KR100546522B1 - Ｘａ 인자 억제제인 신규한 구아니딘 유사체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인자 Xa의 억제제로서 유용한, 고리 D-E가 구아디닌 유사체를 나타내는 화학식 (I)의 질소 함유 헤테로방향족 및 그의 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 111999017495129-pct00206
트립신-유사 세린 프로테아제 효소, 인자 Xa, 구아니딘 유사체, 항응혈제

Description

Ｘａ 인자 억제제인 신규한 구아니딘 유사체{Novel Guanidine Mimics as Factor Ｘａ Inhibitors}
본 발명은 일반적으로 트립신-유사 세린 프로테아제 효소, 특히, Xa 인자의 억제제인 신규한 구아니딘 유사체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 혈전색전증 질환을 치료 및 예방하기 위한 항응혈제로서 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
WO 96/28427에는 하기 화학식의 벤즈아미딘 항응혈제에 대하여 기술되어 있다.
Figure 111999017495129-pct00001
상기 식에서,
Z1 및 Z2는 O, N(R), S 또는 OCH3이고, 중심 고리는 페닐 또는 다양한 헤테로고리일 수 있다. 본 발명에서 청구된 화합물은 상기 화합물의 Z1 연결체 또는 치환 패턴을 함유하지 않는다.
WO 95/13155 및 PCT US 96/07692호에는 하기 화학식의 이속사졸린 및 이속사졸 피브리노겐 수용체 길항체에 대하여 기술하고 있다.
Figure 111999017495129-pct00002
상기 식에서,
R1은 염기성기일 수 있고, U-V는 6-원 방향족 고리일 수 있고, W-X는 다양한 선형 또는 고리형기일 수 있고, Y는 옥시기이다. 따라서, 이들 화합물은 모두 산 관능기(즉, W-X-C(=O)-Y)를 함유한다. 반대로, 본 발명에서 청구된 화합물은 이러한 산 관능기를 함유하지 않는다.
EP 0,153,387에는 하기 화학식의 옥사졸 또는 티아졸인 활성 산소 억제제를 묘사하고 있다.
Figure 111999017495129-pct00003
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고, R2는 바람직하게는 수소이고, R1 및 R3는 치환된 고리형기이고, 이들중 적어도 하나는 페닐이다. 본 발명에서 청구된 화합물은 이러한 형태의 옥사졸 또는 티아졸에 관련된 것은 아니다.
WO 95/18111에는 하기 화학식의 염기성 및 산성 말단을 함유하는 피브리노겐 수용체 길항체가 개시되어 있다.
Figure 111999017495129-pct00004
상기 식에서,
R1은 염기성 말단을 나타내고, U는 알킬렌 또는 헤테로원자 연결체를 나타내고, V는 헤테로고리일 수 있고, 분자의 오른쪽 부분은 산성 말단을 나타낸다. 본 발명에서 청구된 화합물은 WO 95/18111의 산성 말단을 함유하지 않는다.
힘머스바흐(Himmelsbach)등의 미국 특허 제5,463,071호에는 하기 화학식의 5-원 헤테로고리인 세포 응집 억제제를 묘사하고 있다.
Figure 111999017495129-pct00005
상기 식에서, 헤테로고리는 방향족이고, A-B-C-기 및 F-E-D-기는 고리 시스템에 결합되어 있다. A-B-C-기는 방향족 고리에 결합된 염기성기를 포함하는 광범위한 치환체일 수 있다. 그러나, F-E-D-기는 본 발명과는 상이하게 산성 관능기일 수 있다. 더욱이, 인자 Xa의 억제제로서 이들 화합물의 사용에 대해서는 논의되어 있지 않다.
베이커(Baker)등의 미국 특허 제5,317,103호에는 하기 화학식의 인돌 치환 5-원 헤테로방향족 화합물인 5-HT1 길항체가 논의되어 있다.
Figure 111999017495129-pct00006
상기 식에서, R1은 피롤리딘 또는 피페리딘일수 있고, A는 아미노 및 아미디노를 포함하는 염기성기일 수 있다. 그러나, 베이커등의 특허는 A가 본 발명에서 청구된 헤테로방향족에 함유된 바와 같은 치환된 고리 시스템일 수 있다는 사실은 지시하고 있지 않다.
베이커 등의 WO 94/02477에서 하기 화학식의 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸인 5-HT1 길항체에 대하여 논의하고 있다.
Figure 111999017495129-pct00007
상기 식에서,
R1은 질소를 함유하는 고리 시스템 또는 질소 치환 시클로부탄이고, A는 아미노 및 아미디노를 포함하는 염기성기일 수 있다. 그러나, 베이커 등은 본 발명에서 청구된 헤테로방향족에 포함된 바와 같이 A가 치환된 고리 시스템일 수 있다는 사실에 대해서는 지시하고 있지 않다.
티드웰(Tidwell)등은 문헌[J.Med. Chem. 1978, 21(7), 613-623]에는 3,5-비스(4-아미디노페닐)이속사졸을 포함하는 일군의 디아릴아미딘 유도체에 대하여 기술되어 있다. 이러한 일군의 화합물은 시험된 길항체 트롬빈, 트립신 및 판크레아스틱 칼리크레인이었다. 본 발명에는 이러한 형태의 화합물이 포함되지 않는다.
주요 실제 역할이 프로트롬빈의 한정된 단백질 가수분해에 의한 트롬빈의 생산인 활성화된 인자 Xa는 혈액 응집의 마지막 공통 경로에서 내인성 활성화 메카니즘과 외인성 활성화 메카니즘을 연결하는 중심적인 위치에 있다. 피브린 혈병 생성 경로의 마지막 세린 프로테아제인 트롬빈이 그의 전구체로부터 생성되는 과정은 프로트롬비나아제 복합체(인자 Xa, 인자 V, Ca2+ 및 인지질)의 형성에 의하여 증진된다. 인자 Xa 분자 1 개가 138 개의 트롬빈 분자를 생성시킬 수 있다(Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor Xa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplication of blood cagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629)고 계산되므로, 혈액 응집 시스템을 방해하는데 있어 인자 Xa의 억제가 트롬빈을 실활시키는 것 보다 효율적일 수 있다.
따라서, 인자 Xa의 효과적이고 특이한 억제제가 혈전색전증 질환의 치료를 위한 잠재적으로 가치있는 치료제로서 필요하게 되었다. 즉, 신규한 인자 Xa 억제제의 발견이 바람직하다.
<발명의 요약>
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 인자 Xa 억제제로서 유용한 신규한 구아니딘 유사체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 1 종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 혈전색전증을 치료할 필요가 있는 숙주에게 치료적 유효량의 1 종 이상의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 혈전색전증의 치료 방법을 제공하는 것이다.
하기에서 상세히 설명하는 동안 분명해질 이들 및 다른 목적은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 형태가 효과적인 인자 Xa 억제제라는 본 발명자들의 발견에 의하여 달성되었다.
Figure 112003021644363-pct00008
상기 식에서, D, E 및 M은 하기에서 정의한 바와 같다.
[1] 따라서, 제1 실시 태양으로서, 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 111999017495129-pct00009
상기 식에서,
상기 식에서,
고리 D는 -CH2N=CH-, -CH2CH2N=CH-, N, O 및 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 방향족 시스템이고,
고리 D는 0-2개의 R로 치환되되, 고리 D가 비치환될 때, 이는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며,
고리 E는 0-2개의 N 원자를 함유하고, 0-1개의 R로 치환되고,
R은 Cl, F, Br, I, OH, C1-3 알콕시, NH2, NH(C1-3 알킬), N(C1-3 알킬)2, CH2NH2, CH2NH(C1-3 알킬), CH2N(C1-3 알킬) 2, CH2CH2NH2, CH2CH2NH(C1-3 알킬) 및 CH2CH2N(C1-3 알킬)2로부터 선택되고,
M은
Figure 111999017495129-pct00010
Figure 111999017495129-pct00011
Figure 111999017495129-pct00012
로 구성되는 군으로부터 선택되고,
J는 O 또는 S이고,
Ja는 NH 또는 NR1a이고,
Z는 결합, C1-4 알킬렌, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH 2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR 3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2) r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r 및 (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r이되, Z는 고리 M 또는 기 A와 N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O 또는 NCH2S 결합을 형성하지 않으며,
R1a 및 R1b는 독립적으로 부재하거나, -(CH2)r-R1', -CH=CH-R1', NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", NH(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1' 및 S(CH2)2(CH2)tR1'으로부터 선택되거나,
R1a 및 R1b는 인접한 탄소 원자에 결합될 때, 결합된 원자와 함께 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 0-2 개의 헤테로원자를 함유하고 0-2 개의 R4로 치환된 5-8원 포화, 부분적 포화 또는 불포화 고리를 형성하거나,
Z가 C(O)NH이고 R1a가 Z에 인접한 고리 탄소에 부착될 때, R1a는 Z의 아미드 수소를 치환하여 고리형 이미드를 형성하는 C(O)이고,
R1'는 H, C1-3 알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2' (CF2)rCO2R2c, S(O) pR2b, NR2(CH2)rOR2, CH(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR 2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, 0-2 개의 R4로 치환된 C3-6 카르보고리형 잔기 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 함유하고 0-2 개의 R4로 치환된 5-10원 헤테로고리 시스템으로부터 선택되고,
R1"는 H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b 및 SO2NR2R 2a로부터 선택되고,
R2는 각각의 경우, H, CF3, C1-6 알킬, 벤질, 0-2 개의 R4b로 치환된 C3-6 카르보고리형 잔기 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 함유하고 0-2 개의 R4b로 치환된 5-6원 헤테로고리 시스템으로부터 선택되고,
R2a는 각각의 경우, H, CF3, C1-6 알킬, 벤질, 펜에틸, 0-2개의 R4b로 치환된 C3-6 카르보고리형 잔기 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 0-2개의 R4b로 치환된 5-6원 헤테로고리 시스템으로부터 선택되고;
R2b는 각각의 경우, CF3, C1-4 알콕시, C1-6 알킬, 벤질, 0-2개의 R4b로 치환된 C3-6 카르보고리형 잔기 및 N, 0 및 S 로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하고 0-2개의 R4b로 치환된 5-6원 헤테로고리 시스템으로부터 선택되고,
R2c는 각각의 경우, CF3, OH, C1-4 알콕시, C1-6 알킬, 벤질, 0-2개의 R4b로 치환된 C5-6 카르보고리형 잔기 및 N, 0 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 함유하고 0-2개의 R4b로 치환된 5-6 원 헤테로고리 시스템으로부터 선택되거나,
R2 및 R2a는 결합된 원자와 함께 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 0-1개의 헤테로원자를 추가로 함유하고 0-2개의 R4b로 치환된 5 또는 6원 포화, 부분적 포화 또는 불포화 고리를 형성하고,
R3는 각각의 경우, H, C1-4 알킬 및 페닐로부터 선택되고,
R3a는 각각의 경우, H, C1-4 알킬 및 페닐로부터 선택되고,
R3b는 각각의 경우, H, C1-4 알킬 및 페닐로부터 선택되고,
R3c는 각각의 경우, C1-4 알킬 및 페닐로부터 선택되고,
A는 O-2개의 R4로 치환된 C3-10 카르보고리형 잔기 및 N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하고 0-2개의 R4로 치환된 5-10원 헤테로고리 시스템으로부터 선택되고;
B는 H, Y 및 X-Y로부터 선택되고,
X는 C1-4 알킬렌, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1")-, CR2(NR1"R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, CR2R2aC(O), -S(O)p-, S(O)pCR2R2a-, CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR 2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a, -NR2C(O)CR2R 2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR 2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고,
Y는 (CH2)rNR2R2a이되, X-Y는 N-N, O-N 또는 S-N 결합, 0-2개의 R4a로 치환된 C3-10 카르보고리형 잔기 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 함유하고 0-2개의 R4b로 치환된 5-10원 방향족 헤테로고리 시스템을 형성하지 않고,
R4는 각각의 경우, H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1", OCH2R1", SCH2R1", N(CH2)2(CH2)tR1", O(CH2)2(CH2)tR1' 및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되거나,
하나의 R4는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 방향족 헤테로고리이되,
B가 H인 경우, R4는 테트라졸, C(O)-알콕시 및 C(O)NR2R2a이외의 것이고,
R4a는 각각의 경우, H, =O, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, I, C1-4 알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-알킬, C(O)NHSO2-C1-4 알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5 및 (CF2)rCF3로부터 선택되거나,
하나의 R4a는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 함유하고 0-1개의 R5로 치환된 5-6원 방향족 헤테로고리이고,
R4b는 각각의 경우, H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NH3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2C1-4 알킬, NR3SO2CF3, NR3SO2-페닐, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4 알킬, S(O)p-페닐 및 (CF2)rCF3로부터 선택되고,
R5는 각각의 경우, CF3, C1-6 알킬, 0-2개의 R6으로 치환된 페닐, 0-2개의 R6로 치환된 벤질로부터 선택되고,
R6은 각각의 경우, H, OH, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4 알킬, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a 및 NR2SO2C1-4 알킬로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
m은 0, 1 및 2로부터 선택되고,
p는 0, 1 및 2로부터 선택되고,
r은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고,
s는 0, 1 및 2로부터 선택되고,
t는 0 및 1로부터 선택된다.
[2] 바람직한 실시 태양에 있어서, 본 발명은
D-E가 1-아미노이소퀴놀린-7-일; 1,3-디아미노이소퀴놀린-7-일; 1,4-디아미노이소퀴놀린-7-일; 1,5-디아미노이소퀴놀린-7-일; 1,6-디아미노이소퀴놀린-7-일; 1-아미노-3-히드록시-이소퀴놀린-7-일; 1-아미노-4-히드록시-이소퀴놀린-7-일; 1-아미노-5-히드록시-이소퀴놀린-7-일; 1-아미노-6-히드록시-이소퀴놀린-7-일; 1-아미노-3-메톡시-이소퀴놀린-7-일; 1-아미노-4-메톡시-이소퀴놀린-7-일; 1-아미노-5-메톡시-이소퀴놀린-7-일; 1-아미노-6-메톡시-이소퀴놀린-7-일; 1-히드록시-이소퀴놀린-7-일; 4-아미노퀴나졸-6-일; 2,4-디아미노퀴나졸-6-일, 4,7-디아미노퀴나졸-6-일; 4,8-디아미노퀴나졸-6-일; 1-아미노프탈라즈-7-일; 1,4-디아미노프탈라즈-7-일; 1,5-디아미노프탈라즈-7-일; 1,6-디아미노프탈라즈-7-일; 4-아미노프테리드-6-일; 2,4-디아미노프테리드-6-일; 4,6-디아미노프테리드-6-일; 8-아미노-1,7-나프티리드-2-일; 6,8-디아미노-1,7-나프티리드-2-일; 5,8-디아미노-1,7-나프티리드-2-일; 4,8-디아미노-1,7-나프티리드-2-일; 3,8-디아미노-1,7-나프티리드-2-일; 5-아미노-2,6-나프티리드-3-일; 5,7-디아미노-2,6-나프티리드-3-일; 5,8-디아미노-2,6-나프티리드-3-일; 1,5-디아미노-2,6-나프티리드-3-일; 5-아미노-1,6-나프티리드-3-일; 5,7-디아미노-1,6-나프티리드-3-일; 5,8-디아미노-1,6-나프티리드-3-일; 2,5-디아미노-1,6-나프티리드-3-일; 3-아미노인다졸-5-일; 3-히드록시인다졸-5-일; 3-아미노벤즈이속사졸-5-일; 3-히드록시벤즈이속사졸-5-일; 3-아미노벤즈이소티아졸-5-일; 3-히드록시벤즈이소티아졸-5-일; 1-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-7-일; 및 1-아미노이소인돌-6-일로부터 선택되고;
M이
Figure 111999017495129-pct00013
Figure 111999017495129-pct00014
로부터 선택되고;
Z가 (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r 및 (CH2)rSO2NR3(CH2)r로부터 선택되고;
Y가 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸,. 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 벤조푸란, 벤조티오푸란, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 인다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸 및 이소인다졸로 구성되는 0-2개의 R4a로 치환된 카르복고리형 및 헤테로고리 시스템 중 하나로부터 선택되고;
Y가
Figure 111999017495129-pct00015
로 구성되는 이고리형 헤테로아릴 고리 시스템으로부터 선택될 수도 있고;
K가 0, S, NH 및 N으로부터 선택되는
신규한 화합물을 제공한다.
[3] 보다 바람직한 실시 태양에 있어서, 본 발명은
D-E가 1-아미노이소퀴놀린-7-일; 1,3-디아미노이소퀴놀린-7-일; 1,4-디아미노이소퀴놀린-7-일; 1,5-디아미노이소퀴놀린-7-일; 1,6-디아미노이소퀴놀린-7-일; 1-히드록시-이소퀴놀린-7-일; 4-아미노퀴나졸-6-일; 2,4-디아미노퀴나졸-6-일; 4,7-디아미노퀴나졸-6-일; 4,8-디아미노퀴나졸-6-일; 1-아미노프탈라즈-7-일;. 1,4-디아미노프탈라즈-7-일; 1,5-디아미노프탈라즈-7-일; 1,6-디아미노프탈라즈-7-일; 4-아미노프테리드-6-일; 8-아미노-1,7-나프티리드-2-일; 5-아미노-1,6-나프티리드-3-일; 5-아미노-2,6-나프티리드-3-일; 3-아미노벤즈이속사졸-5-일; 3-아미노벤즈이소티아졸-5-일; 1-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-7-일; 및 1-아미노이소인돌-6-일로 구성되는 군으로부터 선택되고;
M이
Figure 111999017495129-pct00016
로부터 선택되고;
Z가 (CH2)rC(0)(CH2)r 및 (CH2)rC(0)NR 3(CH2)r로부터 선택되고;
Y가 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 벤조푸란, 벤조티오푸란, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤지티아졸, 인다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸 및 이소인다졸로 구성되는, 0-2개의 R4a로 치환된 카르보고리 시스템 및 헤테로고리 시스템으로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
[4] 보다 바람직한 실시 태양에 있어서, 본 발명은
D-E가 1-아미노이소퀴놀린-7-일; 1,3-디아미노이소퀴놀린-7-일; 1,4-디아미노이소퀴놀린-7-일; 1,5-디아미노이소퀴놀린-7-일; 1,6-디아미노이소퀴놀린-7-일; 1-아미노프탈라즈-7-일; 1,4-디아미노프탈라즈-7-일; 1,5-디아미노프탈라즈-7-일; 1,6-디아미노프탈라즈-7-일; 4-아미노프테리드-6-일; 8-아미노-1,7-나프티리드-2-일; 5-아미노-1,6-나프티리드-3-일; 5-아미노-2,6나프티리드-3-일; 3-아미노벤즈이속사졸-5-일; 1-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-7-일; 및 1-아미노이소인돌-6-일로 구성되는 군으로부터 선택되고 :;
M이
Figure 111999017495129-pct00017
로부터 선택되고;
A가 O-2개의 R4로 치환된 C5-6 카르보고리형 잔기 및 N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하고 0-2개의 R4로 치환된 5-6원 헤테로고리 시스템으로부터 선택되고;
Y가 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸 및 1,3,4-트리아졸로 구성되는 0-2개의 R4a로 치환된 카르보고리형 및 헤테로고리 시스템으로부터 선택되고;
R2가 각각의 경우, H, CF3, C1-6 알킬, 벤질, 0-2개의 R4b로 치환된 C5-6 카르보고리형 잔기 및 N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하고 0-2개의 R4b로 치환된 5-6원 헤테로고리 시스템으로부터 선택되고;
R2a가 각각의 경우, H, CF3, C1-6 알킬, 벤질, 펜에틸, 0-2개의 R4b로 치환된 C5-6 카르보고리형 잔기 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하고 0-2개의 R4b로 치환된 5-6원 헤테로고리 시스템으로부터 선택되고;
R2b가 각각의 경우, CF3, C1-4 알콕시, C1-6 알킬, 벤질, 0-2개의 R4b로 치환된 C5-6 카르보고리형 잔기 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하고 0-2개의 R4b로 치환된 5-6원 헤테로고리 시스템으로부터 선택되고;
R2c가 각각의 경우 CF3, OH, C1-4 알콕시, C1-6 알킬, 벤질, 0-2개의 R4b로 치환된 C5-6 카르보고리형 잔기 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하고 0-2개의 R4b로 치환된 5-6원 헤테로고리 시스템으로부터 선택되거나;
R2 및 R2a가 결합된 원자와 함께 합해져 0-2개의 R4b로 치환된 이미다졸릴, 모르폴리노, 피페라지닐, 피리딜 및 피롤리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 고리를 형성하고,
R4가 각각의 경우, H, =O, OR2, CH2OR2, F, Cl, C1-4 알킬, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(0)2R5)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2SO2-C1-4 알킬, S(0)2R5 및 CF3로부터 선택되되,
B가 H인 경우, R4 는 테트라졸, C(O)-알콕시 및 C(O)NR2R2a 이외의 것이고;
R4a가 각각의 경우 H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, C1-4 알킬, NR2R2a, CH2NR2R2a, NR2R2b, CH2NR2R2b, (CH2)rC(O)R 2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2) 2NR2R2a, NR2C(0)NR2R2a, S02NR2R2a, S(0)2R5 및 CF3로부터 선택되고;
R4b가 각각의 경우 H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, C1-4 알킬, NR3R3a, CH2NR3R3a, C(O)R3, CH2C(O)R3, C(0)OR3c, C(0)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, S02NR3R3a, NR3SO2-C1-4 알킬, NR3SO2CF3, NR3SO2-페닐, S(O)2CF3, S(O)2-C1-4 알킬, S(0)2-페닐 및 CF3로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
[5] 추가로 바람직한 실시 태양에 있어서, 본 발명은
D-E가 1-아미노이소퀴놀린-7-일; 1,3-디아미노이소퀴놀린-7-일; 1,4-디아미노이소퀴놀린-7-일; 1,5-디아미노이소퀴놀린-7-일; 1,6-디아미노이소퀴놀린-7-일; 8-아미노-1,7-나프티리드-2-일; 5-아미노-1,6-나프티리드-3-일; 5-아미노-2,6-나프티리드-3-일; 3-아미노벤즈이속사졸-5-일; 1-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-7-일; 및, 1-아미노이소인돌-6-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
[6] 추가로 바람직한 실시 태양에 있어서, 본 발명은
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
1-(4'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
1-(이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
3-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]-5-메틸이속사졸린;
3-(이소퀴놀-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]-5-메틸이속사졸린;
3-(이소퀴놀-7'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]-5-메틸이속사졸린;
3-(2'-아미노벤즈이미다졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-5-메틸이속사졸린;
3-(3'-아미노인다졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-5-메틸이속사졸린;
3-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아 미노카르보닐]-5-메틸이속사졸린;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
3-(1-아미노-이소퀴놀-7-일)-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸;
3-(4'-아미노-이소퀴놀-7-일)-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸;
3-(이소퀴놀-7-일)-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-1,2,3-트리아졸;
1-(퀴놀-2-일메틸)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(퀴놀-2-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3-아미노인다졸-5-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-(페닐)피리드-2-일아미노르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-메틸-5-[이소퀴놀-7-일)아미노카르보닐) 피라졸;
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-이소프로필-5-[(2'-아미노술포닐-[1',1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸;
1-(2',4'-디아미노퀴나졸-6'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(4'-아미노퀴나졸-6'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[4-(N-피롤리디닐카르보닐)페닐아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(1'-아미노프탈라진-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
3-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[[5-[(2'-아미노술포닐)페닐]피리드-2-일)아미노카르보닐]-5-(메틸술포닐아미노메틸)이속사졸린;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-이소프로필 이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-에틸이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-메톡시메틸)이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[(2-메톡시-4-(2'-메틸이미다졸-1'일)페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-이소프로필이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-에틸이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-(2'에틸이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-[(2'-메톡시메틸)이미다졸-1'-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(4-[(2'-메틸)벤즈이미다졸-1-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-에틸이미다졸-1'-일페닐일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-(2'-에틸이미다졸-1'-일)-2,5-디플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-이소프로필이미다졸-1'-일페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-(2'메틸이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-아미노-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-니트로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)페닐)아미노카르보닐피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-([2-디메틸-4-(N-피롤리디노카르 보닐)페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[2-피롤리디노-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐]-아미노카르보닐)피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이소옥시아졸-5'-일)-3-에틸-5-[[5-[(2'-메틸술포닐)페닐)피리미드-2-일]아미노카르보닐)피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[(2'-메틸술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[5-[(2'-아미노술포닐)페닐]피리드-2-일]아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[[(2'-메틸술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]테트라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[[4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)페닐)아미노카르보닐]테트라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)테트라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐) 페닐)아미노카르보닐]테트라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2-(N-피롤리디노)-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]테트라졸;
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-5-[[(2'-아미노술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]테트라졸;
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-5-[[(2'-메틸술포닐)-3-플루오로[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐페닐)피리미딘-2-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4-(2'메틸이미다졸-1'-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐)-아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4-(1'-메틸이미다졸-2'-일)-2-플루오로페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4-(2'-아미노이미다졸-1'-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노-카르보닐]피라졸;
에틸 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로- [1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸-3-카르복실레이트;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실산;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복스아미드;
에틸 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실산;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-(히드록시메틸)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-[디메틸아미노메틸]-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
에틸 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실레이트;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실산;
1-(1',2',3',4-테트라히드로이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-[(2'-메틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일) 카르보닐아미노]-5-메틸피라졸;
1-(4'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)-페닐)카르보닐아미노]피라졸;
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노)피라졸;
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리드-2-일)카르보닐아미노]피라졸;
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로--[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노)피라졸;
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-클로로-[1, 1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-메틸-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-((2'-메틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[(2'-메틸아미노술포닐-[1,1')-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸;
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-프로필-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-프로필-5-[(2'-메틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-프로필-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[4-(N-피롤리디노카르보닐-1-일)페닐 아미노카르보닐]피라졸;
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4-(이미다졸-1'-일)페닐아미노카르보닐)피라졸;
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[3-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐아미노카르보닐]피라졸;
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐아미노카르보닐]피라졸;
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[2-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐-아미노카르보닐)피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(5-(2'-아미노술포닐페닐)피리드-2-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-메틸-5-[(4-(피리드-3'-일)페닐)아미노 카르보닐)피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(4-(피리드-3'-일-3-플루오로페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노,인다졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-메틸-5-[(4-(피리드-3'-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(4-(피리드-3'-일-3-플루오로페닐)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노메틸나프트-2'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-브로모메틸-3- 플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로에틸-5-[(3-플루오로-2'-피리디늄메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-((3-플루오로-2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-이미다졸-1"-일-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[((2'-(4"-t-부톡시카르보닐)피페라진-1"-일메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[((2'-(N,N-디메틸아미노)피리디늄메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-피피라진-1"-일메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-N-메틸모르폴리늄메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-모르폴리노메틸-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-(N-메틸-N-메톡시아미노)-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]트리아졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)트리아졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸; 및
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[4'-(2"-디메틸아미노메틸이미다졸-1"-일)-2'-플루오로페닐)아미노카르보닐]피라졸
로부터 선택되는 신규한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
제2 실시 태양에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함하는 신규한 제약 조성물을 제공한다.
제3 실시 태양에 있어서, 본 발명은 치료를 위한 신규한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 제공한다.
제4 실시 태양에 있어서, 본 발명은 혈전색전증 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 신규한 화합물의 용도를 제공한다.
<정의>
본 명세서에서 기술하고 있는 화합물은 비대칭 중심일 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물을 광학적 활성이거나 라세미체 형태로 분리할 수 있다. 라세미 형태의 분해 또는 광학적 활성인 출발 물질로부터의 합성과 같은 광학적 활성인 형태를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 또한, 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합 등이 본 명세서에서 기술한 화합물중에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기술되어 있고, 이는 이성질체의 혼합물로서나 개개의 이성질체 형태로서 분리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 제시되지 않는 한 모든 키랄, 부분입체, 라세미 형태 및 구조의 모든 기하학적 이성질체 형태를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "치환된"이란 용어는 목적하는 원자상에 하나 이상의 수소가 지시된 기로부터 선택에 의해 치환되나, 목적하는 원자의 공칭 원자가를 초과하지 않고, 치환에 의해 안정한 화합물을 생성시키는 것을 의미한다. 치환체가 케토(즉, =O)일 때, 원자상의 2 개의 수소가 치환된다. 케토 치환체는 방향족 잔기상에는 존재하지 않는다.
본 발명은 본 발명 화합물중에서 발생하는 원자의 모든 동위원소을 포함하도록 의도되었다. 동위원소는 동일한 원자가를 가지나, 질량수가 상이한 원자를 포 함한다. 일반적인 예로서 제한없이, 수소의 동위원소는 트리튬 및 뒤테륨을 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
임의의 변형체(예를 들어, R6)가 화합물에 대한 임의의 성분 또는 화학식중에서 1 회 이상 발생할 때, 각 상황에서 그의 정의는 모든 상황에서 그의 정의와는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2 개의 R6로 치환된 것으로 나타날 때, 상기 기는 임의로는 2 개 이하의 R6기로 치환될 수 있고, 각 상황에서 R6는 R6의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한 치환체 및(또는) 변형체들의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용가능하다.
치환체로의 결합이 고리중에서 두 개의 원자를 연결하는 결합에 교차하는 것을 나타낼 때, 이러한 치환체는 고리상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환체가 원자를 지시하지 않고 열거고, 이를 통하여 이러한 치환체가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합될 때, 이러한 치환체는 그중의 임의의 원자를 통하여 결합될 수 있다. 치환체 및(또는) 변형체들의 조합은 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용가능하다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "C1-6 알킬"은 특정수의 탄소원자를 갖는 분지된 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 포함하도록 의도되었고, 이들의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "알케닐"은 에테닐, 프로페닐 등과 같은 직쇄 또 는 분지쇄 배열의 탄화수소 사슬 및 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함하도록 의도되었다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "할로" 또는 "할로겐"이란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내고, "짝이온"이란 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트 등과 같이 소량의 음전하류를 나타내는데 사용된다.
본원에 사용되는 바와 같이 "카르보고리" 또는 "카르보고리형 잔기"란 임의의 안정한 3 내지 7원 일고리형 또는 이고리형, 또는 7 내지 13원의 이고리형 또는 삼고리형 탄소 고리를 의미하며, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보고리의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸; [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸(데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 또는 테트라히드로나프틸 (테트랄린)이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "헤테로고리" 또는 "헤테로고리형"이란 안정한 5 내지 7원 일고리형 또는 이고리형, 또는 7 내지 10원 이고리형 헤테로고리형 고리를 의미하며, 각각 포화되거나 불포화될 수 있고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며, 임의의 상기 정의된 헤테로 고리형 고리가 벤젠 고리에 융합된다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로는 산화될 수 있다. 헤테로 고리형 고리는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 잔기에 결합되어 안정한 구조를 이룰 수 있다. 본원에 기재된 헤테로 고리형 고리는 얻어진 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 특별한 지시가 있는 경우, 헤테로고리중의 질소는 임의로는 4 기화 될 수 있다. 헤테로고리중의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과할 때, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로고리중의 S 및 O 원자의 총 수가 1 이하인 것이 바람직하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "방향족 헤테로고리형계"라는 용어는 안정한 5 내지 7원 일고리형 또는 이고리형 또는 7 내지 10원 이고리형 헤테로고리형 방향족 고리를 의미하고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된다. 방향족 헤테로고리중의 S 및 O 원자의 총수는 1 이하인 것이 바람직하다.
헤테로고리의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘리닐, 카르바졸릴, 4H-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디타아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 헤테로고리는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤족사졸리닐, 또는 이사이티노일을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 예를 들어, 상기의 헤테로고리를 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물도 포함된다.
본 명세서에서 "약제학적으로 허용가능한"이란 구절은 정상적인 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 합당한 잇점/위험 비율로 균형 잡힌 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적절한 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투여 형태를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 염"은 모(母) 화합물을 그의 산 또는 염기 염으로 만듦으로써 변형시킨, 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 염기성 잔기, 예를 들어 아민의 미네랄 또는 유기산염, 산성 잔기, 예를 들어 카르복실산의 알칼리 또는 유기염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약제학적으로 허용가능한 염은 형성된 모 화합물, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기산의 통상적인 비독성염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 상기의 통상적인 비독성염은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 제조한 염; 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티오산 등으로부터 제조한 염 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의하여 합성할 수 있다. 일반적으로, 상기의 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물중에서 유리산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산을 반응시켜 제조할 수 있고, 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적절한 염의 목록은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418)을 참고할 수 있고, 이는 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있다.
"전구약물"은 그가 포유류 숙주에 주입되었을 때 화학식 (I)에 따른 활성 모 약물을 생체내로 방출하는 임의의 배위 결합된 담체를 포함한다. 화학식 (I) 화합물의 전구약물은 개질이 일정한 조작중에 또는 생체내에서 모 화합물로 분열되는 방식으로 화합물중에 존재하는 관능기를 개질시켜 제조한다. 전구약물은 히드록시, 아미노 또는술프히드릴기가 전구약물 또는 화학식 (I)의 화합물이 포유류 숙주에 주입되었을 때 분열되러 각각 유리 히드록실, 유리 아미노, 또는 유리 술프히드릴기를 형성하는 임의의 기에 결합되어 있는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 (I) 화합물의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 포함하나,이에 제한되지는 않는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리되고, 효능있는 치료제로 제제화되어 잔존하기에 충분하게 튼튼한 화합물을 의미한다.
<합성>
본 발명의 화합물은 유기 합성 업계의 숙련자들에게 공지된 다수의 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 업계에 공지된 방법과 함께 하기에 기술한 방법을 사용하거나, 당업계에 숙련자들에게 이해되는 바와 같이 이들을 변형시켜 합성할 수 있다. 바람직한 방법은 하기에 기술한 것들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 사용되는 반응물 및 재료에 적절하고 성분 치환을 수행하는데 적절한 용매중에서 수행된다. 분자에 존재하는 관능기가 제안된 성분 치환에 적합하여야 한다는 사실이 유기 합성 업계의 숙련자들에게 이해될 것이다. 이는 때때로 목적하는 본 발명의 화합물을 수득하기 위하여 합성 단계의 순 서를 변형시키거나 하나의 특정 반응 공정을 다른 것에 대하여 선택하여야 할 판단이 필요할 것이다. 또한, 본 분야에서 임의의 합성 경로를 계획함에 있어 다른 주요한 고려 사항이 본 발명에 기술되어 있는 화합물에 존재하는 반응성 관능기를 보호하는데 사용되는 보호기의 분별있는 선택이라는 사실이 이해될 것이다. 숙련된 종사자들에게 다양한 다른 방법을 기술하고 있는 군위있는 문헌은 그린 앤드 워츠(Green and Wuts)(Protective Groups In Organic Synthesis, Wi1ey and Sons, 1991)이다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌은 그 전체로서 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있다.
고리 M이 N-결합인 화학식 (I) 화합물의 일반적인 합성 방법 중 하나가 반응식 (Ia)에 나타나 있다. Q, B' 및 Rf는 보호된 관능기이고, 이는 각각 R, B 및 R1a로 전환될 수 있다. 또한, D-E는 fX1의 S1 포켓에 맞춰진 측쇄인 P1으로 언급될 수 있다. 또한, 화합물은 반응식 (1a)에 기술한 바와 같이 반응 단계의 순서를 변화시킴으로써 수득할 수 있다. N-결합된 M 고리를 위하여, 적절한 헤테로고리 아닐린은 문헌["The Chemistry of Heterocyc1ic Compounds, Weissberger, A. and Ta일or, E.C. Ed., John Wi1ey & Sons"]에 기술되어 있거나 N-결합 고리 M을 생성시키기 위한 하기의 합성 부분에 기술된 바와 같은 조건하에서 처리된다. 추가의 변형 및 탈보호로 R, Z-A-B 및 R1a 치환체를 갖는 N-결합 고리 M을 생성시킨다.
