temperatūroje N2 atmosferoje 12 vai. TFA nugarinama vakuume ir negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį, eliuuojant etilacetatu; gaunama0,19 g norimo produkto (87 %). MS (ES+) 534,0 (M+H); 556,0 (M + Na).
PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolas
1-(4-Metoksifenil)-5-karboetoksi-tetrazolas: 4-Metoksianilinas (20,0 g, 0,16 mol) ir trietilaminas (26,3 ml, 0,19 mol) ištirpinami CH2CI2 (200 ml). Sulašinamas etiloksalilchloridas (18,1 mi, 0,16 mol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 15 min. Jis praskiedžiamas CH2CI2 ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. CH2CI2 tirpalas džiovinamas MgSO4 ir sukoncentruojamas iki geltonai rudos kietos medžiagos (34,7 g, 96 %). MS (DCI-NH3) 244, (M + H), 241 (M + NH4).
Aukščiau aprašytas amidas (34,0 g, 0,15 mol) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 vai. su trifenilfosfino (56,6 g, 0,22 mol) tirpalu 500 ml CCI4. (Prieš pridedant amido, tirpalas pamaišomas 0 °C temperatūroje 15 min.).
Reakcijos mišinys atšaldomas ir pridedama heksano. Nuosėdos nufiltruojamos. Filtratas sukoncentruojamas iki kietos medžiagos. Ši medžiaga ištirpinama 400 ml CH3CN ir pridedama NaN3 (10,0 g, 0,15 mol).
Mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 12 vai. Tirpiklis v nugarinamas. Kieta medžiaga ištirpinama EtOAc ir plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Tirpalas džiovinamas MgSO4, sukoncentruojamas ir po chromatografijos per silikagelj (eliuuojama CH2CI2) gaunama 27,7 g norimo produkto (58 %). MS (DCI-NH3) 249 (M + H), 266 (M + NH4)+.
1-(4-Metoksi1enll)-5-[(2’-t-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonilj-tetrazolas: 2’-t-Butilaminosulfonil-4-amino-[1,1.’]-bifen-4-ilas (1,84 g, 6,04 mmol) ištirpinamas 100 ml bevandenio CH2CI2 ir lėtai pridedama trimetilaliuminio (15,2 ml 2,0 M tirpalo heptane). Mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 15 min., po to pridedama 1-(4-metoksifenil)-5karboetoksitetrazolo (1,50 g, 6,04 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 18 vai. Mišinys atsargiai skaldomas 0,1 N vandenine HCI. Jis praskiedžiamas CH2CI2 ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Po to organinis tirpalas džiovinamas MgSCh, koncentruojamas ir po chromatografijos per silikagelj (10 % EtOAc/CH2CI2) gaunama 1,20 g norimo produkto (39 %). MS(ESI) 507,0 (M + H)+.
-(4-Metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]tetrazolas: 1-(4-Metoksifenil)-5-[(2’-t-butilaminosulfonil-[1,1 ’j-bifen-4-il)- aminokarbonilj-tetrazolas (1,20 g, 2,37 mmol) ištirpinamas 10 ml TFA. Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu N2 atmosferoje 1 vai. TFA nugarinama vakuume. Išgryninus negryną medžiagą atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunama 0,12 g norimo produkto (11 %). MS(ESI) 451,0 (M + H)+.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(4-metoksi-3-chlor)fenil)-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas
Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką vietoj fenilhidrazino naudojant 4-metoksi-3-chlorfenilhidrazino-HCI. Gaunamas 3metil-1 -(4-metoksi-3-chlor)fenil)-1 H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1 ’j-bifen4-il)-karboksamidas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 497,1050, rasta: 497,1045.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(4-trifluormetoksi)fenil)-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,r]bifen-4-il)karboksamidas
Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką vietoj fenilhidrazino naudojant 4-trifluormetoksifenilhidrazino-HCI. Gaunamas 3metil-1 -(4-trifluormetoksi)fenil)-1 H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)karboksamidas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 517,1170, rasta: 517,1176.
PAVYZDYS
1-(3-Bromfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)karboksamidas
Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką vietoj fenilhidrazino naudojant 3-bromfenilhidrazino-HCI. Gaunamas 1-(3-bromfenil)3-metil-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)karboksamidas;
DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 511,043949, rasta: 511,043295.
PAVYZDYS
1-(3-Jodfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4il)karboksamidas
Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, vietoj fenilhidrazino naudojant 3-jodfenilhidrazinoHCI. Gaunamas 1-(3jodfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 'j-bifen-4il)karboksamidas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 559,030090, rasta: 559,027878.
PAVYZDYS
1-(3,4-Metilendioksanfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]bifen-4-il)karboksamidas
Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką vietoj fenilhidrazino naudojant 3,4-metilendioksanfenilhidrazino-HCI. Gaunamas 1(3,4-metilendioksanfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4iljkarboksamidas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 477,123267, rasta: 477,124553,
PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1H-pirazol-5-(4’-pirolidinokarbonil)anilidas
1-(4-Metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1H-pirazoi-5-etilkarboksilatas: j 1 -(4metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-etilkarboksilato (1,58 g, 7,1 mmol) tirpalą CCI4 (250 ml) pridedama NBS (1,5 g, 8,5 mmol) ir benzoilo peroksido (73 mg, 4 mmol), mišinys degazuojamas, po to prisotinamas azotu. Pavirinus mišinį su grįžtamu šaldytuvu azoto atmosferoje 18 vai., atvėsinama iki kambario temperatūros, praskiedžiama CH2CI2 (100 ml), plaunama 10 % NaOH (20 ml x 3), vandeniu (20 ml x 3) ir sočiu NaCI tirpalu (10 ml x 2), ir džiovinama MgSO4. Nufiltravus ir sukoncentravus gaunamas negrynas bromidas (2,4 g). J šio negryno bromido tirpalą vandeniniame DMSO (75 %, 40 ml) pridedama Cu2O (1,5 g, 10,5 mmol), ir mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai. Mišinys nufiltruojamas Cu2O pertekliui pašalinti ir filtratas ekstrahuojamas etilo eteriu. Eterio sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu (10 ml x 5) ir džiovinamas MgSO4. Nufiltravus ir sukoncentravus, po to išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant EtOAc-CH2CI2 (1:1), gaunamas 1 -(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1 H-pirazol-5etilkarboksilatas (1,5 g, 81 %). MSGMS (M + H)+ m/z: 277.
1-(4-Metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1H-pirazol-5-(4’-pirolidinokarbonil)anilidas: J 4-(4'-pirolidinonkarbonil)anilino (390 mg, 2,05 mmol) tirpalą CH2CI2
V, (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama AIMe3 (2M heksanuose, 3 mmol). Pamaišius mišinį kambario temperatūroje 15 min., j ji supilamas 1-(492 metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1H-pirazol-5-etilkarboksilato (560 mg, 2,05 mmol) tirpalas CH2CI2 (5 ml), ir gautas mišinys maišomas per naktį. Mišinys skaldomas vandeniu (5 ml) ir nufiltruojamas per celito sluoksnelj AI(OH)3 pašalinti. Filtratas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, ir džiovinamas MgSO4. Nufiltravus, sukoncentravus ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant EtOAo-CH2CI2, gaunamas 1-(4metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1H-pirazol-5-(4’-pirolidinokarbonil)anilidas (570 mg, 67 % išeiga). ESMS (M + Na)+ m/z: 443. DSGMS (M+H)+ išskaičiuota m/z: 420,1798, rasta 420,1771.
PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-3-formaldehid-1H-pirazol-5-(4’-pirolidinokarbonil)anilidas
I 1 -(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1 H-pirazol-5-(4'pirolidinokarbonil)-anilido (140 mg, 0,33 mmol) tirpalą THF (20 ml) pridedama MnO2 (435 mg, 15 ekv.), ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 12 vai. Mišinys nufiltruojamas MnO2 pertekliui pašalinti, ir sukoncentravus filtratą, beveik kiekybine išeiga gaunamas 1-(4-metoksifenil)-3-formaldehid-1Hpirazol-5-(4’-pirolidinokarbonil)anilidas, kuris yra kieta medžiaga. MSGMS (M + H)+ m/z: 419.
PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-5-(4’-pirolidinokarbonil)anilid-3-pirazolkarboksirūgštis j AgNO3 (34 mg, 0,2 mmol) tirpalą H2O (0,5 ml) pridedama NaOH (16 mg, 0,4 mmol), po to 0 °C temperatūroje supilamas 1-(4-metoksifenil)-3formaldehid-1H-pirazol-5-(4’-pirolidinokarbonil)anilido (42 mg, 0,1 mmol) tirpalas MeOH (0,5 ml). Pamaišius gautą mišinį kambario temperatūroje 30 min., mišinys atsargiai parūgštinamas kone. HCI (35 μΙ) iki pH ~2, ir sukoncentravus gaunama liekana, kurią išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, gaunama 1-(4-metoksifenil)-5-(4’93 pirolidinokarbonil)anilid-3-pirazol-karboksirugštis (25 mg, 58 %). ESMS (M + Na)+ m/z; 456,9.
PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-3-metilkarboksilat-1H-pirazol-5-(4’-pirolidinokarbonil)anilidas į 1 -(4-metoksifenil)-3-formaldehid-1 H-pirazol-5-(4'-pirolidinokarbonil) anilido (42 mg, 0,1 mmol) tirpalą MeOH (1 ml) pridedama KCN (7,8 mg, 0,12 mmol), HOAc (7,2 mg, 0,12 mmol) ir MnO2 (120 mg, 0,83 mmol), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Mišinys praskiedžiamas EtOAc (50 ml), plaunamas vandeniu (10 ml x 3) ir sočiu NaCI tirpalu, ir džiovinamas MgSO4. Tirpalas nufiltruojamas, sukoncentruojamas ir išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant EtOAc, gaunamas 1 -(4-metoksifenil)-3-metilkarboksilat-1 H-pirazol-5-(4’pirolidinokarbonil)anilidas (38 mg, 85 % išeiga). ESMS (M + Na)+ m/z: 471.
PAVYZDYS
1-(4!-Chlorfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1 ,T]-bifen-4-il)karboksamidas
Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, vietoj fenilhidrazino naudojant 4-chlorfenilhidrazinoHCI. Gaunamas 1-(4’chlorfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 'j-bifen-4il)karboksamidas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 467,094465, rasta: 467,093532.
PAVYZDYS l-^’-ChlorfeniO-S-metil-IH-pirazol-S-Į^’-aminosulfonil-įl-piridil-l’-fenil]4-il)karboksamidas
Šis junginys pagaminamas pagal 8 pavyzdyje aprašytą metodiką, vietoj fenilhidrazino naudojant 4-chlorfenilhidrazino-HCI ir kopuliavimo stadijoje naudojant 2-amino-5-(2-N-t-butilaminosulfonilfenil)piridiną.
Gaunamas norimas produktas: DSGMS (M + H)+ išskaičiuota: 468,089714, rasta: 468,088873.
PAVYZDYS
1-(3’,4’-Dichlorfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulionil-[1,1’]-bifen-4iljkarboksamidas
Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką, vietoj fenilhidrazino naudojant 3,4-dichlorfenilhidrazinoHCI. Gaunamas norimas produktas; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota: 501,055493, rasta: 501,053920.
PAVYZDYS
1-(3’-Chlorfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas
Šis junginys pagaminamas pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką vietoj fenilhidrazino naudojant 3-chlorfenilhidrazino-HCI. Gaunamas norimas produktas; DSGMS (M+H)+ išskaičiuota: 467,0944465, rasta: 467,091517.
PAVYZDYS
2-Amino-4-fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1.T]_b<Ien-4-il)aminokarbonil)tiazolas
2-Amino-4-fenil-5-karboetoksitiazolas: j etilo 3-fenil-3-oksopropionato (5,0 g, 26,0 mmol) tirpalą 100 ml acetonitrilo pridedama hidroksi(toziloksi)jodbenzeno (11,2 g, 28,6 mmol). Gauta suspensija maišoma 65 °C temperatūroje 1 vai.; per šį laiką reakcijos mišinys virsta homogeniniu tirpalu. Pridedama tiokarbamido (2,2 g, 28,6 mmol) ir maišymas tęsiamas 65 °C temperatūroje 2 vai. Mišinys atvėsinamas ir sukoncentruojamas, liekana ištirpinama etilacetate, plaunama sočiu vandeniniu Na2CO3 ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgSO4) ir sukoncentruojama. Liekana trinama su etilo eteriu ir gaunama 4,9 g (70 %) norimo junginio, kuris yra geltona kieta medžiaga. 1H BMR (CDCf3) δ 7,65 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 5,98 (pl.s, 2H), 4,18 (kv, 2H), 1,22 (t, 3H).
2-Amino-4-fenil-5-[ (2’-tret-butilaminosulfonil-[ 1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil)tiazolas: j (2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)amino (0,68 g, 2,22 mmol) tirpalą 15 ml metileno chlorido 25 °C temperatūroje sulašinamas trimetilaliuminis (3,3 ml 2,0 M tirpalo toluene, 6,68 mmol). Gautas tirpalas maišomas tol, kol nebepastebima dujų išsiskyrimo (~15 min.). J šj tirpalą pridedama 2-amino-4-fenil-5-karboetoksitiazolo (0,30 g, 1,11 mmol) 5 ml metileno chlorido. Gautas tirpalas maišomas 40 °C temperatūroje 16 vai., po to atvėsinamas iki 25 °C ir skaldomas pilant sotų vandeninį NH4CI. Praskiedus etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas 10 % vand. HCI, sočiu vand. NaHCO3 ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 1:1 heksanais/etilacetatu), gaunama 0,3 g (54 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. MS (ESI) 507,1 (M + H)+.
2-Amino-4-fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil)· tiazolas: 2-Amino-4-fenil-5-[(2’-tret-butilaminosulfonii-[1,1']-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo (80 mg, 0,16 mmol) tirpalas 3 ml trifluoracto rūgšties maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 min., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir sukoncentruojamas vakuume, Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 50 mg (71 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MS (ESI) 451,0 (M + H)+.
i
PAVYZDYS
2-Chlor-4-fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil)tiazolas
2-Chlor-4-fenil-5-[ (2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolas: J vario(ll) chlorido (54 mg, 0,4 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama tret-butilnitrito (42 mg, 0,4 mmol). Mišinys sušildomas iki 80 °C ir tada pridedama 2-amino-4-fenil-5-[(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1’]bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolo (200 mg, 0,4 mmol). Maišymas 80 °C temperatūroje tęsiamas 1 vai.; per šj laiką nustoja skirtis dujos. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas 10 % vand. HCI, sočiu vand. NaHCO3, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentravus gaunama 0,2 g (95 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MS (ESI) 526,1/528,0 (M + H)+.
2-Chlor-4-fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[ 1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarbonil]tiazolas: 2-Chlor-4-fenil-5-[(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo (100 mg, 0,19 mmol) tirpalas 5 ml trifluoracto rūgšties maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 min., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 50 mg (56 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MS (ESI) 469,9/471,9 (M + H)+.
PAVYZDYS
2-Amino-4-[3-(brom)-4-(fluor)-fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil)-tiazolas
Metilo 3-[3-(brom)-4-(fluor)-fenil]-3-oksopropionatas: į natrio hidrido (1,1 g 60 % suspensijos mineralinėje alyvoje, perplauta heksanu, 27,6 mmol) suspensiją 50 ml tetrahidrofurano pridedama dimetilkarbonato (2,3 ml, 27,6 mmol) ir 3’-brom-4’-fluoracetofenono (3,0 g, 13,8 mmol). Gauta suspensija maišoma 65 °C temperatūroje 1 vai., po to atvėsinama iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu ir plaunamas vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 3:1 heksanu/etilacetatu) ir gaunama 1,0 g (26 %) norimo junginio. 1H BMR (CDCb) (keto-tautomero duomenys) δ 8,15 (dd, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
2-Amino-4-[3-(brom)-4-(fluor)-fenil]-5-karbometoksitiazolas: Pagal 51 pavyzdyje aprašytą metodiką metilo 3-[3-(brom)-4-(fluor)-fenil]-3oksopropionatas (1,0 g, 3,66 mmol) paverčiamas j 0,6 g (50 %) norimo junginio. 1H BMR (CDCb) δ 7,97 (m, 1H), 7,90 (pl.s, 2H), 7,68 (m, 2H), 3,61 (s, 3H).
2-Amino-4-[3-(brom)-4-(fluor)-fenil]-5-[(2!-aminosulfoni!-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil)tiazolas: Pagal 51 pavyzdyje aprašytas metodikas 2-amino-4[3-(brom)-4-(fluor)-fenil]-5-karbometoksitiazolas (0,25 g, 0,75 mmol) paverčiamas norimu junginiu, kuris po gryninimo HPLC metodu yra balti milteliai. 1H BMR (CDCb) δ 9,95 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,65-7,55 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,18 (s, 2H). MS (ESI) 546,9/548,8 (M + H) + .
PAVYZDYS
2-Amino-4-[4-fluorfenil]-5-[(2’-aminosulfoniJ-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil)tiazolas
Pagal 51 pavyzdyje aprašytas metodikas 4’-fluoracetofenonas paverčiamas norimu junginiu - 2-amino-4-[4-fluorfenil]-5-[(2’-aminosulfonil[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil)tiazolu.1H BMR (CDCb) δ 9,82 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,20-7,13 (m, 4H). MS (ESI) 468,9 (M + H) + .
PAVYZDYS
2-Amino-4-[3-bromfenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)aminokarbonil)tiazolas
Pagal 51 pavyzdyje aprašytas metodikas 3’-bromacetofenonas paverčiamas norimu junginiu - 2-amino-4-[3-bromfenil]-5-[(2’-aminosulfonil[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil)tiazolu.1H BMR (CDCI3) δ 9,95 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (s,1H), 7,60-7,45 (m, 6H), 7,30-7,22 (m, 4H), 7,18 (pl.s, 2H), 5,4 (pl.s, 2H). MS (ESI) 528,8/530,8 (M + H)+.
PAVYZDYS
2-Chlor-4-[3-bromfenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarbonil)tiazolas
Pagal 52 pavyzdyje aprašytas metodikas 2-amino-4-[3-bromfenil]-5[(2'-tret-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-aminokarbonil)ti azotas paverčiamas norimu junginiu - 2-chlor-4-[3-bromfenil]-5-[(2’-aminosulfonil[1,1']-bifen-4-il)-aminokarbonil)tiazolu. MS (ESI) 547,9/549,8 (M + H)+.
PAVYZDYS
N-(2’-Aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3(metiltio)pirazol-5-karboksamidas
Etil-N-(4-metoksifenil)glicinas: j 15,00 g (122 mmol) p-anizidino tirpalą 100 ml DMF N2 atmosferoje pridedama 23,5 g (141 mmol) etilbromacetato ir 14,95 g (141 mmol) bevandenio natrio karbonato. Mišinys šildomas 70 °C temperatūroje 16 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. įpilama vandens (500 ml), ir mišinys intensyviai maišomas tol, kol susidaro nuosėdos. Kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama 100 ml vandens ir išdžiovinus vakuume gaunama 19,59 g (88 %) norimo produkto, kuris yra pilka kieta medžiaga. 1H BMR (CDCI3): δ 6,81 (d, J = 8,8, 2H), 6,579 (d, J = 8,8, 2H), 4,24 (kv, J = 7,0, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0, 1H).
N-(4-Metoksifenil)glicinas: J 19,59 g (108 mmol) etil-N-(4-metoksifenil)glicino tirpalą 100 ml THF N2 atmosferoje pridedama 5,44 g (130 mmol) ličio hidroksido monohidrato 25 ml vandens. Po 15 vai. mišinys nugarinamas vakuume iki % jo pradinio tūrio, po to parūgštinamas koncentruota vandenilio chlorido rūgštimi iki pH 3, ir susidaro nuosėdos. Kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama 100 ml vandens, po to išdžiovinus vakuume gaunama 9,92 g (51 %) norimo junginio, kuris yra nevisai balta kieta medžiaga. Ή BMR (CDCI3): δ 6,68 (d, J = 8,8, 2H), 6,49 (d, J = 8,8, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,49 (pl.s, 2H).
N-(4-Metoksifenil)-N-nitrozoglicinas: j N-(4-metoksifeniI)glicino (9,92 g, 54,7 mmol) suspensiją 50 ml vandens N2 atmosferoje pridedama natrio nitrito (3,97 g, 57,5 mmol) 10 ml vandens. Mišinys maišomas kambario temperatūroje tol, kol pasidaro skaidrus (apie 6 vai.). Tirpalas parūgštinamas koncentruota vandenilio chlorido rūgštimi iki pH 3, ir susidaro nuosėdos. Kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama 50 ml vandens, po to išdžiovinus vakuume gaunama 11,50 g (100 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga. 1H BMR (CDCI3): δ 7,17 (d, J = 8,8, 2H), 6,70 (d, J = 8,8, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,29 (pl.s, 2H).
N-(4-Metoksi1enil)-4-oksi-1,2,3-oksadiazolas: N-(4-metoksifenil)-N-nitrozoglicinas (11,50 g, 54,7 mmol) ištirpinamas 100 ml acto rūgšties anhidrido ir šildomas 70 °C temperatūroje 14 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, po to supilamas j 300 ml ledinio vandens. Pamaišius 30 min., kad suskiltų acto rūgšties anhidrido perteklius; reakcijos mišinys nufiltruojamas ir gaunama 10,50 g (100 %) skaidrios tirštos alyvos. 1H BMR (CDCI3): δ 7,65 (d, J = 9,2, 2H), 7,08 (d, J = 9,2, 2H), 6,63 (s, 1H), 3,91 (s, 3H). MS (NH3-CI) m/z 193,3 (M + H) + .
1-(3-Cianofenil)-4-oksi-5-metiltio-1,2,3-oksadiazolas: N-(4-Metoksifenil)-4oksi-1,2,3-oksadiazolas (2,03 g, 10,6 mmol) ištirpinamas 26 ml sauso DMSO
100 ir atšaldoma iki 0 °C. Labai lėtai N2 atmosferoje žemiau skysčio paviršiaus švirkštu suleidžiamas acetilo chloridas (1,66 g, 21,1 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 14 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas 100 ml Et2O ir plaunamas du kartus po 25 ml sotaus vandeninio NaHCO3, po to tris kartus po 25 ml vandens DMSO pašalinti. Organinis ekstraktas džiovinamas MgSO4, ir sukoncentravus vakuume gaunama 1,83 g raudonos kietos medžiagos, kuri naudojama be papildomo gryninimo. MS (NH3-CI) m/z 239,2 (M + H)+.
Metilo 1-(4-metoksifenil)-3-metiltio-pirazol-5-karboksilatas: Negrynintas 1(4-metoksifenil)-4-oksi-5-metiltio-1,2,3-oksadiazolas (1,83 g, 7,68 mmol) ir metilpr'opiolatas (6,45 g, 76,8 mmol) ištirpinami 10 ml CH2CI2 ir kvarcinis reakcijos indas prapučiamas N2, Reakcijos mišinys apspinduliojamas Rayonet RPR-100 fotocheminiame reaktoriuje 14 vai. Negrynas produktas sukoncentruojamas vakuume, po to chromatografuojamas per silikageli, eliuuojant 20 % EtOAc/heksanais, ir gaunama 1,06 g (49 %) geltonos kietos medžiagos. 'H BMR (CDCI3); δ 7,33 (d, J = 8,8, 2H), 6,95 (d, J = 8,8, 2H), 6,89 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). MS (NH3-CI) m/z 279,2 (M + H)+.
N-(2’‘t-Butilaminosulfonil-[ 1,1 ’]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-metiltio· pirazol-5-karboksamidas: j 2'-t-butilaminosulfonil-4-amino-[1,1 ’j-bifen-4-ilą (215 mg, 0,71 mmol) CH2CI2 (5 ml) pridedama trimetilaliuminio (1,4 ml, 2,0 M heptane, 2,8 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje N2 atmosferoje 75 minutes, supilamas metilo 1-(4-metoksifenil)-3-metiltio-pirazol-5-karboksilato (197 mg, 0,71 mmol) tirpalas CH2CI2 (2 ml), ir gautas tirpalas maišomas 70 vai. Reakcijos mišinys skaldomas atsargiai lašinant 1M HCI, praskiedžiamas H2O ir ekstrahuojamas CH2CI2. Organinis sluoksnis džiovinamas Na2SO4, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (30-40 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas norimas produktas (357 mg, 92 %).1H BMR (CDCI3); δ 8,14 (d, 1H, J = 7,7), 7,50 (m,9H), 7,27
101 (m, 1H), 7,01 (d, 2H, J = 8,8), 6,83 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 2,59 (s,
3H), 1,01 (s, 9H).
N-(2’-Aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-metiltio-pirazol-5karboksamidas: N-(2'-t-Butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)3-metiltio-pirazol-5-karboksamidas (328 mg, 0,60 mmol) maišomas TFA (5 ml) 17 vai. Tirpiklis nugarinamas ir negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (50 % EtOAc/heksanuose); gaunama geltona kieta medžiaga (267 mg, 91 %). 1H BMR (CDCI3): δ 10,62 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H, J = 7,7, J’ =
1,5), 7,62 (d, 2H, J = 8,8), 7,55 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,22 (s, 2H), 6,98 (m,
3H), 3,76 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
PAVYZDYS
1- (4-Metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-N-(5-(2’-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)pirazol-5-karboksamidas
2- M etiltiofenil boro rūgštis: 2-Bromtioanizolas (29,0 g, 143 mmol) ištirpinamas sausame THF (400 ml) ir atšaldomas iki -75 °C. Per 50 min. pridedama n-BuLi (62,0 ml, 2,5 M heksane, 155 mmol). Pamaišius 25 minutes, per 35 minutes pridedama triizopropilborato (46 ml, 199 mmol). Šaldymo vonia nuimama, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Gautas tirpalas atšaldomas ledo vonioje ir pridedama 6M HCI (100 ml). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 5 vai., ir sukoncentruojamas maždaug iki pusės jo pradinio tūrio. Koncentruotas tirpalas paskirstomas tarp Et2O ir vandens. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas 2M NaOH, kuris po to parūgštinamas 6M HCI ir ekstrahuojamas vėl kelis kartus Et2O. Šie Et2O ekstraktai džiovinami Na2SO4, nufiltruojami ir nugarinus gaunama rusva kieta medžiaga (20,4 g, 85 %).1H BMR (CDCb): δ 8,01 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,4), 7,53 (dd, 1H, J = 7,7, J’ = 1,1), 7,43 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,8), 7,34 (td, 1H, J = 7,3, J’ = 1,5), 6,22 (s, 2H),2,50 (s, 3H).
102
2-[Bis(tret-butoksikarbonil)amino]-5-brompirimidinas: Į 2-amino-5brompirimidiną (10,0 g, 57 mmol) sausame THF (500 ml) 0 °C temperatūroje per 2 kartus pridedama natrio hidrido (5,06 g, 60 %, 127 mmol). Pamaišius 30 min., pridedama di-t-butildikarbonato (27,6 g, 126 mmol). Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 17 vai., atsargiai skaldomas vandeniu ir koncentruojamas. Sukoncentruotas mišinys praskiedžiamas EtOAc ir ekstrahuojamas vandeniu. Sumaišyti vandeniniai sluoksniai ekstrahuojami etilacetatu. Visi organiniai sluoksniai sumaišomi, džiovinami Na2SO4l nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (10-15 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas norimas produktas (15,48 g, 72 %). Ή BMR (CDCI3): 6 8,78 (s, 2H), 1,47 (s, 18H).
2-[Bis(tret-butoksikarbonil)amino]-5-(2’-metiltiofenil)pinmidinas: 2-[Bis(tret-butoksikarbonil)amino]-5-brompirimidinas (2,00 g, 5,3 mmol) ištirpinamas benzene (130 ml). Pridedama 2-metiltiofenilboro rūgšties (2,24 g,
13,3 mmol), vand. natrio karbonato (13 ml, 2,0 M, 26 mmol), tetrabutilamonio bromido (86 mg, 0,26 mmol) ir bis(trifenilfosfin)paladžio(ll) chlorido (190 mg,
0,27 mmol), ir iš gauto mišinio pirmiausia ištraukiamas oras, prapučiama argonu, po to virinama su grįžtamu šaldytuvu 17 vai. Atšaldytas mišinys praskiedžiamas EtOAc ir vandeniu. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas Na2SO4, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (50 % EtOAc/heksanuose), nugarinamas ir antrą kartą chromatografuojamas per silikagelį (30-50 %
EtOAc/heksanuose): gaunamas norimas produktas (2,13 g, 96 %). 1H BMR (CDCI3): δ 8,81 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,49 (s, 18H).
2-[Bis(tret-butoksikarbonil)amino]-5-(2’-metilsulfonilfenH)pinmidinas: 2[Bis(tret-butoksikarbonil)amino]-5-(2’-metiltiofenil)pirimidinas (2,13 g, 5,1 mmol) ištirpinamas MeOH (20 ml) ir atšaldomas iki 0 °C. Atskiroje stiklinėje pagaminamas oksono (5,49 g) tirpalas, praskiedžiant iki 27 ml vandeniu.
Dalis šio tirpalo (17 ml, 5,6 mmol) atskiriama ir sočiu Na3PO4 tirpalu (4,7 ml) nustatomas pH 4,2. Šis mišinys supilamas j reakciją ir maišoma 23 vai.
103 kambario temperatūroje. Gautas mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas CHCI3. Organiniai ekstraktai sumaišomi, plaunami vandeniu ir. sočiu NaCI tirpalu, džiovinami Na2SO4, nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (50-100 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas sultonas (1,28 g, 56 %). 1H BMR (CDCb): δ 8,81 (s, 2H), 8,28 (dd, 1H, J = 7,6, J’ = 1,4), 7,72 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J = 7,3, J’ = 1,4), 2,76 (s, 3H), 1,50 (s, 18H).
2-Amino-5-(2’-rnetilsulfonilfenil)pirimidino hidrochloridas: 2-[Bis(tretbutoksikarbonil)amino]-5-(2’-metilsulfonilfenil)pirimidinas (1,28 g, 2,8 mmol) suspenduojamas HCI/dioksane (10 ml, 4,0 M) ir maišoma 20 vai. kambario temperatūroje. Gautas mišinys trinamas su Et2O ir nufiltravus gaunama balta kieta medžiaga (772 mg, 95 %). 1H BMR (CDCI3 + keletas lašų MeOD): δ 8,53 (s, 2H), 8,22 (dd, 1H, J = 7,7, J’ = 1,8), 7,77 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H, J = 7,4, J’ = 1,5), 2,9476 (s, 3H).
Metilo 1-(4-metoksifenil)-3-metilsulfonilpirazol-5-karboksilatas: j metilo 1(4-metoksifeni)-3-metiltio-pirazol-5-karboksilatą (434 mg, 1,6 mmol) CH2CI2 (40 ml) pridedama m-CPBA (1,18 g, 57-86 %, 3,9 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje 24 vai. Dar pridedama m-CPBA (600 mg, 57-86 %, 1,9 mmol) ir maišoma 2,5 dienos. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas sočiu Na2SO4 ir sočiu NaHCO3. Organinis, sluoksnis džiovinamas Na2SO4, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (40 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas norimas produktas (416 mg, 86 %). Ή BMR (CDCI3): δ 7,46 (s, 1H), 7,36 (d, 2H, J = 8,8), 6,99 (d, 2H, J = 8,8), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s,'3H), 3,26 (s, 3H).
1-(4-Metoksi1enil)-3-metilsulfonilpirazol-5-karboksirūgštis: I metilo 1-(4metoksifeni)-3-metilsulfonil-pirazol-5-karboksilato (272 mg, 0,88 mmol) suspensiją MeOH (10 ml) pridedama ličio hidroksido tirpalo (1,3 ml, 1,0 M, 1,3 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje 17 vai. Gautas mišinys sukoncentruojamas ir paskirstomas tarp EtOAc ir H2O. Organinis ekstraktas
104 išpilamas, o vandeninis ekstraktas parūgštinamas 1M HCI ir ekstrahuojamas du kartus EtOAc. Šios ekstrakcijos organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami Na2SO4, nufiltruojami ir nugarinus gaunamas produktas (266 mg).
1H BMR (CDCI3 + keletas lašų MeOD): δ 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, 2H, J = 9,2),
6,96 (d, 2H, J = 9,2), 3,86 (s, 3H), 3,25 (s, 3H).
1-(4-Metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-N-(5-(2’-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)pirazol-5-karboksamidas: J 1 -(4-metoksifenil)-3-metilsulfonilpirazol-5karboksirūgšties (262 mg, 0,88 mmol) tirpalą sausame CH2CI2 (5 ml) kambario temperatūroje pridedama oksalilo chlorido (120 μΙ, 1,4 mmol) ir sauso DMF (2 lašai) ir maišoma N2 atmosferoje 2 vai. Gautas tirpalas nugarinamas ir liekana trumpai palaikoma giliame vakuume, po to vėl ištirpinama CH2CI2 (2 ml). Per keletą minučių šis tirpalas supilamas i 2-amino5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidino hidrochlorido (253 mg, 0,89 mmol) ir 4dimetilaminopiridino (270 mg, 2,2 mmol) mišinj CH2CI2 (3 ml). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 23 vai., praskiedžiamas CH2CI2, ekstrahuojamas H2O, džiovinamas Na2SO4, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (75100 % EtOAc/heksanuose) ir gaunama negryna balta medžiaga, kuri ištirpinama toluene ir nufiltravus gaunamas grynas produktas (191 mg, 41 %). Ή BMR (CDCI3): δ 8,65 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 7,0), 7,71 (m, 2H), 7,47 (d, 2H, J = 8,8), 7,39 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 6,6), 6,98 (d, 2H, J = 8,8), 3,85 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
PAVYZDYS
N-(2’-Aminosulfonil-[1,r]'bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)1 H-pirazol-5-karboksamidas
N-(2’-t-Butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3(metilsulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamidas: j 2'-t-butilaminosulfonil-4amino-[1,1’]-bifen-4-ilą (142 mg, 0,47 mmol) CH2CI2 (5 ml) pridedama trimetilaliuminio (930 μΙ, 2,0 M heptane, 1,86 mmol). Pamaišius kambario
105 temperatūroje N2 atmosferoje 60 min., supilamas metilo 1-(4-metoksifenil)-3metilsulfonil-pirazol-S-karboksilato (145 mg, 0,47 mmol) tirpalas CH2CI2 (2 ml), ir gautas tirpalas maišomas 51 vai. Reakcijos mišinys skaldomas atsargiai lašinant 0,1 M HCI, praskiedžiamas H2O ir ekstrahuojamas du kartus CH2CI2. Organinis sluoksnis džiovinamas Na2SO4, nufiltruojamas,ir nugarinus gaunamas norimas produktas (277 mg, 100 %).1H BMR (CDCb): δ 8,21 (pi, 1H), 8,16 (dd, 1H, J = 7,6, J' = 1,1), 7,57 (m, 3H), 7,46 (m, 5H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 7,3), 6,99 (d, 2H, J = 8,8), 3,86 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).
N-(2’-Aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)· 1H-pirazol-5-karboksamidas: N-(2’-t-Butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)-1 -(4metoksifenil)-3-(metilsulfonil)pirazol-5-karboksamidas (274 mg, 0,47 mmol) maišomas TFA (5 ml) 74 vai. Tirpiklis nugarinamas. Negrynas produktas perkristalinamas iš CHCI3 ir gaunama balta kieta medžiaga (236 mg, 95 %). 1H BMR (CDCI3 + keletas lašų MeOD): δ 8,13 (d, 1H, J = 7,7), 7,67 (d, 2H, J = 8,4), 7,59 (t, 1H, J = 6,3), 7,46 (m, 6H), 7,32 (d, 1H, J = 8,5), 7,00 (d, 2H, J = 9,2),3,86 (s, 3H). 3,31 (s, 3H).