<반응식 1a>
Figure 111999017495129-pct00018
반응식 (1b)는 고리 M이 C-결합이고, 5- 또는 6-원인 화합물의 수득 방법을 나타내고 있다. 반응식 (1a)로부터의 아닐린을 질산으로 디아조화시키고, NaBr로 처리하여 헤테로고리 브로마이드를 생성시킨다. n-Bu1i로 처리한 후, DMF로 처리하여 문헌["The Chemistry of Heterocyc1ic Compounds, Weissberger, A. and Ta일or, E.C. Ed., John Wi1ey & Sons"]에 기술되어 있는 바와 같이 고리 M으로 전환시킬 수 있는 알데히드를 생성시킨다. 또한, 산, 시아나이드, 메틸케톤 등과 같은 다른 전구체 관능기를 사용하여 고리 M 을 형성시킬 수 있다. 추가의 변형 및 탈보호로 R, Z-A-B 및 R1a로 치환된 5-원 고리 M을 수득할 수 있다. 상기의 브로마이드를 n-부틸 리튬 및 트리이소프로필 보레이트로 전환시켜 헤테로고리 보론산을 형성시킴으로써 상응하는 C-결합 6-원 고리 M을 수득할 수 있다. 적절한 헤테로고리 브로마이드를 사용한 스즈끼 커플링에 이은 변형 및 탈보호로 R, Z-A-B 및 R1a을 갖는 C-결합 6-원 고리 M를 생성시킨다.
<반응식 1b>
Figure 111999017495129-pct00019
반응식 (2a)는 R1a 및 Z-A-B기가 각각 피라졸 C-3 및 C-5에 부착되어 있는 2-아미노이소퀴놀린 P1의 합성 방법을 나타낸다. 합성은 7-아미노이소퀴놀린(J. Chem. Soc. 1951, 2851)로 개시된다. 염화 주석을 사용한 디아조화 및 환원은 아릴 아민을 히드라진(J. Org. Chem. 1956, 21, 394)로 전환시키고, R1a 및 Z-H로 치환된 케토-옥심과 축합시켜 큰 위치선택성을 갖는 피라졸(J. Heterocyc1. Chem. 1993, 30, 307)을 생성시킨다. Z가 카르복실, 아미노 또는 술폰 잔기인 경우의 표준 공정을 사용하여 생성된 Z-H 치환된 피라졸과 A-B' 분획을 커플링시킨다. Z가 카르복실레이트인 경우, H2N-A-B 형태의 1차 아민을 사용하는 바인랩(Weinreb) 공정(Tetr. 1ett. 1977, 48, 4171)을 사용하여 커플링시킨다. N-옥시드를 형성시킨 후, 토실 클로라이드로 처리하고 에탄올아민으로 처리하여 이소퀴놀린을 1-아미노화시킨다(미국 특허 제4,673, 676호). 별법으로, 이소퀴놀린 N-옥시드를 포스포릴 클로라이드로 처리하여 아미노화 변환을 수행할 수 있다. 이어서, 생성된 1-클로로 치환체를 적절한 시약을 사용하여 치환시킨다. 분획 Z-A-B'상의 기를 탈보호시켜 최종 생성물을 생성시킨다.
<반응식 2a>
Figure 111999017495129-pct00020
반응식 (2b)는 5-아미노 치환된 1,6-나프트리딘 화합물의 제조 방법을 예시한다. 이러한 형태의 화합물은 3-니트로-1,6-나프트리딘(Terr. 1989, 45, 2693)으로부터 제조할 수 있다. 상응하는 아민으로의 환원이 목적하는 Rf 및 Z-H로 치환된 5-원 질소 함유 헤테로고리로의 변환을 허용할 것이다. 5-아미노 잔기의 도입은 반응식 (2a)에 이미 기술한 바와 같이 5-클로로 화합물(Chem. Parm. Bull. 1969, 17, 1045)을 통하여 수행될 수 있다. 분획 A-B'를 도입하기 전에 아미노 치환체를 적절하게 보호한다. 최종 생성물로의 전환은 반응식 (2a)에 기술한 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
<반응식 2b>
Figure 111999017495129-pct00021
반응식 (2c)에는 아민의 아미드로서의 적절한 보호, 니트로화 및 아민의 탈보호에 의하여 7-아미노이소퀴놀린으로부터 1,5-디아민 치환체를 함유하는 이소퀴놀린의 제조 방법이 도시되어 있고, 5-니트로-7-아미노이소퀴놀린을 수득할 수 있다. 목적하는 Rf 및 Z-H로 치환된 5-원 질소 함유 헤테로고리를 상기의 반응식 (2a)에 이미 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 분획 A-B' 및 1-아미노이소퀴놀린 부분의 부가는 상기에 기술한 바와 같이 달성될 수 있다. A-B', Rf 및 4-니트로 치환체의 A-B, R1a 및 4-아미노기 각각으로의 변환은 상기에 약술한 방법에 의하여 달성된다.
<반응식 2c>
Figure 111999017495129-pct00022
반응식 (2d)는 1,4-디아민 치환을 포함하는 이소퀴놀린의 제조 방법이 도시되어 있다. 7-아미노이소퀴놀린으로부터, 목적하는 Rf 및 Z-H로 치환된 5-원 질소 함유 헤테로고리는 상기의 반응식 (2a)에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 이소퀴놀린 4 번 위치로의 니트로화는 4-니트로 잔기를 제공하기 위한 표준 조건을 사용하여 달성할 수 있다. 분획 A-B' 및 1-아미노이소퀴놀린 부분의 부가는 상기에 기술한 바와 같이 달성될 수 있다. A-B', Rf 및 4-니트로 치환체의 A-B, R1a 및 4-아미노기 각각으로의 변환은 상기에 약술한 방법에 의하여 달성된다.
<반응식 2d>
Figure 111999017495129-pct00023
반응식 (3)은 3-아미노벤즈이속사졸 및 3-아미노인다졸을 위한 중간체의 제 조 방법을 예시한다. 이러한 일반적인 형태의 화합물은 주위 온도 내지 선택된 용매의 환류 온도 또는 자외선하에서 AIBN 또는 다른 적절한 자유 라디칼 개시제의 존재하에 비양자성 용매중에서 비스-브롬화에 의하여 상업적으로 시판되는 2-플루오로-5-메틸벤조니트릴로부터 제조한 플루오로시아노벤즈알데히드로부터 수득할 수 있다. 이어서, 비스-브롬 화합물을 주위 온도 또는 보다 높은 온도에서 강산성 또는 강염기 조선중에서 양자성 용매를 사용하여 알데히드로 전환시킬 수 있다. 이어서, 알데히드 또는 산 등가물을 하기에 기술하는 방법에 의하여 다양한 C-결합 고리 M으로 전환시킬 수 있다.
<반응식 3>
Figure 111999017495129-pct00024
반응식 (4)는 C-결합 아미노벤즈이속사졸의 형성에 대하여 약술한다. 아미노벤즈이속사졸 P1은 우선 아세톤의 옥심을 아프로틱 용매중에서 칼륨 t-부톡시드와 반응시킨 후, 플루오로시아노페닐헤테로고리 H를 가하고, 강산성 조건하에서 프로틱 용매로 처리하여 수득할 수 있다(J. Heterocycl. chem. 1989, 26, 1293). 전기한 바와 같은 커플링 및 탈보호로 화학식 (I)의 3-아미노벤즈이속사졸을 수득한다.
<반응식 4>
Figure 111999017495129-pct00025
반응식 (5)는 C-결합 화학식 (I)의 3-아미노인다졸의 형성에 대하여 약술한다. 표준 조건에 의한 프로필렌 케탈과 같은 알데히드의 보호에 이은 에탄올중에서 히드라진을 사용한 환류에 의하여 3-아미노인다졸 케탈을 수득한다. CBZCl을 사용한 아미노기의 보호 및 HCl/MeOH를 사용한 케탈의 탈보호로 알데히드를 수득한다. 하기하는 바와 같이 알데히드 또는 산 등가물은 다양한 C-결합 헤테로고리로 전환시킬 수 있다. 전기한 바와 같은 커플링 및 탈보호로 화학식 (I)의 3-아미노인다졸을 수득한다.
<반응식 5>
Figure 111999017495129-pct00026
반응식 (6)은 합성 부분중에서 후기한 방법에 의하여 C-결합 또는 N-결합 헤테로고리상에서 수행될 수 있는 아미노벤즈이미다졸 알데히드의 제조를 예시한다. 3,4-디아미노벤조에이트의 고리화로 cbz- 보호된 2-아미노벤즈이미다졸을 수득한 후, DIBAL 환원 및 산화에 의하여 목적하는 알데히드를 수득한다.
<반응식 6>
Figure 111999017495129-pct00027
반응식 (7)은 N-결합 화학식 (I)의 아미노벤즈이속사졸, 아미노인다졸, 디아미노퀴나졸린 및 아미노퀴나졸린의 제조를 예시한다. 이러한 형태의 화합물은 주위 온도 내지 선택된 용매의 환류 온도에서 양자성 또는 비양자성 용매중에서 혼화성 조-용매와 함께 또는 이것 없이 염화 주석(II) 또는 다른 상응하는 환원제를 사용하여 상업적으로 시판되는 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴로부터 제조된 아닐린 유도체로부터 제조할 수 있다.
N-결합 3-아미노벤즈이속사졸 및 3-아미노인다졸은 전술한 바와 같이 수득할 수 있다. N-결합 아미노퀴나졸린 및 디아미노퀴나졸린 P1'은 플루오로시아노 화합물을 포름아미딘 아세테이트 또는 구아니딘 염산염으로 축합시켜 수득할 수 있다(J. Heterocycl. chem. 1988, 25, 1173).
<반응식 7>
Figure 111999017495129-pct00028
반응식 (8)은 화학식 (I)의 화합물을 유도하는 1-아미노-2-벤조피라진 P1 헤테로고리 중간체의 제조를 예시한다. 이러한 일반적인 형태의 화합물은 우선 니트로톨루엔을 -10 ℃ 내지 선택된 용매의 환류 온도에서 알콕시드 염기의 존재하에 알콜성 용매중에서 벤즈알데히드 또는 그의 동족체중 하나로 축합시킴으로써 상업적으로 시판되는 2-시아노-4-니트로톨루엔으로 제조된 아미노스틸벤으로부터 수득할 수 있다. 이어서, 니트로스틸벤을 양자성 용매중에서 혼화성 조-용매와 함께 또는 그 없이 염화 주석(II) 또는 또다른 상용성 환원제와 반응시켜 아미노스틸벤으로 환원시킬 수 있다. 이어서, 전기한 방법에 의하여 아닐린을 N-결합 또는 C-결합 헤테로고리 H상에 수반시킬 수 있다.
<반응식 8>
Figure 111999017495129-pct00029
또한, 반응식 (8)은 화학식 (I)의 1-아미노프탈라진을 제조하기 위한 N-결합 및 C-결합(도시하지 않음) 헤테로고리 스틸벤의 변형에 대하여 추가로 약술한다. 나라심한(Narasimhan) 등의 문헌[Synth. Commun 1985, 15(9), 769] 및 쉬(Sheu) 등의 문헌(J. Am Chem. Soc. 1990, 112, 879)의 방법에 따른 스틸벤 또는 그의 등가물의 이중 결합의 산화성 분해는 알데히드를 제공한다. 알데히드는 주위 온도 또는 고리 폐쇄를 위하여 선택된 용매의 환류 온도 이하에서 순수 또는 극성 또는 비극성 용매중의 히드라진으로 처리할 수 있다. 이어서, 반응식 (2a)에 약술된 방법에 따라 Z-H기를 H2N-A-B기와 커플링시킬 수 있다.
또한, 반응식 (8)에서 제조한 N-결합 및 C-결합 헤테로고리 2-시아노벤즈알데히드를 하기에 약술한 적절한 화학적 방법을 수용함으로써 반응식 (9)의 N-결합 1,3-디아미노이소퀴놀린 중간체 및 반응식 (9)의 C-결합(도시하지 않음) 1,3-디아미노이소퀴놀린 중간체를 제조하기 위한 유익한 출발 물질로서 사용할 수 있다. 2-시아노벤즈알데히드는 히드라이드 환원제, 바람직하게는 붕수소화 나트륨에 의하여 벤질 알콜로 환원시킨 후, 냉각된 트리알킬아민 염기 및 건조 클로로카본 용 매를 사용하여 반응식 (9)에서 제안한 바와 같은 술포닐클로라이드, 메탄 술포닐 클로라이드 또는 등가물로 처리할 수 있다. 메실레이트 및 비스시아노 중간체 또한 각각 상응하는 1-아미노이소인돌 P1 및 1-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린 P1으로 전환시킬 수 있다.
<반응식 9>
Figure 111999017495129-pct00030
반응식 (10)은 N-결합 및 C-결합 헤테로고리 벤질 알콜 중간체를 제조하기 위한 또다른 접근 방법을 예시한다. 이들 화합물은 2-시아노-4-니트로-톨루엔으로부터 촉매량의 라디칼 개시제, 예를 들어, AIBN 또는 디벤조일퍼옥시드의 존재하에 환류에서 사염화탄소중에서 태양광 램프로 N-브로모숙신이미드를 사용하는 광화학 벤질 브롬화에 의하여 수득할 수 있다. 이어서, 벤질 브로마이드는 가열하거나 하지 않고 물 및 비혼화성 유기 조-용매와 함께 상전이제로서 18-크라운-6를 사용하는 상전이 조건하에서 아세트산 칼륨으로 손쉽게 치환된다. 이어서, 생성된 아세테이트는 알콜성 용매중에서 무수 산을 사용하여 에스테르 교환반응이 일어나도록 하거나 수성 산을 사용하여 가수분해함으로써 벤질 알콜을 제공할 수 있다. 헤테로고리 형성 단계(들)에 있어 포함되는 화학적 방법의 추가의 요구에 따라, 벤질 알콜은 그린 앤드 우츠(Green and Wuts)에 의해 추천된 방법론에 따라 보호될 수 있다. 이어서, 생성된 생성물의 니트로기는 상기 반응식 (8)에 약술한 방법에 따라 아닐린으로 환원된 후, 반응식 (10)의 N-결합 및 C-결합 헤테로고리 벤질 알콜에 결합될 수 있다. 이들 벤질 알콜은 당업자에게 공지된 방법에 의하여 반응식 (9)의 벤질 술포네이트 에스테르 중간체로 쉽게 변환되거나 반응식 (8)의 벤즈알데히드로 쉽게 산화될 수 있음을 이해해야 한다.
<반응식 10>
Figure 111999017495129-pct00031
D-E 잔기가 이소퀴놀린-1-온인 본 발명의 화합물은 반응식 (11)에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 헤테로고리 M에 N-결합된 화합물의 경우, 150 ℃에서 5-니트로이사토 무수물을 포름아미드와 반응시켜 7-니트로이소퀴나졸-1-온을 수득하고, 이를 다양한 환원제에 의하여 상응하는 7-아미노이소퀴나졸-1-온으로 환원시킬 수 있다. 디아조화, 히드라진으로의 환원 및 N-헤테로고리 형성을 수행하여 적절한 헤테로고리에 N-결합된 이소퀴나졸-1-온을 수득할 수 있다. 헤테로고리 M에 C-결합된 화합물의 경우, 150 ℃에서 5-브로모안트라닐산을 포름아미드와 반응시켜 7-브로모이소퀴놀린-1-온을 수득한다. 이 브로마이드는 알데히드 또는 아세틸기로 전환시킨 후, 적절한 C-결합 헤테로고리로 전환시킬 수 있다.
<반응식 11>
Figure 111999017495129-pct00032
D-E 잔기가 이소퀴놀린-1-온인 본 발명의 화합물은 반응식 (12)에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 헤테로고리 M에 N-결합된 화합물에 대하여, 7-니트로이소퀴놀린을 상응하는 N-옥시드로로 산화시킨 후, 무수 아세트산으로 처리한 후, 히드록시드로 처리하여 목적하는 7-니트로이소퀴놀린-1-온을 제조할 수 있다. 이러한 변환은 다른 작용제를 사용하여도 수행할 수 있다. 니트로기를 환원시킨 후, N-헤테로고리을 형성시켜 적절한 헤테로고리에 N-결합된 이소퀴놀린-1-온을 수득한다. 헤테로고리 M에 C-결합된 화합물에 대하여, 유사한 화학적 방법을 사용하여 목적하는 7-브로모이소퀴놀린-1-온을 제조할 수 있고, 이어서, 이어지는 C-결합 헤테로고리로의 전환을 위하여 이를 적절한 알데히드 또는 아세틸기로 전환시킬 수 있다. 아세틸기로의 브로마이드의 전환 방법 중 하나는 (에톡시비닐)트리부틸틴을 사용하여 팔라듐 촉매화 커플링시킨 후, 중간체 비닐 에테르 잔기를 산 가수분해시 키는 것이다.
<반응식 12>
Figure 111999017495129-pct00033
D-E가 3-아미노벤즈이소티아졸인 화합물은 반응식 (13)에 나타낸 바와 같이 피라졸 핵에 대한 합성에 의하여 예시되어 있다. 전기한 바와 같은 4-플루오로-3-시아노-피라졸 중간체를 사용할 수 있다. 티오 친핵체를 사용하는 친핵성 방향족 치환 방법론을 통한 플루오로 치환체의 치환에 이은 표준 웨인렙(Weinreb) 커플링 방법론에 의하여 목적하는 커플링된 티오벤질 중간체를 수득하여야 한다. 니트릴은 표준 조건을 통하여 아미딘으로 전환시킬 수 있다. MCPBA를 사용한 술폭시드로의 술파이드의 산화에 이은 이소티아졸론을 위하여 롸이트 (Wright) 등에 의하여 받아들여진 무수 트리클로로아세트산을 사용하는 표준 Closure에 의하여 목적하는 아미노이소티아졸론을 수득하여야 한다.
<반응식 13>
Figure 111999017495129-pct00034
반응식 (14)에 기술된 공정에 따라 M-헤테로고리이 티아졸인 화합물을 제조할 수 있다. 적절한 Q-D-E 브로마이드는 몇가지 방식으로 베타-케토 에스테르로 전환시킬 수 있다. 하나의 바람직한 방법은 알킬리튬 시약을 사용하여 트랜스메탈레이션시킨 후, DMF로 켄칭시켜 상응하는 알데히드를 수득하는 것을 포함한다. 염화 주석(II)의 존재하애 에틸 디아조아세테이트를 가하여 베타-케토 에트세트를 직접 수득한다. 다른 방법이 이러한 전환에 이용가능하고, 이들 중 하나는 알데히드의 레포마츠키(Reformatsky) 반응에 이은 베타-케토 에스테로의 산화를 포함한다.
<반응식 14>
Figure 111999017495129-pct00035
브로마이드를 베타-케토 에스테르로 전환시키는 제2 방법은 (에톡시비닐)트리부틸주석과 팔라듐 촉매화 커플링시킨 후 산성 가수분해시켜 상응하는 아세틸 유도체를 수득하는 것을 포함한다. 아세틸 유도체를 베타-케토 에스테르로 전환시키는 방법은 여러가지가 존재하고, 바람직한 방법 중 하나는 아세틸 유도체를 염기, 예를 들어, 수소화 나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 디알킬 카르보네이트와 반응시키는 것을 포함한다. 베타-케토 에스테르는 NBS로 브롬화시킨 후 용매, 예를 들어, 에탄올 또는 테트라히드로푸란중에서 적절한 티오우레아 또는 티오아미드로 고리화시킴으로써 상응하는 티아졸 유도체로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환을 위한 하나의 주요 방법은 베타-케토 에스테르를 아세토니트릴중에서 히드록시토실옥시요오도벤젠으로 처리하여, 중간체 알파-토실옥시-베타-케토 에스테르를 형성시킨 후, 티오우레아 또는 티오아미드를 가하여 상응하는 티아졸로의 고리화를 수행하는 것을 포함한다. 이어서, 이들 티아졸의 에스테르기를 조작하여 적절한 Z-A-B기를 함유하는 화합물을 수득할 수 있다. Z=CONH인 경우, 에스테르와 아민으로부터 유도된 알루미늄 시약의 반응과 같은 적절한 아민과의 표준 펩티드 커플링 방법을 사용할 수 있다. Z=COCH2인 경우, 표준 방법에 의하여 산 염화물을 형성시킨 후, 적절한 아연 시약을 가할 수 있다. 티아졸 고리상의 R1a기를 조작하여 다양한 상이한 기를 제공할 수 있다. 예를 들어, 티오우레아를 고리화 파트너로 사용할 때, 2-아미노티아졸이 생성된다. 이 아미노기는 손쉽게 디아조화시키고 적절한 염화 구리로 치환하여 2-할로티아졸을 수득할 수 있다. 이어서, 할로겐 원자를 다양한 탄소, 질소, 산소 및 황 친핵체로 치환하여 R1a의 광범위한 알킬, 아릴, 헤테로원자 및 헤테로고리 유도체를 생성시킬 수 있다.
Z가 -CONH인 본 발명의 테트라졸 화합물을 반응식 (15)에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 아민(D-ENH2)을 에틸 옥살릴 클로라이드로 아실화시킨다. 생성된 아민을 던키아(Duncia)의 문헌(J. Org. Chem. 1991, 2395-2400) 또는 토마스(Thomas)의 문헌(Synthesis 1993, 767-768, 1993에 기술된 방법에 의하여 테트라졸로 전환시킬 수 있다. 아미드를 우선 이미놀 클로라이드로 전환시킨 후, NaN3와 반응시켜 5-카르보에톡시테트라졸을 생성시킬 수 있다(J. Org. Chem. 1993, 58, 32-35 및 Bioorg & Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1015-1020). 이어서. 5- 카르보에톡시테트라졸을 문헌(Tetr. Lett. 1977, 48, 4171-4174)에 기술된 방법에 의하여 적절한 아민(BaNH2)와 커플링시킨다. 전기한 바와 같은 최종 탈보호로 목적하는 생성물을 수득한다.
<반응식 15>
Figure 111999017495129-pct00036
Z가 -CO-인 본 발명의 테트라졸 화합물 또한 출발 물질로서 적절하게 치환된 아실 클로라이드를 사용하여 이미놀 클로라이드(Chem. Ber. 1961, 94, 1116 및 J. Org. Chem. 1976, 41, 1073)을 통하여 제조할 수 있다. 케톤-연결체를 Z가 알킬인 화합물로 환원시킬 수 있다.
Z가 -SO2NH-, -S-, -S(O), SO2-인 본 발명의 테트라졸 화합물을 반응식 (16)에 예시한 바와 같이 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 티아이소시아네이트를 아지드화 나트륨과 반응시켜 5-티오테트라졸을 수득할 수 있다(J. Org. Chem. 1967, 32, 3580-3592). 티오-화합물을 알킬화시킨 후(J. Org. Chem. 1978, 43, 1197-1200), 술폭시드 및 술폰으로 산화시킬 수 있다. 또한, 티오-화합물을 술포닐 클로라이드로 전환시키고, 아민과 반응시켜 목적하는 술폰아미드를 수득할 수 있다. Z가 -O-인 본 발명의 테트라졸 화합물을 반응식 16에서와 동일한 방법으로 통하여 출발 물질로서 적절하게 치환된 이소시아네이트를 사용함으로써 제조할 수 있다.
<반응식 16>
Figure 111999017495129-pct00037
반응식 17에 나타낸 바와 같은 스마일 재정렬에 의하여 제조할 수 있는 5-아미노테트라졸로부터 Z가 -NH-, -NHCO-, NHSO2-인 본 발명의 테트라졸 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 3에 기술한 바와 같이 제조한 티오-화합물을 2-클로로아세트아미드로 알킬화시킨다. 이어서, 생성된 화합물을 에탄올성 수산화 나트륨중에서 환류시켜 상응하는 5-아미노-테트라졸을 수득한다(Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3331-3334). 이어서, 생성된 5-아미노-테트라졸을 알킬화 또는 아실화시켜 목적하는 생성물을 형성시킬 수 있다.
<반응식 17>
Figure 111999017495129-pct00038
반응식 18에 나타낸 합성 경로에 의하여 N-결합 이미다졸 고리 M을 합성할 수 있다. 2-브로모메틸아세테이트로 D-E-NH2를 알킬화시킨 후, 염기, 예를 들어, NaOMe 또는 LDA의 존재하여 골드(Gold) 시약과 반응시켜 이미다졸 고리 M을 형성시킨다.
<반응식 18>
Figure 111999017495129-pct00039
반응식 18a에 기술된 바와 같은 일반적인 공정에 의하여 추가의 이미다졸 유도체를 제조할 수 있다. 여기서, P는 아미노기를 위한 보호기이다. E는 치환된 기 또는 기들이다. G는 방향족 고리(6, 6-6 또는 5-6 고리)이다. R1 및(또는) R2는 H, 치환된 알킬기, 또는 V 또는 (CH2)nV의 전구체이다. V는 니트로, 아미노, 티오, 히드록시, 술폰, 술포닉 에스테르, 술폭시드, 에스테르, 산 또는 할라이드이다. n은 0 및 1이다. U는 알데히드, 에스테르, 산, 아미드, 아미노, 티올, 히드록시, 술폰산, 술폰산 에스테르, 술포닐 클로라이드, 또는 메틸렌 할라이드이다. Z, A 및 B는 화학식 (I)에서 기술한 바와 동일하다.
<반응식 18a>
Figure 111999017495129-pct00040
2,4,5-삼치환 또는 4,5-이치환 이미다졸 유도체를 제조하기 위한 일반적인 공정이 반응식 18b에 기술되어 있다. N,O-디메틸히드록시아민을 에틸 말로닐 클로라이드로 아실화시켜 출발 에스테르 b를 수득할 수 있다. 리튬 시약으로 금속화시킨 후, 화합물 a를 화합물 b와 반응시켜 화합물 c를 수득할 수 있다. 또한, 화합물 c를 화합물 a와 에틸 말로닐 클로라이드의 아연 시약과 커플링 반응시켜 직접 제조할 수도 있다. 화합물 c를 NBS로 브롬화시켜 화합물 d를 형성시킬 수 있고, 이를 과량의 NH3 및 R1CO2H와 반응시켜 화합물 e를 제공할 수 있다. 화합물 e중의 에스테르기를 다른 관능기로 이동시키고, 이를 추가로 반응시켜 화합물 f를 수득할 수 있다.
<반응식 18b>
Figure 111999017495129-pct00041
C-결합 이미다졸 고리 M을 제조하기 위한 일반적인 공정이 반응식 19에 기술되어 있다. 반응식 1로부터의 알데히드 D-E-CHO를 히드록시아민으로 처리하여 시아노 화합물로 전환시킨 후, POCl3로 탈수시킬 수 있다. 아미딘을 핀너(Pinner) 반응에 의하여 시아노 화합물로부터 수득하고, 이를알파-할로 에스테르, 케톤 또는 알데히드로 고리화시켜 이미다졸 고리 M을 형성시킬 수 있다.
<반응식 19>
Figure 111999017495129-pct00042
적절하게 치환된 히드라진을 다양한 디케토 에스테르와 축합하여 반응식 1에 기술되어 있는 바와 같은 화학식 (I)의 피라졸 고리 M을 제조할 수 있다. 이러한 형태의 축합은 전형적으로 피라졸 위치이성질체들의 혼합물을 제공하고, 이는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통하여 효과적으로 분리할 수 있다(반응식 20). 에스테르를 가수분해한 후, 적절한 아민과 커플링시켜 목적하는 아미드 중간체를 제공할 수 있다. 이어서, 피라졸상의 다양한 치환체를 조작하여 다양한 벤조, 헤테로고리 및 이고리형 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 20>
Figure 111999017495129-pct00043
상기의 방법을 디케토 유도체에 적용할 경우에도 피라졸 위치이성질체들의 혼합물이 수득된다. 이들을 추가로 조작하여 반응식 21에 나타낸 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
<반응식 21>
Figure 111999017495129-pct00044
케토이미데이트를 히드라진과의 축합에 사용할 때, 상응하는 피라졸 아미노 에스테르 위치부가물이 수득된다(반응식 22). 이어서, 아미노 관능기를 당업자들에게 공지되어 있는 적절한 보호기로 보호하거나 유도체화 (예를 들어 술폰아미드 시킴으로써) 이들 중간체를 화학식 (I)의 최종 화합물로 전환시킨 후, 일반적인 합성안에 따라 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
<반응식 22>
Figure 111999017495129-pct00045
피라졸 에스테르 중간체를 크노켈(Knochel) 등이 기술한 쿠프레이트 방법에 의하여 케톤으로 추가 조작할 수 있다. 별법으로, 당업자들에게 공지된 방법을 통하여 에스테르를 알콜 또는 알데히드로 환원시킨 후, 적절한 아민을 사용하여 알킬 아민으로 환원성 아미드화시키거나, 알콜을 다수의 친핵체로 치환될 수 있는 이탈기로 전환시켜 중간체를 제공하고, 이를 추가로 조작하여 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 23>
Figure 111999017495129-pct00046
5-히드록시 피라졸을 환류하는 톨루엔중에서 라우에슨 시약으로 처리하여 그의 티올로 전환시킴으로써 반응식 24에 기술되어 있는 바와 같은 티오 화합물을 손쉽게 제조할 수 있다.
<반응식 24>
Figure 111999017495129-pct00047
피라졸 고리 M이 1,2,3-트리아졸로 치환된 본 발명의 화합물은 반응식 25에 약술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
<반응식 25>
Figure 112003021644363-pct00207
고리 M이 1,2,4-트리아졸인 본 발명의 화합물을 반응식 26에서와 같이 휘스겐(Huisgen)등의 방법(Liebigs Ann. Che. 1962, 653, 105)에 의한 니트릴이미늄 종(트리에틸아민 및 클로로 히드라존의 처리로부터 유도됨) 및 적절한 니트릴 친이극성체의 고리첨가에 의하여 손쉽게 수득할 수 있다.
<반응식 26>
Figure 111999017495129-pct00049
이 방법은 1, 3 및 5 위치에 다양하게 치환된 패턴을 갖는 광범위한 1,2,4 트리아졸을 제공한다. 다른 방법으로는, 1,2,4 트리아졸 또한 제키(Zecchi)등의 문헌(Synthesis 1986, 9, 772)의 방법에 의하여 아자 비티히(aza Wittig) 축합을 통하여 제조할 수 있다(반응식 27).
<반응식 27>
Figure 111999017495129-pct00050
다른 방법으로는, 사우어(Sauer)등의 문헌(Tetr. Lett. 1968, 325)의 방법을 통하여 고리형 카르보네이트를 적절한 니트릴로 광분해하여 1,2,4 트리아졸 또한 제조할 수 있다(반응식 28).
<반응식 28>
Figure 111999017495129-pct00051
본 발명의 화합물에 있어서, 웨인렙 방법(Tetr. Lett. 1977, 48, 4171)을 통하여 에스테르를 아미드 중간체로 전환시킬 수 있다. 즉, 적절한 아민 알루미늄 착물을 에스테르로 축합시킬 수 있다(반응식 29).
<반응식 29>
Figure 111999017495129-pct00052
4 및 5 위치가 치환된 화학식 (I)의 이속사졸린 고리 M를 반응식 30에 약술되어 있는 1,3-이극성 고리첨가 방법에 따라 제조할 수 있다. 적절한 벤즈히드록시이미놀 클로라이드 또는 헤테로고리 옥시미놀클로라이드 또는 옥심을 친이극성체 로서 1,2-치환 올레핀을 사용하는 1,3-이극성 고리첨가시킬 때 위치이성질체의 혼합물을 제공할 것이다. 컬럼 크로마토그래피에 의하여 위치이성질체를 분리한 후, 상기에 기술한 바와 같은 반응의 순서를 따라 선택한 화합물이 수득될 것이다. 올슨(Olsson)등의 문헌(J. Org. Chem. 1988, 53, 2468)에 기술되어 있는 바와 같이, 광학적 활성인 이속사졸린 또한 위치이성질체상에서의 효소적 분해에 의하거나, 친이극성체상에서 적절한 키랄 보조제를 사용하여 수득할 수 있다.
<반응식 30>
Figure 111999017495129-pct00053
Z가 아미드인 화학식 (I)의 화합물의 경우에 있어서, 반응식 30에 기술되어 있는 고리첨가 방법은 적절하게 치환된 크로토네이트 에스테르를 사용한다. 크로토네이트 에스테르는 상업적인 공급원으로부터 얻거나, 에틸-4-브로모크로토네이트로부터 반응식 31에 나타낸 친핵성 치환 반응에 의하여 얻을 수 있다.
<반응식 31>
Figure 111999017495129-pct00054
데스롱챔프스(Deslongchemps) 등의 문헌(Synlett 1994, 660)에 따른 쿠프레 이트 화학 반응(반응식 32)에 의하여 에틸프로피올레이트로부터 친이극성체로서 삼치환 올레핀을 수득할 수 있다.
<반응식 32>
Figure 111999017495129-pct00055
모델하크(Moderhack) 등의 방법(J. Prakt. Chem. 1996, 338, 169)을 통하여 1,3,4-트리아졸 고리 M을 갖는 본 발명의 화합물은 손쉽게 수득할 수 있다.
<반응식 33>
Figure 112003021644363-pct00208
이 반응은 카르바지드를 적절하게 치환된 상업적으로 시판되는 티오-이소시아네이트와 축합시켜 상기한 바와 같은 고리형 티오우레아 유도체를 형성시키는 것을 포함한다. 이어서, 티오노 중간체상에서 알킬화 또는 친핵체 치환 반응으로 티오 알킬 또는 아릴 중간체를 수득하고, 이를 가수분해하고, 산화시키고, 5-H-2-티오-트리아졸 중간체로 탈카르복실화시키고, 이를 본 발명의 화합물로 효과적으로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 티오노 우레아 중간체를 2-H-트리아졸로 직접 산화시킨 후, 에스테르로 전환시키고, 이어서, 상기에 나타낸 바와 같이 다양하게 반응시켜 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 호프만 재배열을 통하여 에스테르를 아민으로 전환시킬 수 있는데, 이 방법은 상기한 것들과 유사한 다양한 동족체를 제공한다. 또한, 상기에 나타낸 방법에 의하여 고리형 티오노 우레아 중간체를 술포닐 클로라이드로 산화시킬 수 있다. 이는 반응식 34에 나타낸 술폰아미드를 제공할 수 있다.
<반응식 34>
Figure 111999017495129-pct00057
반응식 35에는 티오 및 산화된 황 유도체를 갖는 피라졸의 일반적인 합성이 기술되어 있다. 적절하게 치환된 아민을 에틸 보로아세테이트로 알킬화시키고, 글리신 유도체로 가수분해한다. 아질산 나트륨을 사용하여 N-니트로소 화합물을 손쉽게 제조한다(J. Chem. Soc. 1935, 899). 아세트산 무수물을 사용하여 신돈에 고리화시킨 후(J. Chem. Soc. 1935, 899), 용매로서의 술폭시드 및 활성화 시약으로서의 아세틸 클로라이드를 사용하여 술피드 단위를 도입한다(Tetr. 1974, 30, 409). 아세틸렌 화합물의 존재하에 신돈을 광분해시켜 주 위치이성질체로서 1,3,5-삼치환 피라졸을 수득한다(Chem. Ber. 1979, 112, 1206). 이들은 상기에 기술한 바와 같이, 술피드, 술폭시드 또는 술폰 관능기를 함유하는 최종 화합물까지 수행할 수 있다.
<반응식 35>
Figure 111999017495129-pct00058
반응식 36은 하나의 가능한 이속사졸의 합성을 나타낸다. 문헌(J. Org. Chem. 1980, 45, 3916)의 공정에 따라 치환된 벤즈알데히드를 히드록실 아민과 반응시킨 후, 염소화시켜 히드록시이미놀 클로라이드를 수득한다. 에이치. 가와까미(H. Kawakami)의 문헌(Chem. Lett. 1987, 1, 85)에 나타난 바와 같이 트리에틸아민을 사용하여 반응계내에서 니트릴 옥시드를 제조하고, 치환된 알킨을 사용하여 고리첨가시켜 위치이성질체 이속사졸의 혼합물을 수득한다. 융하임(Jungheim) 등의 문헌(J. Org. Chem. 1987, 57, 4007)에 나타난 바와 같이 친전자체상에서 알키닐 아니온의 친핵성 공격에 의하여 이치환된 알킨을 제조한다.
다른 방법으로는, R1a 일부의 히드록실이미놀 클로라이드를 제조하고, 이를 적절하게 치환된 알킨과 반응시켜 또다른 세트의 위치이성질체 이속사졸을 수득하고, 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
<반응식 36>
Figure 111999017495129-pct00059
단지 1종만의 위치이성질체를 제조하기 위한 별법의 방법이 반응식 37에 기술되어 있다. 메틸화된 형태의 V를 탈보호시키고, 실릴화시킬 수 있다. 트리에틸보란 촉매하에서 사염화탄소로 염소화시키거나 디플루오로디브로모메탄으로 불소화시켜 스기모또(Sugimoto)의 문헌(Chem. Lett. 1991, 1319)에 나타나 있는 바와 같이 이중(geminal) 디할로 화합물을 수득한다. 하딩(Harding)의 문헌(J. Org. Chem. 1978, 43, 3784)에서와 같이 쿠프레이트-매개된 공액 부가-제거로 목적하는 알켄을 수득한다.
다른 방법으로는, 앤드류스(Andrews)의 문헌(Tetr. Lett. 1991, 7731)에서와 같이 산 클로라이드로 아실화시켜 케톤을 형성시킨 후, 다아조메탄에 의하여 엔올 에테르를 형성시킨다. 각각의 이들 화합물을 트리에틸아민의 존재하에 히드록시이미놀 클로라이드로 처리하여 스테판(Stevens)의 문헌(Tetr. Lett. 1984, 4587)하나의 위치이성질체 이속사졸을 수득한다.
<반응식 37>
Figure 111999017495129-pct00060
코어 치환체 R1a가 CH2-R1'일 때의 합성 방법은 반응식 38에 나타나 있다. LDA를 처리한 후, 케톤 출발 물질을 PhSSO2Ph와 반응시켜 페닐티올레이트 화합물을 수득하고, 이를 아세트산중에서 히드라진과 반응시켜 피라졸 유도체를 형성시킨다. 피라졸 에스테르를 아민 또는 아닐린(미리 AlMe3으로 처리해 둠)과 반응시켜 아미드를 생성한다. 술피드를 mCPBA로 산화시켜 상응하는 술폰을 수득한다. 술폰을 염기로 탈보호시킨 후, 친전자체(E-X)로 포획(trapping)하고, SmI2로 처리하여 탈보호 후 목적하는 화합물을 수득한다.
<반응식 38>
Figure 111999017495129-pct00061
반응식 39는 R1a=CH2R1' 또는 COR1'의 다른 합성 방법을 나타낸다. 벤질 할라이드를 사용하여 히드록시아세톤의 히드록실기를 보호시키고, 염기 및 CO(CO2Et)2로 처리하여 트리카르보닐 화합물을 수득한다. 피리딘 및 에탄올중에서 분자체 3 Å의 존재하에 NH2OMe·HCl로 환류시켜 옥심을 수득한다. 옥심을 D-E-NHNH2로 고리화시켜 피라졸을 제공하고, 이를 아민 또는 아닐린(미리 AlMe3로 활성화시킴)과 반응시켜 상응하는 아미드로 전환시킬 수 있다. 촉매적 수소화에 의해 탈벤질화시켜 알콜을 제공한다. 알콜을 TsCl을 갖는 토실레이트로 전환시킨 후, 친핵체로 치환시켜 목적하는 화합물을 제공할 수 있다. 또한, 알콜을 상응하는 알데히드 또는 산으로 산화시키거나, 에스테르 또는 아미드로 추가로 전환시킬 수도 있다.
<반응식 39>
Figure 111999017495129-pct00062
반응식 40은 클로라이드기를 갖는 피라졸 고리의 합성을 나타낸다. 반응식 (2a)에서 이미 수득한 피라졸 출발 물질을 NCS로 염소화시켜 클로로피라졸을 형성시킨다. 클로로피라졸을 AlMe3의 존재하에 아닐린과 반응시킨 후, 반응식 (2a)에 기술되어 있는 바와 같이 아미드화시켜 목적하는 생성물을 수득한다.
<반응식 40>
Figure 111999017495129-pct00063
반응식 41에는 M이 벤젠 고리이고, V가 니트로, 보호된 술폰아미드 또는 에 스테르기 및 화학식 (I)의 기 Z의 전구체인 화합물의 합성이 기술되어 있다. V기는 포이리어(Poirier)등의 문헌[Tetrahedron 1989, 45(5), 1415]에 나타난 바와 같은 질소화, 쿠즈네트소프(Kuznetsov)의 문헌(Akad. Nauk SSSR Ser. Khim 1990, 8, 1888)에 나타난 바와 같은 술포닐화 또는 사르토리(Sartori) 등의 문헌(Synthesis 1988, 10, 763)를 통하여 적절하게 치환된 페놀상에 위치한다. 트리페닐포스핀 및 브로민을 사용한 브롬화(J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964)로 목적하는 브로마이드를 를 수득한다. 적절한 보론산을 사용하여 스즈끼 커플링시켜 목적하는 치환된 피리딘을 제공한다.
<반응식 41>
Figure 111999017495129-pct00064
반응식 42-45에는 M이 피리다진인 화합물의 합성이 기술되어 있다. 각 반응식에는 피리딘 고리를 위한 상이한 치환 패턴이 나타나 있다. 반응식 42에서는, 적절하게 보호된 알데히드를 활성화된 에스테르와 염기-촉매화 축합시키고, 탈보호시킨후, 목적하는 알데히드를 수득한다. 도르나우 앤드 이쉬(Dornow and Ische)의 문헌(Chem. Ber. 1956, 89, 876)에 나타난 바와 같이 염화 암모늄으로 환류시켜 피리디놀을 제공하고, 이를 POBr3로 브롬화시켜(Tjeenk et al. rec. Trav. Chim. 1948, 67, 380) 목적하는 2-브로모피리딘을 수득한다. 적절한 보론산을 사용하여 스즈끼 커플링시켜 목적하는 치환된 피리딘을 제공한다.
<반응식 42>
Figure 111999017495129-pct00065
콘드라트에바(Kondrat'eva) 등의 문헌(Dokl. Akad. Nauk SSSR 1965, 164, 816)에 나타난 바와 같이 적절하게 치환된 5-에톡시옥사졸을 알켄으로 처리하여 파라 위치에 V 치환체를 갖는 피리딘이 제공된다. 반 데르 도스 앤드 헤르토그(Van der Does and Hertog)의 문헌(Rec. Trav. Khim. Pays-Bas 1965, 84, 951)에 나타난 바와 같이 3 번 위치에서 브롬화시킨 후, 팔라듐-촉매화된 보론산 커플링으로 목적하는 치환된 피리딘이 제공된다.
<반응식 43>
Figure 111999017495129-pct00066
반응식 44에는 피리딘 고리상의 제3의 치환 패턴의 합성이 기술되어 있다. 반응식 42에 기술되어 있는 방법으로 제조할 수 있는 적절한 트리카르보닐 화합물을 염화 암모늄으로 처리하여 피리디놀을 형성시킨 후에 브롬화시킨다. 팔라듐-촉매화된 커플링으로 목적하는 치환된 피리딘이 제공된다.
<반응식 44>
Figure 111999017495129-pct00067
반응식 45에서는 적절하게 치환된 디카르보닐 화합물을 취하고, 반응식 42 및 44에 예시되어 있는 화학 반응에 의하여, 염화 암모늄과 반응시킨다. 이를 브롬화시켜 3-브로모피리딘이 수득되고, 팔라듐-촉매화된 커플링으로 목적하는 치환된 피리딘이 제공된다.
<반응식 45>
Figure 111999017495129-pct00068
반응식 46-48에는 M이 피리다진인 화합물의 합성이 기술되어 있다. 각 반응식에는 피리딘 고리를 위한 상이한 치환 패턴이 나타나 있다. 반응식 46에서는, 슈미츠 앤드 드루이(Shumidt and Druey)의 문헌(Helv. Chim. Acta 1954, 37, 134 및 1467)에 나타난 바와 같이 활성화된 에스테를 적절하게 치환된 α-케토 알데히드 및 히드라진와 반응시킨다. POBr3를 사용하여 피리다지논을 브로마이드로 전환시킨 후, 팔라듐-촉매화된 커플링으로 목적하는 치환된 피리다진이 제공된다.
<반응식 46>
Figure 111999017495129-pct00069
반응식 47에서는, 글리옥살을 염기성 조건하에서 활성화된 케톤과 반응시킨 후, 브롬화/탈히드로브롬화시켜 목적하는 케토알데히드를 제공한다. 다른 방법으로는, 보호된 케톤을 활성화된 알데히드와 반응시키고, 브롬화/탈히드로브롬화시키고, 탈보호시키고, 산화시켜 위치이성질체 케토알데히드를 수득할 수 있다. 스피로 앤드 마도니아(Spiro and Madonia)의 문헌(Ann. Chim. 1958, 48, 1316)에 나타난 바와 같은 히드라진을 사용한 고리화에 이어 팔라듐-촉매화된 커플링으로 목적하는 치환된 피리다진이 제공된다.
<반응식 47>
Figure 111999017495129-pct00070
반응식 47과 유사하게, 반응식 48에서는 알데히드를 활성화된 케톤과 반응시키고, 브롬화시키고, 탈히드로브롬화시키고, 탈보호시켜 목적하는 디케톤을 수득할 수 있다. 별법으로, 위치이성질체 케톤으로 동일한 반응 순서를 통하여 이성질체 케토 알데히드를 수득할 수 있다. 히드라진과의 반응에 이어 팔라듐-촉매화된 커플링으로 목적하는 치환된 피리다진이 제공된다.
<반응식 48>
Figure 111999017495129-pct00071
반응식 49 및 50에는 M이 피리미딘인 화합물의 합성이 기술되어 있다. 각 반응식은 피리미딘 고리에 대한 상이한 치환 패턴을 나타낸다. 반응식 49에서는, 적절하게 치환된 산 클로라이드 및 활성화된 에스테르와의 축합에 이은 수소화 주석에 이한 공액 환원(Moriya et al. J. Org. Chem. 1986, 51, 4708)으로 목적하는 1,4-디카르보닐 화합물이 수득된다. 포름아미딘 또는 치환된 아미딘을 사용한 고리화에 이어 브롬화로 목적하는 위치이성질체 피리미딘이 수득된다. 팔라듐-촉매화된 커플링으로 목적하는 치환된 피리미딘이 제공된다.
<반응식 49>
Figure 111999017495129-pct00072
유사한 화학 반응을 사용하여, 반응식 50은 어떻게 아미딘이 1,3-디카르보닐 화합물과 축합된 후, 5-위치에서 브롬화되어(J. Het. Chem. 1973, 10, 153) 특정 위치이성질체 브로모피리미딘을 수득할 수 있는 지를 나타낸다. 팔라듐-촉매화된 커플링으로 목적하는 치환이 제공된다.
<반응식 50>
Figure 111999017495129-pct00073
반응식 50으로부터의 동일한 케토알데히드를 사용하여, 적절하게 치환된 1,2-디아민(Chimia 1967, 21, 510)로 고리화시킨 후, 방향족화(Helv. Chim. Acta 1967, 50, 1734)시켜 반응식 51에 예시한 바와 같은 피라진의 위치이성질체 혼합물을 제공한다. 히드로브로마이염의 브롬화(미국 특허 제2,403,710호)로 상기에 나타낸 바와 같이 일어나는 팔라듐-촉매화된 커플링을 위한 중간체가 수득된다.
<반응식 51>
Figure 111999017495129-pct00074
반응식 52 및 53에는 M이 1,2,3-트리아진인 화합물의 합성이 기술되어 있다. 반응식 52에서는 비닐 브로마이드가 치환체 R1b를 함유하는 분자로 커플링된다. 알릴성 브롬화에 이어 아지드 치환으로 고리화 전구체가 제공된다. 트리페닐포스핀-매개 고리화(J. Org. Chem. 1990, 55, 4724)로 1-아미노피라졸이 수득되고, 이는 N-브로모숙시미드로 연속적으로 브롬화된다. 뉜호에퍼(Neunhoeffer) 등의 문헌(Ann. 1985, 1732)에 나타난 바와 같은 사아세트산 납 매개 재정렬로 목적하는 위치이성질체 1,2,3-트리아진이 제공된다. 팔라듐-촉매화된 커플링으로 목적하는 치환이 제공된다.
<반응식 52>
Figure 111999017495129-pct00075
반응식 53에 있어서, 알켄이 알릴성 브롬화되고, 브로마이드가 치환되어 반응식 52의 아지드의 위치이성질체가 수득된다. 상기에 나타낸 바와 같은 동일한 반응 순서에 따른 후에 결정화시켜 1-아미노피라졸이 제공된다. 브롬화에 이어서 사아세트산 납 매개된 재배열에 의하여 1,2,3-트리아진이 수득된다. 팔라듐-촉매화된 커플링으로 목적하는 치환된 트리아진이 제공된다.
<반응식 53>
Figure 111999017495129-pct00076
반응식 54 및 55는 M이 1,2,4-트리아진인 화합물의 합성에 대하여 기술되어 있다. 파우들러(Paudler) 및 리(Lee)의 문헌(J. Org. Chem. 1971, 36, 3921)에 나타난 바와 같이, 반응식 54에서는 히드라진을 사용하여 니트릴을 전환하여 아미드라존을 생성하고, 이를 α-케토에스테르와 축합시켜 트리아지논을 수득한다. 리코브스키 앤드 반 데르 플라스(Rykowski and van der Plas)의 문헌(J. Org. Chem. 1987, 52, 71)에 나타난 바와 같은 브롬화에 이은 팔라듐-촉매화된 커플링으로 목적하는 1,2,4-트리아진이 제공된다.
<반응식 54>
Figure 111999017495129-pct00077
반응식 55에서는, 반대 위치이성질체를 얻기 위하여, 상기에 나타낸 반응식을 보호 α-케토에스테르를 바꿔 변형시킨다. 이는 대부분의 친핵성 질소가 반대 위치화학에 위치한 에스테르 관능기를 공격하도록 허용한다. 탈보호 및 열적 고리화로 상기에 나타낸 바와 같이 브롬화된 트리아지논이 수득된다. 팔라듐-촉매화된 커플링으로 목적하는 다른 1,2,4-트리아진이 제공된다.
<반응식 55>
반응식 56에는 M이 1,2,3,4-테트라진인 화합물의 합성이 기술되어 있다. 비닐 브로마이드의 리튬화, 주석에 의한 금속교환, 팔라듐 촉매화된 카르보닐화 및 히드라존 형성으로, 카르보니 앤드 린드세이(Carboni and Lindsey)의 문헌(J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4342)에 나타난 바와 같은 이후의 디엘스-앨더(Diels-Alder) 반응을 위한 디엔을 제공할 수 있다. 디벤질 아조디카르복실레이트와의 반응에 이은 촉매적 수소화로 탈벤질화 및 탈카르복실화시켜, 브롬화후 목적하는 1,2,3,4-테트라진이 수득된다. 팔라듐-촉매화된 커플링으로 목적하는 치환이 제공된다.
<반응식 56>
Figure 111999017495129-pct00079
화학식 (I)에 정의된 바와 같이 B가 카르보고리 또는 헤테로고리 잔기인 본 발명의 화합물은 일반적으로 나타낸 바와 같이 그리고 반응식 57의 특정 예에서와 같이 A에 커플링되는 데, A 및 B중 하나 또는 둘다는 0-2 개의 R4로 치환될 수 있다. W는 적절하게 보호된 질소, 예를 들어, NO2 또는 NHBOC; 보호된 황, 예를 들어, S-tBu 또는 SMOM; 또는 메틸 에스테르로서 정의된다. 브로모-B중의 브롬을 n-부틸 리튬으로 할로겐-금속 교환하고, 트리이소프로필 보레이트로 켄칭하고 산성 가수분해시켜, 필요한 보론산, B'-B(OH)2가 수득된다. W-A-Br 하부단위는 스즈끼 커플링 반응 전에 이미 고리 M에 결합되어 있을 수 있다. 탈보호로 완성된 하부단위가 제공될 수 있다.
<반응식 57>
Figure 111999017495129-pct00080
반응식 58에는 어떻게 A-B 하부단위가 고리 M에 결합되기 위하여 제조될 수 있는지에 대한 전형적인 예가 기술되어 있다. 4-브로모아닐린은 Boc-유도체로서 보호될 수 있고, 스즈끼 조건하에서 2-(t-부틸아미노)술포닐페닐보론산에 커플링될 수 있다. 리베로(Rivero)의 문헌(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189)에 기술되어 있는 방법에 의하여 2-(t-부틸아미노)술포닐페닐보론산을 제조할 수 있다. TFA를 사용한 탈보호로 아미노비페닐 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 아미노비페닐을 하기에 기술된 바와 같이 핵 고리 구조에 커플링될 수 있다.
<반응식 58>
Figure 111999017495129-pct00081
N-치환된 헤테로고리을 위하여, 반응식 59는 표준 문헌 공정(Ishiyama, T.; Murata, M.; and Miyaura, N.J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510)에 의하여 어떻게 보론산이 형성되는 지를 나타낸다. 보론산과 헤테로고리의 구리-촉진된 C-N 결합 커플링이 문헌(Lam, P.Y.S.; et al., Tet. Lett. 1998, 39, 2941-2944)에 기술되어 있는 바와 같이 수행될 수 있다. 보론 공급원으로서 보록신 또는 비장해된 보레이트를 사용하는 것이 바람직하다. 수득된 산을 H-A-B'로 응축시킨 후, 탈보호시켜 목적하는 생성물을 수득할 수 있다.
<반응식 59>
Figure 111999017495129-pct00197
아미다졸 코어를 갖는 아미노벤즈이속사졸 유도체를 제조하기 위한 합성 경로를 반응식 60에 나타내었다. 알콕시디보론(피나콜 디보레이트)와 할로아렌(Ishiyama et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510 참조)의 팔라듐(O)-촉매화된 교차-커플링 반응은 아릴보레이트 중간체를 생성시키고, 이는 실온에서 최소량의 THF중의 4M HCl(10 당량)로 가수분해시켜 아릴보론산을 수득할 수 있다. 4-이미다졸카르복실산은 40 ℃에서 진탕 튜브중에서 SF4(3 당량) 및 HF(7.5 당량)과 반응시켜 4-트리플루오로메틸이미다졸로 전환시킬 수 있다. THF중의 피리딘(5 당량) 및 4 Å 분자체의 존재하에 아릴보론산과 4-트리플루오로메틸이미다졸의 구리(II)-촉매화된 커플링 반응은 1-아릴-4-트리플루오로메틸이미다졸을 생성시킨다. n-BuLi를 사용하여 이미다졸을 리튬화시킨 후, 메틸클로로포르메이트로 켄칭하여 1-아릴-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-5-메틸카르복실레이트를 수득할 수 있다. 예비 혼합된 칼륨 t-부톡시드 및 아세톤 옥심을 사용한 플루오로벤젠의 친핵성 치환에 이어, 에탄올중의 20 % 1N HCl로 처리하여 1-아미노벤즈이속사졸-4-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-5-메틸카르복실레이트를 형성시킬 수 있다. 이어서, 에스테르를 웨인렙 커플링 반응시켜 아미드로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 에스테르를 THF중의 수성 NaOH중에서 비누화시킨 후, 생성된 산을 SOCl2 또는 옥살릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 아실클로라이드로 전환시킨 후, o-치환체를 함유하는 아닐린과 반응시켜 아미드를 형성시킬 수 있다. 유사하게, 플루오로벤젠을 예비 혼합된 칼륨 t-부톡시드 및 아세톤 옥심으로 처리한 후에 에탄올 중 20% HCl과 반응시켜 아미노벤즈이속사졸 유도체로 전환시킬 수 있다. 또한, 에스테르를 THF중의 수성 NaOH중에서 비누화시켜 산을 수득하고, 이를 아닐린과 커플링시켜 염기성 조건하에서 커플링 시약(예를 들어, PyBrop)를 통하여 아미드를 수득할 수 있다.
<반응식 60>
Figure 111999017495129-pct00083
이미다졸 코어를 갖는 o-플루오로벤조니트릴 유도체를 피리딘 및 에탄올중의 포름아미딘 염으로 처리하여 1-아미노퀴나졸린-1H-이미다졸 유도체로 전환시킬 수 있다(반응식 61).
<반응식 61>
Figure 111999017495129-pct00084
반응식 62는 인다졸 및 인돌 코어를 갖는 화합물울 제조하기 위한 이고리형 코어 중간체의 제조를 예시한다. 일반적인 형태의 화합물은 문헌[Chem. Ber. (1926) 35-359]에 약술되어 있는 방법으로 수득할 수 있다. 피라졸 N-옥시드를 트리페닐포스핀을 톨루엔중에서 환류시킨 후, 염기성 과산화 수소로 니트릴 치환체를 카르복실산으로 가수분해하는 단계를 포함하는 임의의 수의 방법으로 환원시켜 인다졸 중간체를 생성할 수 있으며, 이를 통상의 방법으로 커플링시켜 인다졸 생성물을 수득할 수 있다. 인돌 중간체는 피셔(Fisher) 인돌 합성 방법(Org. Syn, Col. Vol. III 725)를 통하여 적절하게 치환된 페닐히드라진 및 아세토페논으로부터 수득할 수 있다. DMF중의 POCl3을 처리함으로써 3-포르밀기를 도입하는 것을 포함하는 표준 합성 방법을 사용하는 추가의 합성 방법을 사용하여, 셈(Sem)기(TMSCH2CH2OCH2Cl, NaH, DMF)를 사용한 인돌 NH의 임의의 보호 및 알데히드의 카르복실산으로의 산화를 통하여, 인돌 생성물로 즉시 변환시킬 수 있게 된다.
<반응식 62>
Figure 111999017495129-pct00085
B를 X-Y로 정의할 때, 하기의 설명을 적용할 수 있다. 기 A 및 B는 당업계에 공지되어 있는 상업적인 공급원을 통하여 입수가능하거나, 유기 합성 분야의 당업자들에게 공지되어 있는 표준 공정을 채용하여 손쉽게 제조할 수 있다. A 및 B의 동족체에 부가된 필요로하는 반응성 관능기 또한 당업계에 공지되어 있는 상업적인 공급원을 통하여 입수가능하거나, 유기 합성 분야의 당업자들에게 공지되어 있는 표준 공정을 채용하여 손쉽게 제조할 수 있다. A와 B를 커플링하는데 필요한 화학 반응이 하기의 표에 약술되어 있다.
<표 A>
A와 B 사이에 아미드, 에스테르, 우레아, 술폰아미드 및 술파미드 결합의 제조
Figure 111999017495129-pct00086
표 A의 화학 반응은 -20 ℃ 내지 용매의 환류점의 온도에서 트리알킬아민 염기의 존재 또는 부재하에 비양자성 용매, 예를 들어, 클로로카본, 피리딘, 벤젠 또는 톨루엔중에서 수행될 수 있다.
<표 B>
A와 B 사이에 케톤 결합의 제조
Figure 111999017495129-pct00087
표 B의 커플링 화학 반응은 다양한 방법에 의하여 수행될 수 있다. Y에 필요한 그라냐드 시약은 건조 에테르, 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란중에서 0 ℃ 내지 용매의 환류점의 온도에서 Y의 할로겐 동족체로부터 제조한다. 이 그리냐드 시약은 매우 조절된 조건, 즉 저온(-20 ℃ 이하) 및 용매로서의 디메틸 술피드 중에서 과량의 산 클로라이드 또는 촉매량 또는 화학양론적양의 브롬화 구리·디메틸 술피드 착물 또는 이들의 변형체와 직접 반응시킬 수 있다. 이용가능한 다른 방법은 그라냐드 시약 대신 카드뮴 시약의 사용 및 카르손 앤드 프로우트(Carson and Prout)의 문헌[Org. Syn, Col. Vol. 3 (1955) 601]의 방법에 따른 커플링 또는 피안다니즈(Fiandanese) 등의 문헌[Tetr. Lett. 1984, 4805)에 따라 Fe(acac)3에 의해 매개되는 커플링 또는 망간(II) 촉매화[Cahiez and Laboue, Tetr, Lett. 1992, 33(31), 4437]에 의해 매개되는 커플링을 포함한다.
<표 C>
A와 B 사이에 에테르 및 티오에테르 결합의 제조
Figure 112003021644363-pct00209
표 C의 에테르 및 티오에테르 결합은 두 개의 성분을 염기, 예를 들어, 탄산 칼륨, 수소화 나트륨 또는 t-부톡시화 칼륨의 존재하에 주위 온도 내지 사용된 용매의 환류점 온도의 범위에서 비양자성 용매, 예를 들어, 아세톤, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
<표 D>
표 3의 티오에티르로부터 -SO- 및 -SO2- 결합의 제조
Figure 111999017495129-pct00089
표 C의 티오에테르는 표 D의 술폭시드 및 술폰 동족체를 제조하기 위한 편리한 출발 물질로서 작용한다. 습윤 알루미나 및 옥손의 조합은 티오에테르를 술폭시드로 산화시키기 위한 신뢰할 수 있는 시약을 제공할 수 있는 반면, m-클로로퍼벤조산 산화는 술폰을 제공할 것이다.
본 발명의 다른 특징은 본 발명을 예시하기 위하여 나타낸 하기의 실시 태양 의 기술로부터 자명할 것이나, 이들은 본 발명을 제한하여는 의도는 아니다.
<실시예 1>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸, 메실레이트 염;
0 ℃에서 7-아미노이소퀴놀린(6.26 g, 43.4 mmol)(J. Chem. Soc. 1951, 2851)을 농축된 염산 40 mL에 가하였다. 질산 나트륨(3.0 g, 43.4 mmol)을 물 15 mL중에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각하고, 이소퀴놀린 용액에 적가하였다. 반응을 30 분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 이수화 염화 주석(29.3 g, 130.2 mmol, 3 당량)을 농축된 염산 25 mL중에 용해시키고, 이 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 이소퀴놀린 용액에 적가하였다. 다음날 침전물을 여과하여 분리하고, 빙냉 염수 100 mL로 세척한 후, 2:1 페트롤륨 에테르/에틸 에테르 용액 100 mL로 세척하였다. 갈색 고체를 동적 진공하에서 밤새도록 건조하였다. 이소퀴놀린의 주석 이중염(9.0 g, 26 mmol)을 글리시달 아세트산 100 mL중에 현탁시키고, 2,4-디옥소펜타노에이트 옥심(4.0 g, 21.3 mmol)을 적가하였다. 반응을 밤새도록 환류시켰다. 다음날 아세트산을 증발시키고, 잔사에 물 100 mL를 가하고, 0 ℃까지 냉각하고, 고체 중탄산 나트륨으로 중화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고(6 X 50 mL), 황산 나트륨상에서 건조하고, 증발시켜 85 % 이상이 목적하는 피라졸 위치이성질체인 갈색 고체로서 표제 화합물(5.15 g, 86 % 수율)을 수득하였다. 이 물질은 클로로포름중에서 5 % 메탄올로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제할 수 있다 : 1H NMR(CDCl3) δ 1.24(t, 3H, J=7.1 Hz, OCH2CH3), 2.40(s, 3H, 피라졸 CH3), 4.24(q, 2H, J=7.1 Hz, OCH2CH3), 6.89(s, 1H, 피라졸 H), 7.70(d, 1H, J=5.9Hz, H4), 7.75(dd, 1H, J=8.8Hz, H6), 7.89(d, 1H, J=8.8Hz, H5), 8.05(d, 1H, J=2.0Hz, H7), 8.58(s, 1H, J=5.9Hz, H3), 9.29(s, 1H, H1), MS(ES+):282.1(M+H)+ (100%), C30H29N5O3S 539.65.
질소 환경하에서 무수 디클로로메탄 100 mL중의 2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비페닐-4-일아민(2.19 g, 7.19 mmol)의 용액에 트리메틸 알루미늄(10.9 mL, 21.6 mmol, 헥산중 2M)을 적가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 무수 디클로로메탄 70 mL중의 에틸 1-(이소퀴놀린-7'-일)-3-메틸-5-피라졸 카르복실레이트(2.02 g, 7.19 mmol)을 적가하고, 반응을 40 ℃까지 가온하고, 15 시간 동안 교반하였다. 반응을 0 ℃에서 1N 염산 50 mL로 켄칭하고, 물 50 mL로 희석하고, 고체 중탄산 나트륨으로 염기성으로 만들었다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(3 X 30 mL)로 추출하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 증발시켜 갈색 고체로서 다음 단계를 위하여 충분한 순도를 갖는 아미드(3,50 g, 90 % 수율)를 수득하였다. 이 물질은 클로로포름중에 5 % 메탄올로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제할 수 있다. MS(ES+):540.22 (M+H)+ (100 %). 아미드를 아세톤 60 mL중에 용해시키고, 여기에 메타-클로로벤조산(70 %)(1.86 g, 7.55 mmol)을 가하고, 반응을 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 각각 에틸 아세테이트 및 포화된 중탄산 나트륨 100 mL에 용해시켰다. 상을 분리리하고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조하고, 증발시켜 엷은 적색 고체로서 양적 수율 및 다음 단계를 위해 충분한 순도를 갖는 N-옥시드를 수득하였다. MS(ES+) : 556.20 (M+H)+ (15 %); 578.21 (M+Na)+ (100 %).
N-옥시드를 무수 피리딘 110 mL에 용해시키고, 토실 클로라이드(1.64 g, 8.63 mmol)을 3 개의 동일한 부분으로 가하고, 반응을 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거하고, 잔사에 에탄올아민 45 mL를 가하고, 반응을 주위 온도에서 2 일 동안 교반하였다. 반응을 금이간 얼음위로 따라붓고, 고체를 여과하여 분리하고, 진공하에서 건조하여 황갈색 고체로서 1-아미노이소퀴놀린(주성분)과 4-아미노이소퀴놀린(부성분) 생성물의 혼합물 2.33 g(65 % 수율)을 수득하였다. MS (ES+) 555.22 (M+H)+ (100 %), C30H30N6O3S에 대한 HRMS(FAB+) 계산치 (M+H)+ 555.217836; 실측치 555.21858.
트리플루오로아세트산 20 mL에 1-아미노이소퀴놀린 화합물을 가하고, 반응을 밤새도록 환류시켰다. 다음날 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 0 ℃까지 냉각된 수성 탄산 나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트(3 X 40 mL)로 추출하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 증발시켰다. 황갈색 고체를 15 % MeOH/CHCl3로 용출시키는 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황갈색 고체로서 표제 화합물 1.60 g(76 % 수율)을 수득하였다. MS(ES+) 499.14(M+H)+ (100 %), C26H22N6O3S에 대한 HRMS(FAB+) 계산치 (M+H)+ 499.155236; 실측치 499.153551.
이어서, 생성물을 THF중의 1 당량 메탄 술폰산으로 처리하였다. 용매를 증발시켜 실시예 1의 화합물을 수득하였다, MS (ES+) 499.0 (M+H)+ (100 %), mp 195 ℃.
<실시예 2>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸 메실레이트
실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 498.0 (M+H)+ (100 %); mp 175 ℃.
<실시예 3>
1-(4'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸
실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 499.0 (M+H)+ (100 %); mp 204 ℃.
<실시예 4>
1-(이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐 아미노]피라졸
실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 484.1 (M+H)+ (100 %).
<실시예 5>
3-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]-5-메틸이속사졸린
실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 502.3 (M+H)+ (100 %).
<실시예 6>
3-(이소퀴놀-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]-5-메틸이속사졸린
실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 487.3 (M+H)+ (100 %).
<실시예 7>
3-(이소퀴놀-7'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]-5-메틸이속사졸린
실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 487.3 (M+H)+ (100 %).
<실시예 8>
3-(2'-아미노벤즈이미다졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-5-메틸이속사졸린
메탄올(225 mL)중의 메틸 3,4-디아미노벤조에이트(7.50 g)의 용액에 N,N'-디카르보벤질옥시 메틸 이소티오우레아(16.20 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 열을 제거하고 혼합물을 냉각시켰다. 실온에서 밤새도록 교반을 지속하였다. 침전물을 여과하고, 에테르(40 mL)로 세척하고, 공기 건조하여 보라색 고체로서 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐벤즈이미다졸(9.80 g)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 326 (M+H. 100).
메틸렌 클로라이드(40 mL)중의 벤즈이미다졸(1.58 g)의 현탁액을 -78 ℃까지 냉각시켰다. DIBAL(CH2Cl2 중의 1.0 M, 21.87 mL)을 시린지를 통하여 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 실온까지 서서히 가온하였다. 반응을 메탄올(2 mL), HCl(5 %, 2 mL)로 켄칭하였다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸아세테이트(60 mL)와 물(60 mL) 사이에 구획하고, 물(2 X 40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하여 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-히드록시메틸벤즈이미다졸(1.2 g)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 298 (M+H. 100).
메틸렌 클로라이드(30 mL)중의 피리딘(3.83 g)의 용액에 CrO3(2.42 g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(20 mL) 및 DMF(10 mL)중의 2-벤질옥시카르보닐아미노-5-히드록시메틸벤즈이미다졸(1.2 g)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매 중 3분의 2를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨(포화) 사이에 구획하고, KHSO4(H2O중 5 %), 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하여 알데히드(0.95 g)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 296 (M+H. 100).
에탄올중의 알데히드(0.50 g) 용액에 물(5 mL)중의 히드록시아민 염산염(0.15 g) 용액 및 물(5 mL)중의 아세트산 나트륨(0.28 g) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 에탄올을 제거하고, 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 공기 건조하여 옥심(0.50 g)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 311 (M+H. 100).
THF(50 mL)중의 2-벤질옥시카르보닐아미드-5-옥심벤즈이미다졸(0.31 g) 용액에 메틸 아크릴산(0.11 g)을 가하고, 이 혼합물에 0 ℃ 교반하에서 표백제 (5.25 %, 2.4 mL)를 적가하였다. 표백제를 가한 후, 실온에서 밤새도록 교반을 지속하였다. 대부분의 용매를 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 구획하였다. 유기상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하였다. 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드/헥산(1:1)을 사용하여 재결정화시켜 순수한 화합물로서 이속사졸린 (0.25 g)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 395 (M+H. 100).
DMF(5 mL)중의 이속사졸린(100 mg) 용액에 트리에틸아민(39 mg), (2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비페닐-4-일)아민(115 mg) 및 BOP(168 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 다음날, 이 혼합물을 에틸아세테이트(25 mL)와 물(25 mL)사이에 구획하고, HCl(2 X 10 mL), 중탄산 나트륨(5 %, 2 X 10 mL), 물(2 X 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-5-일)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비페닐-4-일)아미노카르보닐]-5-메틸이속사졸린(120 mg)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 681 (M+H. 100).
3-(2-벤질옥시카르보닐아미노-5-일)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비페닐-4-일)아미노카르보닐]-5-메틸이속사졸린(100 mg)을 THF(4 mL)중에 용해시켰다. 생성된 용액을 3 시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각하고, TFA를 스트리핑하고, 에틸아세테이트와 중탄산 나트륨(5 %) 사이에 구획하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 예비 TLC로 순수한 표제 화합물(35 mg)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 491 (M+H. 100), mp 162 ℃.
<실시예 9>
3-(3'-아미노인다졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-5-메틸이속사졸린
CCl4(500 mL)중의 2-플루오로-5-메틸벤조니트릴(13.50 g) 용액에 NBS(35.60 g) 및 벤조일퍼옥시드(2.40 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 열을 제거하고 냉각시켰다. 이 혼합물을 실리카겔을 통하여 여과하고, 여액 을 농축하여 2-플루오로-5-비스-브로모메틸벤조니트릴과 2-플루오로-5-브로로모메틸벤조니트릴의 5:1 혼합물(25 g)을 수득하였다.
이 혼합물(25 g)을 포름산(물중 85 %, 200 mL)중에 용해시켰다. 생성된 용액을 4.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 대부분의 포름산을 스트리핑하고, 중탄산 나트륨을 가하여 잔여 산을 켄칭하고, 이를 에틸아세테이트와 중탄산나트륨 사이에 구획하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 10 % EtOAc)하여 백색 결정으로서 3-시아노-4-플루오로벤즈알데히드(12 g)를 수득하였다. 1H NMR (CDCL3) δ 10.0(s, 1H), 8.15-8.24(m, 2H), 7.42(t, 1H) ppm, CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 150 (M+H, 100).