PAVYZDYS
N-(4-Benzoilpirolidino)-1-(4-metoksifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5karboksamidas
1-(4-Metoksifenil)-3-metiltio-1H-pirazol-5-karboksirūgštis: Į metilo 1-(4metoksifeni)-3-metiltio-1H-pirazol-5-karboksilato (840 mg, 3,0 mmol) suspensiją MeOH (30 ml) pridedama ličio hidroksido tirpalo (4,5 ml, 1,0 M, 4,5 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje 21 vai. Gautas mišinys sukoncentruojamas ir paskirstomas tarp EtOAc ir H2O. Organinis sluoksnis pašalinamas, o vandeninis ekstraktas parūgštinamas 1M HCI ir ekstrahuojamas du kartus EtOAc. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami Na2SO4, nufiltruojami ir nugarinus gaunamas grynas produktas (784 mg, 98
106
%). 1H BMR (CDCb); δ 7,33 (d, 2H, J = 8,4), 6,97 (s, 1H), 6,95 (d, 2H, J =
8,4), 3,85 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
N-(4-Benzoilpirolidino)-1-(4-metoksifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5karboksamidas: J 1 -(4-metoksifenil)-3-metiltio-1 H-pirazol-5-karboksirūgšti (275 mg, 1,0 mmol) sausame CH2CI2 (8 ml) kambario temperatūroje pridedama oksalilo chlorido (140 μΙ, 1,6 mmol) ir sauso DMF (2 lašai) ir maišoma N2 atmosferoje 100 min. Gautas tirpalas nugarinamas ir liekana trumpai palaikoma giliame vakuume, po to vėl ištirpinama CH2CI2 (8 ml). Pridedama (4-aminobenzoil)pirolidino (198 mg, 1,0 mmol), po to 4dimetilaminopiridino (190 mg, 1,6 mmol). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 17 vai., praskiedžiamas CH2CI2 ir ekstrahuojamas H2O. Vandeninis ekstraktas ekstrahuojamas CH2CI2, sumaišyti organiniai ekstraktai ekstrahuojami sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas Na2SO4, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (75-100 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas norimas produktas (464 mg, 100 %). 1H BMR (CDCb): δ 7,91 (pi.,
1H), 7,44 (s, 4H), 7,39 (d, 2H, J = 8,8), 6,97 (d, 2H, J = 8,8), 6,83 (s, 1H),
3,84 (s, 3H), 3,62 (t, 2H, J = 6,6), 3,42 (t, 2H, J = 6,6), 2,57 (s, 3H), 1,91 (m,
4H).
PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-N-(5-(2’-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)-3-(metiltio)-1Hpirazol-5-karboksamidas
1-(4-M etoksifenil)-N-( 5-(2’-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)-3-(metiltio)-1 Hpirazol-5-karboksamidas: Į 2-amino-5-(2'-metilsulfonilfenil)pirimidino hidrochloridą (208 mg, 0,73 mmol) CH2CI2 (5 ml) pridedama trimetilaliuminio (1,5 ml, 2,0 M heptane, 3,0 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje N2 atmosferoje 75 min., supilamas metilo 1 -(4-metoksifenii)-3-metiltio-1 H-pirazol5-karboksilato (203 mg, 0,73 mmol) tirpalas CH2CI2 (2 ml), ir gautas tirpalas maišomas 70 vai. Reakcijos mišinys skaldomas atsargiai lašinant 1M HCI,
107 praskiedžiamas 1M HCI ir ekstrahuojamas CH2CI2. Organinis sluoksnis džiovinamas Na2SO4, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (50-100 % EtOAc/heksanuose) ir gaunamas norimas produktas (101 mg, 28 %). Ši medžiaga sumaišoma su 19 mg medžiagos iš kitos reakcijos ir gryninama preparatine HPLC per C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (30-100% MeCN/H20/0,05 % TFA); gaunami balti milteliai (111 mg). 1H BMR (CDCb): δ 8,67 (s, 2H), 8,24 (d, 1H, J = 7,3), 7,71 (m, 2H), 7,44 (d, 2H, J = 9,1), 7,33 (d, 1H, J = 8,4), 6,96 (d, 2H, J = 9,2),
6,86 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
PAVYZDYS
N-(4-Benzoilpirolidino)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazol-5karboksamidas r
N-(4-Benzoilpirolidino)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazol-5· s karboksamidas: N-(4-Benzoilpirol i di no) -1 - (4-metoksifenil) -3-(metiltio)-1 H- “ pirazol-5-karboksamidas (200 mg, 0,46 mmoi) ištirpinamas MeOH (6 ml). 1... Pridedama oksono (561 mg, 0,91 mmol) tirpalo vandenyje (3 ml), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje Ar atmosferoje 17 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas H2O ir ekstrahuojamas du kartus CHCI3. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami Na2SO4, nufiltruojami ir nugarinami. Negrynas produktas gryninamas preparatine HPLC per C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-70% MeCN/H2O/0,05 % TFA), ir gaunami balti milteliai (200 mg,
%). 1H BMR (CDCb): δ 8,98 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (m, 6H), 6,95 (d, 2H,
J = 8,8), 3,84 (s, 3H), 3,65 (t, 2H, J = 6,6), 3,41 (t, 2H, J = 6,2), 3,28 (s, 3H), 1,93(m,4H).
PAVYZDYS
N-(2’-Aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metoksimetil)1 H-pirazol-5-karboksamidas
108
Etilo 3-(brommetil)-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksilatas ir etilo 3(dibrommetil)-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksilatas: Etilo 1 -(4metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilatas (2,00 g, 7,83 mmol) ištirpinamas 30 ml CCI4 ir pridedama N-bromsukcinimido (3,06 g, 17,2 mmol) ir benzoilperoksido (0,02 g, 0,08 mmol). Reakcijos mišinys kaitinamas 48 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Sukcinimidas nufiltruojamas, ir nugarinamas tirpiklis. Reakcijos mišinys chromatografuojamas per silikagelj (20 % EtOAc/heksanuose), ir gaunama 0,94 g (36 %) monobromido. 1H BMR (CDCb): δ 7,34 (d, J = 8,8. 2H), 7,06 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,8, 2H), 4,53 (s,
2H), 4,24 (kv, J = 7,0, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,0, 3H). Taip pat išskiriamas ir dibromidas (0,34 g, 10 %). 1H BMR (CDCb): δ 7,34 (d, J = 9,1,
2H), 7,31 (s, 1H), 6,96 (d, J = 9,1, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,26 (kv, J = 7,0, 2H),
3,85 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,0, 3H).
1-(4-Metiksifenil)-3-(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karboksirūgštis: Etilo 3(brommetil)-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksilatas (0,50 g, 1,47 mmol) ištirpinamas 12 ml 0,5 M NaOMe metanolyje ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 14 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas ir nugarinamas iki 1/10 jo pradinio tūrio. Šis reakcijos mišinys ištirpinamas 20 ml vandens ir ekstrahuojamas EtOAc. Vandeninis mišinys parūgštinamas 1N HCI ir išekstrahavus EtOAc gaunama 0,236 g (61 %) norimo produkto. Pirmajame EtOAc ekstrakte rastas etilo ir metilo esterių mišinys (~ 0,05 g). 1H BMR (CDCb): δ 7,32 (d, J = 8,8, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,8, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,44 (s, 3H).
N-(2’-t-ButHaminosulfonH-[1,1’J-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karboksamidas: Į 1 - (4-metoksifenil) -3(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karboksirūgštį (236 mg, 0,90 mmol) sausame CH2CI2 (5 ml) kambario temperatūroje pridedama oksalilo chlorido (460 mg, 3,6 mmol) ir sauso DMF (2 lašai), ir maišoma N2 atmosferoje 2 vai. Gautas tirpalas nugarinamas ir liekana trumpai palaikoma giliame vakuume, po to vėl ištirpinama CH2CI2 (2 ml). Per keletą minučių šis tirpalas supilamas j 2'butilaminosulfonil-4-amino-[1,1’]-bifen-4-ilo (288 mg, 0,945 mmol) tirpalą 5 ml
109
CH2CI2. Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 23 vai., praskiedžiamas CH2CI2) ekstrahuojamas H2O, džiovinamas Na2SO4, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelj (30 % EtOAc/heksanuose) ir gaunama balta kieta medžiaga (110 mg, 22%). MS (ESI) m/z 571,0 (M+Na)+.
N-(2’-Aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metoksimetil)1H-pirazol-5-karboksamidas: N-(2’-t-Butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-1-(4metoksifenil)-3-(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karboksamidas (110 mg, 0,20 mmol) ištirpinamas 5 ml TFA ir maišoma kambario temperatūroje 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, o produktas gryninamas preparatine HPLC per C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-90% MeCN/H20/0,05 % TFA), ir gaunami balti milteliai (94 mg, 95 %). 1H BMR (CDCI3): δ 8,15 (d, J = 8,1, 1H), 7,73 (pl.s, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,43 (m, 4H), 7,32 (d, J = 7,3, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,96 (d, J = 9,2, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,26 (pl.s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), DSGMS m/z 493,1546 (M + H) + .
PAVYZDYS
N-(2’-Aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-karbometoksi1 H-pirazol-5-karboksamidas
3-Formil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksirūgštis: Etilo 3(dibrommetil)-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksilatas (0,34 g, 0,813 mmol) ištirpinamas 2 ml THF, ličio hidroksidas (34 mg, 0,816 mmol) taip pat ištirpinamas 0,5 ml vandens ir supilamas j metanolinj tirpalą. Pamaišius kambario temperatūroje 16 vai., tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama 10 ml vandens, parūgštinama 1N HCI, ir išekstrahavus EtOAc ir nugarinus gaunama 66 mg (33 %) norimo produkto. 1H BMR (CDCI3): δ 10,06 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (d, J = 9,1, 2H), 7,01 (d, J = 9,1, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
110
N-(2’-t-Butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-3-formil-1 -(4-metoksifenil)-1Hpirazol-5-karboksamidas: į 3-formil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5karboksirūgštj (66 mg, 0,25 mmol) sausame CH2CI2 (2 ml) kambario temperatūroje pridedama oksalilo chlorido (20 μΙ, 0,25 mmol) ir sauso DMF (2 lašai) ir maišoma N2 atmosferoje 2 vai. Gautas tirpalas nugarinamas ir liekana trumpai palaikoma giliame vakuume, po to vėl ištirpinama CH2CI2 (2 ml). Per keletą minučių šis tirpalas supilamas į 2'-t-butilaminosulfonil-4-amino[1,1 ’j-bifen-4-ilo (51 mg, 0,17 mmol) tirpalą 2 ml CH2CI2. Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje N2 atmosferoje 23 vai., praskiedžiamas CH2CI2, ekstrahuojamas H2O, džiovinamas Na2SO4, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas chromatografuojamas per silikagelį (30 % EtOAc/heksanuose) ir gaunama balta kieta medžiaga (16,2 mg, 11 %). 1H BMR (CDCb): δ 10,09 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,1, 1H), 7,77 (pl.s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,49 (m, 4H), 7,40 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,8, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,61 (pl.s, 1H), 1,02 (s, 9H).
N-(2’-t-Butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)-3-karbometoksi-1-(4· metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksamidas: N-(2'-t-Butilaminosulfonil-[1,1 ’]bifen-4-il)-3-formil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksamidas (16,2 mg, 0,03 mmol), KCN (6,9 mg, 0,11 mmol), mangano dioksidas (aktyvuotas) (100 mg) ir acto rūgštis (1,7 μΙ, 0,03 mmol) ištirpinami/suspenduojami 1 ml metanolio ir maišomi kambario temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir nugarinus gaunama 14 mg (82 %) norimo produkto. 1H BMR (CDCb): δ 8,16 (d, J = 8,1, 1H), 7,67 (pl.s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,48 (m, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,8, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,02 (s, 9H).
N-(2’-Aminosulfonil-[1,1,]-bifen-4-il)-3-karbometoksi-'l-(4-metoksifenil)-1Hpirazol-5-karboksamidas: N-(2’-t-Butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)-3karbometoksi-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksamidas (14 mg, 0,02 mmol) ištirpinamas 2 ml TFA ir maišoma kambario temperatūroje 16 vai. Tirpiklis nugarinamas, produktas gryninamas preparatinę HPLC per C-18
111 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-90% MeCN/H20/0,05 % TFA), ir gaunami balti milteliai (9 mg, 81 %). Ή BMR (CDCI3): δ 8,16 (d, J = 8,1, 1H), 7,67 (pl.s,
1H), 7,50 (m, 11 H), 7,31 (d, J = 7,0, 1H), 7,00 (d, J = 8,8, 2H), 4,59 (s, 2H),
4,20 (pl.s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), DSGMS m/z 507,1260 (M + H) + .
PAVYZDYS
N-(2’-Aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3(metilsulfonilmetil)-1H-pirazol-5-karboksamidas
Etilo 1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonilmetii)-1H-pirazol-5-karboksilatas:
Etilo 3-(brommetil)-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karboksilatas (0,4440 g, 1,31 mmol) ištirpinamas 10 ml THF su kalio tiometoksidu (0,248 g, 2,88 mmol) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 14 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas ir nugarinamas iki 1/10 jo pradinio tūrio. Šis reakcijos mišinys ištirpinamas 20 ml vandens, ekstrahuojamas EtOAc ir po oksidinamo ore 24 vai. gaunama 0,358 g negryno mišinio. Produktas gryninamas preparatine HPLC per C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-90% MeCN/H20/0,05 % TFA), ir gaunamas norimas produktas, kuris yra balti milteliai (47 mg, 11 %). 1H BMR (CDCb): δ 7,32 (d, J = 8,8, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,8, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,25 (kv, J = 7,1, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1, 3H).
N-(2,-t-Butilaminosulfonil-[1!1’]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3(metilsulfonilmetil)-1H-pirazol-5-karboksamidas: Į 2’-t-butilaminosulfonil-4amino-[1,1 ’]-bifen-4-ilą (50,6 mg, 0,166 mmol) CH2CI2 (5 ml) pridedama trimetilaliuminio (0,41 ml, 2,0 M heptane, 0,83 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje N2 atmosferoje 75 min., supilamas etilo 1-(4-metoksifenil)-3(metilsulfonilmetil)-lH-pirazol-5-karboksilato (47 mg, 0,139 mmol) tirpalas CH2CI2 (2 ml), ir gautas tirpalas maišomas 70 vai. Reakcijos mišinys skaldomas atsargiai lašinant 1M HCI, praskiedžiamas H2O ir ekstrahuojamas CH2CI2. Organinis sluoksnis džiovinamas Na2SO4, nufiltruojamas ir nugarinamas. Negrynas produktas gryninamas preparatine HPLC per C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-90% MeCN/H20/0,05 % TFA), ir gaunamas
112 norimas produktas (80 mg, 100 %), ’H BMR (CDCb): δ 8,16 (d, J = 8,1, 1H),
7,76 (pl.s, 1H), 7,49 (m, 8H), 7,27 (m, 1H), 7,08 (m, 1 H). 7,01 (d, J = 8,8, 2H),
4,41 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,02 (s, 9H).
N-(2’-Aminosulfonil-[ 1,1 ’]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-( metilsulfonilmetil)-1H-pirazol-5-karboksamidas: N-(2’-t-Butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il) -1 - (4-m etoksifenil) -3-(meti Isulfonil metil)-1 H-pirazol-5-karboksamidas (80 mg, 0,15 mmol) ištirpinamas 2 ml TFA ir maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Tirpiklis nugarinamas ir produktas gryninamas preparatine HPLC per C-18 atvirkštinių fazių kolonėlę (10-90% MeCN/H20/0,05 % TFA), ir gaunami balti milteliai (47 mg, 58 %). Ή BMR (CDCb): δ 8,16 (d, J = 8,1, 1H), 8,06 (pi.s, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,44 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 7,09 (pl.s, 1H), 7,01 (d, J = 9,1, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,38 (pl.s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). DSGMS m/z 541,1137 (M + H) + .
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2metansulfonil)fenil)pirimidin-2-il)karboksamidas
3-TnfluormetU-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metansuffonil)fenil)pirimidin-2-il)karboksamidas; Ši medžiaga pagaminama pagal 15 pavyzdyje aprašytas metodikas, išskyrus tai,.kad kopuliavimo stadijoje 4-(2N-t-butilaminosulfonil)fenil)anilinas pakeičiamas 2-amino-5-(2metansulfonil)fenil)-pirimidinu. Išgryninus HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys: DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 518,110986, rasta: 518,108715.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-karboksil-2karbometoksipirolidino)fenil)karboksamidas
113
N-(4-Nitrobenzoil)-2-karbometoksipirolidir>as: J 2-karbometoksipirolidiną (d.l-prolino metilo esteris, 1,64 g, 12,7 mmol) su piridinu (10,1 g, 12,7 mmol) CH2CI2 (100 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas 4-nitrobenzoilchloridas (2,36 g, 12,7 mmol) CH2CI2 (25 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir supilamas j sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojamą nuo 2:1 heksanas:EtOAc iki 1:2 heksanas:EtOAc gradientu. Išskiriama 1,3 g norimo junginio; MSGMS (M + H)+ m/z = 279.
N-(4-Aminobenzoil)-2-karbometoksipirolidinas: N-(4-Nitrobenzoil)-2karbometoksipirolidinas (0,54 g, 1,94 mmol) MeOH (50 ml) su 10 % Pd-C (0,10 g) purtomas dujinio H2 atmosferoje (345 kPa) 4 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per Celite® sluoksneli ir nugarinus gaunama 0,41 g šio anilino; MSGMS (M + H)+ m/z = 249.
3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-karboksil-2karbometoksipirolidino)fenil)karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 19 pavyzdyje aprašytas metodikas, išskyrus tai, kad kopuliavimo stadijoje vietoj 2-amino-5-(N-pirolidinokarbonil)piridino yra naudojamas N-(4aminobenzoil)2-karbometoksipirolidinas. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama vandeniu. Išdžiovinus ir nugarinus tirpiklį, negrynas produktas gryninamas HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys; lyd. temp. 46 °C, DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 462,190320, rasta: 462,188795.
PAVYZDYS
3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-karboksil-3aminopirolidino)fenil)karboksamidas
114
3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-karboksil-3-azidopirolidino)fenil)karboksamidas: J 3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-Ν(4-(N-karboksil-3-hidroksipirolidino)fenil)karboksamidą (pagamintą 21 pavyzdyje, 0,14 g, 0,33 mmol) su Et3N (0,05 g, 0,5 mmol) CH2CI2 pridedama metansulfonilchlorido (0,057 g, 0,05 mmol). Po 18 vai. reakcija pasibaigia: mišinys nugarinamas, ištirpinamas EtOAc, plaunamas 1N HCI, džiovinamas ir nugarinamas. Gaunama 0,21 g metansulfonato; MSGMS (M-SO2CH3)+ m/z = 403.
Šis anksčiau pagamintas metansulfonatas (0,17 g, 0,35 mmol) ir natrio azidas (0,11 g, 1,76 mmol) DMF (10 m!) šildomi 60 °C temperatūroje 4 vai. Į atšaldytą reakcijos mišinį pridedama sotaus NaCi tirpalo ir suspensija ekstrahuojama EtOAc (3x). Sumaišyti ekstraktai plaunami vandeniu (5x), džiovinami (MgSO4) ir nugarinus gaunama 0,10 g azido; MSGMS (M-N2)+ m/z = 418.
3- Metil-1-(4-metoksifenil)-lH-pirazol-5-(N-(4-(N-karboksil-3-aminopirolidino)fenil)karboksamidas: Šis anksčiau pagamintas azidas (0,10 g, 0,22 mmol) MeOH (20 ml) su 10 % Pd-C maišomas dujinio H2 atmosferoje (101,3 kPa). Po 2 vai. reakcijos mišinys prapučiamas N2, nufiltruojamas per Celite® sluoksnelį ir nugarinamas. Negrynas produktas gryninamas HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), ir gaunamas grynas norimo junginio mėginys; lyd. temp. 133,4 °C, DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 420,203565, rasta: 420,203373.
69'PAVYZDYŠ
3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-karboksil-3metoksipirolidino)fenil)karboksamidas
4- (N-karboksil-3-metoksipirolidino)anilinas: į 3-hidroksipirolidino hidrochlorido (1,63 g, 14,9 mmol) ir trietilamino (1,51 g, 14,mmol) tirpalą dichlormetane (50 ml) 0 °C temperatūroje supilamas p-nitrobenzoilchlorido
115 (2,5 g, 12,4 mmol) tirpalas dichlormetane (50 ml). Reakcijos mišinys nugarinamas iki sausos liekanos ir ši liekana ištirpinama etilacetate. Šis tirpalas plaunamas 1N vandenilio chlorido rūgštimi ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas ir nugarinus gaunama 2,22 g produkto; MSGMS (M + H)+ m/z:
237.
J NaH (0,16 g 60 % suspensijos mineralinėje alyvoje, 6,89 mmol) suspensiją THF (30 ml) sulašinamas anksčiau pagaminto hidroksi-junginio (0,65 g, 2,75 mmol) tirpalas THF (10 ml). Reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C ir pridedama metilo jodido (0,43 g, 3,03 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas Et2O ir plaunamas 0,5 N NH4CI ir sočiu NaCI tirpalu, po to džiovinamas ir nugarinus gaunamas metilo esteris (0,47 g); MSGMS (M + H)+ m/z: 251.
Šio metilo esterio (0,42 g, 1,68 mmol) tirpalas MeOH (50 ml) su 10 % Pd-C (0,05 g) maišomas dujinio H2 atmosferoje (101,3 kPa) 3 vai. Reakcijos mišinys prapučiamas N2, nufiltruojamas per Celite® sluoksnelį ir nugarinus gaunama 0,28 g norimo anilino; MSGMS (M+H)+ m/z: 221.
3-Mef/7-7-(4-mefoks/fen/7)-fH-p/razo/-5-(/V-(4-(/V-/iarbo/is/7-3-mefo/rs/'· pirolidino)fenil)karboksamidas: Šis junginys pagaminamas pagal 19 pavyzdyje aprašytas metodikas išskyrus tai, kad kopuliavimo stadijoje vietoj
2-amino-5-(N-pirolidinokarbonil)piridino yra naudojamas 4-(N-karboksil-3metoksipirolidino)anilinas. Tirpiklis nugarinamas, liekana ištirpinama etilacetate ir plaunama vandeniu. Išdžiovinus ir nugarinus tirpiklį, negrynas produktas gryninamas HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), ir gaunamas grynas norimo junginio mėginys; lyd. temp. 40,2 °C, DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 434,195406, rasta: 434,194469.
PAVYZDYS %
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2aminosulfonil)fenil)piridin-2-il)karboksamidas
116
3- Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonil)fenil)pindin-2-il)karboksamidas: Ši medžiaga pagaminama pagal 15 pavyzdyje aprašytas metodikas išskyrus tai, kad kopuliavimo stadijoje vietoj
4- (2-N-t-butilaminosulfonil)fenilanilino yra naudojamas 2-amino-5-(2-N-tbutilamnosulfonil)fenil)piridinas. t-Butilsulfonamido grupė atskeliama virinant su grįžtamu šaldytuvu kopuliavimo produktą TFA 1 vai. Išgryninus galutinį produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys: DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 518,110986, rasta: 518,112930.
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4amidino)fenil)karboksamidas · TFA
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-ciano)fenil)karboksamidas: j 3-trifIuormetil-5-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazolą (15 pavyzdys, 0,6 g, 2,1 mmol) CH2CI2 (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama oksalilo chlorido CH2CI2 (2M tirpalas, 1,6 ml, 3,15 mmol), po to keletas lašų DMF. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir vakuumuojamas keletą valandų HCi pėdsakams pašalinti. Šis chloranhidridas sumaišomas su paminobenzonitrilu (0,3 g, 2,52 mmol) ir DMAP (0,77 g, 6,3 mmol) CH2CI2 (40 ml) ir maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, po to paskirstomas tarp 1N HCI ir EtOAc. EtOAc sluoksnis džiovinamas ir nugarinus gaunama 0,79 g negryno produkto. Tolimesnis gryninimas atliekamas MPLC būdu per sparčiosios chromatografijos 200 g silikagelio kolonėlę, eliuuojant 3:1 heksanu:EtOAc ir renkant 25 ml frakcijas. 0,25 g norimo nitrilo gaunama iš 30-65 frakcijų: lyd. temp. 188,2 °C; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 386,099081, rasta: 386,098101. %
117
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(O-metil)formimino)fenil)karboksamidas ·ΗΟΙ: Per 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5(N-(4-ciano)fenil)-karboksamido (225 mg, 0,58 mmol) tirpalą sausame MeOAc (25 ml) ir sausame MeOH (5 ml) 0 °C temperatūroje leidžiama sauso dujinio HCI srovė tol, kol tirpalas jsisotina. Palaikius 18 vai. 10 °C temperatūroje, sandariai uždaryta kolba atidaroma ir tirpiklis nudistiliuojamas vakuume. Liekana vėl nugarinama pridėjus sauso EtžO, po to vakuumuojama keletą valandų HCI pėdsakams pašalinti.
3-Tr/Y/uor/nef/7-i-f4-mefoks/fen/7)-1H-p/razo/-5-fN-f4-a/n/d/no)fen/7)karboksamidas · TFA: Šis anksčiau pagamintas imidatas (0,58 mmol) ištirpinamas sausame MeOH (10 ml) ir pridedama (NH4)2CO3 (0,32 g, 3,33 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to nugarinamas iki sausos liekanos. Išgryninus galutinį produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys; lyd. temp. 232,5 °C; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota^ m/z: 404,133435, rasta: 404,132331. *
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(Npirolidino)formilimino)fenil)karboksamidas · TFA
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formilimino)fenil)karboksamidas * TFA; Anksčiau pagamintas 3-trifluormetil1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(0-metil)formimino)-fenil)karboksamidas HCI (71 pavyzdys, 0,58 mmol) ištirpinamas sausame MeOH (10 ml) ir pridedama pirolidino (0,12 g, 1,74 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to nugarinamas iki sausos liekanos. Išgryninus galutinį produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys; lyd.
118 temp. 89,5 °C; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 458,180385, rasta:
458,183032.
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il))-1-(4metoksifenil)pirolo[3,4-d]pirazol-4,6-(1H,5H)-dionas
1,1,1 -Trifluoracetaldehid-N-(4-metoksifenil)hidrazonas: 1,1,1-Trifluoracetaldehido etilo pusiauacetalio (4,2 g, 34,17 mmol) ir 4metoksifenilhidrazino-HCI (4,97 g, 28,48 mmol) mišinys EtOH (100 ml) pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu, ir po to, kai visi komponentai ištirpsta, atšaldomas iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys nugarinamas iki sausos liekanos ir gaunama 5,34 g juodos alyvos, kuri naudojama tolimesnėje stadijoje negryninta; MSGMS (M + H)+ m/z = 219,2.
1,1,1-Trifluoracetoilbromid-N-(4-metoksifenil)hidrazonas: J šią juodą alyvą (0,87 g, 4 mmol) DMF (25 ml) 0 °C temperatūroje dalimis pridedama Nbromsukcinimido (0,72 g, 4 mmol). Reakcija pasibaigia per 2 vai. (TLC, 3:1 heksanas:EtOAc). Reakcijos mišinys praskiedžiamas sočiu NaCI tirpalu ir ekstrahuojamas EtOAc. Ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu (5x), džiovinami (MgSO4) ir nugarinus gaunama 0,69 g produkto, kuris yra juoda alyva. Ši medžiaga naudojama negryninta.
4-(2-N-t-Butilaminosulfonil)fenil)brommaleimidas: J 4-(2-N-t-butilaminosulfonil)fenil)aniliną (0,5 g, 1,65 mmol) THF (10 ml) pridedama brommaleino rūgšties anhidrido (0,29 g, 1,65 mmol). Po 1 vai. tirpalas atšaldomas iki 0 °C temperatūros, pridedama N-metilmorfolino (0,2 g, 1,98 mmol), o po to izobutilchlorformiato (0,27 g, 1,98 mmol). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, ištirpinamas EtOAc, plaunamas 1N HCI, džiovinamas ir % nugarinamas. Produktas gryninamas MPLC metodu, naudojant 200 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojant 3:1
119 heksanu:EtOAc; renkamos 25 ml frakcijos. Norimas produktas (0,39 g) išskiriamas iš 35-65 frakcijų; DSGMS (M+H)+ išskaičiuota m/z: 462,024890, rasta: 462,025783.
3-Trifluormetil-5-(N-(2’-N-t-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il))-1-(4metoksifenil)pirolo[3,4-d]pirazol-4,6-(1H,5H)'dionas: 1,1,1 -T rifluoracetoilbromid-N-(4-metoksifenil)hidrazono (0,68 g, 2,29 mmol) ir 4-(2-N-tbutilaminosulfonil)fenil)brommaleimido (0,2 g, 0,4 mmol) mišinys su Et3N (0,35 g, 3,45 mmol) toluene virinamas su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc, plaunamas 1N HCI, džiovinamas (MgSO4) ir nugarinus gaunama 0,35 g negryno produkto. Šis produktas išskiriamas naudojant MPLC, eliuuojant negryną medžiagą iš sparčiosios chromatografijos silikagelio (200 g) kolonėlės 3:1 heksanu:EtOAc, renkant 25 ml frakcijas. Gryna medžiaga (0,15 g) išskiriama iš 33-58 frakcijų; lyd. temp.
196,1 °C; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 653,165176, rasta: 653,166000.
3-Trifluormetil-5-(N-(2’-aminosulfonil-f1,1’J-bifen-4-il))-1-(4-metoksifenH)· pirolo[3,4-d]pirazol-4,6-(1H,5H)-dionas: Anksčiau gautas produktas (0,15 g, 0,25 mmol) virinamas su grįžtamu šaldytuvu TFA 1 vai. Atšaldžius ir nugarinus reakcijos mišinį, gaunama 0,14 g negrynos medžiagos. Produktas išskiriamas naudojant MPLC, eliuuojant negryną medžiagą iš sparčiosios chromatografijos silikagelio (200 g) kolonėlės 2:1 heksanu:EtOAc, renkant 25 ml frakcijas. 55-90 frakcijos sumaišomos ir trinama su nedideliu kiekiu Et2O. Gaunama 0,06 g grynos medžiagos; lyd. temp. 210,7 °C; DSGMS (M+H) + išskaičiuota m/z: 543,095002, rasta: 543,097942.
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karbometoksi-(N-(2’aminosulfonil-[1,1’J-bifen-4-il))karboksamidas
IR 75 PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-hidroksimetil-(N-(2’aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il))karboksamidas
120
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karbometoksi-(N‘(2’-t-N· butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il))karboksamido ir 3-trifluormetil-1-(4metoksifenil)-1H-pirazol-5-hidroksimetil-(N-(2’-N-t-butilaminosulfonil[1,1’]-bifen-4-il))karboksamido mišinio gavimas: J NaBH4 (0,096 g, 2,48 mmol) tirpalą MeOH (20 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas 3-trifluormetil-5(N-(2’-N-t-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il))-1 -(4-m etoksifenil) pirol o [3,4-djpirazol-4,6-(1H,5H)-diono (0,37 g, 0,62 mmol) tirpalas AcCN (30 ml). Reakcija pasibaigia greičiau nei per 1 vai. (TLC, 3:1 heksanas:EtOAc). Mišinys nugarinamas, ištirpinamas EtOAc ir plaunamas 1N HCI. Organinis sluoksnis džiovinamas ir nugarinus gaunamas norimų junginių mišinys (0,37 g). Šis mišinys išskirstomas MPLC metodu, naudojant 400 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę ir eliuuojant 2:1 heksanu:EtOAc: renkamos 25 ml eliuato frakcijos.
Iš 50-66 frakcijų išskiriamas 3-trifluormetil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol5-karbometoksi-(N-(2'-t-N-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il))karboksamidas (0,15 g); DSGMS (M + Na)+ išskaičiuota m/z: 653,165761, rasta: 653,164400.
Iš 69-100 frakcijų išskiriamas 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1Hpirazol-5-hidroksimetil-(N-(2'-t-N-butilaminosulfonil-[1,1' J-bifen-4-il)) karboksamidas (0,12 g): DSGMS (M + Na)+ išskaičiuota m/z: 625,170847, rasta: 625,169900.
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karbometoksi-(N-(2’· aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il))karboksamidas: Produktas iš 50-66 frakcijų (0,15 g) virinamas su grįžtamu šaldytuvu TFA 1 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir nugarinus gaunama 0,14 g negrynos medžiagos. Išgryninus galutinį produktą HPLC metodu, naudojant gradientini eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifiuoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas 74 pavyzdžio junginio mėginys: lyd. temp. 233,3 °C; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 575,121216, rasta: 575,120500.
121
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-hidroksimetil-(N-(2’aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il))karboksamidas: Produktas iš 69-100 frakcijų (0,12 g) virinamas su grįžtamu šaldytuvu TFA 1 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir nugarinus gaunama 0,11 g negrynos medžiagos. Išgryninus galutinį produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas 75 pavyzdžio junginio mėginys; lyd. temp. 115,4 °C; DSGMS (M+H)+ išskaičiuota m/z; 547,126302, rasta: 547,124400.
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2-fluor(4-(Npirolidino)formilimino)fenil)karboksamidas · TFA
3-Fluor-4-nitrobenzamidas: 3-Fluor-4-nitrobenzenkarboksirūgštis (5,0 g, 27 mmol) ir SOCI2 (6,42 g, 54 mmol) su keliais lašais DMF benzene (100 ml) virinama su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas iki sausos liekanos, po to išgryninimui keletą kartų nugarinama su Et2O; išeiga 5,56 g.
Aukščiau pagamintas chloranhidridas ištirpinamas EtOAc (50 ml) ir 0 °C temperatūroje sulašinamas į EtOAc (50 ml) ir kone. NH4OH (100 ml) bifazinj mišinį. Po 30 min. atskiriami--sluoksniai, vandeninis sluoksnis prisotinamas NaCI ir ekstrahuojamas EtOAc. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami ir nugarinus gaunama 4,85 g benzamido; MSGMS/ES' (M-H)'m/z = 182,9.
3-Fluor-4-aminobenzonitrilas: į 0 °C temperatūros 3-fluor-4-nitrobenzamido (4,85 g, 25,4 mmol) ir Et3N (5,34 g, 52,8 mmol) tirpalą EtOAc (150 ml) sulašinamas 1,1,1-trichloracetilchlorido (5,28 g, 29,04 mmol) tirpalas CH2CI2 (50 ml). Reakcija pasibaigia per 2 vai. (TLC, 1:1 heksanas:EtOAc), po to % plaunama 1N HCI, džiovinama (MgSO4) ir nugarinus gaunama 4,1 g atitinkamo nitrilo.
122
Šis 4-nitrobenzonitrilo darinys (4,1 g, 24,7 mmol) EtOH/vandenyje (80 ml/40 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu su geležies milteliais (8,3 g, 148 mmol) ir NH4CI (0,83 g, 15,3 mmol) 2 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir nugarinamas iki sausos liekanos. Liekana ištirpinama EtOAc, plaunama sočiu NaCi tirpalu ir išdžiovinus (MgSO4) gaunama 2,68 g produkto;. MSGMS (M + H)+ m/z = 137,0. Šis produktas vėl gryninamas MPLC metodu per 360 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojant 3:1 heksanu:EtOAc; renkamos 25 ml frakcijos. Iš 128-195 frakcijų gaunama 1,32 g gryno produkto.
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazoi-5-(N-(2-fluor-4-ciano)fenil)· karboksamidas: į 3-trifluormetil-5-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazolą (15 pavyzdys, 1,13 g, 3,95 mmol) CH2CI2 (100 ml) 0 °C temperatūroje pridedama oksalilo chlorido CH2CI2 (2M tirpalas, 2,96 ml, 5,93 mmol), o po to keletas lašų DMF. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir keletą valandų vakuumuojamas HCI pėdsakams pašalinti.
Šis chloranhidridas sumaišomas su 3-fluor-4-aminobenzonitrilu (0,59 g, 4,35 mmol) ir DMAP (1,45 g, 11,85 mmol) CH2CI2 (100 ml) ir maišoma kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas, po to paskirstomas tarp 1N HCI ir EtOAc. EtOAc sluoksnis džiovinamas ir nugarinus gaunama 0,79 g negryno produkto. Papildomai gryninama MPLC metodu per 360 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojant 4:1 heksanu:EtOAc, renkant 25 ml frakcijas. Iš 91-133 frakcijų gaunama 0,83 g norimo nitrilo; lyd. temp. 160,6 °C, MSGMS (M + H)+ m/z = 405,0.
3-Trifluor metil-1-(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(2-fluor(4-(0-metil )formimino)fenil)karboksamidas · HCI: Per 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)1H-pirazol-5-(N-(4-ciano)fenil)karboksamido (0,83 g, 2,05 mmol) tirpalą % sausame MeOAo (50 ml) ir sausame MeOH (10 mi) 0 °C temperatūroje leidžiama sauso dujinio HCI srovė tol, kol tirpalas įsisotina. Palaikius 18 vai.
123 °C temperatūroje, sandariai užkimšta kolba atidaroma ir tirpiklis nudistiliuojamas vakuume. Po to liekana kelis kartus nugarinama su sausu
Et2O, ir keletą valandų vakuumuojama HCI pėdsakams pašalinti.
3-Trif luormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2-fluor-4-(Npirolidino)formilimino)fenil)karboksamidas * TFA: Prieš tai pagamintas 3trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2-fluor(4-(O-metil)formimino)feniljkarboksamidas HCI (2,05 mmol) ištirpinamas sausame MeOH (15 ml) ir pridedama pirolidino (0,44 g, 6,15 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to nugarinamas iki sausos liekanos. Išgryninus galutinį produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys: lyd. temp. 61,8 °C; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 476,170963, rasta: 476,170693.