벤젠중의 3-시아노-4-플루오로벤즈알데히드(1.49 g) 용액에 1,3-프로판디올(0.91 g) 및 톨루엔 술폰산(0.20 g)을 가하였다. 물을 응축시키면서 이 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 이를 에틸아세테이트와 물사이에 구획하고, 중탄산 나트륨(물중 15 %), 물, 염수 및 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 케탈(1.80 g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCL3) δ 7.69-7.80(m, 2H), 7.20(t, 1H), 5.48(s, 1H), 4.24-4.30(m, 2H), 3.95-4.04(m, 2H), 2.12-2.28(m, 1H), 1.45-1.52(m, 1H) ppm, CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 207 (M+H, 100).
n-부탄올(10 mL)중의 케탈(0.6 g) 용액에 히드라진 모노히드레이트(1.45 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, pH 5의 완충 용액으로 켄칭하고, 메틸렌클로라이드와 물 사이에 구획하였다. 유기상을 분리하고, NH4Cl(포화), 3 X H2O로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 케탈(0.45 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 220 (M+H, 100).
메틸렌클로라이드중의 케탈(0.42 g) 용액에 TEA(1.6 mL) 및 디-t-부틸-디카르보네이트(2.4 g)을 가하였다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 구획하고, pH 5의 완충 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 농축하여 1-t-부톡시카르보닐-3-t-부톡시아미노인다졸-5-알데히드디옥산(0.55 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 420 (M+H, 100).
아세톤(10 mL)중의 인다졸(0.55 g) 용액에 톨루엔 술폰산(100 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 아세톤을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 구획하고, 2 X H2O, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피하여 1-t-부톡시카르보닐-3-t-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시카르보닐인다졸(0.3 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 362 (M+H, 100).
에탄올 (6 mL)중의 인다졸(0.30 g) 용액에 물(1 mL)중의 히드록시아민 염산염(0.07 g) 용액 및 또다른 물(1 mL)중의 아세트산 나트륨(0.14 g) 용액을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 에탄올을 제거하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조하여 알독심을 수득하였다.
THF중의 알독심(0.22 g) 용액에 2-메티아크릴산(0.06 g)을 가한 후, 표백제(1.4 mL)를 0 ℃에서 격렬하게 교반하면서 가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이를 에틸아세테이트와 HCl 사이에 구획하고, 3 X H2O로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피하여 이속사졸린(0.14 g)을 수득하였다.
DMF(6 mL)중의 이속사졸린(0.14 g) 용액에 2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비페닐-4-일아민(0.14 mg), TEA(0.05 g) 및 BOP 시약(0.2 g)을 가하였다. 이 혼합물을 50 ℃에서 밤새도록 교반하고, 에틸아세테이트와 물사이에 구획하고, 염수, 4X 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피하여 이속사졸린(0.06 g)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 747 (M+H, 100).
이속사졸린(0.06 g)을 TFA(5 mL)중에 용해시켰다. 생성된 용액을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물에서 TFA를 스트리핑하고, 2X 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 예비 TLC로 실시예 9의 화합물(5 mg)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 491 (M+H, 100), mp 157-159 ℃.
<실시예 10>
3-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-5-메틸이속사졸린
에탄올(40 mL)중의 3-시아노-4-플루오로벤즈알데히드(2.50 g) 용액에 물(10 mL)중의 히드록시아민(1.46 g) 용액, 물(10 mL)중의 아세트산 나트륨(2.75 g) 용액을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 에탄올을 제거하고, 공기 건조하여 3-시아노-4-플루오로벤즈알데히드옥심(2.05 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 165 (M+H, 100).
THF(100 mL)중의 3-시아노-4-플루오로벤즈알독심(2.50 g) 용액에 2-메틸아크릴산(1.64 g)을 가하였다. 이 혼합물을 빙욕상에서 0 ℃까지 냉각한 후, NaOCl(물중의 5.25 %)을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트와 HCl(물중의 5 %) 사이에 구획하고, 염수, 2 X H2O로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 고체를 재결정화시켜 순수한 화합물로서 3-(4-플루오로-3-시아노페닐-1-일)-5-메틸-5-히드록시카르보닐이속사졸린(3.30 g)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.6(br, 1H), 8.20(dd, 1H), 8.10(td, 1H), 3.84(d, 1H), 3.41(d, 1H), 1.57(s, 3H) ppm, ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 247 (M-H, 100).
DMF(10 mL)중의 아세톤 옥심(2.60 g) 용액에 칼륨 t-부톡시드(THF중 1.0 M, 2.6 mL)를 시린지를 통하여 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, DMF(5 mL)중의 3-(4-플루오로-3-시아노페닐-1-일)-5-메틸-5-히드록시카르보닐이속사졸린(0.5 g) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. HCl(물중 5 %)를 가하여 반응 용액을 켄칭하고, 에틸아세테이트와 물 사이에 구획하고, 2 X H2O, 염수, 2 X H2O로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 결정으로서 이속사졸린(0.51 g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.09(br, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.78(d, 1H), 7.59(d, 1H), 3.87(d, 1H), 3.27(d, 1H), 2.19(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.78(s, 3H) ppm. CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 302 (M+H, 100).
에탄올(10 mL)중의 이속사졸린(0.51 g) 용액에 HCl(물중 20 %3 mL)를 가하였다. 이 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에 구획하고, 2 X 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체로서 3-(3-아미노벤즈이속사졸-5-일)-5-메틸-5-에톡시카르보닐이속사졸린(0.42 g)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.90(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.59(d, 1H), 4,25(q, 2H), 3.95(d, 1H), 3.49(s, 2H), 3.25(d, 1H), 1.73(s, 3H), 1.30(s, 3H). CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 290 (M+H, 100).
THF(10 mL)중의 이속사졸린(0.42 g) 용액에 NaOH(물중 10 %)(10 mL)를 가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, HCl(물중 10 %)을 pH가 4-5가 될 때까지 적가하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트와 물사이에 구획하고, 2 X H2O로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 순수한 화합물로서 이속사졸린산(0.32 g)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.25(br, 1H), 8.20(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.58(d, 1H), 6.58(s, 2H), 3.82(d, 1H), 3.00(d, 1H), 1.60(s, 3H) ppm. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 262 (M+H, 100).
DMF(2 mL)중의 이속사졸린산(52 mg) 용액에 TEA(26 mg), 2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비페닐-4-일아민(79 mg) 및 BOP 시약(115 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 이를 에틸아세테이트와 물 사이에 구획하고, 2 X H2O, 염수 및 2 X H2O로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 플래쉬 크로마토그래피하여 아미드(45 mg)을 용리하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 547(M+H, 100), mp 144 ℃.
THF(2 mL)에 아미드(40 mg)를 용해시켰다. 생성 용액을 1.5 시간 동안 환류시켜, TFA를 스트립핑에 의해 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 화합물로서 표제 화합물(22 mg)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 494 (M+H, 100), mp 164 ℃.
<실시예 11>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
에틸아세테이트(50 m)중의 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴(2.0 g) 용액에 염 화 주석 이수화물(27.0 g)을 가하였다. 이 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시키고, 냉각시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨(물중에 포화) 사이에 구획하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 4 회 추출하였다. 유기상을 4xH2O로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 4-플루오로-3-시아노아닐린(1.40 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 137 (M+H, 100).
4-플루오로-3-시아노아닐린(1.4 g)을 0 ℃에서 10 mL의 농축된 염산에 가하였다. 질산 나트륨(0.71 g)을 물(3 mL)에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시키고, 4-플루오로-3-시아노아닐린 용액에 적가하였다. 반응을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 염화 주석 이수화물(6.95 g)을 HCl(농축, 4 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 4-플루오로-3-시아노아닐린 용액에 적가하였다. 반응을 냉동기에 밤새도록 놓아두었다. 다음날, 침전물을 여과하여 분리하고, 빙냉 염수(30 mL)로 세척한 후, 2:1 페트롤륨 에테르/에틸에테르 (30 mL) 용액으로 세척하였다. 황색 고체를 진공하에서 밤새도록 건조하여 4-플루오로-3-시아노페닐히드라진 주석 히드라이드(2.5 g)을 수득하였다.
아세트산 (15 mL)중의 4-플루오로-3-시아노페닐히드라진 주석 히드라이드(0.9 g) 현탁액에 옥심(0.5 g)을 가하였다. 반응을 밤새도록 환류시켰다. 다음날 아세트산을 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트와 중탄산 나트륨(포화) 사이에 구획하였다. 수성상을 에틸아세테이트(4x20 mL)로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 이를 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 화합물로서 에틸 1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-메틸-5-피라졸 카르복실레이트(0.7 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 274 (M+H, 100).
DMF(6 mL)중의 아세톤 옥심(70mg) 용액에 칼륨 t-부톡시드(물중의 1.0 M, 1.1 mL)을 가하였다. 반응을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. DMF(3 mL)중의 에틸 1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-메틸-5-피라졸 카르복실레이트(0.2 g) 용액을 옥심 용액에 가하였다. 반응을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 반응을 에틸아세테이트와 염화 암모늄(물중에 포화) 사이에 구획하고, 염수, 4xH2O로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 이를 플래쉬크로마토그래피하여 1-(4-이소프로필리덴아미노옥시-3-시아노페닐)-3-메틸-5-피라졸 카르복실레이트(0.18 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 327 (M+H, 100).
에탄올(5 mL)중의 1-(4-이소프로필리덴아미노옥시-3-시아노페닐)-3-메틸-5-피라졸 카르복실레이트(0.8 g) 용액에 HCl(20 %, 3 mL)를 가하였다. 반응을 2.5 시간 동안 환류시키고, 에탄올을 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에 구획하고, 2xH2O로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 1-(3-아미노벤즈이속사졸-5-일)-3-메틸-5-피라졸 카르복실레이트(0.14 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 287 (M+H, 100).
THF(5 mL)중의 에틸 1-(3-아미노벤즈이속사졸-5-일)-3-메틸-5-피라졸 카르복실레이트(0.14 g) 용액에 NaOH(물중 10 %, 5 mL)를 가하였다. 반응을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, THF를 증발시키고, pH가 4-5가 될 때까지 HCl(물중 10 %)를 서서히 적가하고, 에틸아세테이트 및 물 사이에 구획하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 1-(3-아미노벤즈이속사졸-5-일)-3-메틸-5-피라졸 카르복실산(0.11 g)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 259 (M+H, 100).
DMF(5 mL)중의 피라졸 카르복실산(55 mg) 용액에 TEA(33 mg), 2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비페닐-4-일아민(97 mg) 및 BOP 시약(141 mg)을 가하였다. 반응을 50 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 반응을 에틸아세테이트와 물 사이에 구획하고, 염수, 4xH2O로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피하여 아미드(85 mg)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 567 (M+Na, 100).
아미드를 TFA(3 mL)중에 용해시켰다. 생성된 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. TFA를 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고체로서 표제 화합물(60 mg)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 489 (M+H, 100), mp 186 ℃.
<실시예 12-14>
3-(1-아미노-이소퀴놀-7-일)-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸(실시예 12); 3-(4-아미노-이소퀴놀-7-일)-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸(실시예 13); 3-(이소퀴놀-7-일)-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)-1,2,3-트리아졸(실시예 14)
TFA(35 mL)중의 7-아미노이소퀴놀린(7.0 g) 용액에 1.5 시간에 걸쳐 질산 나트륨(4.02 g)을 일부씩 가하였다. 반응을 0 ℃ 내지 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 0 ℃에서 30 분에 걸쳐 물(3.5 mL)을 가한 후, 아지드화 나트륨(3.48 g)을 일부씩 가하였다. 첨가 후, 반응을 실온까지 서서히 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. TFA 중 3분의 2를 증발시키고, 잔사를 0 ℃까지 냉각시켰다. 중탄산 나트륨(물중에 포화)을 pH가 약 8-9가 될 때까지 잔사에 적가하였다. 메틸렌 클로라이드(4x60 mL)로 추출한 후, 유기상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 짙은 갈색 고체로서 7-아지도이소퀴놀린(7.5 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 171 (M+H, 100).
7-아지도이소퀴놀린(7.20 g)을 톨루엔(80 mL)중에 현탁시켰다. 프로파르길알데히드 디-에틸 아세탈(6.50 g)을 7-아지도이소퀴놀린 현탁액에 가하였다. 반응을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 용매를 증발시키고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피하여 NMR에의하여 3:2의 비를 갖는 위치이성질체 트리아졸 알데히드 디-에틸 아세탈의 혼합물(10.25 g)을 수득하였다. 이 혼합물을 재결정화에 의하여 추가로 정제하여 엷은 황색 고체로서 1,2,3-트리아졸(6.50 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 299 (M+H, 100).
아세탈(1.5 g)을 TFA(물중에 50 %, 15 mL)중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 용매를 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트와 중탄산 나트륨(물중에 포화) 사이에 구획하고, 물, 염수로 세척하고, 황산 나트 륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체로서 알데히드(1.0 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 225 (M+H, 100).
메탄올(25 mL)중의 알데히드(1.0 g) 용액에 시안화 나트륨(0.44 g), 산화 망간(IV)(6.30 g) 및 아세트산(0.27 g)을 가하였다. 반응을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 반응을 셀라이트를 통하여 여과하고, 패드를 메틸렌 클로라이드(50 %)중의 메탄올 용액으로 세척하였다. 여액을 농축하고, 에틸아세테이트와 중탄산 나트륨(물중에 포화) 사이에 구획하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 순수한 화합물로서 카르복실레이트(0.75 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 255 (M+H, 100).
메틸렌 클로라이드(8 mL)중의 2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비페닐-4-일아민(132 mg) 용액에 AlMe3(헥산중 2.0 M, 0.6 mL)를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(5 mL)중의 카르복실레이트(100 mg) 용액을 가하였다. 다음날 용매를 제거하고, HCl(물중의 10 %, 5 mL)를 가하였다. 이어서, 탄산 나트륨을 가하여 잔사를 염기성화시키고, 에틸아세테이트와 물 사이에 구획하고, 중탄산 나트륨(물중에 포화), 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물로서 아미드(110 mg)을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 549 (M+H, 100).
아미드(20 mg)를 TFA(2 mL)중에 용해시켰다. 생성된 용액을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TFA를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물로서 3-(이소퀴놀-7-일)-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸(실시예 14)를 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 471 (M+H, 100), mp 230 ℃.
메틸렌 클로라이드(8 mL)중의 트리아졸(80 mg) 현탁액에 MCPBA(50 mg)를 가하였다. 반응을 환류에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 청정한 용액이 되었고, 실온까지 냉각하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸아세테이트와 중탄산 나트륨(물중에 포화) 사이에 구획하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 목적하는 이소퀴놀린-N-옥시드(65 mg)을 수득하였다. 피리딘(5 mL)중의 이소퀴놀린-N-옥시드(65 mg) 용액에 TsCl(60 mg)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 용매를 건조상태까지 스트리핑하고, 에탄올 아민(3 mL)를 가하였다. 반응을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 구획하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3x15 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 농축하고, 플래쉬크로마토그래피하여 t-부틸아미노술포닐 화합물(50 mL)를 수득하였다. t-부틸아미노술포닐 화합물(50 mg)을 TFA(4 mL)중에서 1 시간 동안 환류시키고, TFA를 스트리핑 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트와 중탄산 나트륨(물중에 포화) 사이에 구획하고, 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 예비 TLC하여 실시예 12의 화합물 3-(1-아미노-이소퀴놀-7-일)-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸(20 mg), ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 486 (M+H, 100), mp 250 ℃, 및 실시예 13의 화합물 3-(4-아미노-이소퀴놀-7-일)-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸(6 mg)을 수득하였다; ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 486 (M+H, 100), mp 245 ℃.
<실시예 15>
1-(퀴놀-2-일메틸)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 484 (M+H, 100), mp 169 ℃.
<실시예 16>
1-(퀴놀-2-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 484 (M+H, 100), mp 181 ℃.
<실시예 17>
1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 488 (M+H, 100), mp 203 ℃.
<실시예 18>
1-(3'-아미노인다졸-5-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아 미노카르보닐]피라졸
실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 488 (M+H, 100), mp 197 ℃.
<실시예 19>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-(페닐)피리드-2-일)아미노카르보닐]피라졸
실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 490 (M+H, 100), mp 188 ℃.
<실시예 20>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-메틸-5-[(이소퀴놀-7-일)아미노카르보닐]피라졸
실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 385 (M+H, 100), mp 210 ℃.
<실시예 21>
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 513 (M+H, 100), mp 201 ℃.
<실시예 22>
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-이소프로필-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 527 (M+H, 100), mp 165 ℃.
<실시예 23>
1-(2',4'-디아미노퀴나졸-6'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 515 (M+H, 100), mp 215 ℃.
<실시예 24>
1-(4'-아미노퀴나졸-6'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 500 (M+H, 100), mp 205 ℃.
<실시예 25>
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[4-(N-피롤리디닐카르보닐)페닐아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세트산염
4-카르복스아미도피롤리디노페닐-아닐린과 에틸-N1-피라졸(이소퀴놀-7-일)-3-메틸-5-카르복실레이트의 표준 트리메틸알루미늄(웨인렙(Weinreb) 프로토콜) 커플링, 산성 마무리 처리 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통한 정제로 목적하는 커플링된 생성물을 50 %의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ: 9.20(S, 1H), 8.89(bs, 1H), 8.72(d, 1H), 8.04(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 7.45(d, 2H), 7.37(d, 2H), 6.80(s, 1H), 3.60(t, 2H), 3.39(t, 2H), 2,40(s, 1H), 1.84(m, 4H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 426 (M+H, 100).
이어서, 이소퀴놀린 생성물을 산화시키고(MCPBA), 전술한 바와 같이 재배열(pTsCl/피리딘; 에탄올아민)시켜, 목적하는 생성물로 전환시켰다. 1H NMR (DMSO d6) δ: 8.70(s, 1H0, 7.98(bs, 2H), 7.75(dd, 4H), 7.46(d, 2H), 7.27(d, 1H), 7.09(s, 1H), 3.30(b, 4H), 2.34(s, 3H), 7.78(b, 4H) ppm; ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 441 (M+H, 100).
<실시예 26>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
1-(4-플로오로-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실산의 제조
방법 A :
에탄올(150 mL)중의 4-플루오로-3-시아노페닐히드라진 주석 클로라이드(20 g, 53.6 mmol) 현탁액에 1,1,1-트리플루오라이드-2,4-펜탄디온(8.18 g, 53.6 mmol)을 가하였다. 반응을 밤새도록 환류시켰다. 다음날 에탄올을 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트와 HCl(1 N) 사이에 구획하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 화합물로서 1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-메틸피라졸(8 g, 56 % 수율)을 수득하였다. MS(CI) : 270 (M+H)+ (100 %).
CCl4(75 mL)중의 1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-메틸피라졸(4.0 g, 14.9 mmol) 용액에 NBS(5.3 g, 29.7 mmol) 및 벤질퍼옥시드(0.2 g, 1.49 mmol)을 가하였다. 반응을 밤새도록 환류시켰다. 다음날 CCl4를 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트와 중탄산 나트륨(포화) 사이에 구획하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 이를 플래쉬크로마토그래피하여 순수한 화합물로서 1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-브로모메틸피라졸(2.6 g, 50 % 수율)을 수득하였다. MS(CI) : 348 (M+H)+ (100 %).
DMSO(10 mL)중의 1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-브로모메틸피라졸(0.6 g, 1.72 mmol) 용액에 산화 구리(I)(0.52 g, 3.62 mmol) 및 물(3 mL)를 가하였다. 반응을 60 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 에틸아세테이트와 물 사이에 구획하였다. 유기상을 물, 염수로 3 회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 순수한 화합물로서 1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-히드 록시메틸 피라졸(0.45 g, 92 % 수율)을 수득하였다. MS(CI) : 286 (M+H)+ (100 %).
아세토니트릴(10 mL)중의 1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-히드록시메틸 피라졸(0.45 g, 1.58 mmol) 용액에 0 ℃에서 촉매량의 염화 루테늄을 가한 후, 물중의 나트륨 퍼요오데이트(0.71 g, 3.32 mmol)을 가하였다. 반응을 0 ℃ 내지 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 아세토니트릴을 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에 구획하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 순수한 화합물로서 1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-히드록시카르보닐피라졸(0.27 g, 57 % 수율)을 수득하였다. MS(ES-) : 298 (M-H)- (40 %).
방법 B :
아세트산(200 mL)중의 4-플루오로-3-시아노페닐히드라진 주석 클로라이드(17 g, 50 mmol) 현탁액에 4,4,4-트리플루오로-1-(2-푸릴)-2,4-부탄디온(10.3 g, 50 mmol)을 가하였다. 반응을 밤새도록 환류시켰다. 다음날 아세트산을 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트와 물 사이에 구획하고, HCl(1 N), 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피하여 순수한 화합물로서 1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(2-푸릴) 피라졸(7.0 g, 44 % 수율)을 수득하였다. MS(CI) : 322 (M+H)+ (100 %).
아세토니트릴(30 mL)중의 1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-(2-푸릴) 피라졸(4.0, 12.5 mmol) 용액에 사염화탄소(30 mL), 염화 루테늄(0.4 g) 및 물 (45 mL)중의 나트륨 퍼요오데이트(11.9 g, 56.1 mmol) 용액을 가하였다. 반응을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 농축하고, 에틸아세테이트와 HCl(1 N) 사이에 구획하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 순수한 화합물로서 1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-히드록시카르보닐 피라졸(2.4 g, 64 % 수율)을 수득하였다. MS(ES-) : 298 (M-H)1 (40 %).
1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메톡시술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸의 제조
메틸렌 클로라이드(10 mL)중의 1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-히드록시카르보닐피라졸(0.2 g, 0.67 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.84 g, 6.7 mmol) 및 DMF 한 방울을 가하였다. 생성된 용액은 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 용매를 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드중에 재용해시키고, 이 용액에 (2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아민 염산염(0.2 g, 0.67 mmol) 및 DMAP(0.25 g, 2.01 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 메틸렌 클로라이드를 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트와 HCl(1 N)사이에 구획하고, HCl(1 N), 중탄산 나트륨(포화), 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 순수한 화합물로서 1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸(0.32 g, 87 % 수율)을 수득하였다. MS(ESI) : 547 (M+H) (100 %).
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸의 제조
DMF(6 mL)중의 아세톤 옥심(86 mg, 1.18 mmol) 용액에 나트륨 t-부톡시드(THF 중 1 M, 1.18 mL)를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, DMF(4 mL)중의 1-(4-플루오로-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸(0.22 g, 0.39 mmol) 용액을 가하였다. 반응을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 HCl(5 %) 사이에 구획하고, HCl(5 %)로 1 회, 물로 4회 세척하고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피(30 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 순수한 화합물로서 1-(4-이소프로필리덴아미노옥시-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸(0.19 g, 81 % 수율)을 수득하였다. MS(ESI) : 600 (M+H) (100 %).
1-(4-이소프로필리덴아미노옥시-3-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸을 에탄올(4 mL)중에 용해시키고, 이 용액에 HCl(20 %, 4mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고 메탄올중에서 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.14 g, 80 % 수율). MS(ESI) : 501 (M+H) (100 %).
<실시예 27>
1-(1'-아미노프탈라진-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
3-니트로-6-스티릴벤즈아미드의 제조
MeOH(200 mL)중의 2-시아노-4-니트로톨루엔(10 g, 6.17 mmol), 벤즈알데히드(6.51 g, 6.17 mmol) 및 탄산 칼륨(20 g)의 혼합물을 환류에서 10 분동안 가열하였다. 이 혼합물을 30 분에 걸쳐 주위 온도까지 냉각하고, 생성물을 완전하게 침전시켰다. 이 생성물을 여과로 분리하고, 1 N HCl, 물 및 MeOH로 연속적으로 세척하고, 공기 건조하였다. IR중의 니트릴 흡착의 결핍 및 3357.1, 3193.6(-NH2) 및 1648.7 cm-1(H2NC(=O)-)에서 피크의 외양으로부터 명백한 바와 같이 벤즈아미드(mp 269.8 ℃) 13.0 g을 수득하였다.
LRMS (M-NO)+ m/z=238
3-아미노-6-스티릴벤즈아미드의 제조.
상기에서 제조한 니트로 화합물(13 g, 48.41 mmol) 및 SnCl2·H2O(54.7 g, 240 mmol)을 EtOH중에서 합하고 환류에서 1.5 시간 동안 가열하였다. EtOH를 진공중에서 증류시켜 제거한 후, 30 % NaOH를 가하였다. 이 현탁액을 EtOAc로 추출한 후, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 아닐린 생성물(13.39 g)을 수득하였다; LRMS (M+H)+ m/z = 239.
3-히드라지노-6-스티릴벤즈아미드의 제조
상기의 아닐린(13 g, 54.6 mmol)을 농축된 HCl(90 mL)중에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각하였다. 물(45 mL)중의 NaNO2(3.94 g) 용액을 10 분에 걸쳐 적가하고 디아조화 혼합물을 1 시간 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. 이 시간 이후, 물(170 mL)중의 SnCl2·H2O(45 mL)를 30 분에 걸쳐 냉각된 혼합물에 적가한 후, 3 시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하였다. 고체 생성물을 여과로 분리한 후, 여과 케이크를 물로 수회 세척하고, 공기 건조하여 Sn(II) 염(10.9 g)으로 오염된 히드라진을 수득하였다.
에틸 3-메틸-1-(3-아미노-4-스티릴페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
AcCN(30 mL) 및 AcOH(5 mL)중의 상기에서 제조한 페닐히드라진(3.2 g) 및 에틸 2-N-(메톡시)이미노-4-옥소펜타노에이트(2.46 g, 13.18 mmol)를 환류에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고, EtOAc로 희석한 후, 포화된 NaHCO3 용액으로 세척액이 염기성이 될 때까지 반복적으로 세척하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 짙은 색 오일을 결정화가 완료될 때까지 놓아두었다. 고화된 덩어리를 8:2 AcCN:물로 분쇄한 후, 여과하고, 공기 건조하였다. 피라졸 1.38 g을 수득하였다. mp 162.6 ℃; LRMS (M+H)+ m/z = 376.
에틸 3-메틸-1-(3-시아노-4-스티릴페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
피리딘(50 mL)중의 에틸 3-메틸-1-(3-아미노-4-스티릴페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(8.36 g, 22.3 mmol)을 0 ℃까지 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드(7.67 g, 66.9 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 1 N HCl(200 mL) 및 MeOH(60 mL)에 현탁하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 격렬하게 교반한 후, 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조하였다. 니트릴 6.23 g을 수득하였다; mp 128.3 ℃.
3-메틸-1-(3-시아노-4-스티릴페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조
50 % NaOH 용액(10 mL)를 갖는 MeOH(100 mL)중의 에틸 에스테르(7.17 g, 20 mmol)를 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후, TLC(2:1 EtOAc:헥산)가 모든 출발 에스테르가 소비되었음을 지시하였다. 물(100 mL)를 가하고, 이 용액을 농축된 HCl을 가하여 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과로 제거한 후, 물로 세척하고, 건조하였다. 3-메틸-1-(3-시아노-4-스티릴페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산(5.9 g)을 수득하였다; mp 225.9 ℃.
CHCl3(60 mL) 및 옥살릴 클로라이드(3 mL)중의 3-메틸-1-(3-시아노-4-스티릴페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산(5.6 g, 17 mmol)에 몇 방울의 DMF를 가하였다. 반응을 격렬하게 버블링시키고, 20 분 후, 반응이 가라앉았을 때, 용매를 진공에서 증류하여 제거하고, 수 시간동안 펌핑하여 마지막 미량의 HCl을 제거하였다. TLC(2:1 EtOAc:헥산)에 의하여 소량의 샘플을 EtOH로 처리하여 에틸 에스트르로 전환시키고 전에 제조한 샘플과 비교함으로써 산 클로라이드로의 완전한 전환을 증명하였다.
CHCl3(100 mL) 및 피리딘(170 mmol)중의 산 클로라이드(17 mmol)에 4-(2'-N-t-부틸술파미드)페닐)아닐린(5.2 g, 17.1 mmol)을 가하였다. 반응을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 1:1 EtOAc:n-BuCl(300 mL)로 희석하고, 1 N HCl로 세척물이 산성이 될 때까지 세척하였다. 유기 용액을 건조하고 증발시켜 3-메틸-1-(3-시아노-4-스티릴페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(2'-t-부틸술파미드)페닐)카르복시아미드 8.12 g을 수득하였다; mp 130.3 ℃; LRMS (M+Na)+ m/z=638.2.
3-메틸-1-(3-시아노-4-포르밀페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(2'-t-부틸술파미드)페닐)카르복시아미드의 제조
3-메틸-1-(3-시아노-4-스티릴페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(2'-t-부틸술파미드)페닐)카르복시아미드의 MeOH(200 mL) 용액을 -78 ℃까지 냉각시키고 오존 스트림으로 포화시켰다. 이어서, 이 용액을 10 분 동안 N2 스트림으로 퍼징시키고, 디메틸술파이드(3 mL)를 가하였다. 이 혼합물을 주위 온도까지 가온한 후, 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 물(4x)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 알데히드 3.97 g을 수득하였다. LRMS (M+Na)+ m/z=564.0.
실시예 27 화합물의 제조
벤젠(25 mL)중에 히드라진 히드레이트(0.15 g, 3 mmol) 및 AcOH(0.28 g, 4.68 mmol)을 갖는 상기에서 제조한 카르복시아미드(0.42 g, 0.78 mmol)을 딘 스타르크(Dean Stark) 플라스크하 환류에서 18 시간 동안 가열하였다. 벤젠 용액을 주위 온도까지 냉각시키고, 물(3x)로 세척하고, 건조한 후(MgSO4), 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 실리카의 짧은 컬럼에 가하고, 1:1:0.078 EtOAc:헥산:MEOH으로 용출시켰다. 목적하는 프탈라진 생성물(0.1 g)을 3-메틸-1-(3-아미도-4-(포르밀히드라진)-1H-피라졸-5-(N-(4-(2'-t-부틸술파미도)페닐)페닐카르복시아미드와의 혼합물로서 수득하였다.
이 혼합물을 환류에서 트리플루오로아세트산(10 mL)로 1 시간 동안 가열한 후, 증발시켰다. 이 혼합물을 C18 컬럼상에서 30 분에 걸쳐 0.05 % TFA를 갖는 20 % AcCN:물 내지 0.05 % TFA를 갖는 100 % AcCN의 구배로 역상 hplc로 분리하였다. 9.83 분에서 3-메틸-1-(3-아미도-4-(포르밀히드라존)페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(2'-술포아미도)페닐)페닐)카르복스아미드 (14 mg)을 용출시켰다; HRMS (M+H)+ 실측치: 518.1634, 계산치: 518.1610. 10.76 분에서 표적 화합물, 실시예 27(2.8 mg)을 용출시켰다; HRMS (M+H)+ 실측치: 500.1511, 계산치: 500.1505.
<실시예 28>
3-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[[5-[(2'-아미노술포닐)페닐]피리드-2-일]아미노카르보닐]-5-(메틸술포닐아미노메틸)이속사졸린;
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(아지도메틸)-5-(카르보메톡시)이속사졸린의 제조
3-시아노-4-플루오로벤즈알데히드(5.00 g) 및 히드록시아민 염산염(2.90 g, 1.25 당량)을 에탄올(100 mL) 및 피리딘(100 mL)중에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 N2하에서 45 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 갈색 오일을 에틸아세테이트와 물사이에 구획하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 3-시아노-4-플루오로벤즈알데히드옥심(5.03 g)을 수득하였다. CI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 165(M+H, 100).
아지드화 나트륨(10.7 g)을 DMSO(200 mL)중의 메틸 (2-브로모메틸)아크릴레이트(20.0 g) 용액에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2하에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 따라붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 메틸 (2-아미도메틸)아크릴레이트(14.1 g)을 수득하였다.
CH2Cl2(150 mL)중의 3-시아노-4-플루오로벤즈알독심(4.30 g) 용액에 메틸 (2-아지도메틸)아크릴레이트(4.33 g)을 가하였다. 이 혼합물을 빙욕중에서 0 ℃까지 냉각한 후, NaOCl(0.5 M 수용액 66 mL)을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하였다(2 시간). 이 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 고체를 실리카겔상에서 CH2Cl2를 사용하는 크로마토그래피에 의하여 정제하여 순수한 화합물로서 3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(아지도메틸)-5-(카르보메톡시)이속사졸린(2.45 g)을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00090
NH3-CI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 321 [(M+NH4)+, 100].
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(아미노메틸)-5-(카르보메톡시)이속사졸린, 염산염의 제조.
THF(50 mL)중의 3-[3-시아노-4-플루오로페닐]-5-(아지도메틸)-5-(카르보메톡시)이속사졸린 용액에 트리에틸포스파이트(1.45 mL)를 가하였다. 혼합물을 N2하에서 5 시간 동안 환류시켰다. THF를 제거하고, 잔사를 EtOAc중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이어서, 이 오일을 디옥산중의 4N HCl(30 mL)에 용해시키고, 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에테르를 가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 건조하여 염산염 1.15 g을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00091
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 279.9(M+H, 100).
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐아미노메틸)-5-(카르보메톡시)이속사졸린의 제조.
CH2Cl2(50 mL)중의 3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(아미노메틸)-5-(카르보메톡시)이속사졸린, 염산염(1.15 g) 용액에 트리에틸아민(1.27 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.76 mL)를 가하였다. 혼합물을 N2하 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 CH2Cl2로 희석하고, 물, 1 N 수성 HCl 및 포화된 수성 NaHCO3로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 황색 고체(1.13 g)을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00092
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 377.9(M+H, 100).
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐아미노메틸)-5-(히드록시카르보닐)이속사졸린의 제조.
THF(50 mL)중의 3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐아미노메틸)-5-(카르보메톡시)이속사졸린(1.13 g) 용액에 LiOH(1 N 수용액 중 3.50 mL)을 가하였다. 혼합물을 N2하 실온에서 1/2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 물질을 물로 희석하고, 농축된 HCl로 산성화시켰다. 이어서, 이를 EtOAc로 추출하고, 유기 용액을 MgSO4상에서 건조하고, 엷은 황색 발포체(0.98 g)을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00093
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 339.8(M-H, 100).
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-[[5-[(2'-t-부틸아미노술포닐)페닐]피리드-2-일]아미노카르보닐]-5-(메틸술포닐아미노메틸)이속사졸린의 제조.
CH3CN(15 mL)중의 3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(메틸술포닐아미노메틸)-5-(히드록시카르보닐)이속사졸린(0.33 g) 용액에 옥살릴 클로라이드(0.22 mL)를 가한 후, 몇방울의 DMF를 가하였다. 용매를 제거하고, 톨루엔을 가한 후, 건조 상태까지 제거하였다. 이어서, 이를 CH2Cl2(20 mL)에 용해시키고, [2-(t-부틸아미노술포닐)페닐]-2-아미노피리딘(0.30 g)을 가한 후, DMAP(0.30 g)을 가하였다. 생성된 혼합물을 N2하 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 CH2Cl2로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 고체를 실리카겔상에서 1:1 EtOAc/CH2Cl2로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 0.11 g을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00094
ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 629.0 (M+H, 100).
3-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[[5-[(2'-아미노술포닐)페닐]피리드-2-일]아미노카르보닐]-5-(메틸술포닐아미노메틸)이속사졸린의 제조
DMF(2 mL)중의 아세톤 옥심(28.0 mg) 용액에 시린지를 통하여 t-부톡시화 칼륨(THF중 1.0 M, 0.44 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, DMF(2 mL)중의 3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-[[5-[(2'-t-부틸아미노술포닐)페닐]피리드-2-일]아미노카르보닐]-5-(메틸술포닐아미노메틸)이속사졸린(0.16 g) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 수성 NH4Cl을 가하여 반응 용액을 켄칭하였다. 혼합물을 물로 따라 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 오일로 농축하였다.
이 오일을 에탄올(8 mL) 및 메탄올(2 mL)에 용해시켰다. 수성 HCl(18 %, 2 mL)를 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 CH3CN에 용해시키고, HPLC(C18 역상, H2O/CH3CN중 0.05 % TFA로 용출시킴)로 정제하여 TFA염으로서 백색 고체 50 mg을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 641.9(M+H, 100).
상기의 고체를 N2하에서 1/2 시간 동안 TFA 5 mL로 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 CH3CN에 용해시키고, HPLC(C18 역상, H2O/CH3CN중 0.05 % TFA로 용출시킴)로 정제하여 TFA염으로서 백색 고체 31 mg을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00095
ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 585.8(M+H, 100).
<실시예 29>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)아미노카르보닐]피라졸
2-플루오로-4-모르폴리노아닐린의 제조
THF(100 mL)중의 2,4-디플루오로니트로벤젠(10.0 mL) 및 모르폴린(17.4 mL) 용액을 N2하 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에 구획하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 생성된 고체를 실리카겔상에서 헥산중 20-50 % EtOAc로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 4-플루오로-2-모르폴리노니트로벤젠 18.1 g 및 2-플루오로-4-모르폴리노니트로벤젠 1.81 g을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 227.1 (M+H, 100).
2-플루오로-4-모르폴리노니트로벤젠 (1.80 g)을 메탄올(100 mL)중에 용해시키고, 10 % Pd/C(94 mg)을 가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 수소발생기(45 psi)상에 놓았다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하여 고체 1.51 g을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.76-6.54(m ,3H), 3.84(t, 4H), 3.45(bs, 2H), 3.02(t, 4H) ppm. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 197.1(M+H, 100).
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)아미노카르보닐]피라졸의 제조
실시예 26에 기술한 공정에 의하여 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실산 및 4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일)아닐린으로부터 표제 화합물을 TFA염으로서 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ9.39(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.77-7.48(m, 4H), 6.81-6.75(m, 2H), 3.77(t, 4H), 3.15(t, 4H) ppm. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 491.2 (M+H, 100).
<실시예 30>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-이소프로필이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00096
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 496.3 (M+H, 100).
<실시예 31>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-에틸이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00097
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 482.2 (M+H, 100).
<실시예 32>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸
4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]아닐린의 제조
DMF(60 mL)중의 4-플루오로니트로벤젠(7.87 g) 및 2-이미다졸-카르복스알데히드(5.90 g) 용액에 K2CO3(9.26 g)을 가하였다. 혼합물을 N2하 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 따라 붓고, 침전물을 여과하여 황색 고체 6.70 g을 수득하였다. 이어서, 여액을 EtOAC로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 황색 고체(5.40 g)을 수득하였다. 각 배치를 4-[(2'-카르복스알데히드)이미다졸-1'-일]니트로벤젠으로서 확인하였다. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 218 (M+H, 100).
메탄올(50 mL)중의 4-[(2'-카르복스알데히드)이미다졸-1'-일]니트로벤젠(3.00 g)과 디메틸아민(40 % 수용액 중 32 mL)의 혼합물을 N2하 실온에서 1/2 시간 동안 교반하였다. NaBH4(1.56 g)을 일부씩 가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 56 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 염수를 가한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]니트로벤젠 1.96 g을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 247.2 (M+H, 100).
4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]니트로벤젠(1.96 g)을 메탄올(100 mL)중에 용해시키고, 10 % Pd/C(0.20 g)을 가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 수소발생기(40 psi)상에 놓았다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 이어서, 실리카겔상에서 CH2Cl2중의 20 % 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]아닐린 1.30 g을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.25(dd, 2H), 7.03(d, 2H), 6.72(d, 2H), 3.82(bs, 2H), 3.36(s, 2H), 2.24(s, 6H) ppm. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 217.2(M+H, 100).
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸의 제조
실시예 26에 기술한 공정에 의하여 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실산 및 4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]아닐린으로부터 표제 화합물을 TFA염으로서 제조하였다. 1H NMR (아세톤-d6) δ 10.39(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.93(d, 2H), 7.76(m, 1H), 7.56(m, 5H), 7.36(d, 1H), 4.59(s, 2H), 3.00(s, 6H), ppm. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 511.2 (M+H, 100).
<실시예 33>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-메톡시메틸)이미다졸-1'-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸
4-[(2'-메톡시메틸)이미다졸-1'-일]아닐린의 제조
4-[(2'-카르복스알데히드)이미다졸-1'-일]벤젠(3.00 g)을 메탄올(50 mL)중에 용해시켰다. NaBH4(1.56 g)을 일부씩 가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 N2하 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 제거하고, 물을 가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 건조하여 4-[(2'-히드록시메틸)이미다졸-1'-일]니트로벤젠 1.90 g을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.39(d, 2H), 7.91(d, 2H), 7.58(s, 1H), 7.076(s, 1H), 5.60(t, 1H), 4.48(d, 2H). AP 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 220.1(M+H, 100).
4-[(2'-히드록시메틸)이미다졸-1'-일]니트로벤젠(1.70 g)을 CH2Cl2에 용해시켰다. 트리에틸아민(1.62 mL)를 가한 후, 메탄술포닐 클로라이드(0.76 mL)를 가하였다. 혼합물을 N2하 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔사를 메탄올(100 mL)중에 용해시키고, NaMe(메탄올중 20 % 용액 10 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 N2하 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 4-[(2'-메톡시메틸)이미다졸-1'-일]니트로벤젠 1.60 g을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 8.39(d, 2H), 7.72(d, 2H), 7.20(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.35(s, 3H), ppm. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 234.1(M+H, 100).
4-[(2'-메톡시메틸)이미다졸-1'-일]니트로벤젠(1.78 g)을 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 10 % Pd/C(0.20 g)을 가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 수소발생기(40 psi)상에 놓았다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 이어서, 실리카겔상에서 CH2Cl2중의 5 % 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 4-[(2'-메톡시메틸)이미다졸-1'-일]아닐린 0.67 g을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.18(d, 2H), 6.71(d, 2H), 4.36(s, 1H), 3.96(bs, 2H), 3.35(s, 3H), ppm. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 204.2(M+H, 100).
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-메톡시메틸)이미다졸-1'-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸의 제조
실시예 26에 기술한 공정에 의하여 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실산 및 4-[(2'-메톡시메틸)이미다졸-1'-일]아닐린으로부터 표제 화합물을 TFA염으로서 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6) δ10.39(s, 1H), 8.08(d, 1H), 77.97(d, 2H), 7.66(m, 2H), 7.69(m, 3H), 7.57(m, 2H), 4.75(s, 2H), 3.36(s, 3H), ppm. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 498.2 (M+H, 100).
<실시예 34>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸
4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]-2-플루오로아닐린의 제조
메탄올(10 mL)중의 2-이미다졸-카르복실레이트(1.00 g) 및 디메틸아민(4 % 수용액 10 mL)을 N2하 실온에서 1/2 시간 동안 교반하였다. NaBH4(1.18 g)을 일부씩 가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 56 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 염수를 가한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 황색 오일로서 2-(디메틸아미노메틸)이미다졸을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ6.97(s, 2H), 3.61(s, 2H), 2.28(s, 6H) ppm.
상기의 오일을 DMF(10 mL)중에 용해시키고, KO-t-Bu(THF 중 1 M 용액 10.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 N2하 실온에서 1/2 시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF(10 mL)중의 2,4-디플루오로니트로벤젠(1.14 mL) 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 N2하 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 따라 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 생성물 물질을 실리카겔상에서 EtOAc로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]니트로벤젠 및 4-플루오로-2-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]니트로벤젠의 5:1 혼합물 1.11 g을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 265.2(M+H, 100).
상기의 혼합물을 메탄올 (100 mL)에 용해시키고, 10 % Pd/C(0.15 g)을 가하 였다. 혼합물을 8 시간 동안 수소발생기(40 psi)상에 놓았다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 농축하였다. 이어서, 두 개의 위치이성질체를 HPLC(C18 역상, H2O/CH3CN중 0.05 % TFA로 용출시킴)로 분리하여 4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]-2-플루오로아닐린 80 mg 및 2-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]-4-플루오로아닐린 0.48 g을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 235.2(M+H, 100).
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸의 제조
실시예 26에 기술한 공정에 의하여 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실산 및 4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]아닐린으로부터 표제 화합물을 TFA염으로서 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00098
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 529.2 (M+H, 100).
<실시예 35>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[(2-메톡시-4-(2'-메틸이미다졸-1'일)페닐]아미노카르보닐]피라졸
2-메톡시-4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)아닐린의 제조.
CH3CN(50 mL)중의 5-플루오로-2-니트로페놀(2.03 g) 및 2-메틸이미다졸(2.14 g) 용액을 N2하 환류에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔상에서 CH2Cl2중의 10 % MeOH로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 5-(2'-메틸이미다졸-1-일)-2-니트로페놀을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 220.1 (M+H, 100).
5-(2'-메틸이미다졸-1-일)-2-니트로페놀(.16 g)을 DMF(30 mL)중에 용해시켰다. 이 용액에 K2CO3(0.92 g) 및 요오도메탄(0.33 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 N2하 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL 물에 따라 붓고, EtOAc(4 x 50 mL)로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 2-메톡시-4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)니트로벤젠 0.25 g을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 234.1 (M+H, 100).
2-메톡시-4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)니트로벤젠 (0.25 g)을 메탄올(20 mL)중에 용해시키고, 10 % Pd/C(29.3 mg)을 가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 수소발생기(40 psi)상에 놓았다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 0.27 g을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00099
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 204.2 (M+H, 100).
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[(2'-메톡시-4- (2'-메틸이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]피라졸의 제조
실시예 26에 기술한 공정에 의하여 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실산 및 2-메톡시-4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)아닐린으로부터 표제 화합물을 TFA염으로서 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00100
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 498.3 (M+H, 100).
<실시예 36>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-이소프로필이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00101
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 514.2 (M+H, 100)
<실시예 37>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-에틸이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00102
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 500.2 (M+H, 100)
<실시예 38>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-(2'에틸이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6) δ 9.63(s, 1H), 8.28(t, 1H), 7.98(d, 1H), 7.72-7.48(m, 6H), 7.03(s, 1H), 3.04(q, 2H), 2.73(q, 2H), 1.31(tt, 6H) ppm. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 460.2 (M+H, 100)
<실시예 39>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-[(2'-메톡시메틸)이미다졸-1'-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00103
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 458.3 (M+H, 100)
<실시예 40>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다. 1H NMR (CD3OD) δ7.89(d, 1H), 7.82(d, 2H), 7.58(dd, 2H), 7.50-7.48(m, 3H), 7.28(d, 5H), 6.96(s, 1H), 4.35(s, 2H), 2.81(s, 6H), 2.78(q, 2H), 1.37(t, 3H) ppm. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 471.3 (M+H, 100)
<실시예 41>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-[(2'-메틸)벤즈이미다졸-1'-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다. 1H NMR(아세톤-d6) δ 10.10(s, 1H), 8.09(d, 2H), 7.99(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.76-7.67(m, 3H), 7.57-7.30(m, 5H), 7.00(s, 1H), 2.76(q, 2H), 1.31(t, 3H) ppm. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 478.2 (M+H, 100)
<실시예 42>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-에틸이미다졸-1'-일페닐)아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00105
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 442.2 (M+H, 100)
<실시예 43>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-(2'-에틸이미다졸-1'-일)-2,5-디플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00106
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 464.2 (M+H, 100)
<실시예 44>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00107
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 451.2 (M+H, 100)
<실시예 45>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-이소프로필이미다졸-1'-일페닐)아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00108
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 456.3 (M+H, 100)
<실시예 46>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-(2'메틸이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00198
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 446.2 (M+H, 100)
<실시예 47>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-아미노-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다. 1H NMR(DMSO-d6) δ 10.02(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.99(s, 1H), 7.58(m, 3H), 7.49(t, 1H), 7.26(tt, 2H), 7.17(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.82(d, 1H), 2.71(q, 2H), 1.28(t, 3H) ppm. ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 540.2 (M+Na, 100)
<실시예 48>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-니트로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00111
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 548.2 (M+H, 100)
<실시예 49>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00112
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 428.2 (M+H, 100)
<실시예 50>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[2-디메틸-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐]아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00113
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 488.0 (M+H, 100)
<실시예 51>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[2-피롤리디노-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐]-아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00114
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 513.9 (M+H, 100)
<실시예 52>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐]아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00115
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 463.0 (M+H, 100)
<실시예 53>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00116
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 542.9 (M+Na, 100)
<실시예 54>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[5-[(2'-메틸술포닐)페닐]피리미드-2-일]아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00117
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 525.9 (M+Na, 100)
<실시예 55>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[(2'-메틸술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]피라졸;
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00118
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 541.9 (M+Na, 100)
<실시예 56>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[5-[(2'-아미노술포닐)페닐]피리드-2-일]아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 메실레이트 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00119
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 502.2 (M-H, 100)
<실시예 57>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[[(2'-메틸술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]테트라졸
에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-테트라졸 카르복실레이트의 제조
에탄올(150 mL)중의 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴(5.20 g) 현탁액에 5 % Pd/C(1.00 g)을 가하였다. 반응을 10 분 동안 수소 발생기(50 psi)상에 놓았다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여액을 증발시켜 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 4.25 g을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 3.75(bs, 2H, NH2), 6.83(m, 2H, 방향족 H), 6.99(m, 1H, 방향족 H). GC 질량 스펙트럼 z(상대 상도) 137 (M+H, 100).
CH2Cl2(100 mL)중의 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴(3.75 g) 및 Et3N(4.22 mL)의 용액에 에틸옥살릴 클로라이드(3.08 mL)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 N2하 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 상분리 페이퍼를 통하여 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2를 중에 용해시키고, 헥산 100 mL를 가하였다. 용액을 실온에서 일주일 동안 놓아두었다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세정하고, 진공하에서 건조하여 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-옥소아세트산 에틸 에스테르 5.43 g을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) 1.44(t, 3H, J=7.2Hz, OCH2CH3), 4.44(q, 2H, J=7.0Hz, OCH2CH3), 7.26(t, 1H, J=3.8Hz, 방향족), 7.82(m, 1H, 방향족 H), 8.04(m, 1H, 방향족 H), 8.97(bs, 1H, NH). DCI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 237.1 (M+H, 6.6), 254.0 (M+Na, 100).
CCl4(100 mL)중의 트리페닐포스핀(10.89 g) 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. CCl4(50 mL)중의 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-옥소아세트산 에틸 에스테르(4.86 g)를 N2 하 환류에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온까지 냉각하고, 침전물을 여과 제거하였다. 여액을 증발시키고, CH3N(200 mL)중에 용해시켰다. 아지드화 나트륨(1.34 g)을 가하고, 반응을 N2하 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAC(100 mL)중에 용해시켰다. 유기 용액을 물(2 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 조 물질을 CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.85 g을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00199
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[[(2'-메틸술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]테트라졸의 제조.
무수 CH2Cl2(15 mL)중의 [(2'-메틸아미노술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아민(0.23 g) 용액에 트리에틸알루미늄(1.60 mL, 헵탄 중 2M)을 가하였다. 반응을 N2하 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 무수 CH2Cl2(10 mL)중의 에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-테트라졸 카르복실레이트(0.20 g) 용액을 가하고, N2하 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 1N HCl 5 mL로 켄칭하고, CH2Cl2(30 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 물(2 x 25 mL) 및 염수(1 x 25 mL)로 세척하고, 상분리 페이퍼를 통하여 여과하고, 증발시켜 1-(3'-시아노-4'-플루오로페닐)-5-[[(2'-메틸술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]테트라졸 0.21 g을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 479.1 (M-H, 100).
무수 DMF 5 mL중의 아세톤 옥심(59.3 mg) 용액에 t-부톡시화 칼륨(THF 중 1.0 M, 1.20 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 N2하 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 물 50 mL중에 따라 붓고, EtOAC(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 물(2 x 25 mL) 및 염수(1 X 25 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 조 물질을 CH2Cl2중의 2 % MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마그래피로 정제하여 백색 고체 0.11 g을 수득하였다. EtOH 10 mL중의 이 고체(0.10 g) 현탁액에 18 % 수성 HCl 4 mL를 가하였다. 용액을 N2하 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 진공하에서 건조하여 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[[(2'-메틸술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]테트라졸 71.7 mg을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00123
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 492.2 (M-H, 100)
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[[(2'-메틸술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]테트라졸(58.2 mg )을 MeOH 20 mL중에 용해시키고, 메탄술폰산(1.18 mL, THF 중 0.1 M) 용액을 가하였다. 반응을 N2하 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 증발시켜 메실레이트염으로서 표제 화합물 55.6 mg을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00124
APCI 질량 스펙트럼 z 494.1 (M+H). HRMS(Q-TOF) 계산치 494.104677, 실측치 494.105900.
<실시예 58>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[[4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]테트라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00125
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 402.2 (M+H, 100)
<실시예 59>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00126
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 474.9 (M-H, 100)
<실시예 60>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]테트라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00127
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 436.8 (M+H, 100). HRMS(Q-TOF) 계산치 437.148590, 실측치 437.149700.
<실시예 61>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2-(N-피롤리디노)-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]테트라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 TFA 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00128
ESI 질량 스펙트럼 z (상대 강도) 488.1 (M+H, 100)
<실시예 62>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-5-[[(2'-아미노술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]테트라졸, 트리플루오로아세트산 염
에틸 1-(이소퀴놀-7'-일)-5-테트라졸 카르복실레이트의 제조.
7-아미노이소퀴놀린(4.81 g, 33.4 mmol)(J. Chem. Soc. 1951, 2851)을 질소 분위기하에서 디클로로메탄 100 mL에 용해시켰다. 트리에틸아민(5.60 mL, 40.2 mmol, 1.2 당량)을 이소퀴놀린 용액에 가하였다. 에틸 옥살릴클로라이드(4.10 mL, 36.7 mmol, 1 당량)을 30 분에 걸쳐 적가하고, 반응을 주위 온도에서 60 분 동안 교반하였다. 이 용액을 디클로로메탄 100 mL로 희석하고, 물(2 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 상분리 페이퍼를 통하여 여과하고, 증발시켜 디클로로메탄 50 mL에 용해시키고, 헥산 (100 mL)를 가하였다. 생성된 침전물을 여과로 분리하고, 진공하에서 건조하여 회백색 고체로서 [(이소퀴놀-7'-일)아미노]-옥소아세트산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00129
사염화 탄소 500 mL중의 트리페닐포스핀(17.65 g, 67.3 mmol, 2 당량) 용액을 0 ℃에서 60 분 동안 교반하였다. [(이소퀴놀-7'-일)아미노]-옥소아세트산 에틸 에스테르(8.15 g, 33.4 mmol)을 가하고, 환류에서 16 시간 동안 가열하였다. 이 용액을 주위 온도까지 냉각하고, 침전물을 여과 제거하였다. 여액을 건조 상태까지 증발시키고 아세토니트릴 125 mL중에 용해시켰다. 아지드화 나트륨(2.17 g, 33.4 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트 200 mL중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 물(2 x 100 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 물질을 1:1 에틸 아세테이트 대 헥산으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00130
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일 )-5-[[(2'-아미노술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]테트라졸, 트리플루오로아세테이트 염의 제조.
질소하에서 수성 디클로로메탄 15 mL중의 (2'-t-부틸아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아민(0.40 g, 1.24 mmol) 용액에 트리메틸 알루미늄(3.00 mL, 6.00 mmol, 헵탄 중 2 M)을 가하였다. 용액을 주위 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 무수 디클로로메탄 15 mL중의 에틸 1-(이소퀴놀-7'-일)-5-테트라졸 카르복실레이트(0.35 g, 1.30 mmol)을 서서히 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 5 mL 1 N 염산으로 켄칭하고, 디클로로메탄 20 mL로 희석하였다. 상을 분리하고, 디클로로메탄상을 물(2 x 20 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄중에 0-30 % 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체로서 1-(이소퀴놀-7'-일)-5-[(2-부틸아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]테트라졸(0.23 g, 33 % 수율)을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00131
1-(이소퀴놀-7'-일)-5-[(2'-부틸아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]테트라졸(0.12 g, 0.220 mmol)을 디클로로메탄 50 mL에 용해시켰다. 메타-클로로퍼벤조산(≥60 %)(90.1 mg, 0.313 mmol, 1.4 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용액을 포화된 중탄산 나트륨 20 mL에 따라 부었다. 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 물(2 x 20 mL) 및 염수(1 x 25 mL)로 세척하고, 상분리 페이퍼를 통하여 여과하고, 증발시켜 회백색 고체로서 N-옥시드를 수득하였다. MS (ES+) :584.2(M+Na)+. N-옥시드를 무수 피리딘 10 mL중에 용해시키고, 토실 클로라이드(63.3 mg, 0.332 mmol)를 가하였다. 반응을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압하에서 제거하고, 잔사에 에탄올아민 10 mL를 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 금이간 얼음위에 따라 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 용액을 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 증발시켜 황색 발포체를 수득하였다. 이 발포체를 디클로로메탄 20 mL중에 용해시키고, 증발시켜 엷은 황색 고체로서 1-아미노이소퀴놀린 생성물을 수득하였다(0.07 g, 57 % 수율).
Figure 111999017495129-pct00132
1-아미노이소퀴놀린 화합물을 트리플루오로아세트산 5 mL에 용해시키고, 반응을 90 분 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 아세토니트릴중에 용해시키고, HPLC(C18 역상 컬럼, 0.5 % TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출시킴)로 정제하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(45.4 mg, 59 % 수율).
Figure 111999017495129-pct00133
<실시예 63>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-5-[[(2'-메틸술포닐)-3-플루오로[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]테트라졸, 메실레이트 염
유사한 방식으로 표제 화합물을 메실레이트 염으로 제조하였다.
Figure 111999017495129-pct00134
<실시예 64>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐페닐)피리미딘-2-일)아미노카르보닐]피라졸
실시예 11에서 수득한 피라졸 카르복실산을 아미노-2'-t-부틸아미노술포닐페닐-피리미딘-2-일을 사용하여 표준 산 클로라이드 커플링 처리하여 커플링된 피리미딜 아미드 전구체를 수득하였다. 이어서, 이 화합물을 아세톤옥심(NaH/DMF)으로 처리한 후, 실시예 11에서와 같은 산 가수분해하여 아미노 벤즈이속사졸 유도체를 수득하였다. TFA(1 mL)로 처리하여 t-부틸기를 제거한 후, 역상 예비 HPLC(아세토니트릴/물: 2% TFA)를 통하여 정제하고 동결건조시켜 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. ESI 질량 스펙트럼 m/z (상대 강도) 545 (M+H, 100).
<실시예 65>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4'-(2"메틸이미다졸-1"-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸, TFA 염
0 ℃에서 THF(100 mL)중의 NaH(4.8 g, 120 mmol, THF(3 x 5 mL)로 미리 세척됨) 현탁액에 THF(50 mL)중의 1-플루오로-4-니트로벤젠(14.1 g, 100 mmol) 및 2-메틸이미다졸(8.2 g, 100 mmol) 용액을 가하였다. 이 혼합물을 16 시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시켰다. 여기에, EtOAc(200 mL) 및 물(100 mL)를 가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 조 니트로 화합물을 수득하였다. MeOH(200 mL)중의 니트로 중간체의 용액을 실온에서 풍선형 플라스크내에서 탄소상의 5 % Pd(1.5 g)의 존재하에 수소 가스로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)아닐린(16.5 g, 2 단계에 대하여 95.4 %)을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00200
CH3CN(30 mL)중의 1-(4'-플루오로-3'-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실산(2 g, 6.39 mmol) 용액에 SOCl2(5.1 g, 42.8 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 증발기상에서 농축하고, 잔사를 MeOH(20 mL)중에 용해시켰다. 생성된 용액을 30 분 동안 환류시킨 후, 농축하고, CH2Cl2로 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(4'-플루오로-3'-시아노 페닐)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실 에스테르(1.93 g, 92 %)을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00201
DMF(20 mL)중의 아세톤 옥심(0.67 g, 9.2 mmol) 용액에 t-부톡시화 칼륨(THF 중 1.0 M, 9.2 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 DMF(20 mL)중의 1-(4'-플루오로-3'-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실 에스테르(1.92 g, 6.15 mmol) 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 물(10 mL)로 켄칭하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, EtOAc층을 염수(10 mL x 5)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, 헥산중에서 80 % CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1-(4'-이소프로필리덴아미노옥시-3'-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실 에스테르(1.53 g, 68 %)을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00137
MeOH(13 mL) 및 CH2Cl2중의 메틸 1-(4'-이소프로필리덴아미노옥시-3'-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실 에스테르(1.53 g, 4.18 mmol) 용액에 18 % HCl(13 mL)를 가하고, 이 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후, 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 생성된 수용액을 2 N NaOH로 pH 7까지 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여, 백색 고체로서 메틸 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5-일)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실 에스테르(1.32 g, 96 %)를 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00138
메틸 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5-일)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실 에스테르(260 mg, 0.8 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 2 N NaOH(10 mL)로 처리하였다. 이 혼합물을 농축된 HCl로 pH 3까지 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5-일)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실산(240 mg, 96 %)을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00139
DMF(5 mL)중의 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5-일)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실산(240 mg, 0.77 mmol) 용액에 4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)아닐린(133 mg, 0.77 mmol), DMAP(99.5 mg, 0.79 mmol), 및 PyBrop(372 mg, 0.79 mmol)을 가하 였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, EtOAc(100 mL) 및 물(20 mL)로 켄칭하였다. EtOAc층을 1N HCl(10 mL), 1N NaOH(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL x 3)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 HPLC(CH3CN-H2O-0.05 % TFA)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(281 mg, 63 %)를 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00202
<실시예 66>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4'-(2"-메틸이미다졸-1"-일)-2'-플루오로페닐)-아미노카르보닐]피라졸, TFA 염
0 ℃에서 THF(100 mL)중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(13.2 g, 100 mmol) 용액에 LiN(TMS)2(THF중 1 M, 200 mL)를 30 분에 걸쳐 서서히 가하였다. 생성된 용액을 실온까지 가온한 후, THF(50 mL)중의 디-t-부틸 디카르보네이트(21.8 g, 100 mmol) 용액을 서서히 가하고, 15 분 동안 교반하고, 실리카겔 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축하고, 헥산으로부터 재결정화시켜 4-브로모-2-플루오로-1-t-부톡시카르보닐아닐린(27.7 g, 95 %)를 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00141
-78 ℃에서 THF(20 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-t-부톡시카르보닐아닐린(2.9 g, 10 mmol) 용액에 nBuLi(2.5 M, 10 mL)를 서서히 가하였다. 이 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, B(OMe)3(4.68 g, 45 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc(150 mL) 및 물(50 mL)중에 용해시키고, 1N HCl로 pH 4까지 산성화시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하고, 용매 구배로(CH2Cl2 내지 EtOAc) 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 3-플루오로-4-t-부톡시카르보닐아미노-페닐보론산(1.45 g, 56.9 %)를 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00142
THF(10 mL)중의 3-플루오로-4-t-부톡시카르보닐아미노-페닐보론산(1.45 g, 4.35 mmol) 용액에 2-메틸이미다졸(0.36 mg, 4.33 mmol), 피리딘(3.4 g, 43 mL), Cu(OAc)2(0.79 mg, 4.33 mmol), 및 4 Å 분자 시브를 가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 실리카겔 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 농축하고, 실온에서 1 시간 동안 EtOAc중의 3M HCl로 처리한 후, 물(20 mL)를 가하였다. 수성층을 1N NaOH로 pH 8까지 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여, 2-플루오로-4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)아닐린(0.4 g, 2 단계에 대하여 48.5 %)을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00143
DMF(15 mL)중의 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5-일)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실산(130 mg, 0.42 mmol) 용액에 2-플루오로-4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)아닐린(80 mg, 0.42 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.2 mL), PyBrop(194 mg, 0.42 mmol), 및 4 Å 분자 시브를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 75 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, EtOAc(100 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여액을 1N HCl(5 mL x 2), 1N NaOH(5 mL x 2), 물(10 mL) 및 염수(5 mL x 4)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 HPLC(CH3CN-H2O-0.05 % TFA)로 더욱 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(75 mg, 37 %)를 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00144
<실시예 67>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4'-(1"-메틸이미다졸-2"-일)-2'-플루오로페닐)아미노카르보닐]피라졸, TFA 염
THF(40 mL)중의 1N-메틸이미다졸(1.64 g, 20 mmol) 용액에 nBuLi(2.5 M, 9.6 mL)를 가하고, 생성된 용액을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. Bu3SnCl(7.18 g, 22 mmol)을 가한 후, 생성된 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온까지 서서히 가온하고, 16 시간 동안 추가로 교반하였다. 4-브로모-2-플루오로-1-t-부톡시카르보닐아닐린(0.58 g, 2 mmol) 및 Pd(PPh3)4(92 mg, 0.08 mmol)에 상기의 용액(15 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3 회 충전하였다. 이 혼합물을 질소하에서 18 시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시켰다. 포화된 수성 KF(10 mL)를 가한 후, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트 페드를 통하여 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하고, EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 백색 고체로서 2-플루오로-4-(1'-메틸이미다졸-2'-일)-1-t-부톡시카르보닐아닐린(0.35 g, 60 %)를 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00145
EtOAc(10 mL)중의 2-플루오로-4-(1'-메틸이미다졸-2'-일)-1-t-부톡시카르보닐아닐린(0.33 g, 1.13 mmol) 용액에 3M HCl(5 mL)를 가하고, 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 용액을 0 ℃까지 냉각하고, 50 % NaOH를 사용하여 pH 8까지 중화시키고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. EtOAc층을 농축하고, EtOAC중에서 5 % MeOH로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-4-(1'-메틸이미다졸-2'-일)아닐린(0.18 g, 83 %)를 수득하였다.
DMF(2 mL)중의 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5-일)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실산(30 mg, 0096 mmol) 용액에 2-플루오로-4-(1'-메틸이미다졸-2'-일)아닐린(20.4 mg, 0.106 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.2 mL), PyBrop(49.4 mg, 0.106 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, EtOAc(75 mL) 및 물(5 mL)로 켄칭하였다. EtOAc층을 1N HCl(5 mL), 1N NaOH(5 mL), 및 염수(5 mL x 4)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2중에서 10 % MeOH로 용출시키는 실리카겔 TLC 플레이트상에서 정제한 후, HPLC(CH3CN-H2O-0.05 % TFA)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(19 mg, 40.8 %)를 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00147
<실시예 68>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4'-(2"-아미노이미다졸-1"-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸, TFA 염
DMF(30 mL)중의 2-아미노이미다졸 술페이트(2.24 g, 17 mmol) 용액에 4-브로모-1-니트로벤젠(3.4 g, 17 mmol), K2CO3(4.69 g, 34 mmol) 및 18-크라운-6 (50 mg)을 가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각하고, EtOAc(150 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(20 mL x 5)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 4-(2'-아미노-이미다졸-1'-일)니트로벤젠(3.23 g, 98 %)을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00148
메탄올(15 mL)중의 4-(2'-아미노-이미다졸-1'-일)니트로벤젠(3.23 g, 2.45 mmol) 용액을 실온에서 16 시간 동안 풍선형 플라스크내에서 탄소상의 5 % Pd(70 mg)의 존재하에 수소로 처리한 후, 여과하였다. 여액을 농축하여 4-(2'-아미노-이미다졸-1'-일)아닐린(0.35 g, 82 %)를 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00149
DMF(5 mL)중의 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5-일)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실산(110 mg, 0.35 mmol) 용액에 새롭게 제조된 4-(2'-아미노-이미다졸-1'-일)아닐린(110 mg, 0.63 mmol), iPrNEt2(1 mL), PyBrop(260 mg, 0.56 mmol), 및 4 Å 분자 시브를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, EtOAc(100 mL)로 켄칭하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 염수(5 mL x 5) 및 1N HCl(10 mL x 3)으로 세척하였다. 합해진 HCl층을 50 % NaOH로 pH 14 까지 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하고, HPLC(CH3CN-H2O-0.05 % TFA)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(81 mg, 50 %)을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00150
<실시예 69>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4'-(2"-N,N-디메틸아미노메틸페닐)-2'-플루오로페닐아미노카르보닐]피라졸, TFA 염
THF(80 mL)중의 2-포르밀페닐보론산(5 g, 33.3 mmol) 용액에 4-브로모-2-플루오로아닐린(4.2 g, 22.2 mmol) 및 Na2CO3(2 M, 80 mL)를 가한 후, 10 분 동안 질소로 버블링시켰다. pd(PPh3)4(1.54 g, 1.33 mmol)을 가한 후, 생성된 혼합물을 질소하에서 4 시간 동안 환류시켰다. THF 층을 분리하고, 실리카겔 패드를 통하여 여과하고, THF로 세척하여 THF 중 4-(2'-포르밀페닐)-2-플루오로아닐린 용액 80 mL를 수득하였다. MS(CI) m/z 233 (M+NH4, 100 %). 여액(총 80 mL로부터 15 mL)에 Me2NH·HCl(0.68 g, 8.33 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여기에 MeOH(5 mL)를 가한 후, NaBH4(0.32 g, 8.33 mmol)을 가하였다. 50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온까지 재차 냉각하고, 1N HCl로 pH 1 까지 켄칭하였다. 수성층을 분리하고, 50 % NaOH를 사용하여 pH 12까지 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, EtOAc로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2'-N,N-디메틸아미노메틸페닐)-2-플루오로아닐린(0.89 g, 87.5 %)를 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00151
CH3CN(20 mL)중의 1-(4'-플루오로-3'-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸카르복실산(0.299 g, 1 mmol) 용액에 SOCl2(0.74 g, 6 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 후, 농축하였다. THF(25 mL)중의 잔사 용액에 4-(2'-N,N-디메틸아미노메틸페닐)-2-플루오로아닐린(0.29 g, 1.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1 mL)를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 EtOAc(100 mL) 및 1 N HCl(50 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 1 N NaOH(20 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하고, CH2Cl2중에서 10 % MeOH로 용출시키는 실리카겔 TLC 플레이트상에서 정제하여 1-(4'-플루오로-3'-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[4'(2"-N,N-디메틸아미노메틸페닐)-2'-플루오로페닐)아미노카르보닐]피라졸(0.31 g, 59 %)을 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00152
DMF(5 mL)중의 아세톤 옥심(0.129 g, 1.77 mmol) 용액에 t-부톡시화 칼륨(THF 중 1.0 M, 1.77 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 DMF(5 mL)중의 1-(4'-플루오로-3'-시아노페닐)-3-트리플루오로메틸-5-[4'(2"-N,N-디메틸아미노메틸페닐)-2'-플루오로페닐)아미노카르보닐]피라졸(0.31 g, 0.59 mmol) 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 물(10 mL)로 켄칭하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, EtOAc층을 염수(10 mL x 5)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 환류하에서 2 시간 동안 디옥산(10 mL)중의 4 M HCl로 처리하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc 및 물중에 용해시키고, EtOAc층을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하고, CH2Cl2중에서 10 % MeOH로 용출시키는 실리카겔 TLC 플레이트상에서 정제한 후, HPLC(CH3CN-H2O-0.05 % TFA)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(37 mg, 2 단계에 대하여 11 %)를 수득하였다.
Figure 111999017495129-pct00153
<실시예 70>
에틸 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트
4-(2-푸릴)-2,4-디옥소부티레이트의 제조
테트라히드로푸란 100 mL중의 수산화 나트륨(60 % 미네랄 오일중 분산액 5.4 g, 136 mmol, 미네랄 오일을 헥산으로 2 회 세척하여 제거함) 현탁액에 디에틸 옥살레이트(12.3 mL, 91 mmol)을 가하였다. 이 혼합물에 2-에틸푸란(5.0 g, 45 mmol)을 테트라히드로푸란 25 mL중의 용액으로서 가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온까지 냉각한 후, 10 % HCl을 용액이 산성이 될 때까지 서서히 가하였다. 테트라히드로푸란을 진공중에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시켰다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물 5.5 g(58 %)를 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다.
에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(2-푸릴)피라졸-3-카르복실레이트의 제조
글리시달 아세트산 15 mL중의 에틸 4-(2-푸릴)-2,4-디옥소부티레이트(3.5 g, 16.7 mmol)에 4-플루오로-3-시아노페닐히드라진 주석 클로라이드(6.3 g, 16.7 mmol)을 가하였다. 반응을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온까지 냉각하고, 아세트산을 진공중에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물 2.5 g(46 %)를 수득하였다. LRMS(ES+): 326.1 (M+H)+.
에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-피라졸-3-카르복실레이트-5-카르복실산의 제조
8:8:12 사염화 탄소/아세토니트릴/물 중의 에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(2-푸릴)피라졸-3-카르복실레이트(1.30 g, 4.0 mmol) 용액에 나트륨 퍼요오데이트(3.85 g, 18 mmol) 및 염화 루테늄(III) 일수화물(20 mg, 0.09 mmol)을 가하였다. 생성된 이상(biphasic) 반응을 주위 온도에서 24 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응을 10 % 수성 HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 농축하였다. 잔사를 1:1 헥산/에틸 아세테이트중에 용해시키고, 포화된 수성 Na2CO3(2 회) 세척하였다. 합해진 수성 추출물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하여 고체로서 표제 화합물 0.70 g(58 %)을 수득하였다. LRMS(AP+) : 304.1 (M+H).