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formilN-((2-propil)metilkarbamoil)imino)fenil)karboksamidas
3-Trif luormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formil-N((2-propil)metilkarbamoil)imino)fenil)karboksamidas: į 3-trifluormetil-1 -(4metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formilimino)fenil)karboksamido •TFA (72 pavyzdys, 0,311 g) pridedama 1N NaOH (25 ml), ir susidariusi suspensija ekstrahuojama CH2CI2 (2 x 35 ml). Organiniai ekstraktai džiovinami ir nugarinus gaunama 0,18 g (0,39 mmol) laisvos bazės. Ši laisva bazė ištirpinama CH2CI2 (20 ml), atšaldoma iki 0 °C, po to pridedama Et2N (0,08 g, 0,78 mmol). J šį atšaldytą tirpalą sulašinama 4,4 ml (0,44 mmol) 0,1 N izobutilchlorformiato tirpalo (iš 0,01 mol [1,3 ml] gryno izobutiichlorformiato 100 ml CH2CI2) ir maišoma 0 °C temperatūroje 2 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir paskirstomas tarp EtOAc ir 1N HCI. EtOAc sluoksnis džiovinamas ir nugarinus gaunama 0,10 g negrynos medžiagos. Ši medžiaga
124 vėl gryninama MPLC metodu naudojant 200 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojant 2:1 heksanu:EtOAc. Renkamos 25 ml frakcijos ir iš 40-80 frakcijų išskiriama 0,056 g gryno produkto; lyd. temp. 90,1 °C,
DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 558,2345, rasta: 558,2334.
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formilN-(metansuIfamoil)imino)fenil)karboksamidas
3-Tnfluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formil-N(metansulfamoil)imino)fenil)karboksamidas: J 3-trifluormetil-1 -(4metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formilimino)fenil)karboksamido TFA (72 pavyzdys, 0,332 g) pridedama 1N NaOH (25 ml), ir susidariusi suspensija ekstrahuojama CH2CI2 (2 x 35 ml). Organiniai ekstraktai džiovinami ir nugarinus gaunama 0,18 g (0,39 mmol) laisvos bazės. Ši laisva bazė ištirpinama CH2CI2 (25 ml), atšaldoma iki 0 °C, po to pridedama DMAP (0,095 g, 0,78 mmol). j ši atšaldytą tirpalą sulašinama 4,2 ml (0,42 mmol) 0,1 N metansulfonilchlorido tirpalo (iš 0,01 mol [0,78 ml] gryno metansulfonilchlorido 100 ml CH2CI2) ir maišoma 0 °C temperatūroje 2 vai. Reakcijos mišinys nugarinamas ir paskirstomas tarp EtOAc ir 1N HCI. EtOAc sluoksnis džiovinamas ir nugarinus gaunama 0,11 g negrynos medžiagos. Ši medžiaga gryninama MPLC metodu naudojant 200 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojant 2:1 heksanu: EtOAc. Renkamos 25 ml frakcijos ir iš 81-130 frakcijų išskiriama 0,050 g gryno produkto; lyd. temp. 117,2°C, DSGMS (M + Na)+ rasta m/z: 558,1381.
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4amidino)fenil)metil)karboksamidas · TFA a-Amino-4-cianotoluenas: 4-Cianobenzilbromido (3 g, 15,3 mmol) ir NaN3 (1,99 g, 30,6 mmol) mišinys DMF (20 ml) maišomas kambario temperatūroje
125 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas sočiu NaCI tirpalu ir ekstrahuojamas EtOAc. Organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu (5x), džiovinami (MgSO4) ir nugarinus gaunama 1,87 g benzilinio azido.
Šis benzilinis azidas (1,87 g, 11,84 mmol) ir SnCh-hbO (7,25 g, 32,2 mmol) MeOH (50 ml) maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Tirpalas nugarinamas iki sausos liekanos, po to liekana ištirpinama 1N NaOH ir ekstrahuojama EtOAc. EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas ir nugarinus gaunama 0,83 g a-amino-4-cianotolueno.
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-ciano)fenil)metil)· karboksamidas: J 3-trifluormetil-5-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazolą (15 pavyzdys, 0,4 g, 1,4 mmol) ir N-metilmorfoliną (0,156 g, 1,54 mmol) CH2CI2 (30 ml) 0 °C temperatūroje pridedama izobutilchlorformiato (0,21 g, 1,54 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 30 min. 0 °C temperatūroje ir pridedama 0,203 g a-amino-4-cianotolueno (1,54 mmol) CH2CI2 (8 ml). Po 18 vai. reakcijos mišinys plaunamas 1N HCI ir 1N NaOH, po to džiovinama ir nugarinus gaunama 0,54 g negrynos medžiagos. Papildomai gryninama MPL.C metodu, naudojant 200 g sparčiosios chromatografijos silikagelio kolonėlę, eliuuojant 2:1 heksanu:EtOAc ir renkant 25 ml frakcijas. Iš 61-120 frakcijų gaunama 0,32 g norimo nitrilo: lyd. temp. 197,5 °C, MSGMS (M + H)+ m/z = 401,0.
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2-fluor-4-(0-metil)formimino)fenil)metil)karboksamidas»HCI: Per 3-trifluormetil-1 -(4metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-ciano)fenil)metil)karboksamido (0,32 g, 0,8 mmol) tirpalą sausame MeOAc (25 ml) ir sausame MeOH (5 ml) 0 °C temperatūroje leidžiama sauso dujinio HCI srovė tol, kol tirpalas isisotina. Palaikius 18 vai. 10 °C temperatūroje, sandariai užkimšta kolba atidaroma ir tirpiklis nudistiliuojamas vakuume. Po to liekana kelis kartus nugarinama su sausu Et2O, ir keletą valandų vakuumuojama HCI pėdsakams pašalinti.
126
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-amidino)fenil)metil)karboksamidasTFA: Šis pagamintas imidatas (0,4 mmol) ištirpinamas sausame MeOH (15 ml) ir pridedama (NH4)2CO3 (0,192 g, 2,0 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to nugarinamas iki sausos liekanos. Išgryninus galutinį produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys: lyd. temp. 131,4 °C; DSGMS (M + H)+ rasta m/z: 418,1478.
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-(Npirolidino)formilimino)fenil)metil)karboksamidas · TFA
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-(N-pirolidino)formilimino)fenil)metil)karboksamidas-TFA: Anksčiau pagamintas 3trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-(O-metil)formimino)fenil)metil)karboksamidas«HCI (79 pavyzdys, 0,4 mmol) ištirpinamas sausame MeOH (15 ml) ir pridedama pirolidino (0,09 g, 1,2 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to nugarinamas iki sausos liekanos. Išgryninus galutinį produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys: MSGMS (M + H)+ m/z: 472,3.
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((1-benzil)piperidin-4il)-karboksamidas · TFA
3-Trifluor metil-1-(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-((1-benzil)piperidin-4il)karboksamidas-TFA: j 3-trifluormetil-5-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazolą (15 pavyzdys, 2,86 g, 10 mmol) ir N-metilmorfoliną (1,01 g, 10 mmol) THF (50 ml) 0 °C temperatūroje pridedama izobutilchlorformiato (1,36 g, 10 mmol).
127
Reakcijos mišinys maišomas 30 min. 0 °C temperatūroje ir pridedama 1,90 g 1-benzil-4-aminopiperidino (10 mmol). Po 18 vai. reakcijos mišinys nugarinamas iki sausos liekanos, liekana ištirpinama 1N NaOH ir ekstrahuojama EtOAc. EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas ir nugarinus gaunama 4,36 g negrynos, - medžiagos. Perkristalinus iš n-butilchlorido, gaunama 1,16 g produkto; lyd. temp. 120,8 °C.
TFA druskai gauti 0,10 g mėginio ištirpinama Et2O ir pridedama TFA. Trinant su Et2O ir n-butilchloridu gaunama 0,015 g gryno produkto; lyd. temp. 175,6 °C; DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 459,200, rasta: 459,199.
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((1-(piridin-2il)metil)piperidin-4-il)karboksamidas TFA
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(piperidin-4-il)karboksamidas-HCI: j 3-trifluormetil-1 -(4-metoksifeni I)-1 H-pirazol-5-(N((benzil)piperidin-4-il)karboksamidą (81 pavyzdys, 1,06 g, 2,31 mmol) CH2CI2 (40 ml) pridedama 1-chloretilchlorformiato (0,5 g, 3,5 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai., po to nugarinamas iki sausos liekanos. Liekana ištirpinama MeOH (50 ml) ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Nugarinus reakcijos mišinj, gaunama 0,8 g produkto; MSGMS (M + H)+m/z: 369,2.
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-( (1 -(piridin-2-il)metil)· piperidin-4-il)karboksamidas-TFA: j 3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1Hpirazol-5-(N-(piperidin-4-il)karboksamido HCI (0,21 g) ir K2CO3 (0,3 g) AcOH (20 ml) pridedama 2-pikolilo chlorido (0,16 g). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas EtOAc (3x). Ekstraktai džiovinami (MgSO4) ir nugarinus gaunama 0,29 g negryno produkto. Išgryninus galutinį produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens:acetonitrilo su 0,05 %
128 trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys; MSGMS (M+H)+ m/z: 460,3.
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-metilimidazo-1-il)fenil)karboksamidas TFA
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-metilimidazo-1-il)fenil)karboksamidas-TFA: 3-Trifluormetil-5-metil-1-(4-metoksifenil)-1Hpirazolo (15 pavyzdys, 0,20 g, 0,7 mmol), BOP (0,44 g, 1 mmol), Et3N (0,1 g, mmol) ir 1-(4-aminofenil)-2-metilimidazolo (0,17 g. 1 mmol) mišinys DMF (20 ml) šildomas 50-55 °C temperatūroje 1 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros ir maišomas 18 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc ekstraktai plaunami vandeniu (5x), džiovinami (MgSO4) ir nugarinami. Išgryninus galutinį produktą HPLC metodu, naudojant gradientinį eliuavimą vandens.acetonitrilo su 0,05 % trifluoracto rūgšties mišiniu, per atvirkštinių fazių C18 kolonėlę (60 A), gaunamas grynas norimo junginio mėginys: lyd. temp. 103,7 °C; DSGMS (M + H)+ m/z: 442,188.
PAVYZDYS
3-Metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-metil-imidazol-1-il}fenil)karboksamidas
IR 85 PAVYZDYS
3-Metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(4-metil-imidazol-1-il}fenil)karboksamidas
N-(4-Nitrofenil)-5-metilimidazolas: p-Nitrofluorbenzeno (2 g, 14 mmol) tirpalas DMF (20 ml) veikiamas kalio karbonatu (8 g, 58 mmol) ir 4metilimidazolu (1,2 g, 14 mmol). Pavirinus su grįžtamu šaldytuvu 18 vai., reakcijos mišinys atšaldomas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje.
Liekana veikiama vandeniu, mišinys ekstrahuojamas etilacetatu ir
129 džiovinamas magnio sulfatu. Organinis sluoksnis sukoncentruojamas ir liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (metanolis/metileno chloridas, 0,5:9,5); gaunama 1,8 g (62 %) p-nitro-4(5)-metil-imidazol-1 -ilo, kuris yra 7:1 regioizomerų mišinys.
N-(4-Aminofenil)-5-metilimidazolas: Redukcija MeOH:TFA (9,5:0,5) su 0,1 ekv. Pd/C (10 %) esant 379 kPa slėgiui kambario temperatūroje 20 vai., po to nufiltravimas per celitą duoda 1,4 g (93 %) p-amino-4(5)-metil-imidazol-1-ilų.
3-Metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-metiTimidazol-1-il}fenil)karboksamido ir 3-metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(4-metil· imidazol-T-il}fenil)karboksamido mišinio gavimas: 3-Metil-1 -(4metoksifenil)-1H-pirazolkarboksirūgštis (200 mg, 0,8 mmol) acetonitrile (5 ml) veikiama tionilo chlorido pertekliumi. Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., atšaldomas, sukoncentruojamas, ištirpinamas metileno chloride (5 ml) ir veikiamas DMAP (0,22 mg, 1,8 mmol) ir N-(4-aminofenil)-5metilimidazolu (131 mg, 0,7 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Liekana veikiama vandeniu, mišinys ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas magnio sulfatu. Organinis sluoksnis sukoncentruojamas ir liekana gryninama sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (metanolis/metileno chloridas, 0,5:9,5): gaunamas 3-metil(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-metiMmidazol-1-il}fenil)karboksamido ir 3-metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(4-metil-imidazol-1-il}fenil)karboksamido mišinys. Galutiniai produktai gryninami normalių fazių HPLC metodu, eliuuojant tirpikliu A (heksanas) ir tirpikliu B (etanolis), naudojant 80 % A ir 20 % B ir eliuuojant 7,5 ml/min. greičiu, pavyzdys: 3-metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-metil-imidazol· 1-il}fenil)karboksamidas: 1H BMR (CDCb): 2,19 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 8,05 (s, 1Η)Λ
130 pavyzdys: 3-metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(4~metil-imidazol1-il}fenil)karboksamidas: 1H BMR (CDCb): 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,83 (s,
3H), 6,71 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,23 (s, 1H).
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-karbometoksiimidazol-1-il}fenil)karboksamidas
Butil-glioksil(4-nitroanilino)iminas: p-Nitroanilino (6,3 g, 53,4 mmol) tirpalas etilo alkoholyje (50 ml) veikiamas n-butilglioksilatu (8 g, 53,8 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 18 vai., reakcijos mišinys sukoncentruojamas sumažintame slėgyje. Liekana veikiama vandeniu, mišinys ekstrahuojamas etilacetatu ir džiovinamas magnio sulfatu. Sukoncentravus organinį sluoksnį, beveik kiekybine išeiga gaunamas norimas junginys, kuris naudojamas negrynintas.
4-Amino-(5-(karbometoksi)imidazol·1-il)benzenas: Į butil-glioksil(4nitroanilin)imino (1,6 g, 6,9 mmol) tirpalą metilo alkoholyje (10 ml) pridedama kalio karbonato (1,9 g, 13,9 mmol) ir tozilmetilizocianato (2,3 g, 11,8 mmol). Tirpalas maišomas 1 vai. kambario temperatūroje, po to tirpiklis nugarinamas vakuume. Liekana veikiama sočiu natrio chlorido tirpalu, ir mišinys ekstrahuojamas metileno chloridu. Organinis ekstraktas sukoncentruojamas ir trinamas su metilo alkoholiu. Nuosėdos nufiltruojamos ir išdžiovinus gaunamas tarpinis 4-nitro-(5-(karbometoksi)imidazol-1-il)benzenas (1,5 g, 94 %). MS (ES) m/z (santyk. intensyvumas) 249 (M+, 100).
Redukcija į 4-amino-(5-(karbometoksi)imidazol-1-il)benzeną vykdoma pagal 84 ir 85 pavyzdžiuose aprašytas metodikas; MS (ES) m/z (santyk. intensyvumas) 219 (M+, 100).
3-Trifluormetil-(4-metoksi)ienil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-karbometoksiimidazol-1-il}fenil)karboksamidas: 4-Amino-(5-(karbometoksi)imidazol-1131 il)benzeno (152 mg, 0,7 mmol) tirpalas kopuliuojamas su 3-trifluormetil-(4metoksi)fenil-1H-pirazol-5-karbonilo chloridu (205 mg, 0,7 mmol) pagal 84 ir 85 pavyzdžiuose aprašytą metodiką. Išgryninus sparčiosios chromatografijos metodu (metanolis/metileno chloridas, 1:9), gaunamas 3-trifluormetil-(4metoksi)fenii-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-karbornetoksi-imidazol-1-il}fenil)karboksamidas (70 mg, 20 %); MS (ES) m/z (santyk. intensyvumas) 486 (M+, 100).
PAVYZDYS
3-Trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4'(5-karboksi-imidazol·
1-il}fenil)karboksamidas
3-Tn7/uormef//-(4-mefoks/)fen/7-7H-p/razo/-5-(A/-{4-(5-karboks/-/7n/dazoMil}fenil)karboksamidas: 3-TrifluormetiI-(4-metoksi)feniI-1 H-pirazol-5-(N-{4-(5karbometoksi-imidazol-1-il}fenil)karboksamidas (147 mg, 0,3 mmol) suspenduojamas 4:1 TFA ir vandens mišinyje ir veikiamas LiOH (37 mg, 0,9 mmol) 0,5 ml vandens. Reakcijos mišinys maišomas 1 vai. kambario temperatūroje, neutralizuojamas 1N HCI, ekstrahuojamas etilacetatu, džiovinamas MgSO4 ir sukoncentravus gaunama rūgštis. Galutinis produktas gryninamas atvirkštinių fazių HPLC metodu per Vydec® C-18 kolonėlę, eliuuojant tirpiklių A (vanduo:TFA, 99,5:0,5) ir B (acetonitriias:vanduo:TFA, 90:9,5:0,5) mišiniu, naudojant gradientą, pradedant nuo 100 % A ir keičiant iki 100 % B per 60 min.; MS (ES) m/z (santyk. intensyvumas) 471,9 (M+, 100).
88-90 PAVYZDŽIAI
Negryna rūgštis - 3-trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5karboksi-imidazo!-1-il}fenil)karboksamidas - ištirpinama acetonitrile, veikiama tionilo chlorido pertekliumi ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje. Kopuliavimas su žemiau nurodytais aminais vykdomas pagal 84 ir 85 pavyzdžiuose aprašytas metodikas ir gaunami 88-90 pavyzdžių junginiai. Galutiniai produktai gryninami atvirkštinių
132 fazių HPLC metodu per Vydec® C-18 kolonėlę, eliuuojant tirpiklių A (vanduo:TFA, 99,5:0,5) ir B (acetonitrilas:vanduo:TFA, 90:9,5:0,5) mišiniu, naudojant gradientą, pradedant nuo 100 % A ir keičiant iki 100 % B per 60 min.; gaunami 88-90 pavyzdžių junginiai TFA druskų pavidalu.
pavyzdys: 3-Tnfluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-N· metilkarbamid-imidazol-1-il}fenil)karboksamidas: Pagaminamas naudojant N-metilamino-HCI perteklių: 1H BMR (CDCb): 2,89 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 6,13 (m, 1H), 6,89 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
pavyzdys: 3-Trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5karbamid-imidazol-1-il}fenil)karboksamidas: Pagaminamas prisotinant chloranhidrido tirpalą CH2CI2 0 °C temperatūroje dujiniu NH3; MS (ES) m/z (santyk. intensyvumas) 468,9 (M+, 100).
pavyzdys: 3-Trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5metilsulfonilkarbamid-1-imidazol}fenil)karboksamidas: Pagaminamas amino komponentu naudojant metansulfonamidą; MS (ES) m/z (santyk. intensyvumas) 546,9 (M+, 100).
PAVYZDYS.
1-(4’-Metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1H-pirazol-5-(N-(4’pirolidinokarbonil)fenil)karboksamidas
T(4’-Metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1 H-pirazol-5-etillkarboksilatas: Į 1 -(4metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-etilkarboksilato (1,58 g, 7,1 mmol) tirpalą CCI4 (250 ml) pridedama NBS (1,5 g, 8,5 mmol) ir benzoilo peroksido (73 mg, 4 mmol). Mišinys degazuojamas ir prisotinamas azotu, virinamas su grįžtamu šaldytuvu azoto atmosferoje 18 vai., po to atvėsinamas iki kambario temperatūros. Mišinys praskiedžiamas CH2CI2 (100 ml), plaunamas 10 % NaOH (20 ml x 3), vandeniu (20 ml x 3) ir sočiu NaCI tirpalu (10 ml x 2) ir
133 džiovinamas MgSO4. Nufiltravus ir sukoncentravus gaunamas negrynas 1-(4’metoksifenil)-3-brommetil-1H-pirazol-5-etillkarboksilatas (2,4 g). Į šios negrynos medžiagos tirpalą vandeniniame DMSO (75 %, 40 ml) pridedama Cu2O (1,5 g, 10,5 mmol) ir mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai. Mišinys nufiltruojamas Cu2O pertekliui pašalinti ir filtratas ekstrahuojamas etilo eteriu. Eterinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu (10 ml x 5) ir džiovinamas MgSO4. Nufiltravus ir sukoncentravus, po to išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant EtOAc/CH2CI2 (1:1), gaunamas norimas junginys (1,5 g, 81 % išeiga). ESMS (M + H)+ m/z: 277.
1-(4’-Metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1H-pirazol-5-(N-(4’-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamidas: J 4-(pirolidinilon)anilino (390 mg, 2,05 mmol) tirpalą CH2CI2 (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama AIMe3 (2M heksane, 3 mmol). Mišinys pamaišomas kambario temperatūroje 15 min. ir supilamas 1(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1H-pirazol-5-etilkarboksilato (560 mg, 2,05 mmol) tirpalas CH2CI2 (5 ml). Gautas mišinys maišomas per naktį, skaldomas vandeniu (5 ml) ir nufiltruojamas per celito sluoksnelį AI(OH)3 pašalinti. Filtratas plaunamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu ir džiovinamas MgSO4. Nufiltravus, sukoncentravus ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant tirpiklių gradientu (nuo CH2CI2 iki EtOAc), gaunamas norimas junginys (570 mg, 67 % išeiga). ESMS (M + Na)+ m/z: 443. DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 420,1798, rasta; 420,1771.
PAVYZDYS
1-(4’-Metoksifenil)-3-formaldehid-1H-pirazol-5-(N-(4’-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamidas
J 1 -(4-metoksifenil) -3-hi droksi Imetil-1 H-pi razol-5-(N - (4'-piroli di nokarbonil)fenil)karboksamido (140 mg, 0,33 mmol) tirpalą THF (20 ml) pridedama MnO2 (435 mg, 4,95 mmol), ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 12 vai. Mišinys nufiltruojamas MnO2 pertekliui pašalinti, ir
134 sukoncentravus filtratą gaunamas 92 pavyzdžio junginys (138 mg, 100 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ESMS (M + H)+ m/z; 419.
PAVYZDYS
1-(4’-Metoksifenil)-5-N-(4’-pirolidinokarbonil)anilid)-1H-pirazQl-3-ilkarboksirūgštis
1-(4!-Metoksifenil)-5-N-(4’-pirolidinokarbonil)aniHd)-1H-pirazol-3-il· karboksirūgštis: J AgNO3 (34 mg, 0,2 mmol) tirpalą H2O (0,5 ml) pridedama NaOH (16 mg, 0,4 mmol) ir 0 °C temperatūroje supilamas 1-(4’-metoksifenil)3-formaldehid-1H-pirazol-5-(N-(4'-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido (92 pavyzdys, 42 mg, 0,1 mmol) tirpalas MeOH (0,5 ml). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., mišinys atsargiai parūgštinamas kone. HCI (35 ml) iki pH -2 ir sukoncentruojamas iki liekanos, kuri gryninama chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant tirpiklių gradientu (nuo CH2CI2 iki EtOAc), ir gaunamas norimas junginys (25 mg, 58 % išeiga). ESMS (M + Na)+ m/z: 456,9.
PAVYZDYS
1-(4’-Metoksifenil)-3-metilkarboksilat-1H-pirazol-5-N-(4’pirolidinokarbonil)fenil)karboksamidas
1-(4’-Metoksifenil)-3-metilkarboksilat-1H-pirazol-5-N-(4’-pirolidino· karbonil)fenil)karboksamidas: J 1 -(4’-metoksifenil)-3-formaldehid-1 H-pirazol5-(N-((4’-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido (92 pavyzdys, 42 mg, 0,1 mmoi) tirpalą MeOH (1 ml) pridedama KCN (7,8 mg, 0,12 mmol), HOAc (7,2 mg, 0,12 mmol) ir MnO2 (120 mg, 0,83 mmol) ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 12 vai. Mišinys praskiedžiamas EtOAc (50 ml), plaunamas vandeniu (10 ml x 3) ir sočiu NaCI tirpalu, ir džiovinamas MgSO4.
Tirpalas nufiltruojamas, sukoncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant % per silikagelio kolonėlę, eliuuojant EtOAc, gaunamas norimas junginys (38 mg, 85 % išeiga). ESMS (M+Na)+ m/z: 471.
135
PAVYZDYS
1-(4’-Metoksifenil)-3-cianometil-1H-pirazol-5-N-(4’-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamidas
1-(4’-Metoksifenil)-3-cianometil-1H-pirazol-5-N-(4’-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamidas: į 1 -(4’-metoksifenii)-3-hidroksilmetiI-1 H-pirazol-5-((4’pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido (120 mg, 0,29 mmol) tirpalą CH2CI2 (15 ml) pridedama MsCI (48 mg, 0,43 mmol) ir Et3N (11 mg, 0,43 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 2 vai., gautas mišinys sukoncentruojamas. Liekanos tirpalas DMF (3 ml) veikiamas NaCN (43 mg, 0,87 mmol) ir maišomas 16 vai. į reakcijos mišinį pridedama EtOAc (50 ml) ir vandens (5 ml), ir EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCi tirpalu (10 ml x 5), džiovinamas MgSO4, sukoncentruojamas ir išgryninus per TLC silikagelio plokšteles, eliuuojamas EtOAc, gaunamas norimas junginys (57 mg, 46 %). ESMS (M + Na)+ m/z: 430.
PAVYZDYS
2-(1’-(4”-Metoksifenil)-5’-(4”-pirolidinokarbonil)anilid-1H-pirazol-3’il)acto rūgštis
2-(1’-(4”-Metoksifenil)-5’-(4”-pirolidinokarbonil)anilid-TH-pirazol-3'-il)acto rūgštis: J 1-(4’-metoksifenil)-3-cianometil-1H-pirazol-5-N-(4'pirolidinokarbonil)fenil)karboksamidą (27 mg, 0,063 mmol) pridedama 6N HCI (1 ml), ir gautas mišinys maišomas 75 °C temperatūroje 16 vai. Mišinys ekstrahuojamas EtOAc, organinis sluoksnis džiovinamas MgSO4, koncentruojamas ir išgryninus per TLC silikagelio plokšteles, eliuuojamas 20 % MeOH EtOAc, gaunamas norimas junginys (2 mg, 7 %). MS(ES-) (M-H) + m/z: 447.
PAVYZDYS
136
1-(4’-Metoksifenil)-3-brommetil-1H-pirazol-5-N-(2’-aminosulfonil-[1,1’]bifen-4-il)karboksamidas
1-(4’-Metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1H-pirazol-5-N-(2’-tret-butilarninosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamidas: J 4-(2’-tret-butilaminosulfonilfenil)anilino (1,33 g, 4,3 mmol) tirpalą CH2CI2 (40 ml) O °C temperatūroje pridedama AIMe3 (2M heksane, 6,5 mmol). Pamaišius mišinį kambario temperatūroje 30 min., supilamas 1 -(4'-metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1 Hpirazol-5-etilkarboksilato (1,09 g, 3,95 mmol) tirpalas CH2CI2 (5 ml), gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 vai. ir skaldomas vandeniu (5 ml).
Mišinys nufiltruojamas per sluoksnelį celito, filtratas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI, tirpalu ir džiovinamas MgSO4. Nufiltravus, sukoncentravus ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant tirpiklių gradientu (nuo CH2CI2 iki EtOAc ir iki 10 % MeOH/EtOAc), gaunamas norimas junginys (1,8 g, 85 %). ESMS (M + H)+ m/z: 535.
1-(4’-Metoksifenil)-3-brommetil-1H-pirazol-5-N-(2’-aminosulfonil-[ 1,1 ’] bifen-4-il)karboksamidas: j 1 -(4’-metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1 H-pirazol-5N-(2’-tret-butilamino-sulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido (880 mg, 2,49 mmol) tirpalą CH2CI2 (100 ml) pridedama PBr3 (675 mg, 2,49 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., po to sukoncentruojamas.
Liekana veikiama TFA (10 ml), virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., po to sukoncentruojama. Liekana ištirpinama EtOAc (50 ml) ir vandenyje (5 ml).
EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu (10 ml), džiovinamas MgSO4, sukoncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant tirpiklių gradientu (nuo heksano iki EtOAc), gaunamas norimas junginys (800 mg, 90 %). ESMS (M + H)+ m/z: 541/543.
PAVYZDYS
1*(4’-Μ6ΐοΚ8ίΥ6ηίΙ)-3-3ΠΉηοηΊβΙίΙ-1Η-ρίΓ3ΖθΙ-5-Ν·(2’-3ΐηίηο5ΐιΙίοηίΙ·[1,Γ]* v bifen-4-il)karboksamidas
137
1-(4’-Metoksifenil)-3-aminometil-1H-pirazol-5-N-(2’-aminosulfonil-[1,1’]· bifen-4-il)karboksamidas: J 1 -(4’-metoksifenil)-3-brommetil-1 H-pirazol-5-Ν(2'-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)karboksamido (140 mg, 0,259 mmol) tirpalą tirpiklių mišinyje (EtOH/CH3CN/H2O = 10:5:1, 20 ml) pridedama NaN3 (50,5 mg, 0,776 mmol). Pavirinus su grįžtamu šaldytuvu 16 vai., gautas tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros, j šj tirpalą supilamas SnCI2-2H2O (350 mg, 1,55 mmol) tirpalas MeOH (4 ml), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai. Mišinys neutralizuojamas 1N NaOH iki pH 8-9 ir ekstrahuojamas EtOAc. EtOAc sluoksnis sukoncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio TLC plokšteles, eliuuojant 20 % MeOH CH2CI2, gaunamas norimas junginys (126 mg, -100 %). ESMS (M + H)+ m/z: 478,1.
PAVYZDYS
1-(4’-Metoksifenil)-3-(N-metilsulfonilamino)metil-1H-pirazol-5-N-(2’aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas
1-(4’-Metok$ifenil)-3-(N-metilsulfonilamino)metil-1 H-pirazol-5-N-(2’aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamidas: j 1 -(4’-metoksifenil)-3aminometil-1H-pirazol-5-N-(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido (15 mg, 0,031 mmol) tirpalą CH2CI2 (1 ml) pridedama MsCI (3,6 mg, 0,035 mmol) ir Et3N (4,7 mg, 0,047 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 2 vai., gautas mišinys sukoncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per TLC silikagelio plokšteles, eliuuojant EtOAc-CH2CI2 (1:1), gaunamas norimas junginys (12 mg, 70 %). DSGMS (M + H)+ išskaičiuota m/z: 556,1324, rasta: 556,1320.
100 PAVYZDYS
1-(4’-Metoksifenil)-3-(imidazol-1-il)metil-1H-pirazol-5-N-(2’-aminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamidas
138
-(4’-Metoksifenil)-3-(imidazol-1 -il)metil-1H-pirazol-5-N-(2’-amino-sulfonil[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas: j 1-(4'-metoksifenil)-3-brommetil-1H-pirazol5-N-(2Laminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido (30 mg, 0,055 mmol) tirpalą CH2CI2 (2 ml) pridedama imidazolo (12 mg, 0,176 mg), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 8 vai. Mišinys sukoncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per TLC silikagelio plokšteles, eliuuojant CH2Cl2/EtOAc (1:3), gaunamas norimas junginys. ESMS (M + Na)+ m/z: 528,5.
101 PAVYZDYS
1-(4’-Metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1H-pirazol-5-N-(2’-aminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamidas
IR 102 PAVYZDYS
1-(4’-Metoksifenil)-3-trifluoracetilhidroksilmetil-1H-pirazol-5-N-(2’aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)karboksamidas
-(4’-Metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1 H-pirazol-5-N-(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]bifen-4-il)karboksamido ir 1 •(4’-metoksifenil)-3-trifluoracetilhidroksilmetil-1H-pirazol-5-N-(2’-aminosul1onii-[1,1’]-bifen-4-il)· karboksamido mišinio gavimas: J 1-(4’-metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1Hpirazol-5-N-(2’-tret-butilaminosulfonil-[1 ,T]-bifen-4-il)karboksamidą (40 mg, 0,075 mmol) pridedama 25 % TFA CH2CI2- (6 ml), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai. Mišinys sukoncentruojamas ir išgryninus preparatinės HPLC metodu gaunamas 101 pavyzdžio junginys: 1-(4'metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1H-pirazol-5-N-(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas (8 mg, 22 %): ESMS (M + H)+ m/z: 479; ir 102 pavyzdžio junginys: 1 - (4'-m etoksifeni I) -3-trif I uoraceti I hi droksil m etil-1 H-pirazol-5-N-(2'aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)-karboksamidas (18 mg, 42 %): ESMS (M+H)+ m/z: 575.
103 PAVYZDYS
139
1-(4’-Metoksi-2’-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2’metilsulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas
1N-(4’-Metoksi-2’-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-5-metilpirazolas: J
2-brom-5-metoksifenilmetilkarboksilato (4,9 g, 20 mmol) tirpalą DMF (25 ml) pridedama 3-metil-5-trifluormetilimidazolo (3,0 g, 20 mmol), CuBr (1 g, 7 mmol) ir K2CO3 (2,76 g, 20 mmol). Mišinys maišomas 110 °C temperatūroje 18 vai. ir praskiedžiamas EtOAc (150 ml). Mišinys nufiltruojamas per celito sluoksneli, filtratas plaunamas vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu (10 ml x 5), ir džiovinamas MgSO4. Nufiltravus, sukoncentravus ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant heksanu-CH2CI2 (1:1), gaunamas 1N-(4'-metoksi-2’-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-5metilpirazolas (3,17 g, 51 %). ESMS (M + H)+ m/z: 315.
1N-(4’-Metoksi-2’-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5· karboksirūgštis: j 1 N-(4’-metoksi-2’-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-5metilpirazolo (2,54 g, 8,09 mmol) tirpalą CCI4 (150 ml) pridedama NBS (2,88 g, 16,18 mmol), benzoilo peroksido (31 mg, 0,12 mmol) ir AIBN (123 mg,
0,44 mmol), mišinys degazuojamas, po to prisotinamas azotu. Pavirinus su grįžtamu šaldytuvu azoto atmosferoje 24 vai., mišinys atšaldomas iki 0 °C ir nufiltruojamas. Sukoncentravus filtratą, gaunama ruda alyva. J šios rudos alyvos tirpalą CH3CN (50 ml) ir vandenyje-(20 ml) pridedama KMnO4 (1,8 g,
11,4 mmol). Mišinys maišomas 95 °C temperatūroje 1,5 vai. ir atvėsinamas iki kambario temperatūros. Pridedama Na2SO3 (5 g 15 ml vandens) ir NaHCO3 (5,5 g 30 ml vandens) tirpalų, ir gautas mišinys nufiltruojamas per celito sluoksnelį. Filtratas ekstrahuojamas eteriu, vandeninis sluoksnis atsargiai parūgštinamas kone. HCI iki pH 2 ir ekstrahuojamas EtOAc, EtOAc sluoksnis plaunamas sočiu NaCi tirpalu (10 ml) ir džiovinamas MgSO4. Nufiltravus ir sukoncentravus gaunamas gryna 1N-(4’-metoksi-2’-metoksikarbonilfenil)-3trifluormetil-1 H-pirazol-5-karboksirūgštis (1,2 g, 43,1 %). ESMS (M + H)+ m/z: v·
345.
140
1-(4’-Metoksi-2’-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2’· metilsulfonil-[1,r]-bifen-4-il)karboksamidas: Į 1 N-(4'-metoksi-2’-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-karboksirūgšties (344 mg, 1 mmol) tirpalą DMF (5 ml) pridedama PyBrop (559 mg, 1,2 mmol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 min. Pridėjus N,N-diizopropiletilamino (288 mg, 2,5 mmol), gautas mišinys maišomas 10 min., po to pridėdamas 4(2’-metilsulfonilfenil)anilino (265 mg, 1 mmol). Gautas mišinys maišomas 90 °C temperatūroje 16 vai., praskiedžiamas EtOAc (100 ml), plaunamas 1N HCI (20 ml x 2), 10 % NaHCO3 (20 ml x 2), vandeniu (10 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (20 ml x 4), džiovinamas MgSO4 ir sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama CH2CI2 (20 ml) ir 30 min. veikiama DOWEX (1 g). Mišinys nufiltruojamas ir filtratas gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant tirpiklių gradientu (nuo CH2CI2 iki EtOAc); gaunamas norimas junginys (430 mg, 73 %). ESMS (M + H)+ m/z: 592.
104 PAVYZDYS
1-(4’-Metoksi-2’-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2’metilsulfonil-[1,rj-bifen-4-iI)karboksamidas
Į 1-(4’-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N(2’-metilsulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (290 mg, 0,49 mmol) tirpalą MeOH (10 ml) pridedama vandeninio NaOH (0,39 g 5 ml vandens), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Išekstrahavus eteriu, gautas vandeninis tirpalas atsargiai parūgštinamas kone. HCI iki pH 2 ir ekstrahuojama EtOAc. EtOAc sluoksnis džiovinamas MgSO4, koncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant EtOAc; gaunamas norimas junginys (110 mg, 50 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ESMS (M + H)+ m/z: 578.