에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트의 제조
메틸렌 클로라이드 10 mL중의 에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-피라졸-3-카르복실레이트-5-카르복실산(0.44 g, 1.45 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드(0.19 mL, 2.18 mmol) 및 디메틸포름아미드 2 방울을 가하였다. 반응을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반한 후, 휘발물을 진공중에서 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 10 mL중에 용해시킨 후, 4-디메틸술포닐아미노피리딘(0.53 g, 4.35 mmol)을 가하였다. 반응을 10 분 동안 교반한 후, (2'-t-부틸아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아민 염산염(0.47 g, 1.45 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기물을 10 % 수성 HCl, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 실리카겔 패드를 통하여 여과하고, 농축하여 고체로서 표제 화합물 0.35 g(40 %)를 수득하였다. LRMS(ES-): 606.1 (M-H)-.
에틸 1-(4-이소프로필리덴아미노옥시-3-시아노페닐)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트의 제조.
주위 온도에서 DMF 20 mL중의 아세톤 옥심(40 mg, 0.52 mmol) 용액에 칼륨 t-부톡시드(테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액 1.2 mL, 1.2 mmol)를 가하였다. 반응을 15 분 동안 교반한 후, 에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트(243 mg, 0.40 mmol)을 DMF 3 mL중의 용액으로서 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트와 포화된 수성 염화 암모늄 사이에 구획하고, 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 0.15 g(57 %)를 수득하였다. LRMS(AP-): 658.9 (M-H)-.
에틸 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트의 제조
무수 에탄올 5 mL중의 에틸 1-(4-이소프로필리덴아미노옥시-3-시아노페닐)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트(0.14 g, 0.21 mmol) 용액에 6 N HCl 4 mL를 가하였다. 반응을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔사를 트리플루오로아세트산 5 mL에 용해시키고, 80 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 냉각하고, 농축하고, 잔사를 예비 HPLC(C18 역상 컬럼, 0.5 % TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출시킴)로 정제하고, 동결건조시켜 백색 분말로서 실시예 70의 화합물 34 mg(29 %)를 수득하였다. LRMS(AP+): 565.2 (M+H)+.
<실시예 71>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실산;
1:1 메탄올/물 10 mL중의 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트(0.20 g, 0.32 mmol) 용액에 수산화 칼륨(20 mg, 0.35 mmol)을 가하였다. 반응을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 10 % 수성 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔사 중 일부(25 mg)를 트리플루오로아세트산 5 mL중에 용해시키고, 80 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 냉각하고, 농축하고, 잔사를 예비 HPLC(C18 역상 컬럼, 0.5 % TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출시킴)로 정제하고, 동결건조시켜 백색 분말로서 실시예 71의 화합물 10 mg(40 %)를 수득하였다. LRMS(ES+): 537.2 (M+H)+.
<실시예 72>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복스아미드;
0 ℃에서 아세토니트릴 50 mL의 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실산(0.15 g, 0.25 mmol) 용액에 트리에틸아민(0.05 mL, mmol) 및 이소-부틸 클로로포르메이트(0.03 mL, mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 메탄올성 암모니아(메탄올중의 2 M 암모니아 용액 0.50 mL)을 가하였다. 반응을 주위 온도에서 가온하면서 18 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공중에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 농축하였다. 잔사 중 일부(25 mg)를 트리플루오로아세트산 5 mL중에 용해시키고, 80 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 농축하고, 잔사를 예비 HPLC(C18 역상 컬럼, 0.5 % TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출시킴)로 정제하고, 동결건조시켜 백색 분말로서 실시예 72의 화합물 12 mg(50 %)를 수득하였다. LRMS(ES+): 536.2 (M+H)+.
<실시예 73>
에틸 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트의 제조
메틸렌 클로라이드 100 mL중의 에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-피라졸-3-카르복실레이트-5-카르복실산(4.55 g, 15 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드(2.0 mL, 22.5 mmol) 및 디메틸포름아미드 2 방울을 가하였다. 반응을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반한 후, 휘발물을 진공중에서 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 100 mL중에 용해시킨 후, 4-디메틸술포닐아미노피리딘(5.5 g, 45 mmol)을 가하였다. 반응을 10 분 동안 교반한 후, 2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일아민 염산염(4.52 g, 15 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기물을 10 % 수성 HCl, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(3:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 고체로서 표제 화합물 1.55 g(18 %)를 수득하였다. LRMS(AP+): 551.2 (M+H)+.
에틸 1-(4-이소프로필리덴아미노옥시-3-시아노페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트의 제조.
주위 온도에서 DMF 20 mL중의 아세톤 옥심(0.26 g, 3.6 mmol) 용액에 칼륨 t-부톡시드(테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액 8.3 mL, 8.3 mmol)를 가하였다. 반응을 15 분 동안 교반한 후, 에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트(1.53 g, 2.77 mmol)을 DMF 10 mL중의 용액으로서 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트와 포화된 수성 염화 암모늄 사이에 구획하고, 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 1.28 g(77 %)를 수득하였다. LRMS(ES-): 602.2 (M-H)-.
에틸 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트의 제조
무수 에탄올 40 mL중의 에틸 1-(4-이소프로필리덴아미노옥시-3-시아노페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트(1.3 g, 2.1 mmol) 용액에 6 N HCl 40 mL를 가하였다. 반응을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔사 중 일부(100 mg)를 예비 HPLC(C18 역상 컬럼, 0.5 % TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출시킴)로 정제하고, 동결건조시켜 백색 분말로서 실시예 73의 화합물 50 mg를 수득하였다. LRMS(ES+): 564.2 (M+H)+.
<실시예 74>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실산;
1:1 메탄올/물 20 mL중의 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트(0.43 g, 0.76 mmol) 용액에 수산화 칼륨(50 mg, 0.84 mmol)을 가하였다. 반응을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 10 % 수성 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔사 중 일부(25 mg)를 예비 HPLC(C18 역상 컬럼, 0.5 % TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출시킴)로 정제하고, 동결건조시켜 백색 분말로서 실시예 74의 화합물 10 mg를 수득하였다. LRMS(ES-): 534.1 (M-H)+.
<실시예 75>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-(히드록시메틸)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
-20 ℃에서 테트라히드로푸란중의 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실산(0.41 g, 0.77 mmol) 용액에 트리에틸아민(0.12 mL, 0.84 mmol) 및 이소-부틸 클로로포르메이트(0.11 mL, 0.84 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 미량의 물중의 붕수소화 나트륨(60 mg, 1.54 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 서서히 가온하면서 1 시간 동안 교반한 후, 10 % 수성 HCl로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공중에서 농축하여 표제 화합물 0.29 g을 수득하였다. 잔사 중 일부(25 mg)를 예비 HPLC(C18 역상 컬럼, 0.5 % TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출시킴)로 정제하고, 동결건조시켜 백색 분말로서 실시예 75의 화합물 10 mg을 수득하였다. MS(AP+): 522.2 (M+H)+.
<실시예 76>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-[디메틸아미노메틸]-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸, 트리플루오로아세트산염
아세토니트릴 25 mL중의 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-(히드록시메틸)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸(0.10 g, 0.19 mmol) 용액에 아세토니트릴 10 mL중의 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3 (1H)-온[데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼요오디난](0.19 g, 0.44 mmol) 및 아세트산 2 방울을 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 수성 NaHCO3에 따라붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공중에서 농축하였다. 잔사를 메탄올 10 mL중에 용해시킨 후, 디메틸아민 염산염(0.07 g, 0.9 mmol) 및 시아노붕수소화 나트륨(0.011 g, 0.18 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공중에서 제거하고, 잔사를 10 % 수성 HCl 5 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 에테르로 추출하여 미반응 출발 물질을 제거하였다. 이어서, 수성층을 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공중에서 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC(C18 역상 컬럼, 0.5 % TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출시킴)로 정제하고, 동결건조시켜 백색 분말로서 실시예 76의 화합물 10 mg(8 %)를 수득하였다. MS(ES+): 549.2 (M+H)+.
<실시예 77>
에틸 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실레이트
에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(2-푸릴)피라졸-4-카르복실레이트의 제조
벤젠 20 mL중의 에틸 3-(2-푸릴)-3-케토프로피오네이트(2.1 g, 11.5 mmol) 용액에 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(2.3 mL, 17.3 mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각하고, 실리카겔 패드를 통하여 여과하고, 진공중에서 농축하였다. 잔사 중 일부(0.60 g, 2.54 mmol)를 글리시달 아세트산 20 mL에 용해시킨 후, 4-플루오로-3-시아노페닐히드라진 주석 클로라이드(1.05 g, 2.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온까지 냉각하고, 진공중에서 아세트산을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기물을 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(6:1→3:1 헥산/에틸 아세테이트 구배로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물 0.32g(39 %)를 수득하였다; LRMS (ES+):326.2 (M+H).
에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-피라졸-4-카르복실레이트-5-카르복실산의 제조
6:6:9 사염화탄소/아세토니트릴/물중의 에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-(2-푸릴)피라졸-4-카르복실레이트(0.3 g, 0.92 mmol) 용액에 나트륨 퍼요오데이트(0.89 g, 4.15 mmol) 및 염화 루테늄(III) 이수화물(20 mg, 0.09 mmol)을 가하였다. 생성된 이상 반응을 주위 온도에서 6 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 추가의 나트륨 퍼요오데이트 부분(0.45 g, 2.08 mmol)을 가하고, 반응을 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 10 % 수성 HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 농축하여 고체로서 표제 화합물 0.28 g(100 %)을 수득하였고, 이는 정제없이 사용하는데 충분하게 순수하였다. LRMS(ES-) : 302.0(M-H)-.
에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-5-카르복실레이트의 제조
메틸렌 클로라이드 10 mL중의 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)피라졸-4-카르복실레이트-5-카르복실산(0.28 g, 0.92 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드(0.19 mL, 2.18 mmol) 및 2 방울의 디메틸포름아미드를 가하였다. 반응을 주위 온도에서 6 시간 동안 교반한 후, 휘발물을 진공중에서 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 10 mL중에 용해시킨 후, 4-디메틸아미노피리딘(0.34 g, 2.76 mmol)을 가하였다. 반응을 10 분 동안 교반한 후, (2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아민 염산염(0.28 g, 0.92 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기물을 10 % 수성 HCl, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 실리카겔 패드를 통하여 여과하고 농축하여 고체로서 표제 화합물 0.4 g(80 %)을 수득하였다. LRMS(ES+): 573.1 (M+Na)+.
에틸 1-(4-이소프로필리덴아미노옥시-3-시아노페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실레이트의 제조.
주위 온도에서 DMF 5 mL중의 아세톤 옥심(70 mg, 0.94 mmol) 용액에 칼륨 t-부톡시드(테트라푸란 중 1.0 M 용액 1.1 mL, 1.1 mmol)를 가하였다. 반응을 15 분 동안 교반한 후, 에틸 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실레이트(200 mg, 0.36 mmol)을 DMF 4 mL중의 용액으로서 가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트와 포화된 수성 염화 암모늄 사이에 구획하고, 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 실리카겔 패드를 통하여 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 0.14 g(65 %)를 수득하였고, 이는 정제없이 사용하는데 충분히 순수하였다. LRMS(ES+): 626.2 (M+Na)+.
에틸 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실레이트의 제조
무수 에탄올 5 mL중의 에틸 1-(4-이소프로필리덴아미노옥시-3-시아노페닐)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실레이트(0.14 g, 0.21 mmol) 용액에 6 N HCl 4 mL를 가하였다. 반응을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC(C18 역상 컬럼, 0.5 % TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출시킴)로 정제하고, 동결건조시켜 백색 분말로서 실시예 77의 화합물 40 mg(30 %)를 수득하였다. LRMS(AP+): 564.3 (M+Na)+.
<실시예 78>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실산;
1:1 메탄올/물 100 mL중의 에틸 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실레이트(30 mg, 0.053 mmol) 용액에 수산화 칼륨(20 mg, 0.36 mmol)을 가하였다. 반응을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하고 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC(C18 역상 컬럼, 0.5 % TFA를 갖는 H2O/CH3CN 구배로 용출시킴)로 정제하고, 동결건조시켜 백색 분말로서 실시예 78의 화합물 18 mg(64 %)을 수득하였다; LRMS(ES-): 534.1(M-H)-.
<실시예 79>
1-(1',2',3',4'-테트라히드로이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸 메실레이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 488.0(M+H)+ (100 %).
<실시예 80>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-[(2'-메틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]-5-메틸피라졸 메실레이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 513.0(M+H)+ (100 %).
<실시예 81>
1-(4'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸 메실레이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 498.0(M+H)+ (100 %).
<실시예 82>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸 트리플루오로아세테이트
1-(이소퀴놀-7-일)-3-트리플루오로메틸-5-피라졸-카르복실산의 제조
7-히드라지노-이소퀴놀린-주석염(50.93 g, 146 mmol)(실시예 1에서 논의한 바와 같이 제조함) 및 4,4,4-트리플루오로메틸-1-(2-푸릴)-1,3-부탄디엔(20.1g, 97.57 mmol)의 아세트산(500 mL) 용액을 밤새도록 부드럽게 환류시켰다. 반응을 냉각시키고 부피가 작아질 때까지 농축하였다. 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨(100 mL)로 켄칭하고, 유기물을 에틸 아세테이트(4x100 mL)로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(헥산:에틸아세테이트 1:1) 목적하는 피라졸 화합물(40 g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.33(s, 1H), 8.15(d, 2H), 7.87(dd, 1H), 7.51(s, 1H), 7.08(s, 4H), 6.44(m, 1H), 6.32(d, 1H) ppm. ESI(+ve) 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 330 (M+H, 100).
상기의 생성물(40 g, 121 mmol)을 아세톤(1 L)중에 용해시켰다. 이 용액을 60 ℃까지 서서히 가열한 후, KMnO4(141 g, 890 mmol)을 적가하면서, 내부 반응 온도를 60 ℃도 유지하였다. 반응이 중단되지 않도록 주의를 기울였다. 10 분 이내에 TLC에 의하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 이 용액을 냉각하고, 포화된 중황산 나트륨 용액(1 L)를 사용하여 점증적으로 켄칭하였다. 청정한 용액을 에틸 아세테이트(3x200 mL)로 추출하여 부산물을 제거하였다. 수성층의 pH 4로 조심스럽게 조정하고, 침전시키고, 여과하고 질소상에서 건조하여 목적하는 화합물을 수득하였다(35 g). 1H NMR(DMSO d6) δ 9.50(bs, 1H), 8.64(bs, 1H), 8.44(s, 1H), 8.14(m, 1H), 8.00(m, 2H), 7.60(s, 1H) ppm. ESI(-ve) 질량 스펙트럼 분석 m/z (상대 강도) 306 (M-H, 100).
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸 트리플루오로아세테이트의 제조.
실시예 1에서와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 551.8(M+H)+ (100 %); mp 173 ℃.
<실시예 83>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)-페닐)카르보닐아미노]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 512.9(M+H)+ (100 %); mp 225 ℃.
<실시예 84>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 570.1(M+H)+ (100 %).
<실시예 85>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 553.1(M+H)+ (100 %).
<실시예 86>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 571.1(M+H)+ (100 %); mp 248-250 ℃.
<실시예 87>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리드-2-일)카르보닐아미노)피라졸 비스트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 553.1(M+H)+ (100 %).
<실시예 88>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로--[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 517.3(M+H)+ (100 %); mp 175-177 ℃.
<실시예 89>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노)피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(AP+) 516.2(M+H)+ (100 %); mp 203 ℃.
<실시예 90>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3- 클로로-[1' 1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 587.1(M+H)+ (100 %); mp 194 ℃.
<실시예 91>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-메틸-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 567.3(M+H)+ (100 %).
<실시예 92>
1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-((2'-메틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 567.2(M+H)+ (100 %); mp 166 ℃.
<실시예 93>
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[(2'-메틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 527(M+H, 100); mp 173 ℃.
<실시예 94>
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일) 아미노카르보닐]피라졸 메실레이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 512(M+H, 100); mp 185 ℃.
<실시예 95>
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-프로필-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 527(M+H, 100).
<실시예 96>
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-프로필-5-[(2'-메틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 541(M+H, 100).
<실시예 97>
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-프로필-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 526(M+H, 100); mp 175 ℃.
<실시예 98>
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로- [1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 531(M+H, 100); mp 161 ℃.
<실시예 99>
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 530(M+H, 100); mp 135 ℃.
<실시예 100>
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[4-(N-피롤리디노카르보닐-1-일)페닐아미노카르보닐]피라졸 메실레이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 455(M+H, 100).
<실시예 101>
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4-(이미다졸-1'-일)페닐아미노카르보닐)피라졸 비스트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 464(M+H, 100); mp 115 ℃.
<실시예 102>
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[3-플루오로-4-(2-메틸 이미다졸-1'-일)페닐아미노카르보닐]피라졸 비스트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 496(M+H, 100); mp 115 ℃.
<실시예 103>
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐아미노카르보닐]피라졸 비스트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 478(M+H, 100); mp 148 ℃.
<실시예 104>
1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[2-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐아미노카르보닐]피라졸 비스트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 496(M+H, 100).
<실시예 105>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 488(M+H, 100).
<실시예 106>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐- 3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 561(M+H, 100); mp 155 ℃.
<실시예 107>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐-아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 503(M+H, 100); mp 150 ℃.
<실시예 108>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(5-(2'-아미노술포닐페닐)피리드-2-일)아미노카르보닐]피라졸 비스트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 544(M+H, 100); mp 222 ℃.
<실시예 109>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 544(M+H, 100); mp 175 ℃.
<실시예 110>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-메틸-5-[(4-(피리드-3'-일)페닐)아미노 카르보닐)피라졸 비스트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 411(M+H, 100); mp 142 ℃.
<실시예 111>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(4-(피리드-3'-일-3-플루오로페닐)아미노카르보닐]피라졸 비스트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 483(M+H, 100); mp 201 ℃.
<실시예 112>
1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 560(M+H, 100).
<실시예 113>
1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 559(M+H, 100).
<실시예 114>
1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 502(M+H, 100); mp 166 ℃.
<실시예 115>
1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-메틸-5-[(4-(피리드-3'-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 410(M+H, 100); mp 301 ℃.
<실시예 116>
1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(4-(피리드-3'-일-3-플루오로페닐)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 482(M+H, 100); mp 190 ℃.
<실시예 117>
1-(3'-아미노메틸나프트-2'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
3-히드라지노-2-나프토산 : 0 ℃에서 농축된 HCl(100 mL) 및 물(100 mL)중의 3-아미노-2-나프토산(15 g, 66.8 mmol)에 1 g 부중의 NaN2(9.22 g, 69 mmol)을 가하면서, 반응 온도를 0 ℃ 이하로 유지하였다. 0 ℃ 이하로 유지한지 30 분 후, 20분에 걸쳐 SnCl2·H2O(75 g)을 일부씩 가하였다. 빙욕을 제거하고 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고 여과 케이크를 물로 세척하고 공기로 건조하였다. 주석(II) 염을 함유하는 조 물질을 그 자체로 사용하였고, 이는 mp > 300 ℃를 나타내었다.
5-(푸란-2-일)-3-트리플루오로메틸-1-(3-카르복시나프트-2-일)-1H-피라졸 : MeOH(150 mL) 및 TFA(2.32 g, 20.4 mmol)중의 1,1,1-트리플루오로-4-(푸란-2-일)-2,4-부타디엔(4.2 g, 20.4 mmol) 및 상기에서 제조한 히드라진(6.66 g)의 혼합물을 주위 온도에서 5 일 동안 교반하였다. 반응을 증발시키고 EtOAc중에 재용해시키고 1 N HCl로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조하고(MgSO4) 증발시켜 5.0 g의 물질을 수득하였다. 목적하는 생성물을 플래쉬 실리카겔 300 g상에서 CHCl3중의 1 % MeOH 내지 CHCl3중의 3 % MeOH의 구배를 사용하는 MPLC로 분리하였다. 분획들을 25 mL 부분중에서 CHCl3중의 1 % MeOH로 용출된 분획 1-100, CHCl3중의 1 % MeOH로 용출된 분획 101-300 및 CHCl3중의 3 % MeOH로 용출된 분획 301-500로 수집하였다. 표제 화합물(1.52 g)을 분획 201-500으로부터 회수하였다; LRMS (M+H)+ m/z : 373.2.
5-(푸란-2-일)-3-트리플루오로메틸-1-(3'-히드록시메틸나프트-2'-일)-1H-피라졸 : 0 ℃에서 THF(100 mL)중의 5-(푸란-2-일)-3-트리플루오로메틸-1-(3'-카르복시나프트-2'-일)-1H-피라졸(4.1 mmol)에 N-메틸모르폴린(4.5 mmol, 0.46 g)을 가한 후, 이소부틸클로로포르메이트(4.5 mmol, 0.62 g)을 가하였다. 반응을 0 ℃에서 1 시간 동안 유지시킨 후, 0 ℃에서 물(50 mL)중의 NaBH4(12.3 mmol, 0.47 g)의 용액으로 여과하였다. THF를 증발시켜 제거한 후, 잔사를 EtOAc와 1 N HCl사이에서 구획하였다. EtOAC층을 건조하고 증발시켜 벤질 알콜 1.57 g을 수득였다; LRMS (M+H)+ m/z : 381.1.
5-(푸란-2-일)-3-트리플루오로메틸-1-(3'-아지도메틸나프트-2'-일)-1H-피라졸 : 0 ℃에서 CH2Cl2(100 mL)중의 5-(푸란-2-일)-3-트리플루오로메틸-1-(3'-히드록시메틸나프탈-2'-일)-1H-피라졸(4.4 mmol, 1.57 g) 및 N-메틸모르폴린(4.8 mmol, 0.49 g)에 CH2Cl2(20 mL)중의 메탄술포닐 클로라이드(4.8 mmol, 0.55 g)을 가하였다. 반응을 5 시간에 걸쳐 주위 온도까지 따뜻하게 하였다. 이어서, 반응을 냉 1 N HCl로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 메실레이트 1.82 g을 수득하였다. 이 물질을 즉시 DMF(20 mL)중에 용해시키고, 아지드화 나트륨(13.2 mmol, 0.92 g)을 가하였다. 반응을 18 시간 동안 교반한 후, 염수로 희석하고 EtOAC로 추출하였다. EtOAC 추출물을 염수(5 X' s)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 조 생성물 1.37 g을 수득하였다. 이 물질을 10:1 헥산:EtOAc로 용출시켜 플래쉬 실리카 칼럼 360 g상에서 MPLC에 의하여 균질해질 까지 정제하였다. 분획들을 25 mL 부분씩 수집하고, 분획 68-100으로부터 5-(푸란-2-일)-3-트리플루오로메틸-1-(3'-아지도메틸나프트-2'-일)-1H-피라졸 0.75 g을 회수하였다; LRMS (M+H)+ m/z : 384.8, (M+Na)+ m/z : 406.1.
3-트리플루오로메틸-1-(3'-아지도메틸나프트-2'-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 : 60 ℃까지 가열한 5-(푸란-2-일)-3-트리플루오로메틸-1-(3'-아지도메틸나프트-2'-일)-1H-피라졸(1.98 mmol, 0.75 g)의 아세톤(50 mL) 용액에 물(40 mL) 중의 KMnO4(13.8 mmol, 2.2 g)을 적가하였다. TLC(5:1 헥산:EtOAc)에 의해 모든 출발 물질이 소비되었음은 지시한 후(약 4 시간), 반응을 주위 온도까지 냉각하고, 셀라이트(상표명) 패드를 통하여 여과하였다. 패드를 아세톤으로 완전하게 세척한 후, 합해진 여액을 농축하여 아세톤을 제거하였다. 잔여 물 현탁액을 1N NaOH(pH 11)을 사용하여 염기성으로 만들고, 생성 용액을 Et2O로 세척하였다. 염기성 용액을 1N HCl(pH 2)을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 건조하고 증발시켜 표제화합물(0.54 g)을 수득하였다; LRMA (M-H)- m/z: 360.
1-(3'-아지도메틸아프트-2'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 : CH2Cl2(25 mL)중의 1-(3'-아지도메틸나프트-2'-일)-3-트리플루오로메틸-1H-파라졸-5-카르복실산(1.5 mmol, 0.54 g)를 CH2Cl2(3 mmol)중의 옥살릴 클로라이드 2 M 용액 1.5 mL 및 DMF 2 방울을 사용하여 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 증발시키고 수 시간 동안 펌핑하여 최종 미량의 시약을 제거하여 산 클로라이드 0.59 g을 수득하였다. 산 클로라이드를 CH2Cl2(25 mL)중에서 2-플루오로-4-(2-메탄술포닐페닐)아닐린(1.7 mmol, 0.50 g) 및 DMAP(4.5 mmol, 0.55 g)과 합하고, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 플래쉬 실리카겔(200 g)의 컬럼에 가하고 3:1 헥산:EtOAc로 용출시켰다. 표제 화합물 0.19 g을 수득하였다; LRMS(M-H)- m/z : 607.
1-(3'-아미노메틸나프트-2'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 : MeOH(20 mL)중의 3-트리플루오로메틸-1-(3'-아지도메틸나프트-2'-일)-1H-피라졸-5-(N-(3-플루오로-2-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(0.31 mmol, 0.19 g) 및 SnCl2·H2O(1.25 mmol, 0.28 g)를 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 증발시키고, 1 N NaOH(50 mL)에 용해시킨 후, EtOAc로 증발시켰다. 추출물을 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 역상 C18(60 Å) 컬럼상에서 물:아세토니트릴 과 0.05 % 트리플루오로아세트산의 혼합물에 의한 용출 구배를 사용하는 hplc에 의하여 최종 생성물을 정제하여 표제 화합물의 순수한 샘플을 수득하였다; LRMS (M+H)+ m/z: 583.
<실시예 118>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 510(M-H).
<실시예 119>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 525(M+H, 100).
<실시예 120>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-브로모메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 493(M+H, 100).
<실시예 121>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-피리디늄메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 573(M+H, 100).
<실시예 122>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 511(M+H, 100).
<실시예 123>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-((3-플루오로-2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 565(M+H, 100).
<실시예 124>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-이미다졸-1"-일-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 562(M+H, 100).
<실시예 125>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[((2'-(4"-t-부톡시카르보닐)피페라진-1"-일메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 680(M+H, 100).
<실시예 126>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[((2'-(N,N-디메틸아미노)피리디늄메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 616(M+H, 100).
<실시예 127>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-피피라진-1"-일메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 580(M+H, 100).
<실시예 128>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-N-메틸모르폴리늄메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 695(M+H, 100).
<실시예 129>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-모르폴리노메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 581(M+H, 100).
<실시예 130>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-(N-메틸-N-메톡시아미노)-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 555(M+H, 100).
<실시예 131>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]트리아졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 493(M+H, 100).
<실시예 132>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]트리아졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 494(M+H, 100).
<실시예 133>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐)피라졸 트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 575(M+H, 100).
<실시예 134>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸 비스-트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 473.3(M+H, 100).
<실시예 135>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸 비스-트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 499.3(M+H, 100).
<실시예 136>
1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[4'-(2"-디메틸아미노메틸이미다졸-1"-일)-2'-플루오로페닐)아미노카르보닐]피라졸 비스-트리플루오로아세테이트
유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ESI 질량 스펙트럼 z(상대 강도) 489.3(M+H, 100).
<표 1a>
Figure 112003021644363-pct00210
<표 1b>
Figure 111999017495129-pct00155
<표 1c>
Figure 111999017495129-pct00203
<표 1d>
Figure 112003021644363-pct00211
<표 1e>
Figure 111999017495129-pct00158
<표 1f>
Figure 111999017495129-pct00159
<표 1g>
Figure 111999017495129-pct00205
<표 1h>
Figure 111999017495129-pct00161
하기의 표들은 본 발명의 대표적인 예를 함유한다. 각 표중의 목록은 표 앞부분의 각 화학식과 한쌍을 이룬다. 예를 들어, 표 2중의 예 1은 화학식 a1-y9과 쌍을 이룬다.