105 PAVYZDYS
1-(4 -Metoksi-2’-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2’3ΠΉηο8υΙίοηίΙ-[1,Γ]-Μίβη-4-ίΙ)Κ3^οΚ33Π^35
141
J 1 N-(4’-metoksi-2’-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5karboksirūgšties (344 mg, 1 mmol) tirpalą DMF (5 ml) pridedama PyBrop (559 mg, 1,2 mmol) ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 min. Pridedama N,N-diizopropiletilamino (288 mg, 2,5 mmol) ir gautas mišinys maišomas 10 min., po to supilamas 4-(2'-tret-butilaminosulfonilfenil)anilino hidrochlorido (358 mg, 1 mmol) tirpalas. Gautas mišinys maišomas 90 °C temperatūroje 16 vai. ir skaldomas EtOAc (100 ml). Mišinys plaunamas 1N HCI (20 ml x 2), 10 % NaHCO3 (20 ml x 2), vandeniu (10 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (20 ml x 4), džiovinamas MgSO4 ir koncentruojamas. Liekana ištirpinama CH2CI2 (20 ml), 30 min. veikiama DOWEX (1 g) ir nufiltruojama. Filtratas gryninamas chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant tirpiklių gradientu (nuo CH2CI2 iki EtOAc), ir gaunamas 1-(4’-metoksi-2'metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2’-tret-butilaminosulfonil[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas (550 mg, 85 %). ESMS (M + H)+ m/z: 649.
j 1-(4’-metoksi-2’-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidą (200 mg) pridedama TFA (5 ml), ir gautas tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai. Mišinys sukoncentruojamas, gryninamas per silikagelio plokšteles, eliuuojant 10 % EtOAc CH2CI2, ir gaunamas norimas junginys (160 mg, 87 %). ESMS (M + H) + m/z: 593.
106 PAVYZDYS
1-(4’-Metoksi-2’-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2’tret-butilaminosulfonil-[1,1’]-bifenil)karboksamidas
Į 1 -(4’-metoksi-2’-metoksikarbonilfenil)-3-trifiuormetil-1 H-pirazol-5-Ν(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)karboksamido (350 mg, 0,54 mmol) tirpalą MeOH (5 ml) pridedama vandeninio NaOH (90 mg 5 ml vandens), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Išekstrahavus eteriu, gautas vandeninis tirpalas atsargiai parūgštinamas kone. HCI iki pH 2 ir ekstrahuojama EtOAc. EtOAc sluoksnis džiovinamas MgSO4,
142 koncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojant EtOAc; gaunamas norimas junginys (210 mg, 61,3 %), kuris yra balta kieta medžiaga. ESMS (M + H)+ m/z: 635.
107 PAVYZDYS
1-(4’-Metoksi-2’-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-piraz0l-5-N-(2’aminosulfonil-[1,r]-bifenil)karboksamidas
Į 1 - (4'-m etoksi-2 ’-hi droksi karbon i If eni I)-3-trif I uor m eti i -1 H-pirazol-5-Ν(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamidą (210 mg, 0,33 mmol) pridedama TFA (5 ml) ir gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Mišinys sukoncentruojamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio TLC plokšteles, eliuuojant 10 % MeOH EtOAc, gaunamas norimas junginys (190 mg, 99 %). ESMS (M + H)+ m/z: 579.
108 PAVYZDYS
1-(4’-Metoksi-2’-hidroksimetilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2’aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas į 1 -(4’-metoksi-2’-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-Ν(2’-aminosulfonilfenil)-fenil)karboksamido (210 mg, 0,36 mmol) tirpalą THF (5 ml) 0 °C temperatūroje pridedama N.N-diizopropiletilamino (62 mg, 0,54 mmol) ir izopropilchlorformiato (šviežiai nudistiliuotas, 446 mg, 0,38 mmol), ir gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 1,5 vai. Pridedama NaBH4 (30 mg, 0,79 mmol) ir mišinys maišomas 1 vai. Reakcijos mišinys skaldomas 1N HCI ir maišomas 30 min.-Mišinys praskiedžiamas EtOAc, organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas Na2SO4, ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio TLC plokšteles, eliuuojant EtOAc, gaunamas norimas junginys (75 mg, 37 %). ESMS (M + Na)+ m/z: 586,9.
v,
109-115 PAVYZDŽIAI
143
1N-(4’-Metoksifenil)-3-metilpirazol-5-il)etilkarboksilatas: j 4-metoksifenilhidrazino (8,65 g, 50 mmol) tirpalą HOAc (300 ml) 80 °C temperatūroje pridedama (etil-2-N-(metoksi)imino-4-oksopentanoato oksimo (žr. 1 pavyzdi, 6 g, 32 mmol), mišinys pavirinamas su grjžtamu šaldytuvu 18 vai. ir sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama EtOAc (300 ml), plaunama 10 % NaOH (100 ml), vandeniu (100 ml x 2) ir sočiu NaCI tirpalu (20 ml x 2), džiovinama MgSO4, koncentruojama ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojamą CH2CI2, gaunamas dalinai išgrynintas produktas, kurį perkristalinus iš heksano, gaunamas norimas junginys (10,5 g, 80 %). ESMS (M + H)+ m/z: 261.
1N-(4’-Metoksifenil)-3-metilpirazol-5-il)karboksirūgštis: 1N-(4’-Metoksifenil)-3-metilpirazol-5-il)etilkarboksilato (5,9 g, 22,7 mmol) tirpalas THF (50 ml) veikiamas 1N NaOH (50 ml) kambario temperatūroje 24 vai. Mišinio vandeninis sluoksnis atsargiai parūgštinamas kone. HCI iki pH 2 ir ekstrahuojama EtOAc. EtOAc sluoksnis džiovinamas ir išgryninus chromatografuojant per silikagelio kolonėlę, eliuuojamą tirpiklių gradientu (nuo CH2CI2 iki EtOAc), gaunamas norimas junginys (3,7 g, 66,3 %). ESMS (M-H)+ m/z: 245.
109-115 pavyzdžių junginių gavimas bibliotekos būdu: I 1N-(4’Metoksifenil)-3-metilpirazol-5-il)karboksirūgšties (450 mg, 1,94 mmol) tirpalą CH3CN (30 ml) pridedama SOCI2 (1,4 g, 11,6 mmol). Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 1,5 vai., po to koncentruojamas. Liekanos tirpalas THF (38 ml) padalinamas dalimis ir supilstomas j anilinų arba aminų (0,1 mmol/mėginys/duobutei tirpalus ir DMAP (12,4 mg/duobutei) THF (1 ml/duobutei), esančius 96 duobučių polifiltroninėje filtrinėje plokštelėje. Ši polifiltroninė filtrinė plokštelė su reakcijos mišiniais purtoma kambario temperatūroje 2 dienas, j kiekvieną tirpalą/duobutę pridedama DOWEX (0,2 g) suspensijos CH2Ci2 (0,4 ml) ir gauti mišiniai purtomi vieną valandą. Mišiniai
144 nufiltruojami, kruopščiai surinkti filtratai išdžiovinami vakuume ir gaunama junginių biblioteka.
109 PAVYZDYS
1-(4’-Metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4’-antr.-butil)fenil)- , karboksamidas: ESMS (M + H)+ m/z: 245.
110 PAVYZDYS
1-(4’-Metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4’-(3”-metil-3”-pirazolin-5”-on2”-il)fenil)-karboksamidas: ESMS (M + H)+ m/z: 364.
111 PAVYZDYS
1-(4’-Metoksifeoil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4’-(6”-metHbeozotiazol-2”il)fenil)-karboksamidas: ESMS (M + H)+ m/z: 455.
112 PAVYZDYS
1-(4’-Metoksifeoil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4’-(3’,4’-dibromfeoil)karboksamidas: ESMS (M+H) + m/z: 364.
113 PAVYZDYS
1-(4’-Metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4’-n-butilfenil)karboksamidas:
ESMS (M + H)+ m/z: 464.
114 PAVYZDYS
1-(4’-Metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4’-(4”-metilpiperidioo)fenil)karboksamidas: ESMS (M + H)+ m/z: 405.
115 PAVYZDYS
1-(4’-Metoksifenil)-3-metil-1H-piraZOl-5-N-(4’-(2”-metilimidaZOl-1”il)fenil)-karboksamidas: ESMS (M + H)+ m/z: 388.
116 PAVYZDYS
145
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-karboksi(Nmetilimidazol-2-il)fenil)karboksamidas
A dalis: Į 4-nitro-1-(2’-N-metilimidazol)benzeną (0,58 g, 2,51 mmol), pagamintą iš 4-nitrobenzoilo chlorido ir 1-metilimidazolo pagal .Regel, E. et ai., Liebigs Ann. Chem. (1977), 145, metodiką, pridedama etanolio (50 ml), trifluoracto rūgšties (1 ml) ir 10 % paladžio ant anglies (60 mg). Mišinys hidrinamas Parr’o hidrogenizatoriuje esant 276 kPa slėgiui 0,5 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Išskirta anilino druska ištirpinama vandenyje ir ekstrahuojama eteriu. Vandeninis sluoksnis pašarminamas 1N NaOH, ekstrahuojamas etiiacetatu, išdžiovinamas (MgSO4) ir nugarinus gaunama 0,35 g (70 %) anilino. MS (AP+) 202,1 (M + H)+.
B dalis. Į 1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-karboksirūgšti (0,25 g, 0,87 mmol) CH2CI2 (15 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,1 ml, 1,14 mmol) ir keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys maišomas 24 vai., po to sukoncentruojamas. Į šj chloranhidridą pridedama A dalies anilino (0,175 g, 0,87 mmol), DMAP (0,27 g, 2,2 mmol) ir šviežio CH2CI2 (20 ml) ir reakcijos mišinys maišomas 24 vai. Mišinys sukoncentruojamas, liekana ištirpinama EtOAc (10 ml) ir TFA (0,1 ml), sukoncentruojama ir išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizavus, gaunamas norimas junginys (60 mg, 11 %); ’H BMR (DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) m.d.; DSGMS (M + H)+ C23H19F3N5O3 470,1443.
117 PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-hidroksimetil(2(imidazol-2-il)fenil)karboksamidas,
118 PAVYZDYS
146
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-hidroksimetil(2-(1benzil-imidazol-2-il)fenil)karboksamidas
IR 119 PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(4-(2-karboksi(imidazol2-il)fenil)karboksamidas
A dalis: j 4-nitro-1-(2’-N-benzilimidazoil)benzeną (0,47 g, 1,53 mmol), pagamintą iš 4-nitrobenzoilo chlorido ir 1-benzilimidazolo pagal Regel, E. et ai., Liebigs Ann. Chem. (1977), 145, metodą, pridedama EtOAc (15 ml) ir alavo chlorido (0,86 g, 3,80 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., po to maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Vėl pridedama 0,3 g alavo chlorido ir reakcijos mišinys maišomas 3 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C, skaldomas 6M NaOH, ekstrahuojamas EtOAc, išdžiovinamas (Na2SO4) ir gaunama 0,4 g (95 %) oranžinės kietos medžiagos. MS (M + H)+ 278,2 (AP+).
B dalis: A dalies benzilo darinys (0,229 g, 0,4 mmol) hidrinamas Parr’o hidrogenizatoriuje EtOH (30 ml) ir TFA (0,5 ml) su 30 mg 10 % Pd/C, esant 276 kPa slėgiui, 0,5 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, sukoncentruojamas ir išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu, gaunami atitinkami aukščiau paminėti norimi junginiai.
117 PAVYZDYS: 5,3 mg, (2,2 %) 1H BMR (DMSO-d6) δ 10,75 (s,1 H), 7,66 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,55 (m + d, J = 6,60 Hz, 3H), 7,45 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,55 (pl.s, 2H), 6,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) m.d. DSGMS (M + H)+ C22H19F3N5O3 458,1437;
118 PAVYZDYS: 73 mg, (25 %) 1H BMR (DMSO-d6) δ 10,76 (s,1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,90 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (d, J = 5,80 Hz, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,19 (pi, 1H), 7,10 (dd, J = 2,20, 5,80 Hz,
147
2H), 7,06 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,38 (d, J = 3,70 Hz, 2H), 3,81 (s,
3H) m.d. DSGMS (M + H)+ C^H^NsOa 548,1923;
119 PAVYZDYS: 15 mg, (6,2 %) Ή BMR (DMSO-d6) δ 10,99 (s,1H), 8,56 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,07 (m + d, J = 8,80 Hz, 3H), 3,82 (s, 3H)
m.d. DSGMS (M + H)+ C22H,7F3N5O3 456,1271.
120 PAVYZDYS
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-(4metoksifeniI)amino-(2-tiazolil)metil)fenil)))karboksamidas
IR 121 PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-karboksi(4,5dihidrotiazol-2-il)fenil)))karboksamidas
A dalis: Į 3-trifluormetil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-karboksirūgšties chloranhidridą (0,34 g, 1,11 mmol) CH2CI2 (10 ml) pridedama paminobenzaldehido (135 mg, 1,11 mmol) ir TEA (0,155 ml, 1,11 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 18 vai. po to koncentruojamas. Išgryninus chromatografuojant per silikagelį. eliuentu naudojant 2:1 heksanus/EtOAc, gaunama 0,16 g (37 %) gelsvos kietos medžiagos. MS (ESI) (M-H)+ 388,1.
3-Trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-(4-metoksifenil)amino-(2-tiazolil)metil)fenil)))karboksamidas:
B dalis: Į atšaldytą iki .-40 °C tiazolo (0,1 ml, 1,43 mmol) tirpalą THF (6 ml) pridedama n-BuLi (0,6 ml, 1,43 mmol) ir maišoma 1,5 vai. Į A dalies aldehidą (0,14 g, 0,36 mmol) benzene (10 ml) ir MeOH (5 ml) pridedama 4A molekulinių tinklelių ir p-anizidino (44 mg, 0,36 mmol) ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 15 min. Mišinys nufiltruojamas, ir sukoncentravus gaunamas iminas. į šį iminą THF (5 ml) -78 °C temperatūroje per kanulę pridedamas tiazolo anijonas. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C
148 temperatūroje 0,5 vai., po to skaldomas 1M KHSO4 (0,4 ml). Produktas ekstrahuojamas EtOAc ir džiovinamas (MgSO4). Išgryninus chromatografuojant per silikageli, naudojant 1:2 heksanus/EtOAc, gaunama 0,113 g (54 %) norimo junginio; MS (M-H)+ 578,1; 1H BMR (CDCI3) δ 7,74 (d,
J = 3,30 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 7,41 (pl.s, 5H), 7,27 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,80 Hz, 2H),
6,59 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 5,71 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 3,60 Hz,
1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) m.d.
1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-(N-(4‘(2-karboksi-(4,5· dihidrotiazol-2-il)fenil)))karboksamidas:
C dalis: j B dalies produktą (98 mg, 0,17 mmol) acetonitrile (10 ml) 0 °C temperatūroje įpilama cerio amonio nitrato (0,185 g, 0,34 mmol) tirpalo vandenyje (10 ml). Reakcijos mišinys pamaišomas 10 min. po to koncentruojamas. Liekana ištirpinama EtOAc, plaunama vandeniniu natrio rūgščiuoju sulfitu ir džiovinama (MgSO4). Produktas gryninamas chromatografuojant per silikagelj, atvirkštinių fazių HPLC metodu ir liofilizuojamas; gaunamas norimas junginys (10 mg, 12 %). ’H BMR (CDCI3) δ 8,54 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 2,90 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,30 Hz,
1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,19 (s,
1H), 7,05 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H) m.d.; MS (M + H)+ 473,2 (AP+).
122 PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-4-(2-(4’,5’-dihidro-rHimidazoL2’-il)fenil)karboksamidas
IR 123 PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(4-(N-2’aminoetilenkarboksamid)fenil)karboksamidas
J atšaldytą iki 0 °C trimetilaliumini (1,2 ml, 2M heptane) pridedama etilendiamino (57 mg, 0,95 mmol), ir mišinys maišomas 15 min. Supilama
149 anksčiau pagaminto etil-3-trifluormetil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4karboksifenil)karboksamido (0,2 g, 0,47 mmol) suspensija toluene (10 ml). Reakcijos mišinys šildomas 50 °C temperatūroje iš viso 9 vai. ir kambario temperatūroje 18 vai. Reakcijos mišinys skaldomas lediniu vandeniu, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH2CI2, kuris po to ekstrahuojamas 1N HCI. Rūgšties sluoksnis pašarminamas, ekstrahuojamas EtOAc ir džiovinamas (MgSO4). Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC ir po liofilizavimo, gaunama 56 mg (22 %) imidazolino (122 pavyzdys) ir 7 mg (3 %) atidaryto žiedo amido (123 pavyzdys).
122 PAVYZDYS: imidazolinas: Ή BMR (DMSO-ds) δ: 11,10 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 7,91 (d, J = 3,60 Hz, 4H), 7,64 (s. 1H), 7,48 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,99 (s, 4H), 3,82 (s, 3H) m.d.; MS (ESI) 430,2 (M + H) + .
123 PAVYZDYS: amidas: 1H BMR (DMSO-ds) δ: 10,88 (s, 1H), 8,59 (t, J = 5,50 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,51 (kv, J = 5,50 Hz, 2H), 2,98 (kv, J = 5,90 Hz, 2H) m.d.; MS (ESI)
448,2 (M + H)+.
'S
124 PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-[4-(1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il)fenilJkarboksamidas
Etil-3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-karboksifenil)karboksamidas (0,2 g, 0,48 mmol) ir 1,3-diaminopropanas (70 mg, 0,95 mmol) kopuliuojami pagal aukščiau aprašytą metodiką. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo gaunama 20 mg (7,5 %).’H BMR (DMSO-ds) δ: 11,0 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 1,96 (t, 2H) m.d.; DSGMS pagal CsaHs^NsOa rasta 444,1646.
125 PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-[4-(N-meti!-4,5,6-trihidrOpirimid-2-ii)fenil]karboksamidas
150
Etil-3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-karboksifeni!)karboksamidas (0,2 g, 0,48 mmol) ir N-metil-1,3-propandiaminas (0,1 ml, 0,95 mmol) kopuliuojami pagal aukščiau aprašytą metodiką. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC metodu ir po liofilizavimo gaunama 58 mg (21 %).1H BMR (DMSO-d6) 5: 9,70 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,50 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,05 (t, J = 5,50 Hz, 2H) m.d.
126 PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-1-(2-fluor-4imidazolinfenil)karboksamidas
A dalis: J 3-fluor-4-nitrobenzenkarboksirūgštį (2,81 g, 15 mmol) CH2CI2 (75 ml) pridedama oksalilo chlorido (1,72 ml, 19,7 mmol) ir keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys maišomas 6 vai., nugarinamas ir pridedama etanolio (20 ml). Po 18 vai. etanolis nugarinamas ir pridedama EtOAc (30 ml) ir alavo chlorido (13,7 g, 61 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 vai., atšaldomas ir skaldoma sočiu NaHCO3. Išekstrahavus EtOAc ir išdžiovinus (MgSO4), gaunama 2,7 g (97 %) anilino.
B dalis: į 1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-karboksirūgšti (0,21 g, 0,73 mmol) CH2CI2 (15 ml) pridedama oksalilo chlorido (0,08 mi, 0,95 mmol) ir keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys maišomas 24 vai., po to sukoncentruojamas. Šviežiame CH2CI2 sumaišomas šis chioranhidridas, DMAP (0,27 g, 2,20 mmol) ir A dalies anilinas (134 mg, 0?73 mmol) ir maišoma 18 vai. Reakcijos mišinys plaunamas 1N HCI, sočiu NaHCO3, sočiu
151
NaCI tirpalu ir džiovinamas (MgSO4). Išgryninus chromatografuojant per silikagelj, eliuentu naudojant 1:1 heksanus/EtOAc, gaunama 254 mg (79,6 %). 1H BMR (CDCb) δ: 8,44 (t, J = 8,10 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 11,40, 1,50 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,39 (kv, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,41 (t, J = 6,90 Hz, 3H) m.d.
C dalis: j atšaldytą iki 0 °C trimetilaliuminį (0,57 ml, 2M heptane) pridedama etilendiamino (27,6 mg, 0,46 mmol), ir mišinys maišomas 15 min. Supilama etil-3-trifl uorm etil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-karboksi-2fluorfenil)karboksamido (0,1 g, 0,23 mmol) suspensija toluene (10 ml). Reakcijos mišinys šildomas 50 °C temperatūroje 18 vai. po to skaldomas lediniu vandeniu, nufiltruojamas ir sukoncentruojamas. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH2CI2, kuris po to ekstrahuojamas 1N HCI. Rūgšties sluoksnis pašarminamas, ekstrahuojamas EtOAc ir džiovinamas (MgSO4). Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC ir po liofilizavimo, gaunama 26 mg (20 %).1H BMR (DMSO-d6) δ: 10,90 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,10 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,01 (s, 4H), 3,81 (s, 3H) m.d; DSGMS pagal C2iHi8F4O2N5 rasta 488,1393.
127 PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-1-(2-fluor-4-Nmetilimidazolinfenil)karboksamidas
N-Metiletilendiaminas (52 mg, 0,71 mmol) ir etil-3-trifluormetil-1-(4metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-karboksi-2-fluorfenil)karboksamidas (150 mg, 0,35 mmol) kopuliuojami pagal ankstesnaime pavyzdyje aprašytą metodiką. Išgryninus atvirkštinių fazių HPLC ir po liofilizavimo, gaunama 54 mg (27 %).1H BMR (DMSO-d6) δ: 10,90 (s, 1H), 8,03 (t, J = 8,10 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,90 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,80
152
Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (s, 3H) m.d; MS (ESI) 462,3 (M + H)+; Analizė išskaičiuota pagal C22H19F4O2N5(TFA): C:46,61, H:3,53; N:10,96; rasta C:46,68, H:3,29; N:10,91.
128 PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-[4-(4,5-dihidro-1-N-metilimidazo-2-il)fenil]karboksamidas
IR 129 PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-[4-karbonilguanidin)feniljkarboksamidas
A dalis: j N-4’-metoksifenil-3-trifluormeti!-pirazol-5-karboksirūgšties (2 g, 6,99 mmol) tirpalą dichlormetane (50 ml) pridedama oksalilo chlorido (1,36 g, 10,48 mmol) ir keletas lašų DMF. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai., po to nugarinamas iki gelsvos kietos medžiagos, kuri vėl ištirpinama dichlormetane (50 ml). j šj tirpalą pridedama metil-4aminobenzoato (1 g, 6,99 mmol) ir DMAP (2,1 g, 17,47 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, skaldomas praskiesta HCI (50 ml), organinės medžiagos ekstrahuojamos etilacetatu (2 x 100 ml), džiovinama (MgSO4) ir nugarinama iki geltonos kietos medžiagos. Išgryninus negryną kopuliavimo produktą sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (heksanas:etilacetatas 7:3), gaunamas norimas kopuliuotas pirmtakas, kuris yra bespalviai kristalai (1,9 g). MSGMS (ESI) m/z 420,0 (100). 1H BMR (CDCb) δ: 8,019 (d, J = 8,8, 2H), 7,617 (s, 1H), 7,480 (m, 4H), 7,158 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,8, 2H)’ 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) m.d.
1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-[4-(4,5-dihidro-1-N-metilimidazo-2-il)fenil]karboksamidas:
B dalis: A dalies produktas (0,2 g, 0,048 mmol) dichlormetane (50 ml) veikiamas N1-metiletilendiaminu (0,071 g, 0,099 mmol), po to trimetilaliuminiu (1,23 ml, 2,45 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje
153 per naktį, po to skaldomas praskiesta HCI (5 ml). Produktas sukoncentruojamas vakuume, po to gryninamas preparatine HPLC (acetonitrilas/vanduo, 2 % TFA). Po liofilizavimo gaunami bespalviai norimo produkto kristalai (0,167 g). MSGMS (ESI) m/z 444,2 (100). DSGMS: (M + H) + išskaičiuota 444,1647, rasta: 444,1644. 1H BMR (DMSO-d6) δ: 11,07 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,8, 2H), 7,71 (d, J = 8,8, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,09 (s, 3H) m.d.
1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-[4-karbonilguanidin)feniljkarboksamidas:
C dalis: A dalies produktas (150 mg, 0,358 mmol) veikiamas guanidino hidrochloridu (103 mg, 1,074 mmol) ir trimetilaiiuminiu (103 mg, 1,432 mmol) pagal aukščiau aprašytą standartinę VVeinreb’o metodiką dichlormetane (10 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. ir skaldomas 1N vandenilio chlorido rūgštimi (5 ml). Po to suspensija pašarminama (pH 9, sotus natrio rūgštusis karbonatas). Organinės medžiagos ekstrahuojamos dichlormetanu (3 x 100 ml) ir džiovinamos (Na2SO4). Nugarinus tirpiklį, išgryninus atvirkštinių fazių preparatine HPLC ir liofilizavus, gaunamas norimas acilguanidino darinys, kuris yra bespalviai kristalai. MSGMS (ESI) m/z 447,2 (100). DSGMS: (M + H)+ išskaičiuota 447,1392, rasta: 447,1391. 1H BMR (DMSO) δ: 11,20 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 8,33 (pi, 4H), 7,98 (d, J = 8,79, 2H), 7,88 (d, J = 8,79, 2H), 7,64 (S, 1H), 7,48 (d, J =8,79, 2H), 7,07 (d, J = 9,16, 2H), 3,82 (s, 3H) m.d.
• 130 PAVYZDYS
1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-[4-(pirimidin-2-il)feniljkarboksamidas
A dalis: Standartinis 4-trifluormetilfenilboro rūgšties (0,88 g, 3,77 mmol) Suzuki kopuliavimas su 2-brompirimidinu (0,5 g, 3,144 mmol) duoda kopuliuotą produktą (0,47 g). MSGMS (ESI) m/z 268,1 (100). Ή BMR (CDCI3)
154 δ: 8,82 (d, J = 5,1, 2H), 8,52 (d, J = 8,8, 2H), 7,96 (pi, 1H), 7,73 (d, J = 8,8, 2H), 7,23 (t, J = 4,8, 1H) m.d. Šio junginio hidrolizė, po to gryninimas naudojant sparčiąją chromatografiją (4:1 heksanai:etilacetatas) duoda norimą anilinopirimidilinj pirmtaką (0,24 g). MSGMS (NH3-CI) m/z 172,2 (100). ’H BMR (CDCb) δ: 8,73 (d, J = 5,1,2H), 8,28 (m, 2H), 7,06 (t, J = 5,1, 1H), 6,76 (m, 2H), 3,94 (pi, 2H) m.d.
1-(4-Metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-[4-(pirimidin-2-il)fenil]· karboksamidas:
B dalis: A dalyje gauto junginio (0,13 g, 0,77 mmol) standartinis DMAP (0,23 g, 1,92 mmol) kopuliavimas su anksčiau gautu trifluormetilpirazolo rūgšties chloranhidridų (0,22 g, 0,77 mmol karboksirūgšties) duoda norimą produktą, kuris išgryninamas sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (heksanas:etilacetatas, 1:1) ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalviai kristalai (0,14 g). MSGMS (ESI) m/z 440,1 (100). DSGMS: (M + H) + išskaičiuota 440,1334, rasta: 440,1333. ’H BMR (DMSO-de) δ: 10,89 (s, 1H), 8,88 (d, J = 4,8, 2H), 8,39 (d, J = 8,8, 2H), 7,82 (d, J = 8,4, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 7,43 (t, J = 4,7, 1H), 7,07 (d, J = 9,2, 2H), 3,82 (s, 3H) m.d.
131 PAVYZDYS
2-(Karboksamid)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4il)karboksamid]tiazolas
2-Brom-4-[(4-metoksi)fenil]-5-(metoksikarbonil)tiazolas: Vario(ll) bromido (11,43 g, 51,2 mmol) ir tret-butilnitrito (6,0 g, 58,2 mmol) mišinys 200 ml acetonitrilo maišomas 80 °C temperatūroje tol, kol nustoja skirtis dujos (apie 30 min.). J ši tirpalą pridedama 2-amino-4-[(4-metoksi)fenil]-5(metoksikarbonil)-tiazolo (12,3 g, 46,55 mmol) 100 ml acetonitrilo. Tirpalas maišomas 80 °C temperatūroje tol, kol nustoja skirtis dujos (apie 1 vai). Mišinys atšaldomas, praskiedžiamas sočiu vandeniniu Na2CO3 ir po to nufiltruojamas per celito sluoksnelį. Filtratas praskiedžiamas etilacetatu ir
155 organinis sluoksnis plaunamas sočiu vandeniniu Na2CO3l džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentravus gaunama 8,95 g (59 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MSGMS (ES+): 328 (M + H)+.
2-Brom-4-[(4-metoksi)fenil]tiazol-5-karboksirūgštis: j 2-brom-4-[(4metoksi)fenil]-5-(metoksikarbonil)tiazolo (6,24 g, 19,74 mmol) tirpalą 20 ml metanolio ir 20 ml vandens pridedama ličio hidroksido monohidrato (0,91 g,
21.7 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai., ir dar pridedama ličio hidoksido monohidrato (0,91 g, 21,7 mmol). Pamaišius dar 1 vai., lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana skaldoma 10 % vandenine HCI. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu, organinis ekstraktas plaunamas sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas. Perkristalinus liekaną iš chloroformo/heksano, gaunama 2,2 g (37 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga. MSGMS (ES-): 303 (M-H)'.
2-tret-Butilkarboksamid-4-[(4-metoksi)fenil]tiazol-5-karboksirūgštis: J 2brom-4-[(4-metoksi)fenil]tiazol-5-karboksirūgšties (2,0 g, 6,36 mmol) tirpalą 70 ml tetrahidrofurano -78 °C temperatūroje sulašinamas tret-butillitis (12,3 ml
1.7 M tirpalo heksanuose, 21,0 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 15 min., po to sulašinamas tret-butilizocianatas. Šaldymo vonia nuimama, ir reakcijos mišinys maišomas leidžiant sušilti iki kambario temperatūros 18 vai. Reakcijos mišinys skaldomas 10 % vandenine HCI, po to praskiedžiamas etilacetatu. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (MgSO4), ir sukoncentravus gaunama 0,9 g (43 %) norimo junginio, kuris vartojamas negrynintas. MSGMS (ES-): 332,9 (M-H)'.
2-(tret-Butilkarboksamid)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-(tret-butilamino)sulfonil-[ 1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamid]tiazolas: J 2-tret-butil karbonil-4-[(4metoksi)fenil]tiazol-5-karboksirūgšties (0,50 g, 1,49 mmol) tirpalą 10 ml metileno chlorido pridedama oksalilo chlorido (0,16 ml, 1,86 mmol) ir trys lašai dimetilformamido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama 10
156 ml metileno chlorido ir pridedama 4-dimetilaminopiridino (0,36 g, 2,99 mmol).
Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 15 min., po to pridedama 2’(tret-butilamino)sulfonil-[1,1 ’j-bifen-4-ilamino (0,38 g, 1,24 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 24 vai. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas iš eilės 10 % vandenine HCI, sočiu NaHCO3 tirpalu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentravus gaunama 0,69 g (75 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MSGMS (ES+): 643,4 (M+Na)+.
2-(tret-Butilkarboksamid)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]bifen-4-il)karboksamid]tiazolas: 2-(tret-Butilkarboksamid)-4-[(4-metoksi)fenilj-5-[(2’-(tret-butilamino)-sulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo (0,69 g, 1,11 mmol) tirpalas 5 ml trifluoracto rūgšties maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai. po to atšaldomas ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 0,34 mg (53 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 565,1 (M + H)+.
2-(Karboksamid)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1,]-bifen-4il)karboksamid]tiazolas: 2-(tret-Butilkarboksamid)-4-[(4-metoksi)-fenil]-5C(2’-(tret-butilamino)-sulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo (70 mg, 0,10 mmol) tirpalas 20 ml trifluoracto rūgšties maišomas 80 °C temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 20 mg (32 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 508,8 (M+H)+.
132 PAVYZDYS
2-(2-Metoksietilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]bifen-4-il)karboksamid]tiazolas
157 j 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidjtiazolo (25 mg, 0,046 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama
2-metoksietilamino (0,04 ml, 0,46 mmol). Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 18 vai., po to atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksnelį ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C 18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 10 mg (41 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 538,9 (M + H)+.
133 PAVYZDYS
2- (3-Hidroksipropilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]bifen-4-il)karboksamid]tiazolas
J 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)karboksamidjtiazolo (50 mg, 0,092 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama
3- hidroksipropilamino (0,5 ml, 5,5 mmol). Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 18 vai., po to atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksnelį ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 19 mg (37 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 538,9 (M + H)+.
134 PAVYZDYS
2-(2-Cianoetilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]bifen-4-il)karboksamid]tiazolas j 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidjtiazolo (80 mg, 0,15 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama
3-aminopropionitrilo (0,11 ml, 1,5 mmol). Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 48 vai., po to atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksnelj ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5
158 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 35 mg (41 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 534,2 (M+H)+.
135 PAVYZDYS
2- (3-Metoksipropilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]bifen-4-il)karboksamid]tiazolas
J 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidjtiazolo (80 mg, 0,15 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama
3- metoksipropilamino (0,15 ml, 1,5 mmol). Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 18 vai., po to atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksnelj ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 25 mg (31 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 552,8 (M + H)+.
136 PAVYZDYS
2-(N-3-Alanil)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)karboksamidjtiazolas
2-(2-(Metoksikarbonil)etilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosuIfonil[1,r]-bifen-4-il)karboksamid]tiazolas: J 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2aminosulfoni!-[1,1']-bifen-4-il)-karboksamidjtiazolo (80 mg, 0,15 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama 3-aminopropionato hidrochlorido (0,20 g, 1,5 mmol) ir N,N-diizopropiletilamino (0,26 ml, 1,5 mmol). Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 48 vai., po to atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksnelj ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 45 mg (55 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 567,2 (M + H)+.
159
2-(N-fi-Alanil)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosu!fonil-[1 ,r]-bifen-4-il)· karboksamidjtiazolas: j 2-(2-(metoksikarbonil)etilamino)-4-[(4-metoksi)fenilj5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo (38 mg, 0,066 mmol) tirpalą 2 ml tetrahidrofurano ir 2 ml vandens pridedama ličio hidroksido monohidrato (5 mg, 0,13 mmol). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to koncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 32 mg (88 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES-): 567,2 (M-H+TFA)'.
137 PAVYZDYS
2-(lzopropilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4il)karboksamid]tiazoias j 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4-il) karboksamidjtiazolo (80 mg, 0,15 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama izopropilamino (0,13 ml, 1,5 mmol). Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 72 vai., po to atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksnelį ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 28 mg (37 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 523,1 (M + H)+.
138 PAVYZDYS
2-(1,3-Dihidroksi-2-propilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil[1,1’]-bifen-4-il)karboksamid]tiazolas
J 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1 ,T]-bifen-4-il)karboksamidjtiazolo (80 mg, 0,15 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama
1,3-dihidroksi-2-aminopropano (0,13 g, 1,5 mmol). Gautas tirpalas maišomas «
°C temperatūroje 72 vai., po to atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksnelį ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną
160 preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama
H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 30 mg (37 %} norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 555,1 (M + H)+.
139 PAVYZDYS
2-[(Metoksikarbonil)metilamino]-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)karboksamid]tiazolas j 2-brom-4-[(4-metoksi)-fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-j|)karboksamidjtiazolo (80 mg, 0,15 mmol) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama glicino metilo esterio hidrochlorido (0,18 g, 1,5 mmol) ir N,Ndiizopropiletilamino (0,26 ml, 1,5 mmol). Gautas tirpalas maišomas 60 °C temperatūroje 72 vai., po to 75 °C temperatūroje dar 24 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, nufiltruojamas per mažą silikagelio sluoksneli ir sukoncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 40 mg (49 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 553,0 (M + H)+.
140 PAVYZDYS
2-(N-Glicil)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)karboksamidjtiazolas j 2-(2-(metoksikarbonil)metilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo (27 mg, 0,049 mmol) tirpalą 2 ml tetrahidrofurano ir 2 ml vandens· pridedama ličio hidroksido monohidrato (4 mg, 0,098 mmol). Gautas tirpalas maišomas kambario temperatūroje 18 vai., po to koncentruojamas vakuume. Išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus, gaunama 16 mg (61 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES-): 536,8 (M-H)'.
161
141 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas
1-[(4-Metoksi)fenil]-3,5-dimetilpirazolas: J 4-metoksifenilhidrazino hidrochlorido (118,7 g, 0,68 mol) tirpalą 300 ml ledinės acto rūgšties pridedama 2,4-pentandiono (68,0 g, 0,68 mol). Gautas tirpalas maišomas 100 °C temperatūroje 18 vai., po to atšaldomas ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama etilacetate, nuliltuojama per silikagelio sluoksnelį ir sukoncentravus gaunama 131 g (95 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MSGMS (NH4-CI): 203,3 (M + H)+.
1-[(4-Metoksi)fenil]pirazol-3,5-dikarboksirūgštis: J 1-[(4-metoksi)fenil]-3,5dimetilpirazolo (131 g, 0,65 mol) suspensiją 400 ml vandens pridedama kalio permanganato (410 g, 2,6 mol). Šis mišinys šildomas 70 °C temperatūroje ir maišomas 1 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas ir ant filtro esanti medžiaga perplaunama karštu vandeniu. Filtratas parūgštinamas HCI, po to ekstrahuojamas du kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCi tirpalu, džiovinami (MgSO4) ir koncentruojami. Liekana trinama su chloroformu, ir nufiltravus gaunama 39,7 g (23 %) norimo junginio. MSGMS (ES-): 260,9 (M-H)’.
Dimetil-1-[(4-metoksi)fenH]pirazol-3,5-dikarboksilatas: 1-[(4-Metoksi)fenil]pirazol-3,5-dikarboksirūgšties (39,7 g, 0,15 mmol) tirpalas 300 ml bevandenio metanolio atšaldomas iki 0 °C ir per dujų paskirstymo vamzdelį į tirpalą 15 min. burbuliukais leidžiamas dujinis HCI. Kolba sandariai užkemšama ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama etilacetate, nufiltruojama per silikagelio sluoksnelį, ir sukoncentravus vakuume gaunama 32,8 g (74 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MSGMS (NH4Cl): 291,2 (M+H) + . %
162
-[(4-Metoksi)fenil]-5-(metoksikarbonil)pirazol‘3-karboksirūgštis: j dimetil1-[(4-metoksi)fenil]pirazol-3,5-dikarboksilato (32,7 g, 110 mmol) tirpalą 50 ml dioksano ir 100 ml vandens pridedama koncentruotos sieros rūgšties (1,50 ml, 28,2 mmol). Gautas tirpalas maišomas 100 °C temperatūroje 18 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys pašarminamas kalio karbonatu, po to nesureagavusiam esteriui pašalinti ekstrahuojamas eteriu. Vandeninis sluoksnis parūgštinaamas HCI ir ekstrahuojamas du kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSO4) ir sukoncentravus gaunama 19,2 g (63 %) norimo junginio kartu' su 5,0 g (15 %) nesureagavusios pradinės medžiagos. Norimas junginys naudojamas negrynintas. MSGMS (ES-): 274,9 (M-H)'.
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)pirazolas: 1-((4Metoksi)fenil]-5-(metoksikarbonil)pirazol-3-karboksirūgšties (7,50 g, 27,1 mmol) tirpalas 50 ml tionilo chlorido maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, liekana aceotropiškai džiovinama pridedant ir nugarinant 20 ml tolueno, ir džiovinama vakuume. Ši liekana ištirpinama 100 ml tetrahidrofurano, po to pridedama diizopropiletilamino (11,8 mi, 67,9 mmol) ir absoliutaus etanolio (3,2 ml, 54,3 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Lakios medžiagos nugarinamos, ir liekana ištirpinama etilacetate. Šis tirpalas nufiltruojamas per silikagelio sluoksneli, ir sukoncentravus vakuume gaunama 3,7 g (45 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MSGMS (DCI): 305,1 (M + H)+.
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(etoksikarbonil)pirazol-5-karboksirūgštis: J 1-[(4metoksi)fenil]-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)pirazolo (4,0 g, 13,2 mmol) tirpalą 40 ml tetrahidrofurano ir 20 ml vandens pridedama ličio hidroksido monohidrato (0,55 g, 13,2 mmol) vandeninio tirpalo. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai, Tetrahidrofuranas % nugarinamas vakuume ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas eteriu nesureagavusiam diesteriui pašalinti. Vandeninis sluoksnis parūgštinamas
163
HCI ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis ekstraktas plaunamas sočiu
NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentravus gaunama 3,2 g (84 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MSGMS (ES-): 289,0 (M-H)'.
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(etoksikarbonil)-lH-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas: 1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(etoksikarbonil)pirazol5-karboksirūgšties (3,2 g, 11,1 mmol) tirpalas 20 ml tionilo chlorido maišomas 80 °C temperatūroje 1 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, liekana aceotropiškai džiovinama pridedant ir nugarinant 20 ml tolueno ir džiovinama vakuume. Ši liekana ištirpinama 50 ml metileno chlorido, po to pridedama trietilamino (4,6 ml, 33,3 mmol) ir 4-(Npirolidinokarboniljanilino (3,2 ml, 54,3 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Lakios medžiagos nugarinamos, liekana ištirpinama etilacetate, plaunama 10 % vandenine HCI, po to sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgSO4), nufiltruojama per ploną silikagelio sluoksnį ir sukoncentravus gaunama 2,5 g (50 %) norimo junginio. Nedidelis kiekis medžiagos gryninamas preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojamą H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir liofilizavus gaunamas norimas junginys, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 463,1 (M + H)+.
142 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(karboksamid)-1H-pirazoI-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(karboksamid)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]karboksamid-3-karboksirūgštis: j 1 -[(4-metoksi)fenil]-3(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]-karboksamido (2,05 g, 4,43 mmol) tirpalą 10 ml THF ir 10 ml vandens pridedama kalio hidroksido (0,32 g, 5,76 mmol). Gautas tirpalas maišomas kambario % temperatūroje 18 vai. THF nugarinamas vakuume, ir vandeninis tirpalas ekstrahuojamas eteriu nesureagavusiam esteriui pašalinti. Vandeninis
164 sluoksnis parūgštinamas HCI ir ekstrahuojamas etilacetatu. Organinis ekstraktas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentravus gaunama 1,1 g (57 %) norimo junginio, kuris naudojamas negrynintas. MSGMS (ES-): 433,0 (M-H)'.
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(karboksamid)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas: Į 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil]karboksamid-3-karboksirūgšties (117 mg, 0,27 mmol) tirpalą 10 ml 1:1 THF/CH3CN pridedama trietilamino (0,056 ml, 0,40 mmoi) ir izo-butilchlorformiato (0,038 ml, 0,30 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama metanolinio amoniako tirpalo (1,34 ml 2,0 M amoniako tirpalo metanolyje, 2,7 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eiiuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 50 mg (43 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 434,1 (M+H)+.
143 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksietil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas
Į 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pi razokS- [ (4-(N-pirol i di nokarbonil)feni I ]karboksamid-3-karboksirūgšties (110 mg, 0,25 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,053 ml, 0,38 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,036 ml, 0,28 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama etanolamino (0,06 ml, 1,01 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eiiuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 80 mg (67 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 478,0 (M + H)+.
144 PAVYZDYS
165
1-[(4-Metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]karboksamid-3-hidroksamo rūgštis į 1-[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-[(4- (N-pirol idinokarboni l)fenil] karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,064 ml, 0,46 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,030 ml, 0,23 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama hidroksilamino hidrochlorido (16 mg, 0,23 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 28 mg (27 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES-): 562,1 (M-H+TFA)'.
145 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[fenilkarboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas
J 1-[(4-metoksi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)feniljkarboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,064 ml, 0,46 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,030 ml, 0,23 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama anilino (0,02 ml, 0,23 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 22 mg (19 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+)? 510,2 (M + H)+.
146 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(3-hidroksipropil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4(N-pirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas
166 j 1 - [ (4-metoksi)f enil]-1 H-pi razol-5-[(4-(N-pirol i dinokarbonil)fenil ] karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,064 ml, 0,46 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,030 ml, 0,23 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama 3hidroksipropilamino (0,02 ml, 0,23 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 38 mg (30 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 510,2 (M + H) + .
147 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[metilkarboksamidJ-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas
Į 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-[ (4-(N-pirol i dinokarbonil)f eni I ] karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,096 ml, 0,69 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,033 ml, 0,25 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama metilamino hidrochlorido (23 mg, 0,35 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama Ί5 mg (15 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 448,2 (M + H)4.
148 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(berizil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas j 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-[ (4- (N-pi rol idinokarbonil)f eni I] karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,096 ml, 0,69 mmol) ir izo-butilchiorformiato (0,033 ml, 0,25 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama
167 benzilamino hidrochlorido (49 mg, 0,35 mmol). Reakcijos mišinys maišomas vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės
HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 19 mg (16 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 524,2 (M + H)+.
149 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(dimetil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas j 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)feniljkarboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,096 ml, 0,69 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,033 ml, 0,25 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama vandeninio dimetilamino (0,040 ml 40 % vandeninio tirpalo, 0,80 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 20 mg (19 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 462,2 (M+H)+.
150 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(feniletil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas
J 1-[(4-metoksi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)feniljkarboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,096 ml, 0,69 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,033 ml, 0,25 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama fenetilamino (0,043 ml, 0,80 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C 18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA
168 gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 15 mg (12 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 538,2 (M+H)+.
151 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksifenil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas j 1-[(4-metoksi)fenil]-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil]karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,096 ml, 0,69 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,033 ml, 0,25 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama 2hidroksianilino (75 mg, 0,69 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojamą H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 10 mg (8 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 526,1 (M + H)+.
152 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(3-hidroksifenil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas j 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol -5-[ (4-(N-pi rol i di nokarboni I) fenil J karboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,096 ml, 0,69 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,033 ml, 0,25 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama 3hidroksianilino (75 mg, 0,69 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojamą H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 12 mg (10 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 526,1 (M + H)+.
153 PAVYZDYS
169
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(4-hidroksifenll)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil]karboksamidas j 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)feniljkarboksamid-3-karboksirūgšties (100 mg, 0,23 mmol) tirpalą 5 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,096 ml, 0,69 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,033 ml, 0,25 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama 4hidroksianilino (75 mg, 0,69 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 12 mg (10 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 548,1 (M + Na)+.
153 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonil)amino]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)karboksamidas
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonil)amino]-5-(metoksikarbonil)· pirazolas: j 1 -[(4-metoksi)fenil]-5-(metoksikarbonil)pirazol-3-karboksirūgšties (3,0 g, 10,9 mmol) tirpalą 50 ml acetono 0 °C temperatūroje pridedama trietilamino (1,66 ml, 11,9 mmol), o po to izo-butilchlorformiato (1,14 ml, 11,9 mmol). Gautas mišinys maišomas 30 min. ir j ji Įpilama vandeninio natrio azido (2,82 g, 43,4 mmol) tirpalo. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai. Po to reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu ir plaunamas sočiu NaCI tirpalu. Organinis tirpalas džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas vakuume, Liekana ištirpinama 50 ml tolueno ir maišoma 100 °C temperatūroje 1 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, liekana ištirpinama metanoliniame natrio metokside (5 ml 25 % natrio metoksido tirpalo metanolyje, 21 mmol) ir maišoma kambario temperatūroje 2 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 1:1
170 heksanais/etilacetate) ir gaunama 1,1 g (33 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. MSGMS (DCI): 306,3 (M+H)+.
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonii)amino]-1H-pirazol-5-[(2’-tretbutilaminosulfonil-Į 1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamidas: J (2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)amino (0,90 g, 2,95 mmol) tirpalą 20 ml metileno chlorido kambario temperatūroje sulašinamas trimetilaliuminis (8,85 mi 2,0 M tirpalas toluene, 17,68 mmol). Gautas tirpalas maišomas tol, kol nustoja skirtis dujos (Ί5 min.). J šj tirpalą pridedama 1-[(4-metoksi)fenil]-3(metoksikarbonilamino)-5-(metoksikarbonil)pirazolo (0,90 g, 2,95 mmol) 10 ml metileno chlorido. Gautas tirpalas maišomas 40 °C temperatūroje 16 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir skaldomas pridedant sotaus vandeninio NH4CI. Praskiedus etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHCCb ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir sukoncentruojamas vakuume. Perkristalinus kietą liekaną iš heksanų/etilacetato, gaunama 1,4 g (82 %) norimo junginio. MSGMS (ES+): 577,9 (M + H)+.
1-[(4-Metoksi)fenU]-3-[(metoksikarbonil)amino]-1H-pirazol-5-[(2’· aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamidas: 1-[(4-Metoksi)fenil]-3[(metoksikarbonil)amino]-1H-pirazol-5-[(2’-tret:butiiaminosulfonil-[1,1’]-bifen4-il)karboksamido (0,40 g, 0,69 mmol) tirpalas 5 ml trifiuoracto rūgšties maišomas ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu 20 min., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojamą H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 200 mg (56 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 521,8 (M + H) + .
155 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksijienil]-3-amino-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen4-il)karboksamidas
171 | 1 -[(4-metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonil)amino]-1 H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido (0,22 g, 0,42 mmol) tirpalą 10 ml 1:1 vandens/metanolio pridedama kalio hidroksido (2,0 g, 35 mmol). Gautas mišinys maišomas 70 °C temperatūroje 4 vai., po to atšaldomas jki kambario temperatūros ir parūgštinamas vandenine HCI. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eiiuuojama H2O/CH3CN’su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 75 mg (38 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 463,8 (M + H)+.
156 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonil)metilamino]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karb°ksamidas j 1-[(4-metoksi)fenil]-3-amino-1H-pirazol-5-[(2'-tretbutilaminosulfonil[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido (1,0 g, 1,92 mmol) tirpalą 10 ml DMF pridedama natrio rūgščiojo karbonato (0,24 g, 2,88 mmol) ir metilbromacetato (0,22 ml, 2,30 mmol). Gautas mišinys maišomas 85 °C temperatūroje 16 vai. Reakcija pilnai neįvyksta, todėl pridedamos dar papildomos porcijos natrio rūgščiojo karbonato (0,48 g, 5,76 mmol) ir metilbromacetato (0,22 ml, 2,30 mmol), ir reakcijos mišinys toliau maišomas 95 °C temperatūroje 6 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir praskiedžiamas etilacetatu. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties ir maišoma virinant su grjžtamu šaldytuvu 20 min., po to atšaldoma iki kambario temperatūros ir koncentruojama vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eiiuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir’po liofilizavimo gaunama 450 mg (44 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 536,0 (M + H)+.
172
157 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksi)etilamino]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[N-glicil]-1H-pirazol-5-[(2’-amir>osul1onil-[1 ,r]-bifen4-il)karboksamidas: j 1 -[(4-metoksi)feniI]-3-[(metoksikarbonil)-metilamino]1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (0,40 g, 0,75 mmol) tirpalą 10 ml 1:1 metanolio/vandens pridedama ličio hidroksido monohidrato (0,13 g, 2,98 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys parūgštinamas vandenine HCI ir praskiedžiamas etilacetatu. Organinis ekstraktas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 200 mg (51 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 522,0 (M + H)+.
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksi)etilamino]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,rj-bifen-4-il)karboksamidas: J 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[Nglicil]-1H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)karboksamido (0,14 g, 0,27 mmol) tirpalą tetrahidrofurane -20 °C temperatūroje pridedama trietilamino (0,038 ml, 0,27 mmol) ir etilchlorformiato (0,026 ml, 0,27 mmol). Šis mišinys maišomas 30 min., po to pridedama natrio borhidrido (20 mg, 0,54 mmoi) minimaliame kiekyje vandens. Reakcijos mišinys maišomas lėtai šylant iki kambario temperatūros 1 vai., po to skaldomas 10 % vandenine HCI. Praskiedus etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas vakuume, Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 35 mg (26*%) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 507,9 (M + H)+.
173
158 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2’aminosuIfonil-[1,r]-bifen-4-il)karboksamidas
1-[(4-Metoksi)1enil]-3-(hidroksimetil)-1H-pirazol-5-(metoksikarbonil)pirazolas: J 1 -[(4-metoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-(metoksikarbonil)pirazol-3karboksirūgšties (2,4 g, 8,69 mmol) tirpalą 50 ml tetrahidrofurano -20 °C temperatūroje pridedama trietilamino (1,21 ml, 8,69 mmol) ir etilchlorformiato (0,83 ml, 8,69 mmol). Šis mišinys maišomas 30 min., po to pridedama natrio borhidrido (0,66 mg, 17,4 mmol) minimaliame kiekyje vandens. Reakcijos mišinys maišomas lėtai šylant iki kambario temperatūros 1 vai., po to skaldomas 10 % vandenine HCI, Praskiedus etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 3:2 etilacetatu/heksanu) ir gaunama 1,4 g (61 %) norimo junginio. MSGMS (DCI): 263,3 (M+H)+.
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(hidroksimetil)-1H-pirazol-5-[(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamidas: J (2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 bifen-4-il)amino (1,44 g, 4,73 mmol) tirpalą 40 ml metileno chlorido kambario temperatūroje sulašinamas trimetilaliuminis (14,2 ml 2,0 M tirpalas toluene, 28,4 mmol). Gautas tirpalas maišomas tol, kol nustoja skirtis dujos (-15 min.). J šj tirpalą pridedama 1-[(4-metoksi)fenil]-3-(hidroksimetil)-5(metoksikarbonil)-pirazolo (1,24 g, 4,73 mmol) 10 ml metileno chlorido. Gautas tirpalas maišomas 40 °C temperatūroje 16 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir skaldomas pridedant sotaus vandeninio NH4CI. Praskiedus etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHCO3 ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir sukoncentruojamas vakuume. Perkristalinus kietą liekaną iš heksanų/etilacetato, gaunama 1,7 g (68 %) norimo junginio. MSGMS (ES+): 557,1 (M + Na)4.
174
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(karboksaldehid)-1H-pirazol-5-[(2’-tret-butilaminosulfonib[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas: j oksalilo chloridą (0,33 ml, 3,81 mmol) 20 ml metileno chlorido -78 °C temperatūroje pridedama dimetilsulfoksido (0,54 ml, 7,63 mmol). Mišinys maišomas 15 min., po to pridedama 1 - [(4-metoksi)f eni I ] -3-(hidroksimetil)-1 H-pi razol-5-[(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido (1,70 g, 3,18 mmol) 10 ml metileno chlorido. Reakcijos mišinys maišomas leidžiant lėtai sušilti iki kambario temperatūros 2 vai. Pridedama trietilamino (2,21 ml, 15,90 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 min. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas 10 % HCI, sočiu vandeniniu NaHCO3 ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelj ir sukoncentravus vakuume gaunama 1,3 g (76 %) norimo junginio, kuris yra pakankamai grynas ir gali būti naudojamas negrynintas. MSGMS (ES+): 533,2 (M+H)+.
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2’-tretbutiiaminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas: j 1 -[(4-metoksi)fenil]-3(karboksaldehid)-1H-pirazol-5-[(2'-tret-butilamino-sulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido (1,30 g, 2,44 mmol) tirpalą 30 ml metileno chlorido pridedama metil(trifenilfosforaniliden)acetato (0,98 g, 2,92 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 18 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, o liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (eliuuojama 1:1 etilacetatu/heksanu) ir gaunama 1,2 g (83 %) norimo junginio. MSGMS (ES+): 589,1 (M + H)+.
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil)etenil]-1H-pirazoI-5-[(2’aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas: 1 -[(4-Metoksi)fenil]-3-[E-2(metoksikarbonil)etenil]-1 H-pirazol-5-[(2’-tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)-karboksamido (1,2 g, 2,04 mmol) tirpalas 10 ml trifluoracto rūgšties maišomas virinant su grįžtamu šaldytuvu 20 min., po to atšaldomas iki kambario temperatūros ir koncentruojamas vakuume. Liekana gryninama
175 preparatinės HPLC metodu (C 18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eiiuuojama
H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 1,0 g (90 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 533,0 (M + H)+.
159 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[2-(metoksikarbonil)etil]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)karboksamidas j 1 -[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil)etenil]-1 H-pirazol-5-[ (2’ aminosulfonii-[1,T]-bifen-4-il)karboksamido (35 mg, 0,065 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio kambario temperatūroje pridedama 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus (3,5 mg). Mišinys maišomas 101,3 kPa dujinio vandenilio slėgyje 3 vai., po to nufiltruojamas per celito sluoksnelį ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eiiuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 15 mg (42 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 534,9 (M + H)+.
160 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksi)etenil]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas
J 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)karboksamido (1,2 g, 2,25 mmol) tirpalą 20 ml 1:1 metanolio/vandens kambario temperatūroje pridedama ličio hidroksido monohidrato (0,19 g, 4,5 mmoi). Šis mišinys maišomas 3 vai., po to parūgštinamas vandenine HCI ir praskiedžiamas etilacetatu. Organinis tirpalas plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eiiuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 1,0 g (83 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES-): 516,8 (M-H)'.
176
161 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[2-(karboksi)etil]-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamidas
Į 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksi)etenil]-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido (40 mg, 0,077 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio kambario temperatūroje pridedama 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus (20 mg). Mišinys maišomas 101,3 kPa dujinio vandenilio slėgyje 3 vai., po to nufiltruojamas per celito sluoksneli ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 10 mg (25 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 520,9 (M + H)+.
162 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksamid)etenil]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)karboksamidas
J 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksi)etenil]-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido (140 mg, 0,27 mmol) tirpalą 10 ml acetonitrilo pridedama trietilamino (0,11 ml, 0,81 mmol) ir izobutilchlorformiato (0,039 ml, 0,30 mmol). Pamaišius kambario temperatūroje 30 min., pridedama metanolinio amoniako tirpalo (0,27 ml 2,0 M amoniako tirpalo metanolyje, 0,54 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 16 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 35 mg (25 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 517,9 (M + H)+.
163 PAVYZDYS
v.
177
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-[E-2-(hidroksimetil)etenil]-1H-pirazol-5-I(2’aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas
J 1 -[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksi)etenil]-1 H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido (1,0 g, 1,93 mmol) tirpalą 20 ml tetrahidrofurano -20 °C temperatūroje pridedama trietilamino (0,27 ml, 1,93 mmol) ir izo-butilchlorformiato (0,25 ml, 1,93 mmol). Šis mišinys maišomas 30 min., po to pridedama natrio borhidrido (0,22 g, 5,78 mmol) minimaliame kiekyje vandens. Reakcijos mišinys maišomas lėtai šylant iki kambario temperatūros 1 vai., po to skaldomas 10 % vandenine HCI. Praskiedus etilacetatu, organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C 18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 0,5 g (52 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 504,9 (M + H)+.
164 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(3-hidroksipropil)-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas
IR 165 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)feniI]-3-propil-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen4-il)karboksamidas
Į 1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(hidroksimetil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2’amino-sulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido (40 mg, 0,08 mmol) tirpalą 20 ml metanolio kambario temperatūroje pridedama 10 % paladžio ant anglies kaip katalizatoriaus (4 mg). Mišinys maišomas 101,3 kPa dujinio vandenilio slėgyje 3 vai., po to nufiltruojamas per celito sluoksnelj ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 15 mg (38 %) 164 pavyzdžio junginio, kuris yra balti
178 milteliai. MSGMS (ES+): 506,9 (M + H) + . Taip pat gaunama 8 mg (20 %) 165 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 490,9 (M + H)+.
166 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-ciano-1H-pirazol-5-[(2’metilsulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamidas
1-[(4-Metoksi(fenil)]-3-(trifluormetil)-4-ciano-1H-pirazol-5-(2-furil)· pirazolas: j 2-furoilacetonitrilo (0,91 g, 6,73 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio pridedama natrio etoksido (2,5 ml 21 % pagal masę etanolio tirpalo, 6,73 ml), po to 2,2,2-trifluoracetoilbromid-N-(4-metoksifenil)hidrazono (2,0 g, 6,73 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, ir liekana ištirpinama etilacetate, plaunama vandeniu ir sočiu NaCi tirpalu, džiovinama (MgSO4) ir koncentruojama. Liekana gryninama perkristalinant iš heksano/etilacetato ir gaunama 1,1 g (49 %) norimo junginio.
1-[(4-Metoksi(fenil)]-3-(trifluormetil)-4-ciano-pirazol-5-karboksirūgštis: j 1 [(4-metoksi(fenil)]-3-(trifluormetil)-4-ciano-5-(2-furil)pirazolo (0,68 g, 2,04 mmol) tirpalą 4:4:6 anglies tetrachloride/acetonitrile/vandenyje pridedama natrio perjodato (196 mg, 9,2 mmol) ir rutenio(lll) chlorido monohidrato (42 mg, 0,20 mmol). Gautas bifazinis reakcijos mišinys intensyviai maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys skaldomas 10 % vandenine HCI ir praskiedžiamas etilacetaatu. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas per celito sluoksneli ir sukoncentruojamas. Liekana ištirpinama 1:1 heksanuose/etilacetate ir ekstrahuojama sočiu vandeniniu Na2CO3 (2 kartus). Sumaišyti vandeniniai ekstraktai parūgštinami ir ekstrahuojami etilacetatu. Šie etilacetatiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCi tirpalu, džiovinami (MgSO4) ir sukoncentravus gaunama 0,42 g (67 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. MSGMS (ES-): 310,0 (M-H)'. %
179
T-[(4-Metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-ciano-1H-pirazol-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas: J 1 -[(4-metoksi (fenil)]-3(trifluormetil)-4-ciano-pirazol-5-karboksirūgšties (0,41 g, 1,32 mmol) tirpalą 20 ml metileno chlorido pridedama oksalilo chlorido (0,17 ml, 1,98 mmol) ir 2 lašai dimetilformamido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama 20 ml metileno chlorido ir po to pridedama 4-dimetilaminopiridino (0,48 g, 3,96 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 10 min., ir pridedama (2’-metilsulfonil-3fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)amino hidrochlorido (0,47 g, 1,45 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etiiacetatu, organinis tirpalas plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHCO3, sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (MgSCų), nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir sukoncentravus gaunama 0,6 g (81 %) norimo junginio, kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga. MSGMS (ES+): 581,3 (M + Na)+.
167 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(amidino)-1H-pirazol-5-[(2’metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas
IR 168 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(N-hidroksiamidino)-1H-pirazol-5[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,r]-bifen-4-il)karboksamidas j 1 -[(4-4etoksi)fenil]-3-(trifluormetil) -4-ciano-1 H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3-fluor-[1,1’j-bifen-4-il)karboksamido (100 mg, 0,18 mmol) tirpalą 5 ml absoliutaus etanolio pridedama hidroksilamino hidrochlorido (38 mg, 0,54 mmol) ir natrio karbonato (29 mg, 0,27 mmol). Mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu ir etiiacetatu. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCi tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas iki kietos medžiagos. Liekana ištirpinama 10 ml absoliutaus etanolio, pridedama ciklohekseno (1 ml), 20 % paladžio hidroksido ant anglies (50 mg) ir acto rūgšties (0,02 ml, 0,36 mmol). Gautas
180 mišinys maišomas 80 °C temperatūroje 6 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas, nufiltruojamas per celito sluoksnelį ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama mg (16 %) 167 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+):
576.2 (M + H)+. Taip pat gaunama 15 mg (12 %) 168 pavyzdžio junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 592,2 (M + H)+.
169 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-[(2’metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamidas
T-[(4-Metoksi(feniI)]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-5-(2-furil)pirazolas: J etil-3-(2-furil)-3-ketopropionato (2,45 g, 13,4 mmol) tirpalą 20 ml absoliutaus etanolio pridedama natrio etoksido (4,6 ml 21 % pagal masę etanolio tirpalo, 12,2 ml), po to 2,2,2-trifluoracetoilbromid-N-(4metoksifenil)hidrazono (1,82 g, 6,1 mmol). Šis mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, ir liekana ištirpinama etilacetate, plaunama vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu, džiovinama (MgSO4) ir koncentruojama. Liekana gryninama perkristalinant iš heksano/etilacetato ir gaunama 1,4 g (61 %) norimo junginio. MSGMS (ES+);
381.2 (M + H)+.
1-[(4-Metoksi(fenil)]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-pirazol-5karboksirūgštis: J 1-[(4-metoksi(fenil)]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-5-(2furil)pirazolo (1,0 g, 2,63 mmol) tirpalą 4:4:6 anglies tetrachloride /acetonitrile/vandenyje pridedama natrio perjodato (2,5 g, 11,8 mmol) ir rutenio(lll) chlorido monohidrato (11 mg, 0,05 mmol). Gautas bifazinis reakcijos mišinys intensyviai maišomas kambario temperatūroje 24 vai. Reakcijos mišinys skaldomas 10 % vandenine HCI ir praskiedžiamas etilacetatu. Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas per celito sluoksnelį ir sukoncentruojamas. Liekana
181 ištirpinama 1:1 heksanuose/etilacetate ir ekstrahuojama sočiu vandeniniu
Na2CO3 (2 kartus). Sumaišyti vandeniniai ekstraktai parūgštinami ir ekstrahuojami etilacetatu. Šie etilacetatiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (MgSO4) ir sukoncentravus gaunama 0,5 g (53 %) norimo junginio, kuris yra kieta medžiaga. MSGMS (ES-): 357,0 (M-H)'. ,
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-[(2’metil-sulfonil-3-fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamidas: j 1 -[(4-metoksi(fenil)]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-pirazol-5-karboksirūgšties (0,5 g, 1,4 mmol) tirpalą 10 ml metileno chlorido pridedama oksalilo chlorido (0,18 ml, 2,1 mmol) ir 2 lašai dimetilformamido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 6 vai., po to lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Liekana ištirpinama 20 ml metileno chlorido ir po to pridedama 4-dimetilaminopiridino (0,51 g, 4,2 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 10 min., ir pridedama (2’metilsulfonil-3-fluor-[1,Tj-bifen-4-il)amino hidrochlorido (0,42 g, 1,4 mmol). Gautas mišinys maišomas kambario temperatūroje 16 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, organinis tirpalas plaunamas 10 % vandenine HCI, sočiu vandeniniu NaHCO3, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4), nufiltruojamas per silikagelio sluoksnelį ir sukoncentravus gaunama 0,6 g (70 %) 169 pavyzdžio junginio, kuris yra kieta medžiaga. Dalis šios medžiagos gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunamas norimas junginys, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES+): 628,1 (M + Na)+.
170 PAVYZDYS
1-[(4-Metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-1H-pirazol-5-[(2’-metilsulfonil-3-fluor[1,T]-bifen-4-il)karboksamid-4-karboksirūgštis
J 1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-[(2’metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido (0,30 g, 0,49 mmol) tirpalą v* ml 1:1 metanolio/vandens pridedama kalio hidroksido (55 mg, 0,98 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 60 °C temperatūroje 2 vai., po to
182 atvėsinamas iki kambario temperatūros ir parūgštinamas 10 % vandenine HCI. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (C18 atvirkštinių fazių kolonėlė, eliuuojama H2O/CH3CN su 0,5 % TFA gradientu) ir po liofilizavimo gaunama 150 mg (53%) norimo junginio, kuris yra balti milteliai. MSGMS (ES-); 576,2 (M-H)'.
183 lentelė
A struktūra B struktūra c struktūra
| Pvz. | R. E | M | R1a | A-B |
| 1 | - | A struktūra | ch3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 2 | 2-CH3O | A struktūra | ch3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 3 | 3-CHsO | A struktūra | ch3 | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 4 | 4-CH3O | A struktūra | ch3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 5 | 2-OH | A struktūra | ch3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 6 | 3-OH | A struktūra | ch3 | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 7 | 4-OH | A struktūra | ch3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 8 | 4-CH3O | A struktūra | ch3 | 2’-H2NSO2-3-F-bifen-4-ilas |
| 9 | 4-CH3O | A struktūra | ch3 | 2'-H2NSO2-3-Br-bifen-4-ilas |
| 10 | 4-CH3O | A struktūra | ch3 | 2’-H2NSO2-3-l-bifen-4-ilas |
| 11 | 4-CH3O | A struktūra | ch3 | 2’-H2NSO2-3-metilbifen-4-ilas |
| 12 | 4-CH3O | A struktūra | ch3 | 4-((CH3)2NC(O))C6H4 |
| 13 | 4-CH3O | A struktūra | ch3 | 4-(N-pirolidinokarbonil)CsH4 |
| 14 | 4-CH3O | A struktūra | ch3 | 4-(N-pirolidinometil)C6H4 |
| 15 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 16 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 17 | 4-CH3O | A struktūrą - | cf3 | 5-(2'-CH3SO2-C6H4)pirid-2- ilas |
| 18 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 5-(N-pirolidinokarbonil)pirid- 2-ilas |
| 19 | 4-CH3O | A struktūra | ch3 | 5-(N-pirolidinokarbonil)pirid- 2-ilas |
| 20 | 4-CH3O | A struktūra | ch3 | 5-(2’-H2NSO2-C6H4)pirid-2- ilas |
| 21 | 4-CH3O | A struktūra | ch3 | 4-(3’-HO-N- pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 22 | 4-CH3O | F struktūra | nh2 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
184
| 23 | 4-CH3O | F struktūra | Br | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 24 | 4-CH3O | F struktūra | Cl | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 25 | 4-HO | F struktūra | Cl | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 26 | 4-CH3O | F struktūra | CH3O | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 27 | 4-CH3O | F struktūra | CH3S | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 28 | 4-CH3O | F struktūra | CH3SO | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 29 | 4-CH3O | F struktūra | CH3SO2 | 2’-H2NSO2-bifen-4-iląs |
| 30 | 4-CH3O | F struktūra | CN | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 31 | 4-CH3O | F struktūra | (CH3)2N | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 32 | 4-CH3O | F struktūra | pirol-1 -ilas | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 33 | 4-CH3O | E struktūra | CH2CO2CH3 | 5-(2’-H2NSO2-C6H4)pirid-2- ilas |
| 34 | 4-CH3O | E struktūra | ch2co2h | 5-(2’-H2NSO2-C6H4)pirid-2- ilas |
| 35 | 4-CH3O | E struktūra | (a) | 5-(2’-H2NSO2-C6H4)pirid-2- ilas |
| 36 | 4-CH3O | E struktūra | (b) | 5-(2'-H2NSO2-C6H4)pirid-2- ilas |
| 37 | 4-CH3O | D struktūra | - | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 38 | 4-CH3O, 3-CI | A struktūra | ch3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 39 | 4-CF3O | A struktūra | ch3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 40 | 3-Br | A struktūra | ch3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 41 | 3-I | A struktūra | ch3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 42 | 3,4- OCH2O | A struktūra | ch3 | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 43 | 4-CH3O | A struktūra | ch2oh | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 44 | 4-CH3O | A struktūra | CHO | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 45 | 4-CH3O | A struktūra | co2h | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 46 | 4-CH3O | A struktūra | co2ch3 | 4-(N-pirolidinokarbonil)CeH4 |
| 47 | 4-CI | A struktūra | ch3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 48 | 4-CI | A struktūra | ch3 | 5-(2'-H2NSO2-C6H4)pirid-2- ilas |
| 49 | 3,4-diCI | A struktūra | ch3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 50 | 3-CI | A struktūra | ch3 | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 51 | - | F struktūra | nh2 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 52 | - | F struktūra | Cl | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 53 | 3-Br, 4-F | F struktūra | nh2 | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 54 | 4-F | F struktūra | nh2 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 55 | 3-Br | F struktūra | nh2 | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 56 | 3-Br | F struktūra | Cl | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 57 | 4-CH3O | A struktūra | CH3S | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 58 | 4-CH3O | A struktūra | ch3so2 | 5-(2’-CH3CO2-C6H4)pirimid- 2-ilas |
| 59 | 4-CH3O | A struktūra | ch3so2 | 2'-H2NSO2;bifen-4-ilas |
| 60 | 4-CH3O | A struktūra | ch3s | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 61 | 4-CH3O | A struktūra | ch3s | 2'-CH3SO2-bifen-4-ilas |
| 62 | 4-CH3O | A struktūra | CH3SO2 | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
>5.