<표 2a>
Figure 111999017495129-pct00162
<표 2b>
Figure 111999017495129-pct00163
<표 2c>
Figure 111999017495129-pct00164
<표 2d>
Figure 111999017495129-pct00165
<표 2e>
Figure 111999017495129-pct00166
Ex# A B
------------------------------------------------------------------
1 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
2 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
3 페닐 1-피롤리디노카르보닐
4 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
5 페닐 4-모르폴리노
6 페닐 2-(1'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
7 페닐 4-모르폴리노카르보닐
8 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
9 2-피리딜 2-(메틸-아미노술포닐)페닐
10 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
11 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
12 2-피리딜 4-모르폴리노
13 2-피리딜 2-(l'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
14 2-피리딜 4-모르폴리노카르보닐
15 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
16 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
17 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
18 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
19 3-피리딜 4-모르폴리노
20 3-피리딜 2-(l'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
21 3-피리딜 4-모르폴리노카르보닐
22 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
23 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
24 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
25 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
26 2-피리미딜 4-모르폴리노
27 2-피리미딜 2-(l'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
28 2-피리미딜 4-모르폴리노카르보닐
29 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
30 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
31 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
32 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
33 5-피리미딜 4-모르폴리노
34 5-피리미딜 2-(l'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
35 5-피리미딜 4-모르폴리노카르보닐
36 2-Cl-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
37 2-Cl-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
38 2-Cl-페닐 1-피롤리디노카르보닐
39 2-Cl-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
40 2-Cl-페닐 4-모르폴리노
41 2-Cl-페닐 2-(1'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
42 2-Cl-페닐 4-모르폴리노카르보닐
43 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
44 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
45 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
46 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
47 2-F-페닐 4-모르폴리노
48 2-F-페닐 2-(l'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
49 2-F-페닐 4-모르폴리노카르보닐
50 2,5-diF-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
51 2,5-diF-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
52 2,5-diF-페닐 1-피롤리디노카르보닐
53 2,5-diF-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
54 2,5-diF-페닐 4-모르폴리노
55 2,5-diF-페닐 2-(l'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
56 2,5-diF-페닐 4-모르폴리노카르보닐
57 페닐 2-(N-피롤리디닐-메틸)페닐
58 페닐 2-(N-피페리디닐-메틸)페닐
59 페닐 2-(N-모르폴리노-메틸)페닐
60 페닐 2-(N,N'-메틸모르폴리늄-메틸)페닐
61 페닐 2-(N-피리디늄-메틸)페닐
62 페닐 2-(N-4-(N,N'-디메틸아미노)-피리디늄-메틸)페닐
63 페닐 2-(N-아자타닐-메틸)페닐
64 페닐 2-(N-아제티디닐-메틸)페닐
65 페닐 2-(N-피페라지닐-메틸)페닐
66 페닐 2-(N,N'-BOC-피페라지닐-메틸)페닐
67 페닐 2-(N-이미다졸릴-메틸)페닐
68 페닐 2-(N-메톡시-N-메틸아미노.-메틸)페닐
69 페닐 2-(N-피리도닐-메틸)페닐
70 페닐 2-(N-(N',N'-디메틸히드라지닐-메틸)페닐
71 페닐 2-(아미디닐)페닐
72 페닐 2-(N-구아니디닐)페닐
73 페닐 2-(이미다졸릴)페닐
74 페닐 2-(이미다졸리디닐)페닐
75 페닐 2-(2-이미다졸리디닐-술포닐)페닐
76 페닐 2-(2-피롤리디닐)페닐
77 페닐 2-(2-피페리디닐)페닐
78 페닐 2-(아미디닐-메틸)페닐
79 페닐 2-(2-이미다졸리디닐-메틸)페닐
80 페닐 2-(N-(2-아미노이미다졸릴)-메틸)페닐
81 페닐 2-디메틸아미노이미다졸-1-일
82 페닐 2-(3-아미노페닐)
83 페닐 2-(3-피롤리디닐카르보닐)
84 페닐 2-글리시노일
85 페닐 2-(이미다졸-1-일아세틸)
86 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐-메틸)페닐
87 2-피리딜 2-(N-피페리디닐-메틸)페닐
88 2-피리딜 2-(N-모르폴리노-메틸)페닐
89 2-피리딜 2-(N,N'-메틸모르폴리늄-메틸)페닐
90 2-피리딜 2-(N-피리디늄-메틸)페닐
91 2-피리딜 2-(N-4-(N,N'-디메틸아미노)-피리디늄-메틸)페닐
92 2-피리딜 2-(N-아자타닐-메틸)페닐
93 2-피리딜 2-(N-아제티디닐-메틸)페닐
94 2-피리딜 2-(N-피페라지닐-메틸)페닐
95 2-피리딜 2-(N,N'-BOC-피페라지닐-메틸)페닐
96 2-피리딜 2-(N-이미다졸릴-메틸)페닐
97 2-피리딜 2-(N-메톡시-N-메틸아미노-메틸)페닐
98 2-피리딜 2-(N-피리도닐-메틸)페닐
99 2-피리딜 2-(N-(N',N'-디메틸히드라지닐-메틸)페닐
100 2-피리딜 2-(아미디닐)페닐
101 2-피리딜 2-(N-구아니디닐)페닐
102 2-피리딜 2-(이미다졸릴)페닐
103 2-피리딜 2-(이미다졸리디닐)페닐
104 2-피리딜 2-(2-이미다졸리디닐-술포닐)페닐
105 2-피리딜 2-(2-피롤리디닐)페닐
106 2-피리딜 2-(2-피페리디닐)페닐
107 2-피리딜 2-(아미디닐-메틸)페닐
108 2-피리딜 2-(2-이미다졸리디닐-메틸)페닐
109 2-피리딜 2-(N-(2-아미노이미다졸릴)-메틸)페닐
110 2-피리딜 2-디메틸아미노이미다졸-1-일
111 2-피리딜 2-(3-아미노페닐)
112 2-피리딜 2-(3-피롤리디닐카르보닐)
113 2-피리딜 2-글리시노일
114 2-피리딜 2-(이미다졸-1-일아세틸)
115 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐-메틸)페닐
116 3-피리딜 2-(N-피페리디닐-메틸)페닐
117 3-피리딜 2-(N-모르폴리노-메틸)페닐
118 3-피리딜 2-(N,N'-메틸모르폴리늄-메틸)페닐
119 3-피리딜 2-(N-피리디늄-메틸)페닐
120 3-피리딜 2-(N-4-(N,N'-디메틸아미노)-피리디늄-메틸)페닐
121 3-피리딜 2-(N-아자타닐-메틸)페닐
122 3-피리딜 2-(N-아제티디닐-메틸)페닐
123 3-피리딜 2-(N-피페라지닐-메틸)페닐
124 3-피리딜 2-(N,N'-BOC-피페라지닐-메틸)페닐
125 3-피리딜 2-(N-이미다졸릴-메틸)페닐
126 3-피리딜 2-(N-메톡시-N-메틸아미노-메틸)페닐
127 3-피리딜 2-(N-피리도닐-메틸)페닐
128 3-피리딜 2-(N-(N,N'-디메틸히드라지닐-메틸)페닐
129 3-피리딜 2-(아미디닐)페닐
130 3-피리딜 2-(N-구아니디닐)페닐
131 3-피리딜 2-(이미다졸릴)페닐
132 3-피리딜 2-(이미다졸리디닐)페닐
133 3-피리딜 2-(2-이미다졸리디닐-술포닐)페닐
134 3-피리딜 2-(2-피롤리디닐)페닐
135 3-피리딜 2-(2-피페리디닐)페닐
136 3-피리딜 2-(아미디닐-메틸)페닐
137 3-피리딜 2-(2-이미다졸리디닐-메틸)페닐
138 3-피리딜 2-(N-(2-아미노이미다졸릴)-메틸)페닐
139 3-피리딜 2-디메틸아미노이미다졸-1-일
140 3-피리딜 2-(3-아미노페닐)
141 3-피리딜 2-(3-피롤리디닐카르보닐)
142 3-피리딜 2-글리시노일
143 3-피리딜 2-(이미다졸-1-일아세틸)
144 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐-메틸)페닐
145 2-피리미딜 2-(N-피페리디닐-메틸)페닐
146 2-피리미딜 2-(N-모르폴리노-메틸)페닐
147 2-피리미딜 2-(N,N'-메틸모르폴리늄-메틸)페닐
148 2-피리미딜 2-(N-피리디늄-메틸)페닐
149 2-피리미딜 2-(N-4-(N,N'-디메틸아미노)-피리디늄-메틸)페닐
150 2-피리미딜 2-(N-아자타닐-메틸)페닐
151 2-피리미딜 2-(N-아제티디닐-메틸)페닐
152 2-피리미딜 2-(N-피페라지닐-메틸)페닐
153 2-피리미딜 2-(N,N'-BOC-피페라지닐-메틸)페닐
154 2-피리미딜 2-(N-이미다졸릴-메틸)페닐
155 2-피리미딜 2-(N-메톡시-N-메틸아미노-메틸)페닐
156 2-피리미딜 2-(N-피리도닐-메틸)페닐
157 2-피리미딜 2-(N-(N',N'-디메틸히드라지닐-메틸)페닐
158 2-피리미딜 2-(아미디닐)페닐
159 2-피리미딜 2-(N-구아니디닐)페닐
160 2-피리미딜 2-(이미다졸릴)페닐
161 2-피리미딜 2-(이미다졸리디닐)페닐
162 2-피리미딜 2-(2-이미다졸리디닐-술포닐)페닐
163 2-피리미딜 2-(2-피롤리디닐)페닐
164 2-피리미딜 2-(2-피페리디닐)페닐
165 2-피리미딜 2-(아미디닐-메틸)페닐
166 2-피리미딜 2-(2-이미다졸리디닐-메틸)페닐
167 2-피리미딜 2-(N-(2-아미노이미다졸릴)-메틸)페닐
168 2-피리미딜 2-디메틸아미노이미다졸-1-일
169 2-피리미딜 2-(3-아미노페닐)
170 2-피리미딜 2-(3-피롤리디닐카르보닐)
171 2-피리미딜 2-글리시노일
172 2-피리미딜 2-(이미다졸-1-일아세틸)
173 2-Cl-페닐 2-(N-피롤리디닐-메틸)페닐
174 2-Cl-페닐 2-(N-피페리디닐-메틸)페닐
175 2-Cl-페닐 2-(N-모르폴리노-메틸)페닐
176 2-Cl-페닐 2-(N,N'-메틸모르폴리늄-메틸)페닐
177 2-Cl-페닐 2-(N-피리디늄-메틸)페닐
178 2-Cl-페닐 2-(N-4-(N,N'-디메틸아미노)-피리디늄-메틸)페닐
179 2-Cl-페닐 2-(N-아자타닐-메틸)페닐
180 2-Cl-페닐 2-(N-아제티디닐-메틸)페닐
181 2-Cl-페닐 2-(N-피페라지닐-메틸)페닐
182 2-Cl-페닐 2-(N,N'-BOC-피페라지닐-메틸)페닐
183 2-Cl-페닐 2-(N-이미다졸릴-메틸)페닐
184 2-Cl-페닐 2-(N-메톡시-N-메틸아미노-메틸)페닐
185 2-Cl-페닐 2-(N-피리도닐-메틸)페닐
186 2-Cl-페닐 2-(N-(N',N'-디메틸히드라지닐-메틸)페닐
187 2-Cl-페닐 2-(아미디닐)페닐
188 2-Cl-페닐 2-(N-구아니디닐)페닐
189 2-Cl-페닐 2-(이미다졸릴)페닐
190 2-Cl-페닐 2-(이미다졸리디닐)페닐
191 2-Cl-페닐 2-(2-이미다졸리디닐-술포닐)페닐
192 2-Cl-페닐 2-(2-피롤리디닐)페닐
193 2-Cl-페닐 2-(2-피페리디닐)페닐
194 2-Cl-페닐 2-(아미디닐-메틸)페닐
195 2-Cl-페닐 2-(2-이미다졸리디닐-메틸)페닐
196 2-Cl-페닐 2-(N-(2-아미노이미다졸릴)-메틸)페닐
197 2-Cl-페닐 2-디메틸아미노이미다졸-1-일
198 2-Cl-페닐 2-(3-아미노페닐)
199 2-Cl-페닐 2-(3-피롤리디닐카르보닐)
200 2-Cl-페닐 2-글리시노일
201 2-Cl-페닐 2-(이미다졸-1-일아세틸)
202 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐-메틸)페닐
203 2-F-페닐 2-(N-피페리디닐-메틸)페닐
204 2-F-페닐 2-(N-모르폴리노-메틸)페닐
205 2-F-페닐 2-(N,N'-메틸모르폴리늄-메틸)페닐
206 2-F-페닐 2-(N-피리디늄-메틸)페닐
207 2-F-페닐 2-(N-4-(N,N'-디메틸아미노)-피리디늄-메틸)페닐
208 2-F-페닐 2-(N-아자타닐-메틸)페닐
209 2-F-페닐 2-(N-아제티디닐-메틸)페닐
210 2-F-페닐 2-(N-피페라지닐-메틸)페닐
211 2-F-페닐 2-(N,N'-BOC-피페라지닐-메틸)페닐
212 2-F-페닐 2-(N-이미다졸릴-메틸)페닐
213 2-F-페닐 2-(N-메톡시-N-메틸아미노-메틸)페닐
214 2-F-페닐 2-(N-피리도닐-메틸)페닐
215 2-F-페닐 2-(N-(N',N'-디메틸히드라지닐-메틸)페닐
216 2-F-페닐 2-(아미디닐)페닐
217 2-F-페닐 2-(N-구아니디닐)페닐
218 2-F-페닐 2-(이미다졸릴)페닐
219 2-F-페닐 2-(이미다졸리디닐)페닐
220 2-F-페닐 2-(2-이미다졸리디닐-술포닐)페닐
221 2-F-페닐 2-(2-피롤리디닐)페닐
222 2-F-페닐 2-(2-피페리디닐)페닐
223 2-F-페닐 2-(아미디닐-메틸)페닐
224 2-F-페닐 2-(2-이미다졸리디닐-메틸)페닐
225 2-F-페닐 2-(N-(2-아미노이미다졸릴)-메틸)페닐
226 2-F-페닐 2-디메틸아미노이미다졸-1-일
227 2-F-페닐 2-(3-아미노페닐)
228 2-F-페닐 2-(3-피롤리디닐카르보닐)
229 2-F-페닐 2-글리시노일
230 2-F-페닐 2-(이미다졸-1-일아세틸)
231 2,5-diF-페닐 2-(N-피롤리디닐-메틸)페닐
232 2,5-diF-페닐 2-(N-피페리디닐-메틸)페닐
233 2,5-diF-페닐 2-(N-모르폴리노-메틸)페닐
234 2,5-diF-페닐 2-(N,N'-메틸모르폴리늄-메틸)페닐
235 2,5-diF-페닐 2-(N-피리디늄-메틸)페닐
236 2,5-diF-페닐 2-(N-4-(N,N'-디메틸아미노)-피리디늄-메틸)페닐
237 2,5-diF-페닐 2-(N-아자타닐-메틸)페닐
238 2,5-diF-페닐 2-(N-아제티디닐-메틸)페닐
239 2,5-diF-페닐 2-(N-피페라지닐-메틸)페닐
240 2,5-diF-페닐 2-(N,N'-BOC-피페라지닐-메틸)페닐
241 2,5-diF-페닐 2-(N-이미다졸릴-메틸)페닐
242 2,5-diF-페닐 2-(N-메톡시-N-메틸아미노-메틸)페닐
243 2,5-diF-페닐 2-(N-피리도닐-메틸)페닐
244 2,5-diF-페닐 2-(N-(N',Nl-디메틸히드라지닐-메틸)페닐
245 2,5-diF-페닐 2-(아미디닐)페닐
246 2,5-diF-페닐 2-(N-구아니디닐)페닐
247 2,5-diF-페닐 2-(이미다졸릴)페닐
248 2,5-diF-페닐 2-(이미다졸리디닐)페닐
249 2,5-diF-페닐 2-(2-이미다졸리디닐-술포닐)페닐
250 2,5-diF-페닐 2-(2-피롤리디닐)페닐
251 2,5-diF-페닐 2-(2-피페리디닐)페닐
252 2,5-diF-페닐 2-(아미디닐-메틸)페닐
253 2,5-diF-페닐 2-(2-이미다졸리디닐-메틸)페닐
254 2,5-diF-페닐 2-(N-(2-아미노이미다졸릴)-메틸)페닐
255 2,5-diF-페닐 2-디메틸아미노이미다졸-1-일
256 2,5-diF-페닐 2-(3-아미노페닐)
257 2,5-diF-페닐 2-(3-피롤리디닐카르보닐)
258 2,5-diF-페닐 2-글리시노일
259 2,5-diF-페닐 2-(이미다졸-1-일아세틸)
<표 3a>
Figure 111999017495129-pct00167
<표 3b>
Figure 111999017495129-pct00168
<표 3c>
Figure 111999017495129-pct00169
<표 3d>
Figure 111999017495129-pct00170
Ex# A B
1 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
2 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
3 페닐 1-피롤리디노카르보닐
4 페닐 1-(메틸술포닐)페닐
5 페닐 4-모르폴리노
6 페닐 2-(1'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
7 페닐 4-모르폴리노카르보닐
8: 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
9 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
10 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
11 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
12 2-피리딜 4-모르폴리노
13 2-피리딜 2-(l'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
14 2-피리딜 4-모르폴리노카르보닐
15 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
16 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
17 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
18 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
19 3-피리딜 4-모르폴리노
20 3-피리딜 2-(1'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
21 3-피리딜 4-모르폴리노카르보닐
22 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
23 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
24 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
25 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
26 2-피리미딜 4-모르폴리노
27 2-피리미딜 2-(1'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
28 2-피리미딜 4-모르폴리노카르보닐
29 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
30 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
31 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
32 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
33 5-피리미딜 4-모르폴리노
34 5-피리미딜 2-(1'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
35 5-피리미딜 4-모르폴리노카르보닐
36 2-Cl-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
37 2-Cl-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
38 2-Cl-페닐 1-피롤리디노카르보닐
39 2-Cl-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
40 2-Cl-페닐 4-모르폴리노
41 2-Cl-페닐 2-(1'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
42 2-Cl-페닐 4-모르폴리노카르보닐
43 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
44 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
45 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
46 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
47 2-F-페닐 4-모르폴리노
48 2-F-페닐 2-(1'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
49 2-F-페닐 4-모르폴리노카르보닐
50 2,5-diF-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
51 2,5-diF-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
52 2,5-diF-페닐 1-피롤리디노카르보닐
53 2,5-diF-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
54 2,5-diF-페닐 4-모르폴리노
55 2,5-diF-페닐 2-(l'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
56 2,5-diF-페닐 4-모르폴리노카르보닐
57 페닐 2-(N-피롤리디닐-메틸)페닐
58 페닐 2-(N-피페리디닐-메틸)페닐
59 페닐 2-(N-모르폴리노-메틸)페닐
60 페닐 2-(N,N'-메틸모르폴리늄-메틸)페닐
61 페닐 2-(N-피리디늄-메틸)페닐
62 페닐 2-(N-4-(N,N'-디메틸아미노)-피리디늄-메틸)페닐
63 페닐 2-(N-아자타닐-메틸)페닐
64 페닐 2-(N-아제티디닐-메틸)페닐
65 페닐 2-(N-피페라지닐-메틸)페닐
66 페닐 2-(N,N'-BOC-피페라지닐-메틸)페닐
67 페닐 2-(N-이미다졸릴-메틸)페닐
68 페닐 2-(N-메톡시-N-메틸아미노-메틸)페닐
69 페닐 2-(N-피리도닐-메틸)페닐
70 페닐 2-(N-(N',N'-디메틸히드라지닐-메틸)페닐
71 페닐 2-(아미디닐)페닐
72 페닐 2-(N-구아니디닐)페닐
73 페닐 2-(이미다졸릴)페닐
74 페닐 2-(이미다졸리디닐)페닐
75 페닐 2-(2-이미다졸리디닐-술포닐)페닐
76 페닐 2-(2-피롤리디닐)페닐
77 페닐 2-(2-피페리디닐)페닐
78 페닐 2-(아미디닐-메틸)페닐
79 페닐 2-(2-이미다졸리디닐-메틸)페닐
80 페닐 2-(N-(2-아미노이미다졸릴)-메틸)페닐
81 페닐 2-디메틸아미노이미다졸-1-일
82 페닐 2-(3-아미노페닐)
83 페닐 2-(3-피롤리디닐카르보닐)
84 페닐 2-글리시노일
85 페닐 2-(이미다졸-1-일아세틸)
86 2-피리딜 2-(N-피롤리디닐-메틸)페닐
87 2-피리딜 2-(N-피페리디닐-메틸)페닐
88 2-피리딜 2-(N-모르폴리노-메틸)페닐
89 2-피리딜 2-(N,N'-메틸모르폴리늄-메틸)페닐
90 2-피리딜 2-(N-피리디늄-메틸)페닐
91 2-피리딜 2-(N-4-(N,N'-디메틸아미노)-피리디늄-메틸)페닐
92 2-피리딜 2-(N-아자타닐-메틸)페닐
93 2-피리딜 2-(N-아제티디닐-메틸)페닐
94 2-피리딜 2-(N-피페라지닐-메틸)페닐
95 2-피리딜 2-(N,N'-BOC-피페라지닐-메틸)페닐
96 2-피리딜 2-(N-이미다졸릴-메틸)페닐
97 2-피리딜 2-(N-메톡시-N-메틸아미노-메틸)페닐
98 2-피리딜 2-(N-피리도닐-메틸)페닐
99 2-피리딜 2-(N-(N',N'-디메틸히드라지닐-메틸)페닐
100 2-피리딜 2-(아미디닐)페닐
101 2-피리딜 2-(N-구아니디닐)페닐
102 2-피리딜 2- (이미다졸릴)페닐
103 2-피리딜 2- (이미다졸리디닐)페닐
104 2-피리딜 2-(2-이미다졸리디닐-술포닐)페닐
105 2-피리딜 2-(2-피롤리디닐)페닐
106 2-피리딜 2-(2-피페리디닐)페닐
107 2-피리딜 2-(아미디닐-메틸)페닐
108 2 -피리딜 2-(2-이미다졸리디닐-메틸)페닐
109 2-피리딜 2-(N-(2-아미노이미다졸릴)-메틸)페닐
110 2-피리딜 2-디메틸아미노이미다졸-1-일
111 2-피리딜 2-(3-아미노페닐)
112 2-피리딜 2-(3-피롤리디닐카르보닐)
113 2-피리딜 2-글리시노일
114 2-피리딜 2-(이미다졸-1-일아세틸)
115 3-피리딜 2-(N-피롤리디닐-메틸)페닐
l16 3-피리딜 2-(N-피페리디닐-메틸)페닐
117 3-피리딜 2-(N-모르폴리노-메틸)페닐
118 3-피리딜 2-(N,N'-메틸모르폴리늄-메틸)페닐
119 3-피리딜 2-(N-피리디늄-메틸)페닐
120 3-피리딜 2-(N-4-(N,N'-디메틸아미노)-피리디늄-메틸)페닐
121 3-피리딜 2-(N-아자타닐-메틸)페닐
122 3-피리딜 2-(N-아제티디닐-메틸)페닐
123 3-피리딜 2-(N-피페라지닐-메틸)페닐
124 3-피리딜 2-(N,N'-BOC-피페라지닐-메틸)페닐
125 3-피리딜 2-(N-이미다졸릴-메틸)페닐
126 3-피리딜 2-(N-메톡시-N-메틸아미노-메틸)페닐
127 3-피리딜 2-(N-피리도닐-메틸)페닐
128 3-피리딜 2-(N-(N',N'-디메틸히드라지닐-메틸)페닐
129 3-피리딜 2-(아미디닐)페닐
130 3-피리딜 2-(N-구아니디닐)페닐
131 3-피리딜 2-(이미다졸릴)페닐
132 3-피리딜 2-(이미다졸리디닐)페닐
133 3-피리딜 2-(2-이미다졸리디닐--술포닐)페닐
134 3-피리딜 2-(2-피롤리디닐)페닐
135 3-피리딜 2-(2-피페리디닐)페닐
136 3-피리딜 2-(아미디닐-메틸)페닐
137 3-피리딜 2-(2-이미다졸리디닐-메틸)페닐
138 3-피리딜 2-(N-(2-아미노이미다졸릴)-메틸)페닐
139 3-피리딜 2-디메틸아미노이미다졸-1-일
140 3-피리딜 2-(3-아미노페닐)
141 3-피리딜 2-(3-피롤리디닐카르보닐)
142 3-피리딜 2-글리시노일
143 3-피리딜 2-(이미다졸-1-일아세틸)
144 2-피리미딜 2-(N-피롤리디닐-메틸)페닐
145 2-피리미딜 2-(N-피페리디닐-메틸)페닐
146 2-피리미딜 2-(N-모르폴리노-메틸)페닐
147 2-피리미딜 2-(N,N'-메틸모르폴리늄-메틸)페닐
148 2-피리미딜 2-(N-피리디늄-메틸)페닐
149 2-피리미딜 2-(N-4-(N,N'-디메틸아미노)-피리디늄-메틸)페닐
150 2-피리미딜 2-(N-아자타닐-메틸)페닐
151 2-피리미딜 2-(N-아제티디닐-메틸)페닐
152 2-피리미딜 2-(N-피페라지닐-메틸)페닐
153 2-피리미딜 2-(N,N'-BOC-피페라지닐-메틸)페닐
154 2-피리미딜 2-(N-이미다졸릴-메틸)페닐
155 2--피리미딜 2-(N-메톡시-N-메틸아미노-메틸)페닐
156 2-피리미딜 2-(N-피리도닐-메틸)페닐
157 2-피리미딜 2-(N-(N',N'-디메틸히드라지닐메틸)페닐
158 2-피리미딜 2-(아미디닐)페닐
159 2-피리미딜 2-(N-구아니디닐)페닐
160 2-피리미딜 2-(이미다졸릴)페닐
161 2-피리미딜 2-(이미다졸리디닐)페닐
162 2-피리미딜 2-(2-이미다졸리디닐-술포닐)페닐
163 2-피리미딜 2-(2-피롤리디닐)페닐
164 2-피리미딜 2-(2-피페리디닐)페닐
165 2-피리미딜 2-(아미디닐-메틸)페닐
166 2-피리미딜 2-(2-이미다졸리디닐-메틸)페닐
167 2-피리미딜 2-(N-(2-아미노이미다졸릴)-메틸)페닐
168 2-피리미딜 2-디메틸아미노이미다졸-1-일
169 2-피리미딜 2-(3-아미노페닐)
170 2-피리미딜 2-(3-피롤리디닐카르보닐)
171 2-피리미딜 2-글리시노일
172 2-피리미딜 2-(이미다졸-1-일아세틸)
173 2-Cl-페닐 2-(N-피롤리디닐-메틸)페닐
174 2-Cl-페닐 2-(N-피페리디닐-메틸)페닐
175 2-Cl-페닐 2-(N-모르폴리노-메틸)페닐
176 2-Cl-페닐 2-(N,N'-메틸모르폴리늄-메틸)페닐
177 2-Cl-페닐 2-(N-피리디늄-메틸)페닐
178 2-Cl-페닐 2-(N-4-(N,N'-디메틸아미노)-피리디늄-메틸)페닐
179 2-Cl-페닐 2-(N-아자타닐.-메틸)페닐
180 2-Cl-페닐 2-(N-아제티디닐-메틸)페닐
181 2-,Cl-페닐 2-(N-피페라지닐-메틸)페닐
182 2-Cl-페닐 2-(N,N'-BOC-피페라지닐-메틸)페닐
183 2-Cl-페닐 2-(N-이미다졸릴-메틸)페닐
184 2-Cl-페닐 2-(N-메톡시-N-메틸아미노-메틸)페닐
185 2-Cl-페닐 2-(N-피리도닐-메틸)페닐
186 2-Cl-페닐 2-(N-(N',N'-디메틸히드라지닐-메틸)페닐
187 2-Cl-페닐 2-(아미디닐)페닐
188 2-Cl-페닐 2-(N-구아니디닐)페닐
189 2-Cl-페닐 2-(이미다졸릴)페닐
190 2-Cl-페닐 2-(이미다졸리디닐)페닐
191 2-Cl-페닐 2-(2-이미다졸리디닐-술포닐)페닐
192 2-Cl-페닐 2-(2-피롤리디닐)페닐
193 2-Cl-페닐 2-(2-피페리디닐)페닐
194 2-Cl-페닐 2-(아미디닐-메틸)페닐
195 2-Cl-페닐 2-(2-이미다졸리디닐-메틸)페닐
196 2-Cl-페닐 2-(N-(2-아미노이미다졸릴)-메틸)페닐
197 2-Cl-페닐 2-디메틸아미노이미다졸-1-일
198 2-Cl-페닐 2-(3-아미노페닐)
199 2-Cl-페닐 2-(3-피롤리디닐카르보닐)
200 2-Cl-페닐 2-글리시노일
201 2-Cl-페닐 2-(이미다졸-1-일아세틸)
202 2-F-페닐 2-(N-피롤리디닐-메틸)페닐
203 2-F-페닐 2-(N-피페리디닐-메틸)페닐
204 2-F-페닐 2-(N-모르폴리노-메틸)페닐
205 2-F-페닐 2-(N,N'-메틸모르폴리늄-메틸)페닐
2b6 2-F-페닐 2-(N-피리디늄-메틸)페닐
207 2-F-페닐 2-(N-4-(N,N'-디메틸아미노)-피리디늄-메틸)페닐
208 2-F-페닐 2-(N-아자타닐-메틸)페닐
209 2-F-페닐 2-(N-아제티디닐-메틸)페닐
210 2-F-페닐 2-(N-피페라지닐-메틸)페닐
211 2-F-페닐 2-(N,N'-BOC-피페라지닐-메틸)페닐
212 2-F-페닐 2-(N-이미다졸릴-메틸)페닐-
213 2-F-페닐 2-(N-메톡시-N-메틸아미노-메틸)페닐
214 2-F-페닐 2-(N-피리도닐-메틸)페닐
215 2-F-페닐 2-(N-(N',N'-디메틸히드라지닐-메틸)페닐
216 2-F-페닐 2-(아미디닐)페닐
217 2-F-페닐 2-(N-구아니디닐)페닐
218 2-F-페닐 2-(이미다졸릴)페닐
219 2-F-페닐 2-(이미다졸리디닐)페닐
220 2-F-페닐 2-(2-이미다졸리디닐-술포닐)페닐
221 2-F-페닐 2-(2-피롤리디닐)페닐
222 2-F-페닐 2-(2-피페리디닐)페닐
223 2-F-페닐 2-(아미디닐-메틸)페닐
224 2-F-페닐 2-(2-이미다졸리디닐-메틸)페닐
225 2-F-페닐 2-(N-(2-아미노이미다졸릴)-메틸)페닐
226 2-F-페닐 2-디메틸아미노이미다졸-1-일
227 2-F-페닐 2-(3-아미노페닐)
228 2-F-페닐 2-(3-피롤리디닐카르보닐)
229 2-F-페닐 2-글리시노일
230 2-F-페닐 2-(이미다졸-1-일아세틸)
231 2,5-diF-페닐 2-(N-피롤리디닐-메틸)페닐
232 2,5-diF-페닐 2-(N-피페리디닐-메틸)페닐
233 2,5-diF-페닐 2-(N-모르폴리노-메틸)페닐
234 2,5-diF-페닐 2-(N,N'-메틸모르폴리늄-메틸)페닐
235 2,5-diF-페닐 O--(N-피리디늄-메틸)페닐
236 2,5-diF-페닐 2-(N-4-(N,N'-디메틸아미노)-피리디늄-메틸)페닐
237 2,5-diF-페닐 2-(N-아자타닐-메틸)페닐
238 2,5-diF-페닐 2-(N-아제티디닐-메틸)페닐
239 2,5-diF-페닐 2-(N-피페라지닐-메틸)페닐
240 2,5-diF-페닐 2-(N,N'-BOC-피페라지닐-메틸)페닐
241 2,5-diF-페닐 2-(N-이미다졸릴-메틸)페닐
242 2,5-diF-페닐 2-(N-메톡시-N-메틸아미노-메틸)페닐
243 2,5-diF-페닐 2-(N-피리도닐-메틸)페닐
244 2,5-diF-페닐 2-(N-(N',N'-디메틸히드라지닐-메틸)페닐
245 2,5-diF-페닐 2-(아미디닐)페닐
246 2,5-diF-페닐 2-(N-구아니디닐)페닐
247 2,5-diF-페닐 2-(이미다졸릴)페닐
248 2,5-diF-페닐 2-(이미다졸리디닐)페닐
249 2,5-diF-페닐 2-(2-이미다졸리디닐-술포닐)페닐
250 2,5-diF-페닐 2-(2-피롤리디닐)페닐
251 2,5-diF-페닐 2-(2-피페리디닐)페닐
252 2,5-diF-페닐 2-(아미디닐-메틸)페닐
253 2,5-diF-페닐 2-(2-이미다졸리디닐-메틸)페닐
254 2,5-diF-페닐 2-(N-(2-아미노이미다졸릴)-메틸)페닐
255 2,5-diF-페닐 2-디메틸아미노이미다졸-1-일
256 2,5-diF-페닐 2-(3-아미노페닐)
257 2,5-diF-페닐 2-(3-피롤리디닐카르보닐)
258 2,5-diF-페닐 2-글리시노일
259 2,5-diF-페닐 2-(이미다졸-1-일아세틸)
<표 4a>
Figure 111999017495129-pct00171
<표 4b>
Figure 111999017495129-pct00172
<표 4c>
Figure 111999017495129-pct00173
<표 4d>
Figure 111999017495129-pct00174
<표 4e>
Figure 111999017495129-pct00175
Ex# A B
1 페닐 2-((Me)2N-메틸)페닐
2 페닐 2-((Me)NH-메틸)페닐
3 페닐 2-(H2N-메틸)페닐
4 페닐 2-HOCH2-페닐
5 2-F-페닐 2-((Me)2N-메틸)페닐
6 2-F-페닐 2-((Me)NH-메틸)페닐
7 2-F-페닐 2-(H2N-메틸)페닐
8 2-F-페닐 2-HOCH2-페닐
9 페닐 2-메틸이미다졸-l-일
10 페닐 2-에틸이미다졸-1-일
11 페닐 2-((Me)2N-메틸)이미다졸-l-일
12 페닐 2-CH3SO2-이미다졸-1-일
13 페닐 2-CH30CH2-이미다졸-1-일
14 2-F-페닐 2-메틸이미다졸-1-일
15 2-F-페닐 2-에틸이미다졸-1-일
16 2-F-페닐 2-((Me)2N-메틸)이미다졸-1-일
17 2-F-페닐 2-CH3SO2-이미다졸-1-일
18 2-F-페닐 2-CH30CH2-이미다졸-1-일
19 2-Cl-페닐 2-메틸이미다졸-1-일
20 2-Cl-페닐 2-에틸이미다졸-1-일
21 2-Cl-페닐 2-((Me)2N-메틸)이미다졸-1-일
22 2-Cl-페닐 2-CH3SO2-이미다졸-l-일
23 2-Cl-페닐 2-CH30CH2-이미다졸-1-일
24 2-(Me)2N-페닐 2-메틸이미다졸-1-일
25 2-(Me)2N-페닐 2-에틸이미다졸-1-일
26 2-(Me)2N-페닐 2-((Me)2N-메틸)이미다졸-l-일
27 2-(Me)2N-페닐 2-CH3SO2-이미다졸-1-일
28 2-(Me)2N-페닐 2-CH30CH2-이미다졸-1-일
29 페닐 N-메틸이미다졸-2-일
30 페닐 4-메틸이미다졸-5--일
31 페닐 5-CF3-피라졸-1-일
32 2-F-페닐 N-메틸이미다졸-2-일
33 2-F-페닐 4-메틸이미다졸-5-일
34 2-F-페닐 5-CF3-피라졸-l-일
35 페닐 구아니디노
36 페닐 2-티아졸린-2-일아민
37 페닐 N-메틸-2-이미다졸린-2-일
38 페닐 N-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미드-2-일
39 페닐 N-메틸이미다졸-2-일티오
40 페닐 t-부톡시카르보닐아민
41 페닐 (N-피롤리디노)포르밀이미노
42 페닐 (N-피롤리디노)포르밀-N-메탄술파모일)이미노
43 2-F-페닐 구아니디노
44 2-F-페닐 2-티아졸린-2-일아민
45 2-F-페닐 N-메틸-2-이미다졸린-2-일
46 2-F-페닐 N-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미드-2-일
47 2-F-페닐 N-메틸이미다졸-2-일티오
48 2-F-페닐 t-부톡시카르보닐아민
49 2-F-페닐 (N-피롤리디노)포르밀이미노
50 2-F-페닐 (N-피롤리디노)포르밀-N-메탄술파모일)이미노
51 2-CH30-페닐 (N-피롤리디노)포르밀이미노
52 2-CH30-페닐 (N-피롤리디노)포르밀-N-(메탄술파모일)이미노
<표 5a>
Figure 111999017495129-pct00176
<표 5b>
Figure 111999017495129-pct00177
<표 5c>
Figure 111999017495129-pct00178
<표 5d>
Figure 111999017495129-pct00179
EX# A B
1 페닐 2-((Me)2N-메틸)페닐
2 페닐 2-((Me)NH-메틸)페닐
3 페닐 2-(H)N-메틸)페닐
4 페닐 2-HOCH2-페닐
5 2-F-페닐 2-((Me)2N-메틸)페닐
6 2-F-페닐 2-((Me)NH-메틸)페닐
7 2-F-페닐 2-(H2N-메틸)페닐
8 2-F-페닐 2-HOCH2-페닐
9 페닐 2-메틸이미다졸-1-일
10 페닐 2-에틸이미다졸-1-일
11 페닐 2-((Me)2N-메틸) 이미다졸 - 1 -일
12 페닐 2-CH3SO2-이미다졸-1-일
13 페닐 2-CH30CH2-이미다졸-1-일
14 2-F-페닐 2-메틸이미다졸-1-일
15 2-F-페닐 2-에틸이미다졸-1-일
16 2-F-페닐 2-((Me)2N-메틸)이미다졸-1-일
17 2-F-페닐 2-CH3SO2-이미다졸-1-일
18 2-F-페닐 2-CH30CH2-이미다졸-1-일
19 2-Cl-페닐 2-메틸이미다졸-1-일
20 2-Cl-페닐 2-에틸이미다졸-1-일
21 2-Cl-페닐 2-( (Me)2N-메틸)-이미다졸 - 1 -일
22 2-Cl-페닐 2-CH3SO2-이미다졸-1-일
23 2-Cl-페닐 2-CH30CH2-이미다졸-1-일
24 2-(Me)2N-페닐 2-메틸이미다졸-1-일
25 2-(Me)2N-페닐 2-에틸이미다졸-1-일
26 2 - (Me) 2N-페닐 2-((Me)2N-메틸)이미다졸-1-일
27 2-(Me)2N-페닐 2-CH3SO2-이미다졸-1-일
28 2-(Me)2N-페닐 2-CH30CH2-이미다졸-1-일
29 페닐 N-메틸이미다졸-2-일
30 페닐 4-메틸이미다졸-5-일
31 페닐 5-CF3-피라졸-1-일
32 2-F-페닐 N-메틸이미다졸-2-일
33 2-F-페닐 4-메틸이미다졸-5-일
34 2-F-페닐 5-CF3-피라졸-1-일
35 페닐 구아니디노
36 페닐 2-티아졸린-2-일아민
37 페닐 N-메틸-2-이미다졸린-2-일
38 페닐 N-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미드-2-일
39 페닐 N-메틸이미다졸-2-일티올
40 페닐 t-부톡시카르보닐아민
41 페닐 (N-피롤리디노)포르밀이미노
42 페닐 (N-피롤리디노)포르밀-N-메탄술파모일)이미노
43 2-F-페닐 구아니디노
44 2-F-페닐 2-티아졸린-2-일아민
45 2-F-페닐 N-메틸-2-이미다졸린-2-일
46 2-F-페닐 N-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미드-2-일
47 2-F-페닐 N-메틸이미다졸-2-일티오
48 2-F-페닐 t-부톡시카르보닐아민
49 2-F-페닐 (N-피롤리디노)포르밀이미노
50 2-F-페닐 (N-피롤리디노)포르밀-N-메탄술파모일)이미노
51 2-CH30-페닐 (N-피롤리디노)포르밀이미노
52 2-CH30-페닐 (N-피롤리디노)포르밀-N-(메탄술파모일)이미노
<표 6a>
Figure 111999017495129-pct00180
<표 6b>
Figure 111999017495129-pct00181
<표 6c>
Figure 111999017495129-pct00182
<표 6d>
Figure 111999017495129-pct00183
Ex# A B
1 페닐 2-(아미노술포닐)페닐
2 페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
3 페닐 1-피롤리디노카르보닐
4 페닐 2-(메틸술포닐)페닐
5 페닐 4-모르폴리노
6 페닐 2-(1'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
7 페닐 4-모르폴리노카르보닐
8 2-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
9 2-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
10 2-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
11 2-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
12 2-피리딜 4-모르폴리노
13 2-피리딜 2-(1'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
14 2-피리딜 4-모르폴리노카르보닐
15 3-피리딜 2-(아미노술포닐)페닐
16 3-피리딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
17 3-피리딜 1-피롤리디노카르보닐
18 3-피리딜 2-(메틸술포닐)페닐
19 3-피리딜 4-모르폴리노
20 3-피리딜 2-(l'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
21 3-피리딜 4-모르폴리노카르보닐
22 2-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
23 2-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
24 2-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
25 2-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
26 2-피리미딜 4-모르폴리노
27 2-피리미딜 2-(l'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
28 2-피리미딜 4-모르폴리노카르보닐
29 5-피리미딜 2-(아미노술포닐)페닐
30 5-피리미딜 2-(메틸아미노술포닐)페닐
31 5-피리미딜 1-피롤리디노카르보닐
32 5-피리미딜 2-(메틸술포닐)페닐
33 5-피리미딜 4-모르폴리노
34 5-피리미딜 2-(l'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
35 5-피리미딜 4-모르폴리노카르보닐
36 2-Cl-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
37 2-Cl-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
38 2-Cl-페닐 1-피롤리디노카르보닐
39 2-Cl-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
40 2-Cl-페닐 4-모르폴리노
41 2-Cl-페닐 2-(l'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
42 2-Cl-페닐 4-모르폴리노카르보닐
43 2-F-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
44 2-F-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
45 2-F-페닐 1-피롤리디노카르보닐
46 2-F-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
47 2-F-페닐 4-모르폴리노
48 2-F-페닐 2-(1'-CF3-테트라졸-2-일)페닐
49 2-F-페닐 4-모르폴리노카르보닐
50 2,5-diF-페닐 2-(아미노술포닐)페닐
51 2,5-diF-페닐 2-(메틸아미노술포닐)페닐
52 2,5-diF-페닐 1-피롤리디노카르보닐
53 2,5-diF-페닐 2-(메틸술포닐)페닐
54 2,5-diF-페닐 4-모르폴리노
55 2,5-diF-페닐 2-(l',-CF3-테트라졸-2-일)페닐
56 2,5-diF-페닐 4-모르폴리노카르보닐
<표 7a>
Figure 111999017495129-pct00184
<표 7b>
Figure 111999017495129-pct00185
<표 7c>
Figure 111999017495129-pct00186
<표 7d>
Figure 111999017495129-pct00187
Ex# A B
1 페닐 2-((Me)2N-메틸)페닐
2 페닐 2-((Me)NH-메틸)페닐
3 페닐 2-(H2N-메틸)페닐
4 페닐 2-HOCH2-페닐
5 2-F-페닐 2-((Me)2N-메틸)페닐
6 2-F-페닐 2-((Me)NH-메틸)페닐
7 2-F-페닐 2-(H2N-메틸)페닐
8 2-F-페닐 2-HOCH2-페닐
9 페닐 2-메틸이미다졸-1-일
10 페닐 2-에틸이미다졸-1-일
11 페닐 2-((Me)2N-메틸)이미다졸-1-일
12 페닐 2-CH3SO2-이미다졸-1-일
13 페닐 2-CH30CH2-이미다졸-1-일
14 2-F-페닐 2-메틸이미다졸-1-일
15 2-F-페닐 2-에틸이미다졸-1-일
16 2-F-페닐 2-((Me)2N-메틸)이미다졸-1-일
17 2-F-페닐 2-CH3SO2-이미다졸-1-일
18 2-F-페닐 2-CH30CH2-이미다졸-1-일
19 2-Cl-페닐 2-메틸이미다졸-1-일
20 2-Cl-페닐 2-에틸이미다졸-1-일
21 2-Cl-페닐 2-((Me)2N-메틸)이미다졸-l-vl
22 2-Cl-페닐 2-CH3SO2-이미다졸-1-일
23 2-Cl-페닐 2-CH30CH2-이미다졸-1-일
24 2-(Me)2N-페닐 2-메틸이미다졸-1-일
25 2-(Me)2N-페닐 2-에틸이미다졸-1-일
26 2-(Me)2N-페닐 2-((Me)2N-메틸)이미다졸-1-일
27 2-(Me)2N-페닐 2-CH3SO2-이미다졸-1-일
28 2-(Me)2N-페닐 2-CH30CH2-이미다졸-1-일
29 페닐 N-메틸이미다졸-2-일
30 페닐 4-메틸이미다졸-5-일
31 페닐 5-CF3-피라졸-1-일
32 2-F-페닐 N-메틸이미다졸-2-일
33 2-F-페닐 4-메틸이미다졸-5-일
34 2-F-페닐 5-CF3-피라졸-1-일
35 페닐 구아니디노
36 페닐 2-티아졸린-2-일아민
37 페닐 N-메틸-2-이미다졸린-2-일
38 페닐 N-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미드-2-일
39 페닐 N-메틸이미다졸-2-일티오
40 페닐 t-부톡시카르보닐아민
41 페닐 (N-피롤리디노)포르밀이미노
42 페닐 (N-피롤리디노)포르밀-N-메탄술파모일)이미노
43 2-F-페닐 구아니디노
44 2-F-페닐 2-티아졸린-2-일아민
45 2-F-페닐 N-메틸-2-이미다졸린-2-일
46 2-F-페닐 N-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미드-2-일
47 2-F-페닐 N-메틸이미다졸-2-일티오
48 2-F-페닐 t-부톡시카르보닐아민
49 2-F-페닐 (N-피롤리디노)포르밀이미노
50 2-F-페닐 (N-피롤리디노)포르밀-N-메탄술파모일)이미노
51 2-CH30-페닐 (N-피롤리디노)포르밀이미노
52 2-CH30-페닐 (N-피롤리디노)포르밀-N-(메탄술파모일)이미노
<유용성>
본 발명의 화합물은 포유류의 혈전색전증 질환의 치료 또는 예방을 위한 항응혈제로서 유용하다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "혈전색전증 질환"이란 용어는 예를 들어, 불안정한 협심증, 1차 또는 재발성 심근 경색, 허혈성 급사, 일과성 허혈 발작, 졸중, 아테롬성 동맥경화증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 혈전정맥염, 동맥 색전증, 관상 동맥 및 대뇌 동맥 혈전증, 대뇌 색전증, 신장 색전증 및 폐 색전증을 포함하는 동맥 또는 정맥 심혈관 또는 뇌혈관 혈전색전증 질환을 포함한다. 본 발명 화합물의 항응혈 효과는 인자 Xa 또는 트롬빈의 억제에 의한 것이라고 여겨진다.