185
| 63 | 4-CH3O | A struktūra | CH3OCH2 | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 64 | 4-CH3O | A struktūra | CH3OC(O) | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 65 | 4-CH3O | A struktūra | CH3SO2CH2 | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 66 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 5-(2’-CH3SO2-C6H4)pirimid- 2-ilas |
| 67 | 4-CH3O | A struktūra | ch3 | 4-(2'-CH3CO2- pirolidinokarboniJ)C6H4 |
| 68 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(3’-H2N- pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 69 | 4-CH3O | A struktūra | ch3 | 4-(3'-CH3O- pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 70 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 5-(2’-H2NSO2-C6H4)pirid-2- ilas |
| 71 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-amidinofenilas |
| 72 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(N-pirolidino-C(=NH)C6H4 |
| 73 | 4-CH3O | - | cf3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 74 | 4-CH3O | B struktūra | 3-CF3, 5-CO2CH3 | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 75 | 4-CH3O | B struktūra | 3-CFa, 5-(CH2)2OH | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 76 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(N-pirolidino-C(==NH)C6H4 |
| 77 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(N-pirolidino-C(=NCO2-i- butil))C6H4 |
| 78 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(N-pirolidino- C(=N)SO2CH3)-C6H4 |
| 79 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-amidinofenilmetilas |
| 80 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(N-pirolidino- C(=NH2))C6H4-CH2- |
| 81 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | N-benzil-piperidin-4-ilas |
| 82 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | N-(pirid-2-ilmetil)piperidin-4- ilas |
| 83 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(2’-metilimidazolil)C6H4 |
| 84 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(5’-metilimidazolil)C6H4 |
| 85 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(4'-metilimidazolil)C6H4 |
| 86 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(5'-CH3C(O)- imidazolil)C6H4 |
| 87 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(5’-karboksiimidazolil)C6H4 |
| 88 | 4-CH3O | A struktūra' | cf3 | 4-(5'-CH3NHC(O)- imidazolil)C6H4 |
| 89 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(5’-H2NC(O)- imidazolil)C6H4 |
| 90 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(5'-CH3NHC(O)- imidazolil)C6H4 |
| 91 | 4-CH3O | A struktūra | ch2oh | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 92 | 4-CH3O | A struktūra | CHO | 4-(N-pirqlidinokarbonil)C6H4 |
| 93 | 4-CH3O | A struktūra | CO2H | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 94 | 4-CH3O | A struktūra | co2ch3 | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 95 | 4-CH3O | A struktūra | ch2cn | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
186
| 4-CH3O | A struktūra | CH2CO2H |
| 4-CH3O | A struktūra | CH2Br |
| 4-CH3O | A struktūra | CH2NH2 |
| 4-CH3O | A struktūra | ch2nh2- |
| 4-CH3O | A struktūra | so2ch3 ch2- |
| 4-CH3O | A struktūra | imidazolas CH2OH |
| 4-CH3O | A struktūra | ch2- |
| 4-CH3O, | A struktūra | OC(O)CF3 cf3 |
| 2-CO2Me 4-CH3O, | A struktūra | cf3 |
| 2-CO2H 4-CH3O, ' | A struktūra | cf3 |
| 2-CO2CH3 4-CH3O, | A struktūra | cf3 |
| 2-CO2H 4-CH3O, | A struktūra | cf3 |
| 2-CO2H 4-CH3O, | A struktūra | cf3 |
| 2-CH2OH 4-CH3O | A struktūra | ch3 |
| 4-CH3O | A struktūra | ch3 |
| 4-CH3O | A struktūra | ch3 |
| 4-CH3O | A struktūra | ch3 |
| 4-CH3O | A struktūra | ch3 |
| 4-CH3O | A struktūra | ch3 |
| 4-CH3O | A struktūra | ch3 |
| 4-CH3O | A struktūra | cf3 |
| 4-CH3O | A struktūra | cf3 |
| 4-CH3O | A struktūra | cf3 |
| 4-CH3O | A struktūra | cf3 |
| 4-CH3O | A struktūra | cf3 |
| 4-CH3O | A struktūra | cf3 |
| 4-CH3O | A struktūra | cf3 |
| 4-CH3O | A struktūra | cf3 |
| 4-CH3O | A struktūra | cf3 |
| 4-CH3O | A struktūra | cf3 |
4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4
2’-H2NSO2-bifen-4-ilas
2’-H2NSO2-bifen-4-ilas
2'-H2NSO2-bifen-4-ilas
2’-H2NSO2-bifen-4-ilas
2’-H2NSO2-bifen-4-ifas
2’-H2NSO2-bifen-4-ilas
2’-CH3SO2-bifen-4-ilas
2'-CH3SO2-bifen-4-ilas
2'-H2NSO2-bifen-4-iias
2’-t-Bu-HNSO2-bifen-4-ilas
2’’H2NSO2-bifen-4-ilas
2'-H2NSO2-bifen-4-ilas
4-antr.-butil-fenilas
4-(3’-metil-3'-pirazolin-5'-on2’-il)C6H4
4-(6?-metilbenzotiazol-2il)C6H4
3,4-dibromfenilas
4-butilfenilas
4-(4-meti!piperidinil)C6H4
4-(2’-metilimidazolil)C6H4
4-(N-metilimidazol-2-ilkarbonil)C6H4
4-(imidazol-2-ilhidroksimetil)C6H4
4-(N-benzilimidazol-2-ilhidroksimetil)C6H4
4-(imidazoI-2-ilkarbonil)C6H4 [(tiazol-2-il)(4'-CH3OC6H4NH)CH2]C6H4
4-(2’-tiazolin-2'-ilkarbonil)CsH4
4-(2’-imidazolin-2’-il)C6H4
4-(H2N(CH2)2NHC(O))C6H4
4-(1’,4’,5',6'tetrahidropirimid-2-il)C6H4
4-(N-metil-1’.4’,5,.6’
187 tetrahidropirimid-2-il)C6H4
| 126 | 4-CH3O | A struktūra | CF3 | 4-(T,4',5',6’- tetrahidropirimid-2-il)-2-F- C6H4 |
| 127 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(N-CH3-4’-imidazo!in-2’-il)- 2-P-C6H4 |
| 128 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(N-CH3-4'-imidazolin-2'- il)C6H4 |
| 129 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(guanidino-karbonil)C6H4 |
| 130 | 4-CH3O | A struktūra | cf3 | 4-(pirimid-2-il)fenilas |
| 131 | 4-CH3O | F struktūra | C(O)NH2 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 132 | 4-CH3O | F struktūra | NH(CH2)2- och3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 133 | 4-CHaO | F struktūra | NH(CH2)3OH | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 134 | 4-CH3O | F struktūra | NH(CH2)2CN | 2’-H2NSO2-bifen-4-i!as |
| 135 | 4-CH3O | F struktūra | NH(CH2)3-. och3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 136 | 4-CH3O | F struktūra | NH(CH2)2- co2h | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 137 | 4-CH3O | F struktūra | NH-i-Pr | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 138 | 4-CH3O | F struktūra | NHCH(CH2- OH)2 | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 139 | 4-CH3O | F struktūra | nhch2co2- ch3 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 140 | 4-CH3O | F struktūra | nhch2co2h | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 141 | 4-CH3O | A struktūra | co2c2h5 | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 142 | 4-CH3O | A struktūra | conh2 | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 143 | 4-CH3O | A struktūra | C(O)NH- (CH2)2OH | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 144 | 4-CH3O | A struktūra | CONHOH | 4-(N-pirolidinokarbonil)C5H4 |
| 145 | 4-CH3O | A struktūra | CONHCsHs | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 146 | 4-CH3O | A struktūra | CONH(CH2)3- OH | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 147 | 4-CH3O | A struktūra | CONHCH3 | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 148 | 4-CH3O | A struktūra | conhch2- CsH5 | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 149 | 4-CH3O | A struktūra | CON(CH3)2 | 4-(N-pirolidinokarbonil)CsH4 |
| 150 | 4-CH3O | A struktūra | CONH- (CH2)2C6H5 | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 151 | 4-CH3O | A struktūra | CONH-2-OH- C6H4 | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 152 | 4-CH3O | A struktūra | CONH-3-OH- C6H4 | 4-(N-pirolidinokarbonil)C6H4 |
| 153 | 4-CH3O | A struktūra | CONH-4-OH- C6H4 | 4-(N-pirotidinokarbonil)C6H4 |
| 154 | 4-CH3O | A struktūra | nhco2ch3 | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 155 | 4-CH3O | A struktūra | nh2 | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 156 | 4-CH3O | A struktūra | nhch2- | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
188
| 157 | 4-CH3O | A struktūra | CO2CH3 NH(CH2)2OH | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 158 | 4-CH3O | A struktūra | CH = CH- | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 159 | 4-CH3O | A struktūra | CO2CH3 ch2ch2- | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 160 | 4-CH3O | A struktūra | CO2CH3 ch=chco2 H CH2CH2CO2H | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 161 | 4-CH3O | A struktūra | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas | |
| 162 | 4-CH3O | A struktūra | CH = CH- | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 163 | 4-CH3O | A struktūra | conh2 CH = CH- | 2’-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 164 | 4-CH3O | A struktūra | CH2OH (CH2)3OH | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 165 | 4-CH3O | A struktūra | (CH2)2CH3 | 2'-H2NSO2-bifen-4-ilas |
| 166 | 4-CH3O | C struktūra | 3-CF3, 4-CN | 2'-CH3SO2-3-F-bifen-4-ilas |
| 167 | 4-CH3O | C struktūra | 3-CF3, | 2'-CH3SO2-3-F-bifen-4-ilas |
| 168 | 4-CH3O | C struktūra | 4-amidino 3-CF3, | 2'-CH3SO2'3-F-bifen-4-ilas |
| 169 | 4-CH3O | C struktūra | 4-amidino- OH 3-CF3, | 2’-CH3SO2-3-F-bifen-4-ilas |
| 170 | 4-CH3O | C struktūra | 4-CO2C2H5 3-CF3, | 2’-CH3SO2-3-F-bifen-4-ilas |
| 4-CO2H |
(a) -CH2C(O)NHCH2CO2CH3 (b) - (1,2,4-triazo(-1-il)CH2
Tolimesnėse lentelėse duoti būdingi šio išradimo pavyzdžiai. Laikoma, kad kiekvienas Įrašas kiekvienoje lentelėje yra suporuotas su kiekviena formule lentelės pradžioje. Pavyzdžiui, laikoma, kad 1 pavyzdys 2 lentelėje yra suporuotas su kiekvienos formulės ai-f9.
189 lentelė
= CH3 a2 R1a = CF3 aa R1a = SCH3 a4 Rla = SOCH3 a5 R1a = SO2CH3 ae R1a = Cl a7 R1a = Br ag R1a = CO2CH3 a9 R1a = CH2OCH3 b2 R1a = CF3 b3 Rla = SCH3 b4 R1a = SOCHa b5 R1a = SO2CH3 b6 R1a = Cl b7 R1a = Br b8 R1a = CO2CH3 b9 R1a = CH2OCH3 c2 R1a = CF3 c3 R1a = SCH3 c4 R1a = SOCHa c5 R1a = SO2CH3 c6 R1a = Cl c7 Rla = Br c8 R1a = CO2CH3 c9 Rla = CH2OCH3
d, R1a = CH3 = CH3 d2 R1a = CF3 d3 R’a = SCH3 d4 R1a = SOCH3 d5 R1a = SO2CH3 d6 Rla = Cl d7 R1a = Br dg R1a = CO2CH3 dg R1a = CH2OCH3
e2 R1a = CF3 e3 R1a = SCH3 e4 R1a = SOCH3 e5 Rla = SO2CH3 e6 R1a = Cl e7 R1a = Br ea R1a = CO2CH3 e9 R1a = CH2OCH3 f2 R1a = CF3 f3 R1a = SCH3 f4 R1a = SOCH3 f5 R1a = SO2CH3 f6 Rla = Cl f7 R1a = Br f3 R1a = CO2CH3 f9 R1a = CH2OCH3
190
| Pvz. | A | B |
| 1 | fenilas | 2-(aminosulfonil)fenilas |
| 2 | fenilas | 2-(metilaminosulfonil)fenilas |
| 3 | fenilas | 1-pirolidinokarbonilas |
| 4 | fenilas | 2-(metilsulfonii)fenilas |
| 5 | fenilas | 4-morfolino grupė |
| 6 | fenilas | 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)feni las |
| 7 | fenilas | 4-morfolinokarbonilas |
| 8 | 2-piridilas | 2-(aminosulfonil)fenilas |
| 9 | 2-piridilas | 2-(metilaminosulfonil)fenilas |
| 10 | 2-piridilas | 1-pirolidinokarbonilas |
| 11 | 2-piridilas | 2-(metilsulfonii)fenilas |
| 12 | 2-piridilas | 4-morfolino grupė |
| 13 | 2-piridilas | 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas |
| 14 | 2-piridilas | 4-morfolinokarbonilas |
| 15 | 3-piridilas | 2-(aminosulfonil)fenilas |
| 16 | 3-piridilas | 2-(metilaminosulfonil)fenilas |
| 17 | 3-piridilas | 1-pirolidinokarbonilas |
| 18 | 3-piridilas | 2-(metilsulfonil)fenilas |
| 19 | 3-piridilas | 4-morfolino grupė |
| 20 | 3-piridilas | 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-i!)feni!as |
| 21 | 3-piridilas | 4-morfolinokarbonilas |
| 22 | 2-pirimidilas | 2-(aminosulfonii)fenilas |
| 23 | 2-pirimidilas | 2-(metilaminosulfonil)fenilas |
| 24 | 2-pirimidilas | 1-pirolidinokarbonilas |
| 25 | 2-pirimidilas | 2-(metiIsulfonil)fenilas |
| 26 | 2-pirimidilas | 4-morfolino grupė |
| 27 | 2-pirimidilas | 2-(1 '-CF3-teirazol-2-il)fenilas |
| 28 | 2-pirimidilas | 4-morfolinokarbonilas |
| 29 | 5-pirimidi(as | 2-(aminosulfonil)fenilas |
| 30 | 5-pirimidilas | 2-(metilaminosulfonil)fenilas |
| 31 | 5-pirimidilas | 1-pirolidinokarbonilas |
| 32 | 5-pirimidilas | 2-(metilsulfonil)fenilas |
| 33 | 5-pirimidilas | 4-morfolino grupė |
| 34 | 5-pirimidilas | 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas |
| 35 | 5-pirimidilas | 4-morfolinokarbonilas |
| 36 | 2-CI-fenilas | 2-(aminosulfonil)fenilas |
| 37 | 2-CI-fenilas | 2-(metilaminosulfonil)fenilas |
| 38 | 2-CI-fenilas | 1-pirolidinokarbonilas |
| 39 | 2-CI-fenilas | 2-(metilsulfonil)fenilas |
| 40 | 2-CI-fenilas | 4-morfolino grupė |
| 41 | 2-CI-fenilas | 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-ii)fenilas |
| 42 | 2-CI-fenilas | 4-morfolinokarbonilas |
| 43 | 2-F-fenilas | 2-(aminosulfonii)fenilas |
| 44 | 2-F-fenilas | 2-(metilaminosulfonil)fenilas |
| 45 | 2-F-fenilas | 1-pirolidinokarbonilas |
191
| 2-F-fenilas | 2-(metilsulfonil)fenilas |
| 2-F-fenilas | 4-morfolino grupė |
| 2-F-fenilas | 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas |
| 2-F-fenilas | 4-morfolinokarbonilas |
| 2,5-diF-fenilas | 2-(aminosulfonil)fenilas |
| 2,5-diF-fenilas | 2-(metilaminosulfonil)fenilas |
| 2,5-diF-fenilas | 1-pirolidinokarbonilas |
| 2,5-diF-fenilas | 2-(metilsulfonil)fenilas |
| 2,5-diF-fenilas | 4-morfolino grupė |
| 2,5-diF-fenilas | 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas |
| 2,5-diF-fenilas | 4-morfolinokarbonilas |
| fenilas | 2-(N-pirolidinil-metil)fenilas |
| fenilas | 2-(N-piperidinil-metil)fenilas |
| fenilas | 2-(N-morfolino-metil)fenilas |
| fenilas | 2-(N,N'-metilmorfolinio-metil)fenilas |
| fenilas | 2-(N-piridinio-metil)fenilas |
| fenilas | 2-(N-4-(N,N’-dimetilamino)-piridinio- metil)fenilas |
| fenilas | 2-(N-azatanil-metil)fenilas |
| fenilas | 2-(N-azetidinil-metil)fenilas |
| fenilas | 2-(N-piperazinil-metil)fenilas |
| fenilas | 2-(N,N’-BOC-piperazinil-metil)fenilas |
| fenilas | 2-(N-imidazolil-metil)fenilas |
| fenilas | 2-(N-metoksi-N-metilamino-metil)fenilas |
| fenilas | 2-(N-piridonil-metil)fenilas |
| fenilas | 2-(N-(N’,N'-dimetilhidrazinil-metil)fenilas |
| fenilas | 2-(amidinil)fenilas |
| fenilas | 2-(N-guanidinil)fenilas |
| fenilas | 2-(imidazolil)fenilas |
| fenilas | 2-(imidazolidinil)fenilas |
| fenilas | 2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilas |
| fenilas | 2-(2-pirolidinii)fenilas |
| fenilas | 2-(2-piperidinil)fenilas |
| fenilas | 2-(amidinil-metil)fenilas |
| fenilas | 2-(2-imidazolidinil-metil)fenilas |
| fenilas | 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilas |
| fenilas | 2-dimetilaminoimidazol-1 -ilas |
| fenilas | •2-(3-aminofenilas) |
| fenilas | 2-(3-pirolidinilkarbonilas) |
| fenilas | 2-glicinoilas |
| fenilas | 2-(imidazol-1 -ilacetilas) |
| 2-piridilas | 2-(N-pirolidinil-metil)fenilas |
| 2-piridilas | 2-(N-piperidinil-metil)fenilas |
| 2-piridilas | 2-(N-morfolino-metil)fenilas |
| 2-piridilas | 2-(N,N'-metilmorfolinio-metil)fenilas |
| 2-piridilas | 2-(N-piridinio-metil)fenilas |
| 2-piridiias | 2-(N-4-(N,N’-dimetilamino)-piridinio- metil)fenilas |
192
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2- piridilas
3- piridilas 3-piridilas 3-piridilas 3-piridilas 3-piridilas 3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
2-(N-azatanil-metil)fenilas
2-(N-azetidinil-metil)fenilas
2-(N-piperazinii-metil)fenilas
2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenilas
2-(N-imidazolil-metil)fenilas
2-(N-metoksi-N-metilamino-metil)fenilas
2-(N-piridonil-metil)fenilas
2-(N-(N’,N'-dimetilhidrazinil-metil)fenilas
2-(amidinil)fenilas
2-(N-guanidinil)fenilas
2-(imidazo!il)fenilas
2-(imidazolidinil)fenilas
2-(2-imidazoiidinil-sulfonil)fenilas
2-(2-pirolidinii)fenilas
2-(2-piperidinil)fenilas
2-(amidinil-metil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-metil)fenilas
2-(N-(2-aminoimidazoii!)-metil)fenilas
2-dimetilaminoimidazol-1-ilas
2-(3-aminofenilas)
2-(3-piroiidinilkarbonilas)
2-glicinoilas
2-(imidazol-1 -ilacetilas)
2-(N-pirolidinil-metii)fenilas
2-(N-piperidinil-metil)fenilas
2-(N-rnorfolino-metil)fenilas
2-(N,N’-metilmorfolinio-metil)fenilas
2-(N-piridinio-metil)fenilas
2-(N-4-(N ,N'-dimetilamino)-piridiniometil)fenilas
2-(N-azatani!-metii)fenilas
2-(N-azetidinil-m.etil)fenilas
2-(N-piperazinil-metil)fenilas
2-(N,N’-BOC-piperazinil-metil)fenilas
2-(N-imidazolil-metil)feniias
2-(N-metoksi-N-metilamino-metil)feni!as
2-(N-piridonii-metil)fenilas
2-(N’-(N',N’-dimetilhidrazinil-metil)fenilas
2-(amidinil)fenilas
2-(N-guanidinil)fenilas
2-(imidazolil)fenilas
2-(imidazolidinii)fenilas
2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilas
2-(2-pirolidinil)fenilas
2-(2-piperidinil)fenilas
2-(amidinil-metil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-metil)fenilas
2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilas
193
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-dimetilaminoimidazol-1-ilas
2-(3-aminofenilas)
2-(3-pirolidinilkarbonilas)
2-glicinoilas
2-(imidazol-1 -ilacetilas)
2-(N-pirolidinil-metil)fenilas
2-(N-piperidinil-metil)fenilas
2-(N-morfolino-metil)fenilas
2-(N,N’-metilmorfolinio-metil)fenilas
2-(N-piridinio-metil)fenilas
2-(N-4-(N,N’-dimetilamino)-piridiniometiljfenilas
2-(N-azatanil-metil)fenilas
2-(N-azetidinil-metil)fenilas
2-(N-piperazinil-metil)fenilas
2-(N,N’-BOC-piperazinil-metil)fenilas
2-(N-imidazolil-metil)fenilas
2-(N-metoksi-N-metilamino-metil)fenilas
2-(N-piridonil-metil)fenilas
2-(N-(N',N’-dimetilhidrazinil-metil)fenilas
2-(amidinil)fenilas
2-(N-guanidinil)fenilas .
2-(imidazolil)fenilas
2-(imidazolidinil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilas
2-(2-pirolidinil)fenilas
2-(2-piperidinil)fenilas
2-(amidinil-metil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-metil)fenilas
2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilas
2-dimetilaminoimidazol-1 -ilas
2-(3-aminofenilas)
2-(3-pirolidiriilkarbonilas)
2-glicinoilas
2-(imidazol-1 -ilacetilas)
2-(N-pirolidinil-metil)fenilas
2-(N-piperidinil-metil)fenilas
2-(N-morfolino-metil)fenilas
2-(N,N’-metilmorfolinio-metil)fenilas
2-(N-piridinio-metil)fenilas
2-(N-4-(N,N’-dimetilamino)-piridiniometil)fenilas
2-(N-azatanil-metil)fenilas
2-(N-azetidinil-metil)fenilas
2-(N-piperazinil-metil)fenilas
2-(N,N’-BOC-piperazinil-metil)fenilas
2-(N-imidazolil-metil)fenilas
2-(N-metoksi-N-metilamino-metil)fenilas
194
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2.5-diF-fenilas
2-(N-piridonil-metil)fenilas
2-(N-(N’ ,N’-dimetilhidrazinil-metil)fenilas
2-(amidinii)fenilas
2-(N-guanidinil)fenilas
2-(imidazolii)fenilas
2-(imidazolidinil)feni!as
2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilas
2-(2-pirolidinil)fenilas
2-(2-piperidinil)fenilas
2-(amidinil-metil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-metil)fenilas
2-(N-(2-aminoimidazolil)-metii)fenilas
2-dimetilaminoimidazol-1 -ilas
2-(3-aminofenilas)
2-(3-pirolidinilkarbonilas)
2-glicinoilas
2-(imidazol-1 -ilacetilas)
2-(N-pirolidinil-metil)fenilas
2-(N-piperidinil-metil)fenilas
2-(N-morfolino-metil)fenilas
2-(N,N'-metilmorfolinio-metil)fenilas
2-(N-piridinio-metil)fenilas
2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridiniometil)fenilas
2-(N-azatanil-metil)fenilas
2-(N-azetidinil-metil)fenilas
2-(N-piperazinil-metil)fenilas
2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenilas
2-(N-imidazoiil-metil)feniias
2-(N-metoksi-N-metilamino-metil)fenilas
2-(N-piridonil-metil)fenilas
2-(N-(N’,N'-dimetilhidrazinil-metii)fenilas
2-(amidinil)fenilas
2-(N-guanidinii)fenilas
2-(imidazolil)fenilas
2-(imidazo!idinil)feniias
2-(2-imidazoIidinit-sulfonii)fenilas
2-(2-pirolidinil)fenilas
2-(2-piperidinil)fenilas
2-(amidinil-metil)feniias
2-(2-imidazolidinil-metil)fenilas
2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilas
2-dimetilaminoimidazol-1 -ilas
2-(3-aminofenilas)
2-(3-pirolidinilkarboniias)
2-glicinoilas 2-(imidazol-1 -ilacetilas) 2-(N-pirolidinil-metil)fenilas
195
| 232 | 2,5-diF-fenilas | 2-(N-piperidini!-metil)fenilas |
| 233 | 2,5-diF-fenilas | 2-(N-morfolino-metil)fenilas |
| 234 | 2,5-diF-fenilas | 2-(N,N’-metilmorfolinio-metil)fenilas |
| 235 | 2,5-diF-fenilas | 2-(N-piridinio-metil)fenilas |
| 236 | 2,5-diF-fenilas | 2-(N-4-(N,N’-dimetilamino)-piridinio- metil)fenilas |
| 237 | 2,5-diF-fenilas | 2-(N-azatanil-metil)fenilas |
| 238 | 2,5-diF-fenilas | 2-(N-azetidinil-metil)fenilas |
| 239 | 2,5-diF-fenilas | 2-(N-piperazinil-metil)fenilas |
| 240 | 2,5-diF-fenilas | 2-(N,N’-BOC-piperazinil-metil)fenilas |
| 241 | 2,5-diF-fenilas | 2-(N-imidazolil-metil)fenilas |
| 242 | 2,5-diF-fenilas | 2-(N-metoksi-N-metilamino-metil)fenilas |
| 243 | 2,5-diF-fenilas | 2-(N-piridonll-metil)fenilas |
| 244 | 2,5-diF-fenilas | 2-(N-(N’,N’-dimetilhidrazinil-metil)fenilas |
| 245 | 2,5-diF-fenilas | 2-(amidinil)fenilas |
| 246 | 2,5-diF-fenilas | 2-(N-guanidinil)fenilas |
| 247 | 2,5-diF-fenilas | 2-(imidazolil)fenilas |
| 248 | 2,5-diF-fenilas | 2-(imidazolidinil)fenilas |
| 249 | 2,5-diF-fenilas | 2-(2-imidazo!idinil-su!fonil)fenilas |
| 250 | 2,5-diF-fenilas | 2-(2-pirolidinil)fenilas |
| 251 | 2,5-diF-fenilas | 2-(2-piperidinil)fenilas |
| 252 | 2,5-diF-fenilas | 2-(amidinil-metil)fenilas |
| 253 | 2,5-diF-fenilas | 2-(2-imidazolidini!-metil)fenilas |
| 254 | 2,5-diF-fenilas | 2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilas |
| 255 | 2,5-diF-fenilas | 2-dimetilaminoimidazol-1 -ilas |
| 256 | 2,5-diF-fenilas | 2-(3-aminofenilas) |
| 257 | 2,5-diF-fenilas | 2-(3-pirolidinilkarbonilas) |
| 258 | 2,5-diF-fenilas | 2-glicinoilas |
| 259 | 2,5-diF-fenilas | 2-(imi dažo!-1 -ii acetilas) |
lentelė
196
| Pvz. | A | B |
| 1 | fenilas | 2-(aminosulfonil)fenilas |
| 2 | fenilas | 2-(metilaminosulfonil)fenilas |
| 3 | fenilas | 1-pirolidinokarbonilas |
| 4 | fenilas | 2-(metilsulfonil)fenilas |
| 5 | fenilas | 4-morfolino grupė |
| 6 | fenilas | 2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas |
| 7 | fenilas | 4-morfolinokarbonilas |
| 8 | 2-piridilas | 2-(aminosulfonil)fenilas |
| 9 | 2-piridilas | 2-(metilaminosulfonil)fenilas |
| 10 | 2-piridilas | 1-pirolidinokarbonilas |
| 11 | 2-piridilas | 2-(metilsulfonil)fenilas |
| 12 | 2-piridilas | 4-morfolino grupė |
| 13 | 2-piridilas | 2-(1 '-CF3-tetrazol-2-il)fenilas |
| 14 | 2-piridilas | 4-morfolinokarbonilas |
| 15 | 3-piridilas | 2-(aminosulfonil)fenilas |
| 16 | 3-piridilas | 2-(metilaminosulfonil)fenilas |
| 17 | 3-piridilas | 1 -pirolidinokarbonilas |
| 18 | 3-piridilas | 2-(metilsulfonil)fenilas |
| 19 | 3-piridilas | 4-morfolino grupė |
| 20 | 3-piridilas | 2-(1 ’-C F3-tetrazol-2-i l)fenilas |
| 21 | 3-piridilas | 4-morfolinokarbonilas |
| 22 | 2-pirimidilas | 2-(aminosulfonil)fenilas |
| 23 | 2-pirimidilas | 2-(metilaminosulfonil)fenilas |
| 24 | 2-pirimidilas | 1 -pirolidinokarbonilas |
197
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidiias
5-pirimidilas
5-pirimidilas
5-pirimidilas
5-pirimidilas
5-pirimidilas
5-pirimidilas
5-pirimidilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas
2-(metilsulfonil)fenilas
4-morfolino grupė
2-( 1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
4-morfolinokarbonilas
2-(aminosulfonil)fenilas
2-(metilaminosulfonil)fenilas
1- pirolidinokarbonilas
2- (metilsulfonil)feniIas
4-morfolino grupė
2-( 1 ’-C F3-tetrazol-2-il)fenil as
4-morfolinokarbonilas 2-(aminosulfonil)fenilas 2-(metilaminosulfonil)fenilas
1- pirolidinokarbonilas
2- (metilsulfonil)fenilas
4-morfolino grupė
2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
4-morfolinokarbonilas
2-(aminosulfonil)fenilas
2-(metilaminosulfonil)fenilas
-pirolidinokarbonilas
2-(metilsulfonil)fenilas
4-morfolino grupė
2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)feni las
4-morfolinokarbonilas
2-(aminosulfonil)fenilas
2-(metilaminosulfonil)fenilas
1- pirolidinokarbonilas
2- (metilsulfonil)fenilas
4-morfolino grupė
2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
4-morfolinokarbonilas
2-(N-pirolidinil-metil)fenilas
2-(N-piperidinil-metil)fenilas
2-(N-morfolino-metil)fenilas
2-(N,N'-metilmorfolinio-metil)fenilas
2-(N-piridinįo-metil)fenilas •2-(N-4-(N,N’-dimetilamino)-piridiniometil)fenilas
2-(N-azatanil-metil)fenilas
2-(N-azetidinil-metil)fenilas
2-(N-piperazinil-metil)fenilas
2-(N,N’-BOC-piperazinil-metil)fenilas
2-(N-imidazolil-metil)fenilas
2-(N-metoksi-N-metilamino-metil)fęnilas
2-(N-piridonil-metil)fenilas
2-(N-(N’,N'-dimetilhidrazinil-metil)fenilas
2-(amidinil)fenilas
198 fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2- piridilas
3- piridilas 3-piridilas 3-piridilas 3-piridilas
2-(N-guanidinil)fenilas
2-(imidazolil)fenilas
2-(imidazolidinil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilas
2-(2-pirolidinil)fenilas
2-(2-piperidinil)fenilas
2-(amidinil-metil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-metil)fenilas
2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilas
2-dimetilaminoimidazol-1 -ilas
2-(3-aminofenilas)
2-(3-pirolidinilkarbonilas)
2-glicinoilas
2-(imidazol-1 -ilacetilas)
2-(N-pirolidinil-metil)fenilas
2-(N-piperidinil-metil)fenilas
2-(N-morfolino-metil)fenilas
2-(N,N’-metilmorfo!inio-metil)fenilas
2-(N-piridinio-metil)fenilas
2-(N-4-(N,N’-dimetiIamino)-piridiniometil)fenilas
2-(N-azatanil-metil)fenilas
2-(N-azetidinil-metil)fenilas
2-(N-piperazinil-metil)fenilas
2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenilas
2-(N-imidazolil-metil)fenilas
2-(N-metoksi-N-metilamino-metil)fenilas
2-(N-piridonil-metil)feniias
2-(N-(N’ .N’-dimetilhidrazinil-metil)fenilas
2-(amidinil)fenilas
2-(N-guanidinil)fenilas
2-(imidazolil)fenilas
2-(imidazolidinil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilas
2-(2-pirolidinil)fenilas
2-(2-piperidinil)fenilas
2-(amidinil-metil)fenilas
2-(2'-imidazolidinil-metil)fenilas
2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilas
2-dimetilaminoimidazol-1 -ilas
2-(3-aminofenilas)
2-(3-pirolidinilkarbonilas)
2-glicinoilas
2-(imidazol-1 -ilacetilas)
2-(N-pirolidinil-metil)fenilas
2-(N-piperidinil-metil)feniias
2-(N-morfolino-metil)fenilas
2-(N,N’-metilmorfolinio-metil)fenilas
199
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
3-piridilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-(N-piridinio-metil)fenilas
2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridiniometil)fenilas
2-(N-azatanil-metil)fenilas
2-(N-azetidinil-metil)fenilas
2-(N-piperazinil-metil)fenilas
2-(N,N’-BOC-piperazinil-metil)feniląs
2-(N-imidazo!il-metil)fenilas
2-(N-metoksi-N-metilamino-metil)fenilas
2-(N-piridonil-metil)fenilas
2-(N-(N',N’-dimetilhidrazinil-metil)fenilas
2-(amidinil)fenilas
2-(N-guanidinii)fenilas
2-(imidazolil)fenilas
2-(imidazolidinil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilas
2-(2-pirolidinil)fenilas
2-(2-piperidinil)fenilas
2-(amidinil-metil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-metil)fenilas
2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilas
2-dimetilaminoimidazol-1-ilas
2-(3-aminofenilas)
2-(3-pirolidinilkarbonilas)
2-glicinoilas
2-(imidazol-1 -ilacetilas)
2-(N-pirolidinil-metil)fenilas
2-(N-piperidinil-metil)fenilas
2-(N-morfolino-metil)fenilas
2-(N,N’-metilmorfolinio-metil)fenilas
2-(N-piridinio-metil)fenilas
2-(N-4-(N,N’-dimetilamino)-piridiniometil)fenilas
2-(N-azatanil-metil)fenilas
2-(N-azetidinil-metil)fenilas
2-(N-piperazinil-metil)fenilas
2-(N,N’-BOC-piperazinil-metil)fenilas
2-(N-imidazolil-metil)fenilas
2-(N-metoksi-N-metilamino-metil)fenilas
2-(N-piridonil-metil)fenilas
2-(N-(N’,N’-dimetilhidrazinil-metil)fenilas
2-(amidinil)fenilas
2-(N-guanidinil)fenilas
2-(imidazolil)fenilas
2-(imidazolidinil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilas
2-(2-pirolidinil)fenilas
2-(2-piperidinil)fenilas
200
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-pirimidilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-(amidinil-metil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-metil)fenilas
2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilas
2-dimetilaminoimidazol-1 -ilas
2-(3-aminofenilas)
2-(3-pirolidinilkarbonilas)
2-glicinoilas
2-(imidazol-1-ilacetilas)
2-(N-pirolidinil-metil)fenilas
2-(N-piperidinil-metil)fenilas
2-(N-morfolino-metil)fenilas
2-(N,N’-meti!morfolinio-meiil)fenilas
2-(N-piridinio-metil)fenilas
2-(N-4-(N,N’-dimetilamino)-piridiniometil)fenilas
2-(N-azatanil-metil)fenilas
2-(N-azetidinil-metil)fenilas
2-(N-piperazinil-meiil)fenilas
2-(N,N’-BOC-piperazinil-metil)fenilas
2-(N-imidazolil-metil)fenilas
2-(N-metoksi-N-metilamino-metil)fenilas
2-(N-piridonil-metil)fenilas
2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenilas
2-(amidinil)fenilas
2-(N-guanidinil)fenilas
2-(imidazolil)fenilas
2-(imidazolidinil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilas
2-(2-pirolidinil)fenilas
2-(2-piperidinil)fenilas
2-(amidinil-metil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-metil)fenilas
2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilas
2-dimetilaminoimidazol-1 -ilas
2-(3-aminofenilas)
2-(3-pirolidinilkarbonilas)
2-glicinoilas
2- (im idazol-1 -i laceti I as)
2-(N-pirolidinil-metil)fenilas
2-(N-piperidinil-metil)fenilas
2-(N-morfolino-metil)fenilas
2-(N,N'-metilmorfolinio-metil)fenilas
2-(N-piridinio-metil)fenilas
2-(N-4-(N,N’-dimetilamino)-piridiniometil)fenilas
2-(N-azatanil-metil)fenilas
2-(N-azetidinil-metil)fenilas
2-(N-piperazinil-metil)fenilas
201
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2-(N,N'-BOC-piperazinil-metil)fenilas
2-(N-imidazolil-metil)fenilas
2-(N-metoksi-N-metilamino-metil)fenilas
2-(N-piridonil-metil)fenilas
2-(N-(N’,N’-dimetilhidrazinil-metil)fenilas
2-(amidinil)fenilas
2-(N-guanidinil)fenilas
2-(imidazolil)fenilas
2-(imidazolidinil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilas
2-(2-pirolidinil)fenilas
2-(2-piperidinil)fenilas
2-(amidinil-metil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-metil)fenilas
2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilas
2-dimetilaminoimidazol-1 -ilas
2-(3-aminofenilas)
2-(3-pirolidinilkarbonilas)
2-glicinoilas
2-(imidazol-1-ilacetilas)
2-(N-pirolidinil-metil)fenilas
2-(N-piperidinil-metil)fenilas
2-(N-morfolino-metil)fenilas
2-(N,N’-metilmorfolinio-metil)fenilas
2-(N-piridinio-metil)fenilas
2-(N-4-(N,N'-dimetilamino)-piridiniometil)fenilas
2-(N-azatanil-metil)fenilas
2-(N-azetidinil-metil)feni!as
2-(N-piperazinil-metil)fenilas
2-(N,N’-BOC-piperazinil-metil)fenilas
2-(N-imidazolil-metil)fenilas
2-(N-metoksi-N-metilamino-metil)fenilas
2-(N-piridonil-metil)fenilas
2-(N-(N',N'-dimetilhidrazinil-metil)fenilas
2-(amidinil)fenilas
2-(N-guanidinil)fenilas .2-(imidazolil)fenilas
2-(imidazolidinil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-sulfonil)fenilas
2-(2-piro!idinil)feni!as
2-(2-piperidinil)fenilas
2-(amidinil-metil)fenilas
2-(2-imidazolidinil-metil)fenilas
2-(N-(2-aminoimidazolil)-metil)fenilas
2-dimetilaminoimldazol-1 -ilas
2-(3-aminofeni!as)
2-(3-pirolidinilkarbonilas)
202
258
259
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2-glicinoilas
2-(imidazol-1
-ilacetilas)
v.
203 lentelė
= CH3 a2 R1a = CF3 a3 Rla = SCH3 a4 R1a = SOCH3 a5 R1a = SO2CH3 ae R1a = Cl a7 R1a = Br ag Rla = CO2CH3 a9 Rla = CH2OCH3 b2 R1a = CF3 b3 R1a = SCH3 b4 R1a = SOCH3 b5 R1a = SO2CH3 b6 R1a = Cl b? R1a = Br b8 R1a = CO2CH3 b9 Rla = CH2OCH3 c2 R1a = CF3 c3 R1a = SCH3 c4 R1a = SOCHs c5 R1a = SO2CH3 c6 R1a = Cl c7 R1a = Br c8 R1a = CO2CH3 c9 R1a = CH2OCH3
d, R1a = CH3 = ch3 d2 R1a = CF3 d3 Rla = SCH3 d4 R1a = SOCH3 d5 Rla = SO2CH3 d6 Rla = Cl d7 R1a = Br d8 Rla = CO2CH3 d9 R1a = CH2OCH3
e2.R1a = CF3 e3 R1a = SCH3 e4 R1a = SOCH3 e5 R1a = SO2CH3 e6 R1a = Cl e7 R1a = Br e8 R1a = CO2CH3 e9 R1a = CH2OCH3
N4 f, R1a f2 R1a = CF3 f3 R1a = SCH3 f4 R1a = SOCH3 f5 Rla = SO2CH3 fe Rla = Cl f7 R1a = Br f8 R1a = CO2CH3 f9 R1a = CH2OCH3
Pvz. A
204 fenilas fenilas fenilas fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-(Me)2N-fenilas
2-(Me)2N-fenilas
2-(Me)2N-fenilas
2-(Me)2N-fenilas
2-(Me)2N-fenilas fenilas fenilas fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-((Me)2N-metil)fenilas 2-((Me)NH-metil)fenilas 2-(H2N-metil)fenilas 2-HOCH2-fenilas 2-((Me)2N-metil)fenilas 2-((Me)NH-metil)fenilas 2-(H2N-metil)fenilas 2-HOCH2-fenilas 2-metilimidazol-1-ilas 2-etilimidazol-1 -ilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1-ilas 2-CH3SO2-imidazol-1 -ilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas 2-metilimidazol-1-ilas 2-etilimidazol-1 -ilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -ilas 2-CH3SO2-imidazol-1 -ilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas 2-metilimidazol-1-ilas 2-etilimidazol-1 -ilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -ilas 2-CH3S02-imidazol-1 -ilas 2-CH3OCH2-imidazol-1-ilas 2-metilimidazol-1-ilas 2-etilimidazol-1-ilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1-ilas 2-CH3SO2-imidazol-1 -ilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas N-metilimidazol-2-ilas
4- metilimidazol-5-ilas
5- CF3-pirazof-1-ilas
N-metilimidazol-2-ilas
4- metilimidazoJ-5-ilas
5- CF3-pirazol-1-ilas guanidino grupė
2-tiazolin-2-ilaminas
N-metil-2-imidazolin-2-ilas
N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-ilas
N-metilimidazol-2-iltiolas t-butoksikarbonilaminas (N-pirolidino)formiliminogrupė (N-pirolidino)formil-Nmetansulfamoil)iminogrupė guanidino grupė
2-tiazolin-2-ilaminas
N-metil-2-iriiidazolin-2-ilas
N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-ilas
N-metilimidazol-2-iltiogrupė
205
| 48 | 2-F-fenilas | t-butoksikarbonilaminas |
| 49 | 2-F-fenilas | (N-pirolidino)formiliminogrupė |
| 50 | 2-F-fenilas | (N-pirolidino)formil-N- metansulfamoil)iminogrupė |
| 51 | 2-CH3O-fenilas | (N-pirolidino)formiliminogrupė |
| 52 | 2-CH3O-fenilas | (N-pirolidino)formil-N- |
metansulfamoil)iminogrupė lentelė
H
Λ /B A
O
CH,
B
Pvz.
fenilas fenilas fenilas
2-((Me)2N-metil)fenilas
2-((Me)NH-metil)fenilas
2-(H2N-metil)fenilas
206 fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-Cl-fenilas
2-Cl-fenilas
2-Cl-fenilas
2-Cl-fenilas
2-Cl-fenilas
2-(Me)2N-fenilas
2-(Me)2N-fenilas
2-(Me)2N-fenilas
2-(Me)2N-fenilas
2-(Me)2N-fenilas fenilas fenilas fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-HOCH2-fenilas 2-((Me)2N-metil)fenilas 2-((Me)NH-metil)fenilas 2-(H2N-metil)fenilas 2-HOCH2-fenilas 2-metilimidazol-1-ilas 2-etilimidazol-1 -iias 2-((Me)2N-metil)imidazol-1-ilas 2-CH3SO2-imidazol-1 -ilas 2-CH3OCH2-imidazol-1-ilas 2-metilimidazol-1 -ilas 2-etilimidazol-1-ilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -ilas 2-CH3SO2-imidazol-1 -ilas 2-CH3OCH2-imidazol-1-ilas 2-metilimidazol-1-ilas 2-etilimidazol-1 -ilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -ilas 2-CH3SO2-imidazol-1 -ilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas 2-metilimidazol-1-ilas 2-etilimidazol-1 -ilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1-ilas 2-CH3SO2-imidazol-1 -ilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas N-metilimidazol-2-ilas
4- metilimidazol-5-ilas
5- CF3-pirazol-1-ilas
N-metilimidazol-2-ilas
4- metilimidazol-5-ilas
5- CF3-pirazol-1-ilas guanidino grupė
2-tiazolin-2-ilaminas
N-metil-2-imidazolin-2-ilas
N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-ilas
N-meti!imidazol-2-iltiolas t-butoksikarbonilaminas (N-pirolidino)formiliminogrupė (N-pirolidino)formil-Nmetansulfamoil)iminogrupė guanidino grupė
2-tiazolin-2-ilaminas
N-metil-2-imidazolin-2-ilas
N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-ilas
N-metilimidazol-2-iltiogrupė t-butoksikarbonilaminas (N-pirolidino)formiliminogrupė (N-pirolidino)formil-N
207 metansulfamoil)iminogrupė
2-CH3O-fenilas (N-pirolidino)formiliminogrupė
2-CH3O-fenilas (N-pirolidino)formil-Nmetansulfamoil)iminogrupė
208
lentelė
ei R4 = OCH3 h R4 =
Ci R4 = OCH3 och3 c2 R4 = CO2CH3
d. R4 = OCH3 d2 R4 = CO2CH3 e2 R4 = CO2CH3 f2 R4 = CO2CH3 c3 R4 = CH2OCH3 d3 R4 = CH2OCH3 e3 R4 = CH2OCH3 f3 R4 = CH2OCH3 c4 R4 = CH3 c5 R4 = CF3 c6 R4 = Cl d4 R4 = CH3 d5 R4 = CF3 d6 R4 = Cl e4 R4 = CH3 e5 R4 = CF3 e6 R4 = Cl f4 R4 = CH3 fs R4 = CF3 fe R4 = Cl
OCH3 g2 R4 = CO2CH3 g3 R4 = CH2OCH3 g4 R4 = CH3 g5 R4 = CF3 h2 R4 = CO2CH3 h3 R4 = CH2OCH3 h4 R4 = CH3 h5 R4 = CF3
12 R4 = CO2CH3
13 R4 = CH2OCH3
14 R4 = CH3
15 R4 = CF3 j2 R4 =sCO2CH3 j3 R4 = ČH2OCH3 j4 R4 = CH3 js R4 = CF3
209 g6 R4 = Cl g? R4 = F h6 R4 = Cl h7 R4 = F i6 R4 = Cl iz R4 = F j6 R4 = Cl j7 R4 = F
210 fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2-piridilas
2- piridilas
3- piridilas 3-piridilas 3-piridilas 3-piridilas 3-piridilas 3-piridilas 3-piridilas 2-pirimidilas 2-pirimidilas 2-pirimidilas 2-pirimidilas 2-pirimidilas 2-pirimidilas 2-pirimidilas 5-pirimidilas 5-pirimidilas 5-pirimidilas 5-pirimidilas 5-pirimidilas 5-pirimidilas 5-pirimidilas 2-CI-fenilas 2-CI-fenilas 2-CI-fenilas 2-CI-fenilas 2-CI-fenilas 2-OI-fenilas 2-CI-fenilas 2-F-fenilas 2-F-fenilas 2-F-fenilas 2-F-fenilas
2-(aminosulfonil)fenilas
2-(metilaminosulfonil)fenilas
2-pirolidinokarbonilas
2-(metilsulfonil)fenilas
4-morfolino grupė
2-(1 ’-CF3-tetrazol -2-il)feni las
4-morfolinokarbonilas
2-(aminosulfonil)fenilas
2-(metilaminosulfonil)fenilas
2-pirolidinokarbonilas
2-(metilsulfonil)fenilas
4-morfolino grupė
2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
4-morfolinokarbonilas
2-(aminosulfonil)fenilas
2-(metilaminosulfonil)fenilas
2-pirolidinokarbonilas
2-(metilsulfonil)fenilas
4-morfolino grupė
2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
4-morfolinokarbonilas
2-(aminosulfonii)fenilas
2-(metilaminosulfonil)fenilas
2-pirolidinokarbonilas
2-(metilsulfonil)fenilas
4-morfolino grupė
2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
4-morfolinokarbonilas
2-(aminosulfonil)fenilas
2-(metilaminosulfoni!)fenilas
2-pirolidinokarbonilas
2-(metilsulfonil)fenilas
4-morfolino grupė
2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
4-morfolinokarbonilas
2-(aminosulfonil)fenilas
2-(metilaminosulfonil)fenilas
2-pirolidinokarbonilas
2-(metilsulfonil)fenilas
4-morfolino grupė
2-( 1 ’-CF3-tetrazol-2-i l)feni las
4-morfolinokarbonilas
2-(aminosulfonil)fenilas K
2-(meiilaminosulfonil)fenilas
2-pirolidinokarbonilas
2-(metilsulfonil)fenilas
211
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
2,5-diF-fenilas
4-morfolino grupė
2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
4-morfolinokarbonilas
2-(aminosulfonil)fenilas
2-(metilaminosulfonil)fenilas
2-pirolidinokarbonilas
2-(metilsulfonil)fenilas
4-morfolino grupė
2-(1 ’-CF3-tetrazol-2-il)fenilas
4-morfolinokarbonilas v
212
och3
| c2 R4 = CO2CH3 | d2 R4 = CO2CH3 | e2 R4 = CO2CH3 | f2 R4 = CO2CH3 |
| c3 R4 = CH2OCH3 | d3 R4 = CH2OCH3 | e3 R4 = CH2OCH3 | f3 R4 = CH2OCH3 |
| c4 R4 = CH3 | d4 R4 = CH3 | e4 R4 = CH3 | f4 R4 = CH3 |
| c5 R4 = CF3 | d5 R4 = CF3 | e5 R4 = CF3 | f5 R4 = CF3 |
| c6 R4 = Cl | d6 R4 = Cl | e6 R4 = Cl | f6 R4 = Cl |
| c7 R4 = F | d7 R4 = F | e7 R4 = F | f7 R4 = F |
och3 g2 R4 = CO2CH3 g3 R4 = CH2OCH3 g4 R4 = CH3 g5 R4 = CF3 h2 R4= CO2CH3 h3 R4 = CH2OCH3 h4 R4 = CH3 h5 R4 = CF3
12 R4 = CO2CH3
13 R4 = CH2OCH3
14 R4 = CH3
15 R4 = CF3 j2 R4 = CO2CH3 j3 R4 = CH2OCH3 j4 R4 = CH3 j5 R4 = CF3
213 g6 R4 = Cl g? R4 = F h6 R4 = Cl i6 R4 = Cl j6 R4 h7 R4 = F i7 R4 = F j7 R4 = ei = F
214 fenilas fenilas fenilas fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-CI-fenilas
2-(Me)2N-fenilas
2-(Me)2N-fenilas
2-(Me)2N-fenilas
2-(Me)2N-fenilas
2-(Me)2N-fenilas fenilas fenilas fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-F-fenilas
2-((Me)2N-metil)fenilas 2-((Me)NH-metil)fenilas 2-(H2N-metil)fenilas 2-HOCH2-fenilas 2-((Me)2N-metil)fenilas 2-((Me)NH-metil)fenilas 2-(H2N-metil)fenilas 2-HOCH2-fenilas 2-metilimidazol-1-ilas 2-etilimidazol-1 -ilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1-ilas 2-CH3S02-imidazol-1 -ilas 2-CH3OCH2-imidazol-1-ilas 2-metilimidazol-1-ilas 2-etilimidazol-1 -ilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1-ilas 2-CH3S02-imidazol-1 -ilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas 2-metilimidazol-1-ilas 2-etilimidazol-1 -ilas 2-((Me)2N-metil)lmidazol-1 -ilas 2-CH3S02-imidazol-1 -ilas 2-CH3OCH2-imidazol-1 -ilas 2-metilimidazol-1-ilas 2-etilimidazol-1 -ilas 2-((Me)2N-metil)imidazol-1 -ilas 2-CH3S02-imidazol-1 -ilas 2-CH3OCH2-imidazol-1-ilas N-metilimidazol-2-ilas
4- metilimidazol-5-ilas
5- CF3-pirazol-Vilas
N-metilimidazol-2-ilas
4- metilimidazol-5-ilas
5- CF3-pirazol-1-ilas guanidino grupė
2-tiazolin-2-ilaminas
N-metil-2-imidazolin-2-ilas
N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-ilas
N-metilimidazol-2-iltiolas t-butoksikarbonilaminas (N-pirolidino)formiliminogrupė (N-pirolidino)formil-Nmetansulfamoil)iminogrupė guanidino grupė 2-tiazolin-2-ilaminas N-metil-2-imidazolin-2-ilas
215
| 46 | 2-F-fenilas | N-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-ilas |
| 47 | 2-F-fenilas | N-metilimidazol-2-iltiogrupė |
| 48 | 2-F-fenilas | t-butoksikarbonilaminas |
| 49 | 2-F-fenilas | (N-pirolidino)formiliminogrupė |
| 50 | 2-F-fenilas | (N-pirolidino)formil-N- metansulfamoil)iminogrupė |
| 51 | 2-CH3O-fenilas | (N-pirolidino)formiliminogrupė |
| 52 | 2-CH3O-fenilas | (N-pirolidino)formil-N- |
metansulfamoil)iminogrupė
PANAUDOJIMO GALIMYBĖS
Šio išradimo junginiai yra tinkami kaip prieškoaguliantai žinduolių tromboembolinių sutrikimų gydymui arba profilaktikai. Čia naudojamas terminas “tromboemboliniai sutrikimai apima arterinius ir veninius širdies ir kraujagyslių arba galvos smegenų kraujagyslių tromboembolinius sutrikimus, Įskaitant, pavyzdžiui, nepastoviąją anginą, pirmąjį arba pasikartojantį miokardo infarktą, išeminę staigią mirtį, trumpalaikį išeminį priepuoli, paralyžių, aterosklerozę, veninę trombozę, giluminių venų trombozę, tromboflebitą, arterijos emboliją, vainikinių ir cerebrinių arterijų trombozę, cerebrinę emboliją, inkstų emboliją ir plaučių emboliją. Manoma, kad šio išradimo junginių prieškoaguliantinis poveikis yra susijęs su Xa faktoriaus arba trombino inhibicija.
Šio išradimo junginių kaip Xa faktoriaus inhibitorių efektyvumas buvo nustatytas naudojant išgrynintą žmogaus Xa faktorių ir sintetinį substratą. Buvo matuojamas chromogeninio substrato S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) hidrolizės, katalizuojamos Xa faktoriumi, greitis nesant ir esant šio išradimo junginio. Substrato hidrolizės metu išsiskiria pNA, kurio kiekis buvo kontroliuojamas spektofotometriškai, matuojant optinio tankio padidėjimą esant 405 nm bangos ilgiui. Optinio tankio pokyčio esant 405 nm bangos ilgiui greičio sumažėjimas esant inhibitoriaus rodo, kad fermentas yra inhibuojamas. Šio bandymo rezultatai yra išreiškiami inhibitoriaus konstanta
216
Tyrimai su Xa faktoriumi buvo atliekami 0,10 M natrio fosfato buferyje, pH 7,5, turinčiame 0,20 M NaCI ir 0,5 % PEG 8000, Substrato hidrolizės Michaelio konstanta Km buvo nustatyta 25 °C temperatūroje naudojant Lineweaver’io ir Burk’o metodą. K reikšmės buvo nustatytos leidžiant reaguoti 0,2-0,5 nM žmogaus Xa faktoriaus (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) su substratu (0,20 mM - 1 mM), pridėjus inhibitoriaus. Reakcijos buvo vykdomos 30 min. ir greičiai (optinio tankio pokyčio priklausomybė nuo laiko) buvo matuojami 25-30 min. intervale. K, reikšmėms skaičiuoti buvo naudojama tokia lygtis:
(v0-vs)/vs = l/(Ki(1+S/Km)), kurioje:
v0 yra kontrolinės reakcijos greitis nesant inhibitoriaus: vs yra greitis esant inhibitoriaus:
I yra inhibitoriaus koncentracija;
K yra fermento:inhibitoriaus komplekso disociacijos konstanta;
S yra substrato koncentracija;
Km yra Michaelio konstanta.
Naudojant aukščiau aprašytą metodiką, buvo rasta, kad daug šio išradimo junginių turi K < 15 μΜ, tokiu būdu patvirtinant, kad šio išradimo junginiai yra efektyvūs Xa faktoriaus inhibitoriai.
Šio išradimo junginių prieštrombinis efektas gali būti pademostruotas triušio arterijos-venos (AV) šunto modelyje. Šiame modelyje naudojami 2-3 kg sveriantys triušiai, anestezuoti ksilazino (10 mg/kg i.m.) ir ketamino (50 mg/kg i.m.) mišiniu. Fiziologinio tirpalo pripildytas AV šunto Įtaisas yra prijungiamas tarp šlaunies arterijos ir šlaunies venos kanulių. AV šunto įtaisas susideda iš gabaliuko 6 cm vamzdelio, kuriame yra gabaliukas šilkinio siūlo. Tekančio kraujo sąlytis su šilkiniu siūlu sukelia nemažo trombo susidarymą. Po keturiasdešimties minučių šuntas atjungiamas ir pasveriamas trombu padengtas siūlas. Prieš atidarant šuntą yra duodami tiriamieji agentai (i.v., i.p., s.c. arba peroraliniu būdu). Kiekvienai tiriamajai grupei nustatomas trombo susidarymo procentinis inhibavimas. Tiesinės regresijos būdu
217 įvertinamos ID50 reikšmės (dozė, kuri duoda 50 % trombo susidarymo inhibavimą).
(I) formulės junginiai taip pat gali būti naudingi kaip serino proteazių, labiausiai žmogaus trombino, plazmos kalikreino ir plazmino, inhibitoriai. Dėl tokio inhibitorinio poveikio šie junginiai gali būti tinkami naudoti fiziologinių reakcijų (kraujo krešėjimo ir uždegimų), kurias katalizuoja minėta fermentų klasė, profilaktikai ir gydymui. Konkrečiau tariant, šie junginiai yra tinkami kaip vaistai gydymui ligų, kurios atsiranda dėl padidinto trombino aktyvumo, kaip antai miokardo infarkto, ir kaip reagentai, naudojami kaip prieškoaguliantai perdirbant kraują j plazmą diagnostiniams arba kitokiems komerciniams tikslams.
Buvo parodyta, kad kai kurie iš šio išradimo junginių yra tiesiogiai veikiantys serino proteazes - trombino - inhibitoriai, nes jie sugeba inhibuoti mažos molekulinės masės substratų skaldymą trombinu išgrynintoje sistemoje. Pagal Kettner et ai. J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990) aprašytą metodą (duodamas kaip literatūros šaltinis) buvo nustatytos jų inhibavimo konstantos in vitro. Šiuose bandymuose spektrofotometriškai buvo sekama chromogeninio substrato S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) hidrolizė, kurioje tarpininkauja trombinas. j tiriamąjį mišinį pridėjus inhibitoriaus, gaunamas optinio tankio sumažėjimas, o tai rodo, kad yra inhibuojamas trombinas. Žmogaus trombinas (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN), kurio koncentracija yra 0,2 nM 0,10 M natrio fosfato buferyje, pH 7,5, 0,20'NaCI ir 0,5 % PEG, buvo inkubuojamas su Įvairiomis substrato koncentracijomis nuo 0,20 iki 0,02 mM. Po 25-30 min. inkubavimo buvo tiriamas trombino aktyvumas, matuojant optinio tankio didėjimą esant 405 nm bangos ilgiui, kuris didėja dėl substrato hidrolizės. Inhibicijos konstantos buvo gautos iš reakcijos greičio atvirkštinės priklausomybės nuo substrato koncentracijos, naudojant standartini Lineweaver'io ir Burk'o metodą. Naudojant aukščiau aprašytą metodiką, buvo įvertinti kai kurie šio išradimo junginiai ir rasta, kad jų K, yra mažesnė už 15 μΜ, tokiu būdu patvirtinant, kad šio išradimo junginiai yra efektyvūs trombino inhibitoriai.
218
Šio išradimo junginiai gali būti vartojami vieni arba derinyje su vienu arba daugiau papildomų terapinių agentų. Tokiais terapiniais agentais yra kiti prieškoaguliantai arba krešėjimą inhibuojantys agentai, prieštrombocitiniai arba trombocitus inhibuojantys agentai, trombino inhibitoriai arba trombolitiniai arba fibrinolitiniai agentai.
Žinduoliui yra skiriamas junginio terapiškai efektyvus kiekis. “Terapiškai efektyvus kiekis reiškia tokį I formulės junginio kiekį, kuris, kai jį vieną arba derinyje su papildomu terapiniu agentu gauna žinduolis, veiksmingai apsaugo nuo tromboembolinio susirgimo arba pagerina juo sergančio žinduolio būklę arba sulaiko ligos progresavimą.
Terminas “skiriamas derinyje” arba “kombinuota terapija” reiškia, kad gydomam žinduoliui I formulės junginys ir vienas arba daugiau papildomų terapinių agentų yra skiriami tuo pačiu metu. Kai skiriama derinyje, kiekvienas komponentas gali būti priimamas tuo pačiu laiku arba vienas po kito bet kokia tvarka ir bet kokiais laiko tarpais. Taigi, kiekvienas komponentas gali būti priimamas atskirai, bet laiko atžvilgiu pakankamai arti vienas nuo kito, kad būtų pasiekiamas norimas terapinis efektas. Kiti prieškoaguliantai (arba krešėjimą inhibuojantys agentai), kurie gali būti vartojami derinyje su šio išradimo junginiais, yra varfarinas ir heparinas, o taip pat kiti Xa faktoriaus inhibitoriai, tokie kaip aprašyti publikacijose, nurodytose ankstesniame skyriuje “išradimo prielaidos.
Čia naudojamas terminas “prieštrombocitiniai agentai” (arba “trombocitus inhibuojantys agentai”) reiškia agentus, kurie inhibuoja trombocitų funkciją, pavyzdžiui inhibuoja jų agregaciją, adheziją arba granuliarinę sekreciją. Tokiais agentais yra (bet jais neapsiribojama) įvairūs žinomi nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai (NSAIDS), kaip antai aspirinas, ibuprofenas, naproksenas, sulindakas, indometacinas, mefenamatas, droksikamas, diklofenakas, sulfinpirazonas ir piroksikamas, įskaitant jų farmaciškai priimtinas druskas arba jų provaisto formas. Iš NSAIDS tinkamiausi yra aspirinas (acetilsalicilo rūgštis arba ASA) ir piroksikamas. Kitas tinkamas prieštrombocitinis agentas yra tiklopidinas, įskaitant jo
219 farmaciškai priimtinas druskas ir jo provaisto formas. Tiklopidinas yra tinkamas junginys dėl to, kad yra žinoma, kad jį naudojant mažai veikiamas virškinimo traktas. Dar kitais tinkamais trombocitų inhibitoriais yra llb/llla antagonistai, tromboksan-A2-receptoriaus antagonistai ir tromboksan-A2sintetazės inhibitoriai bei jų farmaciškai priimtinos druskos arba provaisto formos.
Čia naudojamas terminas “trombino inhibitoriai (arba “prieštrombininiai agentai) reiškia serino proteazės - trombino - inhibitorius. Inhibuojant trombiną sustabdomi įvairūs procesai, kuriuose tarpininkauja trombinas, tokie kaip trombino tarpininkaujamas trombocitų aktyvavimas (tai yra, pavyzdžiui, trombocitų agregacija ir/arba plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus-1 ir/arba serotonino granuliarinė sekrecija) ir/arba fibrino susidarymas. Specialistai žino daugybę trombino inhibitorių, ir laikoma, kad šie inhibitoriai gali būti naudojami derinyje su šio išradimo junginiais. Tokiais inhibitoriais yra (bet jais neapsiribojama) borarginino dariniai, borpeptidai, heparinai, hirudinas ir argatrobanas, įskaitant jų farmaciškai priimtinas druskas ir jų provaisto formas. Borarginino dariniai ir borpeptidai apima boro rūgšties N-acetilinius ir peptidinius darinius, tokius kaip lizino, ornitino, arginino, homoarginino C-galinius α-aminoboro rūgšties darinius ir jų atitinkamus izotiouronio analogus. Čia naudojamas terminas “hirudinas apima tinkamus hirudino analogus, vadinamus hirulogais, kaip antai disulfatohirudiną. Borpeptidiniais trombino inhibitoriais yra junginiai, aprašyti Kettner et ai., U.S. Patent No. 5,187,157 ir European Patent Application Publication Number 293881 A2, kurių aprašymai duodami kaip literatūros šaltinis. Kiti tinkami borarginino dariniai ir borpeptidiniai trombino inhibitoriai yra dariniai, aprašyti PCT Application Publication Number 92/07869 ir European Patent Application Publication Number 471651 A2, kurių aprašymai duodami kaip literatūros šaltinis.
Čia naudojamas terminas “trombolitiniai (arba fibrinolitiniai) agentai” (arba “trombolitikai arba “fibrinolitikai” ) reiškia agentus, kurie tirpina kraujo krešulius (trombus). Tokiais agentais yra audinių plazminogeno aktyvatorius, anistreplazė, urokinazė arba streptokinazė, įskaitant farmaciškai tinkamas
220 druskas arba jų provaistų formas. Čia naudojamas terminas “anistreplazė” reiškia anizoilintą plazminogeno streptokinazės aktyvatoriaus kompleksą, pavyzdžiui, tokį kaip aprašytas European Patent Application No. 028 489, kurio aprašymas čia duodamas kaip literatūros šaltinis. Čia naudojamas terminas “urokinazė reiškia ir dvigubos, ir viengubos grandinės urokinazę, pastaroji dar vadinama prourokinaze.
I formulės junginių vartojimas deriniuose su tokiais papildomais terapiniais agentais gali būti daug naudingesnis nei vienų šių junginių arba vienų agentų vartojimas, ir taip gali būti todėl, kad tai leis vartoti juos mažesnėmis dozėmis. Sumažinus dozes sumažės ir galimi pašaliniai efektai, ir tokiu būdu išsiplės saugumo ribos.
Šio išradimo junginiai taip pat yra tinkami kaip standartai arba kaip etaloniniai junginiai, pavyzdžiui, kaip kokybės standartas arba kontrolė testuose arba bandymuose, kurie yra susiję su Xa faktoriaus inhibavimu.
Tokie junginiai gali būti pateikiami komercinių rinkinių pavidalu, pavyzdžiui skirti panaudoti vaistų, susijusių su Xa faktoriumi, tyrimuose. Pavyzdžiui, šio išradimo junginys gali būti naudojamas kaip etalonas bandyme, kuriame lyginamas jo žinomas aktyvumas su junginiu, kurio aktyvumas nežinomas.
Tai užtikrina eksperimentatorių, kad jo bandymas yra atliktas tinkamai, ir duoda pagrindą palyginimui, ypatingai tuo atveju, kai tiriamasis junginys yra etaloninio junginio darinys. Atliekant naujus bandymus arba kuriant metodikas, šio išradimo junginiai gali būti naudojami jų efektyvumui patikrinti.
Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami diagnostiniuose tyrimuose, kurie susiję su Xa faktoriumi. Pavyzdžiui Xa faktoriaus buvimą nežinomame mėginyje galima nustatyti pridedant chromogeninio substrato S2222 į seriją tirpalų, kuriuose yratiriamasis mėginys ir, esant reikalui, vienas iš šio išradimo junginių. Jeigu tirpaluose, kuriuose yra tiriamojo mėginio, stebimas pNA susidarymas, o esant šio išradimo junginio pNA nesusidaro, galima daryti išvadą, kad mėginyje yra Xa faktoriaus.
DOZĖS IR VAISTO FORMOS
221
Šio išradimo junginiai gali būti vartojami tokiomis peroralinio vartojimo dozuotomis formomis kaip tabletės, kapsulės (ir tabletės, ir kapsulės gali būti prolonguoto arba uždelsto veikimo), piliulės, milteliai, granulės, eleksyrai, tinktūros, suspensijos, sirupai ir emulsijos. Jie taip pat gali būti vartojami intravenine (boliusu arba infuzija), intraperitonine, poodine arba intraraumenine forma: visais atvejais naudojant farmacijos specialistams žinomas dozuotas formas. Jie gali būti vartojami vieni, bet paprastai jie vartojami su farmaciškai priimtinu nešikliu, pasirinktu priklausomai nuo pasirinkto vartojimo būdo ir įprastos farmacinės praktikos.
Šio išradimo junginių dozavimo režimas, aišku, turi priklausyti nuo žinomų faktorių, kaip antai konkretaus agento farmakodinaminių charakteristikų ir jo vartojimo būdo: recipiento rūšies, amžiaus, lyties, sveikatos stovio, medicininės būklės ir svorio; simptomų prigimties ir laipsnio; suderinamo gydymo rūšies; gydymo dažnio; vartojimo būdo, paciento inkstų ir kepenų funkcionavimo ir pageidaujamo efekto. Terapeutas arba veterinorius gali nustatyti ir paskirti vaisto efektyvų kieki, kuris apsaugos, gydys arba sulaikys tromboembilinio susirgimo progresavimą.
Pagal bendrus nurodymus kiekvieno veikliojo ingrediento dienos dozė, jeigu ji naudojama nurodytiems poveikiams pasiekti, turėtų būti nuo 0,001 iki 1000 mg/kg kūno masės, geriau nuo 0,01 iki 100 mg/kg kūno masės, per dieną, ir geriausia nuo 1,0 iki 20 mg/kg/per dieną. Vartojant intraveniniu būdu, tinkamiausios dozės turėtų būti nuo maždaug 1 iki maždaug 10 mg/kg/min. leidžiant pastoviu greičiu. Šio išradimo junginiai gali būti vartojami kaip vienkartinė dienos dozė, arba bendra dienos dozė gali būti suvartojama per du, tris arba keturis kartus dienoje.
Šio išradimo junginiai gali būti vartojami intranazaline forma naudojant vietiniu būdu su tinkamais intranazaliniais skiedikliais arba transderminiais būdais, naudojant tranderminius pleistrus ant odos. Vartojant transderminių Įvedimo sistemų forma, tinkamesnis dozavimas per visą dozavimo režimą, žinoma, bus nepertraukiamas, lyginant su besikaitaliojančiu.
» %
Šie jungimai paprastai yra vartojami mišiniuose su tinkamais farmaciniais skiedikliais, pagalbinėmis medžiagomis arba nešikliais (visi jie
222 čia vadinami farmaciniais nešikliais), tinkamai parinktais atsižvelgiant Į numatomą vartoti vaisto formą, pavyzdžiui, peroralinės tabletės, kapsulės, eleksyrai, sirupai ir pan., ir remiantis įprasta farmacine praktika.
Pavyzdžiui, peroraliniam vartojimui tabletės arba kapsulės forma, veiklusis vaisto komponentas gali būti sumaišomas su peroralinio vartojimo, netoksišku, farmaciškai tinkamu inertiniu nešikliu, kaip antai laktoze, krakmolu, sacharozę, gliukoze, metilceliulioze, magnio stearatu, dikalcio fosfatu, kalcio sulfatu, manitoliu, sorbitoliu ir pan,; vartojant peroraliniu būdu skysta forma, vaisto komponentai gali būti sumaišomi su bet kokiu peroralinio vartojimo, netoksišku, farmaciškai tinkamu inertiniu nešikliu, kaip antai etanoliu, gliceroliu, vandeniu ir pan. Be to, jeigu norima arba jeigu reikia, Į mišinį gali būti pridedama tinkamų rišikliu, tepalų, ardančių agentų ir spalvą suteikiančių agentų. Tinkamais rišikliais yra krakmolas, želatina, gamtiniai cukrus, kaip antai gliukozė arba beta-iaktozė, kukurūzų saldžiosios medžiagos, gamtinės ir sintetinės devos, kaip antai akacija, tragakantas arba natrio alginatas, karboksimetilceliuliozė, propilenglikolis, vaškai ir pan.
Tokiose dozuotose formose naudojamais tepalais yra natrio oleatas, natrio stearatas, magnio stearatas, natrio benzoatas, natrio acetatas, natrio chloridas ir pan. Ardančiomis medžiagomis, be apribojimų, yra krakmolas, metilceliulioze, agaras, bentonitas, ksantano derva ir pan.
Šio išradimo junginiai taip pat gali būti vartojami liposominių įvedimo sistemų forma, tokia kaip mažos vienlamelinės pūslelės, didelės vienlamelinės pūslelės ir multilamelinės pūslelės. Liposomos gali būti pagaminamos iš daugybės fosfolipidų, kaip antai cholesterolio, stearilamino arba fosfatidilcholinų.
Šio išradimo junginiai taip pat gali būti sujungiami su tirpiais polimerais, kaip kryptingais vaistų nešikliais. Tokiais polimerais gali būti polivinilpirolidonas, pirano kopolimeras, polihidroksipropilmetakrilamidfenolis, polihidroksietiaspart-amidfenoiis arba polietilenoksid-polilizinas, kuriame, kaip pakaitai, yra palmitoilo liekanos. Be to, šio išradimo junginiai gali būti sujungiami su bioskaldomos klasės polimerais, kurie tinka kontroliuojamo išskyrimo vaistui pagaminti, pavyzdžiui,
223 poliacto rūgštimi, poliglikolio rūgštimi, poliacto ir poliglikolio rūgšties kopolimerais, poliepsilonkaprolaktonu, polihidroksisviesto rūgštimi, poliortoesteriais, poliacetaliais, polidihidropiranais, policianoacilatais ir hidrogelių susiūtais arba amfipatiniais blok-kopolimerais.
Vartojimui tinkamose dozuotose formose (farmacinėse kompozicijose) gali būti nuo maždaug 1 mg iki maždaug 100 mg veikliojo ingrediento dozuotame vienete. Šiose farmacinėse kompozicijose veikliojo ingrediento kiekis paprastai sudaro maždaug 0,5-96 masės %, skaičiuojant pagal bendrą kompozicijos masę.
Želatinos kapsulėse gali būti veiklusis ingredientas ir miltelių pavidalo nešikliai, kaip antai laktozė, krakmolas, celiuliozės dariniai, magnio stearatas, stearino rūgštis ir pan. Panašūs skiedikliai gali būti naudojami presuotoms tabletėms pagaminti. Ir tabletės, ir kapsulės gali būti pagaminamos kaip prolonguoto veikimo produktai, kurie išskiria vaistą valandų bėgyje. Presuotos tabletės gali būti padengiamos cukrumi arba plėvele, norint paslėpti nemalonų skoni ir apsaugoti tabletę nuo atmosferos poveikio, arba padengiamos enteriniu apvalkalu, norint gauti selektyvų suirimą virškinimo trakte.