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인자 Xa의 억제제로서 본 발명 화합물의 효과를 정제된 사람 인자 Xa 및 합성 기질을 사용하여 측정하였다. 색원체 기질 S2222(Kabi Pharmacia, Franklin, OH)의 인자 Xa 가수분해 속도를 본 발명 화합물의 부재 및 존재하에 측정하였다. 기질의 가수분해로 인한 pNA의 방출량을 405 nM에서의 흡광도 증가를 측정함으로써 분광계로 모니터링하였다. 억제제의 존재하에 405 nM에서 흡광도 변화 속도의 감소는 효소 억제를 지시한다. 이 분석의 결과를 억제 상수 Ki로 표현하였다.
인자 Xa를 0.20 M NaCl 및 0.5 % PEG 8000을 함유하는 pH 7.5의 0.10 M 인산 나트륨 완충액 중에서 측정하였다. 기질 가수분해에 대한 미카엘리스 상수 Km를 25 ℃에서 라인위버 앤드 버크(Lineweaver and Burk)의 방법을 사용하여 측정하였다. Ki의 값을 억제제의 존재하에 0.2-0.5 nM 사람 인자 Xa(Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN)를 기질(0.20 mM-1 mM)와 반응시켜 측정하였다. 반응을 30 분 동안 지속시키고, 속도 (흡광도 변화 속도 대 시간)를 25-30 분의 시간 간격으로 측정하였다. 하기의 관계를 사용하여 Ki 값을 계산하였다.
(vO-vS)/vS = I(Ki(1+S/Km))
상기 식에서,
vO는 억제제의 부재하에서의 대조군의 속도이고,
vS는 억제제의 존재하의 속도이고,
I는 억제제의 농도이고,
Ki는 효소:억제제 복합체의 해리 상수이고,
S는 기질의 농도이며,
Km은 미카엘리스 상수이다.
상기에 기술한 방법을 사용하여 다수의 본 발명 화합물의 Ki가 ≤15μM로 나타난다는 것이 밝혀짐으로써 본 발명의 화합물이 효과적인 Xa 억제제로서 유용함이 확인되었다.
본 발명 화합물의 항응혈 효과를 토끼의 동맥-정맥(AV) 단락 (shunt) 혈전증 모델에서 입증할 수 있다. 이 모델에서, 크실라진(10 mg/kg i.m.) 및 케타민(50 mg/kg i.m.)의 혼합물로 마취시킨 중량 2-3 kg의 토끼를 사용하였다. 염수-충전 AV 단락 장치를 대퇴부 동맥과 대퇴부 정맥 캐뉼라 사이에 연결하였다. AV 단락 장치는 6 cm 타이곤 (tygon)튜브로 이루어져 있으며, 실크사를 포함한다. 혈액은 대퇴부 동맥으로부터 AV 단락을 거쳐 대퇴부 정맥으로 흐를것이다. 혈액이 실크사에 노출되면 상당한 혈전의 형성을 유발시킬 것이다. 40 분 후, 단락의 연결을 끊고, 혈전으로 덮인 실크사를 측량하였다. 시험용 작용제 또는 비히클은 AV 단락을 차단시키기 전에 투여될 것이다(i.v, i.p., s.c., 또는 경구 투여). 혈전 형성의 억제율(%)을 각각의 처리군에 대하여 측정하였다. ID50 값(혈전 형성을 50 % 억제하는 투여량)을 선형 회귀법으로 추정하였다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 세린 프로테아제, 사람 트롬빈, 혈장 칼리크레인 및 플라스민의 억제제로서 유용할 수 있다. 이들의 억제 작용으로 인하여, 이들 화합물은 상기 클래스의 효소로 촉매된 생리적 반응, 혈액 응고 및 염증의 예방 또는 치료에 사용된다. 구체적으로, 상기 화합물들은 증진된 트롬빈 활성으로부터 유발된 질병, 예를 들어, 심근 경색의 치료를 위한 약물 및 진단용 및 다른 상업적인 목적을 위한 혈액의 혈장 처리에 있어 항응혈제로서 사용되는 시약으로서 유용하다.
본 발명의 몇가지 화합물은 정제된 시스템중의 트롬빈에 의한 작은 분자 기질의 절단 억제력으로 인하여 세린 프로테아제 트롬빈의 직접적인 작용 억제제인 것으로 나타났다. 시험관내 억제 상수는 문헌[Kettner et al., J. Biol. Chem. 265, 18289-18297(1990)]에 기술되어 있는 방법으로 측정하였고, 이는 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다. 이러한 분석에서, 색원체 기질 S2238(Helena Laboratories, Beaumont, TX)의 트롬빈-매개 가수분해를 분광계로 모니터링하였다. 분석 혼합물에 억제제를 가한 결과로 흡광도가 감소하였고, 이는 트롬빈의 억제를 지시한다. 0.10 M 인산 나트륨 완충액, pH 7.5, 0.20 M NaCl 및 0.5 % PEG 6000중의 0.2 nM 농도의 사람 트롬빈(Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN)을 0.20 내지 0.02 mM 범위의 다양한 농도의 기질과 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 지 25 내지 30 분 후, 트롬빈 활성을 기질 가수분해에 기인한 405 nM에서의 흡광도 증가를 모니터링함으로써 분석하였다. 억제 상수를 라인위버 앤드 버크의 표준 방법을 사용하여 기질 농도의 함수로서 반응 속도의 역 플롯으로부터 유도하였다. 상기에 기술한 방법을 사용하여, 본 발명의 몇가지 화합물을 평가하였고, Ki 값이 15 ㎛ 미만으로 나타난다는 것이 밝혀짐으로써 본 발명의 화합물이 효과적인 Xa 억제제로서 유용함이 확인되었다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다. 이들은 다른 항응혈제 또는 응혈 억제제, 항혈소판제 또는 혈소판 억제제, 트롬빈 억제제, 또는 혈전 또는 피브리노겐 작용제를 포함한다.
본 발명 화합물은 치료적 유효량으로 포유류에 투여된다. "치료적 유효량"이란 포유류에 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합으로 투여될 때, 혈전색전증 질환 증상 또는 질병의 진행의 예방 또는 완화시키는데 효과적인 화학식 (I) 화합물의 양을 의미한다.
"배합 투여" 또는 "배합 치료"는 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 부가적인 치료제가 치료되어야 할 포유동물에 동시에 투여되는 것을 의미한다. 배합 투여시, 각 성분은 동시 투여되거나, 다른 시점에서 임의의 순서로 순차 투여될 수 있다. 따라서, 각 성분은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해서, 각각 그러나 시간적으로 충분히 가까운 시점에서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 배합 사용할 수 있는 다른 항응혈제(또는 응혈 억제제)는 왈파린(warfarin) 및 헤파린 뿐 아니라 본 발명의 배경하의 발행물에 기재된 것과 같은 다른 인자 Xa를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 항혈소판제(또는 혈소판 억제제)는 예를 들어 혈소판의 응집, 부착 또는 과립성 분비를 억제함으로써 혈소판 기능을 억제하는 작용제를 나타낸다. 이러한 작용제로는, 이제 제한되는 것은 아니지만, 다양하게 공지된 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS), 예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존 및 프록시캄 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 포함한다. 그 중, NSAIDS, 아스피린(아세틸살리고리형산 또는 ASA) 및 프록시캄이 바람직하다. 다른 적당한 항혈소판제는 티클로피딘, 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 포함한다. 티클로피딘은 또한 위장관에 사용시에 자극적이지 않다고 공지되어 있으므로 바람직한 화합물이다. 또다른 적합한 혈소판 억제제는 IIb/IIIa 길항제, 트롬복산-A2-수용체 길항제 및 트롬복산-A2-신테타제 억제제 뿐 아니라 약제학적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 트롬빈 억제제(또는 항-트롬보 제제)라는 용어는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 말한다. 트롬빈을 억제함으로써, 여러 트롬빈-매개된 방법, 예를 들어, 트롬빈-매개 혈소판 활성화(즉, 예를 들어, 혈소판의 응집, 및(또는) 플라스미노겐 활성자 억제제-1 및(또는) 세로토닌의 과립성 분비) 및 (또는) 피브린 생성을 막는다. 수많은 트롬빈 억제제는 당업자에게 공지되어 있고, 이들 억제제는 본 발명의 화합물과의 배합 사용을 고려중이다. 이러한 억제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘 및 아르가트로반, 또한 제약상 허용되는 그의 염 또는 전구약물을 포함한다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예를 들어, 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 그의 상응하는 이소티오우로늄 동족체의 C-말단 a-아미노보론산 유도체를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 히루딘이라는 용어는 히루딘의 적합한 유도체 또는 동족체(본 명세서에서 히루로그라고 불림)를 포함하며, 예를 들어, 디술파토히루딘이 있다. 보로펩티드 트롬빈 억제제는 본 명세서에 참고 문헌으로 인용되어 있는 케트너(Kettner) 등의 미국 특허 제5,187,157호 및 유럽 특허 출원 공개 제293 881 A2호에 기재되어 있다. 다른 적합한 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드 트롬빈 억제제는 본 명세서에 참고 문헌으로 인용되어 있는 PCT 출원 공개 제 92/07869호 및 유럽 특허 출원 공개 제471,651 A2호에 기재되어 있는 것들을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 혈전용해제(또는 섬유소용해제)라는 용어는 혈병(트롬비)를 용해시키는 작용제를 말한다. 이러한 작용제는 조직 플라스미노겐 활성화제, 아니스트렙플라제(anistreplase), 유로키나제 또는 스트렙토키나제 및 약제약적으로 허용가능한 그의 염 또는 전구약물을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 아니스트렙플라제라는 용어는 본 명세서에 참고 문헌으로 인용되어 있는 유럽 특허 출원 제028,489호 등에 기재된 바와 같이, 아니소일화된(anisoylated) 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성자 복합체를 말한다. 본 명세서에서 사용되는 유로키나제라는 용어는 이중 또는 단일쇄 유로키나제 모두를 나타내고, 본 명세서에서 단일쇄 유로키나제는 프로유로키나제라고도 부른다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 이러한 추가의 치료제와의 조합 투여는 상기 화합물 및 작용제 단독 투여에 비해 유리한 효능을 얻을 수 있고, 이들 각각을 보다 낮은 투여량으로 사용할 수 있다. 보다 낮은 투여량은 부작용의 가능성을 최소화시킴으로 안전성의 한계를 증가시킨다.
본 발명의 화합물은 또한 표준 또는 참고용 화합물, 예를 들어, 인자 Xa의 억제를 포함하는 시험 또는 부석에서 특성 표준물 또는 대조물로서 유용하다. 이러한 화합물은 예를 들어, 인자 Xa를 포함하는 제약학적 연구에서 사용하기 위한 시판용 키트로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성 을 미지의 활성을 갖는 화합물과 비교하는 분석에서 참조용 화합물로 사용될 수 있다. 이는 실험자로 하여금 분석이 합당하게 수행되었음을 확신하게 하고, 특히, 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체인 경우 비교를 위한 기초를 제공한다. 신규 분석법 또는 프로토콜을 개발시, 본 발명에 따른 화합물은 이들의 효능을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 인자 Xa를 포함하는 진단 분석에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 미지의 시료내에 인자 Xa의 존재 여부는 색원체 기질 S2222를 시험 시료 및 임의로 본 발명의 화합물 중 하나를 포함하는 일련의 용액에 가함으로써 결정할 수 있다. 시험 시료를 포함하지만 본 발명의 화합물은 포함하지 않는 용액 중에서 pNA 생산이 관찰된다면, 그 때 당업자는 인자 Xa가 존재한다고 결론내릴 수 있다.
<투여량 및 제형>
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐(이들 각각은 서방성 또는 일정(timed) 방출), 알약, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크, 현탁제, 시럽 및 에멀젼으로서 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 정맥내(주사 또는 주입). 복강내, 피하내 또는 근육내 형태이고, 이들 모든 투여 형태는 제약 분야 당업자에게 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실행법을 근거로 선택되는 제약상 허용되는 담체와 함께 투여될 것이다.
본 발명의 화합물의 투여 규정은 물론, 공지된 인자, 예를 들어, 특정 제제의 약물활성적 특성 및 그의 기작 및 투여경로; 종류, 나이, 성, 건강상태, 병력 및 수령자의 체중; 증상의 특성 및 심도; 동시 치료의 종류; 치료 횟수; 투여 경 로; 환자의 신장 및 간장 기능 및 요구되는 효과에 따라서 다르다. 의사 또는 수의사는 혈전색전증의 진행을 막고, 역전시키고 억제하기 위하여 요구되는 약물을 유효량을 결정하고 처방할 수 있다.
일반적인 지침에 의하여, 지정된 효과를 위하여 사용시 각 활성 성분의 1 일 경구 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 20 mg의 범위일 것이다. 정맥 투여시 가장 바람직한 투여량은 일정 속도 주입 동안 약 1 내지 약 10 mg/kg/분이다. 본 발명의 화합물은 1 일 1 회로 투여될 수 있거나, 총 1 일 투여량을 1 일 2, 3 또는 4 회로 분할하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적당한 비측(鼻側) 비히클의 국부 사용을 통하여 또는 경피용 피부 패치(patches)를 사용하는 경피 경로를 통하여 비측 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달계의 형태로 투여시의 투여량 투여는 투여 섭생 전체에 걸쳐 간혈적인 것이 아니라 연속적일 것이다.
본 화합물은 통상적으로, 의도된 투여형태, 즉, 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등에 대하여 적당하게 선택된 적합한 제약적 희석제, 부형제 또는 담체(본 명세서에서는 통칭하여 제약학적 담체로 부름)와 혼합하여 투여되고, 통상적인 제약적 수행법과 일치한다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구, 비독성, 제약상 허용가능한 불활성 담체, 예를 들어, 락토스, 전분, 슈크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 포 스페이트, 만티톨, 소르비톨 등과 배합될 수 있고; 액체 형태의 경구 투여의 경우, 경구용 약물은 임의의 경우 비독성, 제약상 허용되는 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합될 수 있다. 더우기, 요구되거나 필요시, 적합한 결합체, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 혼합물 중에 배합될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천염 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트라가칸쓰 또는 나트륨 알키네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌, 글리콜, 왁스 등이다. 이러한 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 나트륨 올리에이트, 나트륨 스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 등이다. 붕해제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등이다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달계, 예를 들어, 소형 단일판 운반체(vesicles), 대형 단일판 운반체 및 다층판 운반체의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 포스포리피드로부터 생성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체와 같은 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔사로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신와 커플링될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 조절 방출 약물을 제조하는데 유용한 생분해성 중합체 종류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤람톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스 테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트 및 히드로겔의 가교결합 또는 양극성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
투여하기 적합한 투여형(제약 조성물)은 투여량 단위 당 활성 성분 약 1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램을 포함할 수 있다. 이러한 제약 조성물 내에 활성 성분은 통상, 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말의 담체, 예를 들어, 락토스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 망산 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 유사한 희석제는 압착 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 시간의 경과에 따른 약물의 연속 방출을 제공하기 위하여 정제 및 캡슐 둘 모두 서방성 생성물로서 제조될 수 있다. 압착 정제는 불쾌한 맛을 가리고 정제가 대기로부터 보호하기 위하여 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 위장관에서의 선택적인 붕괴를 위한 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 환자의 허용도를 증가시키기 위하여 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
통상, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스(글루코오스), 및 관련 당 용액 및 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액을 위한 적합한 담체이다. 비경구 투여에 적합한 용액제는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 필요하다면, 완충 물질을 포함한다. 항산화제, 예를 들어, 비술파이드, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 적합한 안정화제이며, 단독 또는 배합 형태로 사용될 수 있다. 또한 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 사용된다. 또한, 비경구용 용액제는 보존제, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 또는 프로필 파라벤 및 클로로부탄올을 포함한다.
적합한 제약적 담체는 이 분야에서 표준 참고 문헌[Reminaton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishina- Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 대표적으로 유용한 제약적 투여 형태는 하기에 서술될 수 있다.
<캡슐>
대부분의 단위 캡슐은 분말 활성 성분 100 밀리그램, 락토스 150 밀리그램, 셀룰로오스 50 밀리그램 및 마그네슘 스테아레이트 6 밀리그램을 갖는 2 조각의 각 경질 젤라틴 캡슐을 충전함으로써 제조될 수 있다.
<연질 젤라틴 캡슐>
대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 분해성 오일 내 활성 성분의 혼합물은 제조되어 젤라틴 중에 포지티브 대체 펌프에 의해 주입되어 활성 성분 100 밀리그램을 포함하는 연질의 젤라틴 캡슐을 생성할 수 있다. 캡슐은 세척되고 건조되어야 한다.
<정제>
정제는 투여 단위가 활성 성분 100 밀리그램, 콜로이드성 실리콘 디옥시드 0.2 밀리그램, 마그네슘 스테아레이트 5 밀리그램, 미세결정질 셀룰로오스 275 밀리그램, 전분 11 밀리그램 및 락토스 98.8 밀리그램이다. 기호성 또는 흡수 지연을 증가시키기 위하여 적합한 코팅을 도포할 수 있다.
<주사>
주사 투여에 적합한 비경구 조성물은 프로필렌 글리콜 10 부피% 및 물 중에 활성 성분 1.5 중량%를 교반시킴으로써 제조될 수 있다. 이 용액은 염화나트륨으로 등장되고 살균되어야 한다.
<현탁제>
수성 현탁액제는 각 5 ml이 미분된 활성 성분 100 mg, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 200 mg, 소르비톨 용액, U.S.P. 1.0 g 및 바닐린 0.025 mL을 포함하는 경구 투여용으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 다른 항응혈제와 배합시, 예를 들어, 1 일 투여량은 환자 체중 킬로그램당 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 100 밀리그램 및 제2의 항응혈제 약 1 내지 7.5 밀리그램일 것이다. 정제 투여 형태에서, 본 발명의 화합물은 통상, 투여 단위 당 약 5 내지 10 밀리그램의 양으로 존재할 수 있고, 제2 항응혈제는 투여 단위 당 약 1 내지 5 밀리그램의 양으로 존재할 있다.
화학식 I의 화합물을 일반적인 지침에 따라서 항혈소판제와 배합시, 통상적인 1일 투여량은 환자 체중 킬로그램 당 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 25 밀리그램 및 제2의 항혈소판제의 약 50 내지 150 밀리그램, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 1 밀리그램 및 제2의 항혈소판제의 약 1 내지 3 밀리그램일 것이다.
화학식 I의 화합물을 혈전용해제와 조합하여 투여하는 경우의 통상적인 1일 투여량은 환자 체중 1 킬로그램 당 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 1 밀리그램일 수 있고, 혈전용해제의 경우에는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하면 단독 투여시에 혈전용해제의 통상적인 투여량의 약 70 내지 80 %를 감소시킬 수 있다.
2 종 이상의 상기 제2 치료제가 화학식 I의 화합물과 함께 투여되는 경우, 통상적으로, 통상적인 1 일 투여량 및 통상적인 투여 형태에서 각 성분의 양은, 배합 투여시의 부가 또는 상승 효과를 고려하여 첨가제 또는 단독 투여시의 통상적인 제제 투여량과 비교하여 감소될 수 있다.
특히, 단독 투여 단위로서 제공시, 배합된 활성 성분들 사이에 화학적 상호작용이 존재할 수 있다. 이 때문에, 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제를 단독 투여 단위 중에 배합시, 이들은 활성 성분이 단독 투여 단위 내에 배합되지만, 활성 성분들 사이의 물질적 접촉이 최소화되도록(즉, 감소되도록) 제형된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 배합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화할 뿐 아니라, 이들 성분들 중 하나가 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관내에서 이들 성분들중 하나의 방출을 조절할 수 있다. 활성 성분들 중의 하나는 또한 위장관 전체에서 지연 방출되고 또한 배합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화할 있는 물질로 코팅될 수 있다. 또한, 서방성 성분은 이들 성분이 단지 장에서만 방출되도록 부가적으로 장용 코팅될 수 있다. 또다른 접근은, 활성 성분을 추가 분리하기 위하여, 하나의 성분이 지연 (및)또는 장 방출용 중합체로 코팅되고, 나머지 성분이 또한 저점도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)와 같은 중합체 또는 당업계에서 공지된 다른 적합한 물질로 코팅된 배합물의 생성을 포함한다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 부가적인 배리어를 형성하는 역할을 한다.
이들 뿐 아니라 본 발명의 배합 생성물의 성분들 간의 접촉을 최소화하는 다른 방법은 단, 동일한 방법 및 동일한 시간에서 단독 투여로 투여되든지 별도의 형태로 투여되든지, 일단 본 명세서 내에 속한다면 당업자에게 명백할 것이다.
명백하게도, 상기 설명의 관점에서 본 발명의 많은 변형 및 변화가 가능하다. 그러므로, 첨부된 청구항의 범위내에서 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 기재된 것과 달리 수행될 수 있다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112005048000674-pct00188
    상기 식에서,
    D-E는 비치환되거나 1 또는 2개의 R로 치환된, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸릴, 프탈라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 나프탈릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 단 D 환이 비치환된 경우, D 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며;
    R은 NH2 및 CH2NH2로부터 선택되고;
    M은
    Figure 112005048000674-pct00212
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1a는 부재하거나 -(CH2)r-R1'이고;
    R1'는 C1-3 알킬, CF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, C(O)NR2R2a 및 NR2SO2R2b로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 각각의 경우, H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R2a는 각각의 경우, H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R2b는 각각의 경우, C1-6 알킬이고;
    R2c는 각각의 경우, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
    A는 비치환되거나 1 또는 2개의 R4로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜 및 이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 각각의 경우, H, OR2, F, Cl, C1-4 알킬, -NO2, NR2R2a 및 피롤리디닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    B는 H이거나, 또는 비치환되거나 1 또는 2개의 R4a로 치환된, 페닐, 피롤리디닐-카르보닐, 모르폴리노, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4a는 각각의 경우, H, (CH2)rOR2, (CH2)r-Br, C1-4 알킬, (CH2)rNR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)pR5 및 CH2N(CH3)OCH3로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R4a가 (CH2)rNR2R2a인 경우, NR2R2a는 비치환되거나 1개의 R4b로 치환된, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페라지닐, 피리딜 및 모르폴리노로 구성된 군으로부터 선택된 고리를 형성하고;
    R4b는 각각의 경우, H, C1-4 알킬, NR3R3a 및 C(O)R3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3는 각각의 경우, H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R3a는 각각의 경우, H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R5는 각각의 경우, C1-6 알킬이고;
    p는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    r은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, D-E가 1-아미노이소퀴놀린-7-일, 1,3-디아미노이소퀴놀린-7-일, 1,4-디아미노이소퀴놀린-7-일, 1,5-디아미노이소퀴놀린-7-일, 1,6-디아미노이소퀴놀린-7-일, 4-아미노퀴나졸-6-일, 2,4-디아미노퀴나졸-6-일, 4,7-디아미노퀴나졸-6-일, 4,8-디아미노퀴나졸-6-일, 1-아미노프탈라즈-7-일, 1,4-디아미노프탈라즈-7-일, 1,5-디아미노프탈라즈-7-일, 1,6-디아미노프탈라즈-7-일, 3-아미노인다졸-5-일 및 3-아미노벤즈이속사졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
    M이
    Figure 112005048000674-pct00213
    로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, D-E가 1-아미노이소퀴놀린-7-일, 1,3-디아미노이소퀴놀린-7-일, 1,4-디아미노이소퀴놀린-7-일, 1,5-디아미노이소퀴놀린-7-일, 1,6-디아미노이소퀴놀린-7-일, 4-아미노퀴나졸-6-일, 2,4-디아미노퀴나졸-6-일, 4,7-디아미노퀴나졸-6-일, 4,8-디아미노퀴나졸-6-일, 1-아미노프탈라즈-7-일, 1,4-디아미노프탈라즈-7-일, 1,5-디아미노프탈라즈-7-일, 1,6-디아미노프탈라즈-7-일 및 3-아미노벤즈이속사졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, D-E가 1-아미노이소퀴놀린-7-일, 1,3-디아미노이소퀴놀린-7-일, 1,4-디아미노이소퀴놀린-7-일, 1,5-디아미노이소퀴놀린-7-일, 1,6-디아미노이소퀴놀린-7-일, 1-아미노프탈라즈-7-일, 1,4-디아미노프탈라즈-7-일, 1,5-디아미노프탈라즈-7-일, 1,6-디아미노프탈라즈-7-일 및 3-아미노벤즈이속사졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
    M이
    Figure 112005048000674-pct00214
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A가 비치환되거나 1 또는 2개의 R4로 치환된, 페닐, 피리딜 및 피리미딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4가 각각의 경우, H, OR2, F, Cl, C1-4 알킬, NR2R2a 및 피롤리디닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4a가 각각의 경우, H, (CH2)rOR2, C1-4 알킬, NR2R2a, CH2NR2R2a, S02NR2R2a, S(0)pR5 및 CH2N(CH3)OCH3로 구성된 군으로부터 선택되고,
    R4a가 CH2NR2R2a인 경우, NR2R2a는 비치환되거나 1개의 R4b로 치환된, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페라지닐, 피리딜 및 모르폴리노로 구성된 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, D-E가 1-아미노이소퀴놀린-7-일, 1,3-디아미노이소퀴놀린-7-일, 1,4-디아미노이소퀴놀린-7-일, 1,5-디아미노이소퀴놀린-7-일, 1,6-디아미노이소퀴놀린-7-일 및 3-아미노벤즈이속사졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(4'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    3-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]-5-메틸이속사졸린;
    3-(이소퀴놀-7'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]-5-메틸이속사졸린;
    3-(2'-아미노벤즈이미다졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-5-메틸이속사졸린;
    3-(3'-아미노인다졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-5-메틸이속사졸린;
    3-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-5-메틸이속사졸린;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    3-(1-아미노-이소퀴놀-7-일)-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸;
    3-(4-아미노-이소퀴놀-7-일)-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸;
    3-(이소퀴놀-7-일)-4-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]-1,2,3-트리아졸;
    1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3-아미노인다졸-5-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-(페닐)피리드-2-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-메틸-5-[(이소퀴놀-7-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-이소프로필-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(2',4'-디아미노퀴나졸-6'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(4'-아미노퀴나졸-6'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[4-(N-피롤리디닐카르보닐)페닐아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(1'-아미노프탈라진-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    3-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[[5-[(2'-아미노술포닐)페닐]피리드-2-일]아미노카르보닐]-5-(메틸술포닐아미노메틸)이속사졸린;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-이소프로필이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-에틸이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-메톡시메틸)이미다졸-1'-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[2-메톡시-4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-이소프로필이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-에틸이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-(2'-에틸이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-[(2'-메톡시메틸)이미다졸-1'-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[(4-[(2'-메틸)벤즈이미다졸-1'-일]페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-에틸이미다졸-1'-일페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-(2'-에틸이미다졸-1'-일)-2,5-디플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-이소프로필이미다졸-1'-일페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-(2'메틸이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-아미노-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-니트로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[2-디메틸-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[2-피롤리디노-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐]-아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[5-[(2'-메틸술포닐)페닐]피리미드-2-일]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[(2'-메틸술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[[5-[(2'-아미노술포닐)페닐]피리드-2-일]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[[(2'-메틸술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[[4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2-(N-피롤리디노)-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-5-[[(2'-아미노술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-5-[[(2'-메틸술포닐)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일]아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[(2'-아미노술포닐페닐)피리미딘-2-일]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]-아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4-(1'-메틸이미다졸-2'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-아미노이미다졸-1'-일)페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    에틸 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실산;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복스아미드;
    에틸 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실레이트;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-3-카르복실산;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-(히드록시메틸)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-[디메틸아미노메틸]-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    에틸 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실레이트;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸-4-카르복실산;
    1-(1',2',3',4'-테트라히드로이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-[(2'-메틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]-5-메틸피라졸;
    1-(4'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)-페닐)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리드-2-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-클로로-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-메틸-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(1'-아미노-이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르보닐아미노]피라졸;
    1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[(2'-메틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-프로필-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-프로필-5-[(2'-메틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-프로필-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-에틸-5-[4-(N-피롤리디노카르보닐-1-일)페닐아미노카르보닐]피라졸;
    1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4-(이미다졸-1'-일)페닐아미노카르보닐]피라졸;
    1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[3-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐아미노카르보닐]피라졸;
    1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐아미노카르보닐]피라졸;
    1-(1'-아미노이소퀴놀-7'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[2-플루오로-4-(2-메틸이미다졸-1'-일)페닐아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-메틸-5-[(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐-아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(5-(2'-아미노술포닐페닐)피리드-2-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-메틸-5-[(4-(피리드-3'-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(4-(피리드-3'-일)-3-플루오로페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-메틸-5-[(4-(피리드-3'-일)페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노인다졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(4-(피리드-3'-일)-3-플루오로페닐)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노메틸나프트-2'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-히드록시메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-메틸아미노메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-브로모메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-피리디늄메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-이미다졸-1"-일-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[((2'-(4"-t-부톡시카르보닐)피페라진-1"-일메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[((2'-(N,N-디메틸아미노)피리디늄메틸)-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-피페라진-1"-일메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-N-메틸모르폴리늄메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-모르폴리노메틸-[1,1']-비펜-4-일)-아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-(N-메틸-N-메톡시아미노)-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]트리아졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]트리아졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-메틸아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-5-[(2'-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[(2'-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸; 및
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-에틸-5-[4'-(2"-디메틸아미노메틸이미다졸-1"-일)-2'-플루오로페닐)아미노카르보닐]피라졸
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서,
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(1'-메틸이미다졸-2'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸;
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐-아미노카르보닐]피라졸; 및
    1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-[(2'-디메틸아미노메틸)이미다졸-1'-일]-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제10항에 있어서, 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(2'-메틸이미다졸-1'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제10항에 있어서, 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[[4-(1'-메틸이미다졸-2'-일)-2-플루오로페닐]아미노카르보닐]피라졸인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제10항에 있어서, 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(2'-디메틸아미노메틸-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제10항에 있어서, 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[2-플루오로-4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐-아미노카르보닐]피라졸인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제10항에 있어서, 1-(3'-아미노벤즈이속사졸-5'-일)-3-트리플루오로메틸-5-[(3-플루오로-2'-N-피롤리디닐메틸-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]피라졸인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제10항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염이 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 숙신산염, 글리콜산염, 스테아르산염, 락트산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 말레산염, 푸마르산염, 톨루엔설폰산염, 메탄설폰산염 및 옥살산염으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112005048000674-pct00215
    상기 식에서,
    D-E는 비치환되거나 1 또는 2개의 R로 치환된, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴 및 벤즈이속사졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R은 NH2 및 CH2NH2로부터 선택되고;
    M은
    Figure 112005048000674-pct00216
    이고;
    R1a는 부재하거나 -(CH2)r-R1'이고;
    R1'는 C1-3 알킬, CF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, C(O)NR2R2a 및 NR2SO2R2b로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는 각각의 경우, H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R2a는 각각의 경우, H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R2b는 각각의 경우, C1-6 알킬이고;
    R2c는 각각의 경우, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고;
    A는 비치환되거나 1 또는 2개의 R4로 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딜 및 이소퀴놀릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4는 각각의 경우, H, OR2, F, Cl, C1-4 알킬, -NO2 및 NR2R2a로 구성된 군으로부터 선택되고;
    B는 비치환되거나 1 또는 2개의 R4a로 치환된, 페닐, 모르폴리노, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4a는 각각의 경우, H, (CH2)rOR2, (CH2)r-Br, C1-4 알킬, (CH2)rNR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)pR5 및 CH2N(CH3)OCH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는 각각의 경우, C1-6 알킬이고;
    p는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    r은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
  19. 제18항에 있어서, M이
    Figure 112005048000674-pct00217
    인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, D-E가 3-아미노인다졸-5-일 및 3-아미노벤즈이속사졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, D-E가 3-아미노벤즈이속사졸-5-일인 화합물.
  22. 제18항에 있어서, B가 비치환되거나 1 또는 2개의 R4a로 치환된 이미다졸릴인 화합물.
  23. 제18항에 있어서, A가 비치환되거나 1 또는 2개의 R4로 치환된, 페닐, 피리딜 및 피리미딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R4가 각각의 경우, H, OR2, F, Cl, C1-4 알킬 및 NR2R2a로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  24. 제18항에 있어서, A가 R4로 치환된 페닐이고;
    R4가 F인 화합물.
  25. 제18항에 있어서, R1a가 -(CH2)r-R1'이고;
    R1'가 H, C1-3 알킬, CF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c 및 NR2SO2R2b로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  26. 제18항에 있어서, R1'가 H, C1-3 알킬, CF3, (CH2)rOR2, C(O)R2c 및 NR2SO2R2b로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  27. 제18항에 있어서, R1a가 CF3인 화합물.
  28. 제18항에 있어서, R4a가 각각의 경우에, H, (CH2)rOR2, C1-4 알킬, NR2R2a, CH2NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)pR5 및 CH2N(CH3)OCH3로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  29. 제18항에 있어서, R4a가 각각의 경우에, CH2OR2 및 CH2NR2R2a로부터 선택된 것인 화합물.
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