Skystose peroralinio vartojimo dozuotose formose gali būti spalvą ir skonj suteikiančių medžiagų, kad pacientui jos būtų priimtinesnės.
Nešikliais parenteriniams tirpalams paprastai tinka vanduo, tinkamas aliejus, fiziologinis tirpalas, vandeninė dekštrozė (gliukozė) ir giminingų cukrų tirpalai ir glikoliai, kaip antai propileno glikolis arba polietileno glikoliai. Geriausia, kai parenterinio vartojimo tirpaluose yra vandenyje tirpi veikliojo ingrediento druska, tinkami stabilizavimo agentai ir, jeigu reikia, buferio medžiagos. Tinkamais stabilizavimo agentais yra antioksidantai, kaip antai natrio bisulfitas, natrio sulfitas arba askorbo rūgštis, vieni arba jų deriniai. Taip pat naudojama citrinos rūgštis ir jos druskos, bei natrio EDTA. Be to, parenteriniuose tirpaluose gali būti apsaugančių medžiagų, kaip antai benzalkonio chlorido, metil- arba propil-parabeno ir chlorbutanolio.
224
Tinkami farmaciniai nešikliai yra aprašyti Remington’s Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Company, kuris yra standartinis šios srities literatūros šaltinis.
Būdingos tinkamos šio išradimo junginių vartojimo farmacinės dozuotos formos gali būti pailiustuotos taip:
Kapsulės
Daug vienetinių kapsulių gali būti pagaminama užpildant standartines dvipuses kietas želatinos kapsules, i kiekvieną įdedant 100 mg veikliojo ingrediento miltelių, 150 mg laktozės, 50 mg celiuliozės ir 6 mg magnio stearato.
Minkštos želatinos kapsulės
Gali būti pagaminamas veikliojo ingrediento mišinys valgomajame aliejuje, tokiame kaip sojos pupelių aliejus, medvilnės sėklų aliejus arba alyvų aliejus, ir teigiamo postūmio siurbliu suleidžiamas j želatiną, gaunant minkštas želatinos kapsules, turinčias 100 mg veikliojo ingrediento. Šios kapsulės turi būti plaunamos ir džiovinamos.
Tabletės
Tabletės gali būti pagaminamos įprastais būdais taip, kad dozuotame vienete būtų 100 mg veikliojo ingrediento, 0,2 mg koloidinio silicio dioksido, 5 mg magnio stearato, 275 mg mikrokristalinės celiuliozės, 11 mg krakmolo ir 98,8 mg laktozės. Norint padidinti priimtinumą arba gauti uždelstą absorbciją, gali būti uždedamos atitinkamos dangos.
Tirpalai injekcijoms
Parenterinės kompozicijos, tinkančios vartoti injekcijų būdu, gali būti pagaminamos maišant 1,5 % masės % veikliojo ingrediento 10 tūrio % propilenglikolio ir vandens. Tirpalas turi būti padaromas izotoniniu pridedant natrio chlorido ir sterilizuojamas.
Suspensijos
Gali būti pagaminamos peroralinio vartojimo vandeninės suspensijos taip, kad kiekvienuose 5 ml butų 100 mg smulkiai susmulkinto veikliojo
225 ingrediento, 200 mg natrio karboksimetilceliuliozės, 5 mg natrio benzoato, 1,0 g sorbitolio tirpalo (U.S.P) ir 0,025 ml vanilino.
Kai šio išradimo junginiai yra derinami su kitais prieškoaguliantiniais agentais, dienos dozė gali būti, pavyzdžiui, maždaug 0,1-100 mg I formulės junginio ir maždaug 1-7,5 mg antrojo prieškoagulianto kilogramui paciento kūno masės. Dozuotų tablečių formų atveju, paprastai šio išradimo junginio gali būti 5-10 mg dozuotame vienete, o antrojo prieškoagulianto - 1-5 mg dozuotame vienete.
Kai l formulės junginai yra vartojami derinyje su prieštrombocitiniu agentu, pagal bendrus nurodymus tipiška dienos dozė gali būti maždaug 0,01-25 mg I formulės junginio ir maždaug 50-150 mg prieštrombocitinio agento, geriausia maždaug 0,1-1 mg I formulės junginio ir maždaug 1-3 mg prieštrombocitinio agento, kilogramui paciento kūno masės.
Kai I formulės junginys yra vartojamas derinyje su trombolitiniu agentu, tipiška dienos dozė gali būti maždaug 0,1-1 mg I formulės junginio kilogramui paciento kūno masės, ir trombolitiniu agentų atveju įprasta trombolitinio agento, kai jis vartojamas vienas, dozė gali būti sumažinta maždaug 70-80 %, vartojant ji su I formulės junginiu.
Jeigu kartu su I formulės junginiu yra vartojami du arba daugiau iš aukščiau minėtų antrųjų terapinių agentų, paprastai kiekvieno komponento kiekis tipiškoje dienos dozėje ir tipiškoje dozuotoje formoje gali būti sumažintas, lyginant su įprasta šio agento doze vartojant ji vieną, dėl terapinių agentų adityvinio arba sinergetinio poveikio, kai jie vartojami derinyje.
Jeigu derinys pateikiamas kaip atskiras dozuotas vienetas, egzistuoja cheminės sąveikos tarp atskirų derinio komponentų galimybė. Dėl šios priežasties, kai I formulės junginys ir antrasis terapinis agentas yra sujungiami viename dozuotame vienete, jie yra sukomponuojami taip, kad nors veiklieji ingredientai yra sujungti viename dozuotame vienete, fizinis kontaktas tarp veikliųjų ingredientų yra minimizuotas (tai yra sumažintas). Pavyzdžiui, vienas veiklusis ingreciientas gali būti padengtas enteriniu apvalkalu. Padengus vieną iš veikliųjų ingredientų enteriniu apvalkalu, galima
226 ne tik minimizuoti kontaktą tarp derinio veikliųjų komponentų, bet taip pat galima kontroliuoti vieno iš šių komponentų išsiskyrimą virškinimo trakte taip, kad vienas iš šių komponentų nebus išskiriamas skrandyje, bet jis išsiskirs žarnyne. Vienas iš veikliųjų ingredientų taip pat gali būti padengtas medžiaga, kuri užtikrina prolonguotą išsiskyrimą visame virškinimo trakte ir. taip pat minimizuoja fizini kontaktą tarp derinio veikliųjų ingredientų. Be to, prolonguoto išsiskyrimo komponentas gali būti padengtas dar ir enteriniu apvalkalu, taip kad šio komponento išsiskyrimas įvyksta tik žarnyne. Dar viena strategija galėtų būti produkto-derinio kompozicija, kurioje vienas komponentas yra padengtas prolonguoto ir/arba enterinio išskyrimo polimeru, o kitas komponentas taip pat yra padengtas polimeru, tokiu kaip mažo klampumo laipsnio hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC), arba kita atitinkama šioje srityje žinoma medžiaga norint dar geriau atskirti veikliuosius komponentus. Padengimas polimerais tarnauja sudarymui papildomo barjero sąveikai su kitu komponentu.
Šie ir kiti kontakto tarp šio išradimo produkto-derinio komponentų, vartojamų vienoje dozuotoje formoje arba atskirose formose, bet tuo pačiu metu ir tuo pačiu būdu, minimizavimo būdai yra nesunkai suprantami šios srities specialistams, turintiems šj aprašymą.
Suprantama, kad aukščiau duoto aprašymo šviesoje yra galimos Įvairios modifikacijos ir variacijos. Todėl reikia suprasti, kad toliau duodamos apibrėžties ribose, šis išradimas gali būti - įgyvendintas ir kitaip nei čia konkrečiai aprašyta.
Claims (10)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Junginys, kurio formulė I:(l), kurioje:D yra fenilo arba piridilo žiedas;E yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, OH, C^-alkoksigrupės, SH, Ci-3-alkilas-S, S(O)R3b, S(O)2R3a, S(O)2NR2R2a ir OCF3;R yra pasirinktas iš H, F, Cl, Br, I, OR3, SR3, CO2R3, NO2 ir CH2OR3; kitu atveju E ir R kartu sudaro metilendioksigrupę arba etiiendioksigrupę;M yra pasirinktas iš grupės:R1a Rla mnR1a RlaP ov,228229 ttR4 rrJa yra NH arba NR1a;Z yra pasirinktas (CH2)rC(O) (CH2)r iš C^-alkileno, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r ir (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r, su sąlyga, kad Z nesudaro N-N. N-0, N-S,NCH2N, NCH2O arba NCH2S jungčių su M žiedu arba A grupe;Rla ir R1b nėra arba jie yra nepriklausomai parinkti iš -(CH2)r-R1, -CH=CH-R1,NCH2R1, OCH2R1, SCH2R1', NH(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2),Rr ir S(CH2)2(CH2)tR1 kitu atveju R1a ir R1b, kai jie yra prijungti prie gretimų anglies atomų, kartu su atomais, prie kurių jie yra prijungti, sudaro 5-8-narj sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, kuriame yra 0-2 pakaitai R4 ir kuris turi 0-2 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;kitu atveju, kai Z yra C(O)NH, o R1a yra prijungtas prie greta Z esančio anglies atomo, fai R1a yra C(O), kuris pakeičia Z amido vandenilį, susidarant cikliniam imidui;230R1 yra pasirinktas iš H, Ci.3-alkilo, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, CH(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, C3.6-karbociklinės liekanos su 0-2 pakaitais R4 ir5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4;R1 yra pasirinktas iš H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b ir SO2NR2R2a;R2 bet kuriuo atveju yra pasirinktas’iš H, CF3, Ci.6-alkilo, benzilo, C3.6karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;R2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Cve-alkilo, benzilo, fenetilo, C3. e-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;R2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, Ct-4-alkoksigrupės, Ci.6-alkilo, benzilo, C3-6-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R4b, ir 5-6narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;R2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, OH, Ci.4-alkoksigrupės, C,.6alkilo, benzilo, C3.6-karbociklinės liekanos, kurioje yra 0-2 pakaitai R4b, ir5- 6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N;'O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4b;kitu atveju, R2 ir R2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 5- arba6- narj sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą, turinti 0-2 pakaitus R4b ir turinti 0-1 papildomą heteroatomą, pasirinktą iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;R3 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci_4-alkilo ir fenilo;R3a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.4-alkilo ir fenilo;231R3b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.4-alkilo ir fenilo;R3c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš Ci.4-alkilo ir fenilo;A yra pasirinktas iš:C3-io-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4, ir5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4;B yra pasirinktas iš: Y ir Χ-Υ;X yra pasirinktas iš Cb4-alklieno, -CR2(CR2R2b)(CH2)r, -C(O)-, -C(=NR1)-, -CR2(NRrR2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)-, -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, -0-, -CR2R2aO- ir -OCR2R2a-;Y yra pasirinktas iš:(CH2)rNR2R2a, su sąlyga, kad Χ-Y nesudaro N-N, 0-N arba S-N jungties, C3.io-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4a ir5-10-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turinčios 0-2 pakaitus R4a;R4 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H,=O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, CV4alkilo, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-CM-alkilas, NR2SO2R5, S(O)PR5, (CF2)rCF3, NCH2R1, OCH2R1, SCH2R1, N(CH2)2(CH2)tR1, O(CH2)2(CH2)tR1'ir S(CH2)2(CH2)tR1';kitu atveju, vienas R4 yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S;R4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-CI, I, C^-alkilo, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a,232NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a. NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a,NR2SO2NR2R2a, N R2SO2-C ^-alkilas, C(O)NHSO2-C,.4-alkilas, NR2SO2R5,S(O)PR5 ir (CF2)rCF3;kitu atveju, vienas R4a yra 5-6-naris aromatinis heterociklas, turintis 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, ir turintis 0-1 pakaitą R5;R4b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, Cmalkilo, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4-alkilas, NR3SO2CF3, NR3SO2-fenilas, S(O)PCF3, S(O)pCi.4-aikilas, S(O)p-fenilas ir (CF2)rCF3;R5 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, Ci-6-alkilo, fenilo su 0-2 pakaitais Rs ir benzilo su 0-2 pakaitais R6;R6 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, OH, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, Ci.4alkilo, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a ir NR2SO2-C1.4-alkilas:n yra pasirinktas iš 0, 1,2 ir 3;m yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2;p yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2;r yra pasirinktas iš 0, 1,2 ir 3;s yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2: ir t yra pasirinktas iš 0 ir 1;jo stereoizomerai arba jo farmaciškai tinkamos druskos.
- 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame M yra pasirinktas iš grupės:R1a R1a233 nn yra pasirinktas iš (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r ir (CH2)rSO2NR3(CH2)r ir , Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbocikliniu ir heterocikliniųV» * * sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R4a:234 fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas,1.3.4- oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas,1.3.4- tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-triazolas, 1,2,5-triazolas, 1,3,4triazolas, benzofuranas, benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas, benzizotiazolas ir izoindazolas;Y taip pat gali būti pasirinktas iš tokių biciklinių heterociklinių žiedų sistemų:K yra pasirinktas iš O, S, NH ir N.
- 3. Junginys pagal 2 punktą, b yra la arba Ib:siskiriantis tuo, kad jo formulė (la) kuriose:D žiedas yra fenilas arba piridilas:E yra pasirinktas iš F, Cl, Br ir Ci.3-alkoksigrupės; R yra pasirinktas iš H, F, Cl, Br, OR3 ir CH2OR3;M yra pasirinktas iš grupės:\l af235B-AR1a bbZ yra pasirinktas iš (CH2)rC(O)(CH2)r ir (CH2)rC(O)NR3(CH2)r; irY yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R4a:fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furanilas, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazolilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, oksadiazolas, tiadiazolas, triazolas, 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4-oksadiazolas, 1,2,5-oksadiazolas,1.3.4- oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas, 1,2,4-tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas,1.3.4- tiadiazolas, 1,2,3-triazolas, 1,2,4-tri azotas, 1,2,5-triazolas, 1,3,4triazolas, benzofuranas, benzotiofuranas, indolas, benzimidazolas, benzoksazolas, benztiazolas, indazolas, benzizoksazolas, Dcnzizotiazolas ir izoindazolas.
- 4. Junginys pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame:D žiedas yra fenilas;236E yra pasirinktas iš F, Ci, Br ir OCH3; R yra pasirinktas iš H, F, Cl ir Br;M yra pasirinktas iš grupės:A yra pasirinktas iš:Cs-e-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4, ir
- 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4;Y yra pasirinktas iš vienos iš toliau duodamų karbociklinių ir heterociklinių sistemų, kuriose yra 0-2 pakaitai R4a: fenilas, piperidinilas, piperazinilas, piridilas, pirimidilas, furaniias, morfolinilas, tiofenilas, pirolilas, pirolidinilas, oksazolilas, izoksazoiilas, tiazolilas, izotiazolilas, pirazolilas, imidazolilas, benzimidazolilas, oksadiazolas, tiadiazoias, triazolas; 1,2,3-oksadiazolas, 1,2,4oksadiazoias, 1,2,5-oksadiazolas, 1,3,4-oksadiazolas, 1,2,3-tiadiazolas,1.2.4- tiadiazolas, 1,2,5-tiadiazolas, 1,3,4-tiadiazoias, 1,2,3-triazolas,1.2.4- triazolas, 1,2,5-triazolas ir 1,3,4-triazolas;R2 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Ci.6-alkilo, benziio, C5-skarbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4b;R2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Ci.6-alkilo, benziio, fenetilo, C5.
- 6-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir 5-6-narės237 heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4b;R2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, Ci.4-alkoksigrupės, Ci-6-alkilo, benzilo, C5-6-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir 5-6narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4b;R2c bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3l OH, Ci.4-alkoksigrupės, Ci-6alkilo, benzilo, C5-6-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4b, ir5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4b;kitu atveju, R2 ir R2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro žiedą, pasirinktą iš imidazolilo, morfolino, piperazinilo, piridilo ir pirolidinilo, kuriuose yra 0-2 pakaitai R4b;R4 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, OR2, CH2OR2, F, Cl, Ci.4-alkilo, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2-Oi-4alkilas, S(O)2R5 ir CF3, su sąlyga, kad jeigu B yra H, tai R4 nėra tetrazolas, C(O)-alkoksigrupė ir C(O)NR2R2a;R4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR2, F, Cl, Ci.4-alkilo, NR2R2a, CH2NR2R2a, NR2R2b, CH2NR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)2R5 ir CF3; irR4b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Ci.4-alkilo, NR3R3a, CH2NR3R3a, C(O)R3, CH2C(O)R3, C(O)OR3c, C(0)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, S02NR3R3a, NR3S02-C,.4-alkilas, NR3SO2CF3, NR3SO2fenilas, S(0)2CF3, S(0)2-Ci.4-alkilas, S(O)2-fenilas ir CF3.5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jj pasirenka iš:3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4-il) karboksamido:2383-metil-1 -(2-metoksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen4-il)karboksamido;3-metil-1-(3-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1 J-bifen4-il)karboksamido;3-metil-1-(2-hidroksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1 J’]-bifen4-il)karboksamido;3-metil-1 -(3-hidroksi)fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen4-il)karboksamido:3-metil-1-(4-hidroksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,T]-bifen4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksjfenii)-1H-pirazol-5-(N-(3-f)uor-(2'-aminosulforiii[1 ,T]-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-brom-4-(2'-aminosulfonil[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(3-jod-(2:-aminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol·5-(N-(3-metil-(2,-amίr^osulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-karboksildimetilamino)fenil)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-a-metil-N-pirolidino)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil-[1,T]bifen-4-il)karboksamido;3-trif luormetil -1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazoI-5-(N-(4-Npirolidinokarbonil)-fenh)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metansulfonil)fenil)piridin-2-il)karboksamido;3-trifl uorm eti 1-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(5-Npirolidinokarbonil)-piridin-2-il)karboksamido;3-metil-1 -(4-metoksifenii)-1 H-pirazol-5-(N-(5-Npirolidinokarbonil)piridin-2-il)karboksamido;3-metil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(5-(2sulfonamido)fenil)piridin-2-il)karboksamido;3-metiI-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-(4-(N-karboksil-3hidroksipirolidino)fenil)karboksamido;2-amino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1' ]-b ifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;2-brom-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;2-chlor-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;2-chlor-4-(4-fenoksi)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;2392-metoksi-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 J-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;2-tiometil-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosuffonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;2-metilsulfoksid-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1>1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;2-metilsulfon-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;2-ciano-4-(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;2-N,N-dimetilamino-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,T]-bifen4-il)aminokarbonil]tiazolo;2- (1-pirol)-4-(4-metoksifenil)-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;3- (4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-1 -il)piridin-2-il]aminokarbonil-5-karbometoksimetil-izoksazolino;3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2'-aminosulfonilfenil-1 -il)piridin-2-il]aminokarbonil-5-karboksimetil-izoksazolino;3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2’-aminosulfonilfenil-1-il)piridin-2-il]aminokarbonil-5-(N-karbometoksimetil)karboksamidometil-izoksazolino;3-(4-metoksifenil)-5-[5-(2’-aminosulfonilfenil-1 -il)piridin-2-il]aminokarbonil-5-(1,2,4-triazol-1-il)metil-izoksazolino;1 -(4-metoksifenil)-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il) aminokarboniljtetrazolo;3-metil-1-(4-metoksi-3-chlor)fenil)-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;3-metil-1-(4-trifluormetoksi)fenil)-1H-pirazol-5-(N-(2’-aminosiilfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;1-(3-bromfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido:1-(3-jodfenil)-3-metil-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido;1-(3,4-metilendioksanfenil)-3-metil-iH-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;1-(4-metoksifenil)-3-hidroksilmetilen-1H-pirazol-5-(4’pirolidinokarbonil)-anilido;1-(4-metoksifenil)-3-formaldehid-1H-pirazol-5-(4’-pirolidinokarbonil)anilido;1-(4-metoksifenil)-5-(4’-pirolidinokarbonil)anilid-3-pirazolkarboksirūgšties;1 -(4-metoksifenil)-3-metilkarboksilat-1 H-pirazol-5-(4’pirolidinokarbonil)-anilido;1 -(4'-ch iorf enil) -3-m etil-1 H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4-il) karboksamido;1 -(4’-chlorfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1 -piridil-1 'fenil]-4-il)karboksamido;1 -(3’ ,4’-dichlorf enil) -3-metil-1 H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-bif en4-il)karboksamido;2401 -(3’-chlorfenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’ ]-bifen-4il)karboksamido;2-amino-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]tiazolo;2-chlor-4-fenil-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)aminokarbonil]tiazolo:2-amino-4-[3-(brom)-4-(fluor)-fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1']-bifen-4il)-aminokarbonil]tiazolo;2-amino-4-[4-fluorfenil]-5-[(2’-aminosulfoni!-[1,1 ’ ]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;2-amino-4-[3-bromfenii]-5-[(2'-aminosulfonil-[1t1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;2- chlor-4-[3-bromfenil]-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)aminokarboniljtiazolo;N-(2'-aminosulfonil)-[1,1’]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3(metiltio)pirazol-5-karboksamido;1-(4-metoksifeni!)-3-(metilsulfonil)-N-(5-(2'-metilsu!fonilfenil)pirimid-2il)pirazol-5-karboksamido;N-(2’-aminosulfonil)-[1,1’]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-(metilsulfonil)1 H-pirazol-5-karboksamido;N-(4-benzoilpirolidino)-1-(4-metoksifenil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-5karboksamido;1-(4-metoksifenil)-N-(5-(2’-metilsulfonilfenil)pirimid-2-il)-3-(metiltio)-1Hpirazol-5-karboksamido:N-(4-benzoilpirolidino)-1-(4-metoksifeni[)-3-(metiisuifonil)-1H-pirazol-5karboksamido;N-(2’-aminosulfonil)-[1,1 ’ ]-bifen-4-il)-1 -(4-metoksifenil)-3(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karboksamido;N-(2’-aminosulfonil)-[1,1’]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3-karbometoksi1 H-pirazol-5-karboksamido;N-(2'-aminosulfonil)-[1,1’]-bifen-4-il)-1-(4-metoksifenil)-3(metilsulfonilmetil)-1H-pirazol-5-karboksamido;3- trifluormeti!-1-(4-metoksifenH)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-metansiilfonil)fenil)pirimidin-2-il)karboksamido;3-m eti I -1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-2karbometoksipirolidino)fenil)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-karboksii-3aminopirolidino)fenil)karboksamido;3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-N-(4-(N-karboksil-3metoksipirolidino)fenil)karboksamido;3-trifluomnetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonil)fenil)piridin-2-il)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-amidino)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formilimino)fenil)karboksamido; %3-trifluormetii-5-(N-(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il))-1 -(4-metoksifenil)pirolo[3,4-d]pirazol-4,6-(1H,5H)-diono;-A2413-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-karborrietoksi-(N-(2’aminosulfonil-[1,1 ']-bifen-4-il)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-rnetoksifenil)-1H-pirazol-5-hidoksimetil-(N-(2'aminosulfonil-[1,r]-bifen-4-il)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-2-fluor(4-(N-piroiidino)formilimino)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-pirolidino)formilN-((2-propil)metilkarbamoil)imino)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifeni!)-1H-pirazo!-5-(N-(4-(N-pirolidino)formilN-(metansulfamoil)imino)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((4-amidino)fenil)meti!)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N'((4-(N-pirolidino)formilimino)fenil)metil)karboksamido;3-trifl uormetil-1 -(4-metoksifenil)-1 H-pirazol-5-(N-((1 -benzil) pi peri din-4il)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-((1-piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-metilimidazol-1il))fenil)karboksamido;3-metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-metilimidazol-1-il}fenil)karboksamido;3-metil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(4-metilimidazol-1-il}fenil)karboksamido;3-trifluormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-karbometoksiimidazol-1-il}fenil)karboksamido;3-trifiuormetil-(4-metoksi)fenil-1H-pirazol-5-(N-{4-(5-karboksi-imidazol1 -it}fenil)karboksamido;1 -(4’-metoksifenil)-3-hidroksimetil-1 H-pirazol-5-(N-(4’pirolidinokarbonil)-fenil)karboksamido;1 -(4’-metoksifenil)-3-formaldehid-1 H-pirazol-5-(N-(4’(pirolidinokarbonil)-fenil)karboksamido;1 -(4’-metoksifenil)-5-N-(4’-(pirolidinokarbonil)anilid-1 H-pirazol-3-iikarboksirūgšties;1 -(4’-metoksifenil)-3-metiikarboksilat-1 H-pirazol-5-N-(4’piroiidinokarbonil)fenil)karboksamido;1 -(4’-metoksifenil)-3-cianometil-1 H-pirazol-5-N-(4'pirolidinokarbonil)fenil)karbokšamido;2-(1 ’-(4”-metoksifenil)-5’-(4”pirolidinil-on)anilid-1 H-pirazol-3’-il) acto rūgšties;1-(4’-metoksifenil)-3-brommetil-1H-pirazol-5-N-(2’-aminosulfonil-[1,1’]bifen-4-il)karboksamido;1 -(4’-metoksifenil)-3-aminometil-1 H-pirazol-5-N-(2’-aminosulfonil-[1, Γ]bifen-4-il)karboksamido;1-(4’-metoksifenil)-3-(N-metilsulfonHarriino)metil-1H-pirazol-5-N-(2’aminosulfonil-[1,T]-bifen-4-il)karboksamido;1 -(4’-metoksifenil)-3-(imidazol-1 -il)m etil-1 H-pirazol-5-N-(2’aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;2421-(4’-metoksifenil)-3-hidroksilmetil-1H-pirazol-5-N-(2’-aminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-trifluoracetilhidroksilmetil-1H-pirazol-5-N-(2’aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido;1-(4’-metoksi-2’-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2’metilsulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2’meti Isulfonil-[ 1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;1-(4'-metoksi-2'-metoksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2'aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido;1-(4’-metoksi-2’-hidroksikarboriilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2'tret-butilaminosulfonil-[1,1 ’]-bifenil)karboksamido;1 -(4’-metoksi-2'-hidroksikarbonilfenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-(2'aminosu!fonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido;1-(4’-metoksi-2:-hidroksilmetilfenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-(2’aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido:1-(4'-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4’-(3”-metil-3”-pirazolin-5on-2”-il)fenil)karboksamido;1-(4’-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4’-(6”-metilbenzotiazol-2'’il)fenil)karboksamido;1-(4'-metoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-5-N-(4'-(4”-metilpiperidino)fenil)karboksamido:1 -(4’-metoksifenil)-3-metil-1 H-pirazol-5-N-(4'-(2-metilimidazol-1 il)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-karboks(Nmetilimidazol-2-il)fenil)karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazoi-5-(N-(4-hidroksimetil(2(imidazol-2-il)fenil)))karboksamido;3-trifluormetii-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-hidroksimetil(2-(1benzil-imidazol-2-il)fenil)))karboksamido;1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-(N-(4-(2karboks(imidazol-2-il)fenil)))karboksamido;3-trifluormetil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-(N-(4-(N-(4-metoksifenil)amino-(2-tiazolil)metil)fenil)))karboksamido;1-(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-(N-(4-(2-karboksi-(4,5dihidrotiazol-2-il)fenil)))karboksamido;1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-N-4-(2-(4',5’-dihidro-1 Ήimidazoi-2’-il)fenil)karboksamido;1 -(4-metoksifenil)-3-trifl uormetil-1 H-pirazol-5-[4-(1,4,5,6-tetrahidropirimid-2-il)fenil]karboksamido;1 -(4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1 H-pirazol-5-[4-(N-metil-4,5,6-trihidropirimid-2-il)fenil]karboksamido;1 -(4-metoksifenil) -3-trifluormetiI-1 H-pirazol-5-N-1 -(2-fluorimadazolinfenil)karboksamido;1 - (4-metoksifenil) -3-trifluorm eti I -1 H-pirazol-5-N-1 -(2-fluor-4-Nmetilimadazolinfenil)karboksamido;1 - (4-metoksifenil) -3-trifl uormeti I-1 H-pirazol-5-N-[4-(4,5-dihidro-1 -Nmetil-imidazol-2-il)fenil]karboksamido;Λ2431- (4-metoksifenil)-3-trifluormetil-1H-pirazol-5-N-[4-(pirimidin-2-il)fenil]karboksamido;2- (karboksamid)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,r]-bifen-4il)karboksamid]tiazolo;2-(2-metoksietilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(3-hidroksipropilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'-aminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(2-cianoetilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(3-metoksipropilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(N-b-alanil)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)karboksamid]tiazolo;2-(izopropilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1’]-bifen4-il)karboksamid]tiazolo;2-(1,3-dihidroksi-2-propilamino)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2'aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-[(metoksikarbonil)metilamino]-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’aminosiilfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamid]tiazolo;2-(N-glicil)-4-[(4-metoksi)fenil]-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4il)karboksamid]tiazolo;1-[(4-metoksi)fenil]-3-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-(karboksamid)-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksietil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil)-1H-pirazol-5-[(4-(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamid-3-hidroksamo rūgšties;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[fenilkarboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(3-hidroksipropil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1 -[(4-metoksi)fenil]-3-[metilkarboksamid]-1 H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(benzil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(dimetil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(feniletil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4-(Npirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksifenil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(3-hidroks&enil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(4-hidroksifenil)karboksamid]-1H-pirazol-5-[(4(N-pirolidinokarbonil)fenil)karboksamido;2441-[(4-metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonil)amino]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;1 -[(4-metoksi)fenil]-3-amino-1 H-pirazol-5-[(2'-aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(metoksikarbonil)rnetilamino]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[(2-hidroksi)etilamino]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(metoksikarbonil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[2-(metoksikarbonil)etil]-1H-pirazol-5-[(2'aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido:1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksi)etenil]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[2-(karboksi)etil]-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(karboksiamid)etenil]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-[E-2-(hidroksimetil)etenil]-1H-pirazol-5-[(2’aminosulfonil-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-(3-hidroksipropil)-1H-pirazol-5-[(2’-aminosu!fonil[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-propil-1H-pirazol-5-[(2’-aminosulfonil-[1,T]-bifen4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-ciano-1H-pirazol-5-[(2'metilsulfonil-3-fluor-[1,1']-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(amidino)-1H-pirazol-5-[(2'metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido:1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(N-hidroksiamidino)-1H-pirazol-5[(2’-metilsulfonil-3-fluor-[1,1,]-bifen-4-il)karboksamido;1-[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-4-(etoksikarbonil)-1H-pirazol-5-[(2!metilsulfonil-3-fluor-[1,1’]-bifen-4-il)karboksamido; ir1 -[(4-metoksi)fenil]-3-(trifluormetil)-1 H-pirazol-5-[(2'-metilsulfonil-3fluor-[1,1 ’]-bifen-4-il)karboksamid-4-karboksirūgšties bei jo farmaciškai priimtinos druskos.6. Junginys, kurio formulė II:(N) kurioje:M yra pasirinktas iš grupės:%Λ245N-N 'BCl, Br, CH(CH2OR2)2, (CF2)rCF3,Z yra pasirinktas iš C(O)CH2 ir C(O)NR3;R1a yra-(CH2)r-R1:R1 yra pasirinktas iš H, Ci.3-alkilo, F, (CH2)rOR2, NR2R2a, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2 ir SO2NR2R2a;R2 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Ci.6-alkilo, benzilo, C3.6karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4;R2a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, CF3, Cve-alkilo, benzilo, C3.6karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4;R2b bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, Ci.4-alkoksigrupės, Ci.6-alkilo, C3. e-karbociklinės liekanos, turinčios 0-2 pakaitus R4, ir 5-6-narės heterociklinės sistemos, turinčios 1-4 heteroatomus, pasirinktus iš grupės, susidedančios iš N, O ir S, turinčios 0-2 pakaitus R4;kitu atveju, R2 ir R2a kartu su atomu, prie kurio jie yra prijungti, sudaro 5-6-narj sotų, dalinai sotų arba nesotų žiedą su 0-2 pakaitais R4, kuriame yra 0-1 papildomas heteroatomas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš N, O ir S:R3 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš H, Ci.4-alkilo ir fenilo;A yra pasirinktas iš fenilo, piridilo ir pirimidilo ir A turi 0-2 pakaitus R4;B yra pasirinktas iš: H ir Y;Y yra pasirinktas iš fenilo, piridilo, tetrazolilo ir morfolino, o Y turi 0-2 pakaitus R4a;%R4 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, C(O)NR2R2a ir (CF2)rCF3;246R4a bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš F, Cl, Br, I, Ci^-alkiio, C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2-Ci.4-alkilas, S(O)PR5 ir (CF2)rCF3;R5 bet kuriuo atveju yra pasirinktas iš CF3, Ci.6-alkilo, fenilo ir benzilo; p yra pasirinktas iš 0, 1 ir 2; ir r yra pasirinktas iš 0, 1,2 ir 3;jo stereoizomerai arba jo farmaciškai priimtinos druskos.
- 7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad ji pasirenka iš:3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-(N-(2-aminosulfonil-[1,1 ’j-bifen-4il)karboksamido;2-amino-4-fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 ’j-bif en-4il)aminokarbonil]tiazolo; ir2-chlor-4-fenil-5-[(2’-aminosulfonil-[1,1 'j-bifen-4il)aminokarbonil]tiazolo; bei jo farmaciškai priimtinos druskos.
- 8. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad j ją Įeina farmaciškai priimtinas nešiklis ir terapiškai efektyvus kiekis junginio pagal bet kuri iš 1-7 punktų arba jo farmaciškai priimtinos druskos.
- 9. Junginys pagal bet kurį iš 1-7 punktų, skirtas panaudoti terapijoje.
- 10. Junginio pagal bet kurį iš 1-7 punktų arba jo farmaciškai priimtinos druskos panaudojimas vaisto, skirto tromboemboliniam sutrikimui gydyti, gamyboje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87888597A | 1997-06-19 | 1997-06-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT99146A LT99146A (lt) | 2000-05-25 |
| LT4702B true LT4702B (lt) | 2000-09-25 |
Family
ID=25373030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT99-146A LT4702B (lt) | 1997-06-19 | 1999-12-17 | Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| LT (1) | LT4702B (lt) |
| ZA (1) | ZA985251B (lt) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0513387A1 (en) | 1990-11-30 | 1992-11-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Active oxygen inhibitor |
| WO1994002477A1 (en) | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
| US5317103A (en) | 1991-01-15 | 1994-05-31 | Merck Sharp & Dohme Limited | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists |
| WO1995013155A1 (en) | 1993-11-08 | 1995-05-18 | Ishikawajima-Harima Heavy Industries Company Limited | In-line heat treatment of continuously cast steel strip |
| WO1995018111A1 (en) | 1993-12-28 | 1995-07-06 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
| US5463071A (en) | 1991-07-27 | 1995-10-31 | Dr. Karl Thomae Gmbh | 5-membered heterocyclic compounds, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| WO1996028427A1 (en) | 1995-03-10 | 1996-09-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants |
| US9607692B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-03-28 | Micron Technology, Inc. | Threshold voltage distribution determination |
-
1998
- 1998-06-17 ZA ZA9805251A patent/ZA985251B/xx unknown
-
1999
- 1999-12-17 LT LT99-146A patent/LT4702B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0513387A1 (en) | 1990-11-30 | 1992-11-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Active oxygen inhibitor |
| US5317103A (en) | 1991-01-15 | 1994-05-31 | Merck Sharp & Dohme Limited | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists |
| US5463071A (en) | 1991-07-27 | 1995-10-31 | Dr. Karl Thomae Gmbh | 5-membered heterocyclic compounds, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| WO1994002477A1 (en) | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
| WO1995013155A1 (en) | 1993-11-08 | 1995-05-18 | Ishikawajima-Harima Heavy Industries Company Limited | In-line heat treatment of continuously cast steel strip |
| WO1995018111A1 (en) | 1993-12-28 | 1995-07-06 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
| WO1996028427A1 (en) | 1995-03-10 | 1996-09-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants |
| US9607692B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-03-28 | Micron Technology, Inc. | Threshold voltage distribution determination |
Non-Patent Citations (5)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA985251B (en) | 1999-12-17 |
| LT99146A (lt) | 2000-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6403620B1 (en) | Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group | |
| EP0991625B1 (en) | Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group | |
| US6339099B1 (en) | Guanidine mimics as factor Xa inhibitors | |
| KR100546522B1 (ko) | Ｘａ 인자 억제제인 신규한 구아니딘 유사체 | |
| SI20017A (sl) | Dušik vsebujoči heteroaromati kot inhibitorji faktorja Xa | |
| US6548512B1 (en) | Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors | |
| LT4702B (lt) | Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe | |
| CZ444399A3 (cs) | Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností | |
| LT4673B (lt) | Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai | |
| MXPA99010588A (en) | Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group | |
| CZ442099A3 (cs) | Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa | |
| MXPA99005878A (en) | NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20020618 |